CN112930340A - 哌嗪基-乙氧基-溴苯基衍生物的新合成方法以及它们在生产含有它们的化合物中的应用 - Google Patents

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Abstract

工业合成式(I)化合物的方法。

Description

哌嗪基-乙氧基-溴苯基衍生物的新合成方法以及它们在生产 含有它们的化合物中的应用
本发明涉及制备哌嗪基-乙氧基溴苯基和哌嗪基-乙氧基苯基硼酸衍生物的新方法以及它们在生产含有它们的化合物中的应用。
更具体地，本发明涉及制备1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪和1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基] 乙基}-4-甲基哌嗪的新方法以及它们在生产含有它们的化合物中的应用。
甚至更具体地，本发明涉及制备1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪的新方法以及其在生产 2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基) 丙酸(本文称为‘化合物1’)和2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶 -4-基]甲氧基}苯基)丙酸(本文称为‘化合物2’)中的应用。
特别地，本发明涉及制备式(I)的哌嗪基-乙氧基溴苯基化合物的方法：
Figure BDA0003019864710000011
其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团。
特别地，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团。
本发明还涉及制备式(II)的哌嗪基-乙氧基苯基硼酸化合物的方法：
Figure BDA0003019864710000021
其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R4和R5表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R4和R5与载有它们的氧原子一起形成可以被一至四个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的环。
特别地，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R4和R5表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R4和R5与载有它们的氧原子一起形成可以被一至四个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的环。
更特别地，本发明涉及制备式(III)的1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪的方法：
Figure BDA0003019864710000022
根据本发明的方法获得的式(I)、(II)和(III)化合物可用于合成化合物1或合成化合物2以及它们的结构相近的类似物。
具体而言，化合物1和化合物2具有促细胞凋亡性质，值得注意的是，它们能够抑制Mcl-1蛋白(Mcl-1蛋白是在各种类型的癌症中过表达的抗细胞凋亡Bcl-2家族成员)，使得能够在牵涉细胞凋亡缺陷的病理学状况中使用化合物1 和化合物2，例如在癌症的治疗中和免疫和自身免疫疾病的治疗中。
考虑到这些化合物的药用价值，重要的是，能够通过有效的合成方法获得它们，该合成方法可容易地转化到工业规模，并且以高产率和优异的纯度、从经济的和容易获得的起始原料开始产生化合物1或化合物2。
文献中记载了化合物1的制备及其对多种癌症模型的药理作用(Kotschy等人,Nature 2016,538,477-482和相应的补充信息，其通过引用并入本文)。而且， WO 2015/097123中记载了化合物1、化合物2及其结构相近类似物、它们的制备、它们作为Mcl-1抑制剂用于治疗癌症的用途及其药物制剂。特别地，WO 2015/097123的制备5b中具体公开了合成式(III)化合物的方法，其中式(III)化合物从4-溴-2-氯-苯酚开始以五个步骤获得。近来，CN 107573360还公开了由4- 溴-2-氯苯酚以五个步骤制备式(III)化合物的供选方法。此外，式(III)化合物及其制备还具体公开在WO 2016/207226、WO 2016/207217、WO 2016/207216和WO 2017/125224中。但是，当转移到工业规模时，实施该方法的困难很快就暴露出来：具体而言，在保护步骤中使用高度易燃和潜在爆炸性试剂的风险，在甲基化反应过程中缺乏选择性，在硼化和Mitsunobu反应中产率低和副产物众多。
此外，WO 2015/097123中具体公开了合成式(II)化合物的供选方法，其中式 (II)化合物从2,3-二取代苯酚开始以三个步骤获得。然而，当转移到工业规模时，实施该方法的困难也很快暴露出来：具体而言，在溴化步骤中产率低，在 Mitsunobu反应中产率低和副产物众多，以及在硼化步骤中产率低。
因此，仍然在继续寻找新的有效合成途径，申请人已经继续其研究以开发一种新的合成，其以优良的产率和无需麻烦的纯化、以可重现的方式产生式(I)、 (II)或(III)化合物，其纯度适合其作为可药用中间体的用途。
更特别地，申请人现在已经开发出一种新的合成方法，其使得能够采用1,2- 二取代-3-溴苯基衍生物作为起始原料、无需麻烦的纯化、以可重现的方式获得式(I)和(II)化合物。这种新的起始原料的优点是简单并且可以容易地以较低成本大量获得。特别地，申请人已经开发出一种新的工业合成方法，其使得能够采用3-溴-2-氯甲苯作为起始原料、无需麻烦的纯化、以可重现的方式获得式(III) 化合物。3-溴-2-氯甲苯的优点还有在其结构中具有甲基，其避免了在合成中纳入非选择性的甲基化步骤，该步骤在转移至工业规模时产生问题。
本发明的新方法的优点是使用有效的区域选择性单溴化反应、1-烷基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷化合物的突出的开环反应和有效的硼化反应。WO 2015/162515 中已经公开了使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)作为试剂的式(VI)化合物、特别是2- 氟-3-甲基-苯酚的溴化反应。然而，已经发现，使用NBS试剂提供了不希望的二溴化副产物和较低的产率。1-烷基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷化合物的开环反应已经在文献中有描述(Maras等人,Organicand Biomolecular Chemistry 2012,10, 1300-1310,其以引用方式并入)。但是，申请人已经发现了预料不到的实验条件，这是被Maras出版物反向教导的。
流程1显示了本发明的方法的概述，参见下文。
Figure BDA0003019864710000041
流程1
1-烷基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷衍生物的开环反应：(IV)+(V)→(I)
本发明的特定实施方案涉及制备式(I)化合物的方法：
Figure BDA0003019864710000042
其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，
该方法包括使式(IV)化合物：
Figure BDA0003019864710000051
其中R1和R2如上文所定义，
与式(V)化合物在溶剂中、在高温下、在碱的存在下反应，
Figure BDA0003019864710000052
其中R3如前文所定义，且X-表示单价阴离子性抗衡离子。
在一个实施方案中，可用于进行式(IV)化合物转化形成式(I)化合物的溶剂优选是极性疏质子溶剂。在可用于进行式(IV)化合物转化形成式(I)化合物的极性疏质子溶剂中，可以不带任何限制提及的有茴香醚、吡啶、N-甲基-2-吡咯烷酮、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甘醇二甲醚、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、聚乙二醇、环丁砜……
可用于进行式(IV)化合物转化形成式(I)化合物的溶剂还可以由两种或更多种来自上述溶剂的溶剂的混合物组成。
优选用于进行式(IV)化合物转化形成式(I)化合物的溶剂是茴香醚。
优选地，将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的反应在高于135℃的温度、更优选在140℃和150℃之间进行。用于将式(IV)化合物转化为式(I)化合物的一个有利的实施方案在135℃和145℃之间进行反应。用于将式(IV)化合物转化为式 (I)化合物的另一个有利的实施方案在140℃进行反应。
在可用于进行式(IV)化合物转化形成式(I)化合物的碱中，可以不带任何限制提及的有叔丁醇钾、叔丁醇锂、乙酸钾、乙醇锂、碳酸盐如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂……
优选用于进行式(IV)化合物转化形成式(I)化合物的碱是碳酸盐，更优选碳酸铯。
式(I)化合物可以作为游离碱、单卤酸盐或二卤酸盐分离出。优选地，式(I) 化合物可以作为单卤酸盐或二卤酸盐分离出。更优选地，式(I)化合物作为二卤酸盐、甚至更优选作为二盐酸盐分离出。
式(I)化合物作为单卤酸盐分离优选在叔丁基甲基醚、二噁烷、甲苯、环己烷、环戊基甲基醚或乙酸乙酯中进行，更优选在叔丁基甲基醚中进行。
式(I)化合物作为二卤酸盐分离优选在水中进行。
式(V)化合物获自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(还已知为DABCO；CAS号：280-57-9)。式(V)化合物可以通过使1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷与选自烷基卤化物、烷基甲苯磺酸酯、烷基磺酸酯或烷基甲磺酸酯的烷基化剂反应来合成。特别地，式(V)化合物如下定义：
Figure BDA0003019864710000061
其中R3如上文所定义，且X-表示选自卤离子、甲苯磺酸根、磺酸根或甲磺酸根的单价阴离子性抗衡离子。
有利地，式(V)化合物如下定义：
Figure BDA0003019864710000062
其中R3表示甲基基团且X-表示甲苯磺酸根抗衡离子。
优选地，式(V)化合物可以用选自甲基卤化物、甲基甲苯磺酸酯(还称为4- 甲基苯-1-磺酸酯)、甲基磺酸酯或甲基甲磺酸酯、更优选甲基甲苯磺酸酯的甲基化剂合成。
式(V)化合物可以分开地或原位合成，优选原位合成。
在特定的实施方案中，式(I)化合物通过使用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷获得。
区域选择性单溴化反应：(VI)→(IV)
本发明的特定实施方案涉及这样的方法，其中：式(IV)化合物
Figure BDA0003019864710000071
其中R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
通过在溶剂中、在溴化剂的存在下式(VI)化合物的区域选择性单溴化反应获得：
Figure BDA0003019864710000072
其中R1和R2如上文所定义。
在本发明的方法中，将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物的反应在1当量溴化剂的存在下进行。
在可用于进行式(VI)化合物转化形成式(IV)化合物的溴化剂中，可以不带任何限制提及的有N-溴代琥珀酰亚胺、溴、溴化钠/三氯异氰脲酸、溴/乙酸钠、溴三氯甲烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、四溴甲烷、四溴化碳、四丁基三溴化铵、三甲基苯基三溴化铵、苄基三甲基三溴化铵、三溴化吡啶鎓(pyridinium bromide perbromide)、4-二甲基氨基三溴化吡啶鎓、1-丁基-3-甲基三溴化咪唑鎓、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯氢三溴化物、N-溴苯邻二甲酰亚胺、N-溴代糖精 (N-bromosaccharin)、N-溴乙酰胺、2-溴-2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二溴-5,5- 二甲基乙内酰脲、二溴异氰脲酸、单钠溴异氰脲酸盐水合物、三溴化硼(在二氯甲烷中的17％溶液,约1mol/L)、三溴化硼(在庚烷中的29％溶液,约1mol/L)、三溴化磷、溴化二甲基溴化锍、5,5-二溴米氏酸(5,5-dibromomeldrum's acid)、2,4,4,6-四溴-2,5-环己二烯酮、双(2,4,6-三甲基吡啶)-溴鎓六氟磷酸盐……
优选用于进行式(VI)化合物转化形成式(IV)化合物的溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺、溴、溴化钠/三氯异氰脲酸、或溴/乙酸钠，更优选溴、溴化钠/三氯异氰脲酸、或溴/乙酸钠，甚至更优选溴。
在可用于进行式(VI)化合物转化形成式(IV)化合物的溶剂中，可以不带任何限制提及的有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺、水、甲醇、乙酸、硫酸、氢溴酸……
用于进行式(VI)化合物转化形成式(IV)化合物的溶剂还可以由两种或更多种来自上述有机溶剂的溶剂的混合物组成。
优选用于进行式(VI)化合物转化形成式(IV)化合物的溶剂是乙酸、二氯甲烷、甲醇与硫酸的混合物、或乙酸与二氯甲烷的混合物。在优选的实施方案中，用于进行式(VI)化合物转化形成式(IV)化合物的溶剂是乙酸与二氯甲烷的混合物，更优选10％v/v至100％v/v乙酸在二氯甲烷中的混合物，甚至更优选15％v/v 至30％v/v乙酸在二氯甲烷中的混合物。有利地，用于进行式(VI)化合物转化形成式(IV)化合物的溶剂是25％v/v乙酸与二氯甲烷的混合物。
优选地，将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物的反应在-20℃和30℃之间、更优选在-15℃和5℃之间、甚至更优选在-15℃和-5℃之间进行。在其它优选的实施方案中，将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物的反应在-5℃和5℃之间进行。
优选地，溴化反应可以通过用约10至约20、更优选约10至约15、甚至更优选约10体积的有机溶剂或有机溶剂混合物稀释式(VI)化合物来进行。
羟基化反应：(VII)→(VI)
本发明的特定实施方案涉及这样的方法，其中：式(VI)化合物
Figure BDA0003019864710000081
其中R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
通过在溶剂中、在金属过渡配合物和碱的存在下式(VII)化合物的羟基化反应获得：
Figure BDA0003019864710000091
其中R1和R2如上文所定义。
在本发明的方法中，将式(VII)化合物转化为式(VI)化合物的反应可以通过各种金属催化的羟基化反应进行(Maleczka等人,J.Am.Chem.Soc.2003,125, 7792-7793；Willis,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,3402-3404；Alonso等人,Chem. Eur.J.2010,16,5274-5284；Enthaler等人,Chem.Soc.Rev.2011,40,4912-4924； Xia等人,J.Am.Chem.Soc.2016,138,13493-13496,通过引用并入)。有利地，在本发明的方法中，将式(VII)化合物转化为式(VI)化合物的反应可以在金属过渡配合物的存在下进行，所述金属过渡配合物是包含钯催化剂和配体的钯配合物。
在可用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的钯催化剂中，可以不带任何限制提及的有三(双苯亚甲基丙酮)二钯Pd2(dba)3、乙酸钯(II)Pd(OAc)2、披钯炭Pd/C、四(三苯膦基)钯Pd(PPh3)4.....
优选用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的钯催化剂是Pd2(dba)3。
在可用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的配体中，可以不带任何限制提及的有2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯XPhos、2-二叔丁基膦基 -2',4',6'-三异丙基联苯t-BuXPhos.....
优选用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的配体是t-BuXPhos。
在本发明的方法中，将式(VII)化合物转化为式(VI)化合物的反应在至少0.01 当量、更优选至少0.0075当量的钯催化剂的存在下进行。将式(VII)化合物转化为式(VI)化合物的反应在至少0.03当量、更优选至少0.02当量的配体的存在下进行。有利地，将式(VII)化合物转化为式(VI)化合物的反应在至少0.01当量的钯催化剂和至少0.03当量的配体的存在下进行。更有利地，将式(VII)化合物转化为式(VI)化合物的反应在0.01当量的钯催化剂和0.04当量的配体的存在下进行。
在可用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的碱中，可以不带任何限制提及的有乙酸钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化物盐如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、……
优选用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的碱是氢氧化物盐，更优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂，甚至更优选氢氧化钾。
在可用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的溶剂中，可以不带任何限制提及的有1,4-二噁烷、环戊基甲基醚、甲苯、庚烷、水、乙腈、二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚……
用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的溶剂还可以由两种或更多种来自上述有机溶剂的溶剂的混合物组成或者由水与来自上述有机溶剂的溶剂的混合物组成。
优选用于进行式(VII)化合物转化形成式(VI)化合物的溶剂有1,4-二噁烷或者水与1,4-二噁烷的混合物，更优选水与1,4-二噁烷的混合物。有利地，1,4-二噁烷在水中的比例为至少5％、更优选至少15％、甚至更优选至少25％。
有利的实施方案涉及将式(VII)化合物转化为式(IV)化合物的羟基化和区域选择性单溴化反应的序列，无需分离式(VI)化合物。在这类有利的实施方案中，用于将未经分离的式(VI)化合物转化为式(IV)化合物的有机溶剂由溶剂混合物组成，优选1,4-二噁烷、乙酸和二氯甲烷的混合物，其中1,4-二噁烷是来自所述羟基化步骤(即式(VII)化合物向式(VI)化合物的转化步骤)的残余溶剂。
硼化反应：(I)→(II)
本发明的特定实施方案涉及制备式(II)化合物的方法：
Figure BDA0003019864710000101
其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R4和R5表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R4和R5与载有它们的氧原子一起形成可以被一至四个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的环，该方法包括如下步骤：使式(I)化合物
Figure BDA0003019864710000111
其中R1、R2和R3如上文所定义，
与式(VIII)硼酸酯反应：
Figure BDA0003019864710000112
其中R4和R5如上文所定义，且R表示氢原子、羟基基团、直链或支链(C1-C6) 烷氧基基团、或者(C0-C6)烷基-B(OR4)(OR5)基团。
在本发明的方法中，式(I)化合物向式(II)化合物的转化包括(VIII)化合物在有机溶剂或有机溶剂混合物中、在碱的存在下的作用，其中R表示氢原子、羟基基团或者直链或支链(C1-C6)烷氧基基团。有利地，将式(I)化合物向式(II)化合物转化的反应在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃、更优选2-甲基四氢呋喃中进行。优选地，将式(I)化合物向式(II)化合物转化的反应在正丁基锂的存在下进行。
或者，在本发明的方法中，式(I)化合物向式(II)化合物的转化包括式(VIII) 化合物在有机溶剂或有机溶剂混合物中、在碱和钯配合物的存在下的作用 (Miyaura硼化)，其中R表示(C0-C6)烷基-B(OR4)(OR5)基团。有利地，所述钯配合物是双(三苯膦)二氯化钯(II)Pd(PPh3)2Cl2。
式(I)化合物优选作为游离碱使用，用于将其转化为式(II)化合物。当式(I)化合物是二氢卤酸盐时，在反应混合物中有利地加入两个补充当量的所述碱以进行式(I)化合物转化形成式(II)化合物。
为了将式(I)化合物转化形成式(II)化合物，式(I)化合物有利地由式(IV)化合物与式(V)化合物的反应获得。
有利地，本发明涉及制备式(II)化合物的方法：
Figure BDA0003019864710000121
其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R4和R5表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R4和R5与载有它们的氧原子一起形成可以被一至四个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的环，其特征在于，使其中R1和R2如上文所定义的式(VII)化合物
Figure BDA0003019864710000122
在金属过渡配合物和碱的存在下、在溶剂中进行羟基化反应，
产生其中R1和R2如上文所定义的式(VI)化合物，
Figure BDA0003019864710000123
所述式(VI)化合物在溴化剂的存在下、在溶剂中进行区域选择性单溴化反应，得到其中R1和R2如上文所定义的式(IV)化合物：
Figure BDA0003019864710000131
所述式(IV)化合物在溶剂中、在高温下、在碱和式(V)化合物的存在下反应，
Figure BDA0003019864710000132
其中R3如前文所定义，且X-表示单价阴离子性抗衡离子，
产生其中R1、R2和R3如上文所定义的式(I)化合物：
Figure BDA0003019864710000133
所述式(I)化合物在式(VIII)硼酸酯的存在下进行硼化反应，
Figure BDA0003019864710000134
其中R4和R5如式(II)中所定义，且R表示氢原子、羟基基团、直链或支链(C1-C6) 烷氧基基团、或(C0-C6)烷基-B(OR4)(OR5)基团，
产生式(II)化合物。
在特定实施方案中，R1优选表示卤素原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，更优选氟原子、氯原子、乙基基团或甲基基团，甚至更优选甲基基团。R2有利地表示卤素原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，更有利地表示氯原子或甲基基团，甚至更有利地表示氯原子。特别地，R3表示甲基基团。更特别地，R1表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，R2表示卤素原子，和R3表示甲基基团。甚至更特别地，R1和R3表示甲基基团和R2表示氯原子。优选地，R4和R5与载有它们的氧原子一起形成环，所述环可以是二氧杂硼杂环丁烷、二氧杂硼杂环戊烷、二氧杂硼杂环己烷或二氧杂硼杂环庚烷，更优选二氧杂硼杂环戊烷环。有利地， R4和R5与载有它们的氧原子一起形成可以被一至四个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的环。更有利地，R4和R5与载有它们的氧原子一起形成4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基环。
有利地，本发明涉及制备式(III)化合物的方法：
Figure BDA0003019864710000141
其特征在于，式(VII)化合物
Figure BDA0003019864710000142
其中R1表示甲基基团，和R2表示氯原子，
在金属过渡配合物和碱的存在下、在溶剂中进行羟基化反应，产生式(VI)化合物：
Figure BDA0003019864710000143
其中R1和R2如上文所定义，
所述式(VI)化合物在溴化剂的存在下、在溶剂中进行区域选择性单溴化反应，产生式(IV)化合物：
Figure BDA0003019864710000151
其中R1和R2如前面所定义，
所述式(IV)化合物在溶剂中、在高温下、在碱和式(V)化合物的存在下反应：
Figure BDA0003019864710000152
其中R3表示甲基基团和X-表示单价阴离子性抗衡离子，
产生式(I)化合物：
Figure BDA0003019864710000153
其中R1、R2和R3如上文所定义，
所述式(I)化合物在式(VIII)硼酸酯的存在下进行硼化反应：
Figure BDA0003019864710000154
其中R4和R5与载有它们的氧原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基环和R表示氢原子、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、或(C0-C6) 烷基-B(OR4)(OR5)基团，
产生式化合物(III)。
式(V)、(VII)和(VIII)化合物可购买获得，或者可以由本领域技术人员采用惯常的或文献中记载的化学反应容易地获得。
本发明的方法出于如下原因是尤其有利的：
-其使得能够在工业规模上以优良的产率从简单和低成本的起始物质出发获得式(I)化合物，并且不需要麻烦的纯化；
-其使得能够在工业规模上以优良的产率从简单和低成本的起始物质出发获得式(II)化合物、更特别是式(III)化合物，并且不需要麻烦的纯化；
-其使得能够避免挥发性中间体以及使用高易燃和潜在易爆的试剂；
-其使得能够采用标准结晶技术获得高水平的纯度。
本发明还涉及式(VII)化合物用于合成式(I)化合物或式(II)化合物的用途。或者，本发明还涉及其中R1表示甲基基团且R2表示氯原子的式(VII)化合物用于合成化合物1或化合物2的用途。
本发明还涉及式(V)化合物用于合成式(I)化合物或式(II)化合物的用途。或者，本发明还涉及其中R3表示甲基基团的式(V)化合物用于合成化合物1或化合物2的用途。
由此获得的式(II)化合物或式(III)化合物随后进行一系列的惯常化学反应，例如WO 2015/097123中所述的那些，以产生化合物1或化合物2以及它们的结构相近类似物。有利地，可以在交叉偶联反应、例如Suzuki-型交叉偶联反应中使用根据本发明获得的式(III)化合物，用于制备化合物1或化合物2。
有利地，通过在制备式(II)化合物或式(III)化合物的过程期间采用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷获得化合物1或化合物2。
为了恰当地确认反应途径有效，系统性地分离和表征了合成中间体。但是，可能的是，通过限制所分离中间体的数目使操作被相当大地优化。
优选地，采用适宜的机械振荡器或搅拌器在反应时间期间搅拌反应物。反应可进行约2至约24小时或更长时间，这取决于温度、稀释体积、催化剂、反应混合物中的物料的浓度和/或性质。如本文所用的术语‘约’表示+/-5％，特别是 +/-2％，更特别是+/-1％。
所述化合物的结构通过常用的光谱技术确认。例如，1H NMR数据是δ值的形式，以百万分数(ppm)表示，采用溶剂的残留峰(7.26ppm,CDCl3)作为内标。分裂模式指定如下：s(单蜂)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br或brs(宽单峰)。
以下实施例解释说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：制备2-氯-3-甲基苯酚(羟基化反应)
将1-溴-2-氯-3-甲基苯(5.00g；24.33mmol)在二噁烷(12.5mL)中的溶液和氢氧化钾(2.25g；40.14mmol)在水(12.5mL)中的溶液用氮脱气15分钟。将溶液合并。加入t-BuXPhos(827mg；1.95mmol)和Pd2(dba3)(446mg；0.48mmol)，将反应混合物在密闭试管中于100℃加热35分钟。将反应混合物冷却至20℃，用叔丁基甲基醚洗涤。水相用1N NaOH溶液反萃取，用3N盐酸溶液酸化至pH 4，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.8g,80％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 6.97-7.11(m,1H)；6.73-6.90(m,2H)；5.88(brs,1H)；2.37(s,3H)
实施例2：制备4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(区域选择性单溴化反应)
于0℃将溴(1089g；6.82mol)在二氯甲烷(1.94L；2vol.)中的溶液加入2-氯-3- 甲基苯酚(972g；6.82mol,可以如上述实施例1中所述获得)在二氯甲烷(5.35L； 5.5vol.)和乙酸(2.43L；2.5vol.)混合物中的溶液中。于0℃搅拌15分钟后，将反应混合物于室温温热，用水和5％KHCO3溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤后，通过浓缩至干获得产物，原样进行下一步骤(1.44kg；95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.35(d,J＝8.8Hz,1H)；6.78(d,J＝8.6Hz,1H)；5.64(brs,1H)；2.49(s,3H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)：δppm 150.7,135.9,131.2,121.1,115.3,114.5,20.8LC-MS[ESI-]m/z：219.0,219.8[M+H]+
实施例3：制备4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(区域选择性单溴化反应–其它条件)
将溴化剂(1eq.)在溶剂中的溶液于0℃加入2-氯-3-甲基苯酚(100mg)在溶剂中的溶液中。于0℃搅拌15分钟后，将反应混合物用水和用5％KHCO3溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤后，通过浓缩至干获得产物，原样用于下一步骤。通过1H NMR确认了预期产物的结构，δ值与上述实施例2中测定的值一致。
表1.用于制备4-溴-2-氯-3-甲基苯酚的实验条件
Figure BDA0003019864710000171
Figure BDA0003019864710000181
实施例4：制备4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(单罐羟基化和区域选择性单溴化反应)
将1-溴-2-氯-3-甲基苯(354g；1.72mol)和氢氧化钾(242g；4.30mol)在1,4-二噁烷(710mL；2.0vol.)和水(2150mL；6.0vol.)中的溶液在搅拌下用氮气脱气15分钟。加入t-BuXphos(29.2g；0.069mol)和Pd2(dba)3(15.8g；0.017mol)，将混悬液加热至回流(90-95℃)60分钟。通过HPLC确定反应完全。将所得混悬液冷却至20-25℃。加入叔丁基甲基醚(800mL)，将两相混合物搅拌10-15分钟。经硅藻土垫过滤除去结晶残余物，将滤饼用叔丁基甲基醚和1N氢氧化钾溶液洗涤。水相用叔丁基甲基醚洗涤三次，然后用12N盐酸溶液酸化至pH 1-2。将溶液用二氯甲烷萃取三次，然后用二氯甲烷调节溶液体积(1153mL；5.0vol,相对于苯酚)，以在下一步骤减小至适当的浓度。通过定量GC-FID分析测定溶液中2-氯-3-甲基苯酚的浓度(128.1mg/mL；230.6g；1.617mol.)。
将2-氯-3-甲基苯酚溶液加入5.0L反应器中，加入乙酸(584mL；2.5vol.相对于苯酚)。然后将溶液在氮气下冷却至-10℃/-15℃，在70分钟内在-13℃和-7℃之间加入溴(258.5g；1.617mol)在二氯甲烷(477mL；2.1vol.相对于苯酚)中的溶液。加入另外的溴(3.5g；0.022mol)在二氯甲烷(20mL；0.06vol.)中的溶液。在-11℃和2℃之间在10分钟内加入水(1.4L)。将溶液温热至20-25℃，加入亚硫酸氢钠 (50g；0.48mol)。溶液搅拌15-20分钟。分离各相，然后水相用二氯甲烷萃取。将汇集的有机相用水洗涤两次，用10％碳酸氢钾溶液和盐水洗涤两次。溶液经硫酸镁干燥。滤饼用二氯甲烷洗涤。将溶剂在真空下蒸发，将残余的1,4-二噁烷用庚烷共沸，得到标题产物，为浅棕色固体(353g,粗产率：92.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.35(d,J＝8.8Hz,1H)；6.78(d,J＝8.6Hz,1H)；5.64(brs,1H)；2.49(s,3H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)：δppm 150.7,135.9,131.2,121.1,115.3,114.5,20.8LC-MS[ESI-]m/z：219.0,219.8[M+H]+
实施例5：制备1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪(1-烷基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷的开环)
历经15分钟将4-甲基苯-1-磺酸甲基酯(592g；3.18mol)在茴香醚(320mL)中的溶液加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(389g；3.47mol)在茴香醚(6.4L)中的溶液中。在剧烈搅拌下于70℃搅拌1小时后，历经5分钟分批加入Cs2CO3(1130g； 3.466mol)。历经10分钟加入如上文实施例2或3中所述获得的4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(640g；2.89mol)在茴香醚(0.64L)中的溶液。将反应混合物于140℃搅拌6 小时。冷却至室温后，加入叔丁基甲基醚和乙酸乙酯，混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，所得产物溶液用于下一步骤。
历经30分钟将叔丁基甲基醚(1.28L)和乙醇(219mL；3.75mol)的混合物加入乙酰氯(272g；3.46mol)溶液中，保持混合物温度低于25℃。搅拌30分钟后，历经1小时于室温将所得溶液加入上文获得的有机相中。将所得混悬液搅拌1小时后，过滤收集产物，用叔丁基甲基醚洗涤。将固体溶于二氯甲烷中，加入1N NaOH水溶液直至碱性。分离后，将水层用二氯甲烷洗涤，合并的有机层用硫酸钠干燥和蒸发。加入2-甲基四氢呋喃和经硅藻土垫过滤后，滤饼用2-甲基四氢呋喃洗涤，蒸发溶剂，得到琥珀色油(894g；89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.33(d,J＝8.8Hz,1H)；6.63(d,J＝8.8Hz,1H)；4.09(t,J＝5.8Hz,2H)；2.83(t,J＝5.8Hz,3H)；2.63(brs,4H)；2.47(s,4H)； 2.37-2.45(m,2H)；2.25(s,3H)
实施例6：制备1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪单盐酸盐(1-烷基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷的开环)
历经15分钟将4-甲基苯-1-磺酸甲基酯(435g；2.34mol)在茴香醚(235mL)中的溶液加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(286g；2.55mol)在茴香醚(4.7L)中的溶液中。将白色浓混悬液加热至70℃达60分钟。一次性加入碳酸铯(831g；2.55mol)，然后于70℃在12分钟内加入如上文实施例2或3中所述获得的4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(470g；2.12mol)在茴香醚(470mL)中的溶液。将棕色混悬液加热至140℃达6小时，通过HPLC确定反应完全。加入水、叔丁基甲基醚和乙酸乙酯，将两相混合物搅拌10分钟。分离各层，然后将水相用叔丁基甲基醚和乙酸乙酯的 1:1混合物萃取。将汇集的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥约30分钟。经Buchner滤器过滤混悬液，然后滤饼用叔丁基甲基醚洗涤。将游离碱溶液放置在一边。
在3℃和12℃之间在35分钟内将乙酰氯(200g；2.55mol)加入乙醇(127g；2.76mol)和叔丁基甲基醚(940mL)的冷(0-5℃)混合物中。将溶液搅拌30分钟，然后在20℃和25℃之间在60分钟内将其加入游离碱溶液中。将白色混悬液于 20-25℃搅拌60分钟，经Buchner滤器过滤收集固体，将滤饼用叔丁基甲基醚洗涤两次。将滤饼加回烧瓶中，在叔丁基甲基醚中研磨60分钟。经Buchner滤器过滤混悬液，滤饼用叔丁基甲基醚洗涤两次。将固体于70-75℃在真空下干燥直至观察到恒重，得到标题产物，为灰白色固体(761g,产率：93.2％)，通过GC-FID测定的纯度为97.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 11.10(brs,1H)；7.54(d,J＝8.8Hz,1H)；7.01 (d,J＝9.1Hz,1H)；4.27(brs,2H)；3.39(brs,10H)；2.72(brs,3H)；2.44(s,3H)
实施例7：制备1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐
在蒸馏模式的22L圆底烧瓶设备中加入如上文实施例6中所述获得的 1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪盐酸盐(1490g；3.88mol)和水 (14.9L)。部分蒸馏水(2.98L)以通过在50-55℃和40-45Torr共沸除去残余的茴香醚。将溶液冷却至45℃，然后在5分钟内加入12N盐酸(646mL；7.76mol)。将溶液缓慢冷却至20-25℃过周末。然后将混悬液冷却至0-5℃，经Buchner滤器过滤，将烧瓶用冷水(0-5℃)(250mL)洗涤。将滤饼用丙酮洗涤两次。将固体装回烧瓶中，在丙酮中研制90分钟。将混悬液经Buchner滤器过滤，滤饼用丙酮洗涤两次。将固体在真空下于75-80℃干燥24小时，得到标题产物，为白色固体(1471g,产率：90.2％)，通过GC-FID测定的纯度为99.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 10.91-13.60(m,2H)；7.56(d,J＝8.8Hz,1H)；7.03(d,J＝9.1Hz,1H)；4.45(brs,2H)；3.58(brs,10H)；2.79(brs,3H)；2.44(s,3H) 13C NMR(101MHz,CD3OD,D2O)：δppm 153.7,137.9,132.0,124.6,118.0,113.7, 65.3,56.9,51.2,50.8,43.7,20.8
实施例8：制备1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪(硼化反应)
在氮气下将如实施例5中所述获得(或者由实施例6或7转化为游离碱而获得的)1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪(800.0g；2.30mol)和2-甲基四氢呋喃(5.6L)加入12L三颈圆底烧瓶中。采用丙酮干冰浴将溶液冷却至-72℃和-76℃之间。历经1.5小时加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(1196mL； 2.99mol)，同时保持温度处于-62℃和-74℃之间。将所得黄色溶液于-72℃和-76℃之间搅拌1小时。然后历经45分钟加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙烷-2-基氧基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(556g；2.99mol)，同时保持反应混合物处于-65℃和 -76℃之间。将反应混合物于-65℃至-76℃的温度搅拌1小时。通过HPLC观察到反应完全。然后将反应混合物温热至-25℃。然后历经15分钟加入甲醇(200mL)。将溶液倒入氯化铵(369g；6.90mol)在水(4L)中的溶液中。分离各相。有机相用水洗涤，然后直接蒸发至干，得到无色油。于35-40℃加入庚烷(2.80L) 以稀释油，很快发生结晶。将混悬液于35-40℃搅拌1小时，然后冷却至5℃达1小时。过滤收集固体，然后用庚烷洗涤。将湿滤饼于40-50℃在高真空下干燥至恒重，得到标题产物，为白色固体(2.200Kg,3个批次的总产率为85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.61(d,J＝8.3Hz,1H)；6.72(d,J＝8.3Hz,1H)；4.14(t,J＝5.9Hz,2H)；2.85(t,J＝5.9Hz,2H)；2.64(brs,3H)；2,58(s,4H)； 2.38-2.50(m,4H)；2.25(s,3H)；1.30(s,12H)
实施例9：制备1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪(Miyaura-型硼化反应)
在20分钟期间将如实施例5中所述获得(或由实施例6或7转化为游离碱获得)的1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪(20.1g；58mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的溶液用氮气脱气。加入乙酸钾(19.3g；197mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'- 八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(17.8g；70mmol)，将混悬液再次脱气20 分钟。加入Pd(PPh3)2Cl2(814mg；1.16mmol)，将混悬液加热至100℃达2小时。通过HPLC确定反应完全。将混悬液冷却至20-25℃，加入甲苯(100mL)。将混悬液经硅藻土(15g)过滤，滤饼用甲苯(40mL)冲洗。向溶液中加入活性炭(4.0g)，搅拌1小时。将混悬液经硅藻土(15g)和硅胶(15g)过滤，然后将滤饼用甲苯(40mL) 冲洗。将溶液浓缩至干，加入庚烷(100mL)，浓缩至干，再重复该操作一次。将残余物溶于庚烷(150mL)中，用活性炭(4.0g)处理60分钟。将混悬液经硅藻土(15g) 过滤，滤饼用庚烷(2x20mL)冲洗两次。将溶液浓缩至干，向残余物中加入庚烷 (40mL)，将产物于20-25℃结晶4小时。将混悬液冷却至0-5℃达1小时，过滤收集产物。滤饼用冷(0-5℃)庚烷(20mL)洗涤，固体于35-40℃干燥至恒重，得到10.1g产物，为白色固体。将母液浓缩至干，然后向残余物中加入庚烷(20mL)，将产物于20-25℃历经4小时结晶。将混悬液历经1小时冷却至0-5℃，过滤收集产物。将滤饼用冷(0-5℃)庚烷(10mL)洗涤，然后将固体于35-40℃干燥直至恒重，得到5.6g产物，为白色固体。合并两个批次，得到总共15.7g(69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.64(d,J＝8.3Hz,1H)；6.76(d,J＝8.3Hz,1H)； 4.18(t,J＝5.8Hz,2H)；2.88(t,J＝5.9Hz,2H)；2.25-2.83(m,14H)；1.34(s,12H)
实施例10：制备1-{2-[2-氯-3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}-4-甲基哌嗪(Miyaura-型硼化反应)
在1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐(1000g；1eq.；如实施例7中所述获得)在乙酸乙酯(10vol.)中的溶液中在氮气下加入 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(784g；1.3eq.)、乙酸钾 (1284g；5.5eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(50g；0.03eq.)。在搅拌下，将混悬液加热回流16 小时。然后，冷却至20℃后，将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(1.5vol)洗涤。然后将有机层用5％的L-乙酰基-半胱氨酸水溶液洗涤，用AcOK(10vol.)在pH 7 缓冲。分离各层后，将有机层浓缩2体积，然后在真空下于30℃进行溶剂替换为乙腈。然后将温度降至-10℃，发生结晶。过滤后，将固体于40℃干燥，得到标题产物，为白色固体(48％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 7.64(d,J＝8.3Hz,1H)；6.76(d,J＝8.3Hz,1H)；4.18(t,J＝5.8Hz,2H)；2.88(t,J＝5.9Hz,2H)；2.25-2.83(m,14H)；1.34(s,12H)
实施例11：大规模制备4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(单罐羟基化和区域选择性单溴化反应)
在反应器中加入水(390L,6.0vol.)和氢氧化钾(52.2Kg,790.8mol)并溶解。当溶解热平息后，加入1,4-二噁烷(130L,2vol.)和3-溴-2-氯甲苯(65Kg,316.3mol)，然后将溶液在搅拌下用氮气脱气30分钟。加入t-BuXphos(5.38Kg,12.65mol)和 Pd2(dba)3(2.90Kg,3.16mol)，将混悬液加热回流90分钟。通过GC确定反应完全，然后将反应混合物冷却至20～25℃。加入叔丁基甲基醚(146L)，将两相混合物搅拌20分钟。反应混合物经Celite垫过滤，滤饼用叔丁基甲基醚(39L,0.6vol.)和1N 氢氧化钾溶液(78L,1.2vol.)洗涤，然后分离各相。水相用叔丁基甲基醚(3x 110.5L, 3x 1.7vol.)洗涤三次，然后在25～30℃下用12N盐酸酸化至pH 1～2。将溶液用二氯甲烷萃取三次(1x 110.5L,1.7vol.和2x 42.3L,2x0.65vol.)。合并的有机层转移至反应器中。
将乙酸(107.3L,1.65vol.)加入2-氯-3-甲基苯酚溶液中。将溶液在氮气下冷却至-10～-5℃，在-10℃和-2℃之间加入溴(51.1Kg,319.5mol)在二氯甲烷(88L, 1.35vol.)中的溶液1.5小时。加入水(260L,4.0vol.)，将混合物温热至20～25℃。加入亚硫酸氢钠(9.9Kg,94.9mol)，然后将溶液搅拌20分钟。分离相，然后将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水洗涤两次，用10％碳酸氢钾溶液和20％氯化钠溶液洗涤两次。将溶液经硫酸镁干燥，然后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。通过真空蒸馏除去溶剂。将残余的1,4-二噁烷用庚烷共沸，得到70.1Kg标题产物(粗产率：100.1％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):2.50(s,3H),5.57(s,1H),6.78(d,1H),7.35(d,1H)
实施例12：大规模制备1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪单盐酸盐 (1-烷基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷的开环)
在反应器中加入茴香醚(701L,10.0vol.)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(42.6Kg,379.6mol)，在氮气下搅拌。分批加入对甲苯磺酸甲基酯(64.8Kg, 348.0mol)。将反应混合物加热至70℃达1小时。一次性加入碳酸铯(123.7Kg, 379.6mol)，然后于70℃加入4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(70.1Kg,316.33mol；如实施例11中所述获得)在茴香醚(50Kg)中的溶液。将棕色溶液加热至140℃达6小时，通过GC确定反应完全。将反应混合物冷却至室温后，加入水、叔丁基甲基醚和乙酸乙酯，将双相溶液搅拌10分钟。分离各层，有机相用20％氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。将混悬液经Buchner滤器过滤，然后将滤饼用叔丁基甲基醚洗涤。将游离碱的溶液加入反应器中，放置在一边备用。
在反应器中加入叔丁基甲基醚(140.2L,2.0vol.)和乙醇(19.0Kg,412.4mol)，冷却至0～5℃。在10～15℃以下加入乙酰氯(29.8Kg,379.6mol)。将溶液搅拌30分钟，然后在15℃和25℃之间将其加入游离碱的溶液中。将白色混悬液于20～25℃搅拌60分钟，然后用Buchner滤器过滤，滤饼用叔丁基甲基醚洗涤。将滤饼和叔丁基甲基醚重新装入反应器中，搅拌60分钟。经Buchner滤器过滤混悬液，滤饼用叔丁基甲基醚洗涤。将固体在真空下于70～75℃干燥16小时，得到标题产物，为白色固体(101Kg,产率：83.1％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):2.42(s,3H),2.70(s,3H),2.8-3.8(br,10H),4.25(br,2H),6.95(d,1H),7.52(d,1H)
实施例13：大规模制备1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐
在反应器中加入水(1010L,10vol.)和1-[2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-4-甲基哌嗪单盐酸盐(101Kg,262.9mol；如实施例12中所述获得)。将水部分蒸馏以通过于45～50℃和55～60Torr共沸除去残余的茴香醚。于45℃向含水溶液中加入12N盐酸(43.8L,525.8mol)。将溶液历经3小时缓慢冷却至15～20℃，另外搅拌12小时。经Buchner滤器过滤混悬液，滤饼用冷水(17L,0.17vol.)和丙酮(200L, 2vol.)洗涤。将固体加回反应器中，然后加入丙酮，将混悬液搅拌60分钟，用 Buchner滤器过滤。将滤饼用丙酮洗涤，于75～80℃真空干燥24小时，得到标题产物(99.5Kg,90.0％)，为白色固体，通过GC-FID测定纯度为99.4％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):2.43(s,3H),2.78(s,3H),3.2-3.9(br,10H),4.47(br,2H),7.02(d,1H),7.56(d,1H)。

Claims (31)

1.制备式(I)化合物的方法，
Figure FDA0003019864700000011
其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，
该方法包括如下步骤：使式(IV)化合物
Figure FDA0003019864700000012
其中R1和R2如上文所定义，
与式(V)化合物在溶剂中、在高温下、在碱的存在下反应，
Figure FDA0003019864700000013
其中R3如上文所定义，且X-表示单价阴离子性抗衡离子。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溶剂是极性疏质子的。
3.根据权利要求1的方法，其中所述温度高于135℃。
4.根据权利要求1的方法，其中所述碱是碳酸盐。
5.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物作为单氢卤酸盐或二氢卤酸盐分离出。
6.根据权利要求1的方法，其中式(V)化合物由1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷获得。
7.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物通过采用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷获得。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中式(IV)化合物：
Figure FDA0003019864700000021
其中R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
通过在溶剂中、在选自溴、溴化钠/三氯异氰脲酸、或溴/乙酸钠的溴化剂的存在下式(VI)化合物的区域选择性单溴化反应获得，
Figure FDA0003019864700000022
其中R1和R2如上文所定义。
9.根据权利要求8的方法，其中所述反应在1当量溴化剂的存在下进行。
10.根据权利要求8的方法，其中所述溴化剂是溴。
11.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂选自乙酸、二氯甲烷、甲醇与硫酸的混合物、乙酸与二氯甲烷的混合物。
12.根据权利要求8的方法，其中所述反应通过用约10至约20体积的有机溶剂或有机溶剂混合物稀释式(VI)化合物来进行。
13.根据权利要求1-12任一项的方法，其中式(VI)化合物：
Figure FDA0003019864700000031
其中R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
通过在溶剂中、在金属过渡配合物和碱的存在下式(VII)化合物的羟基化反应获得，
Figure FDA0003019864700000032
其中R1和R2如上文所定义。
14.根据权利要求13的方法，其中所述金属过渡配合物是包含钯催化剂和配体的钯配合物。
15.根据权利要求14的方法，其中所述反应在至少0.01当量钯催化剂的存在下进行。
16.根据权利要求14的方法，其中所述反应在至少0.03当量配体的存在下进行。
17.根据权利要求13的方法，其中所述碱是氢氧化物盐。
18.根据权利要求13的方法，其中所述溶剂是1,4-二噁烷或者是水和1,4-二噁烷的混合物。
19.根据权利要求8-18任一项的方法，其中式(VII)化合物向式(IV)化合物的转化直接进行，而不分离式(VI)化合物。
20.制备式(II)化合物的方法，
Figure FDA0003019864700000041
其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R4和R5表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R4和R5与载有它们的氧原子一起形成可以被一至四个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的环，
该方法包括如下步骤：使通过权利要求1的方法获得的式(I)化合物：
Figure FDA0003019864700000042
其中R1、R2和R3如上文所定义，
与式(VIII)硼酸酯反应：
Figure FDA0003019864700000043
其中R4和R5如上文所定义，且R表示氢原子、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、或(C0-C6)烷基-B(OR4)(OR5)基团。
21.根据权利要求20的方法，其中所述反应包括式(VIII)化合物在有机溶剂或有机溶剂混合物中、在碱的存在下的作用，其中R表示氢原子、羟基基团或者直链或支链(C1-C6)烷氧基基团。
22.根据权利要求20的方法，其中所述反应包括式(VIII)化合物在有机溶剂或有机溶剂混合物中、在碱和钯配合物的存在下的作用，其中R表示(C0-C6)烷基-B(OR4)(OR5)基团。
23.制备式(II)化合物的方法：
Figure FDA0003019864700000051
其中：
◆R1和R2相互独立地表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团或氰基基团，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R4和R5表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R4和R5与载有它们的氧原子一起形成可以被一至四个直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的环，
其特征在于，使其中R1和R2如上文所定义的式(VII)化合物：
Figure FDA0003019864700000052
在金属过渡配合物和碱的存在下、在溶剂中进行羟基化反应，
得到其中R1和R2如上文所定义的式(VI)化合物：
Figure FDA0003019864700000053
所述式(VI)化合物在溴化剂的存在下、在溶剂中进行区域选择性单溴化反应，
得到其中R1和R2如上文所定义的式(IV)化合物：
Figure FDA0003019864700000061
所述式(IV)化合物在溶剂中、在高温下、在碱和式(V)化合物的存在下反应，
Figure FDA0003019864700000062
其中R3如前文所定义，且X-表示单价阴离子性抗衡离子，
得到其中R1、R2和R3如上文所定义的式(I)化合物：
Figure FDA0003019864700000063
所述式(I)化合物在式(VIII)硼酸酯的存在下进行硼化反应，
Figure FDA0003019864700000064
其中R4和R5如式(II)中所定义，且R表示氢原子、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、或(C0-C6)烷基-B(OR4)(OR5)基团，得到式(II)化合物。
24.根据权利要求1-23任一项的方法，其中R1表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、R2表示卤素原子和R3表示甲基基团。
25.根据权利要求24的方法，其中R1和R3表示甲基基团且R2表示氯原子。
26.根据权利要求13的式(VII)化合物，用于合成式(I)化合物或式(II)化合物。
27.根据权利要求13的式(VII)化合物，其中R1和R3表示甲基基团且R2表示氯原子，用于合成2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
28.根据权利要求1的式(V)化合物，用于合成式(I)化合物或式(II)化合物。
29.根据权利要求1的式(V)化合物，其中R3表示甲基基团，用于合成2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
30.通过使用式(II)化合物合成2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的方法，其特征在于，式(II)化合物是通过权利要求25的方法获得的。
31.合成2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或2-{[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸的方法，该方法通过在权利要求25的制备式(II)化合物的方法期间使用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
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