BR112016027048B1 - Uso de um composto de fórmula i no tratamento de câncer cerebral e glioblastoma multiforme mgmt positivo - Google Patents

Uso de um composto de fórmula i no tratamento de câncer cerebral e glioblastoma multiforme mgmt positivo Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS PARA TRATAMENTO DE CÂNCER CEREBRAL. A presente invenção se refere a um composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: para uso no tratamento de um câncer cerebral selecionado entre um tumor cerebral astrocítico MGMT positivo, um câncer cerebral metastático e linfoma primário do sistema nervoso central e um método de tratamento dos referidos cânceres cerebrais em um paciente que necessite do mesmo que compreende a administração ao paciente do referido composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção se refere a novos tratamentos de cânceres cerebrais os quais têm sido particularmente resistentes a tratamento no passado, a saber tumores cerebrais astrocíticos, cânceres cerebrais que são cânceres metastados e linfomas primários do sistema nervoso central.
Antecedentes da Invenção
[002] O câncer é uma das doenças mais fatais. O câncer é uma condição nas qual as células em uma parte do corpo experimentam crescimento fora de controle. De acordo com os últimos dados da Sociedade Americana do Câncer (N.T.: em inglês, American Cancer Society), estima-se que houve 1,67 milhão de novos casos de câncer nos Estados Unidos em 2014. O câncer é a segunda causa principal de óbito nos Estados Unidos (ficando atrás somente de doença do coração) e estima-se que tenha sido responsável por mais de 585.000 óbitos em 2014. De fato, estima-se que 50% de todos os homens e 33% de toda as mulheres vivendo nos Estados Unidos vão desenvolver algum tipo de câncer em sua vida. Portanto, o câncer constitui um importante problema de saúde pública e representa um custo significativo nos Estados Unidos. Estes números são refletidos em outros locais através da maioria dos países globalmente, embora os tipos de câncer e as proporções relativas da população que desenvolve os cânceres variem dependendo de muitos fatores diferentes, os mesmos incluindo a genética e a dieta.
[003] A Organização Mundial de Saúde (OMS) classifica os tumores cerebrais primários em quatro categorias. Os graus I e II da OMS são gliomas de baixo grau, ao passo que os astrocitomas anaplásicos e os oligodendrogliomas anaplásicos (grau III da OMS), bem como os glioblastomas (GBMs) (grau IV da OMS), são coletivamente referidos como gliomas malignos. O prognóstico da maioria dos tumores cerebrais primários e secundários é abismal devido à falta de agentes terapêuticos efetivos. São a principal causa de óbito por tumores sólidos em crianças e a terceira causa principal de óbito por câncer em adolescentes e adultos com idades de 15 a 34 anos (Jemal et al., CA Cancer J Clin 59 2009 225-249).
[004] Entre os gliomas malignos, os glioblastomas são os neoplasmas mais comuns e fatais, representando aproximadamente 50% de todos os gliomas. O glioblastoma tem um prognóstico muito reservado, salientando a necessidade de novas estratégias de tratamento. Cirurgia seguida por uma terapia combinada do agente alquilante temozolomida (TMZ) e radioterapia é o tratamento de rotina para os pacientes que sofrem de glioblastoma. O principal mecanismo de ação da TMZ é iniciado por metilações anormais de bases de DNA, particularmente a O6-metilguanina no DNA (Verbeek et al., Br Med Bul, 85, 2008, 17-33). No entanto, muitos pacientes são resistentes ou apresentam somente uma reação fraca à TMZ. Foi demonstrado que isto é conferido pelo reparo de incompatibilidade (mismatch) mediado pela O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) (MMR) (vide Weller et al, Nat Rev Neurol, 6, 2010, 39-51). Os pacientes que têm este sistema de reparo têm ‘glioblastomas MGMT positivos’. Além disso, se acredita que a ativação dos caminhos de mTOR/DNAPKC desempenhe um papel. Até o momento não foram desenvolvidos agentes quimioterápicos os quais sejam ativos contra glioblastomas MGMT positivos. A atividade da MGMT também é importante em outros tumores cerebrais astrocíticos, a saber, astrocitomas difusos (grau II da OMS) e astrocitomas anaplásicos (grau III da OMS). A progressão destes para glioblastomas é essencialmente mediada através de metilação pela MGMT. Portanto, pode ser visto que um agente terapêutico o qual é ativo contra astrocitomas MGMT positivos vai ser desejável na prevenção do avanço destes astrocitomas difusos e anaplásicos para glioblastomas.
[005] Portanto, é essencial que seja urgentemente desenvolvido um novo agente terapêutico com uma excelente atividade antineoplásica contra não somente glioblastomas MGMT negativos, mas também contra glioblastomas MGMT positivos (bem como outros tumores cerebrais astrocíticos), o qual apresente excelente penetração no sistema nervoso central e tenha um perfil de toxicidade tolerável.
[006] Um câncer cerebral metastático se inicia como um câncer em outra parte no corpo e se dessemina para o cérebro. Cânceres de mama, pulmão, melanoma, de cólon e renal comumente metastatizam. Frequentemente, o câncer cerebral metastático é descoberto antes do tumor primário. Cânceres cerebrais metastáticos são o mais comum de todos os tumores cerebrais em adultos. Estima-se que possam ocorrer até 170.000 novos casos a cada ano. Embora um pouco melhor do que para os glioblastomas, o prognóstico para os cânceres cerebrais metastáticos geralmente é pobre. Mais uma vez, adota-se uma combinação de cirurgia, terapia e quimioterapia, com a exata combinação dentre estas opções sendo dependente da natureza do câncer metastático e do estágio de desenvolvimento (bem como da saúde do paciente). Cirurgia (quando possível) e radioterapia é o tratamento de rotina aplicado. Algumas vezes se emprega quimioterapia. Infelizmente, até o momento nenhum tem sido muito bem-sucedido. Parte disto é devido à necessidade do agente quimioterápico apresentar excelente penetração no sistema nervoso central (bem como, locitamente, excelente atividade antineoplásica e um perfil de toxicidade tolerável). Muitos dos agentes quimioterápicos existentes apresentam uma baixa penetração através da barreira hematoencefálica. Existe uma necessidade urgente de um novo agente terapêutico que trate destes problemas.
[007] O linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) se origina nos linfócitos, mas deve ser considerado um tumor cerebral porque sua localização é exclusivamente no cérebro e os desafios terapêuticos se assemelham aos de outros tumores cerebrais. Em particular, a liberação dos fármacos é prejudicada pela barreira hematoencefálica e a toxicidade cerebral limita a utilização dos tratamentos correntes. A maioria dos linfomas primários do sistema nervoso central são linfomas de células B grandes difusas (cerca de 90%). Embora seja relativamente raro, sua incidência e prevalência estão crescendo. Atualmente, a taxa de sobrevida média com os regimes de tratamento existentes é de 44 meses. Ainda não foi estabelecido nenhum regime de tratamento particularmente eficaz para esta condição. O agente quimioterápico preferencial atual é o metotrexato. No entanto, sua penetração através da barreira hematoencefálica não é satisfatória e tem de ser administrada em doses muito elevadas. A terapia de combinação com radioterapia pode melhorar os resultados, porém os efeitos colaterais podem ser muito graves. Portanto, existe uma necessidade de um agente quimioterápico aprimorado o qual tenha uma capacidade maior de penetrar na barreira hematoencefálica e, além disso, apresente excelente atividade antineoplásica contra linfomas primários do sistema nervoso central.
[008] No Requerimento de Patente Internacional No. WO-A- 2010/085377, é revelado o composto de fórmula I abaixo. É uma primeira molécula de fusão alquilante-HDACi com dupla funcionalidade a qual inibe potentemente o caminho da HDAC.
Figure img0001
[009] Ensaios biológicos mostraram que o composto de fórmula I inibe potentemente enzimas HDAC classe 1 e classe 2 (por exemplo, IC50 da HDAC1 de 9 nM) e foi demonstrado que tem excelente atividade in vitro contra linhagens celulares de mieloma múltiplo. Além disso, suprime o reparo de DNA através de significativa hiporregulação da FANCD2, da BRCA1, da BRCA2, e da TS (Timidilato sintetase), possivelmente relacionada com inibição da HDAC6 e da HDAC8. Ensaio de citotoxicidade em linhagens celulares NCI-60 mostrou que tem uma atividade anticancerígena muito potente com um valor médio da IC50 de 2,2 μM comparado com 72 μM para a Bendamustina. O Requerimento de Patente Internacional No. WO-A-2013/113838 inclui dados que demonstram a atividade do composto de fórmula I (referido como NL-101 na descrição) contra uma série de linhagens celulares, incluindo algumas linhagens celulares de glioblastoma. No entanto, cada uma das linhagens celulares em questão é uma linhagem celular tumoral de glioblastoma MGMT negativo.
Sumário da Invenção
[0010] Em um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
Figure img0002
para uso no tratamento de um câncer cerebral selecionado entre um tumor cerebral astrocítico MGMT positivo, um câncer cerebral metastático e linfoma primário do sistema nervoso central.
[0011] Em estudos pré-clínicos in vitro e in vivo foi demonstrado que o composto de fórmula I é ativo contra não somente tumores de glioblastomas (GBM) MGMT negativos, mas também contra tumores de glioblastomas MGMT positivos. A partir disto, pode-se esperar que possam ser ativos contra outros tumores astrocíticos MGMT positivos. Também foi visto que o composto de fórmula I tem a capacidade de penetrar a barreira hematoencefálica muito bem, o que o torna ideal para a utilização terapêutica contra não somente tumores astrocíticos MGMT positivos, mas também contra outros tumores cerebrais. Em particular, foi adicionalmente visto que têm atividade muito boa contra câncer cerebral metastático e além disso contra linfoma primário do sistema nervoso central.
[0012] Em um segundo aspecto da presente invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer cerebral selecionado entre um tumor cerebral astrocítico MGMT positivo, um câncer cerebral metastático e linfoma primário do sistema nervoso central.
[0013] Em um terceiro aspecto da presente invenção é proporcionado um método de tratamento de um câncer cerebral selecionado entre um tumor cerebral astrocítico MGMT positivo, um câncer cerebral metastático e linfoma primário do sistema nervoso central em um paciente que necessite do mesmo compreende a administração ao referido paciente de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
Descrição dos Desenhos
[0014] A Figura 1 é um gráfico da concentração de EDO-S101 (μM) versus tempo no líquido cefalorraquidiano e no sangue versus tempo;
[0015] Figura 2 é um gráfico da IC50 para as doze linhagens celulares de GBM testadas depois da temozolomida ter sido administrada;
[0016] Figura 3 é um gráfico da IC50 para as doze linhagens celulares de GBM testadas depois da temozolomida e do vorinostat terem sido administrados;
[0017] Figura 4 é um gráfico da IC50 para as doze linhagens celulares de GBM testadas depois da bendamustina ter sido administrada;
[0018] Figura 5 é um gráfico da IC50 para as doze linhagens celulares de GBM testadas depois da bendamustina e do vorinostat terem sido administrados;
[0019] Figura 6 é um gráfico da percentagem de sobrevida celular contra a concentração de EDO-S101 (μM) para cada uma das doze linhagens celulares testadas;
[0020] Figura 7a é um gráfico da luminescência contra o tempo como uma medida do crescimento de células GBM12 pós-injeção;
[0021] Figura 7b é um gráfico da percentagem de sobrevida versus tempo mostrando o prolongamento da sobrevida para EDO-S101 contra bendamustina e controle;
[0022] Figura 8 é um gráfico da probabilidade (%) do tempo para progressão (TTP) contra o tempo para camundongos tendo tumores U251 implantados tratados com EDO-S101;
[0023] Figura 9 é um gráfico da probabilidade (%) do tempo para progressão (TTP) contra o tempo para camundongos tendo tumores U87 implantados tratados com EDO-S101;
[0024] Figura 10 é um gráfico da fração sobrevivente contra a dose de radioterapia (Gy) para células U251, U87 e T98G tratadas com somente radioterapia, radioterapia e 2,5 μM de EDO-S101 (mostrado como NL-101 na figura) e 5 μM de EDO-S101 EDO-S101;
[0025] Figura 11 é um gráfico da probabilidade (%) do tempo para progressão (TTP) contra o tempo para camundongos tendo tumores U251 implantados tratados com controle, radioterapia e EDO-S101;
[0026] Figura 12 é um gráfico da probabilidade (%) do tempo para progressão (TTP) contra o tempo para camundongos tendo tumores U251 implantados tratados com controle, radioterapia e temozolomida, EDO-S101, e Radioterapia e EDO-S101;
[0027] Figura 13 é um gráfico da probabilidade (%) do tempo para progressão (TTP) contra o tempo para camundongos tendo tumores U87 implantados tratados com controle, radioterapia e EDO-S101;
[0028] Figura 14 é um gráfico da probabilidade (%) do tempo para progressão (TTP) contra o tempo para camundongos tendo tumores U87 implantados tratados com controle, radioterapia e temozolomida, EDO-S101, e radioterapia e EDO-S101;
[0029] Figuras 15 e 16 são imagens da bioluminescência de camundongos U251 GBM transfectados com luciferase ortotópicos, depois de tratamento com veículo de controle, EDO-S101, temozolomida, e radioterapia e temozolomida;
[0030] Figura 17 é um gráfico da probabilidade de sobrevida (%) contra o tempo para camundongos U251 GBM transfectados com luciferase ortotópicos, depois de tratamento com veículo de controle, radioterapia, EDO-S101, temozolomida, e radioterapia e temozolomida;
[0031] Figura 18 é um gráfico da percentagem de sobrevida contra o tempo para camundongos tendo linfomas do sistema nervoso central OCI-LY10 implantados tratados com controle, bendamustina e EDO- S101; e
[0032] Figura 19 é um gráfico da percentagem de sobrevida contra o tempo para camundongos tendo câncer de mama metastático triplo negativo do cérebro depois de transfecção com células de câncer de mama MB-468 tratados com controle, bendamustina e EDO-S101.
Descrição Detalhada da Invenção
[0033] Na presente invenção, é usada uma série de termos gerais e expressões, os quais devem ser interpretados como se segue.
[0034] Um tumor cerebral astrocítico é um tumor derivado a partir de células gliais em formato de estrela (astrócitos) no cérebro. São divididos em baixo grau (I e II) e alto grau (III e IV). Os tumores astrocíticos do grau II são conhecidos como astrocitomas difusos. Embora estes cresçam de modo relativamente lento, podem se desenvolver em tumores primários malignos. Os tumores astrocíticos do grau III são conhecidos como astrocitomas anaplásicos. Estes são tumores malignos; crescem mais rapidamente e tendem a invadir o tecido saudável vizinho. Os tumores astrocíticos do grau IV são conhecidos como glioblastoma multiforme (GBM). Estes são altamente malignos, crescendo rapidamente, se disseminando prontamente para o tecido vizinho e são muito difíceis de tratar com os tratamentos convencionais.
[0035] O tratamento quimioterápico de rotina atual é com a temozolomida (TMZ). No entanto, muitos pacientes são resistentes ou apresentam somente reação fraca à reação. Foi demonstrado que isto é conferido pelo reparo de incompatibilidade (mismatch) mediado pela O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) (MMR) (vide Weller et al, Nat Rev Neurol, 6, 2010, 39-51). Os pacientes que têm este sistema de reparo têm ‘glioblastomas MGMT positivos’. Os glioblastomas são, portanto, divididos como glioblastomas MGMT negativos e glioblastomas MGMT positivos dependendo de se expressam o gene da MGMT. Foi demonstrado que os compostos de fórmula I da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos são ativos não somente contra os glioblastomas MGMT negativos, mas também contra os glioblastomas MGMT positivos.
[0036] A atividade da MGMT também é importante em outros tumores cerebrais astrocíticos, a saber os astrocitomas difusos (grau II da OMS) e os astrocitomas anaplásicos (grau III da OMS). A progressão destes para glioblastomas é essencialmente mediada através de metilação pela MGMT. Portanto, pode ser visto que como o composto de fórmula I e os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos são ativos contra astrocitomas MGMT positivos, também será capaz de prevenir o avanço destes astrocitomas difusos e anaplásicos para glioblastomas.
[0037] Um câncer cerebral metastático é um tumor cerebral que se inicia como um câncer em outra parte no corpo e se espalha para o cérebro. Os cânceres de mama, pulmão, melanoma, linfoma sistêmico, sarcoma, de cólon, gastrointestinais e renais comumente metastam.
[0038] Um linfoma primário do sistema nervoso central no contexto da presente invenção é um linfoma que se origina nos linfócitos no cérebro, células malignas formadas a partir destes linfócitos. Portanto, é considerado um tumor cerebral porque sua localização e seus desafios terapêuticos se assemelham aos de outros tumores cerebrais.
[0039] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significam sais de compostos da presente invenção os quais são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido acima, e os quais possuem a atividade farmacológica desejada. Os sais referidos incluem sais de adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos, ou com ácidos orgânicos. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base, os quais podem ser formados quando prótons acidíferos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. De modo geral, os sais referidos são preparados, por exemplo, por reação das formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. De modo geral, são preferenciais meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Exemplos dos sais de adição ácidos incluem sais de adição ácidos minerais tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, salicilato, tosilato, lactato, naftalenossulfonato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio e amônio, e sais de álcali orgânicos tais como, por exemplo, diamina de etileno, etanolamina, N,N- dialquilenotanolamina, trietanolamina e sais de aminoácidos básicos.
[0040] Na presente invenção, o sal farmacologicamente aceitável do composto de fórmula I de modo preferencial pode ser o cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartarato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenossulfonato ou acetato, e de modo mais preferencial o acetato.
[0041] Na presente invenção, quando o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é para uso no tratamento de um tumor cerebral astrocítico MGMT positivo, este de modo preferencial selecionado entre um glioblastoma multiforme MGMT positivo, um astrocitoma difuso (grau II da OMS) e um astrocitoma anaplásico (grau III da OMS), e de modo o mais preferencial um glioblastoma multiforme MGMT positivo.
[0042] Na presente invenção, quando o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é para uso no tratamento de um câncer cerebral metastático, este de modo preferencial selecionado entre câncer de mama metastado, linfoma sistêmico metastado, câncer de pulmão metastado, melanoma metastado, sarcoma metastado e câncer gastrointestinal metastado, e de modo o mais preferencial câncer de mama metastado.
[0043] A quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável e do medicamento que compreenda o mesmo administrada ao paciente de acordo com o primeiro, o segundo e o terceiro aspectos da presente invenção é uma quantidade a qual confere um efeito terapêutico de acordo com a presente invenção sobre o indivíduo tratado, em uma razoável proporção de risco / benefício aplicável a qualquer tratamento medicinal. O efeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o indivíduo dá uma indicação de um efeito ou sente um efeito). Acredita-se que uma quantidade eficaz do composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção seja uma quantidade em que o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é incluído em uma faixa de dosagem de a partir de 0,1 a 70 mg/kg de peso corporal do paciente (por exemplo, 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal tal como 1, 5, 10, 20, 30, 40 ou 50 mg/kg de peso corporal).
[0044] O nível de dose terapeuticamente eficaz específica para qualquer paciente em particular vai dependes de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; a hora de administração, a via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou concomitantemente com o composto específico empregado; e fatores semelhantes de conhecimento geral nas artes médicas.
[0045] Exemplos adequados da forma de administração do composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e do medicamento que compreenda o mesmo de acordo com o primeiro, o segundo e o terceiro aspectos da presente invenção incluem, sem limitação, oral, tópica, parenteral, sublingual, retal, vaginal, ocular, e intranasal. Administração parenteral inclui técnicas de injeções subcutâneas, injeção ou infusão intravenosa, intramuscular, intraesternal. De modo preferencial, o composto de fórmula (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e medicamento que compreenda o mesmo são administrados por via parenteral, e de modo o mais preferencial por via intravenosa.
[0046] De modo preferencial, o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é administrado por via intravenosa ao paciente que necessite do mesmo em um nível de dosagem ao paciente que necessite do mesmo de a partir de 0,1 mg/kg até 70 mg/kg de peso corporal do paciente, e de modo o mais preferencial por via intravenosa ao paciente que necessite do mesmo em um nível de dosagem de a partir de 0,5 mg/kg até 50 mg/kg de peso corporal do paciente.
[0047] Foi visto que nos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção, o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo de modo preferencial pode ser administrado a um paciente que necessite do mesmo nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de tratamento, nos dias 1 e 8 de um ciclo de tratamento ou somente no dia 1 de um ciclo de tratamento.
[0048] Em outra modalidade preferencial dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção foi visto surpreendentemente que o composto de fórmula I e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo são consideravelmente mais eficazes quando administrados em combinação com radioterapia, e na verdade parecem ser sinérgicos com a radioterapia tanto em estudos in vitro quanto in vivo. Em consequência, nos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou o medicamento que compreenda o mesmo pode ser usado no tratamento de um paciente que necessite do mesmo em que ao paciente que necessite do mesmo também é administrada radioterapia ou antes ou depois do tratamento do câncer cerebral com o composto de fórmula I ou com um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou com o medicamento que compreenda o mesmo. De modo preferencial, ao paciente é administrado tratamento de radioterapia antes do tratamento com o composto de fórmula I ou com um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou com o medicamento que compreenda o mesmo. A radioterapia pode ser administrada em uma dose de 1 a 5 Gy durante 5 dias consecutivos e de modo preferencial em uma dose de 2 Gy durante 5 dias consecutivos.
[0049] Em uma modalidade preferencial adicional dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção, o tratamento adicionalmente compreende a administração, a um paciente que necessite do mesmo, de um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e o inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente, e de modo preferencial simultaneamente. De modo preferencial, o inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é bevacizumab.
[0050] Em uma modalidade preferencial adicional dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção, o tratamento adicionalmente compreende a administração, a um paciente que necessite do mesmo, de um inibidor da poli ADP ribose polimerase (PARP), e o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e o inibidor da poli ADP ribose polimerase (PARP) podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente, e de modo preferencial simultaneamente. De modo preferencial, o inibidor da poli ADP ribose polimerase (PARP) é selecionado entre rucaparib, olaparib e veliparib.
[0051] Em uma modalidade preferencial adicional dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção, o tratamento adicionalmente compreende a administração, a um paciente que necessite do mesmo, de um inibidor do PD-1/PDL-1 (ponto de controle imune), e o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e o inibidor do PD-1/PDL-1 (ponto de controle imune) podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente, e de modo preferencial simultaneamente. De modo preferencial, o inibidor do PD-1/PDL-1 (ponto de controle imune) é ipilimumab.
[0052] Quando pretendido para administração oral, o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção pode estar em forma sólida ou líquida, onde formas semissólidas, semilíquidas, de suspensão e de gel são incluídas dentro das formas consideradas aqui, neste requerimento de patente, como ou sólidas ou líquidas.
[0053] O composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção pode ser preparado para administração usando metodologia de conhecimento geral na arte farmacêutica. Exemplos de formulações farmacêuticas e veículos adequados são descritos na "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin.
[0054] Como uma composição sólida para administração oral, o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção pode ser formulado em um pó, um grânulo, um tablete comprimido, uma pílula, uma cápsula, uma goma de mascar, uma hóstia ou uma forma semelhante. Uma composição sólida semelhante tipicamente contém um ou mais diluentes inertes, quer como um único comprimido compreendendo todos os agentes ativos ou como uma série de composições sólidas separadas, cada uma compreendendo um único agente ativo da combinação da presente invenção (no caso do kit). Além disso, um ou mais dos seguintes podem estar presentes: ligantes tais como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, ou gelatina; excipientes tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes tais como ácido algínico, alginato de sódio, amido de milho e semelhantes; lubrificantes tais como estearato de magnésio; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante tal como hortelã, metil salicilato ou aromatizante de laranja; e um agente colorante.
[0055] Quando o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção está sob a forma de uma cápsula (por exemplo, uma cápsula de gelatina), pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como polietileno glicol, ciclodextrina ou um óleo graxo.
[0056] O composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção pode estar sob a forma de um líquido, por exemplo, um elixir, um xarope, uma solução, uma emulsão ou uma suspensão. O líquido pode ser útil para administração oral ou para liberação por injeção. Quando pretendido para administração oral, um composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção pode compreender um ou mais de um agente adoçante, conservantes, pigmento / colorante e reforçador do sabor. Em um composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção para administração por injeção, também pode ser incluído um ou mais entre um tensoativo, um conservante, um agente umectante, um agente dispersante, um agente de suspensão, um tampão, um estabilizante e um agente isotônico.
[0057] A via de administração preferencial é administração parenteral incluindo, mas não limitada a, administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal ou transdérmica. O modo de administração preferencial é deixado a critério do clínico, e vai depender em parte do local da condição médica (tal como o local do câncer). Em uma modalidade mais preferencial, o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção são administrados por via intravenosa.
[0058] O composto líquido de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção, quer sejam soluções, suspensões ou outra forma semelhante, também podem incluir um ou mais dos seguintes: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, de modo preferencial salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos tais como mono- ou diglicerídeos sintéticos, polietileno glicóis, glicerina, ou outros solventes; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabeno; e agentes para o ajuste da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. Uma combinação ou composição parenteral pode ser encerrada dentro de uma ampola, uma seringa descartável ou um frasquinho para injetável de múltiplas doses feito de vidro, plástico ou outro material. Solução fisiológica é um adjuvante preferencial.
[0059] O composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou medicamento que compreenda o mesmo dos primeiro, segundo e terceiro aspectos da presente invenção da presente invenção pode ser administrado por qualquer via conveniente, por exemplo por infusão ou injeção de bolo, por absorção através do revestimento epitelial ou mucocutâneo, e de modo preferencial por injeção de bolo.
Exemplos
[0060] Nos exemplos que se seguem, o composto que tem a fórmula I que se segue é referido como EDO-S101.
Figure img0003
[0061] EDO-S101 foi preparado conforme descrito no Exemplo 6 do Requerimento de Patente Internacional No. WO-A-2010/085377. EDO- S101 foi dissolvido em DMSO (100X solução matriz) e armazenado a 4°C antes de ser suspenso em meio no dia de utilização.
Exemplo 1 Análise farmacocinética do sistema nervoso central de EDO-S101 em ratos Sprague-Dawley
[0062] A farmacocinética do sistema nervoso central foi determinada em ratos depois de uma injeção em veia da cauda de EDO- S101 a 40 mg/kg. Amostras de microdialisado foram coletadas do sangue e de um ventrículo do cérebro através de sondas de microdiálise em 18 intervalos de tempo. As concentrações de fármaco nestas amostras foram determinadas por eletroforese capilar com detecção UV (CE-UV) seguida por cálculos para vários parâmetros farmacocinéticos.
[0063] Seis ratos foram anestesiados com isoflurano gasiforme (1% de isoflurano em uma mistura de gases a 20% de oxigênio e 80% de nitrogênio) e foram imobilizados em um quadro estereotáxico (KOPF Instruments, Tujunga, CA). A anestesia foi mantida durante todo o procedimento. Cada guia de cânula (CMA Microdialysis Inc., Acton, MA) foi implantado estereotaticamente dentro do ventrículo lateral (AP -0,9, L 1,6, V 3,4, em relação ao bregma e ao crânio), e em seguida foi afixado ao crânio por parafusos e cimento odontológico. Depois da cirurgia, cada rato foi alojado individualmente com alimento e água à vontade por 3 dias para recuperação da cirurgia de canulação. Os experimentos de microdiálise foram realizados sobre rato consciente, com liberdade de movimentos. No dia do experimento, o estilete no guia de cânula foi substituído com a sonda de microdiálise (CMA/11 com 4 mm de membrana, CMA Microdialysis Inc., Acton, MA) e uma sonda de microdiálise vascular (CMA/20 com 4 mm de membrana, CMA Microdialysis Inc, Acton, MA)) foi implantada dentro da veia jugular. As sondas tinham tubos de entrada conectados a seringas para liberar líquido cefalorraquidiano artificial (146 mM de NaCl, 1,2 mM de CaCl2, 3 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 1,9 mM de Na2HPO4, 0,1 mM de NaH2PO4, pH 7,4) dentro do ventrículo e salina tamponada com fosfato modificada por Dulbecco (D-PBS) dentro do sangue em uma taxa de fluxo de 0,5 μl/min. Os tubos de saída foram conectados a um coletor de microfração para a coleta dos microdialisados a 4°C. Os ratos foram deixados para se recuperarem por no mínimo 24 horas antes da dosagem. Dezoito amostras foram coletadas durante 3 horas depois da injeção de EDO-S101 (por via intravenosa). Todas as amostras foram aplicadas à eletroforese capilar com detecção UV (CE-UV) para a determinação da concentração de EDO-S101 no líquido cefalorraquidiano (CSF) e no sangue. Os ratos foram sacrificados usando inalação de CO2 depois do experimento. A posição da sonda foi verificada por inspeção visual ao final de cada experimento.
[0064] O EDO-S101 no microdialisado foi medido por CE-UV (Agilent 3D CE). Em resumo, os capilares foram pré-condicionados com 1 M de hidróxido de sódio por 2 min, água por 2 min e tampão de operação [100 mmol/l de solução de acetato de amônio (ajustar paras pH 3,1 com ácido acético)-acetonitrila (a 50:50, em v/v) ] por 3 min. As amostras foram injetadas em uma pressão de (0,7 psi) por 5 s e o volume da injeção foi de aproximadamente 5 nl. Depois da injeção, EDO-S101 foi separado em um capilar de sílica fundido de 50 μm de I.D. e 50/65 cm de comprimento (comprimento efetivo / comprimento total) sob 15 kv e 25°C. A absorvência do EDO-S101 foi detectada com UV a 300 nM. A emissão foi coletada sobre um tubo fotomultiplicador (PMT).
[0065] De modo a realizar uma análise estatística sobre os dados, foi usado um ANOVA em dois sentidos de medidas repetidas seguido por teste de Tukey. P<0,05 foi considerado significativo. A penetração no sistema nervoso central é determinada como a proporção da área sob a curva (AUC) do líquido cefalorraquidiano e do sangue.
[0066] Ao analisar os resultados, foi visto que o EDO-S101 cruza a barreira hematoencefálica bem com uma penetração no sistema nervoso central de 16,5% (vide a Figura 1). Pode obter uma alta concentração no sistema nervoso cental com uma Cmax de 11,2 μM. Deste modo, o EDO-S101 é ideal para utilização terapêutica em tumores cerebrais. Além disso, foi demonstrado que tem uma meia-vida muito curta de cerca de 6 minutos no sangue e cerca de 9 minutos no cérebro. Como as concentrações de fármaco foram determinadas com base na absorvência de EDO-S101 em um comprimento de onda UV de 300 nM, todas as medições são sobre o EDO-S101 não metabolizado. Os resultados estão resumidos na Tabela 1 como se segue. Tabela 1
Figure img0004
Exemplo 2 Testes de Atividade In vitro para EDO-S101 e Compostos Conhecidos contra Várias Linhagens Celulares MGMT Positivas e Negativas
[0067] Foram concebidos experimentos in vitro nos quais foram usadas uma série de linhagens celulares de GBM típicas para células de tumores MGMT negativos e MGMT positivos.
[0068] Compostos: 1 a 100 μM de EDO-S101, 1 a 50 μM de temozolomida (TMZ), 1 a 50 μM de temozolomida + 500 nM de vorinostat, 1 a 40 μM de bendamustina, 1 a 40 μM de bendamustina e 500 nM de vorinostat.
[0069] Linhagens celulares: A172, LN229, SNB19, SW1783, U251, U373 e U87: Linhagens celulares MGMT negativas; LN18, Mz54, T98G, U138, U118: Linhagens celulares MGMT positivas
[0070] Foram usadas doze linhagens celulares de glioblastoma representando gliomas grau III e IV e com diferente expressão de MGMT, sensibildade a fármaco e radioterapia e células-tronco de glioblastoma derivadas de cinco pacientes (vide acima). Células-tronco de glioblastoma derivadas de quatro pacientes, gentilmente proporcionadas por J. Gregory Cairncross, e Samuel Weiss at the Hotchkiss Brain Institute, Faculty of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada e uma transfectada com luciferase, PTC no. 8, do Prof Angelo Vescovi, University la Bicocca, Milan foram cultivadas em meio sem soro de cultura definido (SFM) e em cultura de esferas não-aderentes. As células foram ressuspensas em meios DMEM/F12 sem soro suplementado com 20 ng/ml de fator de crescimento epidermal (Sigma-Aldrich), 20 ng/ml de fator de crescimento de fibroblastos básico (Sigma-Aldrich), B-27 suplemento 1X (Gibco, Life Technologies), e antibióticos. Tratamento com EDO-S101 foi adicionado logo depois de laminação de 3*103 células em placas de 96 cavidades com o meio de células tronco. As esferas foram contadas 5 dias depois de tratamento sob um microscópio invertido em ampliação de *4. Uma esfera foi contada se teve no mínimo 15 células.
[0071] As células foram semeadas em uma densidade de 2 x 104 células /ml em placas de 24 cavidades. As células foram deixadas para fixar e crescer em 5% de FCS DMEM por 24 horas. Depois deste tempo, as células foram mantidas nas condições de cultura apropriadas. Controles morfológicos foram realizados a cada dia com um fotomicroscópio de contraste de fase invertida (Nikon Diaphot, Tokyo, Japão), antes de tripsinização e contagem das células. As células tripsinizadas e ressuspendidas em 1,0 ml de salina foram contadas usando os contador NucleoCounterTM NC-100 (sistemas de contador celular automatizado, Chemotec, Cydevang, DK) de modo a avaliar a viabilidade celular. Todos os experimentos foram conduzidos em triplicata. Os valores da IC50 foram calculados pelo método GraFit (Erithacus Software Limited, Staines, UK). A viabilitade celular foi medida com o teste do brometo de 3-(4,5 dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio (MTT; Sigma-Aldrich).
[0072] Valores da IC50 e IC20 para todas as doze linhagens celulares contra bendamustina e vorinostat também foram determinados conforme descrito acima. Em seguida, foram realizados testes de combinação com dose fixa de vorinostat (valor da IC20) e variando a dose de bendamustina. Novos valores da IC50 foram calculados para a bendamustina quando combinado com o vorinostat.
[0073] Conforme pode ser visto a partir da Figura 2, as linhagens celulares de GBM U251, U373, SW1783, A172 e U87 são altamente sensíveis a TMZ, ao passo que LN229, SNB19 e U138 são moderadamente sensíveis. No entanto, as linhagens celulares de GBM MGMT positivas LN18, Mz54, T98G e U118 foram resistentes à TMZ.
[0074] Em um experimento separado, TMZ foi usada em combinação com 500 nM de vorinostat. É de conhecimento geral que o vorinostat é sinérgico com a TMZ em linhagens celulares de GBM. Conforme pode ser visto a partir da Figura 3, enquanto as linhagens celulares de GBM MGMT positivas LN18 e U118 foram sensíveis a esta combinação, T98G e Mz54 ainda foram muito resistentes. A IC50 da linhagem celular T98G foi reduzida, mas não é a faixa de doses obteníveis em seres humanos.
[0075] A Figura 4 mostra que nenhuma das linhagens celulares de GBM foram altamente sensíveis à bendamustina, ao passo que as linhagens celulares de GBM LN18, LN229, SNB19, U138, U251, U373, SW1783 e U87 foram moderadamente sensíveis à bendamustina, enquanto as linhagens celulares A172, Mz54, T98G e U118 foram resistentes à bendamustina. Conforme pode ser visto a partir da Figura 5, quando bendamustina foi combinada com 500 nM de vorinostat foram obtidos resultados muito similares aos obtidos com TMZ e vorinostat, isto é, todas as linhagens celulares foram altamente sensíveis com a exceção de Mz54 e T98G e enquanto a IC50 da linhagem celular T98G foi reduzida não é a faixa de doses obteníveis em seres humanos.
[0076] Em comparação com os outros compostos únicos e combinações, as curvas da IC50 para as doze linhagens celulares testadas na Figura 6 demonstram que todas as doze linhagens celulares incluindo todas as linhagens celulares MGMT positivas foram altamente sensíveis ao EDO-S101. Isto demonstra que o EDO-S101 é um agente terapêutico altamente promissor tanto contra glioblastomas MGMT negativos quanto MGMT positivos.
[0077] Um sumário dos valores da IC50 para as diferentes linhagens celulares é mostrado na Tabela 2 que se segue. Tabela 2
Figure img0005
Exemplo 3 Avaliação In Vivo de EDO-S101 em Modelos Murinos para Glioblastoma Multiforme
[0078] A atividade terapêutica de EDO-S101 foi determinada em modelos de tumores cerebrais murinos contra GBM, com base no crescimento tumoral conforme determinado por imagiologia por bioluminescência e análise da sobrevida conforme determinado por análise de Kaplan-Meier.
[0079] Modelos de tumores cerebrais murinos foram criados por injeção intracerebral de 3X105 células de GBM12 transfectadas com luciferase em camundongos atímicos sob anestesia usando uma plataforma estereotáctica. GBM12 é uma linhagem celular de tumor MGMT negativo. Camundongos atímicos de oito semanas de idade foram submetidos a um mínimo de 7 dias de aclimatação / quarantena antes da cirurgia. A cirurgia foi realizada em uma capela de fluxo laminar sob condições estéreis. Tylenol 300 mg/kg por via oral foi administrado para analgesia 24 horas antes da cirurgia continuando por 48 horas no pós-operatório. Foi realizada a anestesia por inalação de 1 a 2% de isoflurano. Depois do camundongo ter sido bem anestesiado, foi colocado no instrumento estereotáctico Kopf. Uma pequena quantidade de creme antibiótico BNP (uma mistura de Bacitracina, Neomicina e Polimixina) foi untado sobre seus olhos para prevenir infeção e lesão da córnea durante a cirurgia. Uma tira de tecido macio foi colocada sobre o corpo e a cauda do camundongo para prevenir o excesso de perda de calor durante a cirurgia. A área do epicrânio foi limpa com uma solução a 2% de Betadina e seca com um aplicador com ponta de algodão. Foi feita uma incisão sagital na linha média no epicrânio.
[0080] Um pequeno orifício de trepanação foi perfurado no crânio esquerdo com uma broca cirúrgica (Kopf) ou uma broca Dremel de acordo com as coordenadas (AP: 0,5 mm, LM: 2,5 mm) conforme determinado por meio de referência ao atlas cerebral de camundongo por Franklin e Paxinos. A dura mater foi exposta cirurgicamente, e uma seringa Hamilton de 10 μl com uma agulha chanfrada de calibre 26S foi abaixada para dentro do hemisfério cerebral esquerdo até a profundidade de 3 mm e 5 μl das 3X105 células de tumores de células GBM12 transfectados com luciferase foi lentamente infundido (0,5 μl/min). A agulha foi deixada no local por 5 minutos para evitar o refluxo e em seguida foi lentamente removida. A pele foi fechada com grampos de sutura. Depois da cirurgia, os camundongos se recuperaram em um ambiente aquecido e retornaram para suas gaiolas quando a atividade motora retornou. As gaiolas foram postas por cima de uma almofada de aquecimento para minimizar a perda de calor corporal durante a recuperação. Os camundongos foram monitorados no pós-operatório no mínimo duas vezes ao dia por 5 dias ou até a recuperação ser completada. EDO-S101 (60 mg/kg de peso corporal) ou bendamustina (50 mg/kg de peso corporal) foram administrados através da veia da cauda iniciando no dia +4 pós a implantação de células tumorais intracerebrais e em seguida subsequentemente no dia +11 e no dia +18. A paralisia dos membros foi tomada como um desfecho para a análise da sobrevida.
[0081] Depois de injeção intracerebral das células de GBM, todos os camundongos foram submetidos à imagiologia por bioluminescência (BLI) duas vezes por semana iniciando no dia 4 pós- injeção intracerebral para monitorar o crescimento tumoral in vivo em tempo real. Foi conduzida imagiologia por bioluminescência usando um sistema de imagiologia ótica Xenogen Lumina (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Os camundongos foram anestesiados com isoflurano antes de injeções intraperitoneais de luciferina em uma dose de 150 mg/kg, proporcionando uma concentração saturante de substrato para a enzima luciferase. Os sinais luminescentes de pico foram registrados 10 minutos depois da injeção de luciferina. As regiões de interesse englobando a área intracraniana de sinal foram definidas usando o software Living Image (Xenogen, Alameda, CA), e foram registrados os fótons totais/s/esterradiano /cm2.
[0082] ANOVA foi usado para determinar a significância estatística das diferenças entre os grupos experimentais em cada ponto do tempo. Foram geradas curdas de sobrevida de Kaplan-Meier usando o software Prism4 (GraphPad Software, LaJolla CA) e a diferença estatística entre as curvas foi derivada com um teste log-rank. P< 0,05 foi considerado significativo.
[0083] Neste modelo de xenoenxerto derivado de paciente para GBM (GBM12), EDO-S101 foi administrado em IV 60 mg/kg semanalmente no dia +4, +11, +18 pós implantação intracerebral de células tumorais (dose de MTD). Bendamustina foi administrada em IV 50 mg/kg semanalmente no dia +4, +11, +18 (dose de MTD). Foi observado que o EDO-S101 tem atividade terapêutica significativa com supressão do crescimento tumoal e prolongamento da sobrevida com sobrevida média de 66 dias comparada com 58 dias com a Bendamustina, e 52 dias nos controles sem tratamento (vide as Figuras 7a e 7b). O EDO-S101 tem excelente atividade terapêutica contra este glioblastoma multiforme MGMT negativo.
[0084] O procedimento acima foi seguido em uma maneira similar usando as linhagens celulares U87G e U251G. Mais uma vez, EDO- S101 (60 mg/kg) foi administrado por via intravenosa através da veia da cauda, porém nestes experimentos foi administrado nos dias 1, 8 e 15. Ao invés da bendamustima, TMZ foi administrado como uma comparação a 16 mg/kg por 5 dias consecutivos, por via oral. Os camundongos foram sacrificados depois de 28 dias.
[0085] O gráfico da probabilidade (%) do tempo para progressão (TTP) contra o tempo na Figura 8 para camundongos tendo tumores U251 implantados mostra que o tempo para progressão para os camundongos tratados com EDO-S101 foi significativamente mais longo do que o observado tanto para os camundongos de controle quanto para os camundongos tratados com TMZ. Um aumento significativo similar no tempo para progressão foi observado para camundongos tendo tumores U87 implantados, com EDO-S101 tendo um tempo para progressão significativamente mais longo do que tanto controle quanto TMZ (vide a Figura 9).
Exemplo 4 Avaliação In Vivo de EDO-S101 (Isolado ou em Combinação com Radioterapia) em Modelos Murinos para Glioblastoma Multiforme Contra Radioterapia e Temozolamida (Isolada ou em Combinação)
[0086] Em um primeiro experimento, as linhagens celulares U251, U87 e T98G foram tratadas com somente radioterapia ou com radioterapia e EDO-S101.
[0087] Para a sobrevida clonogênica, células crescendo exponencialmente (70% de confluência) foram cultivadas em meio regular e tratadas com EDO-S101 nas concentrações apropriadas, ou com veículo (concentração final de DMSO de 0,1%) por 24 horas. Foi feita a irradiação das células tumorais usando um acelerador linear 6 MV Elekta Synergy usando um campo de irradiação clinicamente calibrado de 30 x 30 cm. Placas de perspex de dois cm de espessura foram posicionadas acima e abaixo dos frascos de cultura celular completamente preenchidos com meio para compensar o efeito de acumulação. Controles não irradiados foram tratados de maneira idêntica às células irradiadas com a exceção da exposição de radiação. Depois do tratamento, as células foram diluídas na concentração apropriada (1.000 células) e semeadas de novo em uma nova placa de cultura de tecido de 100 mm (em triplicata) e incubadas por 14 dias. No dia 14 o meio foi removido e as colônias foram fixadas com metanol : ácido acético (a 10:1, em v/v), e coradas com cristal violeta. Foram contadas as colônias contendo mais de 50 células. A eficiência da laminação (em inglês, PE) foi calculada como o número de colônias observadas / o número de células laminadas. A fração sobrevivente foi calculada como o número de colônias formadas nas placas tratadas comparado com o número formado no controle. As curvas de sobrevida foram analisadas usando o software de estatística SPSS (Chicago, IL) por meio de um ajuste dos dados por uma regressão linear, ponderada e estratificada, de acordo com a fórmula linear-quadrática: S(D)/S(O)=exp-(aD+bD2).
[0088] Para a linhagem celular de glioblastoma U251MG MGMT negativo, a IC50 foi medida como sendo de 6,60 μM para o EDO-S101 (comparado com 30 μM para a Bendamustina e 20 μM para a temozolamida).
[0089] Para a linhagem celular de glioblastoma U87G MGMT negativo, a IC50 foi medida como sendo de 1,36 μM para o EDO-S101 (comparado com 50 μM para a Bendamustina e 20 μM para a temozolamida).
[0090] Para a linhagem celular de glioblastoma T98G MGMT positivo, a IC50 foi medida como sendo de 7,70 μM para o EDO-S101 (comparado com 52 μM para a Bendamustina e >100 μM para a temozolamida).
[0091] Conforme pode ser visto a partir da Figura 10, a % da taxa de sobrevida para as células de glioblastoma foi consideravelmente reduzida quando se usou radioterapia em combinação com uma dose de EDO-S101 (2,5 μM ou 5 μM) comparado com somente radioterapia, em toda as 3 linhagens celulares de GBM.
[0092] Em seguida, aoptando o procedimento do Exemplo 3, modelos de xenoenxerto s.c. de GBMs em camundongos foram preparados usando as linhagens celulares de GBM U251 e U87.
[0093] Os camundongos U251 preparados conforme acima foram submetidos ou a radioterapia (2 Gy por 5 dias consecutivos), ou a tratamento com EDO-S101 (60 mg/kg por via intravenosa no dias 1, 8 e 15 do ciclo de tratamento) ou a controle somente. Antes de qualquer irradiação os camundongos foram anestesiados com uma mistura de quetamina (25 mg/ml)/xilazina (5 mg/ml). Camundongos carregando tumor anestesiados receberam uma irradiação focal na dose de 2 Gy por 5 dias consecutivos. A irradiação foi liberada usando um acelerador linear de raios X em uma taxa de dose de 200 cGy/min em temperatura ambiente. Todos os camundongos foram protegidos com um aparelho de chumbo especialmente projetado de modo a permitir irradiação para o membro posterior direito. Os camundongos foram mantidos sob estas condições até toda a irradiação ter acabado.
[0094] Foi feito um estudo da progressão do GBM de acordo com o procedimento do Exemplo 3. Um gráfico da probabilidade do tempo para progressão (%) contra o tempo é mostrado na Figura 11. A partir deste, é evidente que o tempo para progressão para os camundongos tratados com EDO-S101 é consideravelmente mais longo do que o observado para tumores tratados com radioterapia.
[0095] Em um experimento de seguimento, camundongos U251 preparados da mesma maneira foram ou submetidos ao tratamento padrão de ouro corrente de radioterapia e temozolomida (2 Gy por 5 dias consecutivos e 16 mg/kg por 5 dias consecutivos, por via oral), tratamento com EDO-S101 (60 mg/kg, por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 do ciclo de tratamento), tratamento com EDO-S101 e radioterapia (2 Gy por 5 dias consecutivos e 60 mg/kg, por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 do ciclo de tratamento) ou controle. Um gráfico da probabilidade do tempo para progressão (%) contra o tempo é mostrado na Figura 12. A partir disto, é evidente que o tempo para progressão para os camundongos tratados com EDO-S101 e radioterapia é significativamente mais longo do que o observado para tumores tratados com EDO-S101 isolado. Além disso, o tempo para progressão para a combinação de radioterapia e EDO-S101 foi significativamente mais longo do que o observado para tumores tratados com radioterapia e temozolomida, o tratamento-padrão de ouro corrente.
[0096] Foi seguida a mesma sequência de experimentos, mas esta vez com os modelos de xenoenxerto s.c. de GBM em camundongos preparados usando a linhagem celular de GBM U87. Em um primeiro experimento, os camundongos U87 preparados conforme acima foram submetidos ou a radioterapia (2 Gy por 5 dias consecutivos), ou a tratamento com EDO-S101 (60 mg/kg por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 do ciclo de tratamento) ou a controle somente. Foi feito um estudo da progressão do GBM. Um gráfico da probabilidade do tempo para progressão (%) contra o tempo é mostrado na Figura 13. A partir disto, é evidente que o tempo para progressão para os camundongos tratados com EDO-S101 (referido na Figura 13 como NL101) é consideravelmente mais longo do que o observado para tumores tratados com radioterapia.
[0097] Em um experimento de seguimento similar ao usado para os camundongos U251, camundongos U87 preparados na mesma maneira foram ou submetidos ao tratamento-padrão de ouro corrente de radioterapia e temozolomida (2 Gy por 5 dias consecutivos e 16 mg/kg por 5 dias consecutivos, por via oral), ou a tratamento com EDO-S101 (60 mg/kg, por via intravenosa no dias 1, 8 e 15 do ciclo de tratamento), ou a tratamento com EDO-S101 e radioterapia (2 Gy por 5 dias consecutivos e 60 mg/kg, por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 do ciclo de tratamento) ou a controle. Um gráfico da probabilidade do tempo para progressão (%) contra o tempo é mostrado na Figura 14. A partir disto, é evidente que o tempo para progressão para os camundongos tratados com EDO-S101 e radioterapia é significativamente mais longo do que o observado para tumores tratados com EDO-S101 isolado. Além disso, o tempo para progressão para a combinação de radioterapia e EDO- S101 foi significativamente mais longo do que o observado para radioterapia e temozolomida, o tratamento padrão de ouro corrente. Além disso, deve ser observado que o tempo para progressão observado para os camundongos U87 tratados com EDO-S101 isolado foi na verdade maior do que o obtido com o tratamento combinado de radioterapia e temozolomida.
[0098] O tempo para progressão dos tumores foi aumentado a partir de aproximadamente 17 a 18 dias para o controle para o modelo de xenoenxerto em camundongo U251G, até 42 dias com uma combinação de radioterapia e temozolamida até mais de 50 dias para o EDO-S101 isolado (significância P=0,924) até significativamente mais de 50 dias para uma combinação de EDO-S101 e radioterapia (significância P=0,0359).
[0099] Foi visto que o tempo para progressão dos tumores foi aumentado a partir de aproximadamente 15 dias para o controle para o modelo de xenoenxerto em camundongos U87G, até 35 dias com uma combinação de radioterapia e temozolamida até 40 dias para o EDO- S101 isolado (significância P=2372) até significativamente mais de 50 dias para uma combinação de EDO-S101 e radioterapia (significância P=0,0001).
Exemplo 5 Avaliação Histológica de Tumores: Modelo Ortotópico de Células Transfectadas com U251-Luciferase
[00100] Camundongos transfectados isotopicamente com U251- luciferase de acordo com o procedimento do Exemplo 3 foram tratados com radioterapia (2 Gy por 5 dias consecutivos), temozolomida (16 mg/kg por 5 dias consecutivos, por via oral), radioterapia e temozolomida (2 Gy por 5 dias consecutivos e 16 mg/kg por 5 dias consecutivos, por via oral), EDO-S101 (60 mg/kg, por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 do ciclo de tratamento) ou veículo de controle.
[00101] O crescimento tumoral intracranial foi monitorado com o sistema de imagiologia Hamamatsu (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA, EUA). Os camundongos foram anestesiados com 2% a 4% de isofluorano (Baxter, Deerfield, IL, EUA) seguido por injeções intraperitoneais de 150 mg/kg de d-luciferina (In Vivo Imaging Solutions). Cinco animais foram medidos ao mesmo tempo e a câmera luminescente foi ajustada para 1 minuto de exposição, binning médio, 1 f/stop, filtro de excitação bloqueado, e filtro de emissão aberto. A câmera fotográfica foi ajustada para 2 s de exposição, binning médio, e 8 f/stop. O campo de visão foi ajustado para 22 cm de modo a capturar cinco camundongos de uma vez. Imagens seriais foram feitas em uma base semanal usando configurações idênticas. A intensidade da bioluminescência foi quantificada usando o software Living Image (Caliper Life Sciences).
[00102] Antes de qualquer irradiação os camundongos foram anestesiados com uma mistura de quetamina (25 mg/ml)/xilazina (5 mg/ml). Camundongos que possuíam tumor anestesiados receberam uma irradiação focal em a dose de 2 Gy por 5 dias consecutivos. A irradiação foi liberada usando um acelerador linear de raios X em uma taxa de dose de 200 cGy/min em temperatura ambiente. Todos os camundongos foram protegidos com um aparato de chumbo especialmente projetado de modo a permitir irradiação para o membro posterior direito. Os camundongos foram mantidos sob estas condições até toda a irradiação ter acabado.
[00103] Todas as imagens foram obtidas no plano transverso usando as sequências que se seguem: sequência de turbo spin-echo (TSE) T2- ponderada (T2-weighted) transversa (mseg de tempo de repetição [TR] / ms de tempo de eco [TE]) 6766/120, número de sinal adquirido 4, matriz de 192 x 192) aplicada com uma espessura de seção de 0,9 mm, um intervalo de intersecção de 0,0 mm, e um ângulo de giro (flip) de 160°. O campo de visão teve 36 x 60 mm2, o qual incluiu o tumor em sua totalidade com uma medida de voxel resultante de 0,3 x 0,3 x 1,0 mm3.
[00104] Variáveis contínuas foram resumidas como média e desvio padrão (SD) ou como média e 95% de CI para a média. Para variáveis contínuas não distribuídas normalmente, foram estabelecidas comparações estatísticas entre grupos de controle e tratados realizando os Testes de Kruskal-Wallis. Para variáveis contínuas distribuídas normalmente, foram estabelecidas comparações estatísticas entre grupos de controle e tratados realizando o teste ANOVA ou por t teste de Student para dados não pareados (para duas comparações).
[00105] 50 dias depois do início dos diferentes regimes de tratamento, os camundongos foram sacrificados e as lesões intracranianas finais foram visualizadas nos camundongos submetidos a tratamento com o controle, EDO-S101, temozolomida, e radioterapia e temozolomida. Os resultados são mostrados nas Figuras 15 e 16. Resultados similares foram obtidos tanto com os estudos com EDO- S101 quanto com temozolomida, ambos mostrando 5 em 13 camundongos com tumores de algum grau (38,5%) comparado com 8 em 11 (72,7%) no controle. No entanto, somente 1 dos 13 dos camundongos tratados com EDO-S101 apresentou uma lesão grande, ao passo que 2 dos 13 camundongos tratados com temozolomida apresentaram lesões grandes. No estudo de radioterapia e temozolomida, somente 2 dos 11 camundongos (18,2%) apresentaram lesões ao final do estudo, embora ambos os camundongos tenham apresentado lesões grandes. Pode ser concluído a partir disto que o EDO-S101 é altamente eficaz para prevenir a disseminação de glioblastomas.
[00106] A eficácia do EDO-S101 na prevenção da disseminação de glioblastomas é adicionalmente enfatizada na Figura 17, a qual mostra um gráfico da probabilidade de sobrevida (%) contra o tempo (dias). A probabilidade de sobrevida para os camundongos tratados com EDO- S101 foi significativamente maior do que para os camundongos tratados com ou radioterapia ou temozolomida. Somente os camundongos tratados com uma combinação de radioterapia e temozolomida apresentaram uma maior probabilidade geral de sobrevida do que o EDO-S101 isolado.
Exemplo 6 Avaliação In Vivo de EDO-S101 em Modelos Murinos para Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central
[00107] O procedimento do Exemplo 3 foi repetido, com a exceção de que os modelos murinos foram criados com 1 x 105 células de linfoma OCI-LY10B transfectadas com luciferase de modo a criar um modelo de linfoma primário do sistema nervoso central. EDO-S101 (60 mg/kg de peso corporal), bendamustina (50 mg/kg de peso corporal) e controle foi administrado por via intravenosa através de uma veia da cauda para separar os grupos dos camundongos de teste nos dias +4, +11 e +18 pós implantação intracerebral das células de linfoma OCI-LY10B. Tanto EDO-S101 quanto bendamustina suprimiram significativamente o crescimento tumoral e prolongaram a sobrevida com sobrevida média de 62 dias e 54 dias respectivamente comparados com 48 dias em controles sem tratamento (vide as Figuras 18a e 18b). Portanto o EDO- S101 parece ser um tratamento promissor para o linfoma primário do sistema nervoso central.
Exemplo 7 Avaliação In Vivo do EDO-S101 em Modelos Murinos para Câncer de Mama Triplo Metastático do Cérebro
[00108] O procedimento do Exemplo 3 foi repetido, com a exceção de que os modelos murinos foram criados com 1 x 105 células de câncer de mama MB-468 transfectadas com luciferase de modo a criar um modelo de linfoma primário do sistema nervoso central. EDO-S101 (60 mg/kg de peso corporal), bendamustina (50 mg/kg de peso corporal) e controle foi administrado por via intravenosa através de uma veia da cauda para separar os grupos dos camundongos de teste em uma única dose no dia +4 pós implantação intracerebral das células de câncer de mama MB-468. EDO-S101 apresentou significativa atividade terapêutica com supressão do crescimento tumoral e prolongamento da sobrevida com sobrevida média de 71 dias comparada com 62 dias para a bendamustina e 55 dias para os controles sem tratamento (vide as Figuras 19a e 19b). Portanto EDO-S101 parece ser um tratamento particularmente promissor para o câncer cerebral metastático.
[00109] Em conclusão, os experimentos demonstram que a capacidade do EDO-S101 para passar através da barreira hematoencefálica é muito boa. Isto o torna um candidato promisor para o tratamento de cânceres cerebrais. Os dados experimentais mostram adicionalmente que é ativo não somente contra os glioblastomas MGMT negativos, mas também contra os glioblastomas MGMT positivos, o que o torna altamente promissor como um terapêutico para o tratamento de glioblastomas MGMT positivos e outros tumores cerebrais astrocíticos MGMT positivos uma vez que até o momento não foi desenvolvida nenhuma terapia para estes. Também mostram que prolonga significativamente a sobrevida média em casos tanto de linfoma primário do sistema nervoso central quanto de cânceres cerebrais metastáticos, novamente o que o torna um candidato terapêutico muito promissor para ambas as condições. Além disso, os dados mostram que, quando EDO- S101 é administrado em combinação com radioterapia, então apresenta atividade significativamente aprimorada comparado com EDO-S101 isolado no tratamento do glioblastoma.

Claims (11)

1. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
Figure img0006
caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer cerebral selecionado dentre um tumor cerebral astrocítico MGMT positivo, um câncer cerebral metastático e linfoma primário do sistema nervoso central.
2. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tumor cerebral é selecionado de (a) astrocitoma MGMT positivo difuso (grau II da OMS), (b) um astrocitoma anaplásico MGMT positivo (grau III da OMS) ou (c) glioblastoma multiforme MGMT positivo.
3. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer cerebral metastático é selecionado dentre câncer de mama metastado, linfoma sistêmico metastado, câncer de pulmão metastado, melanoma metastado, sarcoma metastado e câncer gastrointestinal metastado.
4. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer cerebral metastático é câncer de mama metastado.
5. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o sal farmacologicamente aceitável do composto de fórmula I é o cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartarato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenossulfonato ou acetato.
6. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é administrado intravenosamente ao paciente que necessite do mesmo em um nível de dosagem de a partir de 0,5 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal do paciente.
7. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento adaptado para administração intravenosa ao paciente que necessite do mesmo nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de tratamento, nos dias 1 e 8 de um ciclo de tratamento ou somente no dia 1 de um ciclo de tratamento.
8. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um câncer cerebral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que ao paciente que necessite do mesmo é tratado com um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e radioterapia.
9. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um câncer cerebral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que ao paciente que necessite do mesmo é administrada radioterapia antes ou depois do tratamento de câncer cerebral com o referido medicamento que contém o composto de fórmula I ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
10. Uso de um composto de fórmula I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um câncer cerebral de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que ao paciente é tratado com radioterapia antes do tratamento do câncer cerebral com o composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
11. Uso de composto de fórmula I ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o tratamento de radioterapia é administrado em uma dose de 1 a 5 Gy durante 5 dias consecutivos, e de modo preferencial em uma dose de 2 Gy durante 5 dias consecutivos.
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MX (2) MX2016015436A (pt)
NZ (1) NZ725595A (pt)
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TW (1) TWI724990B (pt)
UA (2) UA121311C2 (pt)
WO (2) WO2015180865A1 (pt)
ZA (1) ZA201607384B (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201601773D0 (en) 2016-02-01 2016-03-16 Renishaw Plc Method
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
TWI651088B (zh) 2017-03-23 2019-02-21 國立東華大學 用於治療癌症的Scalarane二倍半萜類、醫藥組合物及拓樸異構酶II與 Hsp90抑制劑及其用途與製備方法
GB201709406D0 (en) * 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) * 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) * 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
EP3694878A1 (en) * 2017-09-14 2020-08-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
EP3897626A1 (en) * 2018-12-18 2021-10-27 Mundipharma International Corporation Limited Compounds for treating multiple myeloma
CN112023022A (zh) * 2020-10-20 2020-12-04 澳门大学 卡非佐米在制备治疗抗药肿瘤的药物中的新的应用
JP2022156070A (ja) 2021-03-31 2022-10-14 株式会社小糸製作所 画像投影装置

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE34727C (de) Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis
DD34727A1 (de) 1963-12-21 1964-12-28 Dietrich Krebs Verfahren zur Herstellung von 1-Stellung substituierten [5-Bis-(chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-alkancarbonsäuren
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5882941A (en) 1994-05-04 1999-03-16 Massachusette Institute Of Technology Programmable genotoxic agents and uses therefor
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
WO1998056422A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 The University Of Kansas Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
AU2001273413A1 (en) 2000-07-12 2002-01-21 Immunex Corporation Method for treating cancer using an interleukin- 4 antagonist
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
JP2004509941A (ja) 2000-09-29 2004-04-02 プロリフィクス　リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしてのアミド結合を含むカルバミン酸化合物
AU2002243231A1 (en) 2000-11-21 2002-07-24 Wake Forest University Method of treating autoimmune diseases
CN1764648A (zh) 2003-01-13 2006-04-26 安斯泰来制药有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物
WO2004076386A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors
JP2007501775A (ja) 2003-08-07 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CN101010298A (zh) 2004-04-05 2007-08-01 默克Hdac研究有限责任公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂前药
WO2007134169A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
PL1901729T3 (pl) 2005-05-13 2012-07-31 Topotarget Uk Ltd Formulacje farmaceutyczne inhibitorów hdac
EA200900571A1 (ru) 2006-10-20 2009-12-30 Айкос Корпорейшн Композиции chk1 ингибиторов
GB0621160D0 (en) 2006-10-24 2006-12-06 Imp College Innovations Ltd Compounds and uses thereof
JP5542444B2 (ja) 2006-11-20 2014-07-09 セファロン、インク． 放射線増感剤を用いた放射線感受性腫瘍に対する方法
EP2099489B1 (en) * 2006-12-11 2014-05-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating a neoplasm
CN101084876A (zh) 2007-07-11 2007-12-12 济南康泉医药科技有限公司 一种含苯达莫司汀的抗癌组合物
TW200922564A (en) 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
WO2009100045A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
EP2889029A1 (en) 2008-09-25 2015-07-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
EP2346836B1 (en) 2008-10-08 2018-03-07 Cephalon, Inc. Processes for the preparation of bendamustine
WO2010075542A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Curis, Inc. Cdk inhibitors
USRE46144E1 (en) 2009-01-23 2016-09-13 Purdue Pharmaceutical Products L.P. Hydroxamic acid derivatives
RU2591804C2 (ru) 2009-02-25 2016-07-20 Супратек Фарма, Инк. Композиции бендамустина и циклополисахарида
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
WO2011017448A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of histone deacetylase inhibitors for treatment of autoimmune diseases
CN101928234B (zh) 2010-01-15 2012-12-12 北京欧凯纳斯科技有限公司 6/7-（杂）芳基-n-羟基己/庚酰胺化合物及其制备方法
ES2602475T3 (es) 2010-04-15 2017-02-21 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER
US9889147B2 (en) 2010-04-16 2018-02-13 Cellact Pharma Gmbh Analogues of etoposide for the treatment of tumours
JO3659B1 (ar) 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
US8748470B2 (en) 2011-03-17 2014-06-10 The University Of Chicago Methods for treating ovarian cancer by inhibiting fatty acid binding proteins
UA110853C2 (uk) 2011-09-13 2016-02-25 Фармасайклікс, Інк. Лікарські форми інгібітора гістондеацетилази у комбінації з бендамустином та їхнє застосування
CN102993102B (zh) 2011-09-16 2016-08-24 杭州民生药业有限公司 [1-甲基-2-(7’-庚异羟肟酸基)-5-n，n-二(2’-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法
ES2911427T3 (es) * 2011-09-18 2022-05-19 Euro Celtique Sa Composición farmacéutica que comprende un inhibidor HDAC y un ciclopolisacárido
AR088075A1 (es) 2011-09-28 2014-05-07 Euro Celtique Sa Derivados de mostaza de nitrogeno
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
WO2015085289A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
NZ630314A (en) 2014-02-18 2016-03-31 Celgene Corp Combination therapy for hematological malignancies
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP3226903A1 (en) 2014-12-05 2017-10-11 University of Modena and Reggio Emila Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine for use in the treatment of lymphoma
CN106580971B (zh) 2015-10-20 2019-11-12 杭州梯诺医药科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法
US20180098969A1 (en) 2016-10-11 2018-04-12 Purdue Pharmaceutical Products L.P. Hodgkin lymphoma therapy
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
EP3897626A1 (en) 2018-12-18 2021-10-27 Mundipharma International Corporation Limited Compounds for treating multiple myeloma

Also Published As

Publication number Publication date
TW201625240A (zh) 2016-07-16
EA037057B1 (ru) 2021-01-29
KR102451701B1 (ko) 2022-10-06
US20230049350A1 (en) 2023-02-16
UA121311C2 (uk) 2020-05-12
AU2015266342B2 (en) 2020-07-02
SG11201609365UA (en) 2016-12-29
JP2021059579A (ja) 2021-04-15
CN111467339A (zh) 2020-07-31
CA2950338A1 (en) 2015-12-03
IL249231A0 (en) 2017-02-28
EP3957307A1 (en) 2022-02-23
IL249229A0 (en) 2017-02-28
DK3148529T3 (da) 2021-12-13
MX2016015434A (es) 2017-06-23
JP2017518291A (ja) 2017-07-06
US20190343807A1 (en) 2019-11-14
IL249231B (en) 2022-09-01
PH12016502355B1 (en) 2017-02-13
EP3998068A1 (en) 2022-05-18
WO2015180865A1 (en) 2015-12-03
WO2015181156A1 (en) 2015-12-03
BR112016027041B1 (pt) 2023-03-21
ZA201607384B (en) 2021-06-30
EP3148536B1 (en) 2023-06-28
PH12016502355A1 (en) 2017-02-13
BR112016027048A2 (pt) 2017-08-15
EP3148536A1 (en) 2017-04-05
BR112016027048A8 (pt) 2021-07-20
CN106470696A (zh) 2017-03-01
JP6553092B2 (ja) 2019-07-31
US11419853B2 (en) 2022-08-23
CN106470696B (zh) 2021-04-27
BR112016027041A2 (pt) 2017-08-15
JP7274450B2 (ja) 2023-05-16
EP3148536C0 (en) 2023-06-28
CN106659712A (zh) 2017-05-10
IL249229B (en) 2020-07-30
US20170151218A1 (en) 2017-06-01
MX2016015436A (es) 2017-07-04
TWI724990B (zh) 2021-04-21
EA035658B1 (ru) 2020-07-23
AU2015266052B2 (en) 2020-07-09
JP2017516781A (ja) 2017-06-22
UA122207C2 (uk) 2020-10-12
SG11201609360WA (en) 2016-12-29
EA201692472A1 (ru) 2017-05-31
BR112016027041A8 (pt) 2021-07-20
CA2950338C (en) 2024-01-16
KR20170012372A (ko) 2017-02-02
AU2015266342A1 (en) 2016-11-10
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US20230241033A1 (en) 2023-08-03
EP3148529A1 (en) 2017-04-05
GB201409471D0 (en) 2014-07-09
PT3148529T (pt) 2021-11-17
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US10406138B2 (en) 2019-09-10
ES2897727T3 (es) 2022-03-02
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US20180369204A1 (en) 2018-12-27

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