BR112021006467A2 - processo para a síntese de derivados de piperazinil-etóxi-bromofenila e sua aplicação na produção de compostos que os contêm - Google Patents
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Abstract
processo para a síntese de derivados de piperazinil-etóxi-bromofenila e sua aplicação na produção de compostos que os contêm. processo para a síntese industrial do composto de fórmula (i).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO- CESSO PARA A SÍNTESE DE DERIVADOS DE PIPERAZINIL- ETÓXI-BROMOFENILA E SUA APLICAÇÃO NA PRODUÇÃO DE COMPOSTOS QUE OS CONTÊM".
[0001] A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de derivados de ácido piperazinil-etoxibromofenil e pipera- zinil-etoxifenilborônico e sua aplicação na produção de compostos que os contêm.
[0002] Mais especificamente, a presente invenção se refere a um novo processo para a preparação de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3- metilfenóxi)etil]-4-metilpiperazina e 1-{2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil}-4-metilpiperazina e sua aplicação na produção de compostos contendo-os.
[0003] Ainda mais especificamente, a presente invenção se refere a um novo processo para a preparação de 1-{2-[2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil}-4-metilpiperazina e sua aplicação na produção de ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- il]metóxi}fenil)propanóico, aqui referido como 'Composto 1', e ácido 2- {[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi}fenil)propanóico, aqui referido como 'Composto 2'.
[0004] Particularmente, a presente invenção se refere a um pro- cesso para a preparação de um composto piperazinil-etoxibromofenila de fórmula (I): (I)
em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado.
[0005] Particularmente, a presente invenção se refere a um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula (I) em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio ou um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado.
[0006] A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de ácido piperazinil-etoxifenilborônico de fórmula (II): (II) em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ♦ R4 e R5 representam um hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que os contêm um anel que pode ser substituído por um a quatro grupos (C1- C6) alquila lineares ou ramificados.
[0007] Particularmente, a presente invenção se refere a um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula (II) em que:
♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio ou um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ♦ R4 e R5 representam um hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que os contêm um anel que pode ser substituído por um a quatro grupos (C1- C6) alquila lineares ou ramificados.
[0008] Mais particularmente, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de 1-{2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil}-4-metilpiperazina de for- mula (III): (III).
[0009] Os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) obtidos de acordo com o processo da invenção são úteis na síntese do Composto 1 ou na síntese do Composto 2, assim como nos seus análogos estrutural- mente próximos.
[0010] Especificamente, o Composto 1 e o Composto 2 possuem propriedades pró-apoptóticas, notavelmente, eles são capazes de ini- bir a proteína Mcl-1, um membro da família Bcl-2 anti-apoptótico que é superexpresso em vários tipos de câncer, tornando possível o uso do Composto 1 e do Composto 2 em patologias envolvendo um defeito na apoptose, tal como, por exemplo, no tratamento de câncer e de doen- ças imunes e autoimunes.
[0011] À vista o valor farmacêutico destes compostos, é importan- te ser capaz de obtê-los por um processo de síntese eficaz que seja facilmente transferível para a escala industrial e que resulte no Com-
posto 1 ou Composto 2 com um bom rendimento e pureza excelente, partindo de materiais de partida econômicos e facilmente obtidos.
[0012] A preparação do Composto 1 e seus efeitos farmacológicos em diversos modelos de câncer são descritos na literatura (Kotschy et al. Nature 2016, 538, 477-482 e as Informações Suplementares cor- respondentes, que são incorporadas por referência). Além do mais, o Composto 1, o Composto 2 e seus análogos estruturalmente próximos, sua preparação, seu uso como inibidores de Mcl-1 para o tratamento de câncer e suas formulações farmacêuticas, são descritos na WO 2015/097123. Particularmente, o processo para sintetizar o composto de fórmula (III) é especificamente divulgado na Preparação 5b da WO 2015/097123 em que o composto de fórmula (III) é obtido em cinco etapas a partir de 4-bromo-2-cloro-fenol. Recentemente, a CN 107573360 também divulga uma preparação alternativa de composto de fórmula (III) a partir de 4-bromo-2-cloro-fenol em cinco etapas. Além disso, o composto de fórmula (III) e sua preparação também são es- pecificamente divulgados nas WO 2016/207226, WO 2016/207217, WO 2016/207216 e WO 2017/125224. No entanto, quando transferido para a escala industrial, dificuldades na implementação deste proces- so rapidamente vieram à tona: particularmente, o risco de utilizar rea- gentes altamente inflamáveis e potencialmente explosivos durante a etapa de proteção, a falta de seletividade durante a reação de metila- ção e o fraco rendimento e vários subprodutos durante as reações de borilação e Mitsunobu.
[0013] Além do mais, um processo alternativo para a sintetização de compostos de fórmula (II) é especificamente divulgado na WO 2015/097123 em que os compostos de fórmula (II) são obtidos em três etapas a partir de 2,3-fenol dissubstituído. No entanto, quando transfe- rido para a escala industrial, as dificuldades na implementação deste processo rapidamente também vieram à tona: particularmente, o fraco rendimento durante a etapa de bromação, fraco rendimento e numero- sos subprodutos durante a reação de Mitsunobu e fraco rendimento durante a etapa de borilação.
[0014] Consequentemente, a busca por novas vias de síntese efi- cientes ainda está em andamento e o Requerente continuou suas in- vestigações para desenvolver uma nova síntese que produza compos- tos de fórmulas (I), (II) ou (III) de maneira reprodutível, com excelentes rendimentos e sem a necessidade de purificação laboriosa, com uma pureza que seja compatível com o seu uso como um intermediário farmaceuticamente aceitável.
[0015] Mais especialmente, o Requerente desenvolveu agora um novo processo de síntese que possibilita a obtenção de compostos de fórmulas (I) e (II) de forma reprodutível sem a necessidade de purifica- ção laboriosa, utilizando derivados de 3-bromofenila 1,2-dissubstituída como material de partida. Este novo material de partida possui a van- tagem de ser simples e facilmente obtido em grandes quantidades com menor custo. Em particular, o Requerente desenvolveu um novo processo de síntese industrial que torna possível obter compostos de fórmula (III) de maneira reprodutível sem a necessidade de purificação laboriosa, utilizando 3-bromo-2-clorotolueno como material de partida. O 3-bromo-2-clorotolueno também possui a vantagem de ter em sua estrutura um grupo metila, o que evita a incorporação de uma etapa de metilação não seletiva na síntese - etapa que foi problemática quando transferida para a escala industrial.
[0016] O novo processo de acordo com a invenção tem a vanta- gem de utilizar uma reação de monobrominação regiosseletiva eficien- te, uma reação de abertura de anel excelente do composto 1-alquil-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano e uma reação de borilação eficaz. A reação de bromação do composto de fórmula (VI), particularmente 2-fluoro-3- metil-fenol, utilizando N-bromossuccinimida (NBS) como reagente, já foi divulgada na WO 2015/162515. No entanto, observou-se que o uso do reagente NBS fornece subprodutos dibrominados indesejáveis e menor rendimento. A reação de abertura de anel do composto 1-alquil- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano já foi descrita na literatura (Maras et al. Organic and Biomolecular Chemistry 2012, 10, 1300-1310, que é in- corporado por referência). No entanto, o Requerente encontrou condi- ções experimentais inesperadas que são ensinadas pela publicação de Maras.
[0017] Um resumo do processo de acordo com a invenção é mos- trado no Esquema 1, vide infra.
(VII) (VI) (IV) X- (V) (VIII) (II) (I) Esquema 1 Reação de abertura de anel do derivado de 1-alquil-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano: (IV) + (V) → (I)
[0018] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I): (I)
em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (IV): (IV) em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula (V): (V) X- em que R3 é como definido anteriormente, e X- representa um contra- íon aniônico monovalente, com um solvente, em alta temperatura, na presença de uma base.
[0019] Em uma modalidade, o solvente que pode ser utilizado para realizar a conversão do composto de fórmula (IV) para formar o com- posto de fórmula (I) é de preferência um solvente polar aprótico. Entre os solventes apróticos polares que podem ser utilizados para realizar a conversão do composto de fórmula (IV) para formar o composto de fórmula (I), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, anisol, piridina, N-metil- 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, diglima, sulfóxido de dimetila, acetonitrila, tetraidro- furano, 2-metiltetraidrofurano, polietileno glicol, sulfolano ...
[0020] O solvente utilizado para realizar a conversão do composto de fórmula (IV) para formar o composto de fórmula (I) também pode ser composto de uma mistura de dois ou mais solventes dentre os sol- ventes anteriormente mencionados.
[0021] O solvente preferivelmente utilizado para realizar a conver- são do composto de fórmula (IV) para formar o composto de fórmula (I) é o anisol.
[0022] De preferência, a reação de conversão do composto de fórmula (IV) no composto de fórmula (I) é realizada em uma tempera- tura superior a 135oC, mais preferivelmente entre 140oC e 150oC. Uma modalidade vantajosa para a conversão do composto de fórmula (IV) no composto de fórmula (I) é realizar a reação entre 135oC e 145oC. Uma outra modalidade vantajosa para a conversão do composto de fórmula (IV) no composto de fórmula (I) é realizar a reação a 140oC.
[0023] Entre as bases que podem ser utilizadas para realizar a conversão do composto de fórmula (IV) para formar o composto de fórmula (I), podem ser mencionadas, sem implicar qualquer limitação, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, acetato de potássio, etóxido de lítio, sais de carbonato tais como carbonato de césio, car- bonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio ...
[0024] A base preferivelmente utilizada para realizar a conversão do composto de fórmula (IV) para formar o composto de fórmula (I) é um sal de carbonato, mais preferivelmente carbonato de césio.
[0025] O composto de fórmula (I) pode ser isolado como uma base livre, um sal de monoidroaleto ou um sal de di-hidroaleto. De preferên- cia, o composto de fórmula (I) pode ser isolado como um sal de mo- noidroaleto ou um sal de didroaleto. Mais preferivelmente, o composto de fórmula (I) é isolado como um sal de di-hidroaleto, ainda mais pre- ferivelmente como um sal de dicloridrato.
[0026] O isolamento do composto de fórmula (I) como um sal de monoidroaleto é de preferência executado em éter terc-butil metílico, dioxano, tolueno, cicloexano, éter ciclopentilmetílico ou acetato de eti- la, mais preferivelmente em éter terc-butil metílico.
[0027] O isolamento do composto de fórmula (I) como um sal de di-hidroaleto é preferivelmente executado em água.
[0028] O composto de fórmula (V) é obtido a partir de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (também conhecido como DABCO; Número CAS: 280-57-9). O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado atra- vés da reação de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano com um agente de al- quilação selecionado de haleto de alquila, tosilato de alquila, sulfato de alquila ou mesilato de alquila. Particularmente, o composto de fórmula (V) é definido como segue: (V) X- em que R3 é como definido anteriormente, e X- representa um contra- íon aniônico monovalente selecionado de haleto, tosilato, sulfate ou mesilato.
[0029] Vantajosamente, o composto de fórmula (V) é definido co- mo se segue: (V) X- em que R3 representa um grupo metila e X- representa um contra-íon de tosilato.
[0030] De preferência, o composto de fórmula (V) pode ser sinteti- zado com um agente de metilação selecionado de haleto de metila, tosilato de metila (também conhecido como 4-metilbenzeno-1-
sulfonato), sulfato de metila ou mesilato de metila, mais preferivelmen- te tosilato de metila.
[0031] O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado separada- mente ou in situ, de preferência in situ.
[0032] Em uma modalidade particular, o composto de fórmula (I) é obtido através do uso de 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano. Reação de monobrominação regiosseletiva: (VI) → (IV)
[0033] Uma modalidade particular da presente invenção refere-se a um processo em que o composto de fórmula (IV): (IV) em que R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, é obtido por uma reação de monobromação regiosseletiva de um composto de fórmula (VI): (VI) em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, em um solvente na presença de um agente de bromação.
[0034] No processo de acordo com a invenção, a reação que con- verte o composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (IV) é reali- zada na presença de 1 equivalente de agente de bromação.
[0035] Entre os agentes de bromação que podem ser utilizados para realizar a conversão do composto de fórmula (VI) para formar o composto de fórmula (IV), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, N-bromossuccinimida, bromo, brometo de só- dio/ácido tricloroisocianúrico, bromo/acetato de sódio, bromotricloro- metano, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano, tetrabromometano, tetra- brometo de carbono, tribrometo de tetrabutilamônio, tribrometo de tri- metilfenilamônio, tribrometo de benziltrimetilamônio, perbrometo de brometo de piridínio, perbrometo de brometo de 4- dimetilaminopiridínio, tribrometo de 1-butil-3-metilimidazólio, tribrometo de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno hidrogênio, N-bromoftalimida, N- bromossacarina, N-bromoacetamida, 2-bromo-2-ciano-N,N- dimetilacetamida, 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, ácido dibro- moisocianúrico, hidrato de bromoisocianurato monossódico, tribrometo de boro (17% em diclorometano, ca. 1 mol/L), tribrometo de boro (29% em heptano, ca. 1 mol/L), tribrometo de fósforo, brometo de bromodi- metilsulfônio, ácido de 5,5-dibromomeldrum, 2,4,4,6-tetrabromo-2,5- cicloexadienona, hexafluorofosfato de bis(2,4,6-trimetilpiridina)- bromônio ...
[0036] O agente de bromação de preferência utilizado para realizar a conversão do composto de fórmula (VI) para formar o composto de fórmula (IV) é N-bromossuccinimida, bromo, brometo de sódio/ácido tricloroisocianúrico ou bromo/acetato de sódio, mais preferivelmente bromo, brometo de sódio/ácido tricloroisocianúrico ou bromo/acetato de sódio, ainda mais preferivelmente, bromo.
[0037] Entre os solventes que podem ser utilizados para realizar a conversão do composto de fórmula (VI) para formar o composto de fórmula (IV), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, acetonitrila, acetona, dimetilformamida, água, metanol, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido bromídrico ...
[0038] O solvente utilizado para realizar a conversão do composto de fórmula (VI) para formar o composto de fórmula (IV) também pode ser composto de uma mistura de dois ou mais solventes de entre os solventes orgânicos acima mencionados.
[0039] O solvente preferivelmente utilizado para realizar a conver- são do composto de fórmula (VI) para formar o composto de fórmula (IV) é ácido acético, diclorometano, uma mistura de metanol e ácido sulfúrico, ou uma mistura de ácido acético e diclorometano. Em uma modalidade preferida, o solvente utilizado para realizar a conversão do composto de fórmula (VI) para formar o composto de fórmula (IV) é uma mistura de ácido acético e diclorometano, mais preferivelmente, uma mistura de 10% v/v a 100% v/v de ácido acético em diclorometa- no, ainda mais preferivelmente, uma mistura de 15% v/v a 30% v/v de ácido acético em diclorometano. Vantajosamente, o solvente utilizado para realizar a conversão do composto de fórmula (VI) para formar o composto de fórmula (IV) é uma mistura de 25% v/v de ácido acético e diclorometano.
[0040] De preferência, a reação que converte o composto de fór- mula (VI) no composto de fórmula (IV) é realizada entre -20oC e 30oC, mais preferivelmente entre -15oC e 5oC, ainda mais preferivelmente entre -15oC e -5oC. Em outra modalidade preferida, a reação que con- verte o composto de fórmula (VI) no composto de fórmula (IV) é reali- zada entre -5oC e 5oC.
[0041] De preferência, a reação de bromação pode ser conduzida através da diluição do composto de fórmula (VI) com cerca de 10 a cerca de 20, mais preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 15, ainda mais preferivelmente ao redor de 10 volumes de solventes orgânicos ou misturas de solventes orgânicos. Reação de hidroxilação: (VII) → (VI)
[0042] Uma modalidade particular da presente invenção se refere a um processo em que o composto de fórmula (VI): (VI) em que R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, é obtido através de uma reação de hidroxilação de um composto de fórmula (VII): (VII) em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, em um solvente na presença de um complexo de metal transição e uma base.
[0043] No processo de acordo com a invenção, a reação que con- verte o composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (VI) pode ser realizada por várias reações de hidroxilação catalisadas por metal (Maleczka et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7792-7793; Willis, An- gew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3402-3404; Alonso et al., Chem. Eur. J. 2010, 16, 5274-5284; Enthaler et al., Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4912- 4924; Xia et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493-13496, os quais são incorporados por referência). Vantajosamente, no processo de acordo com a invenção, a reação que converte o composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (VI) pode ser realizada na presença de complexo de metal de transição que é um complexo de paládio com- preendendo um catalisador de paládio e um ligante.
[0044] Entre os catalisadores de paládio que podem ser utilizados para realizar a conversão do composto de fórmula (VII) para formar o composto de fórmula (VI), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio Pd2(dba)3, ace- tato de paládio(II) Pd(OAc)2, paládio em carbono Pd/C, tetra- quis(trifenilfosfina)paládio Pd (PPh3)4 ...
[0045] O catalisador de paládio preferivelmente utilizado para rea- lizar a conversão do composto de fórmula (VII) para formar o compos- to de fórmula (VI) é Pd2(dba)3.
[0046] Entre os ligantes que podem ser utilizados para realizar a conversão do composto de fórmula (VII) para formar o composto de fórmula (VI), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila XPhos, 2-di-terc- butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila t-BuXPhos …
[0047] O ligante preferivelmente utilizado para realizar a conversão do composto de fórmula (VII) para formar o composto de fórmula (VI) é t-BuXPhos.
[0048] No processo de acordo com a invenção, a reação que con- verte o composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (VI) é reali- zada na presença de pelo menos 0,01 equivalente de catalisador de paládio, mais preferivelmente pelo menos 0,0075 equivalente. A rea- ção que converte o composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (VI) é realizada na presença de pelo menos 0,03 equivalente de ligan- te, mais preferivelmente pelo menos 0,02 equivalente. Vantajosamen- te, a reação que converte o composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (VI) é realizada na presença de pelo menos 0,01 equivalente de catalisador de paládio e de pelo menos 0,03 equivalente de ligante. Mais vantajosamente, a reação que converte o composto de fórmula
(VII) no composto de fórmula (VI) é realizada na presença de 0,01 equivalente de catalisador de paládio e 0,04 equivalente de ligante.
[0049] Entre as bases que podem ser utilizadas para realizar a conversão do composto de fórmula (VII) para formar o composto de fórmula (VI), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio, bicarbonato de sódio, car- bonato de potássio, sais de hidróxido tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio, ...
[0050] A base de preferência utilizada para realizar a conversão do composto de fórmula (VII) para formar o composto de fórmula (VI) é um sal de hidróxido, mais preferivelmente hidróxido de potássio, hidró- xido de sódio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio, ainda mais preferi- velmente hidróxido de potássio.
[0051] Entre os solventes que podem ser utilizados para realizar a conversão do composto de fórmula (VII) para formar o composto de fórmula (VI), podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, 1,4-dioxano, éter ciclopentil metílico, tolueno, heptano, água, acetoni- trila, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, N,N- dimetilacetamida, tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano, éter terc-butil metílico ...
[0052] O solvente utilizado para realizar a conversão do composto de fórmula (VII) para formar o composto de fórmula (VI) também pode ser composto por uma mistura de dois ou mais solventes dentre os solventes orgânicos anteriormente mencionados, ou uma mistura de água e um solvente dentre os solventes orgânicos acima menciona- dos.
[0053] O solvente preferivelmente utilizado para realizar a conver- são do composto de fórmula (VII) para formar o composto de fórmula (VI) é 1,4-dioxano ou uma mistura de água e 1,4-dioxano, mais prefe- rivelmente uma mistura de água e 1,4-dioxano. Vantajosamente, a proporção de 1,4-dioxano em água é de pelo menos 5%, mais preferi- velmente pelo menos 15%, ainda mais preferivelmente pelo menos 25%.
[0054] Uma modalidade vantajosa refere-se à sequência de rea- ções de hidroxilação e monobromação regiosseletiva que converte o composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (IV) sem isolar o composto de fórmula (VI). Durante essa modalidade vantajosa, o sol- vente orgânico utilizado para realizar a conversão do composto não isolado de fórmula (VI) no composto de fórmula (IV) é composto de uma mistura de solventes, de preferência, uma mistura de 1,4-dioxano, ácido acético e diclorometano, em que 1,4-dioxano é o solvente resi- dual proveniente da referida etapa de hidroxilação (isto é, a etapa de conversão do composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (VI)).
Reação de borilação: (I) → (II)
[0055] Uma modalidade particular da presente invenção se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (II): (II) em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ♦ R4 e R5 representam um hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que os contêm um anel que pode ser substituído por um a quatro grupos (C1-
C6) alquila lineares ou ramificados, compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (I), (I) em que R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente, com um éster borônico de fórmula (VIII): (VIII) em que R4 e R5 são como definidos anteriormente e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo de hidróxi, um grupo (C1-C6) alcóxi li- near ou ramificado ou um grupo (C0-C6)alquil-B(OR4)(OR5).
[0056] No processo de acordo com a invenção, a conversão do composto de fórmula (I) no composto de fórmula (II) consiste na ação de um composto de fórmula (VIII) em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou rami- ficado, em um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgâni- cos na presença de uma base. Vantajosamente, a reação que conver- te o composto de fórmula (I) no composto de fórmula (II) é realizada em tetraidrofurano ou 2-metiltetraidrofurano, mais preferivelmente 2- metiltetraidrofurano. De preferência, a reação que converte o compos- to de fórmula (I) no composto de fórmula (II) é realizada na presença de n-butillítio.
[0057] Alternativamente, no processo de acordo com a invenção, a conversão do composto de fórmula (I) no composto de fórmula (II) consiste na ação de um composto de fórmula (VIII) em que R repre- senta um grupo de (C0-C6)alquil-B(OR4)(OR5), em um solvente orgâni- co ou uma mistura de solventes orgânicos na presença de uma base e um complexo de paládio (borilação de Miyaura). Vantajosamente, o referido complexo de paládio é dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) Pd(PPh3)2Cl2.
[0058] O composto de fórmula (I) é de preferência utilizado como uma base livre para a sua conversão no composto de fórmula (II). Quando o composto de fórmula (I) é um sal de di-hidroaleto, dois equi- valentes suplementares da dita base são vantajosamente adicionados na mistura de reação para realizar a conversão do composto de fórmu- la (I) para formar o composto de fórmula (II).
[0059] Para realizar a conversão do composto de fórmula (I) para formar o composto de fórmula (II), o composto de fórmula (I) é vanta- josamente obtido a partir da reação do composto de fórmula (IV) com o composto de fórmula (V).
[0060] Vantajosamente, a presente invenção refere-se a um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula (II): (II) em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ♦ R4 e R5 representam um hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que os contêm um anel que pode ser substituído por um a quatro grupos (C1- C6) alquila lineares ou ramificados, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII):
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, é submetido a uma reação de hidroxilação na presença de um com- plexo de metal transição e uma base em um solvente, para produzir o composto de fórmula (VI):
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (VI) é submetido a uma reação de mono- bromação regiosseletiva na presença de um agente de bromação em um solvente, para produzir o composto de fórmula (IV):
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (IV) é reagido em um solvente em alta tem- peratura na presença de uma base e um composto de fórmula (V):
em que R3 é como definido anteriormente, e X- representa um contra- íon aniônico monovalente, para produzir o composto de fórmula (I): (I) em que R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (I) passa por uma reação de borilação na presença de um éster borônico de fórmula (VIII): (VIII) em que R4 e R5 são como definidos para ar fórmula (II) e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado ou um grupo (C0-C6)alquil-B(OR4)(OR5), para produzir o composto de fórmula (II).
[0061] Em uma modalidade específica, R1 preferivelmente repre- senta um átomo de halogênio ou um grupo (C 1-C6) alquila linear ou ramificado, mais preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de clo- ro, um grupo etila ou um grupo metila, ainda mais preferivelmente um grupo metila. R2 representa vantajosamente um átomo de halogênio ou um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, mais vantajosamente um átomo de cloro ou um grupo metila, ainda mais vantajosamente um átomo de cloro. Particularmente, R3 representa um grupo metila. Mais particularmente, R1 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou rami- ficado, R2 representa um átomo de halogênio e R3 representa um gru- po metila. Ainda mais particularmente, R1 e R3 representam um grupo metila e R2 representa um átomo de cloro. Preferivelmente, R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que os contêm um anel que pode ser um dioxaboretano, um dioxaborolano, um dioxaborinano, ou um dioxaborepano, mais preferivelmente um anel de dioxaborolane. Van- tajosamente, R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que conten- do-os um anel que pode ser substituído por um a quatro grupos (C1- C6) alquila lineares ou ramificados. Mais vantajosamente, R4 e R5 for- mam com os átomos de oxigênio que os contêm um anel de 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila.
[0062] Vantajosamente, a presente invenção se refere a um pro- cesso para a preparação de um composto de fórmula (III): (III) caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII): (VII) em que R1 representa um grupo metila e R2 representa um átomo de cloro, é submetido a uma reação de hidroxilação na presença de um com- plexo de metal transição e uma base em um solvente, para produzir o composto de fórmula (VI): (VI)
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (VI) é submetido a uma reação de mono- bromação regiosseletiva na presença de um agente de bromação em um solvente, para produzir o composto de fórmula (IV):
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (IV) é reagido com um solvente em alta temperatura na presença de uma base e um composto de fórmula (V):
X- em que R3 representa um grupo metila e X- representa um contra-íon aniônico monovalente, para produzir o composto de fórmula (I):
em que R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (I) passa por uma reação de borilação na presença de um éster borônico de fórmula (VIII):
em que R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que os contêm um anel de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado ou um grupo (C0-C6)alquil-B(OR4)(OR5), para produzir o composto de fórmula (III).
[0063] Os compostos de fórmula (V), (VII) e (VIII) estão comerci- almente disponíveis ou podem ser facilmente obtidos pela pessoa ver- sada utilizando reações químicas que são usuais ou descritas na lite- ratura.
[0064] O presente processo é especialmente vantajoso pelas se- guintes razões: - torna possível obter o composto de fórmula (I), na escala industrial, com excelentes rendimentos a partir de um material de partida simples e de baixo custo, sem a necessidade de purificação laboriosa; - torna possível obter o composto de fórmula (II), mais particularmente o composto de fórmula (III), na escala industrial com excelentes ren- dimentos a partir de uma material de partida simples e de baixo custo sem a necessidade de purificação laboriosa; - torna possível evitar intermediários voláteis, assim como o uso de reagentes altamente inflamáveis e potencialmente explosivos; - torna possível alcançar altos níveis de pureza utilizando técnicas de cristalização padrão.
[0065] A presente invenção também se refere ao uso do composto de fórmula (VII) para a síntese de composto de fórmula (I) ou compos- to de fórmula (II). Alternativamente, a presente invenção também se refere ao uso do composto de fórmula (VII), em que R1 representa um grupo metila e R2 representa um átomo de cloro para a síntese do Composto 1 ou Composto 2.
[0066] A presente invenção também diz respeito ao uso do com- posto de fórmula (V) para a síntese de composto de fórmula (I) ou composto de fórmula (II). Alternativamente, a presente invenção tam-
bém se refere ao uso do composto de fórmula (V), em que R3 repre- senta um grupo metila para a síntese do Composto 1 ou Composto 2.
[0067] O composto de fórmula (II) ou o composto de fórmula (III) por meio desta obtidos são subsequentemente submetidos a uma sé- rie de reações químicas habituais, tal como descrito na WO 2015/097123, para produzir o Composto 1 ou Composto 2, assim co- mo seus análogos estruturalmente próximos. Vantajosamente, o com- posto de fórmula (III), obtido de acordo com a presente invenção, pode ser utilizado em uma reação de acoplamento cruzado, tal como uma reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki, para a preparação do Composto 1 ou Composto 2.
[0068] Vantajosamente, o Composto 1 ou Composto 2 são obtidos utilizando 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano durante o processo para a pre- paração do composto de fórmula (II) ou composto de fórmula (III).
[0069] A fim de validar apropriadamente as vias de reação, os in- termediários de síntese foram sistematicamente isolados e caracteri- zados. No entanto, é possível otimizar consideravelmente os procedi- mentos através da limitação do número de intermediários isolados.
[0070] De preferência, os reagentes são agitados durante o perío- do de reação utilizando agitadores mecânicos adequados. As reações podem ser conduzidas de cerca de 2 a cerca de 24 horas ou mais, de- pendendo das temperaturas, volumes de diluição, catalisadores, con- centrações e/ou natureza dos materiais nas misturas de reação. O termo "cerca de" conforme aqui utilizado, significa +/- 5%, em particu- lar +/- 2%, mais particularmente +/- 1%.
[0071] As estruturas dos compostos descritos foram confirmadas pelas técnicas espectroscópicas comuns. Por exemplo, os dados de 1 H RMN estão na forma de valores delta, fornecidos em partes por mi- lhão (ppm), utilizando o pico residual do solvente (7,26 ppm para CDCl3) como padrão interno. Os padrões de divisão são designados como: s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br ou brs (singuleto largo).
[0072] Os exemplos a seguir ilustram a invenção, mas não a limi- tam de forma alguma. EXEMPLO 1: Preparação de 2-cloro-3-metilfenol (Reação de hidroxila- ção)
[0073] Uma solução de 1-bromo-2-cloro-3-metilbenzeno (5,00 g; 24,33 mmol) em dioxano (12,5 ml) e uma solução de hidróxido de po- tássio (2,25 g; 40,14 mmol) em água (12,5 ml) foram submetidas ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 15 minutos. As soluções foram combinadas. t-BuXPhos (827 mg; 1,95 mmol) e Pd2(dba3) (446 mg; 0,48 mmol) foram adicionados e a mistura de rea- ção foi aquecida em um tubo lacrado a 100°C durante 35 minutos. A mistura de reação foi esfriada para 20°C e lavada com éter terc-butil metílico. A fase aquosa foi extraída outra vez com uma solução de NaOH 1 N, acidificada para pH 4 com um solução de ácido clorídrico 3 N e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas fo- ram secadas por sulfato de sódio, filtradas e concentradas para forne- cer o composto do título como um sólido amarelo claro (2,8 g, 80% de rendimento). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6,97 - 7,11 (m, 1H); 6,73 - 6,90 (m, 2H); 5,88 (brs, 1H); 2,37 (s, 3H). EXEMPLO 2: Preparação de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (Reação de monobromação regiosseletiva)
[0074] Uma solução de bromo (1089 g; 6,82 mol) em diclorometa- no (1,94 L; 2 vol.) foi adicionada a 0°C a uma solução de 2-cloro-3- metilfenol (972 g; 6,82 mol), que pode ser obtida como descrito no Exemplo 1 acima, em uma mistura de diclorometano (5,35 L; 5,5 vol.) e ácido acético (2,43 L; 2,5 vol.). Após agitação durante 15 minutos a 0°C, a mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente e foi lavada com água e com uma solução de KHCO3 5% depois secada por sulfato de sódio. Após filtração, o produto foi obtido por concentra- ção para secura e foi carregado como está para a próxima etapa (1,44 kg; 95%). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 5,64 (brs, 1H); 2,49 (s, 3H) 13 C RMN (101 MHz, CDCl3): δ ppm 150,7, 135,9, 131,2, 121,1, 115,3, 114,5, 20,8 LC-MS [ESI-] m/z: 219,0, 219,8 [M+H]+ EXEMPLO 3: Preparação de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (Reação de monobromação regiosseletiva – outras condições)
[0075] Uma solução de agente de bromação (1 eq.) em solvente foi adicionada a 0°C a uma solução de 2-cloro-3-metilfenol (100 mg) em solvente. Após agitação durante 15 minutos a 0°C, a mistura de reação foi lavada com água e com uma solução de KHCO3 5% depois secada por sulfato de sódio. Após filtração, o produto foi obtido por concentração para secura e foi carregado como está para a próxima etapa. A estrutura do produto esperado foi confirmada por 1H RMN e os valores delta são os mesmos como aqueles encontrados para o Exemplo 2 acima. Tabela 1. Condições experimentais utilizadas para a preparação de 4- bromo-2-cloro-3-metilfenol Entrada Agente de bromação Solvente Diluição (vol) Rendimento 1 N-bromossuccinimida metanol + ácido sulfúrico 15 78% 2 Bromo ácido acético 15 89% 3 Bromo Diclorometano 15 83% 4 Bromo ácido acético 25% v/v em diclorometano 15 88% 5 Bromo ácido acético 25% v/v em diclorometano 10 92% EXEMPLO 4: Preparação de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (One-pot hidroxilation e reação de monobromação regiosseletivas)
[0076] Uma solução de 1-bromo-2-cloro-3-metilbenzeno (354 g; 1,72 mol) e hidróxido de potássio (242 g; 4,30 mol) em 1,4-dioxano (710 ml; 2,0 vol.) e água (2150 ml; 6,0 vol.) foi submetida ao tratamen-
to de retirada de gás, sob agitação, com nitrogênio durante 15 minu- tos. t-BuXphos (29,2 g; 0,069 mol) e Pd2(dba)3 (15,8 g; 0,017 mol) fo- ram adicionados e a suspensão foi aquecida em refluxo (90 a 95 °C) durante 60 minutos. A conclusão da reação foi confirmada por HPLC. A suspensão resultante foi esfriada para 20 a 25°C. Éter terc-butil me- tílico (800 ml) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitada durante 10 a 15 minutos. O resíduo catalisador foi removido por filtração sobre uma almofada de Celita e a torta foi enxaguada com éter terc-butil me- tílico e solução de hidróxido de potássio 1 N. A fase aquosa foi lavada três vezes com éter terc-butil metílico, depois foi acidificada para pH 1 a 2 com solução de ácido clorídrico 12 N. A solução foi extraída três vezes com diclorometano depois o volume da solução foi ajustado (1153 ml; 5,0 vol. em relação ao fenol) com diclorometano a fim de en- caixar-se na concentração apropriada com a próxima etapa. A concen- tração de 2-cloro-3-metilfenol na solução foi determinada pela análise quantitativa GC-FID (128,1 mg/ml; 230,6 g; 1,617 mol.).
[0077] A solução de 2-cloro-3-metilfenol foi carregada em um rea- tor de 5,0 L e ácido acético (584 ml; 2,5 vol. em relação ao fenol) foi adicionado. A solução foi então esfriada para -10°C / -15°C sob nitro- gênio e uma solução de bromo (258,5 g; 1,617 mol) em diclorometano (477 ml; 2,1 vol. em relação ao fenol) foi adicionada em 70 minutos entre -13 °C e -7 °C. Bromo adicional (3,5 g; 0,022 mol) em diclorome- tano (20 ml; 0,06 vol.) foi adicionado. Água (1,4 L) foi adicionada em 10 minutos entre -11 °C e 2 °C. A solução foi aquecida para 20 a 25 °C e bissulfito de sódio (50 g; 0,48 mol) foi adicionado. A solução foi agi- tada durante 15 a 20 minutos. As fases foram separadas e depois a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas reuni- das foram lavadas duas vezes com água, duas vezes com solução de bicarbonato de potássio 10% e salmoura. A solução foi secada por sul- fato de magnésio. A torta foi lavada com diclorometano. Os solventes foram evaporados sob vácuo e 1,4-dioxano residual foi azeotropado com heptanos para fornecer o produto do título como um sólido mar- rom claro (353 g, rendimento bruto: 92,6%). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 5,64 (brs, 1H); 2,49 (s, 3H) 13 C RMN (101 MHz, CDCl3): δ ppm 150,7, 135,9, 131,2, 121,1, 115,3, 114,5, 20,8 LC-MS [ESI-] m/z: 219,0, 219,8 [M+H]+ EXEMPLO 5: Preparação de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenóxi)etil]- 4-metilpiperazina (Abertura de anel de 1-alquil-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano)
[0078] Uma solução de 4-metilbenzeno-1-sulfonato de metila (592 g; 3,18 mol) em anisol (320 ml) foi adicionada durante 15 minutos a uma solução de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (389 g; 3,47 mol) em anisol (6,4 L). Após agitação durante 1 hora a 70 °C, sob agitação rigo- rosa, Cs2CO3 (1130 g; 3,466 mol) foi adicionado em partes durante 5 minutos. Uma solução de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (640 g; 2,89 mol), obtida como descrito nos Exemplos 2 ou 3 acima, em anisol, (0,64 L) foi adicionada durante 10 minutos. A mistura de reação foi agi- tada durante 6 horas a 140 °C. Após esfriamento para a temperatura ambiente, éter terc-butil metílico e acetato de etila foram adicionados e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de só- dio e a solução do produto resultante foi mantida para a próxima eta- pa.
[0079] Uma mistura de éter terc-butil metílico (1,28 L) e etanol (219 ml; 3,75 mol) foi adicionada durante 30 minutos a uma solução de cloreto de acetila (272 g; 3,46 mol) mantendo a temperatura da mistura abaixo de 25 °C. Após agitação durante 30 minutos, a solução resul- tante foi adicionada à fase orgânica obtida acima durante 1 hora na temperatura ambiente. Após agitação da suspensão resultante durante
1 hora, o produto foi coletado por filtração e lavado com éter terc-butil metílico. O sólido foi dissolvido em diclorometano e a solução aquosa de NaOH 1 N foi adicionada até que alcalina. Após separação, a ca- mada aquosa foi lavada com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Após adição de 2-metiltetraidrofurano e filtração por uma almofada de Celita, a torta foi lavada com 2-metiltetraidrofurano e o solvente foi evaporado para produzir um óleo âmbar (894 g; 89%). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 3H); 2,63 (brs, 4H); 2,47 (s, 4H); 2,37 - 2,45 (m, 2H); 2,25 (s, 3H). EXEMPLO 6: Preparação de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenóxi)etil]- 4-metilpiperazina como sal de monocloridrato (abertura de anel de 1- alquil-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano)
[0080] Uma solução de 4-metilbenzeno-1-sulfonato de metila (435 g; 2,34 mol) em anisol (235 ml) foi adicionada durante 15 minutos a uma solução de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (286 g; 2,55 mol) em anisol (4,7 L). A suspensão espessa branca foi aquecida para 70 °C durante 60 minutos. Carbonato de césio (831 g; 2,55 mol) foi adiciona- do de uma vez, depois uma solução de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (470 g; 2,12 mol), obtido como descrito nos Exemplos 2 ou 3 acima, em anisol (470 ml), foi adicionado em 12 minutos a 70 °C. A suspen- são marrom foi aquecida para 140 °C durante 6 horas e a conclusão da reação foi confirmada por HPLC. Água, éter terc-butil metílico e acetato de etila foram adicionados e a mistura bifásica foi agitada du- rante 10 minutos. As camadas foram separadas e depois a fase aquo- sa foi extraída com uma mistura 1:1 de éter terc-butil metílico e acetato de etila. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com salmoura de- pois secadas por sulfato de sódio durante cerca de 30 minutos. A sus- pensão foi filtrada por um filtro Buchner e depois a torta foi lavada com éter terc-butil metílico. A solução de base livre foi mantida à parte.
[0081] Cloreto de acetila (200 g; 2,55 mol) foi adicionado a uma mistura esfriada (0 a 5°C) de etanol (127 g; 2,76 mol) e éter terc-butil metílico (940 ml) em 35 minutos entre 3 °C e 12 °C. A solução foi agi- tada durante 30 minutos, depois foi adicionada à solução de base livre em 60 minutos entre 20 °C e 25 °C. A suspensão branca foi agitada durante 60 minutos em 20 a 25 °C, depois o sólido foi coletado através de filtração por um filtro Buchner e a torta foi lavada duas vezes com éter terc-butil metílico. A torta foi carregada de volta no frasco e tritura- da em éter terc-butil metílico durante 60 minutos. A suspensão foi fil- trada por um filtro Buchner e a torta foi lavada duas vezes com éter terc-butil metílico. O sólido foi secado sob vácuo em 70 a 75 °C até que um peso constante tenha sido observado para fornecer o produto do título como um sólido esbranquiçado (761 g, rendimento: 93,2%) com uma pureza de 97,1% por GC-FID. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11,10 (brs, 1H); 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,27 (brs, 2H); 3,39 (brs, 10H); 2,72 (brs, 3H); 2,44 (s, 3H). EXEMPLO 7: Preparação de 1-[2-(4-Bromo-2-cloro-3-metilfenóxi)etil]- 4-metilpiperazina como sal de dicloridrato
[0082] Em um balão de 22 L configurado no modo destilação, foi carregado com 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenóxi)etil]-4- metilpiperazina, sal de HCl (1490 g; 3,88 mol), obtido como descrito no Exemplo 6 acima, e água (14,9 L). A água foi parcialmente destilada (2,98 L) para remover o anisol residual por azeótropo em 50 a 55 °C e 40 a 45 Torr. A solução foi esfriada para 45 °C, depois ácido clorídrico 12 N (646 ml; 7,76 mol) foi adicionado em 5 minutos. A solução foi dei- xada esfriar lentamente para 20 a 25 °C durante o fim de semana. A suspensão foi depois esfriada para 0 a 5 °C e foi filtrada por um filtro Buchner e o frasco foi enxaguado com água fria (0 a 5 °C) (250 ml). A torta foi lavada duas vezes com acetona. O sólido foi carregado de vol- ta no frasco e triturado em acetona durante 90 minutos. A suspensão foi filtrada por um filtro Buchner e a torta foi lavada duas vezes com acetona. O sólido foi secado sob vácuo em 75 a 80 °C durante 24 ho- ras para fornecer o produto do título como um sólido branco (1471 g, rendimento: 90,2%) com uma pureza de 99,9% por GC-FID. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10,91 a 13,60 (m, 2H); 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,45 (brs, 2H); 3,58 (brs, 10H); 2,79 (brs, 3H); 2,44 (s, 3H). 13 C RMN (101 MHz, CD3OD, D2O): δ ppm 153,7, 137,9, 132,0, 124,6, 118,0, 113,7, 65,3, 56,9, 51,2, 50,8, 43,7, 20,8. EXEMPLO 8: Preparação de 1-{2-[2-cloro-3-metil-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil}-4-metilpiperazina (Reação de borilação)
[0083] 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenóxi)etil]-4-metilpiperazina (800,0 g; 2,30 mol), obtida como descrito no Exemplo 5 (ou obtida a partir da transformação dos Exemplos 6 ou 7 em base livre), e 2- metiltetraidrofurano (5,6 L), foram carregados a um balão de três gar- galos de 12 L sob nitrogênio. A solução foi esfriada para entre -72 °C e -76°C utilizando um banho de acetona-gelo seco. Uma solução de n- butillítio 2,5M em hexanos (1196 ml; 2,99 mol) foi adicionada durante 1,5 hora, mantendo a temperatura entre -62 °C e -74 °C. A solução amarela resultante foi agitada entre -72 °C e -76 °C durante 1 hora. 4,4,5,5-tetrametil-2-(propan-2-ilóxi)-1,3,2-dioxaborolano (556 g; 2,99 mol) foi depois adicionado durante 45 minutos, mantendo a mistura de reação entre -65°C e -76°C. A mistura de reação foi agitada em uma temperatura de -65°C a -76°C durante 1 hora. A conclusão da reação foi observada por HPLC. A mistura de reação foi depois aquecida para -25°C. Metanol (200 ml) foi depois adicionado durante 15 minutos. A solução foi despejada em uma solução de cloreto de amônio (369 g; 6,90 mol) em água (4 L). As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e depois diretamente evaporada para secura para fornecer um óleo incolor. Heptano (2,80 L) foi adicionado para diluir o óleo em 35 a 40oC e a concentração ocorreu em pouco tempo. A sus- pensão foi agitada durante 1 hora em 35-40oC, depois esfriada para 5oC durante 1 hora. Os sólidos foram coletados por filtração, depois lavados com heptanos. A torta úmida foi secada sob alto vácuo em 40 a 50oC até um peso constante para fornecer o produto do título como um sólido branco (2,200 kg, 85% de rendimento por um total de 3 ba- teladas). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 4,14 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2,64 (brs, 3H); 2,58 (s, 4H); 2,38 - 2,50 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,30 (s, 12H). EXEMPLO 9: Preparação de 1-{2-[2-cloro-3-metil-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil}-4-metilpiperazina (Reação de borilação do tipo Miyaura)
[0084] Uma solução de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenóxi)etil]-4- metilpiperazina (20,1 g; 58 mmol), obtida como descrito no Exemplo 5 (ou obtida a partir da transformação dos Exemplos 6 ou 7 em base li- vre), em 1,4-dioxano (200 ml), foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio durante 20 minutos. Acetato de potássio (19,3 g; 197 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (17,8 g; 70 mmol) foram adicionados e a suspensão foi submetida ao tratamento de retirada de gás novamente durante 20 minutos. Pd(PPh3)2Cl2 (814 mg; 1,16 mmol) foi adicionado e a suspensão foi aquecida para 100 °C durante duas horas. A conclusão da reação foi confirmada por HPLC. A suspensão foi esfriada para 20 a 25 °C e to- lueno (100 ml) foi adicionado. A suspensão foi filtrada por Celita (15 g) e a torta foi enxaguada com tolueno (40 ml). Carvão vegetal ativado (4,0 g) foi adicionado à solução e agitada durante 1 hora. A suspensão foi filtrada por Celita (15 g) e sílica gel (15 g), depois a torta foi enxa-
guada com tolueno (40 ml). A solução foi concentrada para secura, heptano (100 ml) foi adicionado, concentrado para secura e esta ope- ração foi repetida mais uma vez. O resíduo foi dissolvido em heptano (150 ml) e tratado com carvão vegetal ativado (4,0 g) durante 60 minutos. A suspensão foi filtrada por Celita (15 g) e a torta foi enxa- guada duas vezes com heptano (2 x 20 ml). A solução foi concentrada para secura, heptano (40 ml) foi adicionado ao resíduo e o produto foi cristalizado em 20 a 25 °C durante quatro horas. A suspensão foi es- friada para 0 a 5 °C durante uma hora e o produto foi coletado por fil- tração. A torta foi lavada com heptano gelado (0 a 5 °C) (20 ml) e o sólido foi secado em 35 a 40 °C até um peso constante para proporci- onar 10,1 g de produto como um sólido branco. Licores-mãe foram concentrados para secura, depois heptano (20 ml) foi adicionado ao resíduo e o produto foi cristalizado em 20 a 25 oC durante quatro ho- ras. A suspensão foi esfriada para 0 a 5 °C durante uma hora e o pro- duto foi coletado por filtração. A torta foi lavada com heptano gelado (0 a 5 °C) (10 ml), depois o sólido foi secado em 35 a 40 °C até um peso constante para proporcionar 5,6 g de produto como um sólido branco. Duas colheitas foram combinadas para fornecer um total de 15,7 g (69% de rendimento). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 4,18 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2,25 - 2,83 (m, 14H); 1,34 (s, 12H). EXEMPLO 10: Preparação de 1-{2-[2-cloro-3-metil-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil}-4-metilpiperazina (Reação de borilação do tipo Miyaura)
[0085] Em uma solução de sal de dicloridrato de 1-[2-(4-bromo-2- cloro-3-metilfenóxi)etil]-4-metilpiperazina (1000 g; 1 eq.; obtido como descrito no Exemplo 7) em acetato de etila (10 vol.), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (784 g; 1,3 eq.), acetato de po-
tássio (1284 g; 5,5 eq.) e Pd(PPh3)2Cl2 (50 g; 0,03 eq.) foram adiciona- dos sob nitrogênio. Sob agitação, a suspensão foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Após esfriamento para 20 °C, a mistura de reação é então filtrada e a torta foi lavada com acetato de etila (1,5 vol). A ca- mada orgânica é depois lavada com solução aquosa de L-acetil- cisteína em 5%, tamponada em pH 7 com AcOK (10 vol.). Depois da separação das camadas, a camada orgânica foi concentrada em 2 vo- lumes e depois prosseguiu para uma troca de solvente para acetonitri- la a 30°C sob vácuo. A temperatura foi depois reduzida para -10°C e a cristalização ocorreu. Após filtração, o sólido foi secado a 40°C para proporcionar o produto do título como um sólido branco (48% de ren- dimento). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 4,18 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2,25 - 2,83 (m, 14H); 1,34 (s, 12H). EXEMPLO 11: Preparação de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol em grande escala (reações de hidroxilação e monobromação regiosseletiva em um único reator)
[0086] Em um reator, água (390 L, 6,0 vol.) e hidróxido de potássio (52,2 Kg, 790,8 mol) foram adicionados e dissolvidos. Quando o calor de dissolução foi diminuído, 1,4-dioxano (130 L, 2 vol.) e 3-bromo-2- clorotolueno (65 Kg, 316,3 mol) foram carregados, depois a solução foi submetida ao tratamento de retirada de gás, sob agitação, com nitro- gênio durante 30 minutos. t-BuXphos (5,38 Kg, 12,65 mol) e Pd2(dba)3 (2,90 Kg, 3,16 mol) foram adicionados e a suspensão foi aquecida em refluxo durante 90 minutos. A conclusão da reação foi confirmada por GC, depois a mistura de reação foi esfriada para 20~25 °C. Éter t- butilmetílico (146 L) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitada du- rante 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada por uma almofada de Celita, a torta do filtro foi enxaguada com éter t-butilmetílico (39 L, 0,6 vol.) e solução de hidróxido de potássio 1 N (78 L, 1,2 vol.), então as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada três vezes com éter t- butilmetílico (3 x 110,5 L, 3 x 1,7 vol.), depois foi acidificada para pH 1~2 com ácido clorídrico 12 N sob 25~30 °C. A solução foi extraída três vezes com diclorometano (1 x 110,5 L, 1,7 vol. e 2 x 42,3 L, 2 x 0,65 vol.). A camada orgânica combinada foi transferida para um rea- tor.
[0087] Ácido acético (107,3 L, 1,65 vol.) foi adicionado à solução de 2-cloro-3-metilfenol. A solução foi esfriada para -10 ~ -5 °C sob ni- trogênio e uma solução de bromo (51,1 Kg, 319,5 mol) em diclorome- tano (88 L, 1,35 vol.) foi adicionada durante 1,5 hora entre -10 °C e - 2 °C. Água (260 L, 4,0 vol.) foi adicionada e a mistura foi aquecida pa- ra 20~25 °C. Bissulfito de sódio (9,9 Kg, 94,9 mol) foi adicionado, de- pois a solução foi agitada durante 20 minutos. A fase foi dividida e de- pois a fase aquosa extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, duas vezes com solução de bicarbonato de potássio 10% e solução de cloreto de sódio 20%. A solução foi secada por sulfato de magnésio, depois filtrada, e a torta foi lavada com diclorometano. Os solventes foram removidos por distilação à vácuo. O 1,4-dioxano residual foi azeotropado com hepta- no para fornecer 70,1 Kg de produto do título. (rendimento bruto: 100,1%) 1 H RMN (600MHz, CDCl3): 2,50 (s, 3H), 5,57 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (d, 1H). EXEMPLO 12: Preparação de monocloridrato de 1-[2-(4-bromo-2- cloro-3-metilfenóxi)etil]-4-metilpiperazina em grande escala (Abertura de anel de 1-alquil-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano)
[0088] Em um reator, foi carregado anisol (701 L, 10,0 vol.) e 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (42,6 Kg, 379,6 mol) e agitados sob nitrogê- nio. p-Toluenossulfonato de metila (64,8 Kg, 348,0 mol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi aquecida para 70 °C durante 1 hora. Carbonato de césio (123,7 Kg, 379,6 mol) foi adicionado de uma vez, depois uma solução de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (70,1 Kg, 316,33 mol; obtida como descrito no Exemplo 11) em anisol (50 Kg) foi adicionada a 70 °C. A solução marrom foi aquecida para 140 °C duran- te 6 horas e a conclusão da reação foi confirmada por GC. Após a mis- tura de reação ter sido esfriada para a temperatura ambiente, água, éter t-butilmetílico e acetato de etila foram adicionados e a solução bi- fásica foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e as fases orgânicas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de sódio 20%, depois secadas por sulfato de magnésio. A suspensão foi filtrada por um filtro Buchner e depois a torta foi lavada com éter t- butilmetílico. A solução de base livre foi carregada em um reator e mantida de lado para mais tarde.
[0089] Em um reator, éter t-butilmetílico (140,2 L, 2,0 vol.) e etanol (19,0 Kg, 412,4 mol) foram carregados e esfriados para 0~5 °C. Clore- to de acetila (29,8 Kg, 379,6 mol) foi adicionado sob 10~15 °C. A solu- ção foi agitada durante 30 minutos, depois foi adicionada à solução de base livre entre 15°C e 25°C. A suspensão branca foi agitada durante 60 minutos em 20~25°C, então filtrada com filtro Buchner, e a torta foi lavada com éter t-butilmetílico. A torta do filtro e éter t-butilmetílico fo- ram carregados de volta no reator e agitados durante 60 minutos. A suspensão foi filtrada por um filtro Buchner e a torta foi lavada com éter t-butilmetílico. O sólido foi secado sob vácuo em 70~75°C durante 16 horas para fornecer o produto do título como um sólido branco (101 Kg, rendimento: 83,1%) 1 H RMN (600MHz, DMSO-d6): 2,42 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,8-3,8 (br, 10H), 4,25 (br, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,52 (d, 1H). EXEMPLO 13: Preparação de dicloridrato de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3- metilfenóxi)etil]-4-metilpiperazina em grande escala
[0090] Em um reator, foi carregado água (1010 L, 10 vol.) e mono- cloridrato de 1-[2-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenóxi)etil]-4-metilpiperazina (101 Kg, 262,9 mol; obtido como descrito no Exemplo 12). A água foi parcialmente destilada para remover o anisol residual por azeótropo em 45~50°C e 55~60 Torr.
Ácido clorídrico 12 N (43,8 L, 525,8 mol) foi adicionado à solução aquosa a 45°C.
A solução foi esfriada lentamen- te para 15~20°C durante 3 horas e agitada adicionalmente durante 12 horas.
A suspensão foi filtrada por filtro Buchner e a torta foi lavada com água gelada (17 L, 0,17 vol.) e acetona (200 L, 2 vol.). O sólido foi carregado de volta ao reator, depois acetona foi adicionada e a sus- pensão foi agitada durante 60 minutos e filtrada com filtro Buchner.
A torta do filtro foi lavada com acetona e secada sob vácuo em 75~80 °C durante 24 horas para fornecer o produto do título (99,5 Kg, 90,0%) como um sólido branco com uma pureza de 99,4% por GC-FID 1 H RMN (600MHz, DMSO-d6): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (br, 10H), 4,47 (br, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,56 (d, 1H).
Claims (31)
1. Processo, caracterizado pelo fato de que é para a prepa- ração de um composto de fórmula (I): (I) em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (IV): (IV) em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula (V): (V) X- em que R3 é como definido anteriormente, e X- representa um contra- íon aniônico monovalente, em um solvente, em alta temperatura na presença de uma base.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é aprótico polar.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura é superior a 135oC.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é um sal de carbonato.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é isolado como um sal de monoidroaleto ou um sal de di-hidroaleto.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (V) é obtido de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é obtido através do uso de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IV): (IV) em que R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, é obtido por uma reação de monobromação regiosseletiva de um composto de fórmula (VI): (VI)
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, em um solvente na presença de um agente de bromação selecionado de bromo, brometo de sódio/ácido tricloroisocianúrico ou bro- mo/acetato de sódio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de 1 equivalente de agente de bromação.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que o agente de bromação é bromo.
11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que o solvente é selecionado de ácido acético, diclo- rometano, uma mistura de metanol e ácido sulfúrico, uma mistura de ácido acético e diclorometano.
12. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que a reação é realizada através da diluição do com- posto de fórmula (VI) com cerca de 10 a cerca de 20 volumes de sol- ventes orgânicos ou mistura de solventes orgânicos.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VI): (VI) em que R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, é obtido por uma reação de hidroxilação de um composto de fórmu- la (VII):
(VII) em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, em um solvente na presença de um complexo de metal de transição e uma base.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que o complexo de metal de transição é um comple- xo de paládio que compreende um catalisador de paládio e um ligante.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de pelo menos 0,01 equivalente de catalisador de paládio.
16. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que a reação é realizada na presença de pelo menos 0,03 equivalente de ligante.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que a base é um sal de hidróxido.
18. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que o solvente é 1,4-dioxano ou uma mistura de água e 1,4-dioxano.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 18, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de fórmula (VII) no composto de fórmula (IV) é realizada diretamente sem isolar o composto de fórmula (VI).
20. Processo, caracterizado pelo fato de que é para a pre- paração de um composto de fórmula (II):
(II) Em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ♦ R4 e R5 representam um hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que os contêm um anel que pode ser substituído por um a quatro grupos (C1- C6) alquila lineares ou ramificados, compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (I) obtido por um processo de acordo com a reivindicação 1: (I) em que R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente, com um éster borônico de fórmula (VIII): (VIII) em que R4 e R5 são como definidos anteriormente e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado ou um grupo (C0-C6)alquil-B(OR4)(OR5).
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracteri-
zado pelo fato de que a reação consiste na ação de um composto de fórmula (VIII) em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, em um solven- te orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos na presença de uma base.
22. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracteri- zado pelo fato de que a reação consiste na ação de um composto de fórmula (VIII) em que R representa um grupo (C0-C6)alquil- B(OR4)(OR5), em um solvente orgânico ou um mistura de solventes orgânicos na presença de uma base e um complexo de paládio.
23. Processo para a preparação de um composto de fórmu- la (II): (II) em que: ♦ R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1- C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo (C1-C6) alcóxi (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidroxila ou um grupo ciano, ♦ R3 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ♦ R4 e R5 representam um hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, ou R4 e R5 formam com os átomos de oxigênio que os carregam um anel que pode ser substituído por um a quatro grupos (C1-C6) alquila lineares ou ramificados, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII):
(VII)
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, é submetido a uma reação de hidroxilação na presença de um com- plexo de metal de transição e uma base em um solvente, para produzir o composto de fórmula (VI):
(VI)
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (VI) é submetido a uma reação de mono- bromação regiosseletiva na presença de um agente de bromação em um solvente, para produzir o composto de fórmula (IV):
(IV)
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (IV) é reagido em um solvente em alta tem- peratura na presença de uma base e um composto de fórmula (V):
(V)
X-
em que R3 é como definido anteriormente, e X- representa um contra- íon aniônico monovalente, para produzir o composto de fórmula (I): (I) em que R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente, cujo composto de fórmula (I) passa por uma reação deborilação na presença de um éster borônico de fórmula (VIII): (VIII) em que R4 e R5 são como definidos para a fórmula (II) e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6) alcóxi linear ou ramificado, ou um grupo (C0-C6)alquil-B(OR4)(OR5), para pro- duzir o composto de fórmula (II).
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado, R2 representa um átomo de halo- gênio e R3 representa um grupo metila.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que R1 e R3 representam um grupo metila e R2 re- presenta um átomo de cloro.
26. Composto de fórmula (VII) de acordo com a reivindica- ção 13, caracterizado pelo fato de que é para uso na síntese do com- posto de fórmula (I) ou do composto de fórmula (II).
27. Composto de fórmula (VII) de acordo com a reivindica- ção 13, caracterizado pelo fato de que R1 e R3 representam um grupo metila e R2 representa um átomo de cloro para uso na síntese de ácido
2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(5- fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazol-5-il]metóxi}fenil)propanóico ou ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4- [2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanóico.
28. Composto de fórmula (V) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso na síntese do composto de fórmula (I) ou composto de fórmula (II).
29. Composto de fórmula (V) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo metila para uso na síntese de ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metóxi}fenil)propanóico ou ácido 2- {[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il]metóxi}fenil)propanóico.
30. Processo para a síntese de ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- il]metóxi}fenil)propanóico ou ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanóico atra- vés do uso do composto de fórmula (II), caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) é obtido pelo processo como definido na reivindicação 25.
31. Processo para a síntese de ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil- 4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5- il]metóxi}fenil)propanóico ou ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-
il]óxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metóxi}fenil)propanóico, ca- racterizado pelo fato de que é através do uso de 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano durante o processo para a preparação do composto de fórmula (II) como definido na reivindicação 25.
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