BRPI0610580B1 - Composto derivado de piperidina - Google Patents

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BRPI0610580B1
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BR
Brazil
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oxa
phenyl
undecan
diazaspiro
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BRPI0610580-7A
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Nagaaki Sato
Shigeru Tokita
Toshihiro Wada
Hidekazu Takahashi
Shiho Ishikawa
Tsuyoshi Nagase
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Msd K.K.
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Abstract

COMPOSTOS OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOS MESMOS, ANTAGOMSTA OU AGONISTA INVERSO DO RECEPTOR DE HISTAMINA-H 3, E, PREVENTIVO OU MEDICAMENTO. Divulgada é um substância tendo um efeito antagonístico na ligação de histamina a um receptor de histamina 113 ou um efeito inibitório na atividade que um receptor de histamina H3 constantemente exibe. Um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que Rt representa um grupo fenila que pode ser substituído ou semelhantes e R2 representa um grupo ciano que pode ser substituído ou semelhantes, ou R' e R2 juntos formam um anel heterocíclico alifático que pode ser substituído; R3 representa um grupo representado pela fórmula (11-1) abaixo e todos de Xi a X4 representam um átomo de carbono ou semelhantes: (11-1) onde R4 e R5 representam um grupo alquila inferior ou semelhantes; e ml representa um número inteiro de 2 a 4.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção diz respeito aos novos derivados de piperidina.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] Foi conhecido que, em organismos tais como tipicamente mamíferos, a histamina que é um fator endógeno fisiologicamente ativo funciona como um neurotransmissor e tem atividades farmacológicas extensivas (por exemplo, ver Life Science, Vol. 17, página 503 (1975)).
[003] Estudos imunoistoquímicos tornaram claro que um corpo celular agonístico (produtor) de histamina existe no núcleo papilar nodal em uma região hipotalâmica posterior e que fibras nervosas de histamina protegem em uma faixa extremamente ampla em um cérebro, que suporta vários efeitos farmacológicos de histamina (por exemplo, ver Journal of Comparative Neurology, Vol. 273, página 283). A existência de nervos agonísticos de histamina no núcleo papilar nodal em uma região hipotalâmica posterior sugere que a histamina pode ter um papel importante no controle de funções fisiológicas relativas às funções cerebrais, especialmente às funções hipotalâmicas (sono, ritmo de vigilância, increção, ato de comer e ação de beber, ação sexual, etc.) (por exemplo, ver Progress in Neurobiology, Vol. 63, página 637 (2001)).
[004] A existência da projeção para a região cerebral que diz respeito ao sustento de vigilância, por exemplo, ao córtex cerebral sugere o papel no controle de ciclo de vigilância ou vigilância-sono. A existência da projeção para muitas estruturas periféricas tais como hipocampo e complexo amigdalóide sugere o papel no controle de nervos autonômicos, emoção, controle de ação motivada e processo de aprendizagem/memória.
[005] Quando liberada de células produtoras, a histamina age com um polímero específico que é referido como um receptor na superfície de uma membrana celular ou dentro de uma célula alvo, exibindo portanto seus efeitos farmacológicos para o controle de várias funções corporais. Até agora, quatro tipos de receptores de histamina foram encontrados. Em particular, a presença de um receptor de histamina que participa nas funções nervosas centrais e periféricas, um receptor de histamina-H3, foi mostrado por vários estudos farmacológicos e fisiológicos (por exemplo, ver Trends in Pharmacological Science, Vol. 8, página 24 (1987)). Recentemente, genes receptores de histamina-H3 humanos e de roedor foram identificados e sua existência foi revelada (por exemplo, ver Molecular Pharmacology, Vol. 55, página 1101 (1999)).
[006] O receptor de histamina-H3 existe na membrana pré-sináptica de neurócito centrais ou periféricos e funciona como um auto-receptor, controlando portanto a liberação de histamina e controlando ainda a liberação de outros neurotransmissores. Especificamente, é relatado que um agonista do receptor de histamina-H3, ou seu antagonista ou agonista inverso controla a liberação de histamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina ou dopamina da terminação nervosa. Por exemplo, a liberação destes neurotransmissores é inibida por um agonista tal como (R)-(oc)-metilistamina, e é promovida por um antagonista ou agonista inverso tal como tioperamida (por exemplo, ver Trends in Pharmacological Science, Vol. 19, página 177 (1998)).
[007] Compostos conhecidos tendo um efeito antagonístico do receptor de histamina-H3 são descritos, por exemplo, na W02004/089373, WO2004/35556. Em particular, aqueles na W02004/089373 têm um núcleo de esqueleto de piperidina, mas diferem dos compostos da invenção na posição do átomo de nitrogênio no núcleo de esqueleto de piperidina.
[008] Referência de Patente 1: W02004/089373
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
[009] Um objetivo da invenção é fornecer novas substâncias tendo um efeito antagonístico do receptor de histamina-H3 (um efeito de inibir a histamina a partir da ligação a um receptor de histamina-H3) ou efeito agonístico inverso (um efeito de inibir a atividade homeostática que um receptor de histamina-H3 tem), ou isto é, novas substâncias que agem como um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 em corpos vivos.
[0010] Para obter o objetivo acima, os presentes inventores fornecem os seguintes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0011] (1) Compostos de uma fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
Figure img0001
[em que, R1 representa um grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo substituinte oc; um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, e opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte a; um grupo heteroarilalquila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc; um grupo aralquila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc; ou um grupo arilcarbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc; e o grupo heteroarila pode formar um anel condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila; R2 representa um grupo arila; um grupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio; um grupo ciano; um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior; ou um grupo hidróxi; ou R1 e R2, tomados juntos, podem formar um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, o grupo heterocíclico alifático pode formar ainda um anel condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila, o grupo heterocíclico alifático pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados de um grupo substituinte β, o grupo fenila ou o grupo piridila que podem ser condensados com o grupo heterocíclico alifático para formar um anel condensado podem ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados de um grupo substituinte y; R3 representa a) um grupo de uma fórmula (II-1):
Figure img0002
(em que R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio; ou R4 e R5, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclico de 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo; ml indica um número inteiro de 2 a 4; o átomo de hidrogênio em -(Cl-kjml- pode ser substituído com um grupo alquila inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono), b) um grupo de uma fórmula (II-2):
Figure img0003
(em que R6representa um grupo alquila inferior ou um grupo cicloalquila; m2 indica um número inteiro de 0 a 4), ou c) um grupo de uma fórmula (II-3):
Figure img0004
(em que R7 e R8podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio; ou R7 e R8, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclico de 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo; m3 indica um número inteiro de 0a4), Xi a X4 são todos átomos de carbono, ou 1 ou 2 de Xi a X4 são átomos de nitrogênio, e o restante são átomos de carbono; e quando Xi a X4 são átomos de carbono, então Xi a X4 podem ser substituídos com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, ou um grupo ciano ou um átomo de halogênio].
[0012] Grupo substituinte oc: um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, e um átomo de halogênio, Grupo substituinte β: um átomo de halogênio; um grupo oxo; um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior; um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior; um anel hetero alifático contendo nitrogênio, de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um grupo oxo ou um grupo alquila inferior, e opcionalmente tendo 1 ou 2 ligações duplas no anel; um grupo aralquila; um grupo heteroarilalquila; um grupo alquilsulfonila inferior; um grupo cicloalquilsulfonila; um grupo arila; e um grupo heteroarila (o grupo aralquila, o grupo heteroarilalquila, o grupo alquilsulfonila inferior, o grupo cicloalquilsulfonila, o grupo arila e o grupo heteroarila podem ser substituídos com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio (quando o grupo tem dois de tais grupos alcóxi inferior, eles podem formar, tomados juntos, um anel de 5 ou 6 membros), um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, um grupo alquilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquilaminocarbonila, um grupo alcanoilamino, um grupo alquilamino ou um grupo dialquilamino), Grupo substituinte y: um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, e um átomo de halogênio.
[0013] Os compostos ou seus sais do (1) acima agem como um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 em corpos vivos. Conseqüentemente, a invenção fornece um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 compreendendo os compostos de (1) acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0014] Estudos recentes têm mostrado que um receptor de histamina- H3 tem atividades homeostáticas extremamente altas (atividades observadas na ausência de um fator agonístico endógeno (por exemplo, histamina)) nas células/tecidos que expressam o receptor ou em uma fração de membrana derivada das células/tecidos de expressão e ainda em corpos vivos (por exemplo, ver Nature, Vol. 408, página 860). É relatado que estas atividades homeostáticas são inibidas por um agonista inverso. Por exemplo, tioperamida ou siproxifano inibe a atividade homeostática de auto-receptor de um receptor de histamina-H3, e, como um resultado, promove a liberação de neurotransmissores (por exemplo, histamina) da terminação nervosa.
[0015] Com respeito aos ratos, um inibidor seletivo de nível alto de histamina sintase (histidina descarboxilase) inibe a vigilância de ratos, e portanto a histamina participa no controle de vigilância motivadora. Com respeito aos gatos, a administração de um agonista do receptor de histamina- H3, (R)-(oc)-metilistamina aos gatos aumenta seu sono de onda lenta profunda (por exemplo, ver Brain Research, Vol. 523, página 325 (1990)).
[0016] Contrário a isto, um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3, dependentemente de dose de tioperamida aumenta a vigilância, e diminui o sono de onda lenta e REM (por exemplo, ver Life Science, Vol. 48, página 2397 (1991)). Um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3, tioperamida ou GT-2331 reduz cataplexia emocional e sono de cachorros narcolépticos (por exemplo, ver Brain Research, Vol. 793, página 279 (1998)).
[0017] Estas informações sugerem que o receptor de H3 pode participar no controle de vigilância-sono e em doenças associadas ao distúrbio do sono, sugerindo ainda uma possibilidade de que um agonista, antagonista ou agonista inverso de histamina-H3 seletivo podem ser úteis para o tratamento de distúrbios do sono ou várias doenças associadas ao distúrbio do sono (por exemplo, hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva, hipersomnia verdadeira, narcolepsia, distúrbio de movimento excessivo periódico do sono, síndrome de apnéia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, síndrome da fadiga crônica, distúrbio do sono REM, insônia senil, condições anti-higiênicas do sono de trabalhadores noturnos, insônia idiopática, insônia repetitiva, insônia verdadeira, depressão, ansiedade, esquizofrenia). Conseqüentemente, pode ser considerado que os compostos de (1) acima ou seus sais que agem como um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 podem ser eficazes para a prevenção e cura de distúrbios do sono e várias doenças associadas ao distúrbio do sono.
[0018] Em ratos, um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3, tioperamida ou GT-2331 alivia a condição de distúrbio de aprendizagem (LD) e distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD) (por exemplo, ver Life Science, Vol. 69, página 469 (2001)). Ainda em ratos, um agonista do receptor de histamina-H3, (R)-(oc)-metilistamina diminui seus efeitos cognitivos e de aprendizagem objetivos no teste de conhecimento objetivo e o teste de comparecimento passivo com eles.
[0019] Por outro lado, em um teste de amnésia induzida por escopolamina, um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina- H3, dependentemente de dose de tioperamida alivia a amnésia induzida pela substância química (por exemplo, ver Pharmacology, Biochemistry e Behavior, Vol. 68, página 735 (2001)).
[0020] Estas informações sugerem uma possibilidade que um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 pode ser útil para a prevenção ou cura de distúrbio de memória/aprendizagem e várias doenças acompanhadas por ele (por exemplo, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade). Conseqüentemente, também pode ser considerado que os compostos de (1) acima ou seus sais podem ser eficazes para a prevenção ou cura de tal distúrbio de memória/aprendizagem e vários doenças acompanhadas por ele.
[0021] Com respeito aos ratos, a administração de histamina ao seu ventrículo inibe seu comportamento da alimentação, portanto sugerindo que a histamina pode participar no controle de comportamento da alimentação (por exemplo, ver Journal of Physiology and Pharmacology, Vol. 49, página 191 (1998)). De fato, um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3, dependentemente de dose de tioperamida inibe o comportamento da alimentação e promove a liberação de histamina intracerebral (por exemplo, ver Behavioral Brain Research, Vol. 104, página 147 (1999)).
[0022] Estas informações sugerem que um receptor de histamina-H3 pode participar no controle do comportamento da alimentação, sugerindo ainda que um antagonista ou agonista inverso de histamina-H3 pode ser útil para a prevenção ou cura de doenças do sistema metabólico (síndromes metabólicas) tais como distúrbio de alimentação, obesidade, diabete, emagrecimento, hiperlipidemia. Conseqüentemente, pode ser considerado que os compostos de (1) acima ou seus sais podem ser eficazes também para a prevenção ou cura de tais doenças do sistema metabólico.
[0023] Em ratos, um agonista do receptor de histamina-H3, dependentemente de dose de (R)-(oc)-metilistamina diminui sua pressão diastólica basal, e esta ação é antagonizada por um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3, tioperamida (por exemplo, ver European Journal of Pharmacology, Vol. 234, página 129, (1993)).
[0024] Estas informações sugerem que um receptor de histamina-H3 pode participar no controle de pressão sanguínea, batimento cardíaco e rendimento cardíaco, sugerindo ainda que um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 podem ser úteis para a prevenção ou cura de doenças do sistema circulatório tais como hipertensão e vários distúrbios cardíacos. Conseqüentemente, pode ser considerado que os compostos de (1) acima ou seus sais podem ser eficazes também para a prevenção ou cura de tais doenças do sistema circulatório.
[0025] Em camundongos, um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3, dependentemente de dose de tioperamida inibe o espasmo induzido por choque elétrico ou o ataque epileptóide induzido por pentileno tetrazol (PTZ) (por exemplo, ver European Journal of Pharmacology, Vol. 234, página 129 (1993) e Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol. 68, página 735 (2001)).
[0026] Estas informações sugerem que um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 podem ser úteis para a prevenção ou cura de epilepsia ou espasmo central. Conseqüentemente, pode ser considerado que os compostos de (1) acima ou seus sais podem ser eficazes também para a prevenção ou cura de tal epilepsia ou espasmo central.
[0027] Conseqüentemente, a invenção fornece ainda um preventivo ou medicamento para doenças do sistema metabólico, doenças do sistema circulatório ou doenças do sistema nervoso, que contém, como o ingrediente ativo destes, os compostos de (1) acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0028] As doenças do sistema metabólico são pelo menos uma selecionada de obesidade, diabete, distúrbio de secreção hormonal, hiperlipidemia, gota e esteatose hepática.
[0029] As doenças do sistema circulatório são pelo menos uma selecionada de estenocardia, insuficiência cardíaca aguda/congestiva, infarto cardíaco, arteriosclerose coronária, hipertensão, nefropatia e distúrbio eletrolítico.
[0030] As doenças do sistema nervoso são pelo menos uma selecionada de distúrbio do sono, doenças acompanhadas por distúrbio do sono, bulimia, distúrbio emocional, epilepsia, delírio, demência, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, distúrbio de memória, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, distúrbio de percepção, distúrbio de movimento, parestesia, disosmia, resistência à morfina, dependência de medicamento, alcoolismo e tremor.
[0031] As doenças do sistema nervoso são pelo menos uma selecionada de hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva, hipersomnia verdadeira, narcolepsia, distúrbio de movimento excessivo periódico do sono, síndrome de apnéia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, síndrome da fadiga crônica, distúrbio do sono REM, insônia senil, condições anti- higiênicas do sono de trabalhadores noturnos, insônia idiopática, insônia repetitiva, insônia verdadeira, depressão, ansiedade, esquizofrenia.
[0032] Os compostos de (1) acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser usados, como combinado com co- medicamentos. Consequentemente, a invenção fornece ainda um preventivo ou medicamento para doenças do sistema metabólico, doenças do sistema circulatório ou doenças do sistema nervoso, que contém os compostos de (1) acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um co-medicamento, como os ingredientes ativos destes. O co-medicamento inclui um medicamento para diabete, um medicamento para hiperlipidemia, um medicamento para hipertensão, um medicamento anti-obesidade. Dois ou mais de tais co-medicamentos podem ser usados aqui, como combinado.
[0033] O preventivo ou medicamento para doenças do sistema metabólico, doenças do sistema circulatório ou doenças do sistema nervoso, que a invenção fornece aqui, podem compreender o (i), (ii) e (iii) seguintes: (i) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste de qualquer um de (1) acima; (ii) pelo menos um selecionado de um grupo do (a) a (g) seguintes: (a) um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 exceto (i); (b) um biguanida, (c) um agonista de PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma); (d) insulina, (e) somatostatina, (f) um inibidor de oc-glicosidase, (g) um promotor da secreção de insulina; (iii) um carregador farmaceuticamente aceitável.
[0034] A invenção fornece uma substância tendo um efeito de inibir histamina da ligação a um receptor de histamina-H3 ou tendo uma atividade de inibir a atividade homeostática que um receptor de histamina-H3 tem, ou isto é, uma substância capaz de funcionar efetivamente como um antagonista ou um agonista inverso para um receptor de histamina-H3 quando tomada em corpos vivos.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0035] Os significados dos termos usados nesta descrição são descritos primeiro, e depois os compostos da invenção são descritos.
[0036] “Grupo arila” inclui um grupo arila de anel de hidrocarboneto tendo de 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo bifenila, um grupo antrila et al.
[0037] “Grupo alquila inferior” significa um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isoamila, um grupo neopentila, um grupo isopentila, um grupo 1,1-dimetilpropila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 2- metilbutila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo hexila, um grupo isoexila, um grupo 1-metilpentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo 3-metilpentila, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 2,2- dimetilbutila, um grupo 1,3-dimetilbutila, um grupo 2,3-dimetilbutila, um grupo 3,3-dimetilbutila, um grupo 1-etilbutila, um grupo 2-etilbutila, um grupo 1,2,2-trimetilpropila, um grupo l-etil-2-metilpropila et al.
[0038] “Grupo cicloalquila” significa um grupo cicloalquila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo- hexila, um grupo ciclo-heptila, um grupo ciclooctila, um grupo ciclononila et al.
[0039] “Grupo alcóxi inferior” significa um grupo hidroxila do qual o átomo de hidrogênio é substituído com o grupo alquila inferior mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo isopentilóxi, um grupo hexilóxi, um grupo isoexilóxi et al.
[0040] “Grupo alquilsulfonila inferior” significa um grupo sulfonila ao qual as ligações do grupo alquila mencionadas acima, incluindo um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo butilsulfonila et al.
[0041] “Grupo cicloalquilsulfonila” significa um grupo sulfonila ao qual as ligações do “grupo cicloalquila” mencionadas acima, incluindo, por exemplo, um grupo ciclopropilsulfonila, um grupo ciclobutilsulfonila, um grupo ciclopentilsulfonila, um grupo ciclo-hexilsulfonila, um grupo ciclo- heptilsulfonila, um grupo ciclooctilsulfonila, um grupo ciclononilsulfonila et al.
[0042] “Grupo aralquila” significa o grupo alquila inferior mencionado acima tendo o grupo arila mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo benzila, um grupo 1-feniletila, um grupo 2-feniletila, um grupo 1 -naftilmetila, um grupo 2-naftilmetila et al.
[0043] “Grupo heteroarila” significa um anel monocíclico de 5 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, ou um anel bicíclico do anel monocíclico condensado com um anel de benzeno ou um anel de piridina, incluindo, por exemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiiadiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupo pirazinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinazolila, um grupo quinolidinila, um grupo quinoxalinila, um grupo cinolinila, um grupo benzimidazolila, um grupo imidazopiridila, um grupo benzofuranila, um grupo naftiridinila, um grupo 1,2-benzisoxazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo oxazolopiridila, um grupo piridotiazolila, um grupo isotiazolopiridila, um grupo benzotienila et al.
[0044] “Átomo de halogênio” é, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0045] Em seguida, os símbolos usados na fórmula (I):
Figure img0005
[em que os símbolos têm os mesmos significados como acima] na invenção são descritos.
[0046] R1 é um grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc; um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, e opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc; um grupo heteroarilalquila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc; um grupo aralquila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc; ou um grupo arilcarbonila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte a; e o grupo heteroarila pode formar um anel condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila.
[0047] “Grupo arila” para R1 pode ser o mesmo como aqueles definidos no acima; e destes, ele inclui um grupo fenila, um grupo bifenila e um grupo naftila et al, preferivelmente um grupo fenila.
[0048] No caso onde o “grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, e opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc“ para R1 tem 2 ou 3 heteroátomos no anel deste, eles podem ser os mesmos ou diferentes. O grupo heteroarila de 5 ou 6 membros concretamente inclui, por exemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiiadiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupo pirazinila et al. O grupo heteroarila pode formar um anel condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila.
[0049] O grupo heteroarila que forma opcionalmente um anel condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila inclui um grupo benzoxazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo indolila et al.
[0050] “Grupo aralquila” para R1 inclui o mesmo como aqueles do grupo aralquila definido acima, concretamente, por exemplo, um grupo benzila, um grupo feniletila et al.
[0051] “Grupo arilcarbonila” para R1 significa um grupo carbonila ao qual as ligações do “grupo arila” definidas acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo fenilcarbonila et al.
[0052] R1 pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc.
[0053] No caso onde R1 tem 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
[0054] “Grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio” para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo alquila inferior definido acima, ou significa o grupo alquila inferior definido acima substituído com 1 a 3 átomos de halogênio. Concretamente, ele inclui, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo fluorometila et al.
[0055] “Grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio” para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo alcóxi inferior definido acima, ou significa o “grupo alcóxi inferior” definido acima em que os átomos de hidrogênio são substituídos com 1 a 3, os mesmos átomos de halogênio ou diferentes. Concretamente, ele inclui, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo trifluorometóxi et al.
[0056] “Átomo de halogênio” para o substituinte inclui o mesmo como aqueles do “átomo de halogênio” definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo.
[0057] Como no acima, R1 opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc concretamente inclui, por exemplo, um grupo fenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo 3-fluorofenila, um grupo 4- fluorofenila, um grupo 2-clorofenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4- clorofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, um grupo 2-metilfenila, um grupo 3-metilfenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 2-metoxifenila, um grupo 3-metoxifenila, um grupo 4-metoxifenila, um grupo 3-metóxi-2-piridila, um grupo 3-fluoro-4-piridila, um grupo 3-fluoro-2- piridila, um grupo 4-fluoro-3-piridila, um grupo 4-trifluorometil-3-piridila, um grupo 4-metóxi-3-piridila, um grupo 4-metil-3-piridila, um grupo 6-cloro- 2-piridila, um grupo 5-cloro-2-piridila, um grupo 4-cloro-2-piridila, um grupo 4-cloro-3-piridila, um grupo 5-cloro-3-piridila, um grupo 2-cloro-4-piridila, um grupo 3-cloro-4-piridila, um grupo 2-piridila, um grupo 3-piridila, um grupo 4-piridila, um grupo benzila, um grupo 2-piridilmetila, um grupo 3- piridilmetila, um grupo 4-piridilmetila, um grupo fenilcarbonila et al.
[0058] R1 é preferivelmente um grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc, ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio e opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc.
[0059] R2 representa um grupo arila; um grupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio; um grupo ciano; um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior; ou um grupo hidróxi.
[0060] “Grupo arila” para R2 inclui o mesmo grupo como aqueles do grupo arila definido acima, e é preferivelmente um grupo fenila.
[0061] “Grupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio” para R2 significa o mesmo grupo como o “grupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio” para o R1 mencionado acima, e concretamente inclui, por exemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiiadiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupo pirazinila et al.
[0062] “Grupo alquila inferior” e “grupo alcóxi inferior” para R2 têm os mesmos significados como acima.
[0063] R2 é preferivelmente um grupo arila; um grupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio; um grupo ciano; um grupo alquila inferior; ou um grupo hidróxi et al.
[0064] R1 e R2, tomados juntos, podem formar um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, o grupo heterocíclico alifático pode formar ainda um anel condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila, e o grupo heterocíclico alifático pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte β, o grupo fenila ou o grupo piridila que podem ser condensados com o grupo heterocíclico alifático para formar um anel condensado podem ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte y.
[0065] “Grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros” a ser formado por R1 e R2 tomados juntos significa um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros em que de 1 a 3 átomos constitutivos são heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0066] No caso onde o grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros tem 2 ou 3 de tais heteroátomos no anel deste, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
[0067] No caso onde R1 e R2, tomados juntos, formam um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ele pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte β mencionado acima.
[0068] O grupo alquila inferior para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo alquila inferior definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila et al.
[0069] O grupo alcóxi inferior para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo alcóxi inferior definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo metoxi, um grupo etóxi, um grupo isopropilóxi et al.
[0070] Estes grupos alquila inferior e grupos alcóxi inferior podem ser substituídos com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior.
[0071] O grupo aralquila para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo aralquila definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo benzila, um grupo feniletila et al.
[0072] O grupo heteroarilalquila para o substituinte significa um grupo alquila inferior ao qual as ligações do grupo heteroarila definidas acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo piridilmetila et al.
[0073] O grupo alquilsulfonila inferior para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo alquilsulfonila inferior definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila et al.
[0074] O grupo cicloalquilsulfonila para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo cicloalquilsulfonila definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo ciclopropilsulfonila, um grupo ciclobutilsulfonila, um grupo ciclopentilsulfonila et al.
[0075] O grupo arila para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo arila definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo fenila et al.
[0076] O grupo heteroarila para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo heteroarila definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo tienila, um grupo tiazolila et al.
[0077] O grupo aralquila, o grupo heteroarilalquila, o grupo alquilsulfonila inferior, o grupo cicloalquilsulfonila, o grupo arila e o grupo heteroarila para o substituinte podem ser substituídos com um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila (o grupo alquila inferior e o grupo cicloalquila podem ser substituídos com um grupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio, e quando o grupo tem dois grupos alcóxi, então eles podem formar, tomados juntos, um anel de 5 ou 6 membros), um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquilaminocarbonila, um grupo alcanoilamino, um grupo alquilamino, um grupo dialquilamino.
[0078] O grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros inclui um grupo da fórmula (III) seguinte:
Figure img0006
[em que X5 representa um átomo de oxigênio ou uma única ligação; Xe representa um átomo de carbono ou um átomo de oxigênio; X7 representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; X8 representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; quando X8 é um átomo de carbono, então o grupo pode ser condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila para formar um anel condensado no sítio entre X8 e o átomo de carbono adjacente a X8].
[0079] O grupo da fórmula (III) concretamente inclui, por exemplo, grupos de uma fórmula (III-1):
Figure img0007
[em que R9 representa 1) um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, 2) um grupo arila, 3) um grupo aralquila, 4) um grupo heteroarilalquila, ou 5) um grupo heteroarila, em que os grupos arila, aralquila, heteroarilalquila e heteroarila podem ser substituídos com um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior ou de 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo cicloalquilsulfonila, um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alquilaminocarbonila, um grupo alcanoilamino, um grupo alquilamino ou um grupo dialquilamino; 6) 0 representa um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um grupo alquilsulfonila inferior; Xg a Xi2 representam um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, em que o átomo de carbono pode ser independentemente substituído com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi inferior, ou um grupo ciano ou um átomo de halogênio].
[0080] O grupo aralquila para R9 significa o mesmo grupo como o grupo definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo benzila, um grupo feniletila et al.
[0081] O grupo heteroarilalquila para R9 significa um grupo alquila inferior ao qual as ligações do grupo heteroarila definidas acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo piridilmetila et al.
[0082] No caso onde R9 é um grupo arila, um grupo aralquila ou um grupo heteroarilalquila, então estes grupos podem ser substituídos com um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior (o grupo alquila inferior pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio), ou um grupo alcóxi inferior (o grupo alcóxi inferior pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio).
[0083] O átomo de halogênio para o substituinte significa o mesmo grupo como o átomo de halogênio definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo.
[0084] O grupo alquila inferior para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo alquila inferior definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila et al.
[0085] O grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior para o substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupo metoximetila, um grupo etoximetila, um grupo metoxietila et al.
[0086] O grupo alquila inferior substituído com 1 a 3 átomos de halogênio para o substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila et al.
[0087] O grupo alcóxi inferior para o substituinte indica o mesmo grupo como o grupo alcóxi inferior definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo metoxi, um grupo etóxi, um grupo isopropilóxi et al.
[0088] O grupo alcóxi inferior substituído com um átomo de halogênio para R10 inclui um grupo trifluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo fluorometóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 2,2-difluoroetóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi et al. O grupo alquilsulfonila inferior inclui um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo n-propilsulfonila et al.
[0089] X9 a X12 representam um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, em que o átomo de carbono pode ser independentemente substituído com um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo ciano ou um átomo de halogênio.
[0090] O grupo alquila inferior para o substituinte para o átomo de carbono para X9 a Xí2 significa o mesmo grupo como o grupo definido acima, concretamente incluindo, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila et al. O grupo alquila inferior pode ser substituído com um grupo alcóxi inferior ou um átomo de halogênio.
[0091] O grupo alquila inferior substituído com um grupo alcóxi inferior para 0 substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupo metoximetila, um grupo etoximetila, um grupo metoxietila et al.
[0092] O grupo alquila inferior substituído com um átomo de halogênio para o substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila et al.
[0093] Como no acima, uma fórmula (V):
Figure img0008
na fórmula (I) em que R1 e R2, tomados juntos, formam um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (o grupo heterocíclico alifático pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte β) mencionado acima concretamente inclui, por exemplo, o seguinte: 3-fenil-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3-(piridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(piridin-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 4-(piridin-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(piridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 3-(4-fluorofenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2- ona, 3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona, 3-(2-fluorofenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2- ona, 3-(6-difluorometil-piridin-3-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona, 3-(5-fluoropiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2- ona, 3-(6-fluoropiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2- ona, 3-(3-fluorofenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3 - (4-metoxifenil)-1 -oxa-3,8 -diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 3 - (3 -metoxifenil)-1 -oxa-3,8 -diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 3 - (2-metoxifenil)-1 -oxa-3,8 -diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 3 - (6-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8 -diazaespiro [4,5] decan-2-  ona, 3 - (6-metilpiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8 -diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3 - (4-trifluorometoxifenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2- ona, 4-(4-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(3-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-fluoropiridin-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-etil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-metil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(3-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 3-(4-hidróxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(6-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(4-metilfenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-metilpiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(3,4-difluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(2,4-difluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-pirazin-2-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(3-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(5-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(l -etil-3-metil-2-oxo-l ,2-diidropiridin-4-il)-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona, 4-( 1 -etil-3-metóxi-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-il)-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona, 4-(5-fluoropiridin-2-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 5-(3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4- il)nicotinonitrila, 4-(3-metilpiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4- [ 1 -(difluorometil)-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il]-1 -oxa-4,9- diazaespiro- [5,5] undecan-3 -ona, 4-( 1 -isopropil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3-ona, 4-( 1 -etil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona, 4-benzil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-isopropilpiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan- 3-ona, 4-(2-etoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan- 3-ona, 4-(5-metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-[4-(trifluoro)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)benzonitrila, 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan- 3-ona, 4-piridin-3-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- [5 - (trifluorometil)piridin-3 -il] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3-ona, 4- (5-metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 - ona, 4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona, 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona, 4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3-ona, 4-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona, 4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona, 4-isopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 4-(2,2,2-trifluorometil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-propil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(l-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 4-ciclopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-ciclobutil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-ciclopentil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 3-etil-l -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2- ona, 3-(2-etoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2- ona, 3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2- ona, 3 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2- ona, 5 -(2-oxo-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-il)nicotinonitrila, 3-pirazin-2-il-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2- ona et al.
[0094] O grupo da fórmula (III), um tipo do grupo de anel condensado que é formado por R1 e R2, tornados juntos, para fornecer um anel hetero alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, como condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila (o grupo de anel condensado pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte y mencionado acima) concretamente inclui, por exemplo, um grupo tetraidrofuranila, um grupo oxazolidinila, um grupo morfolinila, um grupo l,3-diidro-4- isobenzofuranila, um grupo l,3-diidro-furo[3,4-c]piridinila, um grupo 5,7- diidro-furo[3,4-b]piridinila, um grupo 2,3-diidro-lH-indolila, um grupo 2,3- diidro-lH-pirrolo[2,3-c]piridinila, um grupo 2,3-diidro-[2,3-b]piridinila, um grupo 2,3-diidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridinila et al.
[0095] O grupo heterocíclico alifático pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo substituinte β mencionado acima.
[0096] “Grupo alquila inferior” para o substituinte significa o mesmo grupo como o “grupo alquila inferior” definido acima, ou significa o “grupo alquila inferior” definido acima substituído com um átomo de halogênio.
[0097] “Grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo, no anel deste, de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio” para o substituinte concretamente inclui, por exemplo, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tiazolila, um grupo tiiadiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupo pirazinila et al.
[0098] “Grupo alquila inferior” para o substituinte significa o mesmo grupo como o “grupo alquila inferior” definido acima, ou significa o “grupo alquila inferior” definido acima substituído com 1 a 3 átomos de halogênio. Concretamente, por exemplo, ele inclui um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo propila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo fluorometila et al.
[0099] “Grupo alquilsulfonila inferior” para o substituinte significa o mesmo grupo como o “grupo alquilsulfonila inferior” definido acima, e concretamente inclui, por exemplo, um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo propilsulfonila et al.
[00100] O grupo de anel condensado do grupo heterocíclico alifático condensado com um grupo fenila ou um grupo piridila pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo substituinte y mencionado acima.
[00101] “Grupo alquila inferior” para o substituinte significa o mesmo grupo como o “grupo alquila inferior” definido acima, ou significa o “grupo alquila inferior” definido acima substituído com 1 a 3 átomos de halogênio. Concretamente, por exemplo, ele inclui um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo propila, um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo fluorometila et al.
[00102] “Grupo alcóxi inferior” para o substituinte significa o mesmo grupo como o grupo alcóxi inferior definido acima, ou significa o “grupo alcóxi inferior” definido acima em que os átomos de hidrogênio são substituídos com 1 a 3, os mesmos átomos de halogênio ou diferentes. Concretamente, ele inclui, por exemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo trifluorometóxi et al.
[00103] “Átomo de halogênio” para o substituinte significa o mesmo grupo como o átomo de halogênio definido acima, e concretamente inclui, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo.
[00104] R3 representa a) um grupo de uma fórmula (II-1):
Figure img0009
[em que os símbolos têm os mesmos significados como acima], b) um grupo de uma fórmula (II-2):
Figure img0010
[em que os símbolos têm os mesmos significados como acima], ou c) um grupo de uma fórmula (II-3):
Figure img0011
[em que os símbolos têm os mesmos significados como
[00105] a) No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-1), m1 é um número inteiro de 2 a 4, preferivelmente 3 ou 4, mais preferivelmente 3.
[00106] R4 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio; ou R4 e R5, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclico de 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo; m1 indica um número inteiro de 2 a 4; o átomo de hidrogênio em -(CH2)m1- pode ser substituído com um grupo alquila inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono.
[00107] “Grupo alquila inferior” para R4 e R5 pode ser o mesmo grupo como o grupo alquila inferior mencionado acima, incluindo um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila et al. Os grupos alquila inferior podem ser os mesmos ou diferentes.
[00108] “Grupo cicloalquila” para R4 e R5 pode ter o mesmo significado como o grupo cicloalquila mencionado acima, incluindo um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila et al.
[00109] O anel monocíclico a ser formado por R4 e R5 tomados juntos com o átomo de nitrogênio inclui um anel de pirrolidina, um anel de piperidina, um anel de homopiperidina, um anel de heptametilenimina, um anel de piperazina, um anel de morfolina, um anel de homomorfolina.
[00110] O anel bicíclico a ser formado por R4 e R5 tomados juntos com o átomo de nitrogênio é um anel aza-bicíclico, e este é um anel não aromático contendo, como apenas um heteroátomo para constituir o anel, o átomo de nitrogênio adjacente tanto a R4 quanto a R5 na fórmula (II-1) acima. O anel bicíclico preferivelmente tem de 6 a 10 átomos que constituem o anel, mais preferivelmente tem de 7 a 9 átomos que constituem o anel.
[00111] O anel bicíclico inclui, por exemplo, grupos de uma fórmula (VI): (VI)
Figure img0012
[00112] O átomo de hidrogênio em -(Cl-hjml- na fórmula (II-1) acima pode ser substituído com um grupo alquila inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono. O grupo alquila inferior inclui um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila et al.
[00113] No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-1), é desejável que ml seja 3 ou 4 e R4 e R5, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros (o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo de halogênio), ou um anel bicíclico de 6 a 10 membros; mais preferivelmente, ml é 3 e R4 e R5, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros (o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo de halogênio), ou um anel bicíclico de 6 a 10 membros.
[00114] b) No caso onde R3é um grupo da fórmula (II-2), m2 indica um número inteiro de 0 a 4, mas preferivelmente 2 ou 3.
[00115] R6 representa um grupo alquila inferior ou um grupo cicloalquila.
[00116] “Grupo alquila inferior” para R6 tem o mesmo significado como aquele do grupo alquila inferior mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila, um grupo pentila et al.
[00117] “Grupo cicloalquila” para R6 tem o mesmo significado como aquele do grupo cicloalquila mencionado acima, incluindo, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila et al.
[00118] No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-2), dois átomos de carbono diferentes dos átomos de carbono que constituem R3 podem ligar-se entre si por intermédio de -(CH2)mii- (onde mil indica um número inteiro de 1 a 3) para formar um anel bicíclico. O anel bicíclico inclui, por exemplo, grupos de uma fórmula (VII): (VII)
Figure img0013
c) No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-3), m3 indica um número inteiro de 0 a 4, mas preferivelmente 2 ou 3.
[00119] R7 e R8 podem ser os mesmos ou diferentes, cada um representando um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio; ou R7 e R8, tomados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel monocíclico de 5 a 8 membros, ou anel bicíclico de 6 a 8 membros, e o anel monocíclico pode ter, como um substituinte, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, ou um átomo de halogênio ou um grupo oxo.
[00120] Formas de realização preferidas e formas de realização mais preferidas de R7 e R8 pode ser as mesmas como aquelas de R4 e R5.
[00121] No caso onde R3 é um grupo da fórmula (II-3), dois átomos de carbono diferentes dos átomos de carbono que constituem R3 (mas exceto os átomos de carbono em R7 e R8) podem ligar-se entre si por intermédio de uma única ligação ou -(CFOmii- (onde mil indica um número inteiro de 1 a 3) para formar um anel bicíclico. O anel bicíclico inclui, por exemplo, grupos de uma fórmula (VIII):
Figure img0014
[em que os símbolos têm os mesmos significados como acima].
[00122] No caso onde R3 é um anel bicíclico da fórmula (VIII) acima, formas de realização preferidas de R7 e R8 podem ser as mesmas como aquelas de R4 e R5.
[00123] Como no acima, R3 inclui, por exemplo, um grupo 2- dimetilamino-etila, um grupo 2-dietilamino-etila, um grupo 2-di-n- propilamino-etila, um grupo 2-diisopropilamino-etila, um grupo 3- dimetilamino-propila, um grupo 3-dietilamino-propila, um grupo 3-di-n- propilamino-propila, um grupo 3-diisopropilamino-propila, um grupo 4- dimetilamino-butila, um grupo 4-dietilamino-butila, um grupo 4-di-n- propilamino-butila, um grupo 4-diisopropilamino-butila, um grupo 2- (etilmetilamino)etila, um grupo 2-(etilpropilamino)etila, um grupo 2- (etilisopropilamino)etila, um grupo 2-(metilisopropilamino)etila, um grupo 2- (etil-n-propil-amino)etila, um grupo 3-(etilmetilamino)propila, um grupo 3- (etilpropilamino)propila, um grupo 3-(etilisopropilamino)propila, um grupo 3- (metilisopropilamino)propila, um grupo 2-(etil-n-propil-amino)propila, um grupo 4-(etilmetilamino)butila, um grupo 4-(etilpropilamino)butila, um grupo 4-(etilisopropilamino)butila, um grupo 2-(etil-n-propil-amino)butila, um grupo 2-diciclopropilamino-etila, um grupo 2-diciclobutilamino-etila, um grupo 2-diciclopentilamino-etila, um grupo 2-diciclo-hexilamino-etila, um grupo 3-diciclopropilamino-propila, um grupo 3-diciclobutilamino-propila, um grupo 3-diciclopentilamino-propila, um grupo 3-diciclo-hexilamino- propila, um grupo 4-diciclopropilamino-butila, um grupo 4-diciclobutilamino- butila, um grupo 4-diciclopentilamino-butila, um grupo 4-diciclo-hexilamino- butila, um grupo 2-(ciclobutil-ciclopropilamino)etila, um grupo 2-(ciclobutil- ciclopentil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo-hexil-ciclopentil)etila, um grupo 3- (ciclobutil-ciclopropil-amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-ciclopentil- amino)propila, um grupo 3-(ciclo-hexil-ciclopentil-amino)propila, um grupo 4-(ciclobutil-ciclopropil-amino)butila, um grupo 4-(ciclobutil-ciclopentil- amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil-ciclopentil-amino)butila, um grupo 2- (ciclopropil-metil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopropil-etil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopropil-n-propil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopropil-isopropil- amino)etila, um grupo 2-(ciclobutil-metil-amino)etila, um grupo 2-(ciclobutil- etil-amino)etila, um grupo 2-(ciclobutil-n-propil-amino)etila, um grupo 2- (ciclobutil-isopropil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopentil-metil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopentil-etil-amino)etila, um grupo 2-(ciclopentil-n-propil- amino)etila, um grupo 2-(ciclopentil-isopropil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo- hexil-metil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo-hexil-etil-amino)etila, um grupo 2- (ciclo-hexil-n-propil-amino)etila, um grupo 2-(ciclo-hexil-isopropil-amino) etila, um grupo 3-(ciclopropil-metil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopropil- etil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopropil-n-propil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopropil-isopropil-amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-metil- amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-etil-amino)propila, um grupo 3- (ciclobutil-n-propil-amino)propila, um grupo 3-(ciclobutil-isopropil- amino)propila, um grupo 3-(ciclopentil-metil-amino)propila, um grupo 3- (ciclopentil-etil-amino)propila, um grupo 3-(ciclopentil-n-propil-amino) propila, um grupo 3-(ciclopentil-isopropil-amino)propila, um grupo 3-(ciclo- hexil-metil-amino)propila, um grupo 3-(ciclo-hexil-etil-amino)propila, um grupo 3-(ciclo-hexil-n-propil-amino)propila, um grupo 3-(ciclo-hexil- isopropil-amino)propila, um grupo 4-(ciclopropil-metil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopropil-etil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopropil-n-propil- amino)butila, um grupo 4-(ciclopropil-isopropil-amino)butila, um grupo 4- (ciclobutil-metil-amino)butila, um grupo 4-(ciclobutil-etil-amino)butila, um grupo 4-ciclobutil-n-propil-amino)butila, um grupo 4-(ciclobutil-isopropil- amino)butila, um grupo 4-(ciclopentil-metil-amino)butila, um grupo 4- (ciclopentil-etil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopentil-n-propil-amino)butila, um grupo 4-(ciclopentil-isopropil-amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil- metil-amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil-etil-amino)butila, um grupo 4- (ciclo-hexil-n-propil-amino)butila, um grupo 4-(ciclo-hexil-isopropil- amino)butila, um grupo 2-pirrolidin-1-iletila, um grupo 2-piperidin-1-iletila, um grupo 2-homopiperidin-1 -iletila, um grupo 2-heptametilenimin-l-iletila, um grupo 2-morfolin-4-iletila, um grupo 2-homomorfolin-4-iletila, um grupo 3-pirrolidin-l-ilpropila, um grupo 3-piperidin-l-ilpropila, um grupo 3- homopiperidin-l-ilpropila, um grupo 3-heptametilenimin-l-ilpropila, um grupo 3-morfolin-4-ilpropila, um grupo 3-homomorfolin-4-ilpropila, um grupo 4-pirrolidin-l-ilbutila, um grupo 4-piperidin-l-ilbutila, um grupo 4- homopirrolidin-l-ilbutila, um grupo 4-heptametilenimin-l-ilbutila, um grupo 4-morfolin-4-ilbutila, um grupo 4-homomorfolin-4-ilbutila, um grupo 2-(5- aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)etila, um grupo 2-(6-aza-biciclo [3.1.1 ]-heptan-6- il)etila, um grupo 2-(7-aza-biciclo[2.1.1]heptan-7-il)etila, um grupo 2-(8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-il)etila, um grupo 2-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9- il)etila, um grupo 3-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)propila, um grupo 3-(6- aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)propila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.1.1]heptan- 7-il)propila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]-octan-8-il)propila, um grupo 3- (9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)propila, um grupo 4-(5-aza-biciclo[2.1.1] hexan-5-il)butila, um grupo 4-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)butila, um grupo 4-(7-aza-biciclo[2.1.1]heptan-7-il)butila, um grupo 4-(8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-il)butila, um grupo 4-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9- il)butila, um grupo l-metilazetidin-3-ila, um grupo l-metilazetidin-2-ila, um grupo l-etilazetidin-3-ila, um grupo 1-etilazetidin-2-ila, um grupo 1- isopropilazetidin-3-ila, um grupo l-isopropilazetitin-2-ila, um grupo 1- ciclopropilazetidin-3-ila, um grupo 1-ciclobutilazetidin-2-ila, um grupo 1- ciclobutilazetidin-3-ila, um grupo 1-ciclobutilazetidin-2-ila, um grupo 1- ciclopentilazetidin-3-ila, um grupo 1-ciclopentilazetidin-2-ila, um grupo 1- ciclo-hexilazetidin-3-ila, um grupo 1-ciclo-hexilazetidin-2-ila, um grupo 1- metilpirrolidin-3-ila, um grupo 1 -metilpirrolidin-2-ila, um grupo 1- etilpirrolidin-3-ila, um grupo l-etilpirrolidin-3-ila, um grupo 1- isopropilpirrolidin-3-ila, um grupo l-isopropil-pirrolidin-2-ila, um grupo 1- ciclopropilpirrolidin-3-ila, um grupo 1-ciclopropilpirrolidin-2-ila, um grupo l-ciclobutilpirrolidin-3-ila, um grupo l-ciclobutilpirrolidin-2-ila, um grupo 1- ciclopentilpirrolidin-3-ila, um grupo 1-ciclopentilpirrolidin-2-ila, um grupo 1- ciclo-hexilpirrolidin-3-ila, um grupo 1-ciclo-hexilpirrolidin-2-ila, um grupo 1- metilpiperidin-4-ila, um grupo l-metilpiperidin-3-ila, um grupo 1- metilpiperidin-2-ila, um grupo l-etilpiperidin-4-ila, um grupo 1-etilpiperidin- 3-ila, um grupo l-etilpiperidin-2-ila, um grupo l-isopropilpiperidin-4-ila, um grupo l-isopropilpiperidin-3-ila, um grupo 1-isopropilpiperidin-2-ila, um grupo 1-ciclopropilpiperidin-4-ila, um grupo l-ciclopropilpiperidin-3-ila, um grupo l-ciclopropilpiperidin-2-ila, um grupo 1-ciclobutilpiperidin-4-ila, um grupo l-ciclobutilpiperidin-3-ila, um grupo l-ciclobutilpiperidin-2-ila, um grupo l-ciclopentilpiperidin-4-ila, um grupo l-ciclopentilpiperidin-3-ila, um grupo 1-ciclopentilpiperidin-2-ila, um grupo l-ciclo-hexilpiperidin-4-ila, um grupo l-ciclo-hexilpiperidin-3-ila, um grupo l-ciclo-hexilpiperidin-2-ila, um grupo 3-dimetilaminociclobutila, um grupo 3-dimetilaminociclobutila, um grupo 3-diisopropilaminociclobutila, grupo 3-diciclopropilaminobutila, um grupo 3-diciclobutilaminobutila, um grupo 3-diciclopentilaminobutila, um grupo 3-diciclo-hexilaminobutila, um grupo 2-dimetilaminociclobutila, um grupo 2-dietilaminociclobutila, um grupo 2-diisopropilaminociclobutila, um grupo 2-diciclopropilaminobutila, um grupo 2-diciclobutilaminobutila, um grupo 2-diciclopentilaminobutila, um grupo 2-diciclo-hexilaminobutila, um grupo 3-(ciclopropil-metilamino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclopropil-etil- amino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclobutil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclobutil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclopentil-metil-amino) ciclobutila, um grupo 3-(ciclopentil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 3-(ciclo- hexil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclopropil-metil-amino) ciclobutila, um grupo 2-(ciclopropil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 2- (ciclobutil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclobutil-etil-amino) ciclobutila, um grupo 2-(ciclopentil-metil-amino)ciclobutila, um grupo 2- (ciclopentil-etil-amino)ciclobutila, um grupo 2-(ciclo-hexil-metil-amino) ciclobutila, um grupo 3-pirrolidin-l-il-ciclobutila, um grupo 2-pirrolidin-l-il- ciclobutila, um grupo 3-pirrolidin-l-il-ciclopentila, um grupo 2-pirrolidin-l- il-ciclopentila, um grupo 4-pirrolidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-pirrolidin- 1-il-ciclo-hexila, um grupo 2-pirrolidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3- piperidin-1 -il-ciclobutila, um grupo 2-piperidin-l-il-ciclobutila, um grupo 3- piperidin-l-il-ciclopentila, um grupo 2-piperidin-1-il-ciclopentila, um grupo 4-piperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-piperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 2-piperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-homopiperidin-l-il- ciclobutila, um grupo 2-homopiperidin-l-il-ciclobutila, um grupo 3- homopiperidin-1-il-ciclopentila, um grupo 2-homopiperidin-1 -il-ciclopentila, um grupo 4-homopiperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3-homopiperidin-l-il- ciclo-hexila, um grupo 2-homopiperidin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 3- heptametilenimin-1 -il-ciclobutila, um grupo 2-heptametilenimin-l -il- ciclobutila, um grupo 3-heptametilenimin-1 -il-ciclopentila, um grupo 2- heptametilenimin-1 -il-ciclopentila, um grupo 4-heptametilenimin-l-il-ciclo- hexila, um grupo 3-heptametilenimin-1-il-ciclo-hexila, um grupo 2- heptametilenimin-l-il-ciclo-hexila, um grupo 2-morfolin-4-il-ciclobutila, um grupo 3-morfolin-4-il-ciclobutila, um grupo 2-morfolin-4-il-ciclopentila, um grupo 3-morfolin-4-il-ciclopentila, um grupo 2-morfolin-4-il-ciclo-hexila, um grupo 3-morfolin-4-il-ciclo-hexila, um grupo 4-morfolin-4-il-ciclo-hexila, grupo 2-homomorfolin-4-il-ciclobutila, um grupo 3-homomorfolin-4-il- ciclobutila, um grupo 4-homomorfolin-4-il-ciclobutila, um grupo 2- homomorfolin-4-il-ciclopentila, um grupo 3-homomorfolin-4-il-ciclopentila, um grupo 4-homomorfolin-4-il-ciclopentila, um grupo 2-homomorfolin-4-il- ciclo-hexila, um grupo 3-homomorfolin-4-il-ciclo-hexila, um grupo 4- homomorfolin-4-il-ciclo-hexila, um grupo 2-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5- il)ciclobutila, um grupo 2-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclobutila, um grupo 2-(7-aza-biciclo[2.1.1]-heptan-7-il)ciclobutila, um grupo 2-(8-aza- biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclobutila, um grupo 2-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9- il)ciclobutila, um grupo 3-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclobutila, um grupo 3-(6-aza-biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclobutila, um grupo 3-(7-aza- biciclo[2.1.1]-heptan-7-il)ciclobutila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan- 8-il)ciclobutila, um grupo 3-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclobutila, um grupo 2-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclopentila, um grupo 2-(6-aza- biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclopentila, um grupo 2-(7-aza-biciclo[2.1.1]- heptan-7-il)ciclopentila, um grupo 2-(8-aza-biciclo [3.2.1 ]octan-8- il)ciclopentila, um grupo 2-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclopentila, um grupo 3-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclopentila, um grupo 3-(6-aza- biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclopentila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.1.1]- heptan-7-il)ciclopentila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8- il)ciclopentila, um grupo 3-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclopentila, um grupo 2-(5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclo-hexila, um grupo 2-(6-aza- biciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclo-hexila, um grupo 2-(7-aza-biciclo[2.1.1]- heptan-7-il)ciclo-hexila, um grupo 2-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclo- hexila, um grupo 2-(9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclo-hexila, um grupo 3- (5-aza-biciclo[2.1.1]hexan-5-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(6-aza-biciclo[3.1.1] heptan-6-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.1.1]-heptan-7-il)ciclo- hexila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclo-hexila, um grupo 3- (9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)ciclo-hexila, um grupo 3-(7-aza-biciclo[2.2.1] hept-7-il)propila, um grupo 3-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)propila, um grupo 3-(3,3-difluoropirrolidin-l-il)propila, um grupo 3-(3-fluoropiperidin-l- il)propila, um grupo 3-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]propila, um grupo 3-(4,4- difluoropiperidin-l-il)propila, um grupo 3-(4-fluoropiperidin-l-il)propila, um grupo 3-(3,3-difluoropiperidin-l-il)propila, um grupo 3-[(3R)-3- metilpiperidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-l- il]propila, um grupo 3-[3-metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2S)-2- metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propila, um grupo 3-(azepan-l- il)propila, um grupo 3-[(2-oxopirrolidin-l-il)]propila et al. Destes, os preferidos são um grupo 3-piperidin-l-ilpropila, um grupo 1- ciclobutilpiperidin-4-ila, um grupo 1-ciclopentilpiperidin-4-ila, um grupo 3- [(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propila, um grupo 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 1- ciclopentilpiperidin-4-ila, um grupo 3-(pirrolidin-l-il)propila, um grupo 3- (piperidin-l-il)propila et al.
[00124] Xi a X4 são todos átomos de carbono, ou 1 ou 2 de Xi a X4 são átomos de nitrogênio, e o restante são átomos de carbono.
[00125] Como preferível Xi a X4, um de Xi a X4 é um átomo de nitrogênio e o restante são átomos de carbono, ou eles são todos átomos de carbono.
[00126] A partir do acima, formas de realização preferidas e recomendadas dos compostos da invenção são as seguintes: 1) Compostos da fórmula (I) onde R1 é um grupo arila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc, ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio e opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte oc; 2) Compostos da fórmula (I) onde R2 é um grupo arila, um grupo heteroarila tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou um grupo ciano, um grupo alquila inferior ou um grupo hidróxi; 3) Compostos da fórmula (I) onde R1 e R2, tomados juntos, formam um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio; 4) Compostos do 3) acima onde o grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros é o seguinte:
Figure img0015
5) Compostos da fórmula (I) onde R1 e R2, tornados juntos, formam um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, e o grupo heterocíclico alifático é condensado ainda com um grupo fenila ou um grupo piridila para formar um anel condensado (o grupo heterocíclico alifático pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte β, e o anel condensado do grupo heterocíclico alifático com um grupo fenila ou um grupo piridila pode ter 1 ou 2, dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo substituinte y); 6) Compostos do 5) acima onde o grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros é o seguinte:
Figure img0016
7) Compostos da fórmula (I) onde R3 é fórmula (II-l) e ml é 3; 8) Compostos da fórmula (I) onde R3 é selecionado de um grupo que consiste de um grupo 3-piperidin-l-ilpropila, um grupo 1- ciclobutilpiperidin-4-ila, um grupo 1-ciclopentilpiperidin-4-ila, um grupo 3- [(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propila, um grupo 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propila, um grupo 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propila, um grupo 1- ciclopentilpiperidin-4-ila grupo, um grupo 3-(pirrolidin-l-il)propila e um grupo 3-(piperidin-l-il)propila.
[00127] Exemplos concretos dos compostos da invenção são, por exemplo, os seguintes: 1 ’ - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi )fenil] -3H-espiro [2-benzofuran- l,4’-piperidina], 4-fenil-l -[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol, 3-fenil-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8- diazabiespiro[4,5]-decan-2-ona, 1 ’ - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi )fenil] -3H-espiro [2-benzofuran- l,4’-piperidina]-3-ona, 4-fenil-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona, 9-[4-(3-((2S)-2-metilpirrolidin-l-il)propóxi)fenil]-4-fenil-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-[4-(3-((3S)-3-metilpiperidin-l-il)propóxi)fenil]-4-fenil-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, de ilpropóxi)fenil]-piperidin-4-ol, trifluoroacetato piridin-3-ilpiperidin-4-ol, trifluoroacetato 5-fluoro-1 ’ - [4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi) fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidina], trifluoroacetato de 5-fluoro-1’-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi) fenil] -3 H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidin] -3 -ona, trifluoroacetato de 7-fluoro-1’-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi) fenil] -3 H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidin] - 3 -ona, trifluoroacetato de 5-metóxi-l ’-[4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi) fenil] -3 H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidin] - 3 -ona, trifluoroacetato de 6-metóxi-l’-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona, trifluoroacetato de 7-met0xi-l’-[4-(3-piperidin-l-ilprop0xi) fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona, trifluoroacetato de l’-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-lH- espiro [furo [3,4-c]piridina-3,4’ -piperidin] -1 -ona, trifluoroacetato de l-(metilsulfonil)-r-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4 ’-piperidina], trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-7-fluoro-r-[4-(3-piperidin- 1 -ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4’ -piperidina], trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-5-fluoro-r-[4-(3-piperidin- 1 -ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4’ -piperidina], trifluoroacetato de 4-terc-butóxi-l’-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil] -3H-espiro [2-benzofuran-1,4 ’ -piperidin] -3-ona, trifluoroacetato de l-(etilsulfoml)-r-[4-(3-pipendin-l- ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4 ’ -piperidina], trifluoroacetato de 3,3-dimetil-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil] -3H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidina], trifluoroacetato de 3-metil-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil] -3 H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidina], ilpropóxi)fenil] -piperidina, trifluoroacetato de 4,4-difenil-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil]piperidina, trifluoroacetato de 4-(3-metoxifenil)-l-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]-piperidin-4-ol, 4-(4-fluorofenil)-9-[4-(3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi) fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- (6-fluoropiridin-3 -il) - 9 - [4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 - il]propóxi} fenil ] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4- (metoxifenil)-9- [4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(4-metilfenil)-9-[4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l - il]propóxi} fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9- [4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil] -4- (2- metilpiridin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- (3,4-difluorofenil)-9- [4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 -il] propóxi}fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2,4-difluorofenil)-9-[4-{3-[(3S)-3-piperidin-l-il]propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-fenil-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona, 9- [4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-4-il-1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 9- [4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-2-il-1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il]-9-(4- {3 - [(3 S)-3 - metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- (6-isopropoxipiridin-3 -il)-9-(4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- (6-isopropoxipiridin-3 - il) - 9 - [4- (3 -piperidin-1 -ilpropóxi) fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- [6- (difluorometóxi)piridin-3 -il] -9- [4-(3 -piperidin-1 - ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi) fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-[4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-metoxipiridin-5-il)-9-[4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(4-fluorofenil)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(4-metoxifenil)-9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(l,3-benzodioxol-5-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3- metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil] -1- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]propóxi }fenil)-4-piridin-2- il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-(5-metilpiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-(4-metilpiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-(3-metilpiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-(5-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- (4- {3 - [ (2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4- (3 - tienil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]propóxi }fenil)-4-(2- tienil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(4-metoxifenil)-9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- (6-fluoropiridin-3 -il)-9- [4- (3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- [6- (difluorometóxi)piridin-3 -il] -9- [4-(3 -pirrolidin-1 - ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5- [9- (4- {3 - [ (2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -oxo-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila, 9- (4- {3 - [ (2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4- (1,3- tiazol-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 3-(4-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)fenil]-l -oxa- 3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona, 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3-(piridin-2-il)- l-oxa-3,8- diazaespiro- [4,5 ] decan-2-ona, 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3-(piridin-4-il)-l-oxa-3,8- diazaespiro-[4,5]decan-2-ona, 3-(6-fluoropiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3-[6-(trifluorometil) piridin-3 -il] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3-(2-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa- 3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona, 3-(2-fluoropiridin-4-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3 - [6- (difluorometil)piridin-3 -il] - 8- [4- (3 -piperidin-1 - ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(5-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(6-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(3-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa- 3,8-diazaespiro-[4,5]decan-2-ona, 3-(4-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3-(3-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3-(6-metoxipiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(6-metilpiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(2-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3-[4-(trifluorometóxi) fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 4-(l-etil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3- metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-(4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l -il]propóxi }fenil)-4-pirazin-2- il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi]fenil)-4-piridin-2- il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-(l-etil-5-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3- metilpiperidin-l-il]propóxi]fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(l-etil-5-metóxi-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)- 3-metilpiperidin-l-il]propóxi]fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona, 4-(5-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- (5-fluoropiridin-2-il)-9- (4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 - il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5- [9- (4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-3 -oxo-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila, 9- (4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4- (3 - metilpiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-[l-(difluorometil)-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il]-9-(4-{3- [(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan- 3-ona, 4-(l-isopropil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3- metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-4-pirazin-2-il-l-oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 4-(3,4-difluorofenil)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2,4-difluorofenil)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-l- ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9-[4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(5-metoxipirazin-2-il)-9-[4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(4-clorofenil)-9-[4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- [4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-4-[4- (trifluorometil)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- [9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi }fenil)-3-oxo-1 - oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-4-il]benzonitrila, 9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi }fenil)-4-[4- (metilsulfonil)-fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi }fenil)-4-pirazin- 2-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(3-metilpiridin-2-il)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il] propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4-piridin-3- il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4-[5- (trifluorometil)-piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinoni trila, 9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l -il]propóxi }fenil)-4-piridin-3- il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-metoxipirimi din-5 -il)-9-(4- {3- [(2S)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona, 5-[9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinoni trila, 4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(5-metoxipirazin-2-il)-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 3 -etil-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-3-[4- (metilsulfonil)-fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3 - (2-etoxipirimidin-5 -il)- 8-(4- {3 - [ (2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-8-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-8-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 5- [8-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi }fenil)-2-oxo-1 - oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-3 -il] nicotinonitrila, 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-3-pirazin- 2-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 3-(6-metoxipiridin-3-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} -fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3-(5-metoxipiridin-3-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(4-metoxifenil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(6-metilpiridin-3- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4- [6- (difluorometóxi)piridin-3 -il] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona, 9- {4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-4-isopropil-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(6- isopropoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(2- isopropoxipirimidin-5-il)-l -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-( 1 -metil-1H- pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(5-metoxipiridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil } -4- [5 - (trifluorometil)piridin-3-il]-l -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil } -4- [3 - (trifluorometil)piridin-2-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(6-metoxipiridin- 2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-imidazo [1,2- a]piridin-3-il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4- [4-(metilsulfonil) fenil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-4-pirazin-2-il-1 - oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] undecan-3 -ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(3 -metilpiridin-2- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(5-metoxipiridin- 2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(4-fluorofenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona, 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(2-fluoropiridin- 4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(l -etil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(l-isopropil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-piridin-3-il-1 - oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 5-(9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3-oxo-1 -oxa- 4,9-diazaespiro-[5,5 ]undecan-4-il)nicotinonitrila, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipirazin- 2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-etil-9 - {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(2,2,2- trifluoroetil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-[4-(metilsulfonil) fenill-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [5 -(trifluorometil) piridin-3 -il] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(5-metoxipiridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-pirazin-2-il-1 - oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(3-metoxipiridin- 2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(2- metoxipirimidin-5-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(l-metil-lH- pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5-(9- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3-oxo-1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila, 4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4- il)óxi]fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(5-metoxipirazin- 2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(6-metoxipiridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-( 1 -metil- lH-pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-( 1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(2- isopropoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-piridin-3 - il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5-(9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -3-oxo-1- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinoni trila, 9- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [4- (metilsulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- (4- metoxifenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- (6- fluoropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- (2- fluoropiridin-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6- [(1 -ciclobutilpiper idin-4-il)ó xi] p iridin-3 -il} -4- [6- (difluorometóxi)-piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(4- fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(6- metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4-etil-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il }-4-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il }-4-(6- metilpiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(5- metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(6-metilpiridin-3- il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 5-(8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-2-oxo-l-oxa- 3,8-diazaespiro-[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila, 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3 -piridin-3-il-1 - oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8- {4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(1 -metil-1H- pirazol-3-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(6-metoxipiridin- 3-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3 -imidazo [1,2- a] p ir idin-3-il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(3-metilpiridin-2- il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(6-fluoropiridin- 3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-3-[4-(metilsulfonil) fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-3-(2-fluoropiridin- 4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3 -(1 -metil-6-oxo- l,6-diidropiridin-3-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ]decan-2-ona, 8- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 - (2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-etil-8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-3,8- diazaespiro- [4,5] decan-2-ona, 8- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H- pirazol-3-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 5-(8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-2-oxo-l-oxa-3,8- diazaespiro- [4,5] decan-3 -il)nicotinonitrila, 8- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -pirazin-2-il-1 - oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(5 -metoxipiridin- 2-il) -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil } -3 - (2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil }-3-(3- metoxipirimidin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(6-metoxipiridin- 3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)ó xi] fenil} -3 -(5-metoxipiridin- 3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(3- metilpiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] piridin-3 -il} -3 - (5- metoxipiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] piridin-3 -il} - 3 - (5 - fluoropiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-etil-l-oxa- 3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(2,2,2- trifluoroetil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-[4- (metilsulfonil)fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(2- etoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] piridin-3 -il} -3 - (1 -metil- lH-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 5-(8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-2-oxo-l- oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-3 -il)nicotinonitrila, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-pirazin-2- il-1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(6- metoxipiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-[5- (trifluorometil)-piridin-3-il]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il}-3-(5- metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(5- metoxipirazin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8- {6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 5-(8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il]-2-oxo-l- oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-3 -il)nicotinonitrila, 8- {6- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -pirazin-2- il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona, 8 - {6- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil- lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 4-(4-metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil] -1-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(3-metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil] -1-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(4-fluorofenil)-9- [4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 -oxa- 4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona, 4- (6-fluoropiridin-3 -il) - 9 - [4- (3 -piperidin-1 -ilpropóxi)fenil] -1 - oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-metil-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]propóxi} fenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-metil-9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-etil-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-1- oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9- (4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-propil-1 - oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-isopropil-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-isopropil-9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 4-(l -etilpropil)-9-(4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l -il]propóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4-(2,2,2- trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-ciclopropil-9-(4- {3- [(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 4-ciclobutil-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-ciclobutil-9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 4-ciclopentil-9-(4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 4-ciclo-hexil-9-(4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 4-benzil-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-benzil-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona, 4-benzil-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona, 4-(3-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona, 4-(2-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)fenil]-l -oxa- 4,9-diazaespiro- [5,5 ]undecan-3 -ona, 4-(2-fluoropiridin-4-il)-9- [4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-etil-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona, 4-etil-9-[4-(3-(3S)-metilpiperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 4-metil-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona, 8-[4-(3-(3S)-metilpiperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3-fenil-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 3-(4-hidróxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 9- {4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-fenil-1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 9- [4-( 1 -ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil] -4-etil-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5] -undecan-3 -ona, 9-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-(6-fluoropiridin-3- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona, 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil ] -4-(6-metoxipiridin- 3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4-[( 1 -ciclopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(6- metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-ciclobutil-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-ciclobutil-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona. Preferidos são os seguintes: 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-4-(6-metoxipiridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-4-(6-metoxipiridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H- pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- (2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-3-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-etil-1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil } -4-(2 - metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinoni trila, [9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4-(2,2,2- trifluoroetil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 8- {6- [ (1 - ci cl obu tilpiper i din-4-il) ó xi ] p iri din-3 -il} -3 -pirazin-2- il-1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 4-metil-9- (4- {3 - [ (2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4-piridin-3- il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -(1 -metil- lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-piridin-3-il-1- oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(2- metoxipirimidin-5-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ]decan-2-ona, 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(6- metilpiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(3-metilpiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-ciclobutil-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin- 2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 8- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 9- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- (6- metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5-(9- {4-[(l -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -3-oxo-1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila, 9- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-pirazin-2-il-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-etil-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 3-etil-8 - {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -1 -oxa-3,8- diazaespiro- [4,5] decan-2-ona, 8- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-(6-metilpiridin-3- il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 8- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 - (2- etoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 9- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4- il)óxi]fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipiridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 8- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -3 -etil-1 -oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 9- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(5 -metoxipirazin- 2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona, 4- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9- (4- {3 - [ (2S )-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4- (5-metoxipirazin-2-il)-9- (4- {3 - [ (2S )-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5-[9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila, 4-metil-9-(4-{ 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, e 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4-piridin-3- il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona. Mais preferidos são os seguintes: 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}-fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 4-metil-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinoni trila, 9- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -4-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-piridin-3-il-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-etil-1 -oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-3-ona, 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(l -metil-1H- pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 8- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3-(l -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona, 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, 5-[9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-oxo-l-oxa-4,9- diazaespiro-[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila, e 8- {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -3 -(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona. Método de Produção para os Compostos da Fórmula (I)
[00128] Os compostos da fórmula (I) da invenção (em seguida referidos como compostos (I)) podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com o método seguinte:
Figure img0017
[00129] [Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 1)
[00130] Esta etapa é um processo para produzir compostos (I) da invenção reagindo-se um composto (1) e um composto (2) na presença de uma base, usando um ligando e um catalisador de Pd. A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, Vol. 66, 2001, páginas 2560-2565), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00131] A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, terc- butóxido de sódio, carbonato de césio et al.
[00132] A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (1), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00133] O ligando a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo, 2- diciclo-hexilfosfinobifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’-dimetilaminobifenila, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno et al.A quantidade do ligando pode ser geralmente de 0,01 a 0,1 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (1), preferivelmente de 0,02 a 0,1 equivalentes.
[00134] O catalisador de Pd a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPhj)4, Pd2(dba)s, PdC12(dppf)2 et al. A quantidade do catalisador de Pd pode ser geralmente de 0,01 a 0,1 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (1), preferivelmente de 0,01 a 0,05 equivalentes.
[00135] O solvente a ser usado pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno et al. Destes, os preferidos são dioxano, N,N-dimetilformamida et al.
[00136] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C, preferivelmente de 60 a 100°C.
[00137] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 2 a 15 horas.
[00138] Assim obtido, o composto (I) da invenção pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al.
[00139] Os compostos (1-1) da invenção podem ser produzidos de acordo com o método seguinte:
Figure img0018
[00140] [Na fórmula, X representa um átomo de halogênio, e os outros símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 2)
[00141] Esta etapa é um processo para produzir um composto (4) reagindo-se um composto (1) e um composto (3) na presença de uma base, usando um ligando e um catalisador de Pd.
[00142] O tipo e a quantidade da base a ser usada nesta etapa, o tipo e a quantidade do ligando, e o tipo e a quantidade do catalisador de Pd podem ser os mesmos como aqueles na etapa 1.
[00143] O solvente a ser usado pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno et al. Destes, os preferidos são 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida et al.
[00144] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C, preferivelmente de 60°C a 100°C.
[00145] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 2 a 15 horas.
[00146] Assim obtido, o composto (4) na invenção pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 3)
[00147] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-1) da invenção reagindo-se o composto (4) obtido na etapa 2 acima e um composto (5).
[00148] O composto (5) a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, etilmetilamina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina et al. O solvente a ser usado pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, acetona, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, tolueno, e seus solventes mistos. Destes, os preferidos são acetona, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 40°C a 80°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 1 a 12 horas.
[00149] Assim obtido, o composto (1-1) da invenção pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al.
[00150] Um composto (1-2) da invenção pode ser produzido de acordo com o método seguinte, usando um composto (15) como o material de partida neste. Um método de produção para o composto (15) é primeiro descrito abaixo, e depois o método de produção para o composto (1-2) é descrito.
[00151] Método de Produção para o Composto (15):
Figure img0019
[00152] [Na fórmula, Z significa um grupo benzila ou um grupo metila, ou significa a fórmula seguinte:
Figure img0020
TMS significa um grupo trimetilsilila, X52 representa um átomo de halogênio, e os outros símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 4)
[00153] Esta etapa é um processo para produzir um composto (8) reagindo-se um composto (6) e um composto (7) na presença de uma base. A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, Vol. 66, 2001, páginas 2560-2565), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00154] A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, terc- butóxido de sódio, carbonato de césio et al. A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (6), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00155] No composto (7), X52 representa um átomo de halogênio, concretamente incluindo, por exemplo, um átomo de bromo e um átomo de iodo et al.
[00156] O composto (7) inclui, por exemplo, 4- benziloxibromobenzeno, 4-benziloxiiodobenzeno, 4-metoxibromobenzeno, 4- metoxiiodobenzeno et al.
[00157] A quantidade do composto (7) pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (6), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00158] Nesta reação, um catalisador e um ligando devem ser usados. O catalisador é preferivelmente um catalisador de Pd, concretamente incluindo, por exemplo, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdChCdppfh et al. A quantidade do catalisador de Pd pode ser geralmente de 0,001 a 1,0 equivalente em relação a 1 equivalente do composto (6), preferivelmente de 0,01 a 0,05 equivalentes.
[00159] O ligando inclui, por exemplo, 2-diciclo-hexilfosfinobifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2’-dimetilaminobifenila, 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno et al.
[00160] A quantidade do ligando pode ser geralmente de 0,01 a 1,0 equivalente em relação a 1 equivalente do composto (6), preferivelmente de 0,02 a 0,1 equivalentes.
[00161] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno et al. Destes, os preferidos são dioxano, N,N- dimetilformamida et al. A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C, preferivelmente de 60°C a 100°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 2 a 15 horas.
[00162] Assim obtido, o composto (8) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 5)
[00163] Esta etapa é um processo para produzir um composto (9) removendo-se o grupo acetal do composto (8) obtido na etapa 4 acima.
[00164] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 29, 1986, páginas 369-375), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00165] No caso onde Z no composto (8) é um grupo benzila, por exemplo, o composto (8) pode ser reagido com uma solução de ácido fórmico aquosa, uma solução de ácido acético aquosa ou ácido p-toluenossulfônico monoidratado. Destes, preferida é uma solução de ácido fórmico aquosa. A quantidade de ácido fórmico a ser usado pode ser geralmente de 1 a 100 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (8), preferivelmente de 10 a 50 equivalentes.
[00166] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, água, álcool metílico, álcool etílico, acetona et al. Destes, preferida é a água.
[00167] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C, preferivelmente de 50°C a 100°C.
[00168] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 5 a 15 horas.
[00169] No caso onde Z no composto (8) é um grupo metila, por exemplo, o composto (8) pode ser reagido com ácido clorídrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado, solução de ácido fórmico aquosa ou solução de ácido acético aquosa et al. Destes, preferido é o ácido clorídrico concentrado.
[00170] A quantidade de ácido clorídrico concentrado a ser usado pode ser geralmente de 1 a 100 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (8), preferivelmente de 10 a 50 equivalentes.
[00171] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, água, álcool metílico, álcool etílico, acetona et al. Destes, preferida é a água.
[00172] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 25°C a 50°C.
[00173] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 30 horas, preferivelmente de 5 a 15 horas. (Etapa 6)
[00174] Esta etapa é um processo para produzir um composto (9) reagindo-se l-etil-l-metil-4-oxopiperidínio e um composto (10). A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Organic Letters, Vol. 1, 1999, páginas 1261-1262; European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 35, 2000, páginas 839-851), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00175] A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio et al. A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (10), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00176] O composto (10) a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo, 4-benziloxianilina, 4-metoxianilina, cloridreto de 4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)anilina, 4-{3-[(2R)-2-metilpiiTolidin-l-il]propóxi]anilina 4- metilbenzenossulfonato, 4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] anilina 4- metilbenzenossulfonato, 4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]anilina, 6-[(l - ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridina-3-anilina, 6-[(l-isopropilpiperidin-4- il)óxi]piridin-3-anilina et al.
[00177] A quantidade de l-etil-l-metil-4-oxopiperidínio pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (10), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00178] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação. Etanol-água é recomendado.
[00179] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C, preferivelmente de 80°C a 100°C.
[00180] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 4 a 10 horas.
[00181] Assim obtido, o composto (9) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 7)
[00182] Esta etapa é um processo para produzir um composto (11) reagindo-se o composto (9) obtido na etapa 5 ou na etapa 6 e trimetilsililcianeto (TMSCN) na presença de uma base. A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Synthetic Communications, Vol. 24, 1994, páginas 1483-1487), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00183] A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina et al.A quantidade da base pode ser geralmente de 0,1 al equivalente em relação a 1 equivalente do composto (9), preferivelmente de 0,1 a 0,5 equivalentes.
[00184] A quantidade de trimetilsililcianeto a ser usada pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (9), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00185] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, clorofórmio, cloreto de metileno et al. Destes, preferido é o clorofórmio.
[00186] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 1 a 15 horas.
[00187] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 0°C a 25°C.
[00188] Assim obtido, o composto (11) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 8)
[00189] Esta etapa é um processo para produzir um composto (12) reduzindo-se o grupo ciano no composto (11) obtido na etapa 7 acima.
[00190] O agente redutor a ser usado nesta etapa inclui LÍAIH4, Ni de Raney et al. A quantidade do agente redutor pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (11), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00191] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano et al. Destes, preferido é o tetraidrofurano. O tempo de reação pode ser geralmente de 30 minutos a 48 horas, preferivelmente de 30 minutos a 2 horas. A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 0°C a 25°C.
[00192] Assim obtido, o composto (12) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 9)
[00193] Esta etapa é um processo para produzir um composto (13) removendo-se o grupo TMS (trimetilsilila) do composto (12) obtido na etapa 8 acima.
[00194] A remoção do grupo TMS pode ser obtida, por exemplo, processando-se o composto (12) com ácido clorídrico 6 N em um solvente tal como metanol.
[00195] A quantidade de ácido clorídrico 6 N a ser usado pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (12), preferivelmente de 2 a 6 equivalentes.
[00196] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, metanol, etanol et al. Destes, preferido é o metanol.
[00197] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 1 a 2 horas.
[00198] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 10°C a 30°C.
[00199] Assim obtido, o composto (13) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 10)
[00200] Esta etapa é um processo para produzir um composto (14) reagindo-se o composto (13) obtido na etapa 9 acima e cloreto de 2- cloroacetila na presença de uma base. A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 26, 1983, páginas 855-861), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00201] A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina et al.
[00202] A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (13), preferivelmente de 2 a 3 equivalentes.
[00203] A quantidade de cloreto de 2-cloroacetila pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (13), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00204] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, acetato de etila, acetonitrila, tetraidrofurano et al. Destes, preferido é um solvente misto de acetonitrila e água. O tempo de reação pode ser geralmente de 30 minutos a 10 horas, preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
[00205] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 0°C a 25°C.
[00206] Assim obtido, o composto (14) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 11)
[00207] Esta etapa é um processo para produzir um composto (15) através de ciclização intramolecular do composto (14) na presença de uma base. A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 26, 1983, páginas 855-861), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00208] A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, terc- butóxido de potássio, terc-pentóxido de sódio et al.
[00209] A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (14), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00210] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, N,N- dimetilformamida, tetraidrofurano, álcool terc-butílico, álcool 2-metil-2- butílico. Destes, preferido é um solvente misto de N,N-dimetilformamida e álcool 2-metil-2-butílico et al. O tempo de reação pode ser geralmente de 30 minutos a 15 horas, preferivelmente de 30 minutos a 1 hora. A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 0°C a 25°C.
[00211] Assim obtido, o composto (15) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
[00212] Método de Produção para o Composto (1-2):
Figure img0021
[00213] [Na fórmula, Bn significa um grupo benzila; X50 e X51 todos significam um átomo de halogênio; e os outros símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 12)
[00214] Esta etapa é um processo para produzir um composto (16) introduzindo-se um grupo Boc no grupo amido de um composto (15-1), ou isto é, o composto (15) onde Z é um grupo benzila.
[00215] A introdução do grupo Boc pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, escrito por T. W. Green, 2- Ed., por John Wiley & Sons, 1991), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual. Concretamente, para a introdução do grupo Boc, por exemplo, o composto (15-1) é reagido com (Boc^O geralmente em uma quantidade de 1 a 3 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (15-1), na presença de uma base tal como trietilamina geralmente em uma quantidade de 1 a 3 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (15-1) em um solvente tal como clorofórmio, produzindo deste modo o composto (16). Em geral, de 0,1 a 1 equivalente de 4-dimetilaminopiridina pode estar presente no sistema de reação.
[00216] Assim obtido, o composto (16) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 13)
[00217] Esta etapa é um processo para produzir um composto (17) removendo-se o grupo benzila do composto (16) obtido na etapa 12 acima.
[00218] A remoção do grupo benzila pode ser obtida de acordo com um método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00219] A remoção do grupo benzila pode ser obtida, por exemplo, processando-se o composto (16) com uma quantidade catalítica de Pd-C em um solvente tal como metanol em uma atmosfera de hidrogênio.
[00220] Assim obtido, o composto (17) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 14)
[00221] Esta etapa é um processo para produzir um composto (19) reagindo-se o composto (17) obtido na etapa 13 acima e um composto (18) na presença de uma base.
[00222] A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio et al. A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (17), preferivelmente de 3 a 5 equivalentes.
[00223] X50 na fórmula do composto (18) representa um átomo de halogênio, concretamente incluindo, por exemplo, um átomo de iodo, um átomo de bromo, um átomo de cloro.
[00224] O composto (18) concretamente inclui, por exemplo, cloridreto de l-(3-cloropropil)piperidina, bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina, 1- (3-iodopropil)piperidina, cloridreto de l-(3-cloropropil)pirrolidina, bromidreto de l-(3-bromopropil)pirrolidina, l-(3-iodopropil)pirrolidina, bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina, bromidreto de (2S)- l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina, bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)- 2-metilpirrolidina.
[00225] O solvente a ser usado nesta reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, acetona, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, tolueno et al. Destes, os preferidos são acetona, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida.
[00226] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C, preferivelmente de 25°C a 80°C.
[00227] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 5 a 15 horas.
[00228] Assim obtido, o composto (19) na invenção pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al. (Etapa 15)
[00229] Esta etapa é um processo para produzir um composto (20) removendo-se o grupo Boc do composto (19) obtido na etapa 14 acima.
[00230] A remoção do grupo Boc pode ser obtida de acordo com um método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00231] Concretamente, por exemplo, o composto tendo grupo Boc (19) pode ser reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético (em seguida referido como “TFA”). A quantidade de TFA a ser usado pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (19), preferivelmente de 2 a 3 equivalentes. O solvente a ser usado pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, clorofórmio, cloreto de metileno, acetato de etila, acetonitrila, 1,4-dioxano et al. Destes, os preferidos são clorofórmio, cloreto de metileno. A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 0°C a 25°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 10 minutos a 48 horas, preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
[00232] Assim obtido, o composto (20) pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al. (Etapa 16)
[00233] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-2) da invenção reagindo-se o composto (20) obtido na etapa 15 acima e um composto (21). A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Journal of American Chemical Society, Vol. 124, 2002, páginas 7421-7428), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00234] O composto (21) a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo, bromobenzeno, 2-bromofluorobenzeno, 3-bromofluorobenzeno, 4- bromofluorobenzeno, 2-bromopiridina, 3-bromopiridina, 4-bromopiridina et al. A quantidade do composto (21) a ser usado pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (20), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00235] lodeto de cobre(I), fosfato de potássio e N,N’- dimetildiaminoetano são usados no sistema de reação para obter a reação.
[00236] A quantidade de iodeto de cobre(I) a ser usado pode ser geralmente de 0,01 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (20), preferivelmente de 0,5 a 1,0 equivalente.
[00237] A quantidade de fosfato de potássio a ser usada pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (20), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00238] A quantidade de N,N’-dimetildiaminoetano a ser usada pode ser geralmente de 0,01 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (20), preferivelmente de 0,5 a 1,0 equivalente.
[00239] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, tolueno, 1,4-dioxano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida et al. Destes, os preferidos são 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 150°C, preferivelmente de 80°C a 120°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 5 a 15 horas.
[00240] Assim obtido, o composto (1-2) pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al.
[00241] O composto (1-2) da invenção também pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método seguinte.
Figure img0022
[00242] [Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 17)
[00243] Esta etapa é um processo para produzir um composto (22) reagindo-se um composto (15) e um composto (21). A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Journal of American Chemical Society, Vol. 124, 2002, páginas 7421-7428), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00244] O composto (21) a ser usado nesta etapa inclui, por exemplo, bromobenzeno, 2-bromofluorobenzeno, 3-bromofluorobenzeno, 4- bromofluorobenzeno, 2-bromopiridina, 3-bromopiridina, 4-bromopiridina et al.
[00245] lodeto de cobre(I), fosfato de potássio e N,N’- dimetildiaminoetano são fabricados para existir no sistema de reação para obter a reação.
[00246] A quantidade de iodeto de cobre(I), fosfato de potássio e N,N’- dimetildiaminoetano a ser usada pode ser a mesma como na etapa 16 acima; e o solvente de reação, o tempo de reação e a temperatura de reação podem ser os mesmos como na etapa 8 acima.
[00247] Assim obtido, o composto (22) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado, ou não isolado e purificado. (Etapa 18)
[00248] Esta etapa é um processo para produzir um composto (23) removendo-se o grupo protetor do grupo hidroxila do composto (22) obtido na etapa 17 acima.
[00249] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00250] No caso onde o grupo protetor do grupo hidroxila é um grupo benzila, 1 equivalente do composto (22) pode ser processado com 0,1 a 1 equivalente, preferivelmente de 0,1 a 0,5 equivalentes de 10 % de Pd-C em uma atmosfera de hidrogênio em metanol, tetraidrofurano, acetato de etila ou seu solvente misto, obtendo deste modo o composto (23). No caso onde o grupo protetor do grupo hidroxila é um grupo metila, o composto (22) pode ser processado com tribrometo de boro geralmente em uma quantidade de 1 a 4 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (22), preferivelmente de 2 a 4 equivalentes, em um solvente tal como clorofórmio, cloreto de metileno, obtendo deste modo o composto (23).
[00251] Assim obtido, o composto (23) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado, ou não isolado e purificado. (Etapa 19)
[00252] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-2) da invenção reagindo-se o composto (23) obtido na etapa 18 acima e um composto (18) na presença de uma base. A reação nesta etapa pode ser a mesma como na etapa 14 acima com referência ao tipo e à quantidade do composto (18), o solvente de reação, a temperatura de reação e o tempo de reação, exceto que o composto (23) é usado no lugar do composto (17).
[00253] Assim obtido, o composto (1-2) da invenção pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, Um composto (1-3) da invenção pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método seguinte.
Figure img0023
[00254] [Na fórmula, n indica um número inteiro de 0 a 4; e os outros símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 20)
[00255] Esta etapa é um processo para produzir um composto (25) reagindo-se um composto (23) e um composto (24). A reação nesta etapa é uma reação de Mitsunobu, e a reação de Mitsunobu pode ser obtida na presença de um composto de fosfino e um composto azo, de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Mitsunobu, O., “The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products”, Synthesis, Vol. 1, 1981, páginas 1-28), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00256] A quantidade do composto (24) a ser usado pode ser geralmente de 0,5 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (23), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00257] O composto de fosfino a ser usado inclui trifenil fosfino, trietil fosfino et al.
[00258] A quantidade do composto de fosfino a ser usado pode ser geralmente de 0,5 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (23), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00259] O composto azo a ser usado inclui azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila et al.A quantidade do composto azo a ser usado pode ser geralmente de 0,5 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (23), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00260] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 4 a 12 horas. A temperatura de reação pode ser geralmente da temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente de reação, preferivelmente de 15°C a 30°C.
[00261] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, tetraidrofurano, tolueno et al.
[00262] Assim obtido, o composto (25) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 21)
[00263] Esta etapa é um processo para produzir um composto (26) removendo-se o grupo Boc do composto (25).
[00264] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00265] Por exemplo, o composto (25) é processado com 1 a 10 equivalentes, em relação a 1 equivalente do composto (25), preferivelmente de 2 a 4 equivalentes de TFA em um solvente de reação tal como cloreto de metileno, metanol et al, produzindo deste modo o composto (26).
[00266] Assim obtido, o composto (26) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 22)
[00267] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-3) da invenção reagindo-se o composto (26) e um composto (27).
[00268] A reação nesta etapa é assim chamada aminação redutiva. A quantidade do composto (27) a ser usado pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (26), preferivelmente de 2 a 4 equivalentes.
[00269] O composto (27) inclui ciclobutanona, ciclopentanona et al.
[00270] O agente redutor a ser usado inclui um reagente de metal orgânico tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio et al. A quantidade do agente redutor pode ser geralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (26), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes. Uma quantidade catalítica de ZnCE pode estar presente no sistema de reação.
[00271] A reação pode ser efetuada geralmente em um solvente inerte. O solvente inerte é preferivelmente metanol, etanol, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, clorofórmio, dimetoxietano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida e seus solventes mistos.
[00272] A temperatura de reação pode ser geralmente de temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente de reação, preferivelmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 30 minutos a 7 dias, preferivelmente de 3 horas a 2 dias.
[00273] Assim obtido, o composto (1-3) da invenção pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al.
[00274] Os compostos (1-4) e (1-5) da invenção podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com o método seguinte.
Figure img0024
[00275] [Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 23)
[00276] Esta etapa é um processo para produzir um composto (28) reagindo-se um composto (13) e trifosfogênio. A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito na literatura (por exemplo, Synthetic Communications, Vol. 24, 1994, páginas 1483-1487), ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00277] A quantidade de trifosfogênio a ser usada nesta etapa pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (13), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00278] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, um solvente inerte tal como clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, tetraidrofurano, éter dietílico, tolueno et al, ou seus solventes mistos. Destes, os preferidos são clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano.
[00279] A temperatura de reação pode ser geralmente de -40°C a 100°C, preferivelmente de 10°C a 30°C.
[00280] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 1 a 15 horas.
[00281] Assim obtido, o composto (28) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado.
[00282] No caso onde Z no composto (13) é a fórmula seguinte,
Figure img0025
a reação fornece um composto (1-4), e depois este pode ser submetido à etapa 26 para obter um composto (1-5).
[00283] No caso onde Z é um grupo benzila ou metila, o composto (I- 4) pode ser obtido depois da etapa 24 e etapa 25 seguintes. (Etapa 24)
[00284] Esta etapa é um processo para produzir um composto (29) removendo-se o grupo protetor do grupo hidroxila no composto (28) obtido na etapa 23 acima.
[00285] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00286] A remoção do grupo protetor nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 18 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00287] Assim obtido, o composto (29) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 25)
[00288] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-4) da invenção reagindo-se o composto (29) obtido na etapa 24 acima e um composto (18).
[00289] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 19 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual, exceto que o composto (29) é usado no lugar do composto (23). Assim obtido, o composto (1-4) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 26)
[00290] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-5) da invenção reagindo-se o composto (1-4) obtido na etapa 25 acima e um composto (21).
[00291] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 17 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual, exceto que o composto (1-4) é usado no lugar do composto (15).
[00292] Assim obtido, o composto (1-5) pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al.
[00293] O composto (1-5) da invenção também pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método seguinte.
Figure img0026
[00294] [Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 27)
[00295] Esta etapa é um processo para produzir um composto (30) reagindo-se um composto (28-1), ou isto é, o composto (28) obtido na etapa 23 acima onde Z é metila, e um composto (21).
[00296] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 17 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual, exceto que o composto (28-1) é usado no lugar do composto (15).
[00297] Assim obtido, o composto (30) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 28)
[00298] Esta etapa é um processo para produzir um composto (31) removendo-se o grupo protetor do grupo hidroxila do composto (30) obtido na etapa 27 acima.
[00299] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00300] A remoção do grupo protetor nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 18 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00301] Assim obtido, o composto (31) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 29)
[00302] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-5) da invenção reagindo-se o composto (31) obtido na etapa 28 acima e um composto (18).
[00303] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 19 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual, exceto que o composto (31) é usado no lugar do composto (23). Assim obtido, o composto (1-5) pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al.
[00304] Um composto (1-6) da invenção pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método seguinte.
Figure img0027
[00305] [Na fórmula, p indica 0 ou 1; R91representa um grupo alquila inferior; X52 representa um átomo de bromo ou um átomo de iodo; e os outros símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 30)
[00306] Esta etapa é um processo para produzir um composto (34) reagindo-se um composto (32) e um composto (33) na presença de uma base.
[00307] O composto (33) para 0 uso nesta etapa inclui, por exemplo, iodeto de metila, brometo de etila et al.
[00308] A quantidade do composto (33) pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (32), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00309] A base a ser usada nesta etapa inclui, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de lítio, terc-butóxido de potássio et al. A quantidade da base pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (32), preferivelmente de 1 a 2 equivalentes.
[00310] Não especificamente definido, o solvente de reação pode ser qualquer um que não interfere com a reação e inclui, por exemplo, N,N- dimetilformamida, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila et al. Destes, preferido é N,N-dimetilformamida.
[00311] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C a 100°C, preferivelmente de 10°C a 30°C.
[00312] O tempo de reação pode ser geralmente de 1 a 48 horas, preferivelmente de 5 a 15 horas.
[00313] Assim obtido, o composto (34) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 31)
[00314] Esta etapa é um processo para produzir um composto (35) removendo-se o grupo protetor do grupo hidroxila do composto (34) obtido na etapa 30 acima.
[00315] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com um método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00316] Assim obtido, o composto (35) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 32)
[00317] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-6) da invenção reagindo-se o composto (35) obtido na etapa 31 acima e um composto (18).
[00318] A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 19 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual, exceto que o composto (35) é usado no lugar do composto (23).
[00319] Assim obtido, o composto (1-6) pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al.
[00320] Um composto (1-7) da invenção pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método seguinte.
Figure img0028
[00321] [Na fórmula, os símbolos têm os mesmos significados como acima.] (Etapa 33)
[00322] Esta etapa é um processo para produzir um composto (36) reagindo-se o composto (35) obtido na etapa 31 acima e um composto (24). A reação nesta etapa pode ser obtida de acordo com o método da etapa 20 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual, exceto que o composto (35) é usado no lugar do composto (23).
[00323] Assim obtido, o composto (36) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 34)
[00324] Esta etapa é um processo para produzir um composto (37) removendo-se o grupo Boc do composto (36) obtido na etapa 33 acima. Este pode ser obtido de acordo com um método descrito no Protective Groups in Organic Synthesis mencionado acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual. Concretamente, ele pode ser obtido de acordo com o método da etapa 21 acima, ou um método similar a este, ou uma combinação do método com um método habitual.
[00325] Assim obtido, o composto (37) pode ser submetido à etapa seguinte, depois de isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, re-precipitação, cromatografia et al, ou não isolado e purificado. (Etapa 35)
[00326] Esta etapa é um processo para produzir um composto (1-7) da invenção reagindo-se o composto (37) obtido na etapa 34 acima e um composto (27).
[00327] A reação nesta etapa é assim chamada aminação redutiva.
[00328] O composto (27) a ser usado pode ser geralmente de 1 a 10 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (37), preferivelmente de 2 a 4 equivalentes.
[00329] O composto (27) inclui ciclobutanona, ciclopentanona et al.
[00330] O agente redutor a ser usado inclui um reagente de metal orgânico tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio et al. A quantidade do agente redutor pode ser geralmente de 1 a 5 equivalentes em relação a 1 equivalente do composto (37), preferivelmente de 1 a 3 equivalentes.
[00331] Uma quantidade catalítica de ZnCE pode estar presente no sistema de reação.
[00332] A reação pode ser efetuada geralmente em um solvente inerte. O solvente inerte é preferivelmente metanol, etanol, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, clorofórmio, dimetoxietano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida e seus solventes mistos.
[00333] A temperatura de reação pode ser geralmente de 0°C ao ponto de ebulição do solvente de reação, preferivelmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação pode ser geralmente de 30 minutos a 7 dias, preferivelmente de 3 horas a 2 dias.
[00334] Assim obtido, o composto (1-7) pode ser isolado e purificado em um método de isolamento e purificação conhecido de, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, extração de solvente, cristalização, re-precipitação, cromatografia et al.
[00335] Os compostos da fórmula (I), ou isto é, os compostos (1-1), os compostos (1-2), os compostos (1-3), os compostos (1-4), os compostos (1-5), os compostos (1-6) e os compostos (1-7) da invenção obtidos de acordo com os métodos acima podem ser facilmente isolados e purificados em um método de separação e purificação habitual. O método inclui, por exemplo, extração de solvente, recristalização, re-precipitação, cromatografia em coluna, cromatografia de camada fina preparativa.
[00336] Estes compostos podem ser convertidos em sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis em uma maneira habitual; e ao contrário, tais sais ou ésteres podem ser convertidos nos compostos livres correspondentes em uma maneira habitual.
[00337] Os novos derivados de piperidina da invenção podem existir como sais farmaceuticamente aceitáveis, e os sais podem ser produzidos em uma maneira habitual, usando os compostos da fórmula (I). Os sais de adição de ácido incluem, por exemplo, hidroaletos (por exemplo, cloridretos, fluoridretos, bromidretos, iodidretos), sais de ácido inorgânico (por exemplo, nitratos, percloratos, sulfatos, fosfatos, carbonatos), alquilsulfonatos inferiores (por exemplo, metanossulfonatos, trifluorometanossulfonatos, etanossulfonatos), arilsulfonatos (por exemplo, benzenossulfonatos, p- toluenossulfonatos), sais de ácido orgânico (por exemplo, fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos, maleatos), e sais de aminoácido (por exemplo, glutamatos, aspartatos).
[00338] Os sais de adição de base incluem, por exemplo, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio), sais de amónio, e sais de adição de base orgânica (por exemplo, guanidina, trietilamina, diciclo- hexilamina). Além disso, os compostos da invenção podem estar em qualquer forma de hidratos ou solvatos de seus compostos livres ou sais.
[00339] Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados oral ou parenteralmente.
[00340] No uso clínico dos compostos da invenção, aditivos farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados a estes para formular vários preparações de acordo com a via de administração intencionada deste. Vários aditivos geralmente usados no campo de composições farmacêuticas podem ser usados aqui, incluindo, por exemplo, gelatina, lactose, açúcar branco, óxido de titânio, amido, celulose cristalina, hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose, amido de milho, cera microcristalina, petrolato branco, aluminato de metassilicato de magnésio, fosfato de cálcio anidro, ácido cítrico, citrato de trissódio, hidroxipropil celulose, sorbitol, éster de ácido graxo de sorbitano, polissorbato, éster de ácido graxo de sacarose, polioxietileno, óleo de mamona endurecido, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio, anidrido de ácido silícico leve, talco, óleo vegetal, álcool benzílico, goma arábica, propileno glicol, polialquileno glicol, ciclodextrina, e hidroxipropilciclodextrina et al.
[00341] Uma mistura do composto da invenção e dos aditivos acima pode ser usada como preparações sólidas (por exemplo, tabletes, cápsulas, grânulos, pós, supositórios) e preparações líquidas (por exemplo, xaropes, elixires, injeções). Estas preparações podem ser produzidas em um método habitual conhecido no campo das composições farmacêuticas. As preparações líquidas podem estar em uma tal forma que é dissolvida ou colocada em suspensão em água ou em qualquer outro meio adequado antes do uso. Especialmente para injeções, a preparação pode ser dissolvida ou colocada em suspensão, se desejado, em uma solução salina fisiológica ou solução de glicose, e um tampão e um conservante podem ser adicionados à esta. As preparações podem conter o composto da invenção em uma quantidade de 1,0 a 100 % em peso, preferivelmente de 1,0 a 60 % em peso da preparação.
[00342] Os compostos da invenção podem ser formulados em preparações, por exemplo, de acordo com os Exemplos de Formulação seguintes.
(Exemplo de Formulação 1)
[00343] 10 partes do composto do Exemplo 1 a ser descrito em seguida, 15 partes de óxido de magnésio pesado e 75 partes de lactose são uniformemente misturadas para preparar uma preparação pulverulenta ou granular tendo um tamanho de partícula de no máximo 350 pm. a preparação é encapsulada para fornecer cápsulas.
(Exemplo de Formulação 2)
[00344] 45 partes do composto do Exemplo 1 a ser descrito em seguida, 15 partes de amido, 16 partes de lactose, 21 partes de celulose cristalina, 3 partes de álcool polivinílico e 30 partes de água destilada são uniformemente misturadas, depois moídas, granuladas e secas, e depois peneiradas para fornecer uma preparação granular tendo um diâmetro de partícula de 1410 a 177 pm.
(Exemplo de Formulação 3)
[00345] Uma preparação granular é preparada na mesma maneira como no Exemplo de Formulação 2. 96 partes da preparação granular são misturadas com 3 partes de estearato de cálcio, e formadas sob compressão em tabletes tendo um diâmetro de 10 mm.
(Exemplo de Formulação 4)
[00346] 90 partes da preparação granular obtida de acordo com o método do Exemplo de Formulação 2 são misturadas com 10 partes de celulose cristalina e 3 partes de estearato de cálcio, e formadas sob compressão em tabletes tendo um diâmetro de 8 mm. Estes são revestidos com uma suspensão mista de gelatina de xarope e carbonato de cálcio precipitado para fornecer tabletes revestidos com açúcar.
[00347] Estas preparações podem conter qualquer outro medicamento terapeuticamente eficaz, como descrito abaixo.
[00348] Em seu uso, os compostos da invenção podem ser combinados com qualquer outro medicamento eficaz para o tratamento (prevenção ou terapia) de distúrbios metabólicos ou distúrbios alimentares. Os ingredientes individuais a serem combinados podem ser administrados em tempos diferentes ou ao mesmo tempo, como uma preparação ou como preparações diferentes divididas. A combinação do composto da invenção com qualquer outro medicamento eficaz para o tratamento de distúrbios metabólicos ou distúrbios alimentares inclui, em princípio, combinações destes com qualquer e todo medicamento eficaz para o tratamento de distúrbios metabólicos ou distúrbios alimentares.
[00349] Os compostos da invenção também podem ser combinados com qualquer outro medicamento eficaz para hipertensão, hipertensão relacionada à obesidade, distúrbios relacionados à hipertensão, cardiomegalia, hipertrofia do ventrículo esquerdo, distúrbios metabólicos, obesidade, distúrbios relacionados à obesidade (estes são em seguida referidos como “co- medicamentos”). Combinados com o composto da invenção, tais co- medicamentos podem ser administrados ao mesmo tempo ou em tempos diferentes ou sucessivamente em ordem na prevenção ou tratamento dos distúrbios mencionados acima. Quando o composto da invenção é usado simultaneamente com um ou mais co-medicamentos, então ele pode estar em uma composição farmacêutica para a administração de dose única. Entretanto, em tal terapia de combinação, a composição contendo o composto da invenção e o co-medicamento podem ser administrados aos pacientes simultânea, ou separada ou sucessivamente. A composição e o co- medicamento podem ser empacotados separadamente. Eles podem ser administrados em tempos diferentes.
[00350] A dose do co-medicamento pode depender do uso clínico deste, e pode ser adequadamente determinada de acordo com o objeto de administração, a via de administração, as doenças e a combinação. A forma do co-medicamento para administração não é especificamente definida, e ela pode ser combinada com o composto da invenção quando eles são administrados. O modo de administração inclui, por exemplo, o seguinte: (1) Um composto da invenção é combinado com um co-medicamento para fornecer uma única preparação para a administração única; (2) um composto da invenção e um co-medicamento são separadamente formulados em duas preparações diferentes, e as duas preparações são simultaneamente administradas em uma via de administração; (3) um composto da invenção e um co-medicamento são separadamente formulados em duas preparações diferentes, e eles são administrados em tempos diferentes em uma e a mesma via de administração; (4) um composto da invenção e um co-medicamento são separadamente formulados em duas preparações diferentes, e eles são administrados ao mesmo tempo em duas vias de administração diferentes; (5) um composto da invenção e um co-medicamento são separadamente formulados em duas preparações diferentes, e eles são administrados em tempos diferentes em vias de administração diferentes (por exemplo, um composto da invenção e um co-medicamento são administrados nesta ordem, ou em uma ordem contrária à esta). A razão de mistura do composto da invenção e do co-medicamento pode ser adequadamente determinada dependendo do objeto de administração, da via de administração, e da doença para a administração.
[00351] Os co-medicamentos utilizáveis na invenção incluem medicamentos terapêuticos para diabete, medicamentos terapêuticos para hiperlipidemia, medicamentos terapêuticos para hipertensão, e medicamentos anti-obesidade. Dois ou mais de tais co-medicamentos podem ser combinados em qualquer razão desejada.
[00352] Os medicamentos terapêuticos para diabete incluem, por exemplo, os seguintes: 1) agonistas de PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma )-y tais como glitazonas (por exemplo, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, MCC-555, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), GW-0207, LG-100641, LY-300512; 2) biguanidas tais como metformina, buformina, fenformina; 3) inibidores de proteína tirosina fosfatase-lB; 4) sulfoniluréias tais como acetoexamida, cloropropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, trazamida, tolubutamida; 5) meglitinidas tais como repaglinida, nateglinida; 6) inibidores de oc-glicosídeo hidrolase tais como acarbose, adiposina, camiglibose, emiglitato, miglitol, voglibose, pradimicina-Q, salbostatina, CKD-711, MDL-25,673, MDL-73,945, MOR14; 7) inibidores de oc-amilase tais como tendamistat, trestatina, A13688; 8) promotores da secreção de insulina tais como linoglirida, A- 4166; 9) inibidores da oxidação de ácido graxo tais como clomoxir, etomoxir; 10) antagonistas A2 tais como midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, earoxano, fluparoxano; 11) insulina ou miméticos de insulina tais como biota, LP-100, novalapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, insulina zinco, Lys-Pro-insulina, GLP-1 (73-7), GLP1 (7-36)-NH2; 12) não tiazolidinedionas tais como JT-501, farglitazar; 13) agonistas duplos de PPARoc/ytais como CLX-0940, GW- 1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, SB219994; 14) outros sensibilizadores de insulina, e 15) agonistas do receptor de VPAC2.
[00353] Os medicamentos terapêuticos para hiperlipidemia incluem, por exemplo, os seguintes: 1) promotores de absorção do ácido biliar tais como colesterilamina, colesevelem, colestipol, derivados de dextrano dialquilaminoalquila reticulados, Colestid®, LoCholest®, Questran®; 2) inibidores de HMG-CoA redutase tais como atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, sinvastatina, ZD-4522; 3) inibidores de HMG-CoA sintase; 4) inibidores de absorção de colesterol tais como snatol éster, β-sitoesterol, esterol glicosideo, ezetimibe; 5) inibidores de ACAT (acil-CoA-colesterol aciltransferase) tais como avasimibe, eflucimibe, KY-505, SMP-709; 6) inibidores de CETP tais como JTT705, torcetrapib, CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795; 7) inibidores de esqualano sintetase; 8) antioxidantes tais como probucol; 9) agonistas de PPARα tais como beclofibrato, benzafibrato, siprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemcabeno, gemfibrozila, GW-7647, BM-170744, LY-518674, derivados do ácido fíbrico (por exemplo, Atromid®, Lopid®, Tricor®); 10) antagonistas do receptor de FXR tais como GW-4064, SR- 103912; 11) receptor agonistas de LXR tais como GW3965, T9013137, XTCO-179628; 12) inibidores da síntese de lipoproteina tais como niacina; 13) inibidores do sistema renina-angiotensina; 14) agonistas parciais de PPARδ; 15) inibidores de ressorção do ácido biliar tais como BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706; 16) agonistas de PPARδ tais como GW501516, GW590735; 17) inibidores de triglicerídeo síntese; 18) inibidores de MTTP (transporte de triglicerídeo de microssômico) tais como inplitapide, LAB687, CP346086; 19) fatores de modificação de transcrição; 20) inibidores de esqualano epoxidase; 21) indutores do receptor de LDL (lipoproteina de densidade baixa), 22) inibidores da aglutinação de plaqueta; 23) inibidores de 5-LO (5-lipoxigenase)/FLAP (proteína ativada por 5-lipoxigenase); e 24) agonistas do receptor de niacina.
[00354] Os medicamentos terapêuticos para hipertensão incluem, por exemplo, os seguintes: 1) diuréticos de tiazida tais como clorotialidona, clorotiazida, diclorofenamida, hidrofluorotiazida, indapamida, hidroclorotiazida; diuréticos de anel tais como bumetanida, ácido etacrínico, flosemida, tolusemida; diuréticos sódios tais como amilorida, triamuteren; diuréticos do antagonista de aldosterona tais como espironolactona, epilenona; 2) bloqueadores de β-adrenalina tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, probanolol, sotalol, tartatolol, tilisolol, timolol; 3) bloqueadores do canal de cálcio tais como amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bepridila, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, galopamila, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina, verapamil; 4) inibidores de enzima de conversão de angiotensina tais como benazeprila, captoprila, cilazaprila, delaprila, enalaprila, fosinoprila, imidaprila, rosinoprila, moexiprila, quinaprila, quinaprilat, ramiprila, perindoprila, perindoroprila, quaniprila, espiraprila, tenocaprila, trandolaprila, zofenoprila; 5) inibidores de endopeptidase neutra tais como omapatrilat, cadoxatrila, ecadotrila, fosidotrila, sampatrilat, AVE7688, ER4030; 6) antagonistas de endotelina tais como tezosentan, A308165, YM62899; 7) vasodilatadores tais como hidraladina, clonidina, minoxidila, álcool nicotinílico; 8) antagonistas do receptor de angiotensina II tais como candesartan, eporsartan, iribesartan, losartan, pratosartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, EXP-3137, FI6828K, RNH6270; 9) bloqueadores de oc/β adrenalina tais como nipradilol, arotinolol, amoslalol; 10) bloqueadores de ocl tais como terazosina, urapidila, purazosina, bunazosina, trimazosina, doxazosina, naftopidila, indolamina, WHIP164, XENOIO; 11) agonistas de oc2 tais como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina, guanobenz; e 12) inibidores de aldosterona.
[00355] Os medicamentos anti-obesidade incluem, por exemplo, os seguintes: 1) inibidores do transportador de 5HT (serotonina) tais como paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina, imipuramina; 2) inibidores do transportador de NE (norepinefrina) tais como GW320659, desipramina, talsupram, nomifensina; 3) antagonistas/agonistas inversos de CB-1 (receptor de canabinóide-1) tais como limonabant (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY-65-2520 (Bayer), SLV-319 (Sorbei), assim como os compostos divulgados em USP 5.532.237, USP 4.973.587, USP 5.013.837, USP 5.081.122, USP 5.112.820, USP 5.292.736, USP 5.624.941, USP 6.028.084, WO96/33159, WO98/33765, WO98/43636, WO98/43635, W001/09120, W001/96330, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WOOl/58869, WO02/076949, WOOl/64632, WOOl/64633, WOOl/64634, W003/006007, W003/007887 e EP-658546; 4) antagonistas de glerina tais como os compostos divulgados em WOOl/87355, W002/08250; 5) antagonistas/agonistas inversos de histamina(H3) tais como tioperamida, N-(pentenil)carbonato de 3-(lH-imidazol-4-il)propila, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifeno, GT2395, A331440, compostos divulgados na W002/15905, carbamato de O-[3-(lH-imidazol-4-il)propanol], antagonistas do receptor de H3 contendo piperazina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)), derivados de benzofenona Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)), N-fenilcarbamatos substituídos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)), derivados de proxifeno (Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)); 6) antagonistas de MCH-1R (receptor hormonal de concentração de melamina 1) tais como T-226296 (Takeda), SNP-7941 (Synaptic), outros compostos divulgados em WOOl/82925, WOOl/87834, W002/051809, W002/06245, WO02/076929, WO02/076947, W002/04433, W002/51809, W002/083134, WO02/094799, W003/004027 e JP-A-2001- 226269; 7) agonistas/antagonistas de MCH-2R (receptor hormonal de concentração de melamina 2); 8) antagonistas de NPY1 (neuropeptideo YY1) tais como BIBP3226, J-l 15814, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879, e outros compostos divulgados em USP 6.001.836, WO96/14307, WOOl/23387, W099/51600, W001/85690, W001/85098, WOOl/85173 e WOOl/89528; 9) antagonistas de NPY5 (neuropeptideo YY5) tais como 152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235,208, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR- 120819A, JCF-104, H409/22, e outros compostos divulgados em USP 6.140.354, USP 6.191.160, USP 6.258.837, USP 6.313.298, USP 6.337.332, USP 6.329.395, USP 340.683, USP 6.326.375, USP 6.329.395, USP 6.337.332, USP 6.335.345, EP-01010691, EP-01044970, WO97/19682, W097/20820, WO97/20821, WO97/20822, WO97/20823, WO98/27063, WOOO/107409, WOOO/185714, WOOO/185730, WO00/64880, WOOO/68197, WOOO/69849, W001/09120, WOOl/14376, WOOl/85714, WO1/85730, W001/07409, W001/02379, W001/02379, WOOl/23388, WOOl/23389, W001/44201, WOOl/62737, WOOl/62738, W001/09120, W002/20488, WO02/22592, WO02/48152, WO02/49648, WO02/094789, e compostos divulgados em Norman et al., J. Med. Chem., 43:4288-4312 (2000); 10) reptinas tais como reptina recombinante humana (PEG- OB, Hoffman La Roche), metionilreptina recombinante (Amgen); 11) derivados de reptina tais como os compostos divulgados em USP 5.552.524, USP 5.552.523, USP 5.552.522, USP 5.521.283, WO96/23513, WO96/23514, WO96/23515, WO96/23516, WO96/23517, 96/23518, WO96/23519 e WO96/23520; 12) antagonistas opióides tais como narmefeno (Revex®), 3- metoxinartorexona, naloxona, nartorexona, compostos divulgados na WO00/21509; 13) antagonistas de aurexina tais como SB-334867A, e outros compostos divulgados em W001/96302, W001/68609, WO02/51232, WO02/51838 e W003/023561; 14) agonistas de BRS3 (subtipo-3 do receptor de bonbesina); 15) agonistas de CCK-A (colecistocinina A) tais como AR- R15849, GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, e outros compostos divulgados na USP 5.739.106; 16) CNTF (fatores neurotróficos ciliares) tais como GI-181771 (Glaxo-Smith Kline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PD170.292, PS149164 (Pfizer); 17) derivados de CNTF tais como axocina (Regenerou), e outros compostos divulgados em WO94/09134, WO98/22128, WO99/43813; 18) agonistas de GHS (receptor hormonal de secreção de tumor) tais como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L- 692,429, L-l63,255, e compostos divulgados na USP 6.358.951, Pedidos de Patente US N- 2002/049196, 2002/022637, WOOl/56592, WO02/32888; 19) agonistas de 5HT2c (receptor-2c de serotonina) tais como BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, e outros compostos divulgados em USP 3.914.250, WO02/36596, WO02/48124, W002/10169, WOOl/66548, WO02/44152, WO02/51844, W002/40456 e W002/40457; 20) agonistas de Mc3r (receptor de melanocortin-3); 21) agonistas de Mc4r (receptor de melanocortin-4) tais como CHIR86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 (Melacure), e outros compostos divulgados em W099/64002, WOOO/74679, WOOl/991752, WOOl/74844, WOOl/70708, W001/70337, WOOl/91752, W002/059095, W002/059107, W002/059108, W002/059117, WO02/12166, WO02/11715, WO02/12178, W002/15909, WO02/068387, WO02/068388, WO02/067869, W003/007949 e W003/009847; 22) inibidores de recaptação de monoamina tais como sibutramina (Meridia®/Reductil®) e seus sais, e outros derivados divulgados na USP 4.746.680, USP 4.806.570, USP 5.436.272, Pedido de Patente US N- 2002/0006964, W001/27068 e WOOl/62341; 23) inibidores de recaptação de serotonina tais como dexfenfluramina, fluoxetina, e outros compostos divulgados na USP 6.365.633, W001/27060 e WOOl/162341; 24) agonistas de GLP1 (peptídeo-1 semelhante a glucagon); 25) topiramato (Topimax®); 26) composto 57 fitofarm (por exemplo, CP644,673); 27) inibidores de ACC2 (acetil Co A carboxilase-2); 28) agonistas do β3 (receptor-3 de adrenalina) tais como AD9677/TAK677 (Dai-Nippon Pharmaceutical/Takeda Chemical), CL- 316,243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, W427353, trecadrina, Zeneca D7114, SR59119A, e outros compostos divulgados em USP 5.705.515, USP 5.451.677, WOO1/74782 e WO02/32897; 29) inibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferase-1); 30) inibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase-2), 31) inibidores de FAS (ácido graxo sintetase) tais como cerulenina, C75; 32) inibidores de PDE (fosfodiesterase) tais como teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafila, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram e cilomilast; 33) agonistas do hormonio-β de tireóide tais como KB-2611 (KaroBio BMS), e outros compostos divulgados na WO02/15845, JP-A- 2000-256190; 34) ativadores de UCP (proteína de separação)-l, 2, ou 3 tais como ácido fitânico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetraidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenil-l-propenil]benzóico (TTNPB), ácido retinóico, e outros compostos divulgados na W099/00123; 35) acilestrogênios tais como oleoilestrona (divulgado em dei Mar-Grasa, M. et al.,Obesity Research, 9:202-9 (2001)), 36) antagonistas de glicocorticóide; 37) inibidores de 11-β HSD1 (ll-β-hidroxiesteroide desidrogenase-1) tais como BVT3498, BVT2733, e outros compostos divulgados em W001/90091, W001/90090, W001/90092; 38) inibidores de SCD1 (estearoil-CoA dessaturase-1); 39) inibidores de DP-IV (dipeptidil peptidase-IV) tais como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728, AF237, P93/01, TSL225, TMC-2A/2B/2C, FE999011, P9310/K364, VIP0177, SDZ274-444, e outros compostos divulgados em W003/004498, W003/004496, EP1258476, W002/083128, WO02/062764, W003/000250, W003/002530, W003/002531, W003/002553, W003/002593, W003/000180 e W003/000181; 40) inibidores de lipase tais como tetraidroliptatina (Orlistat/Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, saponina do chá, fosfato de dietilumbeliferila, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B, RHC80267, e outros compostos divulgados na WOOl/77094, USP 4.598.089, USP 4.452.813, USP 5.512.565, USP 5.391.571, USP 5.602.151, USP 4.405.644, USP 4.189.438 e USP 4.242.453; 41) inibidores do transportador de ácido graxo; 42) inibidores do transportador de dicarboxilato; 43) inibidores do transportador de glicose; 44) inibidores do transportador de fosfato; 45) agonistas de melanocortina tais como melanotan II, e outros compostos divulgados na W099/64002 e WOOO/746799; 46) antagonistas do hormônio de concentração de melanina; 47) antagonistas de galanina; 48) agonistas de CCK; 49) hormônios de liberação de corticotropina; 50) agonistas de PDE3 (fosfodiesterase 3B).
[00356] Os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais dos co-medicamentos mencionados acima. A combinação do composto da invenção com um ou mais co-medicamentos selecionados de um grupo que consiste de medicamentos para diabete e medicamentos para hiperlipidemia é útil para a prevenção ou cura de distúrbios metabólicos. Em particular, uma combinação do composto da invenção com um medicamento para hipertensão e um medicamento anti-obesidade junto com um medicamento para diabete ou um medicamento para hiperlipidemia é útil para a prevenção ou cura de distúrbios metabólicos devido ao efeito sinergístico destes.
[00357] Quando os compostos da invenção são usados em sítios clínicos, então a dose e a freqüência de administração destes podem variar dependendo do sexo, da idade, do peso corporal e da condição do paciente e do tipo e do escopo do tratamento do paciente. Na administração oral, em geral, a dose pode ser de 0,01 a 100 mg/kg-adulto/dia, preferivelmente de 0,03 a 1 mg/kg-adulto/dia, e ela pode ser administrada toda de uma vez ou pode ser administrada em algumas vezes conforme dividida em algumas porções. Na administração parenteral, sua dose pode ser de 0,001 a 10 mg/kg- adulto/dia, preferivelmente de 0,001 a 0,1 mg/kg-adulto/dia, e ela pode ser administrada toda de uma vez ou pode ser administrada em algumas vezes conforme dividida em algumas porções. Médicos, veterinários e clínicos habituais podem determinar facilmente a dose eficaz necessária para retardar, inibir ou parar o desenvolvimento de doenças.
EXEMPLOS
[00358] A invenção é descrita mais concretamente com referência aos Exemplos e Exemplos de Referência seguintes, que, entretanto, seja qual for não restringem a invenção.
[00359] Para a cromatografia de camada fina dos compostos nos Exemplos, usada foi uma placa de Silicagel 60F245 (Merck); e para a detecção, usado foi um detector de UV. Para a cromatografia em coluna de sílica gel, usadas foram colunas de sílica gel cheias (cartucho FLASH+®, KP- Sil FLASH12+M, FLASH25+M ou FLASH40+M (Biotage Japão)). Como uma coluna HPLC preparativa de fase reversa, usada foi YMC-Comb Prep ProC18 (YMC). Para a espectrometria de massa, usado foi QuattroII (Micromass) de acordo com um processo de ionização por eletropulverização (ESI).
[00360] Na espectrometria de RMN, sulfóxido de dimetila foi usado para o padrão interno na medição em uma solução de sulfóxido de dimetila pesada. Usando um espectrômetro de Gemini-200 (200 MHz; Varian), Gemini-300 (300 MHz; Varian), Mercury 400 (400 MHz; Varian) ou Inova 400 (400 MHz; Varian), a amostra foi analisada quanto ao valor δ total em ppm.
[00361] Em LC-MS para determinar o tempo de retenção e o peso molecular nos Exemplos 2-4 a 2-27, a coluna usada foi Wakopak Comb ODS fast (diâmetro: 2,0 mm x 30 mm). A condição é como segue: O líquido A é 0,1 % de TFA/água, o líquido B é 0,1 % de TFA/acetonitrila. A/B é 95/5 a 40/60, e o modo é a eluição de gradiente de concentração linear de 6 minutos. A vazão é de 0,8 ml/min.
[00362] Os significados das abreviações nos Exemplos seguintes são mencionados abaixo.
[00363] i-Bu: grupo isobutila n-Bu: grupo n-butila t-Bu: grupo t-butila Me: grupo metila Et: grupo etila Ph: grupo fenila i-Pr: grupo isopropila n-Pr: grupo n-propila CDCI3: clorofórmio pesado CD3OD: metanol pesado DMSO-d6: dimetilsulfóxido pesado
[00364] Os significados das abreviações em espectros de ressonância magnética nuclear são mencionados abaixo.
[00365] s : singleto d : dubleto dd: dubleto duplo t : tripleto m : multipleto br: amplo q : quarteto J : constante de ligação Hz: hertz Exemplo 1: Produção de 1 ’-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4’-piperidina]
[00366] 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidina] (131 mg, 0,695 mmol), l-[3-(4-iodofenóxi)propil]piperidina (200 mg, 0,58 mmol) preparada no Exemplo de Referência (2), terc-butóxido de sódio (78 mg, 0,812 mmol), Pd2(dba)s (5 mg, 0,0058 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (7 mg, 0,0116 mmol) foram misturados, e agitados durante a noite em 1,4- dioxano em uma atmosfera de nitrogênio a 60°C. A solução de reação foi filtrada sob sucção através de Celite, diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de camada fina preparativa (eluato: clorofórmio/metanol = 10/1) para obter o composto intitulado como um sólido incolor (60,5 mg, 26 %).
[00367] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,43 (2H, brs), 1,56-1,61 (4H, m), 1,87 (2H, d, J = 12,0 Hz), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,08 - 2,16 (2H, m), 2,39 - 2,48 (6H, m), 3,10 (2H, t, J = 12,4 Hz), 3,43 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,96 (2H, t, (J = 6,4 Hz), 5,09 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13-7,15 (1H, m), 7,21 - 7,28 (3H, m) Exemplo 1-1: Produção de 4-fenil-l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol
[00368] O composto intitulado foi obtido como um sólido incolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 1 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-fenilpiperidin-4-ol no lugar de 3H- espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidina].
[00369] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43 (2H, brs), 1,56-1,61 (4H, m), 1,87 (2H, d, J = 13,2 Hz), 1,91 - 1,97 (2H, m), 2,26 - 2,48 (8H, m), 3,14 (2H, t, J = 12,4 Hz), 3,40 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 3,6, 2,0 Hz) Exemplo 1-2: Produção de 3-fenil-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00370] O composto intitulado foi obtido como um sólido incolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 1 ou de acordo com um método similar a este mas usando 3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2- ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidina].
[00371] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,49 - 1,51 (2H, m), 1,61 - 1,67 (4H, m), 1,89 - 2,15 (6H, m), 2,52 - 2,59 (6H, m), 3,15 - 3,21 (2H, m), 3,24 - 3,26 (2H, m), 3,32 - 3,98 (4H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 2: Produção de 1 ’-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4’-piperidina]-3-ona
[00372] 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona (164 mg, 0,81 mmol), l-(3-cloropropóxi)-4-iodobenzeno (200 mg, 0,674 mmol) preparados no Exemplo de Referência (1), terc-butóxido de sódio (91 mg, 0,943 mmol), Pd2(dba)s (3 mg, 0,00337 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (8 mg, 0,0134 mmol) foram misturados, e agitados durante 2,5 horas em 1,4- dioxano em uma atmosfera de nitrogênio a 60°C. Depois do resfriamento, a solução de reação foi filtrada sob sucção através de Celite, diluída com clorofórmio, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi colocado em suspensão em éter dietílico, e depois filtrado sob sucção para obter um clorofórmio como um sólido amarelo (90 mg, 36 %).
[00373] O clorofórmio acima (80 mg) foi misturado com piperidina (1 ml), e agitado a 100°C durante 6 horas. Depois do resfriamento, a solução de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1 % de TFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50, eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos, vazão de 40 ml/min), e um fração contendo o produto intencionado foi coletado para obter o composto intitulado como um sólido amarelo claro (34,5 mg, 38 %).
[00374] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,45 (2H, brs), 1,58 - 1,63 (4H, m), 1,83 (2H, d, J = 13,6 Hz), 1,94 - 2,01 (2H, m), 2,34 - 2,51 (8H, m), 3,23 (2H, t, J = 12,4 Hz), 3,52 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,535 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,2 Hz) Exemplo 2-1: Produção de 4-fenil-9-[4-(3-pirrolidin-l -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00375] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-fenil-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00376] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,78 - 2,03 (8H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,54 (4H, brs), 2,61 - 2,65 (2H, m), 3,08 (2H, td, J = 11,6, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 9,3, 2,7 Hz), 3,48 (1H, dt, J = 17,2, 7,2 Hz), 3,64 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,35 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 - 7,31 (3H, m), 7,39 - 7,43 (2H, m) Exemplo 2-2: Produção de 9-[4-(3-((2S)-2-metilpirrolidin-l-il)propóxi) fenil]-4-fenil-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00377] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-fenil-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona e usando bromidreto de (2S)-2-metilpirrolidina, que foi produzido de acordo com o método descrito em uma referência (Journal of Organic Chemistry, J. O. C., 1989, Vol. 54, página 209) e usando D-prolinol como o material de partida, no lugar de piperidina.
[00378] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,12 (3H, brs), 1,46 - 2,00 (9H, m), 2,12 - 2,35 (4H, m), 2,98 - 3,11 (3H, m), 3,25 - 3,29 (3H, m), 3,64 (2H, s), 3,96 - 4,01 (2H, m), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,27 - 7,31 (3H, m), 7,41 - 7,44 (2H, m) Exemplo 2-3: Produção de 9-[4-(3-((3S)-3-metilpiperidin-l-il)propóxi)fenil]-4-fenil-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00379] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-fenil-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona e usando acetato de (3S)-3-metilpiperidina-(2S)-hidróxi(fenil), que foi produzido de acordo com o método descrito em uma referência (Journal of Organic Chemistry, J. O. C., 1987, Vol. 52, página 5467) e usando 3-metilpiperidina como o material de partida, no lugar de piperidina.
[00380] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,61 - 2,03 (11H, m), 1,98 - 2,01 (2H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,55 (2H, brs), 2,92 (2H, brs), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 6,81 - 6,85 (2H, m), 6,91 - 6,95 (2H, m), 7,26 -7,31 (3H, m) Exemplo 2-4: Produção de trifluoroacetato de 4-(4-fluorofenil)-l-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol
[00381] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(4-fluorofenil)piperidin-4-ol no lugar de 3H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidin]-3-ona.
[00382] Tempo de retenção: 3,16 min m/z: 413,3 [M+H]+ Exemplo 2-5: Produção de trifluoroacetato de 1-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-4-piridin- 3-ilpiperidin-4-ol
[00383] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-piridin-3-ilpiperidin-4-ol no lugar de 3H-espiro [2-benzofuran-1,4 ’ -piperidin] -3-ona.
[00384] Tempo de retenção: 1,98 min m/z: 396,3 [M+H]+ Exemplo 2-6: Produção de trifluoroacetato de 4-(4-metoxifenil)-l-[4-(3-piperidin-1- ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol
[00385] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-3-ona.
[00386] Tempo de retenção: 3,08 min m/z: 425,3 [M+H]+ Exemplo 2-7: Produção de trifluoroacetato de 5-fluoro-l’-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)- fenil]-3 H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]
[00387] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’- piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00388] Tempo de retenção: 3,71 min m/z: 425,3 [M+H]+ Exemplo 2-8: Produção de trifluoroacetato de 5-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)- fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona
[00389] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’- piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00390] Tempo de retenção: 3,42 min m/z: 439,3 [M+H]+ Exemplo 2-9: Produção de trifluoroacetato de 7-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)- fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-3-ona
[00391] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 7-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’- piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00392] Tempo de retenção: 3,32 min m/z: 439,3 [M+H]+ Exemplo 2-10: Produção de trifluoroacetato de 5-metóxi-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)- fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona
[00393] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’- piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-3-ona.
[00394] Tempo de retenção: 3,58 min m/z: 451,3 [M+H]+ Exemplo 2-11: Produção de trifluoroacetato de 6-metóxi-l’-[4-(3-piperidin- 1-ilpropóxi)- fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona
[00395] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’- piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-3-ona.
[00396] Tempo de retenção: 3,56 min m/z: 451,3 [M+H]+ Exemplo 2-12:Produção de trifluoroacetato de 7-metóxi-l’-[4-(3-piperidin- 1-ilpropóxi)- fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona
[00397] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 7-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’- piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-3-ona.
[00398] Tempo de retenção: 3,60 min m/z: 451,3 [M+H]+ Exemplo 2-13: Produção de trifluoroacetato de l’-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-lH- espiro [furo [3,4-c]piridina-3,4’ -piperidin] -1 -ona
[00399] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando lH-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4’- piperidin]-1-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00400] Tempo de retenção: 3,11 min m/z: 422,3 [M+H]+ Exemplo 2-14: Produção de trifluoroacetato de l-(metilsulfonil)-l’-[4-(3-piperidin-1- ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4 ’ -piperidina]
[00401] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-(metilsulfonil)-l,2-diidroespiro[indol- 3,4’-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00402] Tempo de retenção: 3,76 min m/z: 484,3 [M+H]+ Exemplo 2-15: Produção de trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-7-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4 ’ -piperidina]
[00403] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-(etilsulfonil)-7-fluoro-1,2- diidroespiro[indol-3,4’-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’- piperidin]-3-ona.
[00404] Tempo de retenção: 3,98 min m/z: 516,3 [M+H]+ Exemplo 2-16: Produção de trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-5-fluoro-r-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]-l,2-diidroespiro [indol-3,4’-piperidina]
[00405] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-(etilsulfonil)-5-fluoro-l,2- diidroespiro[indol-3,4’-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’- piperidin]-3-ona.
[00406] Tempo de retenção: 4,17 min m/z: 516,3 [M+H]+ Exemplo 2-17: Produção de trifluoroacetato de 4-terc-butóxi-l’-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-3-ona
[00407] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-terc-butóxi-3H-espiro[2-benzofuran- l,4’-piperidin]-3-ona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3- ona.
[00408] Tempo de retenção: 4,39 min m/z: 493,4 [M+H]+ Exemplo 2-18: Produção de trifluoroacetato de l-(etilsulfonil)-r-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil] -1,2-diidroespiro [indol-3,4 ’ -piperidina]
[00409] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-(etilsulfonil)-l,2-diidroespiro[indol- 3,4’-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00410] Tempo de retenção: 4,06 min m/z: 498,3 [M+H]+ Exemplo 2-19: Produção de trifluoroacetato de 3,3-dimetil-r-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil] -3 H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidina]
[00411] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 3,3-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4’-piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00412] Tempo de retenção: 4,00 min m/z: 435,4 [M+H]+ Exemplo 2-20: Produção de trifluoroacetato de 3-metil-r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]- 3H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidina]
[00413] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 3-metil-3H-espiro[2,-benzofuran-l,4’- piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00414] Tempo de retenção: 3,78 min m/z: 421,4 [M+H]+ Exemplo 2-21: Produção de trifluoroacetato de r-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3,4- diidroespiro [cromeno-2,4 ’ -piperidina]
[00415] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 3,4-diidroespiro[cromeno-2,4’- piperidina] no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00416] Tempo de retenção: 3,93 min m/z: 421,4 [M+H]+ Exemplo 2-22: Produção de trifluoroacetato de fenil {l-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)- fenil]piperidin-4-il }metanona
[00417] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando fenil(piperidin-4-il)metanona no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00418] Tempo de retenção: 3,29 min m/z: 407,3 [M+H]+ Exemplo 2-23: Produção de trifluoroacetato de 4-fenil-l-[4-(3 -piperidin-1-ilpropóxi)- fenil]piperidina-4-carbonitrila
[00419] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-fenilpiperidina-4-carbonitrila no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidin]-3-ona.
[00420] Tempo de retenção: 3,82 min m/z: 404,4 [M+H]+ Exemplo 2-24: Produção de trifluoroacetato de 4-benzil-l-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)- fenil]piperidina-4-carbonitrila
[00421] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-benzilpiperidina-4-carbonitrila no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00422] Tempo de retenção: 3,78 min m/z: 418,4 [M+H]+ Exemplo 2-25: Produção de trifluoroacetato de 4-metil-4-fenil-l-[4-(3-piperidin-1- ilpropóxi)fenil]piperidina
[00423] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-metil-4-fenilpiperidina no lugar de 3H-espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidin] -3 -ona.
[00424] Tempo de retenção: 3,56 min m/z: 393,4 [M+H]+ Exemplo 2-26: Produção de trifluoroacetato de 4,4-difenil-l-[4-(3-piperidin-1- ilpropóxi)fenil]piperidina
[00425] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4,4-difenilpiperidina no lugar de 3H- espiro [2-benzofuran-1,4’ -piperidin] -3 -ona.
[00426] Tempo de retenção: 4,28 min m/z: 455,4 [M+H]+ Exemplo 2-27: Produção de trifluoroacetato de 4-(3-metoxifenil)-l-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]piperidin-4-ol
[00427] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(3-metoxifenil)piperidin-4-ol no lugar de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidin]-3-ona.
[00428] Tempo de retenção: 3,03 min m/z: 425,4 [M+H]+ Exemplo 3: Produção de 4-(4-fluorofenil)-9-[4-(3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi)- fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00429] 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi]fenil)-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (100 mg, 0,25 mmol) obtido no Exemplo de Referência 12-1, 1 -bromo-4-fluorobenzeno (52 mg, 0,25 mmol), fosfato de potássio (110 mg, 0,50 mmol), iodeto de cobre (23 mg, 0,125 mmol), N,N’- dimetildiaminoetano (22 mg, 0,25 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, e agitados durante a noite com aquecimento em um tubo selado a 110°C. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A, 0,1 % de TFA/água; líquido B, 0,1 % de TFA/acetonitrila; A/B = 90/10 a 50/50; eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos; vazão, 40 ml/min) para coletar uma fração contendo o produto intencionado. Depois, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado com solução de hidróxido de sódio 2 N aquosa adicionada a este. Este foi extraído por adição de acetato de etila a este, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter o composto intitulado como um sólido marrom claro (83,7 mg, 68 %).
[00430] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 - 1,72 (6H, m), 1,82 - 1,90 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,9 Hz), 2,46 - 2,50 (2H, m), 2,83 - 2,90 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,27 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,26 - 7,28 (2H, m) Exemplo 3-1: Produção de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-9-[4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi} fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00431] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00432] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,61 - 1,73 (6H, m), 1,82 - 1,89 (3H, m), 1,97 (2H, brs), 2,11 - 2,16 (2H, m), 2,52 (2H, s), 2,90 (2H, brs), 3,05 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,27 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,64 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,80 - 7,85 (1H, m), 8,17 (IH, s) Exemplo 3-2: Produção de 4-(metoxifenil)-9-[4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}- fenil]-l -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00433] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 1 -bromo-4-metoxibenzeno no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00434] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 - 1,72 (10H, m), 1,82 - 2,00 (5H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 - 2,82 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,26 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 - 6,95 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 3-3: Produção de 4-(4-metilfenil)-9-[4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}- fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00435] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e l-bromo-4-metilbenzeno no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00436] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (4H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 - 1,72 (10H, m), 1,82 - 1,90 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,9 Hz), 2,36 (3H, s), 2,48 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 12,7 Hz), 3,07 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,26 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,61 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo 3-4: Produção de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l -il] - propóxi} fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00437] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00438] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,54 - 1,72 (6H, m), 1,83 - 1,90 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,9 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,83 - 2,91 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,:27 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,60 (2H, s), 3,94 - 3,98 (5H, m), 4,36 (2H, s), 6,78 - 6,85 (3H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz) Exemplo 3-5: Produção de 9-[4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil]-4-(2-metil- piridin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00439] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com 0 mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de 1-bromo- 4-fluorobenzeno.
[00440] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,56 - 1,73 (6H, m), 1,83 - 2,00 (5H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,84 - 2,90 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,26 - 3,29 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (IH, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,46 (IH, d, J = 2,7 Hz) Exemplo 3-6: Produção de 4-(3,4-difluorofenil)-9- [4- {3- [(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il] - propóxi} fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00441] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 4-bromo-l,2-difluorobenzeno no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00442] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,54 - 1,73 (6H, m), 1,82 - 1,89 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 12,1 Hz), 2,49 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,87 (2H, t, J = 13,5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 10,6 Hz), 3,27 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,17-7,24 (2H, m) Exemplo 3-7: Produção de 4-(2,4-difluorofenil)-9-(4-{3-[(3S)-3-piperidin-l-il]propóxi}- fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00443] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 1 -bromo-2,4-difluorobenzeno no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00444] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,54 - 1,73 (6H, m), 1,84 - 2,00 (5H, m), 2,15 (2H, d, J = 13,3 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,84 - 2,91 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,26 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,56 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (4H, q, J = 6,3 Hz), 7,26 (IH, s) Exemplo 3-8: Produção de 4-fenil-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00445] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e bromobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00446] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,43 (2H, m), 1,56 - 1,60 (4H, m), 1,84 - 1,99 (4H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 - 2,48 (6H, m), 3,05 - 3,10 (2H, m), 3,26 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,64 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 - 7,31 (3H, m), 7,41 - 7,45 (2H, m) Exemplo 3-9: Produção de 9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-4-il-l -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00447] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 4-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00448] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43 - 1,45 (2H, m), 1,56 - 1,61 (4H, m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 1,91 - 1,98 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,39 (4H, brs), 2,44 - 2,48 (2H, m), 3,06 (2H, td, J = 11,6, 2,0 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,4, 4,0 Hz), 3,68 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 - 7,41 (2H, m), 8,62 - 8,64 (2H, m) Exemplo 3-10: Produção de 9-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)fenil]-4-piridin-2-il-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00449] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 2-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00450] 1H-RMN (400 MHz, DMSO - d6) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,61 (4H, m), 1,85 - 1,98 (4H, m), 2,07 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,25 - 3,28 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2H, s), 4,37 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 - 7,14 (1H, m), 7,70 - 7,74 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,42 - 8,43 (1H, m) Exemplo 3-11: Produção de 4-[6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-9-(4-{3-[(3S)-3-metil- piperidin-1 -il]propóxi }fenil)-l -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00451] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo de Referência 16 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00452] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,57 - 1,72 (6H, m), 1,83 - 1,90 (3H, m), 1,95 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,46 - 2,50 (2H, m), 2,83 - 2,90 (2H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 73,2 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,17 (IH, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-12: Produção de 4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00453] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-2-isopropoxipiridina obtido no Exemplo de Referência 17 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00454] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,57 - 1,73 (6H, m), 1,82 - 1,90 (3H, m), 1,95 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,48 (2H, brs), 2,87 (2H, brs), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s), 5,24 - 5,31 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-13: Produção de 4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00455] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 5- bromo-2-isopropoxipiridina obtido no Exemplo de Referência 17 no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
[00456] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,61 (4H, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 - 2,49 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,6, 2,4 Hz), 3,:27 (2H, dt, J = 12,2, 3,7 Hz), 3,60 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,35 (2H, s), 5,24 - 5,31 (IH, m), 6,72 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,51 (IH, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,06 (IH, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-14: Produção de 4-[6-(difluorometóxi)piridin-3-il]-9-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00457] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 5- bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo de Referência 16 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00458] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, s), 1,56 - 1,62 (4H, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 - 2,48 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 73,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz) Exemplo 3-15: Produção de 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00459] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00460] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, s), 1,56 - 1,62 (4H, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 - 2,48 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 73,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz) Exemplo 3-16: Produção de 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-[4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00461] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00462] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,55 - 1,72 (6H, m), 1,84 - 1,91 (3H, m), 1,94 - 2,00 (2H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,46 - 2,50 (2H, brm), 2,83 - 2,89 (2H, brm), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 8,53 (2H, s) Exemplo 3-17: Produção de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00463] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12- 2, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00464] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,79 - 1,90 (6H, m), 1,97 - 2,04 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,56 (4H, s), 2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,3 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,35 (2H, s), 6,79 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,54 (IH, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,10 (IH, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-18: Produção de 4-(2-metoxipiridin-5-il)-9-[4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00465] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa incolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-3, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00466] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,58 - 2,01 (7H, m), 2,09 - 2,32 (5H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-19: Produção de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00467] O composto intitulado foi obtido como uma substância viscosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00468] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 (1H, brs), 1,61 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,31 (5H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,27 (2H, dt, J = 11,7, 3,9 Hz), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-20: Produção de 4-(4-fluorofenil)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00469] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona obtido no Exemplo de Referência 12-4 e l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00470] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,39 - 1,46 (1H, m), 1,58 - 2,01 (7H, m), 2,07 - 2,21 (4H, m), 2,24 - 2,32 (1H, m), 2,93 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,25 - 7,29 (2H, m) Exemplo 3-21: Produção de 4-(4-metoxifenil)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00471] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 1 -bromo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00472] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 - 1,46 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,07 - 2,21 (4H, m), 2,25 - 2,32 (1H, m), 2,93 - 3,00 (IH, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,15 - 3,20 (IH, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 - 6,95 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 3-22: Produção de 4-(l,3-benzodioxol-5-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00473] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 5-bromo-l,3-benzodioxol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00474] JH-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,09 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 - 1,46 (1H, m), 1,56 - 2,00 (7H, m), 2,07 - 2,31 (5H, m), 2,93 - 3,00 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,57 (2H, s), 3,94 _ 4,01 (2H, m), 4,33 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,82 - 6,86 (3H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 3-23: Produção de 4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-(4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l -il]- propóxi] fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00475] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 4-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00476] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,51 - 1,72 (6H, m), 1,80 - 1,88 (3H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 - 2,88 (2H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 11,2, 3,9 Hz), 3,64 (2H, s), 3,94 - 3,97 (5H, m), 4,35 (2H, s), 6,75 (IH, d, J = 1,5 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,04 (IH, dd, J = 2,0, 5,9 Hz), 8,16 (IH, d, J = 5,9 Hz) Exemplo 3-24: Produção de 4-(l-metil-6-oxo-l ,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metil- piperidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00477] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00478] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,51 - 1,71 (6H, m), 1,81-1,88 (3H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 - 2,89 (2H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,4 Hz), 3,52 (2H, s), 3,55 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,25 - 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-25: Produção de 4-(2-metoxipiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00479] O composto intitulado foi obtido como uma substância viscosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 4-iodo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00480] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43 (2H, s), 1,56 - 1,61 (4H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,39 - 2,48 (6H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,64 (2H, s), 3,95 - 3,97 (5H, m), 4,35 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 5,4, 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,9 Hz) Exemplo 3-26: Produção de 4-(l-metil-6-oxo-l ,6-diidropiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l- ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00481] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 5-bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00482] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) Ô: 1,44 (2H, s), 1,57 - 1,63 (4H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 1,93 - 1,99 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 - 2,49 (6H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,4 Hz), 3,52 (2H, s), 3,55 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,25 - 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo ?>-2T. Produção de 9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]propóxi }fenil)-4-piridin-2- il-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00483] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromopiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00484] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,05 - 2,21 (4H, m), 2,25 - 2,31 (1H, m), 2,94 - 3,01 (IH, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,15 - 3,20 (IH, m), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (IH, ddd, J = 7,3, 4,9, 1,0 Hz), 7,73 (IH, ddd, J = 8,8, 6,8, 1,5 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (IH, dq, J = 4,9, 1,0 Hz) Exemplo 3-28: Produção de 4-(5-metilpiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00485] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-5-metilpiridina no lugar de 1-bromo- 4-fluorobenzeno.
[00486] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,09 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,37 - 1,47 (1H, m), 1,64 - 1,82 (2H, m), 1,85 - 2,01 (5H, m), 2,05 - 2,12 (3H, m), 2,14 - 2,22 (1H, m), 2,26 - 2,33 (4H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, s) Exemplo 3-29: Produção de 4-(4-metilpiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00487] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-4-metilpiridina no lugar de 1-bromo- 4-fluorobenzeno.
[00488] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 - 1,47 (IH, m), 1,57 - 1,81 (2H, m), 1,84 - 2,01 (5H, m), 2,04 - 2,12 (3H, m), 2,15 - 2,22 (IH, m), 2,25 - 2,32 (IH, m), 2,39 (3H, s), 2,94 - 3,01 (IH, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (IH, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,96 (IH, d, J = 4,4 Hz), 7,87 (IH, s), 8,28 (IH, d, J = 4,9 Hz) Exemplo 3-30: Produção de 4-(3-metilpiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00489] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
[00490] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,57 - 1,81 (2H, m), 1,88 - 2,01 (5H, m), 2,08 - 2,22 (4H, m), 2,24 - 2,32 (4H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,06 - 3,12 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,34 - 3,47 (1H, brs), 3,94 - 4,10 (3H, m), 4,36 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,6, 4,6 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 4,6, 1,2 Hz) Exemplo 3-31: Produção de 4-(5-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]- propóxi]fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00491] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi }fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-5-metoxipiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00492] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 - 1,48 (IH, m), 1,56 - 1,81 (2H, m), 1,85 - 2,01 (5H, m), 2,06 - 2,23 (4H, m), 2,27 - 2,33 (IH, m), 2,94 - 3,01 (IH, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,16 - 3,21 (IH, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,93 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (IH, dd, J = 8,5, 3,7 Hz), 7,92 (IH, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (IH, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-32: Produção de 4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]- propóxi} fenil )-l -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00493] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-6-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00494] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,58 - 1,80 (5H, m), 1,85 - 2,00 (5H, m), 2,05 - 2,22 (4H, m), 2,25 - 2,33 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H, m), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,35 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,60 - 7,68 (2H, m) Exemplo 3-33: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-(3-tienil)- l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00495] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metil- pirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 3-bromotiofeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00496] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,42 - 1,49 (1H, m), 1,59 - 2,02 (7H, m), 2,08 - 2,25 (4H, m), 2,31 - 2,38 (1H, m), 2,96 - 3,08 (3H, m), 3,18 - 3,30 (3H, m), 3,67 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 - 7,33 (3H, m) Exemplo 3-34: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-(2-tienil)- l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00497] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metil- pirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromotiofeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00498] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,40 - 1,48 (1H, m), 1,57-1,81 (2H, m), 1,85 - 2,02 (5H, m), 2,09 - 2,24 (4H, m), 2,27 - 2,35 (1H, m), 2,95 - 3,08 (3H, m), 3,17 - 3,22 (1H, m), 3,26 - 3,31 (2H, m), 3,74 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J = 3,9, 1,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 - 6,94 (3H, m), 7,01 (1H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz) Exemplo 3-35: Produção de 4-(4-metoxifenil)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi) fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00499] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12- 2, e l-bromo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00500] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,82 - 1,89 (6H, m), 2,02 - 2,15 (4H, m), 2,66 - 2,74 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,34 (2H, s), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,91 - 6,96 (4H, m), 7,20 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz) Exemplo 3-36: Produção de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-9- [4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)fenil]-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00501] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00502] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,84 - 1,91 (6H, m), 2,05 - 2,15 (4H, m), 2,69 - 2,75 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,29 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,65 (2H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,8, 3,4 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m), 8,18 - 8,19 (1H, m) Exemplo 3-37: Produção de 4- [6-(difluorometóxi)piridin-3 -il] -9- [4-(3 -pirrolidin-1 - ilpropóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00503] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo de Referência 16 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00504] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,77-1,81 (4H, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,95 - 2,02 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,51 - 2,54 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,7, 2,9 Hz), 3,63 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,96 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (IH, t, J = 72,7 Hz), 7,74 (IH, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,16 (IH, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-38: Produção de 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinoni trila
[00505] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00506] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,41 - 1,47 (1H, m), 1,58 - 1,79 (2H, m), 1,84 - 2,01 (5H, m), 2,11 - 2,33 (5H, m), 2,95 - 3,09 (3H, m), 3,16 - 3,22 (1H, m), 3,27 - 3,32 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,94.4,01 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (IH, dd, J = 2,2, 1,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-39: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi] fenil)-4-(l,3- tiazol-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00507] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi }fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-l,3-tiazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00508] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 - 1,52 (1H, m), 1,59 - 2,09 (9H, m), 2,14 - 2,30 (2H, m), 2,34 - 2,46 (1H, m), 2,98 - 3,09 (3H, m), 3,22 - 3,31 (3H, m), 3,94 - 4,02 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,46 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3,4 Hz) Exemplo 3-40: Produção de 3-(4-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil]-1-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00509] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15 e 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
[00510] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,59 (4H, m), 1,94 - 2,05 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,40 (4H, brs), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,24 - 3,27 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 (2H, dd, J = 9,2, 4,8 Hz) Exemplo 3-41: Produção de 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-3-(piridin-2-il)-l-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00511] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 2- bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00512] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43 - 1,45 (2H, m), 1,56 - 1,60 (4H, m), 1,93 - 2,06 (4H, m), 2,13 - 2,17 (2H, m), 2,39 (4H, brs), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,22 - 3,26 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (2H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 - 7,04 (1H, m), 7,67 - 7,72 (IH, m), 8,23 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,29 - 8,31 (IH, m) Exemplo 3-42: Produção de 8-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)fenil]-3-(piridin-4-il)-l-oxa-3,8- diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00513] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 4- bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00514] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,45 - 1,46 (2H, m), 1,57 - 1,63 (4H, m), 1,94 - 2,08 (4H, m), 2,16 (2H, dd, J = 2,3, 12,8 Hz), 2,40 (4H, brs), 2,45 - 2,49 (2H, m), 3,24 - 3,28 (4H, m), 3,79 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,49 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,54 (2H, d, J = 6,0 Hz) Exemplo 3-43: Produção de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00515] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00516] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,63 (4H, m), 1,94 - 2,08 (4H, m), 2,16 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,46 - 2,50 (2H, m), 3,21 - 3,31 (4H, m), 3,81 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 3,2, 8,8 Hz), 8,09 - 8,10 (1H, m), 8,39 - 8,44 (1H, m) Exemplo 3-44: Produção de 8-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)fenil]-3-[6-(trifluorometil)-piridin- 3 -il] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00517] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00518] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,44 (2H, brs), 1,57 - 1,62 (4H, m), 1,93 - 2,09 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 (4H, brs), 2,45 - 2,49 (2H, m), 3,21 - 3,32 (4H, m), 3,87 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-45: Produção de 3-(2-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi) fenil]-1-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00519] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e l-bromo-2-fluorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00520] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,57 - 1,63 (4H, m), 1,95 - 2,06 (4H, m), 2,20 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,48 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,24 - 3,27 (4H, m), 3,82 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 - 7,26 (2H, m), 7,56 (1H, td, J = 7,8, 1,6 Hz) Exemplo 3-46: Produção de 3-(2-fluoropiridin-4-il)-8-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00521] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 2-fluoro-4-iodopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00522] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,59-1,61 (4H, m), 1,95 - 2,08 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,48 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,21 - 3,28 (4H, m), 3,79 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6,0 Hz) Exemplo 3-47: Produção de 3-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)- fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00523] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 5-bromo-2-(difluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00524] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,56 - 1,62 (4H, m), 1,97 - 2,09 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 14,0 Hz), 2,40 (4H, brs), 2,45 - 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,21 - 3,32 (4H, m), 3,86 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,64 (1H, t, J = 55,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,64 - 8,65 (1H, m) Exemplo 3-48: Produção de 3-(5-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 - oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00525] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 2-bromo-5-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00526] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,56 - 1,62 (4H, m), 1,92 - 2,07 (4H, m), 2,13 - 2,16 (2H, m), 2,40 (4H, brs), 3,23 - 3,26 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,02 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,44 - 7,49 (IH, m), 8,16 (IH, d, J = 2,8 Hz), 8,27 (IH, dd, H = 9,2, 4,0 Hz) Exemplo 3-49: Produção de 3-(6-fluoropiridin-2-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00527] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 2- bromo-6-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00528] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,62 (4H, m), 1,95 - 2,07 (4H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,42 (4H, brs), 3,23 - 3,25 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2H, s), 6,65 (1H, dd, H = 8,0, 2,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,81 (IH, quint., J = 8,0 Hz), 8,12 (1H, dd, H = 8,4, 2,0 Hz) Exemplo 3-50: Produção de 3-(3-fluorofenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00529] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e l-bromo-3-fluorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00530] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,45 (2H, brs), 1,60 - 1,62 (4H, m), 1,96 - 2,06 (4H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,43 (4H, brs), 2,49 - 2,50 (2H, m), 3,24 - 3,26 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,83 - 6,86 (3H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,25 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,30 - 7,36 (IH, m), 7,45 (IH, dt, H = 11,2, 2,4 Hz) Exemplo 3-51: Produção de 3-(4-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00531] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-fenil]-1-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 1- bromo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00532] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 (2H, brs), 1,65 (4H, brs), 1,97 - 2,04 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,47 - 2,58 (6H, m), 3,25 - 3,27 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 - 6,94 (4H, m), 7,45 (2H, d, H = 9,2 Hz) Exemplo 3-52: Produção de 3-(3-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00533] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 1- bromo-3-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00534] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,48 (2H, brs), 1,66 (4H, brs), 1,98 - 2,05 (4H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,50 - 2,57 (6H, m), 3,25 - 3,27 (4H, m), 3,78 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, H = 7,6, 2,4 Hz) 7,26 - 7,30 (2H, m) Exemplo 3-53: Produção de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00535] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00536] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,57-1,61 (4H, m), 1,95 - 2,06 (4H, m), 2,16 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,42 (4H, brs), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,24 - 3,28 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,06 (1H, d, H = 2,8 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz) Exemplo 3-54: Produção de 3-(6-metilpiridin-3-il)-8-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)-fenil]-l - oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00537] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00538] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,61 (4H, m), 1,95 - 2,08 (4H, m), 2,16 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,46 - 2,50 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,24 - 3,29 (4H, m), 3,81 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (1H, dd, H = 8,8, 2,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,8 Hz) Exemplo 3-55: Produção de 3-(2-metoxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00539] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 1- bromo-2-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00540] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,45 (2H, brs), 1,63 (4H, brs), 1,99 - 2,04 (4H, m), 2,21 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,45 - 2,52 (6H, m), 3,24 - 3,27 (4H, m), 3,73 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 - 6,99 (2H, m), 7,29 (IH, td, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,37 (IH, dd, J = 8,0, 1,6 Hz) Exemplo 3-56: Produção de 8-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)-fenil]-3-[4-(trifluorometóxi)- fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00541] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e l-bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00542] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,44 (2H, brs), 1,59 - 1,62 (4H, m), 1,93 - 2,06 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,41 (4H, brs), 3,24 - 3,26 (4H, m), 3,80 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 3-57: Produção de 4-(l-etil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3-metil- piperidin-1 -il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00543] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-etilpiridin-2(lH)-ona no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
[00544] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,75 (6H, m), 1,80 - 1,90 (3H, m), 1,91 - 2,02 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 - 2,91 (2H, brm), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,93 - 4,02 (4H, m), 4,32 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-58: Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-4-pirazin-2- il-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00545] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00546] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,3 Hz), 1,53 - 1,72 (6H, m), 1,79 - 2,01 (5H, m), 2,08 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,84 - 2,88 (2H, brm), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,94 - 3,98 (4H, m), 4,41 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,38 (2H, s), 9,53 (1H, d, J = 1,0 Hz) Exemplo 3-59: Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-4-piridin-2-il- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00547] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi]fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 2-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00548] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,48 - 1,75 (6H, m), 1,78 - 2,13 (7H, m), 2,48 (2H, brs), 2,86 (2H, brs), 3,08 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,01 (2H, s), 4,37 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,13 (IH, dd, J = 7,3, 4,9 Hz), 7,72 (IH, td, J = 8,3, 2,0 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (IH, dd, J = 4,9, 1,5 Hz) Exemplo 3-60: Produção de 4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l -il] - propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
[00549] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 2-bromo-3-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00550] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 - 1,76 (6H, m), 1,79 - 2,03 (5H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,79 - 2,94 (2H, m), 3,09 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,26 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,66 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 - 7,34 (4H, m), 8,12 (1H, dd, J = 4,4, 2,0 Hz) Exemplo 3-61: Produção de 4-(l-etil-5-metil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3- metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00551] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-etil-3-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00552] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 - 1,75 (6H, m), 1,79 - 1,90 (3H, m), 1,92 - 2,02 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,48 (2H, brs), 2,78 - 2,94 (2H, brm), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,52 (2H, s), 3,95 - 4,01 (4H, m), 4,32 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 - 7,14 (IH, m), 7,23 (IH, d, J = 2,9 Hz). Exemplo 3-62: Produção de 4-( 1 -etil-5-metóxi-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-9-(4- {3-[(3S)-3- metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00553] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-etil-3-metoxipiridin-2(lH)-ona no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
[00554] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 - 1,76 (6H, m), 1,79 - 2,05 (5H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,49 (2H, brs), 2,87 (2H, brs), 3,06 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,29 (2H, d, J = 12,2 Hz), 3,54 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,06 - 3,93 (4H, m), 4,32 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,97 - 6,89 (3H, m) Exemplo 3-63: Produção de 4-(5-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{ 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l -il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00555] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 2-bromo-5-metoxipiridin no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00556] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,48 - 1,76 (5H, m), 1,78 - 2,02 (6H, m), 2,07 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,79 - 2,92 (2H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,0 Hz), 3,26 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,93 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 - 7,25 (IH, m), 7,92 (IH, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (IH, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-64: Produção de 4-(5-fluoropiridin-2-il)-9-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00557] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 2-bromo-5-fluoropiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00558] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,49 - 1,75 (6H, m), 1,79 - 2,01 (5H, m), 2,06 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,79 - 2,93 (2H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,93 - 3,99 (4H, m), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,42 - 7,49 (1H, m), 8,11 (1H, dd, J = 9,0, 4,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 3,4 Hz) Exemplo 3-65: Produção de 5-[9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi] fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinoni trila
[00559] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00560] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,88 (3H, t, J = 8,5 Hz), 1,48 - 1,76 (6H, m), 1,78 - 2,02 (5H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,48 (2H, tJ = 7,6 Hz), 2,80 - 2,92 (2H, m), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,3 Hz), 3,30 (2H, d, J = 12,2 Hz), 3,71 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (1H, t, J = 2,2 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-66: Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)-4-(3-metil- piridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00561] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metil- piperidin-l-il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00562] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,49 - 1,75 (6H, m), 1,79 - 2,01 (5H, m), 2,07 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 13,4 Hz), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,26 (2H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,93 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 - 7,25 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-67: Produção de 4-[l-(difluorometil)-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il]-9-(4-{3-[(3S)- 3 -metilpiperidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] -undecan-3- ona
[00563] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-(difluorometil)piridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00564] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,50 - 1,75 (6H, m), 1,79-1,91 (3H, m), 1,92 - 2,03 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 - 2,95 (2H, brm), 3,05 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,4 Hz), 3,55 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,33 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 10,2, 2,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,66 (1H, t, J = 60,0 Hz) Exemplo 3-68: Produção de 4-(l-isopropil-6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il)-9-(4-{3-[(3S)-3- metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00565] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-1, e 5-bromo-l-isopropilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00566] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 - 1,75 (6H, m), 1,80 - 1,91 (3H, m), 1,92 - 2,03 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,79 - 2,95 (2H, brm), 3,06 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,4 Hz), 3,53 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,32 (2H, s), 5,21 - 5,28 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-69: Produção de 9-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)-fenil]-4-pirazin-2-il-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00567] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarela, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)- fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00568] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,39 - 1,48 (2H, brm), 1,54 - 1,69 (4H, m), 1,84 - 2,01 (4H, m), 2,08 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,35 - 2,51 (6H, m), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,0 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,93 - 3,99 (4H, m), 4,41 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (2H, s), 9,53 (1H, d, J = 1,0 Hz) Exemplo 3-70: Produção de 4-(3,4-difluorofenil)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
[00569] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e 4-bromo-l,2-difluorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00570] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,79 - 1,99 (6H, m), 2,03 - 2,17 (4H, m), 2,59 - 2,86 (6H, brm), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,60 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,34 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,01 - 7,08 (1H, m), 7,25 - 7,16 (2H, m) Exemplo 3-71: Produção de 4-(2,4-difluorofenil)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00571] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e 1-bromo-2,4-difluorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00572] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,81 - 2,03 (6H, m), 2,14 (4H, d, J = 12,7 Hz), 2,64 - 2,98 (6H, m), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,56 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,37 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 - 6,98 (4H, m), 7,30 - 7,21 (1H, m). Exemplo 3-72: Produção de 9-[4-(3-pirrolidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-4-[6-(trifluorometil)- piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00573] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00574] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,82 - 1,98 (6H, m), 2,14 (4H, d, J = 12,7 Hz), 2,81 (6H, s), 3,07 (2H, t, J = 10,5 Hz), 3,29 (2H, d, J = 12,2 Hz), 3,72 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,40 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-73: Produção de 4-(6-isopropoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)- fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00575] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-2, e 5-bromo-2-isopropoxipiridina produzido no Exemplo de Referência 17 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00576] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,76 - 1,92 (6H, m), 1,97 - 2,04 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,57 (4H, brs), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,60 (2H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 (2H, s), 5,24 - 5,31 (IH, m), 6,72 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,51 (IH, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,06 (IH, d, J = 2,0 Hz) Exemplo 3-74: Produção de 4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9-[4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00577] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 5-bromo-2-etoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00578] JH-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,4 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,53 - 2,05 (8H, m), 2,05 - 2,55 (5H, m), 2,90 - 3,12 (3H, m), 3,19 (1H, brs), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,62 (2H, s), 3,93 - 4,04 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, 1 = 9,3 Hz), 8,51 (2H, s) Exemplo 3-75: Produção de 4-(5-metoxipirazin-2-il)-9-[4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi ] fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00579] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00580] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,11 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,34 - 2,53 (13H, m), 2,92 - 3,13 (3H, m), 3,14 - 3,31 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,92 - 4,04 (5H, m), 4,38 (2H, s), 6,84 (2Hd, , J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,03 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (IH, d, J = 1,5 Hz). Exemplo 3-76: Produção de 4-(4-clorofenil)-9-[4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}- fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00581] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 1 -bromo-4-clorobenzeno no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00582] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,56 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,23 (4H, m), 2,25 - 2,33 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 3-77: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-[4- (trifluorometil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00583] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e l-bromo-4-(trifluorometil)benzeno no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00584] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,58 - 2,00 (7H, m), 2,08 - 2,23 (4H, m), 2,27 - 2,32 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,26 - 3,30 (2H, m), 3,67 (2H, s), 3,94 - 4,01 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 3-78: Produção de 4-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]benzonitrila
[00585] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 4-bromobenzonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00586] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,58 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,32 (5H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,67 (2H, s), 3,96 - 4,01 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz) Exemplo 3-79: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-[4- (metilsulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00587] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de 1-bromo- 4-fluorobenzeno.
[00588] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 - 2,05 (7H, m), 2,11 - 2,40 (5H, m), 2,99 - 3,10 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,23 - 3,31 (3H, m), 3,69 (2H, s), 3,94 - 4,03 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 3-80: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-pirazin-2- il-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00589] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-iodopirazina no lugar de 1-bromo- 4-fluorobenzeno.
[00590] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 - 1,48 (1H, m), 1,58 - 2,02 (7H, m), 2,05 - 2,34 (5H, m), 2,95 - 3,02 (1H, m), 3,05 - 3,11 (2H, m), 3,17 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,95 - 4,00 (4H, m), 4,41 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,38 (2H, s), 9,53 (1H, s) Exemplo 3-81: Produção de 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00591] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00592] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 - 1,48 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,09 - 2,23 (4H, m), 2,27 - 2,33 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,03 - 3,09 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H, m), 3,26 - 3,31 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,94 - 4,01 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,53 (2H, s) Exemplo 3-82: Produção de 4- (3 -metilpiridin-2-il)-9- (4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il ] - propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00593] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
[00594] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,64 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,01 - 2,54 (7H, m), 2,83 - 3,06 (4H, m), 3,20 - 3,30 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,49 - 3,72 (6H, m), 3,93 - 3,98 (2H, m), 4,13 - 4,18 (2H, m), 4,40 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 - 7,31 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 6,0 Hz) Exemplo 3-83: Produção de 4-(3-metoxipiridin-2-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi] fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00595] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi }fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 2-bromo-3-metoxipiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00596] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,16 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,46 - 2,06 (8H, m), 2,14 - 2,31 (4H, m), 2,39 - 2,45 (1H, m), 2,99 - 3,12 (3H, m), 3,23 - 3,28 (3H, m), 3,66 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 3,94 - 4,03 (2H, m), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 - 7,33 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J = 4,4, 2,0 Hz) Exemplo 3-84: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-piridin-3- il-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00597] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 3-bromopiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00598] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 - 1,48 (1H, m), 1,53 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,24 (4H, m), 2,27 - 2,34 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,32 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,94 - 4,01 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,73 (1H, dq, J = 8,3, 1,3 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-85: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-[5- (trifluorometil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00599] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi }fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
[00600] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 - 1,48 (1H, m), 1,57 - 1,82 (2H, m), 1,85 - 2,01 (5H, m), 2,10 - 2,24 (4H, m), 2,27 - 2,34 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,21 (1H, m), 3,27 - 3,32 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,94 - 4,03 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-86: Produção de 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-9-(4- {3 - [(2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00601] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 3-iodo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00602] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,04 - 2,23 (4H, m), 2,26 - 2,32 (1H, m), 2,93 - 3,00 (1H, m), 3,02 - 3,09 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,93 - 4,01 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,83 - 6,85 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz) Exemplo 3-87: Produção de 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9- (4- {3 - [ (2R)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00603] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 4-bromo-l-metil-IH-pirazol no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00604] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,40 - 1,48 (1H, m), 1,57 - 2,01 (7H, m), 2,06 - 2,23 (5H, m), 2,26 - 2,33 (1H, m), 2,94 - 2,99 (1H, m), 3,01 - 3,08 (2H, m), 3,16 - 3,21 (1H, m), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,32 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, s), 8,03 (1H, s) Exemplo 3-88: Produção de 4-(5-metoxipiridin-3-il)-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ] undecan-3 -ona
[00605] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi }fenil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 3- bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00606] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δl,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,40 - 1,48 (1H, m), 1,53 - 2,01 (7H, m), 2,08 - 2,32 (5H, m), 2,94 - 2,99 (1H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,67 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (IH, t, J = 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-89: Produção de 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinonitrila
[00607] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-4, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00608] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,41 - 1,47 (1H, m), 1,58 - 1,79 (2H, m), 1,84 - 2,01 (5H, m), 2,11 - 2,33 (5H, m), 2,95 - 3,09 (3H, m), 3,16 - 3,22 (1H, m), 3,27 - 3,32 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,94 - 4,01 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (IH, dd, J = 2,2, 1,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-90: Produção de 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-4-piridin-3- il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00609] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-3, e 3-bromopiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00610] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,40 - 1,49 (1H, m), 1,58 - 2,02 (7H, m), 2,11 - 2,24 (4H, m), 2,28 - 2,36 (1H, m), 2,95 - 3,10 (3H, m), 3,17 - 3,22 (1H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,95 - 4,02 (2H, m), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,73 (1H, dq, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 3-91: Produção de 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-(4- {3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi] fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00611] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi]fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-3, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00612] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,09 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 - 1,47 (1H, m), 1,57 - 1,79 (2H, m), 1,83 - 2,01 (5H, m), 2,07 - 2,22 (4H, m), 2,25 - 2,31 (1H, m), 2,93 - 3,00 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,26 - 3,31 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,53 (2H, s) Exemplo 3-92: Produção de 5-[9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi] fenil)-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il]nicotinoni trila
[00613] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi] fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-3, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00614] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,46 - 2,06 (8H, m), 2,11 - 2,36 (5H, m), 2,98 - 3,10 (3H, m), 3,20 - 3,32 (3H, m), 3,71 (2H, s), 3,95 - 4,02 (2H, m), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 3-93: Produção de 4- (5 -metoxipiridin-3 -il)-9-(4- {3 - [ (2S )-2-metilpirrolidin-1 - il ] - propóxi] fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00615] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com 0 mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-3, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00616] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 - 1,50 (1H, m), 1,59 - 2,03 (7H, m), 2,12 - 2,26 (4H, m), 2,32 - 2,37 (1H, m), 2,96 - 3,10 (3H, m), 3,18 - 3,31 (3H, m), 3,66 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,94 - 4,03 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (IH, t, J = 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 3-94: Produção de 4-(5-metoxipirazin-2-il)-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00617] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metil- pirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-3, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00618] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,41 - 1,50 (1H, m), 1,63 - 2,03 (7H, m), 2,06 - 2,25 (4H, m), 2,30 - 2,37 (1H, m), 2,96 - 3,11 (3H, m), 3,18 - 3,29 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,94 - 4,02 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz). Exemplo 3-95: Produção de 4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-(4- {3- [(2S)-2-metilpirrolidin-1 - il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00619] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 12-3, e 4-bromo-l -metil-IH-pirazol no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00620] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,13 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,43 - 1,50 (1H, m), 1,64 - 2,03 (7H, m), 2,07 - 2,26 (4H, m), 2,32 - 2,38 (1H, m), 2,96 - 3,07 (3H, m), 3,19 - 3,31 (3H, m), 3,59 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 - 4,03 (2H, m), 4,32 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, s), 8,04 (1H, s) Exemplo 3-96: Produção de 3-etil-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa- 3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00621] 8-(4-{3-[(2R)-2-Metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona (100 mg, 0,268 mmol) obtido no Exemplo de Referência 13-5 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida, e a 0°C, hidreto de sódio (16 mg, 0,402 mmol) e bromoetano (32 mg, 0,295 mmol) foram adicionados a este, e agitado durante a noite na temperatura ambiente. Agua foi adicionada a ele, o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, depois o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e solução salina saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, depois o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de camada fina (eluato: clorofórmio/metanol = 9/1) para obter o composto intitulado (17 mg, 16 %) como um sólido amarelo.
[00622] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,08 - 1,22 (6H, m), 1,38 - 2,59 (13H, m), 2,99 (1H, brs), 3,16 - 3,22 (5H, m), 3,31 - 3,37 (4H, m), 3,93 - 4,03 (2H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 3-97: Produção de 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-3-[4- (metilsulfonil)fenil]-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00623] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00624] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,13 (3H, s), 1,38 - 2,57 (13H, m), 2,95 - 3,09 (4H, m), 3,18 - 3,34 (5H, m), 3,85 (2H, s), 3,94 - 4,05 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,96 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 3-98: Produção de 3-(2-etoxipirimidin-5-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00625] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e 5-bromo-2-etoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00626] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,12 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 - 2,56 (13H, m), 3,00 (1H, brs), 3,14 - 3,35 (5H, m), 3,77 (2H, s), 3,95 - 4,02 (2H, m), 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,74 (2H, s) Exemplo 3-99: Produção de 3-( l-metil-lH-pirazol-4-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00627] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e 4-bromo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00628] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,09 (3H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz), 1,35 - 2,52 (13H, m), 3,13 - 3,31 (1H, m), 3,17 - 3,26 (5H, m), 3,66 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,93 - 4,04 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (1H, s), 7,77 (1H, s) Exemplo 3-100: Produção de 3-( 1 -metil-lH-pirazol-3-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propóxi}fenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00629] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e 3-iodo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00630] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,11 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,43 (1H, brs), 1,56 - 2,51 (12H, m), 2,92 - 3,04 (1H, m), 3,13 - 3,32 (5H, m), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,93 - 4,04 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz) Exemplo 3-101: Produção de 5-[8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi} fenil)-2-oxo-l- oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-3 -il] nicotinonitrila
[00631] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00632] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,37 - 1,49 (1H, brm), 1,50 - 2,51 (12H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,15 - 3,35 (5H, m), 3,85 (2H, s), 3,94 - 4,04 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,55 - 8,53 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-102: Produção de 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-3-pirazin-2- il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00633] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00634] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,36 - 2,55 (13H, m), 2,94 - 3,06 (1H, brm), 3,13 - 3,35 (5H, m), 3,94 - 4,05 (4H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,26 - 8,30 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,60 (1H, d, J = 1,5 Hz) Exemplo 3-103: Produção de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00635] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00636] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,36 - 2,52 (13H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,15 - 3,32 (5H, m), 3,77 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 - 4,04 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (IH, dd, J = 9,3, 2,9 Hz) Exemplo 3-104: Produção de 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00637] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00638] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,12 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,33 - 2,46 (13H, m), 2,93 - 3,05 (IH, brm), 3,14 - 3,33 (5H, m), 3,78 (2H, s), 3,97 - 4,02 (5H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,76 (2H, s) Exemplo 3-105: Produção de 3-(5-metoxipiridin-3-il)-8-(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il] - propóxi} fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00639] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]- propóxi}fenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-5, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00640] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,35 - 2,58 (13H, m), 2,93 - 3,03 (1H, brm), 3,15 - 3,33 (5H, m), 3,82 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,94 - 4,04 (2H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,96 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-106: Produção de 3 - (2-metoxipirimidin-5-il)- 8- [4- (3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] - l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00641] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 15, e 5- iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00642] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,45 (2H, brs), 1,60 (4H, brs), 1,93 - 2,10 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,31 - 2,55 (6H, m), 3,21 - 3,30 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,02 (3H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,76 (2H, s) Exemplo 3-107: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(4-metoxifenil)-l- oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00643] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa branca, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 1 -iodo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00644] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,58 - 2,14 (16H, m), 2,55 - 2,87 (3H, m), 3,03 - 3,13 (2H, m), 3,23 - 3,32 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,24 (1H, brs), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,1 Hz) Exemplo 3-108: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(6-metilpiridin-3- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00645] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00646] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,41 - 2,26 (16H, m), 2,52 - 2,79 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,21 - 3,37 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 4,36 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-109: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-[6-(difluoro- metóxi)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00647] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo de Referência 16 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00648] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,48 - 2,27 (16H, m), 2,52 - 2,87 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,24 - 3,34 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 4,36 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, t, J = 72,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz) Exemplo 3-110: Produção de 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-isopropil-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00649] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 2-bromopropano no lugar de bromoetano.
[00650] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,55 - 2,30 (16H, m), 2,57 - 2,84 (3H, m), 2,98 - 3,07 (2H, m), 3,10 (2H, s), 3,19 - 3,28 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 4,93 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz) Exemplo 3-111: Produção de 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4-(6-isopropóxi- piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00651] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9- 2, e 5-bromo-2-isopropoxipiridina obtido no Exemplo de Referência 17 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00652] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,50 - 2,30 (16H, m), 2,55 - 2,85 (3H, m), 3,03 - 3,12 (2H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m), 3,59 (2H, s), 4,23 (IH, brs), 4,35 (2H, s), 5,27 (IH, septeto, J = 6,3 Hz), 6,72 (IH, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,51 (IH, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 8,06 (IH, d, J = 2,7 Hz) Exemplo 3-112: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(2-isopropóxi- pirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00653] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-bromo-2-isopropoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00654] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,40 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,46 - 2,28 (16H, m), 2,54 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,14 (2H, m), 3,21 - 3,35 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,24 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 5,26 (1H, septeto, J = 6,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,49 (2H, s) Exemplo 3-113: Produção de 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-( 1 -metil-1H- pirazol-3 -il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00655] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 3-iodo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00656] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,40 - 2,36 (16H, m), 2,50 - 2,87 (3H, m), 2,98 - 3,14 (2H, m), 3,20 - 3,37 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,22 (IH, brs), 4,33 (2H, s), 6,83 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (IH, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-114: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(5-metoxipiridin-3- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00657] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00658] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,50 - 2,29 (16H, m), 2,54 - 2,86 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,21 - 3,36 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,88 (3H, s), 4,23 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,9, 2,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-115: Produção de 9- {4- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [5 -(trifluoro- metil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00659] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com 0 mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00660] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,47 - 2,24 (16H, m), 2,56 - 2,84 (3H, m), 3,01 - 3,14 (2H, m), 3,26 - 3,36 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 4,40 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,0, 1,0 Hz), 8,78 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,0 Hz) Exemplo 3-116: Produção de 9- {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -4- [3-(trifluoro- metil)piridin-2-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00661] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa incolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 2-bromo-3-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00662] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,43 - 2,38 (16H, m), 2,55 - 2,94 (3H, m), 3,01 - 3,17 (2H, m), 3,21 - 3,36 (2H, m), 3,46 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,88 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,15 - 4,46 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,77 (1H, d, J = 5,0 Hz) Exemplo 3-117: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(6-metoxipiridin-2- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00663] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)- óxi]fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 2-bromo-6-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00664] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,49 - 2,23 (16H, m), 2,55 - 2,84 (3H, m), 3,03 - 3,14 (2H, m), 3,23 - 3,33 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,23 (1H, brs), 4,35 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz) Exemplo 3-118: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-4-imidazo[l ,2-a]- piridin-3 -il-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00665] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 3-iodoimidazo[l,2-a]piridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00666] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,45 - 2,29 (16H, m), 2,53 - 2,85 (3H, m), 3,02 - 3,17 (2H, m), 3,24 - 3,38 (2H, m), 3,70 (2H, s), 4,23 (1H, brs), 4,46 (2H, s), 6,82 - 6,96 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,56 (1H, s), 7,62 - 7,67 (1H, m), 7,71 - 7,76 (1H, m) Exemplo 3-119: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4- [4-(metil- sulfonil)fenil] -1 -oxa-4,9-di azaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00667] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00668] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,52 - 2,35 (16H, m), 2,55 - 2,85 (3H, m), 3,03 - 3,12 (5H, m), 3,08 (3H, s), 3,26 - 3,34 (2H, m), 3,69 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 3-120: Produção de 9- [ 4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-4-pirazin-2-il-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00669] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00670] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,46 - 2,26 (16H, m), 2,54 - 2,87 (3H, m), 3,02 - 3,14 (2H, m), 3,22 - 3,34 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,23 (1H, brs), 4,41 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,38 (2H, s), 9,53 (1H, s) Exemplo 3-121: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil]-4-(3-metilpiridin-2- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00671] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00672] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,47 - 2,21 (16H, m), 2,28 (3H, s), 2,54 - 2,85 (3H, m), 3,04 - 3,16 (2H, m), 3,22 - 3,36 (2H, m), 3,87 - 4,18 (2H, brm), 4,22 (1H, brs), 4,36 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,0, 4,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 4,8 Hz) Exemplo 3-122: Produção de 9- {4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil ] -4-(5-metoxipiridin-2- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00673] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 2-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00674] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,48 - 2,24 (16H, m), 2,51 - 2,85 (3H, m), 3,02 - 3,16 (2H, m), 3,22 - 3,34 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,21 (1H, brs), 4,35 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,27 (IH, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-123: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-(4-fluorofenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00675] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2 e l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00676] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,46 - 2,24 (16H, m), 2,58 - 2,90 (3H, m), 3,03 - 3,13 (2H, m), 3,24 - 3,32 (2H, m), 3,60 (2H, s), 4,26 (1H, brs), 4,34 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,10 - 7,12 (2H, m), 7,26 - 7,28 (2H, m) Exemplo 3-124: Produção de 9-{ 4-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -4-( 1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00677] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 4-bromo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00678] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 - 2,27 (16H, m), 2,52 - 2,91 (3H, m), 2,94 - 3,12 (2H, m), 3,18 - 3,36 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,24 (IH, brs), 4,32 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,46 (IH, s), 8,04 (IH, s) Exemplo 3-125: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil]-4-(2-metóxi- pirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00679] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00680] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,46 - 2,38 (16H, m), 2,50 - 2,87 (3H, m), 3,00 - 3,12 (2H, m), 3,25 - 3,35 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,03 (3H, s), 4,23 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,53 (2H, s) Exemplo 3-126: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil]-4-(l-metil-6-oxo-l,6- diidropiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00681] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00682] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,46 - 2,26 (16H, m), 2,53 - 2,85 (3H, m), 3,00 - 3,11 (2H, m), 3,23 - 3,33 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,54 (3H, s), 4,23 (IH, brs), 4,31 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (IH, dd, J = 9,6, 2,9 Hz), 7,39 (IH, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-127: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(2-fluoropiridin-4- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00683] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 4-iodo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00684] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,50 - 2,26 (16H, m), 2,50 - 2,87 (3H, m), 2,97 - 3,12 (2H, m), 3,21 - 3,37 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,23 (1H, brs), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 5,6, 2,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 5,6 Hz) Exemplo 3-128: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -4-( 1 -etil-6-oxo-1,6- diidropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00685] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-bromo-l-etilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00686] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 - 2,30 (16H, m), 2,51 - 2,88 (3H, m), 2,98 - 3,14 (2H, m), 3,20 - 3,37 (2H, m), 3,53 (2H, s), 3,98 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,23 (1H, brs), 4,32 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9,8, 2,4 Hz), 7,38 (IH, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-129: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-( 1 -isopropil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00687] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)- óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-bromo-l-isopropilpiridin-2(lH)-ona no lugar de 1-bromo- 4-fluorobenzeno.
[00688] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,37 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 - 2,06 (16H, m), 2,51 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,12 (2H, m), 3,22 - 3,35 (2H, m), 3,53 (2H, s), 4,23 (1H, brs), 4,32 (2H, s), 5,25 (1H, septeto, J = 6,8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,8, 2,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,7 Hz) Exemplo 3-130: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-piridin-3 -il -1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00689] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 3-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00690] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,28 - 2,28 (16H, m), 2,45 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,10 (2H, m), 3,21 - 3,31 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,19 (1H, brs), 4,34 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 - 7,36 (1H, m), 7,65 - 7,72 (1H, m), 8,46 - 8,52 (1H, m), 8,56 - 8,59 (1H, m) Exemplo 3-131: Produção de 5-(9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-oxo-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila
[00691] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00692] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,41 - 2,25 (16H, m), 2,45 - 2,87 (3H, m), 2,98 - 3,09 (2H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m), 3,67 (2H, s), 4,19 (1H, brs), 4,36 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 - 8,08 (1H, m), 8,70 - 8,74 (1H, m), 8,80 - 8,83 (1H, m) Exemplo 3-132: Produção de 9-{ 4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }-4-(5-metóxi- pirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00693] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-2, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00694] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,59 - 2,09 (16H, m), 2,63 - 2,74 (3H, m), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,88 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,21 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,5 Hz) Exemplo 3-133: Produção de 4-etil-9 - {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00695] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3 e bromoetano.
[00696] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72 - 1,85 (4H, m), 2,00 (4H, d, J = 13,2 Hz), 2,37 (2H, brs), 2,80 (3H, brs), 3,02 (2H, td, J = 11,7, 2,8 Hz), 3,20 - 3,28 (4H, m), 3,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,13 - 4,23 (3H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 3-134: Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }-4-(2,2,2-trifluoro- etil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00697] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila no lugar de bromoetano.
[00698] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,4 Hz), 1,76 - 1,86 (4H, m), 2,02 (4H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 (2H, brs), 2,81 (3H, brs), 3,02 (2H, td, J = 11,7, 2,8 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,42 (2H, s), 4,06 (2H, q, J = 8,9 Hz), 4,20 (1H, brs), 4,27 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 3-135: Produção de 9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4- [4-(metil- sulfonil)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00699] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil }-l -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00700] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,09 (6H, s), 1,73 - 1,93 (4H, m), 1,94 - 2,20 (4H, m), 2,40 (2H, brs), 2,82 (3H, brs), 3,03 - 3,12 (5H, m), 3,30 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,69 (2H, s), 4,21 (1H, brs), 4,38 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 3-136: Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-[5-(trifluoro- metil)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00701] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00702] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,4 Hz), 1,72 - 2,08 (6H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,38 (2H, brs), 2,80 (3H, brs), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,31 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,71 (2H, s), 4,20 (1H, brs), 4,40 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (IH, t, J = 2,0 Hz), 8,78 (s, 1H), 8,84 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-137: Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-(5-metoxipiridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00703] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)- óxi]-fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00704] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,08 (6H, brs), 1,73 - 2,09 (6H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 (2H, brs), 2,80 (3H, brs), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,0 Hz), 3,29 (2H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,66 (2H, s), 3,88 (3H, s), 4,20 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (IH, t, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-138: Produção de 9- {4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-pirazin-2-il-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00705] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00706] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 - 1,94 (4H, m), 1,95-2,13 (4H, m), 2,38 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brs), 3,09 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,29 (2H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,98 (2H, s), 4,19 (1H, brs), 4,41 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,38 (2H, s), 9,53 (1H, s) Exemplo 3-139: Produção de 9- {4-[( 1-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(3-metoxipiridin-2- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00707] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarela, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 2-bromo-3-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00708] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,73 - 2,09 (6H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,39 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brm), 3,10 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,70 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 4,19 (IH, brs), 4,36 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,34 - 7,27 (2H, m), 8,12 (IH, dd, J = 4,4, 2,0 Hz) Exemplo 3-140: Produção de 9-{4-[(l -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-4-(2-metóxi- pirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00709] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00710] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,75 - 1,92 (4H, m), 2,01 (2H, brs), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,40 (2H, brs), 2,72 - 2,89 (3H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,30 (2H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,63 (2H, s), 4,03 (3H, s), 4,20 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,53 (2H, s) Exemplo 3-141: Produção de 9-{ 4-[(l -isopropilpiperidin-4-il)óxi] fenil }-4-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00711] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 4-bromo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00712] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 - 1,93 (4H, m), 1,95-2,11 (4H, m), 2,32 - 2,42 (2H, m), 2,69 - 2,84 (3H, m), 3,06 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,18 (IH, brs), 4,33 (2H, s), 6,87 - 6,82 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 (IH, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-142: Produção de 9- {4-[(l -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil }-4-(l -metil-1 H- pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00713] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4- il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 3-iodo-1-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00714] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 - 1,91 (4H, m), 1,93 - 2,14 (4H, m), 2,38 (2H, brs), 2,69 - 2,85 (3H, brm), 3,05 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,59 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,19 (1H, brs), 4,32 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,46 (1H, s), 8,03 (1H, s) Exemplo 3-143: Produção de 5-(9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-3-oxo-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila
[00715] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00716] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 - 1,93 (4H, m), 1,99 (2H, brs), 2,14 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,38 (2H, brs), 2,71 - 2,84 (3H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,31 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,71 (2H, s), 4,19 (IH, brs), 4,39 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,10 (IH, t, J = 2,2 Hz), 8,76 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,85 (IH, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-144: Produção de 4-(2-etoxipirimidin-5-il)-9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil} -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00717] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 5-bromo-2-etoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00718] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,08 (6H, brs), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74 - 2,19 (8H, m), 2,40 (2H, brs), 2,71 - 2,90 (3H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,30 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 3,62 (2H, s), 4,21 (1H, s), 4,37 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,51 (2H, s) Exemplo 3-145: Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil]-4-(5-metoxipirazin-2- il)-l -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00719] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)- óxi]fenil}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00720] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 - 1,95 (4H, m), 1,95-2,13 (4H, m), 2,39 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brm), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,0 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,88 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,19 (IH, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,03 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (IH, d, J = 1,5 Hz) Exemplo 3-146: Produção de 9-{4-[(l -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-4-(6-metoxipiridin-3- il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3 -ona
[00721] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{4-[(l-isopropil- piperidin-4-il)óxi]fenil}-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-3, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00722] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,18 - 1,35 (6H, m), 1,70 - 2,47 (8H, m), 2,76 - 3,36 (9H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,36 - 4,47 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo 3-147: Produção de 9- {6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-( 1 -metil-1H- pirazol-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00723] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 3-iodo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00724] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 - 2,30 (16H, m), 2,57 - 2,92 (3H, m), 2,99 - 3,13 (2H, m), 3,20 - 3,31 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,33 (2H, s), 4,99 (1H, brs), 6,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,7 Hz) Exemplo 3-148: Produção de 9- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -4-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00725] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 4-bromo-l -metil- IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00726] 1H-RMN (CDC13) δ: 1,49 - 2,26 (16H, m), 2,58 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,11 (2H, m), 3,20 - 3,30 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,0 Hz) Exemplo 3-149: Produção de 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(2-isso- propoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00727] O composto intitulado foi obtido como um laranja substância oleosa, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]piridin-3-il }-l -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 5-bromo-2-isopropoxipirimidina no lugar de 1- bromo-4-fluorobenzeno.
[00728] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,40 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,47 - 2,27 (16H, m), 2,56 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,14 (2H, m), 3,21 - 3,32 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 5,27 (IH, septeto, J = 6,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,49 (2H, s) Exemplo 3-150: Produção de 9-{6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-piridin-3-il- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00729] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9- {6-[ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 3- bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00730] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,52 - 2,29 (16H, m), 2,57 - 2,86 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,20 - 3,33 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,38 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,35 - 7,40 (1H, m), 7,69 - 7,76 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,50 - 8,56 (1H, m), 8,59 - 8,64 (1H, m) Exemplo 3-151: Produção de 5-(9- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-3-oxo-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-4-il)nicotinonitrila
[00731] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00732] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,48 - 2,24 (16H, m), 2,57 - 2,82 (3H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,21 - 3,35 (2H, m), 3,71 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,09 (IH, dd, J = 2,4, 2,0 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-152: Produção de 9-{6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [4- (metil- sulfonil)fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00733] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00734] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 - 2,24 (16H, m), 2,49 - 2,87 (3H, m), 2,97 - 3,10 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,17 - 3,29 (2H, m), 3,66 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,95 (1H, brs), 6,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,7 Hz) Exemplo 3-153: Produção de 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(4-metóxi- fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00735] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e l-iodo-4-metoxibenzeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00736] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 - 2,32 (16H, m), 2,57 - 2,86 (3H, m), 3,02 - 3,14 (2H, m), 3,18 - 3,30 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,34 (2H, s), 4,99 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz) Exemplo 3-154: Produção de 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(6-fluoro- piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00737] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00738] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 - 2,30 (16H, m), 2,58 - 2,88 (3H, m), 3,01 - 3,13 (2H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m), 3,69 (2H, s), 4,39 (2H, s), 4,99 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,13 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,31 - 7,37 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,21 - 8,26 (1H, m) Exemplo 3-155: Produção de 9- {6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il }-4-(2-fluoro- piridin-4-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00739] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]piridin-3 -il}-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 4-iodo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00740] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,42 - 2,35 (16H, m), 2,60 - 2,87 (3H, m), 3,02 - 3,14 (2H, m), 3,22 - 3,32 (2H, m), 3,66 (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 - 7,04 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,82 - 7,88 (1H, m), 8,17 - 8,22 (1H, m) Exemplo 3-156: Produção de 9- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3 -il} -4- [6- (difluorometóxi)piridin-3-il]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00741] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina obtido no Exemplo de Referência 16 no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00742] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,40 - 2,30 (16H, m), 2,57 - 2,93 (3H, m), 3,02 - 3,13 (2H, m), 3,20 - 3,31 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,36 (2H, s), 5,00 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,1, 2,9 Hz), 7,43 (IH, t, J = 72,7 Hz), 7,74 (IH, dd, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,5 Hz) Exemplo 3-157: Produção de 9- {6-[ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il} -4-(4-fluoro- fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00743] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi]piridin-3-il}-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4 e l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00744] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,41 - 2,40 (16H, m), 2,57 - 2,90 (3H, m), 3,01 - 3,15 (2H, m), 3,19 - 3,31 (2H, m), 3,61 (2H, s), 4,34 (2H, s), 4,99 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 9,2, 3,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,3 Hz) Exemplo 3-158: Produção de 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}-4-(6-metóxi- piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00745] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00746] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 - 2,30 (16H, m), 2,58 - 2,86 (3H, m), 3,01 - 3,13 (2H, m), 3,19 - 3,31 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,98 (IH, brs), 6,66 (IH, d, J = 8,9 Hz), 6,79 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,54 (IH, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), 7,81 (IH, d, J = 3,1 Hz), 8,10 (IH, d, J = 2,7 Hz) Exemplo 3-159: Produção de 9-{ 6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-4-etil-l -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00747] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutil- piperidin-4-il)óxi] -piridin-3 -il} -1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona obtido no Exemplo de Referência 9-4 e bromoetano.
[00748] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 - 2,35 (16H, m), 2,54 - 2,90 (3H, m), 2,96 - 3,09 (2H, m), 3,14 - 3,23 (2H, m), 3,23 (2H, s), 3,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,16 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 3,1 Hz) Exemplo 3-160: Produção de 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il}-4-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00749] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00750] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,48 - 2,24 (16H, m), 2,56 - 2,88 (3H, m), 2,99 - 3,15 (2H, m), 3,20 - 3,34 (2H, m), 3,63 (2H, s), 4,03 (3H, s), 4,37 (2H, s), 4,97 (IH, brs), 6,66 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,81 (IH, d, J = 3,1 Hz), 8,53 (2H, s) Exemplo 3-161: Produção de 9-{ 6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-piridin-3-il }-4-(6-metil- piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00751] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00752] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,48 - 2,28 (16H, m), 2,57 (3H, s), 2,60 - 2,87 (3H, m), 3,00 - 3,14 (2H, m), 3,19 - 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz) Exemplo 3-162: Produção de 9- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] -piridin-3 -il} -4- (5 - metoxipirazin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00753] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9-4, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00754] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,54 - 2,25 (16H, m), 2,60 - 2,82 (3H, brm), 3,08 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,89 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,37 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,84 (IH, d,J = 1,5 Hz) Exemplo 3-163: Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(6-metilpiridin-3- il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00755] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00756] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,52 - 2,25 (16H, m), 2,54 (3H, s), 2,57 - 2,83 (3H, m), 3,18 - 3,36 (4H, m), 3,81 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-164: Produção de 5-(8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-2-oxo-l-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila
[00757] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00758] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,49 - 2,27 (16H, m), 2,52 - 2,86 (3H, m), 3,18 - 3,39 (4H, m), 3,85 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 2,6, 1,9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,6 Hz) Exemplo 3-165: Produção de 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -3-piridin-3 -il-1 - oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00759] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 3-bromopiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00760] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,40 - 2,31 (16H, m), 2,50 - 2,92 (3H, m), 3,17 - 3,38 (4H, m), 3,84 (2H, s), 4,24 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 8,24 (1H, ddd, J = 8,4, 2,4, 1,5 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-166: Produção de 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -3-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00761] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 4-bromo-l -metil- IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00762] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,46 - 2,25 (16H, m), 2,53 - 2,86 (3H, m), 3,17 - 3,32 (4H, m), 3,66 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,22 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,35 (1H, s), 7,77 (1H, s) Exemplo 3-167: Produção de 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -3-( 1 -metil-1H- pirazol-3-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00763] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 3-iodo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00764] JH-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43 - 2,30 (16H, m), 2,53 - 2,91 (3H, m), 3,16 - 3,33 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,24 (IH, brs), 6,64 (IH, d, J = 2,2 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (IH, d, J = 2,2 Hz) Exemplo 3-168: Produção de 8- {4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }-3-(6-metóxi-piridin- 3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00765] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00766] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,42 - 2,27 (16H, m), 2,51 - 2,85 (3H, m), 3,17 - 3,35 (4H, m), 3,76 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,22 (1H, brs), 6,79 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (IH, dd, J = 9,4, 2,4 Hz) Exemplo 3-169: Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }-3-imidazo[l ,2-a]- piridin-3 -il-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00767] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 3- iodoimidazo[l,2-a]piridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00768] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,42 - 2,37 (16H, m), 2,53 - 2,89 (3H, m), 3,21 - 3,38 (4H, m), 3,81 (2H, s), 4,24 (IH, brs), 6,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 - 6,96 (IH, m), 6,93 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 - 7,32 (IH, m), 7,57 - 7,70 (2H, m), 7,88 - 7,97 (IH, m) Exemplo 3-170: Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(3-metilpiridin-2- il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00769] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 2-bromo-3- metilpiridina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00770] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,48 - 2,30 (16H, m), 2,37 (3H, s), 2,52 - 2,86 (3H, m), 3,19 - 3,35 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,4, 4,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 4,6 Hz) Exemplo 3-171: Produção de 8-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(6-fluoropiridin- 3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00771] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00772] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,45 - 2,29 (16H, m), 2,51 - 2,83 (3H, m), 3,17 - 3,36 (4H, m), 3,81 (2H, s), 4,21 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,96 - 7,01 (1H, m), 8,07 - 8,12 (1H, m), 8,37 - 8,45 (1H, m) Exemplo 3-172: Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-[4-(metil- sulfonil)fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00773] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00774] JH-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 - 2,28 (16H, m), 2,54 - 2,82 (3H, m), 3,05 (3H, s), 3,18 - 3,37 (4H, m), 3,85 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 3-173: Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(2-fluoropiridin- 4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00775] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 4-iodo-2-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00776] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43 - 2,23 (16H, m), 2,56 - 2,91 (3H, m), 3,17 - 3,36 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,20 - 4,36 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 6,1, 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6,1 Hz) Exemplo 3-174: Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil]-3-(l-metil-6-oxo- 1,6-diidropiridin-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00777] O composto intitulado foi obtido como um sólido verde claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 5-bromo-l-metilpiridin-2(lH)-ona no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00778] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,45 - 2,29 (16H, m), 2,52 - 2,90 (2H, m), 3,16 - 3,34 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,25 (1H, brs), 6,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (IH, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-175: Produção de 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(2-metóxi- pirimidin-5-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00779] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-1, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00780] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,51 - 2,45 (16H, m), 2,53 - 2,94 (3H, m), 3,12 - 3,39 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,75 (2H, s) Exemplo 3-176: Produção de 3-etil-8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil]-l-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00781] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropil-piperidin-4-il)- óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2 e bromoetano.
[00782] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 - 2,09 (8H, m), 2,38 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brm), 3,16 - 3,24 (4H, m), 3,31 - 3,37 (4H, m), 4,19 (IH, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 3-177: Produção de 8- {4-[( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -3-(l -metil-1H- pirazol-4-il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00783] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 4-bromo-l -metil- IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00784] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 - 1,87 (2H, brm), 1,94 - 2,06 (5H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,38 (2H, brs), 2,70 - 2,85 (3H, brm), 3,21 - 3,29 (4H, m), 3,66 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,20 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,77 (1H, s) Exemplo 3-178: Produção de 8- {4- [(1 -isopropilp iperidin-4-il)-óxi] -fenil} -3 - (1 -metil-1H- pirazol-3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00785] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 3-iodo-1-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00786] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,74 - 1,86 (2H, brm), 1,95 - 2,08 (5H, m), 2,14 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 (2H, brs), 2,70 - 2,86 (3H, brm), 3,20 - 3,28 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,20 (IH, brs), 6,64 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (IH, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-179: Produção de 5-(8-{4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-2-oxo-1 -oxa-3,8- diazaespiro [4,5] decan-3-il)nicotinonitrila
[00787] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00788] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,74 - 1,86 (2H, brm), 1,93 - 2,12 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,38 (2H, brs), 2,69 - 2,86 (3H, brm), 3,21 - 3,33 (4H, m), 3,85 (2H, s), 4,20 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,56 - 8,53 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-180: Produção de 8-{4- [ (1-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-pirazin-2-il-1 -oxa- 3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00789] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)- óxi]fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00790] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,08 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,83 (2H, brs), 1,97 - 2,10 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,42 (2H, brs), 2,82 (3H, brs), 3,26 - 3,27 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,22 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,7, 1,7 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,60 (IH, d,J= 1,5 Hz) Exemplo 3-181: Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }-3-(5-metoxipiridin- 2-il) -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00791] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)- óxi]fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 2-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00792] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,82 (2H, brs), 1,97 - 2,06 (4H, m), 2,10 - 2,19 (2H, m), 2,39 (2H, brs), 2,70 - 2,85 (3H, brm), 3,22 - 3,28 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,20 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,8 Hz) Exemplo 3-182: Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(2-metóxi- pirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00793] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 5-iodo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00794] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,08 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,82 (2H, brs), 1,97 - 2,10 (4H, m), 2,17 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,41 (2H, brs), 2,73 - 2,88 (3H, brm), 3,19 - 3,35 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,21 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,76 (2H, s) Exemplo 3-183: Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(3-metóxi-piridin- 2-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00795] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarela, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)- óxi]-fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 2-bromo-3-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00796] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,09 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,84 (2H, brs), 2,03 (4H, d, J = 28,3 Hz), 2,24 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,45 (2H, brs), 2,83 (3H, brs), 3,19 - 3,32 (4H, m), 3,90 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,22 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,23 (IH, dd, J = 8,3, 4,9 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,06 (IH, dd, J = 4,4, 1,5 Hz) Exemplo 3-184: Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(6-metóxi-piridin- 3-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00797] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com 0 mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00798] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,07 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,82 (2H, brs), 1,99 - 2,06 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,40 (2H, brs), 2,73 - 2,85 (3H, brm), 3,20 - 3,34 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (IH, dd, J = 8,8, 2,9 Hz) Exemplo 3-185: Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-3-(5-metóxi-piridin- 3 -il)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00799] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-2, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00800] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,09 (6H, s), 1,84 (2H, brs), 2,00 - 2,07 (4H, m), 2,16 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,42 (2H, brs), 2,82 (3H, brs), 3,21 - 3,34 (4H, m), 3,82 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,22 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,96 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-186: Produção de 8- {6- [ (1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] -piridin-3 -il} -3 - (3 -metil- piridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00801] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutil- piperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 2-bromo-3-metilpiridina no lugar de 1 -bromo-4-fluorobenzeno.
[00802] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,58 - 2,25 (16H, m), 2,37 (3H, s), 2,59 - 2,82 (3H, brm), 3,22 - 3,29 (4H, m), 4,01 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,28 (IH, dd, J = 4,9, 1,5 Hz) Exemplo 3-187: Produção de 8- {6-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il} -3 - (5 - metoxipiridin-2-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00803] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 2-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00804] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,52 - 2,23 (16H, m), 2,60 - 2,81 (3H, brm), 3,21 - 3,28 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 - 7,28 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 3-188: Produção de 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(5- fluoropiridin-2-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00805] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 2-bromo-5-fluoropiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00806] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,49 - 2,28 (16H, m), 2,58 - 2,86 (3H, brm), 3,21 - 3,27 (4H, m), 4,02 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,50 - 7,43 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 9,3, 3,9 Hz) Exemplo 3-189: Produção de 8- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-etil-1 -oxa- 3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00807] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3 e bromoetano.
[00808] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54 - 2,24 (16H, m), 2,59 - 2,80 (3H, brm), 3,20 (4H, dd, J = 8,0, 3,7 Hz), 3,29 - 3,38 (4H, m), 4,97 (IH, brs), 6,65 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (4H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,79 (IH, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 3-190: Produção de 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(2,2,2-tri- fluoroetil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00809] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila no lugar de bromoetano.
[00810] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,49 - 2,26 (16H, m), 2,57 - 2,86 (3H, brm), 3,14 - 3,27 (4H, m), 3,47 (2H, s), 3,89 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 - 7,25 (4H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 3-191: Produção de 8-{6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-[4-(metil- sulfonil)fenil] -1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00811] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e l-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00812] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,56 - 2,26 (16H, m), 2,61 - 2,83 (3H, brm), 3,05 (3H, s), 3,22 - 3,30 (4H, m), 3,86 (2H, s), 4,98 (IH, brs), 6,67 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (IH, d, J = 2,9 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 3-192: Produção de 8-{6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(2-etóxi- pirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00813] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 5-bromo-2-etoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00814] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 - 2,19 (16H, m), 2,60 - 2,82 (3H, brm), 3,19 - 3,32 (5H, m), 3,78 (2H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,97 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,74 (2H, s) Exemplo 3-193: Produção de 8- {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il }-3-(l -metil- lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00815] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 4-bromo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00816] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,66-2,16 (16H, m), 2,61 - 2,83 (3H, brm), 3,21 - 3,28 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,98 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,81 (1H, d, 1 = 2,9 Hz) Exemplo 3-194: Produção de 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(l-metil- lH-pirazol-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00817] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 3-iodo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00818] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,56 - 2,25 (16H, m), 2,60 - 2,83 (3H, brm), 3,17 - 3,31 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,68 - 6,63 (2H, m), 7,29 (2H, dd, J = 9,5, 2,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-195: Produção de 5-(8-{ 6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il }-2-oxo-l - oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-3-il)nicotinonitrila
[00819] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00820] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,54 - 2,23 (16H, m), 2,61 - 2,81 (3H, brm), 3,20 - 3,33 (4H, m), 3,86 (2H, s), 4,98 (1H, brs), 6,68 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,55 - 8,53 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo 3-196: Produção de 8-{6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-pirazin-2- il-1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00821] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00822] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,61 - 2,19 (16H, m), 2,60 - 2,80 (3H, brm), 3,21 - 3,29 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,60 (1H, s) Exemplo 3-197: Produção de 8- {6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il }-3-(6- metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00823] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00824] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,52 - 2,21 (16H, m), 2,61 - 2,81 (3H, brm), 3,22 - 3,30 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,98 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,11 (IH, dd, J = 9,0, 2,9 Hz) Exemplo 3-198: Produção de 8- {6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(2- metoxipirimidin-5-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00825] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 5-bromo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00826] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,60 - 2,19 (16H, m), 2,62 - 2,80 (3H, brm), 3,21 - 3,30 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,98 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,75 (2H, s) Exemplo 3-199: Produção de 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-[5- (trifluorometil)piridin-3-il] -1-oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00827] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00828] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,59 - 2,20 (16H, m), 2,61 - 2,83 (3H, brm), 3,19 - 3,35 (4H, m), 3,88 (2H, s), 4,99 (1H, brs), 6,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,43 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,85 (1H, s) Exemplo 3-200: Produção de 8-{ 6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(5- metoxipiridin-3-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00829] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 3-bromo-5-metoxipiridina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00830] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,61 - 2,18 (16H, m), 2,60 - 2,84 (3H, brm), 3,18 - 3,33 (4H, m), 3,83 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,99 (IH, brs), 6,67 (IH, d, J = 9,3 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 9,3, 2,9 Hz), 7,82 (IH, d, J = 2,9 Hz), 7,96 (IH, t, J = 2,2 Hz), 8,08 (IH, d, J = 2,4 Hz), 8,13 (IH, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 3-201: Produção de 8-{ 6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il }-3-(5- metoxipirazin-2-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[00831] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-3, e 2-bromo-5-metoxipirazina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00832] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,59 - 2,18 (16H, m), 2,58 - 2,82 (3H, brm), 3,18 - 3,30 (4H, m), 3,97 (5H, s), 4,97 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1,5 Hz) Exemplo 3-202: Produção de 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(2- metoxipirimidin-5-il)-l -oxa-3,8-diazaespiro [4,5 ]decan-2-ona
[00833] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-4, e 5-bromo-2-metoxipirimidina no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00834] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,08 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 - 1,89 (2H, m), 1,97 - 2,23 (6H, m), 2,35 - 2,54 (2H, m), 2,69 - 2,90 (3H, m), 3,18 - 3,33 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,92 - 5,04 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,31 (IH, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,82 (IH, d, J = 3,1 Hz), 8,75 (2H, s) Exemplo 3-203: Produção de 5-(8-{6-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il }-2-oxo-l - oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-3 -il)nicotinonitrila
[00835] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-4, e 5-bromonicotinonitrila no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00836] H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,76 - 1,90 (2H, m), 2,01 - 2,24 (6H, m), 2,40 - 2,59 (2H, m), 2,75 - 2,91 (3H, m), 3,19 - 3,35 (4H, m), 3,86 (2H, s), 4,92 - 5,04 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 2,8, 1,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,8 Hz) Exemplo 3-204: Produção de 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-pirazin-2-il- 1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00837] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-4, e 2-iodopirazina no lugar de l-bromo-4-fluorobenzeno.
[00838] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,09 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 - 1,92 (2H, m), 1,98 - 2,25 (6H, m), 2,33 - 2,57 (2H, m), 2,68 - 2,94 (3H, m), 3,19 - 3,31 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,89 - 5,02 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,2, 2,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,6, 1,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,60 (1H, d, J = 1,6 Hz) Exemplo 3-205: Produção de 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-3-(l-metil- lH-pirazol-4-il)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00839] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- piridin-3-il}-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona obtido no Exemplo de Referência 13-4, e 4-bromo-l-metil-IH-pirazol no lugar de l-bromo-4- fluorobenzeno.
[00840] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 - 1,91 (2H, m), 1,94 - 2,23 (6H, m), 2,34 - 2,61 (2H, m), 2,69 - 2,95 (3H, m), 3,16 - 3,32 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,91 - 5,02 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,36 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz) Exemplo 4: Produção de 4-(4-metoxifenil)-9-[4-(3 -piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00841] 9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona (500 mg, 1,42 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9, l-iodo-4- metoxibenzeno (400 mg, 1,70 mmol), fosfato de potássio (603 mg, 2,84 mmol), iodeto de cobre (30 mg, 0,142 mmol) e N,N’-dimetilaminoetano (26 mg, 0,284 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, e agitados durante a noite com aquecimento em um tubo selado a 110°C. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação,, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 60/40 a 75/25) para obter o composto intitulado (530 mg, 81 %) como um sólido branco. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]-undecan- 3-ona
[00842] O composto de benzilóxi (529 mg, 1,15 mmol) obtido em (a) foi dissolvido em um solvente misto de metanol/tetraidrofurano (1/1), depois 10 % de paládio-carbono (110 mg, 0,103 mmol) foi adicionado a este e agitado durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada através de Celite, a Celite foi lavada com solvente misto de clorofórmio/metanol, e o líquido precursor foi concentrado para obter o composto intitulado (350 mg, 82 %) como um sólido violeta. (c) 4-(4-Metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00843] O composto de fenol (288 mg, 0,781 mmol) obtido em (b), bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina (450 mg, 1,56 mmol) produzido de acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302), e carbonato de césio (1,02 g, 3,12 mmol) foram misturados em N,N- dimetilformamida, e agitados durante a noite na temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1 % de TFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50, eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos, vazão 40 ml/min), e frações contendo o produto intencionado foram coletadas para obter um sólido amarelo claro (285 mg, 74 %). O sólido foi cristalizado em um solvente misto de etanol/água (2/1) para obter o composto intitulado como um sólido rosa claro (184 mg, 48 %).
[00844] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,43 (2H, s), 1,54 - 1,63 (4H, m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,39 - 2,48 (6H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,34 (2H, s), 6,82 - 6,86 (2H, m), 6,91 - 6,96 (2H, m), 7,18 - 7,22 (2H, m), 7,26 (2H, s) Exemplo 4-1: Produção de 4-(3-metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(3-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00845] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando l-bromo-3-metóxi-benzeno no lugar de l-iodo-4-metoxibenzeno. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(3-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]-undecan- 3-ona
[00846] O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-(3-Metoxifenil)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00847] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
[00848] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,58 - 1,60 (4H, m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 1,93 - 2,14 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,40 (4H, brs), 2,47 (2H, t, J = 11,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,26 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,62 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,35 (2H, s), 6,82 - 6,93 (7H, m), 7,32 (2H, t, J = 9,2 Hz) Exemplo 4-2: Produção de 4-(4-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(4-fluorofenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00849] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando l-bromo-4-fluoro-benzeno no lugar de l-iodo-4-metoxibenzeno. (b) 4-(4-Fluorofenil)-9-(4-hidroxifenil)-l -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3- ona
[00850] O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-(4-Fluorofenil)-9- [4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00851] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
[00852] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,53 (2H, s), 1,76 - 1,89 (6H, m), 2,13 (4H, d, J = 12,7 Hz), 2,51 - 2,83 (6H, brm), 3,07 (2H, td, J = 11,6, 2,6 Hz), 3,28 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,60 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,35 (2H, s), 6,80 - 6,85 (2H, m), 6,90 - 6,95 (2H, m), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,24 - 7,30 (2H, m) Exemplo 4-3: Produção de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(6-fluoropiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro- [5,5]undecan-3-ona
[00853] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-bromo-2-fluoropiridina no lugar de l-iodo-4-metoxibenzeno. (b) 4-(6-Fluoropiridin-3-il)-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00854] O composto intitulado foi obtido como um sólido violeta, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-(6-Fluoropiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
[00855] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
[00856] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,57-1,61 (4H, m), 1,83 - 1,91 (2H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,42 (4H, brs), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 - 3,09 (2H, m), 3,27 - 3,30 (2H, m), 3,95 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,37 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 1,6 Hz) Exemplo 4-4: Produção de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro- [5,5]undecan-3-ona
[00857] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-bromo-2-metoxipiridina no lugar de l-iodo-4-metoxibenzeno. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00858] O composto intitulado foi obtido como um sólido violeta, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-(6-Metoxipiridin-3-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00859] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
[00860] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, d, J = 4,9 Hz), 1,56 - 1,61 (4H, m), 1,83 - 1,90 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,39 - 2,48 (6H, m), 3,07 (2H, td, J = 11,6, 2,4 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz), 3,60 (2H, s), 3,94 - 3,98 (5H, m), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 8,8, 3,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 3,4 Hz) Exemplo 4-5: Produção de 4-(6-metoxipiridin-2-il)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(6-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro- [5,5]undecan-3-ona
[00861] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando 6-bromo-2-metoxipiridina no lugar de 1- iodo-4-metoxibenzeno. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(6-metoxipiridin-2-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00862] O composto intitulado foi obtido como um sólido violeta, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-(6-Metoxipiridin-2-il)-9- [4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00863] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
[00864] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (2H, brs), 1,65 (4H, brs), 1,85 - 1,91 (2H, m), 1,92 - 2,08 (4H, m), 2,45 - 2,55 (6H, m), 3,05 - 3,10 (2H, m), 3,25 - 3,28 (2H, m), 3,89 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,00 (2H, s), 4,35 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,52 - 7,68 (2H, m) Exemplo 4-6: 4-Metil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-propóxi}fenil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00865] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9 e iodometano. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-metil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00866] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-Metil-9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00867] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido no Exemplo de Referência 4-2.
[00868] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 - 1,48 (IH, m), 1,58 - 1,82 (4H, m), 1,88 - 2,04 (5H, m), 2,10 - 2,24 (2H, m), 2,27 - 2,35 (IH, m), 2,94 - 3,04 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,16 - 3,27 (3H, m), 3,24 (2H, s), 3,93 - 4,02 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-7: Produção de 4-metil-9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00869] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em 4- 6-(b) e bromidreto de (2S)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido no Exemplo de Referência 4-1.
[00870] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,11 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,39 - 1,49 (1H, m), 1,60 - 1,83 (4H, m), 1,88 - 2,04 (5H, m), 2,09 - 2,24 (2H, m), 2,28 - 2,34 (1H, m), 2,95 - 3,04 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,17 - 3,26 (3H, m), 3,24 (2H, s), 3,93 - 4,03 (2H, m), 4,17 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz). Exemplo 4-8: Produção de 4-etil-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi}fenil)-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-etil-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00871] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9 e bromoetano. (b) 4-Etil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00872] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-Etil-9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00873] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e bromidreto de (2R)-l-(3- bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido no Exemplo de Referência 4-2.
[00874] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 - 1,62 (1H, m), 1,74 - 1,82 (3H, m), 1,85 - 1,93 (1H, m), 1,98 - 2,12 (5H, m), 2,29 - 2,43 (2H, m), 2,49 - 2,58 (1H, m), 2,98 - 3,12 (3H, m), 3,20 - 3,27 (2H, m), 3,23 (2H, s), 3,29 - 3,36 (1H, m), 3,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 - 4,04 (2H, m), 4,16 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-9: Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-propóxi}fenil)-4-propil-1- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-propil-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00875] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9 e 1-bromopropano. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-propil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00876] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-propóxi}fenil)-4-propil-1-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00877] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e (3S)-1- (3-bromopropil)-3-metilpiperidina bromidreto produzido no Exemplo de Referência 4.
[00878] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,81-0,90 (IH, m), 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,89 (10H, m), 1,94-2,02 (4H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83-2,91 (2H, m), 3,02 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,20-3,25 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-10: Produção de 4-isopropil-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}fenil)- l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-isopropil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona
[00879] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9 e 2-bromopropano. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-isopropil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00880] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-Isopropil-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi}fenil)-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00881] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido no Exemplo de Referência 4.
[00882] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,54 - 1,79 (8H, m), 1,82 - 1,89 (1H, m), 1,93 - 2,00 (4H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,84 - 2,91 (2H, m), 2,99 - 3,05 (2H, m), 3,10 (2H, s), 3,20 - 3,25 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, s), 4,88 - 4,98 (IH, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-11: Produção de 4-isopropil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}-fenil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00883] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-hidroxifenil)-4-isopropil-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-10-(b) e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido no Exemplo de Referência 4-2.
[00884] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 - 1,13 (9H, m), 1,38 - 1,48 (1H, m), 1,58 - 1,79 (4H, m), 1,88 - 1,99 (5H, m), 2,09 - 2,23 (2H, m), 2,27 - 2,34 (1H, m), 2,94 - 3,05 (3H, m), 3,10 (2H, s), 3,17 - 3,25 (3H, m), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,90 - 4,97 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-12: Produção de 4-(l-etilpropil)-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi}- fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(l-etilpropil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00885] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9 e 3-bromopentano. (b) 4-(l-Etilpropil)-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona
[00886] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-(1 -Etilpropil)-9-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00887] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido no Exemplo de Referência 4.
[00888] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,83 - 0,91 (10H, m), 1,36 - 1,88 (12H, m), 1,93 - 2,05 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,83 - 2,91 (2H, m), 3,00 - 3,06 (2H, m), 3,01 (2H, s), 3,21 - 3,26 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,23 (2H, s), 4,45 - 4,52 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-13: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)-4-(2,2,2- trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00889] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9 e trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-(2,2,2,-trifluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00890] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 9-(4- {3- [(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]-propóxi }fenil)-4-(2,2,2-tri- fluoroetil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00891] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina produzido no Exemplo de Referência 4-2.
[00892] H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,41 - 1,50 (1H, m), 1,60 - 1,84 (4H, m), 1,89 - 2,05 (5H, m), 2,13 - 2,27 (2H, m), 2,33 - 2,38 (1H, m), 2,96 - 3,05 (3H, m), 3,19 - 3,26 (3H, m), 3,41 (2H, s), 3,93 - 4,01 (2H, m), 4,06 (2H, q, J = 8,9 Hz), 4,27 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-14: Produção de 4-ciclopropil-9-(4- {3-[(3 S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi}- fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona (a) l-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-[(ciclopropilamino)metil]piperidin-4-ol
[00893] 6-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-6-azaespiro[2,5]octano (500 mg, 1,69 mmol) e ciclopropilamina (195 mg, 3,38 mmol) foram misturados em metanol, e aquecidos durante a noite sob refluxo. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: metanol/clorofórmio = 1/99 a 6/94) para obter o composto intitulado (511 mg, 85 %) como um sólido amarelo. (b) N-({ l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-cloro-N- ciclopropilacetamida
[00894] Piridina (460 mg, 5,78 mmol) foi adicionada a uma solução de N,N-dimetilformamida (5 ml) do composto de N-ciclopropilaminoálcool (511 mg, 1,45 mmol) obtido em (a), e com agitação com resfriamento com gelo, cloreto de cloroacetila (230 mg, 2,02 mmol) foi adicionado às gotas a este, e este foi agitado durante a noite na temperatura ambiente. Metanol foi adicionado à solução de reação, diluído com acetato de etila, lavado com água e solução salina saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/clorofórmio = 1/99 a 6/94) para obter o composto intitulado (422 mg, 68 %) como um sólido branco. (c) 9- [4-(benzilóxi)fenil]-4-ciclopropil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona
[00895] Em temperatura ambiente, uma solução de N,N- dimetilformamida (3 ml) do composto de cloroacetila (422 mg, 0,983 mmol) obtido em (b) foi adicionado a uma solução de 2-metilbutan-2-ol (12 ml) de terc-butóxido de potássio (280 mg, 2,46 mmol), e agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto intitulado como um produto bruto (372 mg, 96 %). (d) 4-Ciclopropil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00896] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom claro de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (c). (e) 4-Ciclopropil-9-(4- {3 - [ (3 S )-3-metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00897] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (d) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido no Exemplo de Referência 4.
[00898] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,64 - 0,68 (2H, m), 0,81 - 0,91 (6H, m), 1,53 - 1,78 (7H, m), 1,82 - 1,88 (1H, m), 1,93 - 2,00 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,73 - 2,79 (1H, m), 2,83 - 2,90 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,18 - 3,24 (2H, m), 3,19 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,15 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 4-15: Produção de 4-ciclobutil-9-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi}-fenil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) l-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-[(ciclobutilamino)metil]piperidin-4-ol
[00899] 4-(Aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol (5 g, 16,0 mmol) obtido no Exemplo de Referência 7 e cloreto de zinco (654 mg, 4,8 mmol) foram misturados em metanol, e ciclobutanona (1,2 ml, 16,0 mmol) e cianotriidroborato de sódio (2,01 g, 32,0 mmol) foram adicionados a este e agitados durante a noite na temperatura ambiente. Solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução de reação, depois extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e seca com sulfato de magnésio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: metanol/clorofórmio = 2/98 a 10/90) para obter o composto intitulado (3,59 g, 61 %) como um sólido laranja. (b) N-( {1 - [4-(benzilóxi)fenil] -4-hidroxipiperidin-4-il} metil)-2-cloro-N- ciclobutilacetamida
[00900] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de N-ciclo- propilaminoálcool obtido em (a). (c) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-ciclobutil-l -oxa-4,9-diazaespiro [5,5] undecan-3- ona
[00901] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de cloroacetila obtido em (b). (d) 4-Ciclobutil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00902] O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (c). (e) 4-Ciclobutil-9-(4- {3 - [ (3 S )-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00903] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (d) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido no Exemplo de Referência 4.
[00904] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 - 1,91 (11H, m), 1,93 - 2,00 (4H, m), 2,03 - 2,16 (4H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 - 2,95 (2H, brm), 3,02 (2H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,21 - 3,26 (4H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,16 (2H, s), 5,05 - 5,13 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-16: Produção de 4-ciclobutil-9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00905] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco leitoso, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido no Exemplo 4-15-(d) e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metil-pirrolidina produzido no Exemplo de Referência 4-2.
[00906] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38- 1,48 (1H, m), 1,59 - 1,81 (6H, m), 1,88 - 2,00 (5H, m), 2,03-2,23 (6H, m), 2,28 - 2,34 (1H, m), 2,94 - 3,06 (3H, m), 3,17 - 3,26 (3H, m), 3,24 (2H, s), 3,94 - 4,01 (2H, m), 4,16 (2H, s), 5,05 - 5,14 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-17: Produção de 4-ciclopentil-9-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-l -il]-propóxi }- fenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) l-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-[(ciclopentilamino)metil]piperidin-4-ol
[00907] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-15-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ila obtido no Exemplo de Referência 7, e ciclopentanona no lugar de ciclobutanona. (b) N-({ 1 -[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il }metil)-2-cloro-N- ciclopentilacetamida
[00908] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de N-ciclo- propilaminoálcool obtido em (a). (c) 9- [4-(Benzilóxi)fenil]-4-ciclopentil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona
[00909] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de cloroacetila obtido em (b). (d) 4-Ciclopentil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00910] O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (c). (e) 4-Ciclopentil-9-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00911] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa incolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (d) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido no Exemplo de Referência 4.
[00912] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,81 - 0,91 (1H, m), 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,38 - 1,47 (2H, m), 1,53 - 1,79 (11H, m), 1,82 - 1,88 (3H, m), 1,94 - 1,99 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,82 - 2,90 (2H, m), 3,02 (2H, td, J = 11,7, 2,6 Hz), 3,12 (2H, s), 3,22 (2H, td, J = 8,2, 4,1 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,18 (2H, s), 4,99 - 5,07 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 4-18: Produção de 4-ciclo-hexil-9- (4- {3 - [ (3 S)-3 -metilpiperidin-1 -il] -propóxi} fenil)- l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 1 -[4-(Benzilóxi)fenil]-4-[(ciclo-hexilamino)metil] piperidin-4-ol
[00913] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-15-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-[4- (benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7, e ciclo- hexanona no lugar de ciclobutanona. (b) N-({ l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-cloro-N-ciclo- hexilacetamida
[00914] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de N- ciclopropilaminoálcool obtido em (a). (c) 9-[4-(Benzilóxi)fenil]-4-ciclo-hexil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona
[00915] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de cloroacetila obtido em (b). (d) 4-Ciclo-hexil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00916] O composto intitulado foi obtido como um sólido rosa, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (c). (e) 4-Ciclo-hexil-9-(4- {3- [(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi} fenil)-1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00917] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa incolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (d) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido no Exemplo de Referência 4.
[00918] 1H-RMN (CDCh) δ: 0,80 - 0,90 (1H, m), 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,03 - 1,13 (1H, m), 1,25 - 1,47 (5H, m), 1,52 - 1,86 (12H, m), 1,92 - 1,99 (4H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,82 - 2,89 (2H, m), 3,00 - 3,06 (2H, m), 3,13 (2H, s), 3,19 - 3,23 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,18 (2H, s), 4,46 - 4,52 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo 4-19: Produção de 4-benzil-9-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]-propóxi}fenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 4-Benzil-9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona
[00919] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 3-96 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo de Referência 9 e (bromometil)benzeno. (b) 4-Benzil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00920] O composto intitulado foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de benzilóxi obtido em (a). (c) 4-Benzil-9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi} fenil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00921] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina produzido no Exemplo de Referência 4.
[00922] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,50 - 1,76 (8H, m), 1,80 - 2,01 (5H, m), 2,43 - 2,53 (2H, m), 2,80 - 3,02 (4H, m), 3,06 - 3,11 (2H, m), 3,12 (2H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,25 - 7,38 (5H, m) Exemplo 4-20: Produção de 4-benzil-9-[4-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00923] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-benzil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona produzido no Exemplo 4-19-(b) e bromidreto de l-(3-bromopropil)pirrolidina produzido de acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302).
[00924] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,57 - 1,69 (4H, m), 1,81 (4H, brs), 1,89 - 2,04 (4H, m), 2,52 - 2,69 (4H, m), 2,92 - 3,01 (2H, m), 3,06 - 3,16 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,26 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,38 - 7,27 (8H, m) Exemplo 4-21: Produção de 4-benzil-9-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ] u ndecan-3 -ona
[00925] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-benzil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona produzido no Exemplo 4-19-(b) e bromidreto de 1-(3-bromopropil)pirrolidina produzido de acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302).
[00926] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,39 - 1,48 (2H, brm), 1,56 - 1,68 (6H, m), 1,89 - 2,00 (4H, m), 2,35 - 2,52 (6H, m), 2,97 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,06 - 3,14 (4H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,26 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,38 - 7,27 (5H, m) Exemplo 5: Produção de 4-(3-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 4-(3-Fluorofenil)-9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3- ona
[00927] 9-(4-Metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (200 mg, 0,723 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9-1, l-bromo-3- fluorobenzeno (152 mg, 0,868 mmol), fosfato de potássio (307 mg, 1,45 mmol), iodeto de cobre (14 mg, 0,0723 mmol) e N,N’-dimetildiaminoetano (13 mg, 0,145 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, e agitados durante a noite com aquecimento a 110°C em um tubo selado. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação,, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 20/80 a 70/30) para obter o composto intitulado (205 mg, 76 %) como um sólido branco. (b) 4-(3-Fluorofenil)-9-(4-hidroxifenil)-l -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3- ona
[00928] O composto de metóxi (205 mg, 0,553 mmol) obtido em (a) foi dissolvido em clorofórmio, e a 0°C, solução de tribrometo de boro/diclorometano 1,0 M (2,2 ml, 2,2 mmol) foi adicionada às gotas a este, e este foi agitado durante a noite na temperatura ambiente. A 0°C, a solução de reação foi neutralizado adicionando-se solução de hidróxido de sódio 2 N aquosa a este, e extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter o composto de fenol como um produto bruto (165 mg, 84 %). (c) 4-(3-Fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00929] O composto de fenol (100 mg, 0,28 mmol) obtido em (b), bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina (161 mg, 0,56 mmol) produzido de acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302) e carbonato de potássio (155 mg, 1,12 mmol) foram misturados em N,N- dimetilformamida, e agitados durante a noite a 60°C. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1 % de TFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50, eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos, vazão 40 ml/min), e uma fração contendo o produto intencionado foi coletado para obter o composto intitulado (34,6 mg, 32 %) como um sólido branco.
[00930] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,59 (4H, t, J = 6,0 Hz), 1,82 - 1,99 (4H, m), 2,12 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,41 - 2,49 (6H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,35 (2H, s), 6,83 - 6,85 (2H, m), 6,91 - 6,94 (2H, m), 6,98 - 7,02 (IH, m), 7,07-7,12 (2H, m), 7,35 - 7,41 (2H, m) Exemplo 5 - 1: Produção de 4-(2-fluorofenil)-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona (a) 4-(2-Fluorofenil)-9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3- ona
[00931] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando 1 -bromo-2-fluorobenzeno no lugar de 1- iodo-4-metoxibenzeno. (b) 4-(2-Fluorofenil)-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3- ona
[00932] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de metoxi obtido em (a). (c) 4-(2-Fluorofenil)-9- [4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00933] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
[00934] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 (2H, brs), 1,59 (4H, t, J = 6,0 Hz), 1,85 - 1,99 (4H, m), 2,15 (2H, d, J = 13,6 Hz), 2,40 - 2,49 (6H, m), 3,08 (2H, t, J = 11,2 Hz), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,38 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,22 (2H, m), 7,27 - 7,35 (2H, m) Exemplo 5-2: Produção de 4-(2-fluoropiridin-4-il)-9-[4-(3-piperidin- l-ilpropóxi)-fenil]-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 4-(2-Fluoropiridin-4-il)-9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00935] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando 2-fluoro-4-iodopiridina no lugar de 1-iodo- 4-metoxibenzeno. (b) 4-(2-Fluoropiridin-4-il)-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00936] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de metoxi obtido em (a). (c) 4-(2-Fluoropiridin-4-il)-9- [4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona
[00937] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
[00938] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 - 1,45 (2H, m), 1,56 - 1,59 (4H, m), 1,82 - 1,89 (2H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,40 (4H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,05 (2H, td, J = 2,8, 11,8 Hz), 3,27 - 3,30 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,38 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,34 (IH, dt, J = 5,6, 1,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 5,6 Hz) Exemplo 5-3: Produção de 4-etil-9-[4-(3-piperidin-l -ilpropóxi)-fenil]-l -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 4-Etil-9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00939] 9-(4-Metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (800 mg, 2,89 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9-1 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida, e hidreto de sódio (140 mg, 3,47 mmol) e iodoetano (542 mg, 3,47 mmol) foram adicionados a este a 0°C, e agitados durante a noite na temperatura ambiente. Agua foi adicionada à esta, o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e lavado com água e solução salina saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 40/60 to 100/0) para obter o composto intitulado (682 mg, 77 %) como um sólido amarelo. (b) 4-Etil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00940] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de metóxi obtido em (a). (c) 4-Etil-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
[00941] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b) e bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina produzido de acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302).
[00942] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 - 1,45 (2H, m), 1,56 - 1,62 (4H, m), 1,78 (2H, td, J = 11,2, 3,6 Hz), 1,92 - 2,02 (4H, m), 2,40 (4H, brs), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,02 (2H, td, J = 11,8, 2,8 Hz), 3,20 - 3,25 (4H, m), 3,46 (2H, quint., J-7,2 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,16 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo 5-4: Produção de 4-etil-9-[4-(3-(3S)-metilpiperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00943] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-etil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 5-3-(b), e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina obtido no Exemplo de Referência 4 no lugar de bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina.
[00944] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 - 1,86 (9H, m), 1,95 - 2,01 (4H, m), 2,49 (2H, brs), 2,86 (2H, brs), 3,02 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,21 - 3,26 (4H, m), 3,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,16 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 5-5: Produção de 4-metil-9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-fenil]-1-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 4-Metil-9-(4-metoxifenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00945] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-3-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando iodometano no lugar de iodoetano. (b) 4-Metil-9-(4-hidroxifenil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00946] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de metóxi obtido em (a). (c) 4-Metil-9-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-fenil]-1-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00947] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de fenol obtido em (b).
[00948] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,44 - 1,45 (2H, m), 1,56 - 1,62 (4H, m), 1,79 (2H, td, J = 11,4, 4,4 Hz), 1,93 - 2,03 (4H, m), 2,40 (4H, brs), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 - 3,04 (5H, m), 3,22 - 3,26 (4H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,17 (2H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo 6: Produção de 8-[4-(3-(3S)-metilpiperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-3-fenil-l-oxa-3,8- diazaespiro [4,5] decan-2-ona (a) 8-(4-Metoxifenil)-3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00949] 8-(4-metoxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (935 mg, 3,56 mmol) obtido no Exemplo de Referência 13, iodobenzeno (872 mg, 4,28 mmol), fosfato de potássio (1,51 g, 7,12 mmol), iodeto de cobre (68 mg, 0,356 mmol), e N,N’-dimetildiaminoetano (62 mg, 0,712 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, e agitados durante a noite a 110°C com aquecimento em um tubo selado. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto intitulado, um produto bruto (1,15 g, 95 %) como um sólido branco. (b) 8-(4-Hidroxifenil)-3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona
[00950] O composto de metóxi (1,15 g, 3,39 mmol) obtido em (a) foi dissolvido em clorofórmio, e processado com solução de tribrometo de boro/diclorometano 1,0 M (11 ml, 11 mmol) a 0°C de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordo com um método similar a este, obtendo deste modo o composto intitulado como um produto bruto (308 mg, 28 %). (c) 8-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-3-fenil-l-oxa-3,8-diazaespiro [4,5]decan-2-ona
[00951] O composto de fenol (150 mg, 0,462 mmol) obtido em (b), 1- bromo-3-cloropropano (145 mg, 0,924 mmol) e carbonato de potássio (255 mg, 1,85 mmol) foram misturados em N,N-dimetilformamida, e agitados durante a noite a 60°C. A solução de reação foi diluida com clorofórmio, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1 % de TFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50, eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos, vazão 40 ml/min), e frações contendo o produto intencionado foram coletadas para obter o composto intitulado (61 mg, 32 %). (d) 8- [4-(3 -(3 S)-metilpiperidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -3 -fenil-1 -oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[00952] O composto de cloro (61 mg, 0,152 mmol) obtido em (c), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina-(R) (80 mg, 0,304 mmol) produzido de um material de partida 3-metilpiperidina de acordo com um método descrito na literatura (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.), 1987, Vol. 52, página 5467) e carbonato de potássio (85 mg, 0,608 mmol) foram misturados em N,N-dimetilformamida, e agitados durante a noite a 60°C. A solução de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A, 0,1 % de TFA/água; líquido B, 0,1 % de TFA/acetonitrila; A/B = 90/10 a 50/50; eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos; vazão, 40 ml/min) para coletar frações contendo o produto intencionado, obtendo deste modo o composto intitulado (30 mg, 43 %) como um sólido branco.
[00953] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,58 - 1,73 (6H, m), 1,86 - 2,06 (5H, m), 2,15 (2H, d, J = 12,5 Hz), 2,50 (2H, brs), 2,85 - 2,92 (2H, m), 3,25 - 3,28 (4H, m), 3,81 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,39 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,8 Hz) Exemplo 7: Produção de 3-(4-hidroxifenil)-8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa- 3,8-diazaespiro [4,5 ] decan-2-ona
[00954] 8-[4-(3-Piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro- [4,5]decan-2-ona (110 mg, 0,295 mmol) obtido no Exemplo de Referência 15, 4-(benzilóxi)-l-iodobenzeno (110 mg, 0,353 mmol), fosfato de potássio (125 mg, 0,59 mmol), iodeto de cobre (6 mg, 0,029 mmol) e N,N’- dimetildiaminoetano (6 mg, 0,058 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano, e agitados durante a noite a 110°C com aquecimento em um tubo selado. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e 0 resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A, 0,1 % de TFA/água; líquido B, 0,1 % de TFA/acetonitrila; A/B = 90/10 a 50/50; eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos; vazão, 40 ml/min) para coletar frações contendo o produto intencionado, obtendo deste modo um composto de benzilóxi (130 mg, 79 %). O composto de benzilóxi resultante (130 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em metanol, depois 10 % de paládio/carbono (30 mg, 0,028 mmol) foi adicionado a este e agitado durante a noite em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi filtrada através de Celite, a Celite foi lavada com clorofórmio e o líquido precursor foi concentrado para obter o composto intitulado (47 g, 43 %) como um sólido cinza.
[00955] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,88 - 1,92 (4H, m), 2,18 - 2,24 (4H, m), 2,38 (2H, brs), 2,71 - 2,78 (4H, m), 3,18 - 3,19 (2H, m), 3,39 - 3,41 (4H, m), 3,61 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,81 (2H, s), 4,08 (2H, s), 6,84 - 7,05 (4H, m), 7,31 - 7,57 (4H, m) Exemplo 8: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-fenil-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 9-(4-Metoxifenil)-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00956] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando bromobenzeno no lugar de 1- bromo-3-fluorobenzeno. (b) 9-(4-Hidroxifenil)-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[00957] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 5-(b) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de metóxi obtido em (a). (c) 4-[4-(3-oxo-4-fenil-l -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-9- il)fenóxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
[00958] O composto de fenol (100 mg, 0,295 mmol) obtido em (b), 4- hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,591 mmol) e trifenil fosfino (155 mg, 0,591 mmol) foram misturados em tetraidrofurano, e a 0°C, azodicarboxilato de diisopropila (120 mg, 0,591 mmol) foi adicionado às gotas a este, e agitado durante a noite e na temperatura ambiente. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de camada fina (eluato: acetato de etila/hexano = 2/1) para obter o composto intitulado (92,3 mg, 60 %) como um sólido amarelo claro. (d) 9- {4- [(1 -Ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4-fenil-1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00959] O composto (92,3 mg, 0,18 mmol) obtido em (c) foi misturado com ácido trifluoroacético (0,5 ml) a 0°C, e depois agitado durante 1 hora na temperatura ambiente. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e neutralizado adicionando-se solução de hidróxido de sódio 2 N aquosa a este, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, obtendo deste modo um composto de piperidina como um produto bruto. O composto de piperidina resultante (88,5 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em metanol, e ciclobutanona (30 mg, 0,42 mmol) e 0,5 M cianotriidroborato de sódio/cloreto de zinco (1/1) solução em metanol (2,5 ml, 1,26 mmol) foram adicionados a este e agitados durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi concentrado, depois a solução de hidróxido de sódio 2 N aquosa e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, depois o sólido branco precipitado foi removido através de filtração de Celite, e o filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa (líquido A: 0,1 % de TFA/água, líquido B: 0,1 % de TFA/acetonitrila, A/B = 90/10 a 50/50, eluição de gradiente de concentração linear de 8 minutos, vazão 40 ml/min), e frações contendo o produto intencionado foram coletadas. Este foi purificado através de cromatografia de camada fina (eluato: clorofórmio/metanol = 9/1) para obter o composto intitulado (31,2 mg, 31 %) como uma substância viscosa amarelo claro.
[00960] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,64 - 2,18 (17H, m), 2,67 - 2,77 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 10,8 Hz), 3,29 (2H, t, J = 12,0 Hz), 3,64 (2H, s), 4,25 (1H, brs), 4,36 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 - 7,32 (3H, m), 7,41 - 7,45 (2H, m) Exemplo 8-1: Produção de 9-[4-( 1 -ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-etil-l -oxa-4,9- diazaespiro [5,5]undecan-3-ona (a) 4-[4-(4-etil-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-9- il)fenóxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
[00961] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-etil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 5-3-(b) no lugar de 9-(4- metoxifenil)-4-fenil-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5 ]undecan-3 -ona. (b) 9- [4-( 1 -Ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil] -4-etil-1 -oxa-4,9- diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
[00962] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de N-Boc obtido em (a).
[00963] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 - 2,12 (15H, m), 2,62 - 2,72 (4H, m), 3,02 (2H, t, J = 10,4 Hz), 3,24 (4H, d, J = 12,9 Hz), 3,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,16 (2H, s), 4,20 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 8-2: Produção de 9-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-(6-fluoropiridin-3-il)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 4-{4-[4-(6-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan- 9-il]fenóxi}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
[00964] O composto intitulado foi obtido como um produto bruto, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(6-fluoropiridin-3-il)-9-(4-hidroxifenil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-3-(b) no lugar de 9-(4-hidroxifenil)-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona. (b) 9-[4-(l -Ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-(6-fluoropiridin-3-il)-l -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00965] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo com um método similar a este mas usando o produto bruto obtido em (a).
[00966] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,64 - 2,18 (16H, m), 2,64 - 2,77 (3H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,30 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,65 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 4,37 (2H, s), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,8, 3,3 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m), 8,19 (1H, brs) Exemplo 8-3: Produção de 9-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-(6-metóxi-piridin- 3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan-3-ona (a) 4-{4-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecan- 9-il]fenoxi}piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00967] O composto intitulado foi obtido como um produto bruto, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-(4-hidroxifenil)- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-4-(b) no lugar de 9-(4-hidroxifenil)-4-fenil-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]-undecan-3-ona. (b) 9-[4-(l-Ciclobutilpiperidin-4-ilóxi)fenil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-l-oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00968] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo com um método similar a este mas usando o produto bruto obtido em (a).
[00969] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,50 - 2,40 (16H, m), 2,50 - 3,90 (3H, m), 2,95 - 3,15 (2H, m), 3,15 - 3,35 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,23 (1H, br.s), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 12 Hz), 6,92 (1H, d, J = 12 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 4,0 Hz) Exemplo 8-4: Produção de 9-{4-[(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4-(6-metóxi- piridin-3-il)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 4-(6-Metoxipiridin-3-il)-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[00970] Um produto bruto de composto de N-Boc protegido de piperidina, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-(4-hidroxifenil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-4-(b), e o composto de N-Boc protegido foi processado de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo com um método similar a este, obtendo deste modo o composto de piperidina como uma substância oleosa amarela. (b) 9- {4- [(1 -Ciclopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00971] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-14-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de piperidina obtido em (a), e (l-etoxiciclopropil)(trimetil)silano no lugar de ciclo- butanona.
[00972] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,34 - 0,54 (4H, m), 1,53 - 2,04 (7H, m), 2,06 - 2,21 (2H, m), 2,37 - 2,56 (2H, m), 2,85 - 2,96 (2H, m), 3,02 - 3,13 (2H, m), 3,23 - 3,32 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,16 - 4,27 (1H, m), 4,35 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 8-5: Produção de 4-ciclobutil-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil} -1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona (a) 4-Ciclobutil-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecan-3-ona
[00973] Um produto bruto do composto de N-Boc protegido de piperidina, 4-ciclobutil-9-[4-(piperidin-4-ilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro- [5,5]undecan-3-ona foi obtido de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(c) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4- ciclobutil-9-(4-hidroxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 4-15-(d), e o composto de N-Boc protegido foi processado de acordo com o mesmo método como no Exemplo 8-(d) ou de acordo com um método similar a este, obtendo deste modo o composto de piperidina como um sólido branco. (b) 4-Ciclobutil-9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00974] O composto intitulado foi obtido como um substância oleosa laranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-15-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando o composto de piperidina obtido em (a) e ciclobutanona.
[00975] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,51 - 2,27 (22H, m), 2,56 - 2,84 (3H, m), 2,98 - 3,08 (2H, m), 3,19 - 3,29 (2H, m), 3,24 (2H, s), 4,15 (2H, s), 4,22 (1H, brs), 5,01 - 5,17 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz) Exemplo 8-6: Produção de 4-ciclobutil-9- {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil} -1 -oxa- 4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[00976] O composto intitulado foi obtido como um substância oleosa laranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo 4-15-(a) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-ciclobutil-9-[4- (piperidin-4-ilóxi)fenil]-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona obtido no Exemplo 8-5-(a) e acetona.
[00977] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,08 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,61 - 1,90 (8H, m), 1,92 - 2,20 (6H, m), 2,32 - 2,49 (2H, m), 2,70 - 2,88 (3H, m), 2,96 - 3,10 (2H, m), 3,19 - 3,29 (2H, m), 3,24 (2H, s), 4,16 (2H, s), 4,17 - 4,24 (IH, m), 5,09 (IH, septeto, J = 6,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz)
[00978] Os compostos usados na produção dos compostos dos Exemplos mencionados acima são descritos como Exemplos de Referência. Exemplo de Referência 1: Produção de l-[(3-cloropropil)óxi]-4-iodobenzeno
[00979] 4-Iodofenol (10 g, 45,4 mmol), l-bromo-3-cloropropano (7 g, 50,0 mmol) e carbonato de potássio (7,54 g, 54,5 mmol) foram misturados em DMF, e agitados a temperatura ambiente durante 15 horas. A reação líquida foi diluída com éter dietílico, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 5/95) para obter o composto intitulado (11,1 g, 82,3 %) como um sólido amarelo claro.
[00980] 1H-RMN (400 MHz, CDCE) δ: 2,20 - 2,26 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,69 (2H, dt, J = 8,8, 3,4 Hz), 7,53 - 7,57 (2H, m) Exemplo de Referência 2: Produção de 1-[3-(4-iodofenóxi)propil] piperidina
[00981] l-[(3-cloropropil)óxi]-4-iodobenzeno (10 g, 33,7 mmol) e piperidina (2,87 g, 67,4 mmol) foram misturados, e agitados a 85°C durante 4 horas. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, esta foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa e solução salina saturada, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 50/50 a clorofórmio/metanol = 10/1) para obter o composto intitulado (8,39 g, 72 %) como um sólido marrom.
[00982] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,42 - 1,46 (2H, m), 1,56 - 1,62 (4H, m), 1,92 - 2,00 (2H, m), 2,39 - 2,47 (6H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,67 (2H, td, J = 6,1, 3,4 Hz), 7,53 (2H, td, J = 6,1, 3,4 Hz) Exemplo de Referência 3: Produção de 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]propan-l-ol
[00983] Bromidreto de (2S)-2-metilpirrolidina (2,70 g, 16,3 mmol) produzido de D-prolinol de acordo com um método descrito na literatura (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1989, Vol. 54, página 209), 3- bromo-1 -propanol (2,49 g, 17,9 mmol) e carbonato de potássio (6,75 g, 48,9 mmol) foram misturados em tetraidrofurano (20 ml), e agitados a 60°C durante 18 horas. O precipitado foi retirado através de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto intitulado (1,88 g, 80 %) como um óleo incolor.
[00984] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,14 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,34 - 1,43 (1H, m), 1,50 - 1,58 (1H, m), 1,66 - 1,78 (2H, m), 1,85 - 1,97 (2H, m), 2,09 (IH, q, J = 8,9 Hz), 2,25 - 2,34 (1H, m), 2,38 - 2,43 (1H, m), 2,99 (1H, td, J = 12,0, 3,4 Hz), 3,31 - 3,37 (1H, m), 3,79 - 3,83 (2H, m) Exemplo de Referência 3-1: Produção de 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propan-l-ol
[00985] O composto intitulado foi obtido como um óleo incolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando bromidreto de (2R)-2- metilpirrolidina produzido de L-prolinol de acordo com um método descrito na literatura (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1989, Vol. 54, página 209).
[00986] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,14 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,33 - 1,43 (IH, m), 1,50 - 1,58 (IH, m), 1,66 - 1,77 (2H, m), 1,86 - 1,97 (2H, m), 2,09 (IH, q, J = 8,9 Hz), 2,25 - 2,34 (IH, m), 2,38 - 2,43 (IH, m), 2,99 (IH, td, J = 12,0, 3,4 Hz), 3,31 - 3,37 (IH, m), 3,81 (2H, dd, J = 7,8, 2,4 Hz) Exemplo de Referência 3-2: Produção de 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propan-l-ol
[00987] O composto intitulado foi obtido como um óleo incolor, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 3 ou de acordo com um método similar a este mas usando (3S)-3-metilpiperidina (R)- mandelato produzido de 3-metilpiperidina de acordo com um método descrito na literatura (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1987, Vol. 52, página 5467), no lugar de bromidreto de (2S)-2-metilpirrolidina.
[00988] 1H-RMN (CDC13) δ: 0,82 - 0,92 (4H, m), 1,43 - 1,74 (7H, m), 1,79 - 1,88 (IH, m), 2,55 - 2,58 (2H, m), 2,94 (2H, brt, J = 10,7 Hz), 3,80 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,84 (IH, brs) Exemplo de Referência 4: Produção de bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3-metilpiperidina
[00989] 3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propan-l-ol (10 g, 63,6 mmol) obtido no Exemplo de Referência 3-2 foi misturado com 25 % de solução de brometo de hidrogênio/ácido acético, e agitado durante a noite a 100°C. Depois de deixar esfriado, o solvente foi concentrado, depois éter dietílico foi adicionado ao resíduo, e 0 precipitado sólido foi retirado através de filtração por sucção, e o resíduo resultante foi seco durante a noite sob pressão reduzida a 50°C para obter o composto intencionado (18 g, 94 %) como um sólido branco.
[00990] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,07 - 1,17 (1H, m), 1,88 - 1,98 (2H, m), 2,25 - 2,65 (6H, m), 3,11 - 3,17 (2H, m), 3,45 - 3,61 (4H, m) Exemplo de Referência 4-1: Produção de bromidreto de (2S)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina
[00991] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 4 ou de acordo com um método similar a este mas usando 3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l- il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 3.
[00992] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,01 - 2,44 (5H, m), 2,81 - 3,20 (3H, m), 3,30 - 3,75 (4H, m), 3,95 - 4,04 (1H, m) Exemplo de Referência 4-2: Produção de bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2-metilpirrolidina
[00993] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 4 ou de acordo com um método similar a este mas usando 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l- il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 3-1.
[00994] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02 - 2,14 (2H, m), 2,24 - 2,36 (3H, m), 2,81 - 2,92 (2H, m), 2,98 - 3,08 (1H, m), 3,28 - 3,36 (1H, m), 3,41 - 3,53 (2H, m), 3,55 - 3,61 (1H, m), 3,93 - 4,00 (1H, m) Exemplo de Referência 5: Produção de 8-[4-(benzilóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano
[00995] l,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (653 g, 4,56 mol), 1- (benzilóxi)-4-iodobenzeno (1 kg, 3,8 mol), terc-butóxido de sódio (511 g, 5,32 mol), Pd(OAc)2 (17 g, 76 mmol) e bifenil-2-il(diciclo-hexil) fosfino (54 g, 152 mmol) foram misturados, e 1,4-dioxano, este foi agitado durante a noite a 80°C em uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi esfriada com gelo, diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: clorofórmio/acetato de etila = 10/1), e o produto bruto resultante foi colocado em suspensão em um solvente misto de clorofórmio/hexano e filtrado sob sucção para obter o composto intitulado (910 g, 73 %) como um sólido marrom.
[00996] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,86 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,19 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,99 (4H, s), 5,01 (2H, s), 6,88 - 6,91 (4H, m), 7,31 - 7,43 (5H, m) Exemplo de Referência 5-1: Produção de 8-(4-metoxifenil)-l,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano
[00997] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 5 ou de acordo com um método similar a este mas usando 1 -iodo-4-metoxibenzeno no lugar de l-(benzilóxi)-4-iodobenzeno.
[00998] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,86 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,99 (4H, s), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,93 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz) Exemplo de Referência 6: Produção de l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ona
[00999] 8-[4-(benzilóxi)fenil]-l ,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (910 g, 2,8 mol) obtido no Exemplo de Referência 5 e solução de ácido fórmico aquosa 40 % (10 L) foram misturados, e agitados a 90°C durante 14 horas, na temperatura ambiente, a solução de reação foi adicionada a uma solução misturada de clorofórmio (7 L)/água (12 L) contendo hidrogenocarbonato de sódio (7,25 kg), e agitada durante 4 horas. Em seguida, esta foi extraída com clorofórmio, lavada com solução salina saturada, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, 0 resíduo resultante foi colocado em suspensão em um solvente misto de clorofórmio/hexano, e filtrado sob sucção para obter o composto intitulado (671 g, 85 %) como um sólido amarelo.
[001000] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,57 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,47 (4H, t, J = 6,0 Hz), 5,03 (2H, s), 6,92 - 6,97 (4H, m), 7,30 - 7,44 (5H, m) Exemplo de Referência 6-1: Produção de l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ona
[001001] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 6 ou de acordo com um método similar a este mas usando 8-(4-metoxifenil)-l,4-dioxa-8- azaespiro[4,5]decano obtido no Exemplo de Referência 5-1 no lugar de 8-[4- (benzilóxi)fenil]-l,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano.
[001002] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,57 (4H, t, J = 6,1 Hz), 3,46 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (3H, s), 6,87 (2H, dt, J = 8,8, 3,4 Hz), 6,97 (2H, dt, J = 8,8, 3,4 Hz) Exemplo de Referência 7: Produção de 4-(aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol
[001003] l-[4-(Benzilóxi)fenil]piperidin-4-ona (671 g, 2,38 mol) obtido no Exemplo de Referência 6 foi dissolvido em clorofórmio, e a 0°C, trietilamina (24,1 g, 0,24 mol) e trimetilsililcianeto (260 g, 2,62 mol) foram adicionados a este, e agitado durante 20 minutos com resfriamento com gelo. A solução de reação foi adicionada a solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, agitada, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter um produto bruto (l-[4-(benzilóxi)fenil]-4- [(trimetilsilil)óxi]piperidina-4-carbonoitrila) (837,9 g, rendimento bruto de 92 %) como um sólido marrom. Com resfriamento com gelo, uma solução de tetraidrofurano do produto bruto resultante (837 g, 2,2 mol) foi adicionada às gotas à uma solução de tetraidrofurano de hidreto de alumínio lítio (108,5 g, 2,86 mol), e com resfriamento com gelo, esta foi agitada durante 1,2 horas. A 0°C, sulfato de sódio 10 hidratado (450 g) foi adicionado à solução de reação, e esta foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Esta foi filtrada através de Celite sob sucção, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter um produto bruto (1,07 kg). Com resfriamento com gelo, ácido clorídrico 6 N (2 L) foi adicionado a uma solução de metanol do produto bruto resultante (1,07 kg), aquecido até a temperatura ambiente, e agitado durante 1 hora. Com resfriamento com gelo, este foi neutralizado adicionando-se solução de hidróxido de sódio aquosa 5 N a este, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado com água e a solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, depois o resíduo foi colocado em suspensão em solvente misto de clorofórmio/hexano adicionado a este, e este foi filtrado sob sucção para obter o composto intitulado (562,7 g, 75,5 %) como um sólido branco.
[001004] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,50 (2H, brs), 1,65 - 1,68 (4H, m), 2,66 (2H, s), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,27 - 3,30 (2H, m), 5,01 (2H, s), 6,89 - 6,95 (4H, m), 7,31 - 7,44 (5H, m) Exemplo de Referência 7-1: Produção de 4-(aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol
[001005] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-(4-metoxifenil)-piperidin-4-ona obtido no Exemplo de Referência 6-1 no lugar de l-[4- (benzilóxi)fenil]piperidin-4-ona.
[001006] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,66 - 1,69 (4H, m), 2,66 (2H, s), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,31 - 3,25 (2H, m), 3,77 (3H, s), 6,83 (2H, dt, J = 8,8, 3,9 Hz), 6,95 (2H, dt, J = 8,8, 3,9 Hz) Exemplo de Referência 7-2: Produção de 4-(aminometil)-1 - {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} - piperidin-4-ol
[001007] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-{4-[(l-ciclo- butilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }piperidin-4-ona obtido no Exemplo de Referência 21 como o composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)- fenil]piperidin-4-ona.
[001008] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,33 - 2,26 (16H, m), 2,54 - 2,81 (3H, m), 2,66 (2H, s), 3,00 - 3,13 (2H, m), 3,23 - 3,34 (2H, m), 4,20 (1H, brs), 6,83 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz) Exemplo de Referência 7-3: Produção de 4-(aminometil)-1 - {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} - piperidin-4-ol
[001009] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-{4-[(l-isopropil-piperidin-4-il)- óxi]-fenil }piperidin-4-ona obtido no Exemplo de Referência 21-1 como o composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)-fenil]piperidin-4-ona.
[001010] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,13 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,72 - 1,84 (6H, m), 1,98 - 2,08 (2H, m), 2,42 - 2,52 (2H, m), 2,63 (2H, s), 2,74 - 2,82 (1H, m), 2,84 - 2,91 (2H, m), 3,02 - 3,09 (2H, m), 3,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,26 - 4,34 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,01 (2H, d, J = 6,6 Hz) Exemplo de Referência 7-4: Produção de 4-(aminometil)-l-{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3- il}piperidin-4-ol
[001011] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-{6-[(l-ciclobutil- piperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ona obtido no Exemplo de Referência 21-2 como o composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)- fenil]piperidin-4-ona.
[001012] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,18 - 2,31 (16H, m), 2,56 - 2,85 (3H, m), 2,65 (2H, s), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,18 - 3,31 (2H, m), 4,97 (IH, brs), 6,64 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (IH, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,81 (IH, d, J = 2,9 Hz) Exemplo de Referência 7-5: Produção de 4-(aminometil)-l-{6-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3- il}piperidin-4-ol
[001013] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-{6-[(l-isopropil-piperidin-4-il)- óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ona obtido no Exemplo de Referência 21-3 como o composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)-fenil]piperidin-4-ona.
[001014] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (10H, d, J = 5,9 Hz), 1,44-1,61 (6H, m), 1,86 - 1,96 (2H, m), 2,21 - 2,30 (2H, m), 2,63 - 2,74 (5H, m), 2,93 (2H, td, J = 10,7, 3,4 Hz), 3,19 (2H, dt, J = 12,2, 3,9 Hz), 4,84 - 4,75 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo de Referência 7-6: Produção de 4-(aminometil)-l -(4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]-propóxi }- fenil)piperidin-4-ol
[001015] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 7 ou de acordo com um método similar a este mas usando l-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-1-il]-propóxi }fenil)piperidin-4-ona obtido no Exemplo de Referência 21-4 como o composto de partida, no lugar de l-[4-(benzilóxi)- fenil]piperidin-4-ona.
[001016] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,09 (3H, d, J = 3,0 Hz), 1,35 - 2,35 (14H, m), 2,66 (2H, s), 2,92 - 3,12 (3H, m), 3,27 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,95 - 3,98 (2H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo de Referência 8: Produção de N-({ l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2- cloroacetamida
[001017] Uma suspensão de acetonitrila (5 L) de 4-(aminometil)-l-[4- (benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol (250 g, 800 mmol) obtido no Exemplo de Referência 7 e solução de carbonato de potássio aquoso (221,2 g, 1,6 mol) (2,5 L) foram misturados, e com agitação e resfriamento com gelo, cloreto de cloroacetila (109,7 g, 971 mmol) foi adicionado às gotas a ela, e agitado durante 40 minutos. Com resfriamento com gelo, metanol (2,5 L) foi adicionado a ela, depois diluída com clorofórmio, aquecida até a temperatura ambiente, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi colocado em suspensão em solvente misto de tolueno/hexano, e filtrado sob sucção para obter o composto intitulado (297 g, 95,5 %) como um sólido amarelo.
[001018] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,56 - 1,60 (4H, m), 2,91 - 2,99 (2H, m), 3,16 - 3,21 (4H, m), 4,15 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,89 (4H, s), 7,33 - 7,45 (5H, m), 8,19 (1H, brs) Exemplo de Referência 8-1: Produção de 2-cloro-N-{ [4-hidróxi-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-il]metil}- acetamida
[001019] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 8 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-4- (metoxifenil)piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-1 no lugar de 4-(aminometil)-l-[4-(benzilóxi)fenil]piperidin-4-ol.
[001020] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,71 - 1,80 (4H, m), 3,01 - 3,01 (2H, m), 3,23 - 3,27 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,77 (3H, s), 4,11 (2H, s), 6,82 - 6,85 (2H, m), 6,92 (2H, dd, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 8-2: Produção de 2-cloro-N- [(1 - {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -4- hidroxipiperidin-4-il)metil]acetamida
[001021] 4-(Aminometil)-1 - {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] - fenil}piperidin-4-ol (5 g, 13,9 mmol) obtido no Exemplo de Referência 7-2 foi colocado em suspensão em dimetilformamida, e a 0°C, piridina (4,5 ml, 55,6 mmol) e cloreto de cloroacetila (1,4 ml, 18,1 mmol) foram adicionados a este nesta ordem e agitados durante 2 horas. Agua foi adicionada à esta para parar a reação, e pH do sistema foi ajustado para 9 adicionando-se solução de hidróxido de sódio aquosa 4 N à esta. Depois, esta foi extraída com solução de metanol/clorofórmio a 10 %, lavada com solução salina saturada, e seca com sulfato de sódio. O solvente orgânico foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi cristalizado com éter isopropílico/acetato de etila para obter o composto intitulado como um sólido marrom claro (2,55 g, 42 %).
[001022] JH-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,46 - 2,24 (16H, m), 2,53 - 2,85 (3H, m), 2,99 - 3,11 (2H, m), 3,19 - 3,32 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,11 (2H, s), 4,20 (1H, brs), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,8 Hz) Exemplo de Referência 8-3: Produção de 2-cloro-N-[(4-hidróxi-l-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]- fenil ] piperidin-4-il)metil] acetamida
[001023] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 8- 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(amino-metil)-l- {4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-3 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-{4- [(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil]piperidin-4-ol.
[001024] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,71 - 1,90 (6H, m), 2,05 (2H, brs), 2,48 (2H, brs), 2,89 (3H, brs), 3,02 - 3,08 (2H, m), 3,23 - 3,30 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,11 (2H, s), 4,23 (IH, brs), 6,84 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,00 (IH, brs) Exemplo de Referência 8-4: Produção de 2-cloro-N-[(1 - {6-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}- 4-hidroxipiperidin-4-il)metil]acetamida
[001025] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 8- 2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(amino-metil)-l- {6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il }piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-4 como o composto de partida, no lugar de 4- (aminometil)-1 - {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil }piperidin-4-ol.
[001026] 1H-RMN (400MH, CDCl3) δ: 1,46 - 2,43 (16H, m), 2,58 - 2,86 (3H, m), 3,00 - 3,12 (2H, m), 3,16 - 3,29 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (2H, s), 4,97 (1H, brs), 6,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo de Referência 9: Produção de 9-[4-(benziloxifenil]-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[001027] Em temperatura ambiente, uma solução de N,N-dimetilformamida (1,5 L) de N-({1-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}- metil)-2-cloroacetamida (297 g, 766 mmol) obtida no Exemplo de Referência 8 foi adicionada a uma solução de 2-metilbutan-2-ol (6 L) de terc-butóxido de potássio (233 g, 2,08 mol), e esta foi agitada durante 2,5 horas na temperatura ambiente. Ácido acético (100 ml) foi adicionado a esta, depois a solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada foi adicionada a esta, e extraída com solvente misto DE clorofórmio/metanol. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto resultante foi colocado em suspensão em solvente misto de clorofórmio/hexano, e filtrada sob sucção para obter o composto intitulado (229,6 g, 85,0 %) como um sólido marrom.
[001028] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,77 - 1,84 (2H, m), 2,04 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,99 - 3,05 (2H, m), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,30 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,21 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,02 (IH, brs), 6,89 - 6,94 (4H, m), 7,30 - 7,43 (5H, m) Exemplo de Referência 9-1: Produção de 9-(4-metoxifenil)-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5] undecan-3-ona
[001029] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 9 ou de acordo com um método similar a este mas usando 2-cloro-N-{ [4-hidróxi-l- (4-metoxifenil)piperidin-4-il] metil Jacetamida obtido no Exemplo de Referência 8-1 no lugar de N-({l-[4-(benzilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il }metil)-2-cloroacetamida.
[001030] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,80 - 1,83 (2H, m), 2,05 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,99 - 3,06 (2H, m), 3,25 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,78 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,43 (1H, brs), 6,84 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 9-2: Produção de 9- {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -1 -oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[001031] T-butóxido de potássio (1,6 g, 14,6 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de t-butanol (50 ml) e dimetilformamida (6 ml), e agitado a temperatura ambiente, e uma solução de dimetilformamida (2 ml) de 2-cloro- N-[(l - {4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }-4-hidróxi-piperidin-4- il)metil]acetamida (2,54 g, 5,83 mmol) obtida no Exemplo de Referência 8-2 foi adicionada às gotas a ela, durante 15 minutos. Esta foi agitada durante 4 horas, depois água foi adicionada a esta para parar a reação. Esta foi extraída com acetato de etila, lavada com solução salina saturada, e seca com sulfato de magnésio. O solvente foi retirado por evaporação, e 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: metanol/clorofórmio = 2/98 a 15/85) para obter o composto intitulado como um sólido amarelo claro (1,6 g, 69 %).
[001032] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,56 - 2,29 (16H, m), 2,53 - 2,82 (3H, m), 2,95 - 3,08 (2H, m), 3,19 - 3,29 (2H, m), 3,29 (1H, s), 3,30 (1H, s), 4,17 - 4,26 (1H, m), 4,20 (2H, s), 6,31 (1H, brs), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo de Referência 9 - 3: Produção de 9-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-l-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[001033] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 9-2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 2-cloro-N-[(4- hidróxi-1 - {4- [(1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil ] piperidin-4-il)metil] - acetamida obtido no Exemplo de Referência 8-3 como 0 composto de partida, no lugar de 2-cloro-N-[(l-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4- hidroxipiperidin-4-ilmetil]acetamida.
[001034] 1H-RMN (CDCI3) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,73 - 1,86 (4H, m), 1,93 - 2,09 (4H, m), 2,30 - 2,44 (2H, brm), 2,69 - 2,84 (3H, brm), 3,02 (2H, td, J = 11,2, 2,9 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,14 - 4,25 (3H, m), 6,06 (1H, brs), 6,85 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo de Referência 9-4: Produção de 9-{6-[(l -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-1-oxa-4,9- diazaespiro [5,5 ]undecan-3-ona
[001035] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 9-2 ou de acordo com um método similar a este mas usando 2-cloro-N-[(l-{6-[(l- ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]- acetamida obtido no Exemplo de Referência 8-4 como 0 composto de partida, no lugar de 2-cloro-N-[(l-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}-4- hidroxipiperidin-4-ilmetil]acetamida.
[001036] 1H-RMN (CDC13) δ: 2,04 - 3,31 (23H, m), 3,31 (2H, s), 4,20 (2H, s), 5,09 (IH, brs), 6,02 (IH, brs), 6,65 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (4H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,79 (IH, d, J = 2,8 Hz) Exemplo de Referência 10: Produção de 9-[4-(benzilóxi)fenil]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecano-4-carboxilato de terc-butila
[001037] Em clorofórmio, 9-[4-(benzilóxi)fenil]-l-oxa-4,9-diazaespiro- [5,5]undecan-3-ona (5 g, 14,2 mmol) obtido no Exemplo de Referência 9 foi misturado com dicarbonato de di-terc-butila (6,2 g, 28,4 mmol), trietilamina (1,45 g, 14,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (350 mg, 2,84 mmol), e este foi agitado durante a noite na temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, depois lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: clorofórmio/acetato de etila = 95/5 a 88/12), depois colocado em suspensão em diéter isopropílico, e filtrado sob sucção para obter o composto intitulado (5,34 g, 83 %) como um sólido branco.
[001038] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,55 (9H, s), 1,77 - 1,84 (2H, m), 1,97 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,02 (2H, td, J = 11,2, 2,4 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 3,64 (2H, s), 4,22 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,91 (4H, s), 7,30 - 7,44 (5H, m) Exemplo de Referência 11: Produção de 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]-undecano- 4-carboxilato de terc-butila
[001039] 9-[4-(benzilóxi)fenil]-3-oxo-l-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]- undecano-4-carboxilato de terc-butila (5,34 g, 11,8 mmol) obtido no Exemplo de Referência 10 foi dissolvido em solvente misto de metanol/acetato de etila, e paládio-carbono a 10 % (1,1 g, 1,03 mmol) foi adicionado a este, e agitado durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada através de Celite, a Celite foi lavada com solvente misto de clorofórmio/metanol, e o líquido precursor foi concentrado para obter o composto intitulado (4,54 g, 100 %) como um sólido violeta.
[001040] 1H-RMN (CDC13) δ: 1,57 (9H, s), 1,98 - 2,07 (4H, brm), 3,14 - 3,32 (4H, m), 3,73 (2H, s), 4,23 (2H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, brs) Exemplo de Referência 12: Produção de 9-[4-(3-piperidin-1 -ilpropóxi)-fenil]-l -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5]undecan-3-ona
[001041] 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-1 -oxa-4,9-diazaespiro [5,5]- undecano-4-carboxilato de terc-butila (2 g, 5,52 mmol) obtido no Exemplo de Referência 11, bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina (2,37 g, 8,28 mmol) produzido de acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302), e carbonato de césio (5,4 g, 16,6 mmol) foram misturados em N,N- dimetilformamida, e agitados durante a noite na temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução salina saturada nesta ordem, e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, para obter um produto bruto (terc-butila 3-oxo-9-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona) (2,64 g). Acido trifluoroacético foi adicionado ao produto bruto resultante com resfriamento com gelo, e agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. Com resfriamento com gelo, este foi neutralizado adicionando-se solução de hidróxido de sódio 2 N aquosa a este, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca com sulfato de sódio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão adicionando-se hexano a este, e filtrado sob sucção para obter o composto intitulado (1,58 g, 74 %) como um sólido amarelo claro.
[001042] JH-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,43 - 1,45 (2H, brm), 1,58 - 1,60 (4H, m), 1,77 - 1,84 (2H, m), 1,93 - 1,99 (2H, m), 2,04 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,42 (4H, brs), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,01 (2H, td, J = 11,7, 2,9 Hz), 3,24 (2H, dt, J = 12,7, 4,4 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,20 (2H, s), 6,18 (1H, brs), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,9 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,9 Hz) Exemplo de Referência 12-1: Produção de 9-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]-propóxi} fenil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecan-3-ona
[001043] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 12 ou de acordo com um método similar a este ou de acordo com uma combinação do método com um método habitual mas usando 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-4-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 11, e bromidreto de (3S)-l-(3-bromopropil)-3- metilpiperidina obtido no Exemplo de Referência 4 no lugar de bromidreto de 1 -(3-bromopropil)piperidina.
[001044] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,57 - 1,72 (6H, m), 1,77 - 1,84 (3H, m), 1,93 - 2,00 (2H, m), 2,04 (2H, d, J = 12,7 Hz), 2,50 (2H, brs), 2,85 - 2,92 (2H, brm), 3,01 (2H, td, J = 2,8, 11,7 Hz), 3,24 (2H, dt, J = 3,4, 12,2 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,21 (2H, s), 6,03 (1H, s), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,91 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz) Exemplo de Referência 12-2: Produção de 9- [4-(3 -pirrolidin-1 -ilpropóxi)-fenil] -1 -oxa-4,9-diazaespiro- [5,5]undecan-3 -ona
[001045] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 12 ou de acordo com um método similar a este ou de acordo com uma combinação do método com um método habitual mas usando 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-4-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 11, e bromidreto de l-(3-bromopropil)pirrolidina produzido de acordo com um método descrito em uma patente (US 4751302), no lugar de bromidreto de l-(3-bromo-propil)piperidina.
[001046] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,77 - 1,84 (6H, m), 2,00 - 2,06 (4H, m), 2,62 (4H, brs), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,01 (2H, td, J = 11,7, 2,9 Hz), 3,24 (2H, dt, J = 12,7, 4,9 Hz), 3,30 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,21 (2H, s), 6,05 (1H, brs), 6,83 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz), 6,92 (2H, dt, J = 9,3, 3,4 Hz) Exemplo de Referência 12-3: Produção de 9-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-1-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
[001047] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 12 ou de acordo com um método similar a este mas usando 9-[4-(hidroxifenil)]-3- oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-4-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 11, e bromidreto de (2S)-l-(3-bromopropil)-2- metilpirrolidina obtido no Exemplo de Referência 4-1 no lugar de bromidreto de l-(3-bromopropil)piperidina. Exemplo de Referência 12-4: Produção de 9-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-1-oxa-4,9- diazaespiro [5,5] undecan-3 -ona
[001048] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 12 ou de acordo com um método similar a este ou de acordo com uma combinação do método com um método habitual mas usando 9-[4-(hidroxifenil)]-3-oxo-l- oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-4-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 11, e bromidreto de (2R)-l-(3-bromopropil)-2- metilpirrolidina obtido no Exemplo de Referência 4-2 no lugar de bromidreto de 1 - (3 -bromopropil)piperidina.
[001049] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,37 - 1,46 (IH, m), 1,56 - 1,84 (4H, m), 1,87 - 2,21 (7H, m), 2,24 - 2,32 (IH, m), 2,93 - 3,04 (3H, m), 3,15 - 3,29 (5H, m), 3,95 - 4,01 (2H, m), 4,19 (2H, s), 6,64 (IH, brs), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo de Referência 13: Produção de 8-(4-metoxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5] decan-2-ona
[001050] 4-(Aminometil)-l-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol (1 g, 4,23 mmol)obtido no Exemplo de Referência 7-1 foi misturado com trifosgênio (1,26 g, 4,23 mmol) em clorofórmio, e agitado durante a noite na temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, depois solução de carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada a esta, extraída com clorofórmio e lavada com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida para obter o composto intitulado (1,17 g, 100 %) como um sólido branco.
[001051] 1H-RMN (400N Hz, CDCI3) δ: 1,97-2,15 (4H, m), 3,26 (4H, brs), 3,46 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,99 (1H, brs), 6,86-7,01 (4H, m) Exemplo de Referência 13-1: Produção de 8 - {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} -1 -oxa-3,8 - diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[001052] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-{4-[(l- ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-2 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4- metoxifenil)piperidin-4-ol.
[001053] 1H-RMN (400 MHz, CDCR) δ: 1,59 - 2,17 (16H, m), 2,53 - 2,83 (3H, m), 3,14 - 3,28 (4H, m), 3,39 (2H, s), 4,21 (IH, brs), 4,95 (IH, brs), 6,84 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo de Referência 13-2: Produção de 8-{4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil]-l-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[001054] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-{4-[(l- isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil}piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-3 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4- metoxifenil)piperidin-4-ol.
[001055] 1H-RMN (400 MHz, CDCR) δ: 1,37 (4H, brs), 1,67 (6H, s), 1,85 - 2,19 (7H, m), 2,95 - 3,31 (6H, m), 3,35 - 3,47 (3H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo de Referência 13-3: Produção de 8- {6- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi] -piridin-3 -il} -1 -oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[001056] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-{6-[(l- ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-4 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4- metoxifenil)piperidin-4-ol.
[001057] 1H-RMN (400 MHz, CDCR) δ: 1,27-2,13 (16H, m), 2,65 - 2,97 (3H, brm), 3,15 - 3,24 (4H, m), 3,40 (2H, s), 5,03 (1H, brs), 5,19 (1H, brs), 6,65 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9,0, 3,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo de Referência 13-4: Produção de 8- {6-[(l -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il }-l -oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[001058] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-{6-[(l- isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-5 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l-(4- metoxifenil)piperidin-4-ol.
[001059] 1H-RMN (COCE) δ: 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,72 - 1,84 (2H, m), 1,87 - 1,99 (2H, m), 2,00 - 2,17 (4H, m), 2,35 - 2,48 (2H, m), 2,75 - 2,85 (2H, m), 2,75 (IH, t, J = 6,3 Hz), 3,14 - 3,26 (4H, m), 3,40 (2H, s), 4,93 - 4,94 (1H, m), 5,18 (1H, brs), 6,66 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,28 (3H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo de Referência 13-5: Produção de 8-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi} fenil)-1-oxa-3,8- diazaespiro [4,5] decan-2-ona
[001060] O composto intitulado foi obtido como um sólido marrom claro, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 13 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-(aminometil)-l-(4-{3- [(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propóxi}fenil)piperidin-4-ol obtido no Exemplo de Referência 7-5 como o composto de partida, no lugar de 4-(aminometil)-l- (4-metoxifenil)piperidin-4-ol.
[001061] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,44 - 2,48 (14H, m), 2,94 - 3,03 (1H, m), 3,16 - 3,24 (4H, m), 3,39 (2H, s), 3,94 - 4,01 (2H, m), 5,30 (1H, brs), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo de Referência 14: Produção de 8-(4-hidroxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
[001062] 8-(4-Metoxifenil)-1 -oxa-3,8-diazaespiro [4,5] decan-2-ona (8,43 g, 32,1 mmol) obtido no Exemplo de Referência 13 foi dissolvido em clorofórmio, e a 0°C, solução de tribrometo de boro/diclorometano 1,0 M (96 ml, 96,4 mmol) foi adicionada às gotas a este, e agitado durante a noite na temperatura ambiente. A 0°C, a solução de reação foi neutralizada adicionando-se solução de carbonato de sódio saturada aquosa a este, e extraído com solvente misto clorofórmio/metanol (4/1). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em um solvente misto de clorofórmio/metanol, e filtrado sob sucção para obter o composto intitulado (7,46 g, 93,4 %) como um sólido marrom.
[001063] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,35 - 2,38 (2H, m), 3,34 (2H, s), 3,53 (2H, brs), 3,63 - 3,66 (2H, brm), 3,78 - 3,83 (2H, brm), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 15: Produção de 8-[4-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-fenil]-l-oxa-3,8-diazaespiro- [4,5]decan-2-ona
[001064] 8-(4-Hidroxifenil)-l-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (1,72 g, 6,92 mmol) obtido no Exemplo de Referência 14, l-(3- cloropropil)cloridreto de piperidina (1,51 g, 7,62 mmol) produzido de acordo com o método descrito em uma patente, W003/101931 ou de acordo com um método similar a este, e carbonato de potássio (2,87 g, 20,76 mmol) foram misturados em DMF, e agitados durante a noite a 80°C. O solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio, e lavado com água e solução salina saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em solvente misto de acetato de etila/éter dietílico (1/1), e filtrado sob sucção para obter o composto intitulado (1,45 g, 56 %) como um sólido marrom.
[001065] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 (2H, s), 1,66 (4H, s), 1,89 - 1,96 (2H, m), 1,99 - 2,06 (2H, m), 2,11 (2H, d, J = 13,2 Hz), 2,51 - 2,57 (6H, m), 3,20 (4H, dd, J = 9,0, 3,7 Hz), 3,39 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,36 (IH, brs), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 16: Produção de 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina
[001066] 5-Bromopiridin-2(lH)-ona (17,4 g, 100 mmol) foi misturado com sulfato de sódio (1,42 g, 10 mmol) e ácido 2-(fluorossulfonil)difluoro- acético (11,4 ml, 100 mmol) em acetonitrila, e agitados durante a noite na temperatura ambiente. Solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução de reação, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado com solução salina saturada, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 20/80 a 50/50) para obter o composto intitulado (18,75 g, 84 %) como uma substância oleosa amarelo claro.
[001067] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 6,83 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,40 (IH, t, J = 72,7 Hz), 7,82 (IH, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo de Referência 17: Produção de 5-bromo-2-isopropoxipiridina
[001068] 5-Bromopiridin-2(lH)-ona (5 g, 28,7 mmol) e carbonato de potássio (9,93 g, 71,8 mmol) foram misturados em sulfóxido de dimetila, e na temperatura ambiente, 2-iodoisopropila (3,73 ml, 37,3 mmol) foi adicionado a este, e agitado a temperatura ambiente durante 4 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com água e solução salina saturada nesta ordem. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e o solvente foi retirado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: acetato de etila/hexano = 20/80 a 50/50) para obter o composto intitulado (4,72 g, 76 %) como uma substância oleosa incolor.
[001069] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,33 (6H, d, J = 6,3 Hz), 5,18- 5,28 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz) Exemplo de Referência 18: Produção de 4-[(5-nitropiridin-2-il)óxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
[001070] O composto intitulado foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente (W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 2- cloro-5-nitropiridina como o composto de partida no lugar de 4-fluoro-l- nitrobenzeno.
[001071] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,48 (9H, s), 1,67 - 1,83 (2H, m), 1,94 - 2,07 (2H, m), 3,23 - 3,36 (2H, m), 3,70 - 3,86 (2H, m), 5,29 - 5,39 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 9,6, 2,7 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,7 Hz) Exemplo de Referência 19: Produção de 1 -isopropil-4-(4-nitrofenóxi)piperidina
[001072] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente (W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4- (4-nitrofenóxi)piperidina como o composto de partida.
[001073] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,08 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,81 - 1,92 (2H, m), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,40 - 2,51 (2H, m), 2,74 - 2,85 (3H, m), 4,40 - 4,48 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,19 (2H, d, J = 9,3 Hz) Exemplo de Referência 19-1: Produção de 2-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-5-nitropiridina
[001074] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente (W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 5- nitro-2-(piperidin-4-ilóxi)piridina, que foi obtido através da remoção de Boc de 4-[(5-nitropiridin-2-il)óxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 18, como o composto de partida.
[001075] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,58 - 2,27 (12H, m), 2,56 - 2,84 (3H, m), 5,21 (1H, brs), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,8 Hz) Exemplo de Referência 19-2: Produção de 2-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]-5-nitropiridin 4-metil- benzenossulfonato
[001076] O composto intitulado foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente (W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 5- nitro-2-(piperidin-4-ilóxi)piridina, que foi obtido através de remoção de Boc de 4-[(5-nitropiridin-2-il)óxi]piperidina-l-carboxilato de terc-butila obtido no Exemplo de Referência 18, como o composto de partida.
[001077] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,28 (6H, t, J = 5,1 Hz), 1,82 - 1,87 (1H, m), 2,19 - 2,20 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,35 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,10 - 3,26 (2H, m), 3,47 - 3,58 (2H, m), 5,32-5,48 (1H, m), 7,06 - 7,09 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,51 - 8,57 (1H, m), 9,16 (1H, brs), 9,09 (1H, dd, J = 2,1, 7,2 Hz) Exemplo de Referência 20: Produção de 4-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]anilina
[001078] O composto intitulado foi obtido como um sólido, de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente (W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 1- isopropil-4-(4-nitrofenóxi)piperidina obtido no Exemplo de Referência 19, como o composto de partida.
[001079] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,05 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,73 - 1,81 (2H, m), 1,95 - 1,97 (2H, m), 2,32 - 2,38 (2H, m), 2,71 - 2,81 (3H, m), 4,07 - 4,11 (IH, m), 6,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz) Exemplo de Referência 20-1: Produção de 5-amino-2-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridina
[001080] O composto intitulado foi obtido como um marrom líquido, de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente (W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 2- [(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]-5-nitropiridina obtido no Exemplo de Referência 19-1, como o composto de partida.
[001081] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,52 - 2,25 (10H, m), 2,50 - 2,78 (3H, m), 3,15 - 3,51 (2H, m), 4,82 - 4,98 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,7, 2,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,8 Hz) Exemplo de Referência 20-2: Produção de 5-amino-2-[(l-isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridina
[001082] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa, de acordo com o mesmo método como aquele descrito em uma patente (W02005/077905) ou de acordo com um método similar a este mas usando 4- metilbenzenossulfonato de 2-[(l-isopropilpiperidin-4-il)óxi]-5-nitropiridina obtido no Exemplo de Referência 19-2, como o composto de partida.
[001083] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,08 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,75 - 1,83 (2H, m), 2,04 - 2,08 (2H, m), 2,39 - 2,46 (2H, m), 2,73 - 2,84 (3H, m), 3,37 (2H, brs), 4,87 - 4,94 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,04 (2H, dd, J = 2,1, 6,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo de Referência 21: Produção de 1 - {4-[( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-fenil }piperidin-4-ona
[001084] 4-[(l-Ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]anilina (41 g, 170 mmol) produzido de acordo com um método descrito em uma patente (W02005/077905) e carbonato de potássio (33 g, 238 mmol) foram colocados em suspensão em etanol (1,35 L) e água (470 ml), e com aquecimento sob refluxo, uma solução aquosa (cerca de 200 ml) de l-etil-l-metil-4- oxopiperidínio (64 g, 238 mmol), que foi produzida de l-metilpiperidin-4-ona de acordo com um método descrito na literatura (Organic Letters, Vol. 1, 1999, páginas 1261 - 1262), foi adicionada às gotas a este, durante 1 hora. Esta foi ainda agitado durante 2 horas. Depois disto foi deixada esfriado, etanol foi retirado por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi aplicado a extração por separação líquido-líquido adicionando-se água (700 ml) e clorofórmio (400 ml) a esta. Depois, a camada aquosa foi extraída três vezes com clorofórmio (400 ml), e a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio. O solvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluato: metanohclorofórmio = 2/98 a 4/96) e cristalizado de éter isopropílico/hexano = 1/9 para obter o composto intitulado como um sólido marrom claro (28 g, 50 %).
[001085] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,58 - 2,50 (12H, m), 2,56 (4H, t, J = 6,1 Hz), 2,62 - 2,79 (2H, m), 2,88 (1H, brs), 3,47 (4H, t, J = 6,1 Hz), 4,30 (1H, brs), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 21-1: Produção de 1 - {4- [ (1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi] -fenil} piperidin-4-ona
[001086] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 21 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4-[(l- isopropilpiperidin-4-il)óxi]anilina obtido no Exemplo de Referência 20 como 0 composto de partida, no lugar de 4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]anilina.
[001087] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,92 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,52 - 1,66 (6H, m), 1,76 - 1,86 (2H, m), 2,44 - 2,50 (2H, m), 2,63 (2H, s), 2,74 - 2,88 (3H, m), 2,82 - 2,98 (2H, m), 4,03 - 4,12 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 6,0 Hz) Exemplo de Referência 21-2: Produção de 1 -{6-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il}piperidin-4- ona
[001088] O composto intitulado foi obtido como um sólido laranja, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 21 ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-amino-2-[(l- ciclobutilpiperidin-4-il)-óxi]-piridina obtido no Exemplo de Referência 20-1 como o composto de partida, no lugar de 4-[(l-ciclobutilpiperidin-4- il)óxi] anilina.
[001089] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,57 - 1,97 (6H, m), 1,98 - 2,25 (6H, m), 2,58 (4H, t, J = 6,1 Hz), 2,60 - 2,81 (3H, m), 3,44 (4H, t, J = 6,1 Hz), 4,89 - 5,04 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo de Referência 21-3: Produção de 1 -{6-[ (1 -isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridin-3-il }piperidin-4- ona
[001090] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 21 ou de acordo com um método similar a este mas usando 5-amino-2-[(l- isopropilpiperidin-4-il)-óxi]-piridina obtido no Exemplo de Referência 20-2 como o composto de partida, no lugar de 4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]- anilina.
[001091] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,09 (6H, d, J = 5,1 Hz), 1,78 - 1,87 (2H, m), 2,06 - 2,14 (2H, m), 2,42 - 2,52 (2H, m), 2,60 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,76 - 2,88 (3H, m), 3,46 (4H, t, J = 4,5 Hz), 4,94 - 5,02 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 2,1, 6,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz) Exemplo de Referência 21-4: Produção de 1 -(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]-propóxi }fenil)piperidin-4- ona
[001092] O composto intitulado foi obtido como uma substância oleosa marrom, de acordo com o mesmo método como no Exemplo de Referência 21 ou de acordo com um método similar a este mas usando 4- metilbenzenossulfonato de 4-{ 3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]-propóxi }-anilina produzido de acordo com um método descrito em uma patente (W02005/077905), como o composto de partida no lugar de 4-[(l-ciclo- butilpiperidin-4-il)óxi]anilina.
[001093] 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,11 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,38 - 1,49 (1H, m), 1,67 - 1,82 (2H, m), 1,89 - 2,02 (3H, m), 2,09 - 2,26 (2H, m), 2,27 - 2,38 (1H, m), 2,57 (4H, t, J = 6,1 Hz), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,16 - 3,23 (1H, m), 3,46 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,95 - 4,04 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz)
[001094] Exemplos de teste farmacológico com os compostos da invenção são mostrados abaixo. Exemplo de Teste Farmacológico 1: teste de inibição de ligação ao análogo de histamina
[001095] Uma seqüência de cDNA que codifica um receptor de histamina-H3 humano (ver WOOO/39164) foi clonada com vetores de expressão pCR2.1, pEFlx (da Invitrogen) e pCI-neo (da Promega). O vetor de expressão resultante foi transfectado em células hospedeiras, HEK293 e CHO-K1 (American Type Culture Collection), de acordo com um processo de lipídeo catiônico [ver Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol., 84, página 7413 (1987)] para obter células de expressão do receptor de histamina-H3.
[001096] Um espécime de membrana preparado das células tendo expressado um receptor de histamina-H3 foi incubado em um tampão de ensaio (50 mM de tampão Tris, pH 7,4) junto com um composto de teste e 20.000 cpm [3H]N-α-metilistamina (da NEN) neste, a 25°C durante 2 horas, e depois filtrado através de um filtro de vidro GF/C. Depois de lavada com 50 mM de tampão Tris (pH 7,4), a radioatividade no filtro de vidro foi determinada. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 pM de tioperamida (da SIGAM), e a concentração inibitória de 50 % (IC50) do composto de teste para a ligação de N-alfa-metilistamina específica foi calculada [Molecular Pharmacology, Vol. 55, página 1101 (1999)]. A IC50 dos compostos de teste é mostrada na Tabela 1. abela 1 Exemplo IC50 (nM) Exemplo IC50 (nM) 2-6 3,00 3-96 0,41 3-8 4,20 3-107 0,18 3-15 0,22 3-138 1,08 3-42 0,94 3-150 0,66 3-79 0,19 3-168 0,09 3-95 1,20 4-17 1,20
[001097] Como no acima, os compostos da invenção inibiram fortemente a ligação de N-alfa-metilistamina (análogo de histamina) ao receptor de histamina-H3. Exemplo de Teste Farmacológico 2: teste para o efeito antagonístico para o consumo de água induzido pelo agonista seletivo do receptor de histamina- H3, R-oc-metilistamina
[001098] Sob anestesia com cetamina xilazina (74 e 11 mg/kg de administração única intraabdominal), um dispositivo estereotático cerebral foi fixado no terceiro ventrículo de um rato SD macho (7 a 10 semanas de idade, 300 a 300 g), e uma cânula de guia contínua (calibre 26, 11 mm de comprimento) foi inserida nele e fixada com uma resina dental. A posição da ponta da cânula de guia é a 2,2 mm depois do bregma na linha mediana, e em uma profundidade de 8 mm da superfície do crânio. Depois de um prazo de restauração de cerca de 1 semana, R-oc-metilistamina (0,3 ptg/1 pL/cabeça, 30 % de propileno glicol líquido) foi administrada no terceiro ventrículo. Um composto de teste (composto do Exemplo 3-8) colocado em suspensão em uma solução de metil celulose aquosa a 0,5 % foi oralmente administrado ao rato antes de 2 horas antes da administração de R-oc-metilistamina; e depois da administração de R-oc-metilistamina, a quantidade de água bebida pelo rato durante 1 hora foi medida. Como um resultado, o composto de teste em uma dose de 30 mg/kg inibiu significantemente o aumento no consumo de água induzido pela administração de R-oc-metilistamina no terceiro ventrículo ou no rato. Exemplo de Teste Farmacológico 3: teste para transição de fluido cerebral/cerebroespinhal
[001099] Um composto de teste (composto do Exemplo 3-8) foi oral ou intravenosamente administrado a um rato macho SD (7 a 10 semanas de idade, 200 a 400 g), e sob anestesia com éter durante um período predeterminado de tempo, o sangue total foi coletado dele através da aorta abdominal deste usando uma seringa processada com heparina. Em seguida, a pele da cabeça foi cortada, e uma agulha dental de 30 G foi fixada na espinha cervical para penetrar a cavidade sub-aracnóide. Por intermédio de um tubo conectado à agulha dental de 30 G, de 50 a 100 pl do fluido cerebroespinhal foram coletados em uma seringa de 1 mL, e depois o cérebro foi retirado. A amostra de sangue foi centrifugada (4°C, 6000 revoluções, 10 minutos), e o plasma resultante foi agitado com etanol (contendo uma substância de padrão interno) em uma quantidade de três vezes deste adicionado à ela. A amostra cerebral foi homogeneizada com 2 mL de água adicionada à esta; e um parte dela foi retirada e agitada com etanol (contendo uma substância de padrão interno) em uma quantidade de três vezes deste adicionado à ela. O fluido cerebroespinhal foi agitado com etanol (contendo uma substância de padrão interno) em uma quantidade de três times deste adicionado à ela. As amostras acima foram deixadas a -20°C durante 20 minutos, depois centrifugadas (4°C, 12,000 g, 10 minutos), e o sobrenadante foi analisado através de LC/MS/MS. De acordo com um método de curva de calibração relativa, a concentração do composto no plasma, no cérebro e no fluido cerebroespinhal foi determinada. Como um resultado, a concentração do composto de teste no cérebro foi de 0,99 nmol/g, que no fluido cerebroespinhal foi de 0,074 pM e que no plasma foi de 0,6 pM, depois de 2 horas depois da administração oral (10 mg/kg). APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[001100] A invenção fornece uma substância nobre que age como um efeito antagonístico do receptor de histamina-H3 ou efeito agonístico reverso, ou isto é, age como um antagonista ou agonista inverso do receptor de histamina-H3 em corpos vivos, e é portanto útil como um preventivo ou um medicamento para doenças do sistema metabólico, por exemplo, obesidade, diabete, distúrbio de secreção hormonal, hiperlipidemia, gota e esteatose hepática, para doenças do sistema circulatório, por exemplo, estenocardia, insuficiência cardíaca aguda/congestiva, infarto cardíaco, arteriosclerose coronária, hipertensão, nefropatia e distúrbio eletrolítico, para distúrbio do sono e vários doenças acompanhadas por distúrbio do sono, por exemplo, hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva, hipersomnia verdadeira, narcolepsia, distúrbio de movimento excessivo periódico do sono, síndrome de apnéia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, síndrome da fadiga crônica, distúrbio do sono REM, insônia senil, condições anti-higiênicas do sono de trabalhadores noturnos, insônia idiopática, insônia repetitiva e insônia verdadeira, e para doenças do sistema nervoso central e periférico, por exemplo, bulimia, distúrbio emocional, depressão, ansiedade, delírio, demência, esquizofrenia, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, distúrbio de memória, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, distúrbio do sono, distúrbio de percepção, distúrbio de movimento, parestesia, disosmia, epilepsia, resistência à morfina, dependência de medicamento e alcoolismo. 1/1

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é 4-(2- metoxipirimidin-5-il)-9-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l -il]propóxi }fenil)-1 - oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecan-3-ona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em doenças do sistema metabólico tais como obesidade, diabete, distúrbio de secreção hormonal, hiperlipidemia, gota e esteatose hepática, para uso em doenças do sistema circulatório, por exemplo, estenocardia, insuficiência cardíaca aguda/congestiva, infarto cardíaco, arteriosclerose coronária, hipertensão, nefropatia e distúrbio eletrolítico, para uso em distúrbio do sono e várias doenças acompanhadas por distúrbio do sono, por exemplo, hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva, hipersomnia verdadeira, narcolepsia, distúrbio de movimento excessivo periódico do sono, síndrome de apnéia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, síndrome da fadiga crônica, distúrbio do sono REM, insônia senil, condições anti-higiênicas do sono de trabalhadores noturnos, insônia idiopática, insônia repetitiva e insônia verdadeira, e para uso em doenças do sistema nervoso central e periférico, por exemplo, bulimia, distúrbio emocional, depressão, ansiedade, delírio, demência, esquizofrenia, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, distúrbio de memória, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, distúrbio do sono, distúrbio de percepção, distúrbio de movimento, parestesia, disosmia, epilepsia, resistência à morfina, dependência de medicamento e alcoolismo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de distúrbios do sono.
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