EA043537B1 - Способ синтеза производных пиперазинил-этокси-бромфенила и их применение в получении содержащих их соединений - Google Patents
Способ синтеза производных пиперазинил-этокси-бромфенила и их применение в получении содержащих их соединений Download PDFInfo
- Publication number
- EA043537B1 EA043537B1 EA202190989 EA043537B1 EA 043537 B1 EA043537 B1 EA 043537B1 EA 202190989 EA202190989 EA 202190989 EA 043537 B1 EA043537 B1 EA 043537B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- branched
- linear
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 208
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- -1 boronic acid ester Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WQLUPKMOKWVNHY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)ethyl]-4-methylpiperazine dihydrochloride Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1Cl)OCCN2CCN(CC2)C)Br.Cl.Cl WQLUPKMOKWVNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZQLKQMEWHHAKC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)ethyl]-4-methylpiperazine hydrochloride Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1Cl)OCCN2CCN(CC2)C)Br.Cl VZQLKQMEWHHAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)Br)O WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- IXAYDHLEULOENW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)ethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCOc2ccc(Br)c(C)c2Cl)CC1 IXAYDHLEULOENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HKHXLHGVIHQKMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1Cl HKHXLHGVIHQKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HMIDDRQTTOXSEY-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OCCN2CCN(CC2)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=C(OCCN2CCN(CC2)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C HMIDDRQTTOXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- ZAUOWBCSUDVVQT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1Cl ZAUOWBCSUDVVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QJTAAHJJXWYZSK-UHFFFAOYSA-N [Br].CC(O)=O Chemical compound [Br].CC(O)=O QJTAAHJJXWYZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVHUOSDUBLXQTJ-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCC1)C=1C(=C(C=CC=1)B(O)O)OCC Chemical class N1(CCNCC1)C=1C(=C(C=CC=1)B(O)O)OCC HVHUOSDUBLXQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 238000000769 gas chromatography-flame ionisation detection Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBCEKAWSILOOP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound BrN1C(=O)NC(=O)N(Br)C1=O HHBCEKAWSILOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YMGYGDGBTNHAJY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine trihydrobromide Chemical compound C1CCC2=NCCCN2CC1.Br.Br.Br YMGYGDGBTNHAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRADPXNAURXMSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 QRADPXNAURXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAJXHYCSPHGGI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-cyano-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(Br)C#N HLAJXHYCSPHGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTCQBPOWSWCJLQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1F QTCQBPOWSWCJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- MZGVCXHEPHAZIE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C)=NC(C)=C1.CC1=CC(C)=NC(C)=C1.Br Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1.CC1=CC(C)=NC(C)=C1.Br MZGVCXHEPHAZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ITOWPOQJMVHRDQ-UHFFFAOYSA-N [Br].ClCCl Chemical compound [Br].ClCCl ITOWPOQJMVHRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- AXDDAQHKIQWFDG-UHFFFAOYSA-N b3596 Chemical compound Br[Br-]Br.CCCCN1C=C[N+](C)=C1 AXDDAQHKIQWFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K benzyl(trimethyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RGVBVVVFSXWUIM-UHFFFAOYSA-M bromo(dimethyl)sulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)Br RGVBVVVFSXWUIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDJWYOOOCEBTM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CN(C)C1=CC=[NH+]C=C1 NTDJWYOOOCEBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000011935 selective methylation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения пиперазинил-этоксибромфенила и производных пиперазинил-этоксифенилбороновой кислоты и их применению в получении содержащих их соединений.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому способу получения 1-[2-(4-бром-2хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина и 1-{2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}-4-метилпиперазина и их применению в получении содержащих их соединений.
Еще более конкретно настоящее изобретение относится к новому способу получения 1-{2-[2-хлор3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}-4-метилпиперазина и его применению в получении 2-{[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5ил]метокси}фенил)пропановой кислоты, упоминается здесь как соединение 1, и 2-{[5-{3-хлор-2-метил4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты, упоминается здесь как соединение 2.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения пиперазинилэтоксибромфенильного соединения формулы (I)
или его соли, в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алκоκси(С1-С6)алκоκси-группу или цианогруппу,
R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алkильную группу.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в которой
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и
R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу.
Настоящее изобретение также относится к способу получения пиперазинил-этоксифенилбороновой кислоты - соединение формулы (II)
I or5 в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(С1-С6)алkокси-группу или цианогруппу,
R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R4 и R5 представляют собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или R4 и R5 образуют с несущими их атомами кислорода кольцо, которое может быть замещено однойчетырьмя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II), в которой
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R4 и R5 представляют собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или R4 и R5 образуют с несущими их атомами кислорода кольцо, которое может быть замещено однойчетырьмя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 1-{2-[2-хлор-3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}-4-метилпиперазина формулы (III)
- 1 043537
Cl
Соединения формул (I), (II) и (III), полученные в соответствии со способом, предлагаемым в изобретении, пригодны для синтеза соединения 1 или для синтеза соединения 2, а также их близких по структуре аналогов.
В частности, соединение 1 и соединение 2 обладают проапоптотическими свойствами, а именно они способны ингибировать белок Mcl-1, антиапоптотический член семейства Bcl-2, который сверхэкспрессируется при различных типах рака, что делает возможным использование соединения 1 и соединения 2 при патологиях, включающих дефект апоптоза, таких как, например, лечение рака, а также иммунных и аутоиммунных заболеваниях.
Принимая во внимание фармацевтическую ценность этих соединений, важно иметь возможность получать их с помощью эффективного способа синтеза, который легко переносится в промышленный масштаб и который обеспечивает соединение 1 или соединение 2 с хорошим выходом и превосходной чистотой исходя из экономичных и легко доступных исходных веществ.
Получение соединения 1 и его фармакологические эффекты на различных моделях рака описаны в литературных источниках (Kotschy и соавт., Nature, 2016, 538, 477-482 и соответствующая дополнительная информация, которая включена в качестве ссылки). Кроме того, соединение 1, соединение 2 и их близкие по структуре аналоги, их получение, их использование в качестве ингибиторов Mcl-1 для лечения рака и их фармацевтические составы описаны в WO 2015/097123. В частности, способ синтеза соединения формулы (III) конкретно раскрыт в способе получения 5b заявки WO 2015/097123, в котором соединение формулы (III) получают в ходе пяти стадий исходя из 4-бром-2-хлор-фенола. Не так давно в CN 107573360 также раскрыто альтернативное получение соединения формулы (III) из 4-бром-2-хлорфенола за пять стадий. Помимо этого, соединение формулы (III) и его получение также конкретно раскрыты в заявках WO 2016/207226, WO 2016/207217, WO 2016/207216 и WO 2017/125224. Однако при переходе к промышленному масштабу быстро выявились трудности в реализации этого способа: в частности, риск использования легковоспламеняющихся и потенциально взрывоопасных реагентов на стадии защиты, отсутствие селективности во время реакции метилирования, а также низкий выход и многочисленные побочные продукты во время реакций борилирования и Мицунобу.
Более того, альтернативный способ синтеза соединений формулы (II) конкретно раскрыт в заявке WO 2015/097123, в которой соединения формулы (II) получают в три стадии исходя из 2,3-дизамещенного фенола. Однако при переходе к промышленному масштабу также быстро выявились трудности в реализации этого способа: в частности, низкий выход на стадии бромирования, низкий выход и многочисленные побочные продукты во время реакции Мицунобу и низкий выход во время стадии борилирования.
Следовательно, поиск новых эффективных путей синтеза все еще продолжается, и заявитель продолжил свои исследования с целью разработки нового синтеза, который обеспечивает соединения формул (I), (II) или (III) воспроизводимым способом, с превосходными выходами и без необходимости трудоемкой очистки с чистотой, совместимой с его использованием в качестве фармацевтически приемлемого промежуточного соединения.
В частности, в настоящее время заявителем был разработан новый способ синтеза, позволяющий получать соединения формул (I) и (II) воспроизводимым способом без необходимости трудоемкой очистки, используя производные 1,2-дизамещенного-3-бромфенила в качестве исходного вещества. Это новое исходное вещество имеет то преимущество, что является простым и легко доступным в больших количествах по более низкой цене. В частности, заявителем был разработан новый способ промышленного синтеза, позволяющий получать соединения формулы (III) воспроизводимым способом без необходимости трудоемкой очистки с использованием 3-бром-2-хлортолуола в качестве исходного вещества. 3-Бром-2-хлортолуол также имеет преимущество наличия в своей структуре метильной группы, что позволяет избежать включения стадии неселективного метилирования в синтез - стадии, которая была проблематичной при переносе в промышленный масштаб.
Предлагаемый в изобретении новый способ имеет преимущество использования эффективной реакции региоселективного монобромирования, выдающейся реакции раскрытия цикла 1-алкил-1азониабицикло[2.2.2] октанового соединения и эффективной реакции борилирования. Реакция бромирования соединения формулы (VI), в частности 2-фтор-3-метил-фенола, с использованием N-бромсукцинимида (NBS) в качестве реагента уже была описана в заявке WO 2015/162515. Тем не менее было обнаружено, что использование реагента NBS дает нежелательные дибромированные побочные продукты и более низкий выход. Реакция раскрытия цикла 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2]октанового соединения уже описана в литературных источниках (Maras и соавт., Organic and Biomolecular Chemistry, 2012, 10, 1300-1310,
- 2 043537 которая включена в качестве ссылки). Однако заявитель обнаружил неожиданные экспериментальные условия, о которых говорится в публикации Maras.
Краткое описание способа согласно изобретению показано на схеме 1, см. ниже.
Схема 1
Реакции раскрытия цикла производного 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2] октана: (IV)+(V)->(I).
Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)
или его соли, в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(С1-С6)алkOкси-группу или цианогруппу,
R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, включающему в себя стадию реакции соединения формулы (IV)
в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, с соединением формулы (V)
в которой R3 имеет приведенное выше определение и X- представляет собой одновалентный анионный противоион, в растворителе при высокой температуре в присутствии основания.
В одном варианте осуществления растворитель, который можно использовать для проведения превращения соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (I), предпочтительно представляет собой полярный апротонный растворитель. Среди полярных апротонных растворителей, которые можно использовать для проведения превращения соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (I), можно упомянуть без каких-либо ограничений анизол, пиридин, N-метил-2пирролидон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диглим, диметилсульфоксид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, полиэтиленгликоль, сульфолан.
Растворитель, используемый для проведения превращения соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (I), также может состоять из смеси двух или более растворителей из числа вы- 3 043537 шеупомянутых растворителей.
Растворителем, предпочтительно используемым для проведения превращения соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (I) является анизол.
Предпочтительно реакцию превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (I) проводят при температуре выше 135°С, более предпочтительно от 140 до 150°С. Одним из предпочтительных вариантов превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (I) является проведение реакции при температуре от 135 до 145 °С. Еще один предпочтительный вариант превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (I) заключается в проведении реакции при 140°С.
В числе оснований, которые можно использовать для осуществления превращения соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (I), можно упомянуть без каких-либо ограничений трет-бутоксид калия, трет-бутоксид лития, ацетат калия, этоксид лития, карбонатные соли, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития.
Основание, предпочтительно используемое для проведения превращения соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (I), представляет собой карбонатную соль, более предпочтительно карбонат цезия.
Соединение формулы (I) может быть выделено в виде свободного основания, моногидрогалогенидной соли или дигидрогалогенидной соли. Предпочтительно соединение формулы (I) может быть выделено в виде моногидрогалогенидной соли или дигидрогалогенидной соли. Более предпочтительно соединение формулы (I) выделяют в виде дигидрогалогенидной соли, даже более предпочтительно в виде дигидрохлоридной соли.
Выделение соединения формулы (I) в виде моногидрогалогенидной соли предпочтительно проводят в трет-бутилметиловом эфире, диоксане, толуоле, циклогексане, циклопентилметиловом эфире или этилацетате, более предпочтительно в трет-бутилметиловом эфире.
Выделение соединения формулы (I) в виде дигидрогалогенидной соли предпочтительно проводят в воде.
Соединение формулы (V) получают из 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (также известного как DABCO; CAS № 280-57-9). Соединение формулы (V) может быть синтезировано путем реакции 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана с алкилирующим агентом, выбранным из алкилгалогенида, алкилтозилата, алкилсульфата или алкилмезилата. В частности, соединение формулы (V) определено следующим образом:
в которой R3 имеет приведенное выше определение, а X- представляет собой одновалентный анионный противоион, выбранный из галогенида, тозилата, сульфата или мезилата.
Преимущественно соединение формулы (V) определяется следующим образом:
в которой R3 представляет собой метильную группу и X- представляет собой противоион тозилата.
Предпочтительно соединение формулы (V) может быть синтезировано с метилирующим агентом, выбранным из метилгалогенида, метилтозилата (также известного как 4-метилбензол-1-сульфонат), метилсульфата или метилмезилата, более предпочтительно метилтозилата.
Соединение формулы (V) может быть синтезировано отдельно или in situ, предпочтительно in situ.
В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) получают с использованием 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана.
Реакция региоселективного монобромирования: (VI)->(IV).
Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, в котором соединение формулы (IV)
в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную
- 4 043537 или разветвленную (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси-группу или цианогруппу, получают реакцией региоселективного монобромирования соединения формулы (VI) он
в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, в растворителе в присутствии бромирующего агента.
В предлагаемом в изобретении способе реакцию превращения соединения формулы (VI) в соединение формулы (IV) проводят в присутствии 1 эквивалента бромирующего агента.
Среди бромирующих агентов, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV), можно упомянуть без каких-либо ограничений N-бромсукцинимид, бром, бромид натрия/трихлоризоциануровая кислота, бром/ацетат натрия, бромтрихлорметан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтан, тетрабромметан, тетрабромид углерода, трибромид тетрабутиламмония, трибромид триметилфениламмония, трибромид бензилтриметиламмония, пербромид бромида пиридиния, пербромид бромида 4-диметиламинопиридиния, трибромид 1-бутил-3метилимидазолия, тригидробромид 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, N-бромфталимид, N-бромосахарин, N-бромацетамид, 2-бром-2-циано-N,N-диметилацетамид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, дибромизоциануровая кислота, гидрат мононатрия бромизоцианурата, трибромид бора (17% в дихлорметане, приблизительно 1 моль/л), трибромид бора (29% в гептане, приблизительно 1 моль/л), трибромид фосфора, бромид бромдиметилсульфония, 5,5-диброммельдрумовая кислота, гексафторфосфат 2,4,4,6-тетрабром2,5-циклогексадиенон, бис(2,4,6-триметилпиридин)-бромония.
Бромирующий агент, предпочтительно используемый для проведения превращения соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV) представляет собой N-бромсукцинимид, бром, бромид натрия/трихлоризоциануровую кислоту или бром/ацетат натрия, более предпочтительно бром, бромид натрия/трихлоризоциануровую кислоту или бром/ацетат натрия, еще более предпочтительно бром.
Среди растворителей, которые можно использовать для превращения соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV), можно упомянуть без каких-либо ограничений дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон, диметилформамид, вода, метанол, уксусная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота.
Растворитель, используемый для проведения превращения соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV), также может состоять из смеси двух или более растворителей из числа вышеупомянутых органических растворителей.
Растворителем, предпочтительно используемым для проведения превращения соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV), является уксусная кислота, дихлорметан, смесь метанола и серной кислоты или смесь уксусной кислоты и дихлорметана. В предпочтительном варианте осуществления растворитель, используемый для проведения превращения соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV), представляет собой смесь уксусной кислоты и дихлорметана, более предпочтительно смесь от 10 до 100% об./об. уксусной кислоты в дихлорметане, еще более предпочтительно смесь от 15 до 30% об./об. уксусной кислоты в дихлорметане. Преимущественно растворитель, используемый для проведения превращения соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV), представляет собой смесь 25% об./об. уксусной кислоты и дихлорметана.
Предпочтительно реакцию превращения соединения формулы (VI) в соединение формулы (IV) проводят при температуре от -20 до 30°С, более предпочтительно от -15 до 5°С, еще более предпочтительно от -15 до -5°С. В другом предпочтительном варианте осуществления реакцию превращения соединения формулы (VI) в соединение формулы (IV) проводят при температуре от -5 до 5°С.
Предпочтительно реакцию бромирования можно проводить путем разбавления соединения формулы (VI) с примерно от 10 до примерно 20, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 15, даже более предпочтительно примерно 10 объемов органических растворителей или смесей органических растворителе.
Реакция гидроксилирования: (VII)->(VI).
Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, в котором соединение формулы (VI) он
в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную
- 5 043537 или разветвленную (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси-группу или цианогруппу, получают реакцией гидроксилирования соединения формулы (VII)
Вг
в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, в растворителе в присутствии комплекса переходного металла и основания.
В предлагаемом в изобретении способе реакция превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (VI) может быть проведена с помощью различных реакций гидроксилирования, катализируемых металлами (Maleczka и соавт., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 7792-7793; Willis, Angew. Chem. Int., ed. 2007, 46, 3402-3404; Alonso и соавт., Chem. Em. J., 2010, 16, 5274-5284; Enthaler и соавт., Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4912-4924; Xia и соавт., J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13493-13496, которые включены в качестве ссылки). Преимущественно в предлагаемом в изобретении способе реакцию превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (VI) можно проводить в присутствии комплекса переходного металла, который представляет собой комплекс палладия, содержащий палладиевый катализатор и лиганд.
Среди палладиевых катализаторов, которые можно использовать для превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), можно упомянуть без каких-либо ограничений трис(дибензилиденацетон) дипалладий Pd2(dba)3, ацетат палладия(П) Pd(OAc)2, палладий на угле Pd/C, тетракис(трифенилфосфин)палладий Pd(PPh3)4.
Палладиевый катализатор, предпочтительно используемый для проведения превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой Pd2(dba)3.
Среди лигандов, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), можно упомянуть без каких-либо ограничений 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил XPhos, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил t-BuXPhos.
Лиганд, предпочтительно используемый для превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой t-BuXPhos.
В предлагаемом в изобретении способе реакцию превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (VI) проводят в присутствии по меньшей мере 0,01 эквивалента палладиевого катализатора, более предпочтительно по меньшей мере 0,0075 эквивалента. Реакцию превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (VI) проводят в присутствии по меньшей мере 0,03 эквивалента лиганда, более предпочтительно по меньшей мере 0,02 эквивалента. Преимущественно реакцию превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (VI) проводят в присутствии по меньшей мере 0,01 эквивалента палладиевого катализатора и по меньшей мере 0,03 эквивалента лиганда. Более предпочтительно реакцию превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (VI) проводят в присутствии 0,01 эквивалента палладиевого катализатора и 0,04 эквивалента лиганда.
Среди оснований, которые можно использовать для проведения превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), можно упомянуть без каких-либо ограничений ацетат калия, трет-бутоксид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроксидные соли, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид цезия, гидроксид лития.
Основание, предпочтительно используемое для проведения превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), представляет собой гидр оксидную соль, более предпочтительно гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид цезия, гидроксид лития, еще более предпочтительно гидроксид калия.
Среди растворителей, которые могут быть использованы для проведения превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), можно упомянуть без каких-либо ограничений 1,4-диоксан, циклопентилметиловый эфир, толуол, гептан, воду, ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилацетамид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир.
Растворитель, используемый для проведения превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), также может состоять из смеси двух или более растворителей из числа вышеупомянутых органических растворителей или смеси воды и растворителя из числа упомянутых выше органических растворителей.
Растворителем, предпочтительно используемым для проведения превращения соединения формулы (VII) с образованием соединения формулы (VI), является 1,4-диоксан или смесь воды и 1,4-диоксана, более предпочтительно смесь воды и 1,4-диоксана. Преимущественно доля 1,4-диоксана в воде составляет по меньшей мере 5%, более предпочтительно по меньшей мере 15%, еще более предпочтительно по меньшей мере 25%.
Преимущественный вариант осуществления относится к последовательности реакций гидроксили
- 6 043537 рования и региоселективного монобромирования, превращающих соединение формулы (VII) в соединение формулы (IV) без выделения соединения формулы (VI). Во время такого выгодного варианта осуществления органический растворитель, используемый для проведения превращения невыделенного соединения формулы (VI) в соединение формулы (IV), состоит из смеси растворителей, предпочтительно смеси 1,4-диоксана, уксусной кислоты и дихлорметана, в которой 1,4-диоксан представляет собой остаточный растворитель, поступающий с указанной стадии гидроксилирования (т.е. стадии превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (VI)).
Реакция борилирования: (I)->(II).
Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (II)
R2
JL /ri
I (II)
R3^ Х or5 в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси-группу или цианогруппу,
R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R4 и R5 представляют собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или R4 и R5 образуют с несущими их атомами кислорода кольцо, которое может быть замещено однойчетырьмя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, включающему в себя стадию реакции соединения формулы (I)
в которой R1, R2 и R3 имеют приведенные выше определения, с эфиром бороновой кислоты формулы (VIII)
R4O^ ® (VHI)
OR5 в которой R4 и R5 имеют приведенные выше определения и R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси-группу или группу (С0-С6)алкилB(OR4)(OR5).
В предлагаемом в изобретении способе превращение соединения формулы (I) в соединение формулы (II) состоит из действия соединения формулы (VIII), в которой R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, в органическом растворителе или смеси органических растворителей в присутствии основания. Преимущественно реакцию превращения соединения формулы (I) в соединение формулы (II) проводят в тетрагидрофуране или 2-метилтетрагидрофуране, более предпочтительно 2-метилтетрагидрофуране. Предпочтительно реакцию превращения соединения формулы (I) в соединение формулы (II) проводят в присутствии н-бутиллития.
В качестве альтернативы в предлагаемом в изобретении способе превращение соединения формулы (I) в соединение формулы (II) заключается в действии соединения формулы (VIII), в которой R представляет собой группу (С0-С6)алкил-В(OR4)(OR5), в органическом растворителе или смеси органических растворителей в присутствии основания и комплекса палладия (борилирование Мияуры). Предпочтительно указанный комплекс палладия представляет собой дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) Pd(PPh3)2Cl2.
Соединение формулы (I) предпочтительно используют в качестве свободного основания для его превращения в соединение формулы (II). Когда соединение формулы (I) представляет собой соль дигидрогалогенида, два дополнительных эквивалента указанного основания предпочтительно добавляют в реакционную смесь для осуществления превращения соединения формулы (I) с образованием соединения формулы (II).
Чтобы осуществить превращение соединения формулы (I) с образованием соединения формулы (II), соединение формулы (I) преимущественно получают реакцией соединения формулы (IV) с соединением формулы (V).
- 7 043537
Преимущественно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II)
в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(С1-С6)алкоксu-групnу или цианогруппу,
R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R4 и R5 представляют собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или R4 и R5 образуют с несущими их атомами кислорода кольцо, которое может быть замещено однойчетырьмя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, отличающемуся чет, что соединение формулы (VII)
в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, подвергают реакции гидроксилирования в присутствии комплекса переходного металла и основания в растворителе с получением соединения формулы (VI)
в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, при этом соединение формулы (VI) подвергают реакции региоселективного монобромирования в присутствии бромирующего агента в растворителе с получением соединения формулы (IV)
в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, при этом соединение формулы (IV) реагирует в растворителе при высокой температуре в присутствии основания и соединения формулы (V)
в которой R3 имеет приведенное выше определение и X- представляет собой одновалентный анионный противоион, с получением соединения формулы (I)
в которой R1, R2 и R3 имеют приведенные выше определения, при этом соединение формулы (I) подвергают реакции борилирования в присутствии эфира бороновой кислоты формулы (VIII)
- 8 043537
R4O^ ? (νπΐ) or5 в которой R4 и R5 имеют определения, приведенные для формулы (II), и R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу или группу (С0-С6)алкилB(OR4)(OR5), с получением соединения формулы (II).
В конкретном варианте осуществления R1 предпочтительно представляет собой атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, более предпочтительно атом фтора, атом хлора, этильную группу или метильную группу, еще более предпочтительно метильную группу. R2 представляет собой преимущественно атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, более предпочтительно атом хлора или метильную группу, еще более предпочтительно атом хлора. В частности, R3 представляет собой метильную группу. Более конкретно, R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, R2 представляет собой атом галогена и R3 представляет собой метильную группу. Еще более конкретно R1 и R3 представляют собой метильную группу и R2 представляет собой атом хлора. Предпочтительно R4 и R5 образуют с атомами кислорода, несущими их, кольцо, которое может быть диоксаборетаном, диоксабороланом, диоксаборинаном или диоксаборепаном, более предпочтительно диоксаборолановое кольцо. Преимущественно R4 и R5 образуют с несущими их атомами кислорода кольцо, которое может быть замещено одной-четырьмя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами. Более предпочтительно R4 и R5 с атомами кислорода, несущими их, образуют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильное кольцо.
Преимущественно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III)
отличающемуся тем, что соединение формулы (VII) в которой R1 представляет собой метильную группу и R2 представляет собой атом хлора, подвергают реакции гидроксилирования в присутствии комплекса переходного металла и основания в растворителе с получением соединения формулы (VI)
в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, при этом соединение формулы (VI) подвергают реакции региоселективного монобромирования в присутствии бромирующего агента в растворителе с получением соединения формулы (IV)
в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, при этом соединение формулы (IV) реагирует в растворителе при высокой температуре в присутствии основания и соединения формулы (V)
в которой R3 представляет собой метильную группу, а X- представляет собой одновалентный ани
- 9 043537 онный противоион, с получением соединения формулы (I)
в которой R1, R2 и R3 имеют приведенные выше определения, при этом соединение формулы (I) подвергают реакции борилирования в присутствии эфира бороновой кислоты формулы (VIII)
У (VIII) or5 в которой R4 и R5 с атомами кислорода, несущими их, образуют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ильное кольцо и R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу или группу (С0-С6)алкил-В(OR4)(OR5), с получением соединения формулы (III).
Соединение формулы (V), (VII) и (VIII) коммерчески доступны или легко могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием химических реакций, которые являются обычными или описаны в литературных источниках.
Данный способ особенно выгоден по следующим причинам:
он позволяет получать соединение формулы (I) в промышленном масштабе с превосходными выходами исходя из простого и недорогого исходного вещества без необходимости трудоемкой очистки;
он позволяет получать соединение формулы (II), более конкретно соединение формулы (III), в промышленном масштабе с превосходными выходами исходя из простого и недорогого исходного вещества без необходимости трудоемкой очистки;
позволяет избежать летучих промежуточных соединений, а также использования легковоспламеняющихся и потенциально взрывоопасных реагентов;
позволяет достичь высокого уровня чистоты с использованием стандартных методов кристаллизации.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (VII) для синтеза соединения формулы (I) или соединения формулы (II). Альтернативно настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (VII), в которой R1 представляет собой метильную группу и R2 представляет собой атом хлора для синтеза соединения 1 или соединение 2.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (V) для синтеза соединения формулы (I) или соединение формулы (II). Альтернативно настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (V), в которой R3 представляет собой метильную группу для синтеза соединения 1 или соединения 2.
Соединение формулы (II) или соединение формулы (III), полученное таким образом, впоследствии подвергают ряду обычных химических реакций, таких как описанные в заявке WO 2015/097123, с получением соединения 1 или соединения 2, а также их близких по структуре аналогов. Преимущественно соединение формулы (III), полученное согласно настоящему изобретению, можно использовать в реакции перекрестного сочетания, такой как реакция перекрестного сочетания типа Сузуки, для получения соединения 1 или соединения 2.
Преимущественно соединение 1 или соединение 2 получают с использованием 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана во время способа получения соединения формулы (II) или соединения формулы (III).
Чтобы правильно подтвердить пути реакции, промежуточные соединения синтеза были систематически выделены и охарактеризованы. Однако можно значительно оптимизировать процедуры, ограничив количество выделяемых промежуточных соединений.
Предпочтительно реагенты перемешивают во время реакции с использованием подходящих механических перемешивателей или мешалок. Реакции можно проводить от примерно 2 ч до примерно 24 ч или более в зависимости от температур, объемов разбавления, катализаторов, концентраций и/или природы веществ в реакционных смесях. Используемый в настоящей заявке термин примерно означает +/-5%, в частности +/-2%, более конкретно +/-1%.
Структуры описанных соединений подтверждено обычными спектроскопическими методами. Например, данные 1Н ЯМР представлены в виде дельта-значений, выраженных в частях на миллион (ч./млн), с использованием остаточного пика растворителя (7,26 ч./млн для CDCl3) в качестве внутреннего стандарта. Паттерны расщепления обозначены как: s (синглет), d (дублет), t (триплет), m (мультиплет), br или brs (широкий синглет).
Приведенные ниже примеры поясняют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
- 10 043537
Пример 1. Получение 2-хлор-3-метилфенола (реакция гидроксилирования).
Раствор 1-бром-2-хлор-3-метилбензола (5,00 г; 24,33 ммоль) в диоксане (12,5 мл) и раствор гидроксида калия (2,25 г; 40,14 ммоль) в воде (12,5 мл) дегазировали азотом в течение 15 мин. Растворы объединяли. Добавляли t-BuXPhos (827 мг; 1.95 ммоль) и Pd2(dba3) (446 мг; 0.48 ммоль) и реакционную смесь нагревали в запечатанной пробирке при 100°С в течение 35 мин. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и промывали с помощью трет-бутил-метилового эфира. Водную фазу снова экстрагировали посредством 1 н. раствора NaOH, подкисляли до рН 4 посредством 3 н. раствора соляной кислоты и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,8 г, 80% выход).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн 6.97-7.11 (m, 1H); 6.73-6.90 (m, 2Н); 5.88 (brs, 1H); 2.37 (s, 3Н).
Пример 2. Получение 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (реакция региоселективного монобромирования).
Раствор брома (1089 г; 6.82 моль) в дихлорметане (1,94 л; 2 об.) добавляли при 0°С к раствору 2-хлор-3-метилфенола (972 г; 6,82 моль), который можно получить, как описано в примере 1 выше, в смеси дихлорметана (5,35 л; 5,5 об.) и уксусной кислоты (2,43 л; 2.5 об.). После перемешивания в течение 15 мин при 0°С реакционную смесь нагревали при комнатной температуре и промывали водой и посредством 5 % раствора KHCO3, затем сушили над сульфатом натрия. После фильтрации продукт получали путем концентрации досуха и переводили как есть в следующую стадию (1.44 кг; 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн 7.35 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 6.78 (d, J=8.6 Гц, 1Н); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ ч./млн 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8.
ЖХ-МС [ЭРИ-] m/z: 219.0, 219.8 [М+Н]+.
Пример 3. Получение 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (реакция региоселективного монобромирования - другие условия).
Раствор бромирующего агента (1 экв.) в растворителе добавляли при 0°С к раствору 2-хлор-3метилфенола (100 мг) в растворителе. После перемешивания в течение 15 мин при 0°С реакционную смесь промывали водой и посредством 5 % раствора KHCO3, затем сушили над сульфатом натрия. После фильтрации продукт получали путем концентрации досуха и переводили как есть в следующую стадию. Состав ожидаемого продукта подтвержден с помощью 1Н ЯМР и значения дельты являются такими же, как найденные для примера 2 выше.
Экспериментальные условия, использованные для приготовления 4-бром-2-хлор-3-метилфенола
| Номер | Бромирующий агент | Растворитель | Растворение (об.) | Выход |
| 1 | У-бромсукцинимид | Метанол + серная кислота | 15 | 78 % |
| 2 | бром | Уксусная кислота | 15 | 89 % |
| 3 | бром | Дихлорметан | 15 | 83 % |
| 4 | бром | Уксусная кислота 25 % об./об. в дихлорметане | 15 | 88 % |
| 5 | бром | Уксусная кислота 25 % об./об. в дихлорметане | 10 | 92 % |
Пример 4. Получение 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (гидроксилирование в одном реакторе и реакция региоселективного монобромирования).
Раствор 1-бром-2-хлор-3-метилбензола (354 г; 1.72 моль) и гидроксида калия (242 г; 4.30 моль) в 1,4-диоксане (710 мл; 2.0 об.) и воде (2150 мл; 6.0 об.) дегазировали при перемешивании с азотом в течение 15 мин. Добавляли t-BuXphos (29.2 г; 0.069 моль) и Pd2(dba)3 (15.8 г; 0,017 моль) и суспензию нагревали кипячения с обратным холодильником (90-95°С) в течение 60 мин. Завершение реакции было подтверждено с помощью ВЭЖХ. Полученную суспензию охлаждали до 20-25°С. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (800 мл) и двухфазную смесь перемешивали в течение 10-15 мин. Остаток катализатора удаляли фильтрованием через подушку из целита, и осадок ополаскивали с помощью трет-бутилметилового эфира и 1 н. раствора гидроксида калия. Водную фазу промывали три раза посредством третбутил-метилового эфира, затем подкисляли до рН 1-2 с помощью 12 н. раствора соляной кислота. Раствор экстрагировали три раза дихлорметаном, затем объем раствора был скорректирован (1153 мл; 5.0 об. относительно фенола) с дихлорметаном чтобы сжать при соответствующей концентрации на следующей стадии. Концентрацию 2-хлор-3-метилфенола в растворе определяли количественным анализом GC-FID (128.1 мг/мл; 230.6 г; 1.617 моль).
Раствор 2-хлор-3-метилфенола загружали в 5 л реактор и добавляли уксусную кислоту (584 мл;
- 11 043537
2,5 об. относительно фенола). Раствор затем охлаждали до -10/-15°С под азотом и добавляли раствор брома (258.5 г; 1.617 моль) в дихлорметане (477 мл; 2.1 об. относительно фенола) в течение 70 мин между -13 и -7°С. Добавляли еще бром (3,5 г; 0.022 моль) в дихлорметан (20 мл; 0.06 об.). Добавляли воду (1,4 л) в течение 10 мин между -11 и 2°С. Раствор нагревали до 20-25°С и добавляли бисульфит натрия (50 г; 0,48 моль). Раствор перемешивали в течение 15-20 мин. Фазы разделяли, и затем водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы дважды промывали водой, два раза 10% раствором бикарбоната калия и рассолом. Раствор сушили над сульфатом магния. Осадок промывали дихлорметаном. Растворители выпаривали под вакуумом и остаточный 1,4-диоксан был подвергнут азеотропной перегонке с гептанами, чтобы получить продукт, указанный в заголовке в виде бледнокоричневого твердого вещества (353 г, выход сырого продукта: 92,6%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн 7.35 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 6.78 (d, J=8.6 Гц, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ ч./млн 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8.
ЖХ-МС [ЭРИ-] m/z: 219.0, 219.8 [М+Н]+.
Пример 5. Получение 1-[2-(4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина (раскрытие цикла 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2]октана).
Раствор метил-4-метилбензол-1-сульфоната (592 г; 3.18 моль) в анизоле (320 мл) добавляли в течение 15 мин к раствору 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (389 г; 3.47 моль) в анизоле (6,4 л). После перемешивания в течение 1 ч при 70°С, при сильном перемешивании Cs2CO3 (1130 г; 3,466 моль) добавляли порциями в течение 5 мин. Раствор 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (640 г; 2,89 моль), полученный, как описано в примерах 2 или 3 выше, в анизоле (0.64 л) добавляли в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 140°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли третбутил-метиловый эфир и этилацетат, а смесь промывали водой и рассолом, сушили с сульфатом натрия и полученный раствор продукта сохраняли для следующей стадии.
Смесь из трет-бутил-метилового эфира (1,28 л) и этанола (219 мл; 3,75 моль) добавляли в течение 30 мин к раствору ацетилхлорида (272 г; 3.46 моль) поддерживая температуру смеси ниже 25°С. После перемешивания в течение 30 мин полученный раствор добавляли к органической фазе, полученной выше в течение 1 ч при комнатной температуре. После перемешивания полученной суспензии в течение 1 ч продукт собирали фильтрацией и промывали с помощью трет-бутил-метилового эфира. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и добавляли 1 н. водный раствор NaOH до щелочной среды. После разделения водный слой промывали дихлорметаном, и объединенные органические слои сушили с сульфатом натрия и выпаривали. После добавления 2-метилтетрагидрофурана и фильтрации через подушку из целита осадок промывали 2-метилтетрагидрофураном, и растворитель выпаривали с получением масла янтарного цвета (894 г; 89%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн 7.33 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 6.63 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 4.09 (t, J=5.8 Гц, 2Н); 2.83 (t, J=5.8 Гц, 3Н); 2.63 (brs, 4H); 2.47 (s, 4H); 2.37-2.45 (m, 2H); 2.25 (s, 3Н).
Пример 6. Получение 1-[2-(4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина в виде моногидрохлоридной соли (раскрытие цикла 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2]октана).
Раствор метил-4-метилбензол-1-сульфоната (435 г; 2.34 моль) в анизоле (235 мл) добавляли в течение 15 мин к раствору 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (286 г; 2.55 моль) в анизоле (4,7 л). Густую белую суспензию нагревали до 70°С в течение 60 мин. Добавляли карбонат цезия (831 г; 2,55 моль) одной порцией, затем раствор 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (470 г; 2.12 моль), полученный, как описано в примерах 2 или 3 выше, в анизоле (470 мл) добавляли за 12 мин при 70°С. Коричневую суспензию нагревали до 140°С в течение 6 ч и завершение реакции было подтверждено с помощью ВЭЖХ. Добавляли воду, трет-бутилметиловый эфир и этилацетат и двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли, а затем водную фазу экстрагировали смесью 1:1 трет-бутилметилового эфира и этилацетата. Объединенные органические фазы промывали рассолом, затем сушили над сульфатом натрия в течение примерно 30 мин. Суспензию фильтровали через фильтр Бюхнера, а затем осадок промывали третбутилметиловым эфиром. Раствор свободного основания хранили в стороне.
Ацетилхлорид (200 г; 2.55 моль) добавляли к охлажденной (0-5°С) смеси этанола (127 г; 2.76 моль) и трет-бутилметилового эфира (940 мл) за 35 мин между 3 и 12°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем его добавляли к раствору свободного основания в течение 60 мин между 20 и 25°С. Белую суспензию перемешивали в течение 60 мин при 20-25°С, затем твердое вещество собирали фильтрацией через фильтр Бюхнера и осадок промывали два раза трет-бутилметиловым эфиром. Осадок загружали обратно в колбу и растирали в трет-бутилметиловом эфире в течение 60 мин. Суспензию фильтровали через фильтр Бюхнера и осадок два раза промывали трет-бутилметиловым эфиром. Твердое вещество сушили в вакууме при 70-75°С, до тех пор пока не наблюдали постоянную массу, с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (761 г, выход: 93,2%) с чистотой 97,1% по данным Gc-FID.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 11.10 (brs, 1H); 7.54 (d, J=8.8 Гц, 1Н); 7.01 (d, J=9.1 Гц, 1Н);
- 12 043537
4.27 (brs, 2Н); 3.39 (brs, 10Н); 2.72 (brs, 3Н); 2.44 (s, 3Н).
Пример 7. Получение 1-[2-(4-Бром-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина в виде дигидрохлоридной соли.
В круглодонную колбу объемом 22 л в режиме дистилляции загружали 1-[2-(4-бром-2-хлор-3метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин, соль HCl (1490 г; 3,88 моль), полученную как описано в примере 6 выше, и воду (14,9 л). Воду частично перегоняли (2,98 л) для удаления остаточного анизола азеотропом при 50-55°С и 40-45 Торр. Раствор охлаждали до 45°С, затем добавляли 12 н. соляную кислоту (646 мл; 7.76 моль) за 5 мин. Раствор давали медленно остыть до 20-25°С в течение выходных. Затем суспензию охлаждали до 0-5°С, фильтровали через фильтр Бюхнера и колбу ополаскивали холодной (0-5°С) водой (250 мл). Осадок промывали два раза ацетоном. Твердое вещество снова загружали в колбу и растирали в ацетоне в течение 90 мин. Суспензию фильтровали через фильтр Бюхнера и осадок промывали два раза ацетоном. Твердое вещество сушили в вакууме при 75-80°С в течение 24 ч с получением продукта, указанного в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (1471 г, выход: 90,2%) с чистотой 99,9% по данным GC-FID.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ ч./млн 10.91-13.60 (m, 2H); 7.56 (d, J=8.8 Гц, 1H); 7.03 (d, J=9.1 Гц, 1H); 4.45 (brs, 2H); 3.58 (brs, 10H); 2.79 (brs, 3Н); 2.44 (s, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, CD3OD, D2O): δ ч./млн 153.7, 137.9, 132.0, 124.6, 118.0, 113.7, 65.3, 56.9, 51.2, 50.8, 43.7, 20.8.
Пример 8. Получение 1-{2-[2-хлор-3-метил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}-4метилпиперазина (реакция борилирования).
1-[2-(4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин (800.0 г; 2,30 моль), полученный, как описано в примере 5 (или полученный преобразованием примеров 6 или 7 в свободное основание), и 2-метилтетрагидрофуран (5,6 л) загружали в трехгорлую круглодонную колбу на 12 л в атмосфере азота. Раствор охлаждали до между -72 и -76°С, используя баню ацетон-сухой лед. Раствор 2,5 М н-бутиллития в гексане (1196 мл; 2,99 моль) добавляли в течение 1,5 ч, поддерживая температуру между -62 и -74°С. Полученный желтый раствор перемешивали при температуре между -72 и -76°С в течение 1 ч. Затем в течение 45 мин добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(пропан-2-илокси)-1,3,2-диоксаборолан (556 г; 2,99 моль), поддерживая температуру реакционной смеси между -65 и -76°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -65 до -76°С в течение 1 ч. Завершение реакции наблюдали с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь затем нагревали до -25°С. Затем добавляли метанол (200 мл) в течение 15 мин. Раствор выливали в раствор хлорида аммония (369 г; 6.90 моль) в воде (4 л). Фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой, а затем упаривали непосредственно досуха, получая бесцветное масло. Добавляли гептан (2,80 л) для разбавления масла при 35-40°С и вскоре произошла кристаллизация. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 35-40°С, затем охлаждали до 5°С в течение 1 ч. Твердые вещества собирали фильтрацией, затем промывали гептанами. Влажный осадок сушили в высоком вакууме при 40-50°С до постоянной массы с получением продукта, указанного в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (2.200 кг, выход 85% в целом за 3 партии).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн 7.61 (d, J=8.3 Гц, 1Н); 6.72 (d, J=8.3 Гц, 1Н); 4.14 (t, J=5.9 Гц, 2Н); 2.85 (t, J=5.9 Гц, 2Н); 2.64 (brs, 3H); 2,58 (s, 4H); 2.38-2.50 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 1.30 (s, 12H).
Пример 9. Получение 1-{2-[2-хлор-3-метил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}-4метилпиперазина (реакция борилирования типа Мияуры).
Раствор 1-[2-(4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина (20,1 г; 58 ммоль), полученный, как описано в примере 5 (или полученный из трансформации примеров 6 или 7 в свободное основание), в 1,4-диоксане (200 мл) дегазировали с азотом в течение 20 мин. Добавляли ацетат калия (19,3 г; 197 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (17,8 г; 70 ммоль) и суспензию дегазировали снова в течение 20 мин. Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (814 мг; 1.16 ммоль) и суспензию нагревали до 100°С в течение 2 ч. Завершение реакции было подтверждено с помощью ВЭЖХ. Суспензию охлаждали до 20-25°С и добавляли толуол (100 мл). Суспензию фильтровали через целит (15 г) и осадок ополаскивали толуолом (40 мл). К раствору добавляли активированный уголь (4.0 г), и перемешивали в течение 1 ч. Суспензию фильтровали через целит (15 г) и силикагель (15 г), затем осадок промывали толуолом (40 мл). Раствор концентрировали досуха, добавляли гептан (100 мл), концентрировали досуха и эту операцию повторяли еще раз. Остаток растворяли в гептане (150 мл) и обрабатывали активированным углем (4.0 г) в течение 60 мин. Суспензию фильтровали через целит (15 г) и осадок промывали два раза гептаном (2x20 мл). Раствор концентрировали досуха, к остатку добавляли гептан (40 мл) и продукт кристаллизовали при 20-25°С течение 4 ч. Суспензию охлаждали до 0-5°С в течение 1 ч и продукт собирали фильтрацией. Осадок промывали холодным (0-5°С) гептаном (20 мл) и твердое вещество сушили при 35-40°С до постоянной массы с получением 10,1 г продукта в виде твердого вещества белого цвета. Маточные растворы концентрировали досуха, затем к остатку добавляли гептан (20 мл) и продукт кристаллизовали при 20-25°С в течение 4 ч. Суспензию охлаждали до 0-5°С в течение 1 ч и продукт собирали фильтрацией. Осадок промывали холодным (0-5°С) гептаном (10 мл), затем твердое вещество сушили
- 13 043537 при 35-40°С до постоянной массы с получением 5,6 г продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Два вещества объединяли, получив в сумме 15,7 г (выход 69%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн 7.64 (d, J=8.3 Гц, 1Н); 6.76 (d, J=8.3 Гц, 1Н); 4.18 (t, J=5.8 Гц, 2Н); 2.88 (t, J=5.9 Гц, 2Н); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12Н).
Пример 10. Получение 1-{2-[2-хлор-3-метил-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}4-метилпиперазина (реакция борилирования типа Мияуры).
В раствор дигидрохлоридной соли 1-[2-(4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина (1000 г; 1 экв.; получено, как описано в примере 7) в этилацетате (10 об.), добавляли под азотом 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (784 г; 1.3 экв.), ацетат калия (1284 г; 5.5 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (50 г; 0,03 экв.). При перемешивании суспензию нагревали кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до 20°С реакционную смесь затем фильтровали и осадок промывали этилацетатом (1.5 об). Затем органический слой промывают 5% водным раствором L-ацетилцистеина, забуференным при рН 7 посредством AcOK (10 об.). После разделения слоев органический слой концентрировали до 2 объемов, а затем переходили к замене растворителя на ацетонитрил при 30°С в вакууме. Затем температуру снизили до -10°С, и произошла кристаллизация. После фильтрации, твердое вещество сушили при 40°С с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета (48 % выход).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ч./млн 7.64 (d, J=8.3 Гц, 1Н); 6.76 (d, J=8.3 Гц, 1Н); 4.18 (t, J=5.8 Гц, 2Н); 2.88 (t, J=5.9 Гц, 2Н); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12Н).
Пример 11. Получение 4-бром-2-хлор-3-метилфенола в больших масштабах (однореакторное гидроксилирование и реакция региоселективного монобромирования).
В реактор добавляли воду (390 л, 6.0 об.) и гидроксид калия (52,2 кг, 790.8 моль) и растворяли. Когда теплота растворения снижалась, затем загружали 1,4-диоксан (130 л, 2 об.) и 3-бром-2-хлортолуол (65 кг, 316,3 моль), раствор дегазировали при перемешивании с азотом в течение 30 мин. Добавляли t-BuXphos (5,38 кг, 12.65 моль) и Pd2(dba)3 (2.90 кг, 3.16 моль) и суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Завершение реакции подтверждали с помощью ГХ, затем реакционную смесь охлаждали до 20~25°С. Добавляли т-бутилметиловый эфир (146 л) и двухфазную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, осадок на фильтре промывали т-бутилметиловым эфиром (39 л, 0.6 об.) и 1 н. раствором гидроксида калия (78 л, 1.2 об.), затем фазы разделяли. Водную фазу промывали три раза с помощью т-бутилметилового эфира (3x110,5 л, 3x1,7 об.), затем подкисляли до рН 1~2 с помощью 12 н. соляной кислоты при 25~30°С. Раствор экстрагировали три раза дихлорметаном (1x110,5 л, 1.7 об. и 2x42,3 л, 2x0.65 об.). Объединенный органический слой переносили в реактор.
Уксусную кислоту (107.3 л, 1.65 об.) добавляли к раствору 2-хлор-3-метилфенола. Раствор охлаждали до -10—5°С под азотом и раствор брома (51,1 кг, 319,5 моль) в дихлорметане (88 л, 1,35 об.) добавляли в течение 1,5 ч между -10 и -2°С. Добавляли воду (260 л, 4.0 об.) и смесь нагревали до 20~25°С. Добавляли бисульфит натрия (9,9 кг, 94.9 моль), затем раствор перемешивали в течение 20 мин. Фазу разделяли, затем водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы два раза промывали водой, два раза 10% раствором бикарбоната калия и 20% раствором хлорида натрия. Раствор сушили над сульфатом магния, затем фильтровали и осадок промывали дихлорметаном. Растворители удаляли вакуумной перегонкой. Остаточный 1,4-диоксан подвергали азеотропной перегонке с гептаном с получением 70,1 кг указанного в заголовке продукта, (выход сырого продукта: 100,1%).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3): 2.50 (s, 3Н), 5.57 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)
Пример 12. Получение моногидрохлорида 1-[2-(4-Бром-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4метилпиперазина в больших масштабах (раскрытие цикла 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2]октана).
В реактор загружали анизол (701 л, 10.0 об.) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (42,6 кг, 379,6 моль) и перемешивали под азотом. Порциями добавляли метил-п-толуолсульфонат (64,8 кг, 348.0 моль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Добавляли карбонат цезия (123.7 кг, 379.6 моль) одной порцией, затем раствор 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (70.1 кг, 316.33 моль; полученный, как описано в примере 11) в анизоле (50 кг) добавляли при 70°С. Раствор коричневого цвета нагревали до 140°С в течение 6 ч и завершение реакции подтверждали с помощью ГХ. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли воду, т-бутилметиловый эфир и этилацетат и двухфазный раствор перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и органические фазы промывали 20% водным раствором хлорида натрия, затем сушили над сульфатом магния. Суспензию фильтровали через фильтр Бюхнера, затем осадок промывали т-бутилметиловым эфиром. Раствор свободного основания загружали в реактор и оставляли на потом.
В реактор загружали т-бутилметиловый эфир (140,2 л, 2.0 об.) и этанол (19.0 кг, 412,4 моль) и охлаждали до 0~5°С. Ацетилхлорид (29.8 кг, 379,6 моль) добавляли при температуре 10~15°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин затем его добавляли к раствору свободного основания при температуре от 15 до 25°С. Белую суспензию перемешивали в течение 60 мин при 20~25°С, затем фильтровали через фильтр Бюхнера и осадок промывали посредством т-бутилметилового эфира. Осадок на фильтре и
-
Claims (24)
- т-бутилметиловый эфир загружали обратно в реактор и перемешивали в течение 60 мин. Суспензию фильтровали через фильтр Бюхнера и осадок промывали т-бутилметиловым эфиром. Твердое вещество сушили в вакууме при 70~75°С в течение 16 ч с получением продукта, указанного в заголовке в виде твердого вещества белого цвета (101 кг, выход: 83,1%).1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): 2.42 (s, 3Н), 2.70 (s, 3Н), 2.8-3.8 (br, 10Н), 4.25 (br, 2Н), 6.95 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)Пример 13. Получение дигидрохлорида 1-[2-(4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4метилпиперазина в больших масштабах.В реактор загружали воду (1010 л, 10 об.) и моногидрохлорид 1-[2-(4-бром-2-хлор-3метилфенокси)этил]-4-метилпиперазина (101 кг, 262,9 моль; полученный, как описано в примере 12). Воду частично перегоняли для удаления остаточного анизола азеотропом при 45~50°С и 55~60 Торр. К водному раствору добавляли 12 н. соляную кислоту (43.8 л, 525.8 моль) при 45°С. Раствор медленно охлаждали до 15~20°С в течение 3 ч и дополнительно перемешивали в течение 12 ч. Суспензию фильтровали через фильтр Бюхнера и осадок промывали холодной водой (17 л, 0.17 об.) и ацетоном (200 л, 2 об.). Твердое вещество снова загружали в реактор, затем добавляли ацетон и суспензию перемешивали в течение 60 мин и фильтровали через фильтр Бюхнера. Осадок на фильтре промывали ацетоном и сушили в вакууме при 75~80°С в течение 24 ч с получением продукта, указанного в заголовке (99,5 кг, 90.0%) в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 99,4% по данным GC-FID.1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): 2.43 (s, 3Н), 2.78 (s, 3Н), 3.2-3.9 (br, 10Н), 4.47 (br, 2Н), 7.02 (d, 1H), 7.56 (d, 1H).ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы (I)или его соли, в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси-группу или цианогруппу,R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)αлкильную группу, включающему в себя стадию реакции соединения формулы (IV)в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, с соединением формулы (V)в которой R3 имеет приведенное выше определение и X- представляет собой одновалентный анионный противоион, в анизоле при температуре, превышающей 135°С, в присутствии карбоната цезия.
- 2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I) выделяют в виде моногидрогалогенидной соли или дигидрогалогенидной соли.
- 3. Способ по п.1, в котором соединение формулы (V) получают из 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором соединение формулы (IV)- 15 043537 в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси-группу или цианогруппу, получают реакцией региоселективного монобромирования соединения формулы (VI)в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, в растворителе в присутствии бромирующего агента, представляющего собой бром.
- 5. Способ по п.4, в котором реакцию проводят в присутствии 1 эквивалента бромирующего агента.
- 6. Способ по п.4, в котором растворитель выбирают из уксусной кислоты, дихлорметана, смеси метанола и серной кислоты, смеси уксусной кислоты и дихлорметана.
- 7. Способ по п.4, в котором реакцию проводят путем разбавления соединения формулы (VI) с от 10 до 20 объемами органических растворителей или смесью органических растворителей.
- 8. Способ по любому из пп.4-7, в котором соединение формулы (VI)в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси-группу или цианогруппу, получают реакцией гидроксилирования соединения формулы (VII)в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, в растворителе в присутствии комплекса переходного металла и основания.
- 9. Способ по п.8, в котором комплекс переходного металла представляет собой комплекс палладия, содержащий палладиевый катализатор и лиганд.
- 10. Способ по п.9, в котором реакцию проводят в присутствии по меньшей мере 0,01 эквивалента палладиевого катализатора.
- 11. Способ по п.9, в котором реакцию проводят в присутствии по меньшей мере 0,03 эквивалента лиганда.
- 12. Способ по п.8, в котором основание представляет собой гидроксид калия, гидроксид цезия или гидроксид лития.
- 13. Способ по п.8, в котором растворитель представляет собой 1,4-диоксан или смесь воды и 1,4-диоксана.
- 14. Способ по любому из пп.8-13, в котором превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (IV) осуществляют непосредственно без выделения соединения формулы (VI).
- 15. Способ получения соединения формулы (II)в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(С1-С6)алкокси-группу или цианогруппу,R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,R4 и R5 представляют собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или R4 и R5 образуют с несущими их атомами кислорода кольцо, которое может быть замещено однойчетырьмя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, включающий в себя стадию реакции соединения формулы (I), полученного способом по п.1,- 16 043537в которой R1, R2 и R3 имеют приведенные выше определения, с эфиром бороновой кислоты формулы (VIII) ^RV (Vin)OR5 в которой R4 и R5 имеют приведенные выше определения и R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси-групnу в органическом растворителе или смеси органических растворителей в присутствии основания или группу (С0-С6)αлкил-В(OR4)(OR5) в органическом растворителе или смеси органических растворителей в присутствии основания и комплекса палладия.
- 16. Способ по п.15, в котором реакция состоит из действия соединения формулы (VIII), в которой R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, в органическом растворителе или смеси органических растворителей в присутствии основания.
- 17. Способ по п.15, в котором реакция состоит из действия соединения формулы (VIII), в которой R представляет собой группу (С0-С6)aлкил-B(OR4)(OR5), в органическом растворителе или смеси органических растворителей в присутствии основания и комплекса палладия.
- 18. Способ получения соединения формулы (II)в которой R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу, линейную или разветвленную (C1-С6)αлкокси(С1-С6)алкокси-группу или цианогруппу,R3 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)αлкильную группу,R4 и R5 представляют собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или R4 и R5 образуют с несущими их атомами кислорода кольцо, которое может быть замещено однойчетырьмя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, отличающийся тем, что соединение формулы (VII)в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, подвергают реакции гидроксилирования в присутствии комплекса переходного металла и основания в растворителе в соответствии со способом по п.8 с получением соединения формулы (VI)в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения, при этом соединение формулы (VI) подвергают реакции региоселективного монобромирования в присутствии брома в растворителе в соответствии со способом по п.4 с получением соединения формулы (IV)в которой R1 и R2 имеют приведенные выше определения,- 17 043537 при этом соединение формулы (IV) реагирует в анизоле при температуре, превышающей 135°С, в присутствии карбоната цезия и соединения формулы (V) в соответствии со способом по π. 1R3 (V) в которой R3 имеет приведенное выше определение и X' представляет собой одновалентный анионный противоион, с получением соединения формулы (I)в которой R1? R2 и R3 имеют приведенные выше определения, при этом соединение формулы (I) подвергают реакции борилирования в присутствии эфира бороновой кислоты формулы (VIII) в органическом растворителе или смеси органических растворителей в присутствии основания в соответствии со способом по π. 15R4O^ ^R ® (νπΐ) or5 в которой R4 и R5 имеют определения, приведенные для формулы (II), и R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси-группу или группу (С0-С6)алкилB(OR4)(OR5), с получением соединения формулы (II).
- 19. Способ по любому из пп.1-18, в котором Rj представляет собой линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу, R2 представляет собой атом галогена и R3 представляет собой метильную группу.
- 20. Способ по п.19, в котором Ri и R3 представляют собой метильную группу и R2 представляет собой атом хлора.
- 21. Применение соединения формулы (VII) для получения соединения формулы (I) в соответствии со способами по пп.8, 4 и 1.
- 22. Применение соединения формулы (VII) для получения соединения формулы (II) в соответствии со способом по п.18.
- 23. Применение соединения формулы (V) для получения соединения формулы (I) в соответствии со способом по п.1.
- 24. Применение соединения формулы (V) для получения соединения формулы (II) в соответствии со способом по п.18.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18306354.4 | 2018-10-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043537B1 true EA043537B1 (ru) | 2023-05-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6647268B2 (ja) | ハロゲン化環式化合物の合成方法 | |
| DK2970263T3 (en) | PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF AN APOPTOSIS-PRACTICING EFFECT | |
| JP5161764B2 (ja) | 場合により２−置換されていてもよい１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸の製造方法 | |
| CZ281966B6 (cs) | Způsob výroby pyrimidinových sloučenin | |
| EP2734508B1 (en) | New processes for preparing 4-substituted imidazoles | |
| JP2019520305A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 | |
| CZ301563B6 (cs) | Zpusob prípravy pyrrolopyrimidinových derivátu | |
| JP7448532B2 (ja) | ピペラジニル－エトキシ－ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用 | |
| RU2688665C2 (ru) | Новый способ получения производных триазина, пиримидина и пиридина | |
| JP2015532309A (ja) | オスペミフェンの製造方法 | |
| EP3265439B1 (en) | Process for preparing 3-chloro-2-vinylphenylsulfonates | |
| US9278939B2 (en) | Methods for preparation of (4,6-dihalo-pyrimidin-5-yl)-acetaldehydes | |
| RU2804353C2 (ru) | Новый способ синтеза производных пиперазинил-этокси-бромфенила и их применение в получении содержащих их соединений | |
| EA043537B1 (ru) | Способ синтеза производных пиперазинил-этокси-бромфенила и их применение в получении содержащих их соединений | |
| JP2013166752A (ja) | １，２−ジヒドロキノリン誘導体またはその塩の工業的製造方法およびその製造中間体 | |
| JP3065349B2 (ja) | １―アザ―１，３―ブタジエンを経ての置換されたピリジン類の製造方法および１―アザ―１，３―ブタジエン中間体 | |
| JP2021509685A (ja) | クリサボロールおよびその中間体を調製するためのプロセス | |
| KR101737296B1 (ko) | １,１,１-트리플루오로아세톤으로부터의 ４-알콕시-１,１,１-트리플루오로부트-３-엔-２-온의 제조 방법 | |
| KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| KR101170024B1 (ko) | 아조세미드 제조방법 | |
| EP2452938A1 (en) | Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives | |
| CN109988172B (zh) | 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法 | |
| WO2014080341A1 (en) | New process for the synthesis of trichloropyrimidine-amine derivatives | |
| JPH05140113A (ja) | アミノピラゾール誘導体の製法 | |
| CZ20032633A3 (cs) | Způsob výroby 7-chinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu |