TW201625240A - 醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種組合，其包含蛋白酶體抑制劑及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽： □有關一種包含該組合之醫藥組成物及有關一種包含該組合之套組，有關用於治療癌症的該組合、組成物或套組，以及有關一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投予有效量之該組合、組成物或套組。

Description

醫藥組成物
本發明係關於適用於治療癌症、例如治療乳癌或血液癌之組合及組成物，該等血液癌諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。
癌症為最威脅生命的疾病之一。癌症為其中身體某一部分中之細胞經歷失控生長之病況。根據美國癌症協會(American Cancer Society)之最新資料，據估計，2014年在美國將存在167萬新的癌症病例。癌症在美國為第二大死亡原因(僅次於心臟病)且聲稱將在2014年超過585,000個生命。實際上，據估計，生活在美國之所有男性中之50%及所有女性中之33%在其一生之中將患上某些類型之癌症。因此，在美國，癌症構成主要的公共健康負擔且代表著顯著成本。此等數字在其他地方在全球大多數國家中亦有所反映，但癌症類型及患有癌症之群體之相對比例視諸多不同因素而改變，該等因素包括遺傳及飲食。
數十年以來，已建立外科手術、化學療法及輻射來治療各種癌症。患者通常視其疾病之類型及程度而定，接受此等治療之組合。但當外科手術治療(亦即移除患病組織)不可能時，化學療法為癌症患者之最重要選擇。雖然外科手術有時可有效移除位於某些部位、例如位於乳房、結腸及皮膚中之腫瘤，但其不能用於治療位於其他區域(諸如骨架)之腫 瘤，亦不能用於治療播散性血液癌，包括血液及造血組織(諸如骨髓)之癌症。該等血液癌包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。輻射療法涉及使活組織暴露於電離輻射，引起所暴露細胞之死亡或損傷。輻射療法之副作用可為急性的及暫時性的，而其他的可為不可逆的。化學療法涉及破壞細胞複製或細胞代謝。其最常用於治療乳癌、肺癌及睾丸癌。此癌症治療失效之主要原因之一為癌細胞發展出抗藥性，一個會導致疾病復發或甚至死亡之嚴重問題。因此，需要較有效之癌症治療。
多發性骨髓瘤為顯著的且愈來愈突出的問題。其為起因於漿 細胞之癌症。正常漿細胞產生免疫球蛋白來對抗感染。在骨髓瘤中，漿細胞變得異常，不受控制地倍增且僅釋放出一種類型之抗體，已知該抗體為無有用功能之副蛋白質。其往往會累積在骨髓中且在血液中循環，且同樣可以在尿液中偵測到。其影響成年人體內骨髓通常活躍的多個部位(因此稱為『多發性』骨髓瘤)。多發性骨髓瘤(或骨髓瘤，因為其亦稱為骨髓瘤)之主要形式為活性骨髓瘤、漿細胞瘤、輕鏈骨髓瘤及非分泌性骨髓瘤。2011年在美國新的骨髓瘤病例之數目為每年每100,000名男性及女性6.1名且超過五年之存活率百分比為45%。據估計，在2014年美國的新病例之數目將超過24,000(所有癌症病例之1.4%)，同時2014年之死亡數目將剛好超過11,000(所有癌症病例之1.9%)。
在WO-A-2010/085377中，式I化合物顯示出具有針對多發 性骨髓瘤細胞系之優良的試管內活性，且活性在比由苯達莫司汀(bendamustin)所展示之活性大出35-100倍的範圍內。
白血病為血液或骨髓之特徵為稱作「母細胞(blast)」之不 成熟白血球的異常增加的一類癌症。代替產生正常的起作用以對抗感染之白血球，身體產生大量此等非功能性母細胞。白血病為廣義術語，涵蓋一系列疾病。反過來，其又為影響血液、骨髓及淋巴系統之甚至更寬的一組疾病之一部分，該組疾病全被稱為血液贅瘤。最常見形式為急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)及慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)，且較不常見之形式包括毛細胞白血病(hairy cell leukemia；HCL)、T細胞前淋巴球性白血病(T-cell prolymphocytic leukemia；T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病及T細胞急性淋巴母細胞白血病。據估計，在2014年在美國新病例之數目將超過52,000(美國所有新癌症之3.1%)，其中死亡數超過24,000(美國所有癌症死亡之4.1%)。超過五年之存活率百分比目前為57.2%，該數字顯著低於許多其他癌症，且對於急性骨髓性白血病而言，超過五年之存活率尤其低，僅20%。
淋巴瘤為淋巴系統之癌症。存在兩種主要類型之淋巴瘤，即 霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)及非霍奇金淋巴瘤。
非霍奇金淋巴瘤為淋巴瘤之較常見形式。淋巴系統運作遍佈 全身，且因此可能在身體之幾乎所有部分中發現非霍奇金淋巴瘤。在患有非霍奇金淋巴瘤之患者中，其白血球(淋巴細胞)中之一些分裂異常。其不像正常細胞一樣具有任何休息時間且其開始連續不斷地分裂，由此產生過多細胞。其不像其通常那樣自然地相繼死去。此等細胞在其完全成熟之前就開始分裂且因此不能像正常白血球一樣對抗感染。所有異常淋巴細胞開始聚集在淋巴結或其他位置中，諸如骨髓或脾臟。其隨後可以生長成腫 瘤且開始在淋巴系統或其所生長之器官內引起問題。舉例而言，若淋巴瘤始於甲狀腺中，則其會影響甲狀腺激素之正常產生。存在諸多不同類型之非霍奇金淋巴瘤。其可以按若干不同方式分類。一種方式為根據受影響之細胞的類型。在非霍奇金淋巴瘤中，兩類淋巴細胞會受到影響：B細胞及T細胞。此歸類為B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。大多數患有非霍奇金淋巴瘤之人患有B細胞淋巴瘤。T細胞淋巴瘤在青少年及青年中較常見。
霍奇金淋巴瘤之細胞在顯微鏡下具有特殊的外觀。此等細胞 被稱作里德-斯泰伯格細胞(Reed Sternberg cell)。非霍奇金淋巴瘤不具有里德-斯泰伯格細胞。醫生能夠分辨霍奇金淋巴瘤細胞與非霍奇金淋巴瘤細胞之間的差異為重要的，因為其為兩種不同疾病。在霍奇金淋巴瘤中，其為淋巴結中之已變成癌性之細胞。
在2009年，對於患有非霍奇金淋巴瘤之患者而言，超過5 年之存活率百分比為63%，而對於患有霍奇金淋巴瘤之患者而言，超過相同時間段之存活率為83%。
乳癌為在乳房組織中形成之癌症。乳癌之最常見類型為導管 癌，其始於乳管(將乳汁自乳房之小葉運載至乳頭之薄管)之內襯中。另一類型之乳癌為小葉癌，其始於乳房之小葉(乳腺)中。乳癌可以分為如下子群：密連蛋白低型腫瘤(claudin-low tumor)、基底樣腫瘤、人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性腫瘤、魯米那A型(luminal A)腫瘤及魯米那B型腫瘤。侵襲性乳癌為已自其在乳房導管或小葉中所開始之處擴散至周圍正常組織中之乳癌。乳癌發生在男性及女性中，但男性乳癌稀少。在2014年，據估計，在女性中將存在接近233,00個新病例且在男性中為2,400個， 其中有40,00個女性死亡且剛好超過400個男性死亡。
每100名患有乳癌之女性中有約15名患有三陰性乳癌，亦 即雌激素陰性、孕酮陰性且HER2陰性。復發性三陰性乳癌為醫療需要高度未滿足之病況，此係歸因於其侵襲性生物學、抗藥性之快速發展及缺乏分子目標。迄今為止，化學療法依然為中值整體存活率不良之晚期三陰性乳癌之護理標準。
在WO-A-2010/085377中，揭示以下式I化合物。其為有效 力地抑制HDAC路徑之首創新藥(first-in-class)雙功能烷基化-HDACi融合分子。
生物分析顯示，式I化合物有效力地抑制HDAC酶(HDAC1 IC50為9nM)且其已顯示出具有針對多發性骨髓瘤細胞系之優良的試管內活性。
需要較有效之癌症治療，包括乳癌及血液癌之治療，該等血液癌諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。目前，此等病況影響許多人且對於此等病況中之多者而言，中期至長期預後不良。
在本發明之第一態樣中，提供一種組合，其包含蛋白酶體抑制劑及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
已意外地發現，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與諸如卡非佐米(carfilzomib)或硼替佐米(bortezomib)之蛋白酶體抑制劑之組合在治療包括血液癌(諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病)及乳癌之癌症方面尤其有效，使得其在努力解決尋找癌症之較有效治療之問題方面非常有前景。該等組合可以視情況進一步包含糖皮質激素，諸如地塞米松(dexamethasone)。此等進一步組合在癌症治療方面亦尤其有效。
在本發明之第二態樣中，提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑及根據本發明之第一態樣之組合。
在本發明之第三態樣中，提供一種套組，其包含根據本發明之第一態樣之組合及視情況存在之對於治療患者之說明書。
在本發明之第四態樣中，提供根據本發明之第一、第二或第三態樣之適用於治療癌症的組合、組成物或套組。
在本發明之第五態樣中，提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投予根據本發明之第一、第二或第三態樣之組合、組成物或套組。
在本發明之第六態樣中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療復發性/難治癒多發性骨髓瘤。在一個具體實例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶體抑制劑組合且視 情況進一步與糖皮質激素組合，用於治療復發性/難治癒多發性骨髓瘤。
在本發明之第七態樣中，提供一種治療有需要之患者之復發 性/難治癒多發性骨髓瘤的方法，其包含向該患者投予式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個具體實例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶體抑制劑組合投予且亦可以進一步視情況與糖皮質激素組合投予。
圖1為MM1S多發性骨髓瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重及三重)形式；圖2為MM1S多發性骨髓瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育72小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重及三重)形式；圖3為針對不同測試化合物針對右側翼皮下接種有3×106個MM1S細胞之CB17-SCID小鼠，腫瘤生長(mm3)對比研究天數的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合形式；圖4為RPMI8226多發性骨髓瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖5為2013-10-16 MTS AMO abzb多發性骨髓瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的 圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖6為2014-01-15 MTS Jeko套細胞淋巴瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖7為2014-01-15 MTS Granta套細胞淋巴瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖8為2014-02-21 MTS MTS MDA-MB468基底樣乳癌細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖9為MTS HL-60前髓細胞性白血病細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖10為MTS U937急性骨髓性白血病細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖11為BJAB(生發中心系)B細胞淋巴瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖12為OciLy3(ABC型)B細胞淋巴瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式； 圖13為TMD8(ABC型)B細胞淋巴瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；圖14為BT-549三陰性乳癌細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重)形式；以及圖15為T98G、U251MG及U87MG神經膠母細胞瘤細胞系之試管內存活部分之百分比對比放射線療法(Gy)以及兩種不同濃度之式I化合物(EDO-S101)之劑量對比單獨放射線療法對照組的圖。
在本申請案中，使用多個一般術語及短語，其應該解釋如下。
「動物」包括人類、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿及其類似者)及非哺乳動物(例如鳥類及其類似者)。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明化合物之如上文所定義為醫藥學上可接受的且具有所要之藥理活性的鹽。該等鹽包括用無機酸或用有機酸形成之酸加成鹽。醫藥學上可接受之鹽亦包括可以在存在酸性質子時，能夠與無機或有機鹼反應形成的鹼加成鹽。一般而言，該等鹽例如藉由使此等化合物之自由酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。酸加成鹽之實例包括無機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺 基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；及有機酸加成鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽之實例包括無機鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及銨鹽；及有機鹼式鹽，諸如乙二胺、乙醇胺、N,N-二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺及鹼性胺基酸鹽。
已意外地發現，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與諸如 卡非佐米或硼替佐米之蛋白酶體抑制劑之組合在治療包括血液癌(諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病)及乳癌之癌症方面尤其有效，使得其在努力解決尋找癌症之較有效治療之問題方面非常有前景。該等組合可以視情況進一步包含糖皮質激素，諸如地塞米松。此等進一步組合在癌症治療方面亦尤其有效。
在本發明組合中，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽較佳可 為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽或乙酸鹽，且更佳為乙酸鹽。
在本發明組合中，蛋白酶體抑制劑較佳可以選自由硼替佐 米、卡非佐米、馬瑞佐米(marizomib)、迪蘭佐米(delanzomib；CEP-18770)、奧普洛佐米(oprozomib；ONX 0912)、依薩佐米(ixazomib；MLN-9708)及LU-102或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。尤其較佳地，蛋白酶體抑制劑 可以選自硼替佐米、卡非佐米及LU-102。
此等蛋白酶體抑制劑之結構如下：
本發明組合可以進一步包含糖皮質激素。在本發明組合之此 具體實例中，糖皮質激素較佳可以選自由地塞米松、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)及強體松(prednisone)組成之群，且其最佳為地塞米松。
在包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、蛋白酶體抑制 劑及視情況存在之糖皮質激素的另一較佳本發明組合中，該組合可以進一步包含一或多種額外醫藥活性劑。尤其適合之醫藥活性劑為具有與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、蛋白酶體抑制劑及糖皮質激素不同的作用模式之抗腫瘤劑，例如烷基化劑，諸如亞硝基脲、乙烯亞胺、烷基磺酸鹽、肼及三；及鉑類藥劑；植物鹼、紫杉烷(taxane)、長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)；抗腫瘤抗生素，諸如色黴素(chromomycin)、蒽環黴素 (anthracycline)；及混雜抗生素，諸如絲裂黴素(Mitomycin)及博萊黴素(Bleomycin)；抗代謝物，諸如葉酸拮抗劑、嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑及腺苷去胺酶抑制劑；拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑，諸如拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑；混雜抗贅生劑，諸如核糖核苷酸還原酶抑制劑、腎上腺皮質類固醇抑制劑、抗微管劑；及類視黃素；蛋白激酶；熱休克蛋白、聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)、缺氧誘導因子(HIF)、蛋白酶體、Wnt/Hedgehog/Notch信號傳導蛋白、TNF-α、基質金屬蛋白酶、法呢基轉移酶(farnesyl transferase)、細胞凋亡路徑、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)、組蛋白乙醯轉移酶(HAT)及甲基轉移酶；激素療法、血管破裂劑、基因治療、RNAi癌症療法、化學保護劑、抗體結合物、癌症免疫療法，諸如介白素-2、癌症疫苗或單株抗體；及較佳地，DNA損傷劑、抗代謝物、拓撲異構酶抑制劑、抗微管劑、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、VEGFR2抑制劑、BRAF抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、PDGFR抑制劑、ALK抑制劑、PLK抑制劑、MET抑制劑、表觀遺傳劑、HSP90抑制劑、PARP抑制劑、CHK抑制劑、芳香酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑以及靶向VEGF、HER2、EGFR、CD50、CD20、CD30、CD33之抗體等。
在本發明組合之一個較佳具體實例中，蛋白酶體抑制劑、式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)糖皮質激素適合於同時地、相繼地或分別地投予。較佳地，蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)糖皮質激素適合於同時地投予。
在本發明組合之一個較佳具體實例中，蛋白酶體抑制劑係選自硼替佐米、卡非佐米及LU-102且式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為
或其乙酸鹽。在此組合之一個具體實例中，該組合可以進一步包含糖皮質激素，其中該糖皮質激素為地塞米松。
在本發明組合之一個較佳具體實例中，該組合中之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：1000至1000：1。較佳地，該組合中之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：1000至10：1，更佳1：800至1：200或1：5至1：0.5，且最佳地，其為1：700至1：400或1：3至1：0.5，例如1：1000、1：900、1：800、1：700、1：600、1：500、1：400、1：10、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1或1：0.5。
一個尤其較佳之本發明組合包含式I化合物或其乙酸鹽及選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑，其中該組合中之選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：700至1：400，例如1：700、1：600、1：500或1：400。本發明第一態樣之另一尤其較佳組合包含式I化合物或其乙酸鹽及選自LU-102之蛋白酶體抑制劑，其中該組合中之LU-102：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：3至1：0.5，例如1：3、1：2、1：1或1：0.5。
已意外地發現，包含蛋白酶體抑制劑及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合為協同組合。換言之，用Calcusyn軟體(biosoft,Ferguson,MO,USA)量測該等組合之效能，該軟體基於Chou Talay方法(Chou 等人，Adv.Enzyme Regul.,22,27-55(1984))，計算組合指數(combination index；CI)，且解釋如下：CI 1>1：拮抗效應；CI=1：累加效應；且CI<1，協同效應。
在本工作中已發現，對於包含蛋白酶體抑制劑及式I化合物或醫藥學上可接受之鹽之本發明雙重組合中之多者而言，已發現CI小於1，表明協同作用。
本發明組合之另一較佳具體實例除蛋白酶體抑制劑及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以外進一步包含糖皮質激素，其中該組合中之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：糖皮質激素之莫耳比為1：1000：20至1000：1：20。較佳地，該組合中之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：糖皮質激素之莫耳比為1：1000：10至1：100：2。較佳地，該組合中所用之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：糖皮質激素之莫耳比為1：1000：5至1：200：2，更佳1：700：4至1：400：3，例如1：1000：5、1：900：5、1：800：4、1：700：4、1：600：4、1：500：3或1：400：3。
一個尤其較佳之本發明組合包含選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其乙酸鹽及地塞米松，其中該組合中之選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其乙酸鹽：地塞米松之莫耳比為1：700：4至1：400：3，例如1：700：4、1：700：3、1：600：4、1：600：3、1：500：3或1：400：3。本發明第一態樣之另一尤其較佳組合包含選自LU-102之蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其乙酸鹽及地塞米松，其中該組合中之LU-102：式I化合物或其乙酸鹽：地塞米松之莫耳比為1：3：4至1：0.5：3，例如1：3：4、1：3：3、1：2：4、1：2：3、1：1：4、1：1：3或1：0.5：3。
亦已意外地發現，包含蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其醫 藥學上可接受之鹽及糖皮質激素之本發明三重組合中之多者亦為協同組合，亦即已發現組合指數CI小於1。
根據本發明第二態樣之醫藥組成物包含醫藥學上可接受之 稀釋劑或載劑及根據本發明第一態樣之組合。本發明第二態樣之較佳組成物包括包含如上文所描述且所例示之較佳本發明組合之彼等組成物。根據本發明第二態樣之醫藥組成物之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑可為任何適合之分散劑、賦形劑、佐劑或充當本發明組合之活性劑之載劑且不干擾該組合中所存在之活性劑的其他物質。典型醫藥學上可接受之載劑及稀釋劑之實例可見於E.W.Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中，且此等載劑及稀釋劑包括水、生理鹽水、右旋糖溶液、血清溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)、聚乙二醇(例如PEG400)、界面活性劑(例如克列莫佛(Cremophor))、環多醣(例如羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精)、聚合物、脂質體、微胞、奈米球等。
在本發明之第三態樣中，提供一種套組，其包含根據本發明 第一態樣之組合及視情況存在之對於治療患者之說明書。典型地，套組可以包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、蛋白酶體抑制劑及糖皮質激素以及對於治療患者之說明書。各活性劑可以提供於適合容器中。該套組可以進一步包含遞送系統，例如用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、蛋白酶體抑制劑或糖皮質激素或其任何組合。
該等說明書可以根據以下變數建議同時地、相繼地或分別地 投予該組合之蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若 存在)糖皮質激素，該等變數諸如待治療之特定病況、該病況之狀態、所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合；患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用之特定化合物之排泄率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫療技術中熟知之類似因素。根據本發明第三態樣之較佳套組包括包含如上文所描述且例示之較佳本發明組合之彼等套組。
在本發明之第四態樣中，提供根據本發明之第一、第二或第 三態樣之適用於治療癌症之組合、組成物或套組。
在本發明之第五態樣中，提供一種治療有需要之患者之癌症 的方法，該方法包含向該患者投予根據本發明第一、第二或第三態樣之組合、組成物或套組。
已發現，本發明之組合、組成物及套組具有針對各種腫瘤細 胞類型之試管內及活體內的高度活性。由本發明之此等雙重及三重組合及由本發明之組成物及套組中之組合所展示之抗腫瘤活性在多數情況下超過簡單地累加，說明組合指數CI顯著小於1，指出此等組合之協同作用。此出人意料之發現進一步支持本發明之組合、組成物及套組在癌症治療中之特定有效性。
可藉由本發明之組合、組成物及套組治療之癌症的實例包括 血液癌，諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病；乳癌；肺癌；結腸直腸癌；前列腺癌；睾丸癌；胰腺癌；肝癌；胃癌；膽道癌；食道癌；胃腸道基質腫瘤；子宮頸癌；卵巢癌；子宮癌；腎癌；黑素瘤；基底細胞癌；鱗狀細胞癌；膀胱癌；肉瘤；間皮瘤；胸腺瘤；骨髓發育不良症候群；神經膠母 細胞瘤及骨髓增生病。詳言之，本發明之組合、組成物及套組可有效針對諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病之血液癌及乳癌。
在根據本發明第四態樣之適用於治療癌症之組合、組成物或 套組或根據本發明第五態樣之治療方法的一個具體實例中，該癌症選自血液癌及乳癌。
在本發明之組合、組成物或套組適用於治療血液癌之情況 下，該血液癌較佳可以選自多發性骨髓瘤(例如活性骨髓瘤、漿細胞瘤、輕鏈骨髓瘤或非分泌性骨髓瘤，處於所有階段(包括復發階段及難治癒階段)之所有形式皆可治療)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)及白血病[急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML，包括骨髓母細胞白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病及急性巨細胞性白血病(處於所有階段(包括復發階段及難治癒階段)之所有形式皆可治療)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(HCL)、T細胞前淋巴球性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病或T細胞急性淋巴母細胞白血病]。
在本發明之組合、組成物或套組適用於治療乳癌之情況下， 該乳癌可以典型地選自密連蛋白低型腫瘤、基底樣腫瘤、人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性腫瘤、魯米那A型腫瘤及魯米那B型腫瘤，且較佳為三陰性乳癌。
在根據本發明之適用於治療癌症之組合、組成物或套組及根 據本發明之癌症治療方法的一個較佳具體實例中，蛋白酶體抑制劑、式I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)糖皮質激素同時地、相繼地或分別地投予。更佳地，蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)糖皮質激素同時地投予。
在根據本發明之適用於治療癌症之組合及癌症治療方法 中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽典型地以每公斤患者體重10至100mg之劑量範圍、且較佳以每公斤患者體重40至80mg之劑量範圍向有需要之患者投予。典型地，蛋白酶體抑制劑以每公斤患者體重0.01至0.3mg之劑量範圍，更佳地以每公斤患者體重0.05至0.15mg之劑量範圍向有需要之患者投予。在亦投予該組合中之糖皮質激素之情況下，該糖皮質激素典型地以每公斤患者體重0.1至1mg之劑量範圍投予。較佳地，其以每公斤患者體重0.3至0.5mg之劑量範圍投予。
根據本發明之組合、組成物或套組之治療有效量為該組合、 組成物或套組在適用於任何醫學治療之合理的效益/風險比下賦予所治療之個體根據本發明第四及第五態樣之治療作用的量。治療作用可為客觀的(亦即，可通過一些測試或標記物量測)或主觀的(亦即，個體給出作用之指示或感覺到作用)。咸信根據本發明之組合、組成物或套組之有效量為以下情況：其中式I化合物或其鹽以每公斤患者體重10至100mg(例如每公斤體重40至80mg，諸如每公斤體重40、50、60、70或80mg)之劑量範圍包括在該組合中，蛋白酶體抑制劑以每公斤患者體重0.01至0.3mg(例如0.1至1mg/kg，諸如每千克體重0.1、0.2、0.3、0.4或0.5mg)之劑量範圍包括且糖皮質激素以每公斤患者體重0.03至1mg(例如每公斤患者體重0.3至0.5mg，諸如每公斤患者體重0.3、0.4或0.5mg)之劑量範圍包括。
有效劑量將視投藥途徑以及與其他活性劑之共同使用之可 能性而改變。然而，應瞭解，本發明之組合、組成物及套組之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷範圍內來決定。針對任何特定患者之特定治療有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組成物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用之特定化合物之排泄率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫療技術中熟知之類似因素。
本發明亦有關根據本發明之第一、第二或第三態樣之組合、 組成物或套組之用途，其用於製造供治療癌症用、例如供治療血液癌或乳癌用之藥劑。
本發明組合、組成物或套組之投予形式之適合實例包括(但 不限於)經口、局部、非經腸、舌下、經直腸、經陰道、經眼及鼻內。非經腸投藥包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。較佳地，該等組合、組成物及套組非經腸投予。本發明之組合及組成物可以調配成使得一旦向動物、較佳人類投予本發明之組合或組成物，該組合或組成物即為生物可用的。組成物可以呈一或多個劑量單位形式，其中舉例來說，錠劑可為單一劑量單位，且呈氣霧劑形式之本發明組合或組成物之容器可以容納複數個劑量單位。
較佳地，本發明組合以套組形式提供。典型地，套組包括蛋 白酶體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況存在之糖皮質激素。在某些具體實例中，套組可以包括一或多個遞送系統，例如蛋白酶 體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況存在之糖皮質激素或其任何組合，以及關於該套組之用途之說明(例如用於治療個體之說明書)。此等說明/說明書可以根據以下變數建議同時地、相繼地或分別地投予該組合之蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)糖皮質激素，該等變數諸如待治療之特定病況、該病況之狀態、所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合；患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用之特定化合物之排泄率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫療技術中熟知之類似因素。
醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑可為微粒，使得組成物呈例 如錠劑或散劑形式。載劑可為液體，且該等組合、組成物或套組為例如口服糖漿或可注射液體。此外，載劑可為氣體，以便提供適用於例如吸入投藥之氣霧劑組成物。該等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似者。載劑可為生理鹽水、阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊劑、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素及其類似者。此外，可以使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個具體實例中，當向動物投予時，本發明之組合、組成物或套組及醫藥學上可接受之載劑為無菌的。當本發明之組合或組成物靜脈內投予時，水為較佳載劑。亦可以使用生理鹽水溶液及右旋糖水溶液以及甘油溶液作為液體載劑，特定言之用於可注射溶液。適合之醫藥載劑亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、 氯化鈉、乾燥脫脂牛奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇及其類似者。必要時，本發明組成物亦可以含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。
當意欲用於口服時，該組合、組成物或套組可以呈固體或液 體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式包括在本文中視為固體或液體之形式內。
作為用於口服之固體組成物，該組合、組成物或套組可以調配成散劑、顆粒劑、壓縮錠劑、丸劑、膠囊、口嚼錠、粉片或其類似形式。此類固體組成物典型地含有一或多種惰性稀釋劑，呈包含所有活性劑之單一錠劑形式或呈多種分開的固體組成物形式，各自包含本發明組合之單一活性劑(在套組之情況下)。此外，可以存在以下各者中之一或多者：黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、玉米澱粉及其類似者；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑；及著色劑。
當該組合或組成物呈膠囊(例如明膠膠囊)形式時，其除以上各類物質以外還可以含有液體載劑，諸如聚乙二醇、環糊精或脂肪油。
該組合、組成物或套組可以呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。液體可以適用於口服或藉由注射遞送。當意欲用於口服時，組合、組成物或套組可以包含甜味劑、防腐劑、染料/著色劑及風味增強劑中之一或多者。在用於藉由注射投藥之組合或組成物中，亦可以包括界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及 等張劑中之一或多者。在本發明之套組中，包含該組成物之活性劑中之一或多者的液體組分可以在投藥之前合併且同時地投予或各活性劑可以相繼地或分別地投予。
較佳投藥途徑為非經腸投藥，包括(但不限於)皮內、肌肉 內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、鼻內、腦內、室內、鞘內、陰道內或經皮。較佳投藥模式留給行醫者判斷，且將部分地視醫學病況之部位(諸如癌症部位)而定。在一更佳具體實例中，本發明之組合、組成物及套組靜脈內投予。
本發明之液體組合、組成物及套組無論其為溶液、懸浮液或 其他類似形式，均亦可以包括以下各者中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液，較佳為生理鹽水、林格氏溶液、等張氯化鈉、不揮發性油，諸如合成單甘油酯或二甘油酯、聚乙二醇、甘油或其他溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；以及用於調整張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸組合或組成物可以密封於由玻璃、塑膠或其他材料製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為較佳佐劑。
關於投藥(例如靜脈內)，該組合、組成物或套組可以典型 地以每公斤患者體重10至100mg之劑量範圍包含式I化合物或其鹽、以每公斤患者體重0.01至0.3mg之劑量範圍包含蛋白酶體抑制劑及以每公斤患者體重0.03至1mg之劑量範圍包含糖皮質激素。更佳地，該組合、組成物或套組可以典型地以每公斤患者體重40至80mg之劑量範圍包含式I化合物或其鹽、以每公斤患者體重0.05至0.15mg之劑量範圍包含蛋白酶體抑制劑及以每公斤患者體重0.3至0.5mg之劑量範圍包含糖皮質激素。
本發明組合可以調配成使得該組合之蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)視情況選用之糖皮質激素適合於同時地、相繼地或分別地投予。較佳地，其同時地投予。
本發明之組合、組成物或套組可以藉由任何適宜途徑投予，例如藉由輸注或快速注射，藉由經上皮或黏膜皮膚內襯吸收。
在特定具體實例中，向需要治療之區域局部投予一或多種本發明之組合、組成物或套組或多種組合、組成物或套組可為合乎需要的。在一個具體實例中，投藥可以藉由在癌症、腫瘤或贅生性或前贅生性組織之部位(或形成部位)直接注射。
亦可以採用經肺投藥，例如藉由使用吸入器或噴霧器，且用氣霧劑調配，或經由在氟碳化合物或合成的肺界面活性劑中之灌注液。在某些具體實例中，本發明之組合、組成物或套組或組成物可以用傳統的黏合劑及載劑(諸如三酸甘油酯)調配呈栓劑形式。
本發明組合、組成物或套組可以呈以下形式：溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、丸粒、膠囊、含液體之膠囊、散劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液或適用於使用之任何其他形式。適合醫藥載劑之其他實例描述於E.W.Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。
醫藥組合、組成物及套組可以使用醫藥技術中熟知之方法製備。舉例而言，意欲藉由注射投予之組成物可以藉由將本發明套組之組分與水組合以便形成溶液來製備。可以添加界面活性劑以促進形成均勻溶液或懸浮液。
本發明之組合、組成物及套組在癌症治療方面尤其有效。
本發明之組合已顯示出具有針對各種腫瘤細胞類型之試管內及活體內優良活性，使其在研發關於治療癌症、例如血液癌及乳癌之用途方面尤其受到關注。
在本發明工作中亦已發現，式I化合物或其鹽可以與放射線療法組合投予以治療神經膠母細胞瘤。試管內及活體內研究均顯示，式I化合物或其鹽連同放射線療法一起之組合比單獨的放射線療法有效得多。先前在WO 2013/113838中揭示有式I化合物在CNS癌症(神經膠質瘤)細胞系SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75及U-251中測試之資料。此等資料表明式I化合物在單獨使用時針對神經膠母細胞瘤之活性。
實施例
在以下實施例中，具有下式I之化合物稱作EDO-S101(或在圖中稱作EDO)：
實施例1 試管內EDO-S101組合-多發性骨髓瘤MM1S細胞系
將EDO-S101在試管內與硼替佐米及地塞米松組合於由西北大學(Northwestern University),Chicago,IL,USA之Steven Rosen友情提供之多發性骨髓瘤MM1S細胞系中。藉由MTT分析量測活性，該分析基於自3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT)之代謝溴化物還原，該MTT 由線粒體酶琥珀酸去氫酶產生，變成帶藍色之化合物，命名為甲。隨後測定經處理細胞之線粒體功能。此方法已廣泛地用於量測細胞增殖及存活能力。剩餘活細胞與所產生之甲之量成比例。
簡言之，該方法如下：
●將30,000個MM1S細胞/孔接種至96孔微量滴定盤中。
●在DMSO中製備EDO-S101及PI稀釋且製備含地塞米松之乙醇，且將其添加至孔中至實驗中所規定之最終濃度。
●在培育箱中在37℃下在含濕氣氛圍中在5% CO2/95%空氣存在下，將培養盤培育24-48-72小時。
●在培育之後，在各孔中添加10μL MTT溶液且培育2小時以允許形成甲晶體。
●添加100μl含SDS加HCl(每12mL SDS，10μL HCl)之混合溶液以溶解甲晶體。
●在570nm OD下讀取吸光度且使用650nm之參考波長。
●如下獲得細胞活力(百分比)：活力%=經OD處理之細胞×100/OD對照組細胞。
●一式四份地測試各劑量且各實驗進行至少兩次。
針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的。EDO-S101為500nM、1μM、2.5μM；地塞米松為2.5nM、5nM、10nM；且硼替佐米為0.75nM、1.5nM、3nM。
結果如下表1及圖1中所示。
用Calcusyn軟體(biosoft,Ferguson,MO,USA)定量該等組合之效能，該軟體基於Chou Talay方法(Chou等人，Adv.Enzyme Regul.,22,27-55(1984))計算組合指數(CI)，且解釋如下：CI 1>1：拮抗效應；CI=1：累加效應；且CI<1，協同效應。
自圖1及自上文可以看出，EDO-S101展示出與硼替佐米之協同作用且亦展示出在與硼替佐米及地塞米松之三重組合中之協同作用。
在另一實驗中，將相同恆定劑量之此等藥物培育72小時而非48小時。結果如下表2及圖2中所示。
再次，自圖2及表2中之以上結果可以看出，EDO-S101展 示出與硼替佐米之協同作用且亦展示出在與硼替佐米及地塞米松之三重組合中之協同作用。
實施例2 EDO-S101組合活體內針對皮下漿細胞瘤之異種移植
將由西北大學，Chicago,IL,USA之Steven Rosen友情提供之於100μL RPMI 1640培養基及100μL基質膠(BD Biosciences)中之3×106個多發性骨髓瘤MM1S細胞皮下接種至CB17-SCID小鼠(自Jackson實驗室，Bar Harbor,ME獲得)之右側翼中。當腫瘤變得可觸知時，將小鼠隨機分成8個處理組，各組5隻小鼠。
該等組為：
●對照組(僅用媒劑處理之組)
●硼替佐米1mg/kg，每週兩次，腹膜內，持續三週
●地塞米松0.5mg，每週兩次，靜脈內，持續三週
●EDO-S101，靜脈內，以30mg/kg之劑量，每週一次，3個劑量
●硼替佐米加地塞米松
●硼替佐米加EDO-S101
●EDO-S101加地塞米松
●EDO-S101加硼替佐米及地塞米松之三重組合
每日進行腫瘤直徑之卡尺量測，且使用以下公式按橢圓之體積估算腫瘤體積：V=4/3 π×(a/2)×(b/2)2，其中「a」及「b」分別對應於最長及最短直徑。
腫瘤生長結果如圖3中在腫瘤生長(mm3)對比研究天數之圖中所示。可以看出，EDO-S101與硼替佐米之組合促使腫瘤體積低於單獨的任一藥劑所見之腫瘤體積，同時EDO-S101、硼替佐米及地塞米松之三重組合展示出在研究結束時，腫瘤體積顯著低於活性劑中之任一者單獨之情況。
實施例3 試管內EDO-S101組合-多發性骨髓瘤RPMI 8226細胞系
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用多發性骨髓瘤RPMI 8226細胞系(自DMSZ獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的。EDO-S101之濃度為0、2、4、8μM；硼替佐米及卡非佐米中之每一者之濃度為0、5、10、20nM；且LU-102之濃度為0、1、3.3、10μM。亦用苯達莫司汀執行對照組。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式的細胞活力且結果 如圖4中所示。該圖展示出與EDO-S101之三個組合中之每一者試管內針對多發性骨髓瘤RPMI 8226之清晰的協同作用。在4μM EDO-S101及20nm卡非佐米下之CI為0.019且在4μM EDO-S101及3μM LU-102下之CI為0.109。
實施例4 試管內EDO-S101組合-多發性骨髓瘤細胞系2013-10-16 MTS AMO abzb
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用具硼替佐米抗性之多發性骨髓瘤2013-10-16 MTS AMO abzb細胞系(由在Kantonsspital St.Gallen之腫瘤與血液科(Department of Oncology and Hematology)之醫學教授博士C.Driessen產生)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合之活性。不同藥物之濃度為比率恆定的且EDO-S101為0、2、4、8μM；硼替佐米及卡非佐米中之每一者為0、1.25、2.5、5、10、20nM；且LU-102為0、1、3.3、10。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果如圖5中所示。該圖展示出卡非佐米及LU-102與EDO-S101之組合試管內針對具硼替佐米抗性之多發性骨髓瘤2013-10-16 MTS AMO abzb之清晰的協同作用。EDO-S101與卡非佐米之組合針對此細胞系之CI為0.11且針對EDO-S101及LU-102而言，該CI為0.25。
實施例5 試管內EDO-S101組合套細胞淋巴瘤細胞系2014-01-15 MTS Jeko
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用套細胞淋巴瘤細胞系2014-01-15 MTS Jeko(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試 EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且與實施例3中相同。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果 如圖6中所示。該圖展示出與EDO-S101之三個組合中之每一者試管內針對套細胞淋巴瘤細胞系2014-01-15 MTS Jeko之清晰的協同作用。在2μM EDO-S101及20nm硼替佐米下之CI為0.292；在2μM EDO-S101及20nm卡非佐米下之CI為0.206；且在2μM EDO-S101及10μM LU-102下之CI為0.204。
實施例6 試管內EDO-S101組合-套細胞淋巴瘤細胞系2014-01-15 MTS Granta
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用套細胞淋巴瘤細胞系2014-01-15 MTS Granta(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且與實施例3中相同。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果如圖7中所示。該圖展示出與EDO-S101之三個組合中之每一者試管內針對套細胞淋巴瘤細胞系2014-01-15 MTS Granta之清晰的協同作用。在0.5μM EDO-S101及8nm硼替佐米下之CI為0.025；在0.5μM EDO-S101及8nm卡非佐米下之CI為0.089；且在1μM EDO-S101及3μM LU-102下之CI為0.078。
實施例7 試管內EDO-S101組合基底樣乳癌細胞系MTS MDA-MB468
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用基底樣乳癌 細胞系MTS MDA-MB468(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且EDO-S101為0、2、4、8及16μM；硼替佐米及卡非佐米中之每一者為0、8、16及32nM；且LU-102為0、1、3.3及10μM。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果 如圖8中所示。該圖展示出與EDO-S101之三個組合中之每一者試管內針對此三陰性乳癌細胞系MTS MDA-MB468之清晰的協同作用。
實施例8 試管內EDO-S101組合-前髓細胞性白血病細胞系HL-60
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用前髓細胞性白血病細胞系HL-60(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且EDO-S101為0、1、2及4μM；硼替佐米及卡非佐米中之每一者為0、5、10、20nM；且LU-102為0、1、3.3、10μM。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果如圖9中所示。該圖展示出與EDO-S101之三個組合中之每一者試管內針對前髓細胞性白血病細胞系HL-60之清晰的協同作用。在1μM EDO-S101及20nm硼替佐米下之CI為0.051；在1μM EDO-S101及20nm卡非佐米下之CI為0.073；且在1μM EDO-S101及3μM LU-102下之CI為0.387。
實施例9 試管內EDO-S101組合-急性骨髓性白血病細胞系U937
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用急性骨髓性 白血病細胞系U937(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且與實施例8中相同。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果 如圖10中所示。該圖展示出與EDO-S101之三個組合中之每一者試管內針對基底樣急性骨髓性白血病細胞系U937之清晰的協同作用。在2μM EDO-S101及10nm硼替佐米下之CI為0.285；在2μM EDO-S101及10nm卡非佐米下之CI為0.272；且在2μM EDO-S101及3μM LU-102下之CI為0.095。
實施例10 試管內EDO-S101組合-B細胞淋巴瘤細胞系BJAB
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用B細胞淋巴瘤細胞系BJAB(生發中心系)(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且與實施例8中相同。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果如圖11中所示。該圖展示出EDO-S101及卡非佐米之組合尤其試管內針對B細胞淋巴瘤細胞系BJAB(生發中心系)的強協同作用，同時EDO-S101及硼替佐米之組合亦展示出協同作用。EDO-S101與卡非佐米之組合之CI為0.09，而EDO-S101與硼替佐米之組合之CI為0.62。
實施例11 試管內EDO-S101組合-B細胞淋巴瘤細胞系OciLy3
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用B細胞淋巴瘤細胞系OciLy3(ABC型)(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且EDO-S101為0、0.5、1及2μM；硼替佐米及卡非佐米中之每一者為0、5、10及20nM；且LU-102為0、1、3.3及10μM。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果如圖12中所示。該圖展示出EDO-S101及卡非佐米之組合尤其試管內針對B細胞淋巴瘤細胞系OciLy3(ABC型)的強協同作用，同時EDO-S101及硼替佐米之組合亦展示出協同作用。EDO-S101與卡非佐米之組合之CI為0.59，而EDO-S101與硼替佐米之組合之CI為0.21。
實施例12 試管內EDO-S101組合-B細胞淋巴瘤細胞系TMD8
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用B細胞淋巴瘤細胞系TMD8(ABC型)(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且與實施例11中相同。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果如圖13中所示。該圖展示出EDO-S101與所測試之蛋白酶體抑制劑之所有組合的強協同作用。EDO-S101與卡非佐米之組合之CI為0.17，EDO-S101 與硼替佐米之組合之CI為0.14且EDO-S101與LU-102之組合之CI為0.63。
實施例13 試管內EDO-S101組合-三陰性乳癌細胞系BT-549
使用如實施例1中所述之相同測試程序，但使用三陰性乳癌細胞系BT-549(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)代替MM1S細胞系，依次測試EDO-S101與硼替佐米、卡非佐米及LU-102之組合的活性。針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的且EDO-S101為0、1、2及4μM；硼替佐米及卡非佐米中之每一者為0、5、10及20nM；且LU-102為0、1、3.3及10μM。
量測呈未經處理之對照組之百分比形式之細胞活力且結果如圖14中所示。該圖展示出與EDO-S101之三個組合中之每一者試管內針對三陰性乳癌細胞系BT-549之清晰的協同作用。EDO-S101與硼替佐米之組合之CI為0.14，EDO-S101與卡非佐米之組合之CI為0.05且EDO-S101與LU-102之組合之CI為0.38。
實施例14 放射線療法與EDO-S101之組合試管內抗神經膠母細胞瘤細胞系
關於U251MG神經膠母細胞瘤細胞系，EDO-S101之IC50經量測為6.60μM(相比於苯達莫司汀之30μM及替莫唑胺(temozolamide)之20)。
關於U87G神經膠母細胞瘤細胞系，EDO-S101之IC50經量測為1.36μM(相比於苯達莫司汀之50μM及替莫唑胺之20)。
關於T98G神經膠母細胞瘤細胞系，EDO-S101之IC50經量測為7.70μM(相比於苯達莫司汀之52μM及替莫唑胺之>100)。
自圖15可以看出，當放射線療法與一定劑量之EDO-S101(5μM或10μM)組合使用時，相比於單獨的放射線療法，神經膠母細胞瘤細胞之存活率百分比顯著減少。
實施例15 放射線療法與EDO-S101之組合試管內抗神經膠母細胞瘤細胞系
U87MG、U251MG及T98G
皮下接種之異種移植物
處理及劑量
●媒劑(對照組)
●放射線療法(2Gy/5個連續日)
●替莫唑胺(16mg/Kg，5個連續日，口服)
●替莫唑胺+放射線療法
●EDO-S101(60mg/Kg，在每28天之第1天、第8天及第15天，靜脈內)
●EDO-S101+放射線療法
已發現，關於U251MG小鼠異種移植模型，腫瘤之進展時間自對照組之約17-18天增加至放射線療法與替莫唑胺之組合的42天，增加至單獨的EDO-S101的超過50天(顯著性P=0.924)，增加至EDO-S101與放射線療法之組合的遠遠超過50天(顯著性P=0.0359)。
已發現，關於U87MG小鼠異種移植模型，腫瘤之進展時間自對照組之約15天增加至放射線療法與替莫唑胺之組合的35天，增加至單獨的EDO-S101的40天(顯著性P=2372)，增加至EDO-S101與放射線療法 之組合的遠遠超過50天(顯著性P=0.0001)。
實施例16 EDO-S101抗復發性/難治癒多發性骨髓瘤模型之活性
MYC基因座之引起MYC表現調節異常之基因重組為人類多發性骨髓瘤中之最常見突變。經基因工程改造之Vk*MYC小鼠模型基於MYC之調節異常，且已經廣泛驗證為未經治療之多發性骨髓瘤之臨床上及生物學上的忠實模型。先前已報導九種藥物或九類藥物(DNA烷基化劑、糖皮質激素、蛋白酶體抑制劑、IMiDs、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、TACI-Ig、哌立福新(perifosine)及SNS-032(CDK2,7,9抑制劑))在Vk*MYC MM中之部分反應率超過20%。在彼等藥物中，前五種在患有多發性骨髓瘤之陽性預測值為56%之患者中亦具有大於20% PR。
EDO-S101在僅接受兩個劑量(相隔一週)之小鼠中之持續超過三個月的Vk*MYC多發性骨髓瘤中誘導出高反應速率。引人注目地，EDO-S101為經鑑別在復發性/難治癒多發性骨髓瘤之侵襲性極強之具多藥物抗性的Vk12653移植模型中具有單一藥劑活性的唯一藥物。
總之，可以看出，式I化合物(EDO-S101)與蛋白酶體抑制劑組合在試管內及活體內起作用抵抗大範圍骨髓瘤、淋巴瘤、白血病及乳癌細胞系方面展現出優良的活性。此外，可以看出，此等組合中之多者之活性出人意料地為協同的，且在許多情況下達到非常顯著的程度。然而此外，在實施例1及2中看到，包含式I化合物、蛋白酶體抑制劑及糖皮質激素(諸如地塞米松)之三重組合展現出特別強的協同作用。
因此，預期本發明式I化合物與蛋白酶體抑制劑、視情況包 含糖皮質激素之組合將可用於治療癌症、特定言之血液癌及乳癌。

Claims (58)

  1. 一種組合，其包含蛋白酶體抑制劑及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
  2. 如申請專利範圍第1項之組合，其中該式I化合物之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽或乙酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之組合，其中該蛋白酶體抑制劑係選自由硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)、迪蘭佐米(delanzomib；CEP-18770)、奧普洛佐米(oprozomib；ONX 0912)、依薩佐米(ixazomib；MLN-9708)及LU-102或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之組合，其中該蛋白酶體抑制劑係選自硼替佐米、卡非佐米及LU-102。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之組合，其進一步包含糖皮質激素。
  6. 如申請專利範圍第5項之組合，其中該糖皮質激素係選自由地塞米松 (dexamethasone)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)及強體松(prednisone)組成之群。
  7. 如申請專利範圍第5項之組合，其中該糖皮質激素為地塞米松。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之組合，其進一步包含一或多種額外醫藥活性劑。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之組合，其中該蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)該糖皮質激素適合於同時地、相繼地或分別地投予。
  10. 如申請專利範圍第9項之組合，其中該蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)該糖皮質激素適合於同時地投予。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之組合，其中該組合中之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：1000至1000：1。
  12. 如申請專利範圍第11項之組合，其中該組合中之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：1000至10：1。
  13. 如申請專利範圍第11項之組合，其中該組合中之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：800至1：200。
  14. 如申請專利範圍第11項之組合，其中該組合中之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：700至1：400。
  15. 如申請專利範圍第11項之組合，其中該組合中之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：3至1：0.5。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之組合，其包含該式I化合物或其乙酸鹽及選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑，其中該組合中之選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：700至1：400。
  17. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之組合，其包含該式I化合物或其乙酸鹽及選自LU-102之蛋白酶體抑制劑，其中該組合中之LU-102對該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：3至1：0.5。
  18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之組合，其包含蛋白酶體抑制劑及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該蛋白酶體抑制劑及該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為協同組合。
  19. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之組合，其進一步包含糖皮質激素，其中該組合中之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽對糖皮質激素之莫耳比為1：1000：10至1000：1：20。
  20. 如申請專利範圍第17項之組合，其中該組合中所用之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽對糖皮質激素之莫耳比為1：1000：10至1：100：2。
  21. 如申請專利範圍第17項之組合，其中該組合中所用之蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽對糖皮質激素之莫耳比為1：700：4至1：400：3。
  22. 如申請專利範圍第17項之組合，其包含選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其乙酸鹽及地塞米松，其中該組合中之 選自硼替佐米及卡非佐米之該蛋白酶體抑制劑對式I化合物或其乙酸鹽對地塞米松之莫耳比為1：700：4至1：400：3。
  23. 如申請專利範圍第17項之組合，其包含選自LU-102之蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其乙酸鹽及地塞米松，其中該組合中之LU-102對式I化合物或其乙酸鹽對地塞米松之莫耳比為1：3：4至1：0.5：3。
  24. 如申請專利範圍第19項至第23項中任一項之組合，其包含蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及糖皮質激素，其中該蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該糖皮質激素為協同組合。
  25. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑及如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之組合。
  26. 一種套組，其包含如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之組合及視情況存在之對於治療患者之說明書。
  27. 一種如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之組合、如申請專利範圍第25項之組成物或如申請專利範圍第26項之套組，其用於治療癌症。
  28. 如申請專利範圍第27項使用之組合、組成物或套組，其中該癌症係選自血液癌及乳癌。
  29. 如申請專利範圍第28項使用之組合、組成物或套組，其中該血液癌係選自多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。
  30. 如申請專利範圍第29項使用之組合、組成物或套組，其中該多發性骨髓瘤係選自活性骨髓瘤、漿細胞瘤、輕鏈骨髓瘤及非分泌性骨髓瘤。
  31. 如申請專利範圍第29項使用之組合、組成物或套組，其中該淋巴瘤係 選自霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)及非霍奇金淋巴瘤。
  32. 如申請專利範圍第29項使用之組合、組成物或套組，其中該白血病係選自急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(HCL)、T細胞前淋巴球性白血病(prolymphocytic leukemia，T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
  33. 如申請專利範圍第28項使用之組合、組成物或套組，其中該乳癌係選自密連蛋白低型腫瘤、基底樣(basal-like)腫瘤、人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性腫瘤、魯米那A型(luminal A)腫瘤及魯米那B型腫瘤。
  34. 如申請專利範圍第28項使用之組合、組成物或套組，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  35. 如申請專利範圍第27項至第34項中任一項使用之組合、組成物或套組，其中在該治療中，該蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)該糖皮質激素同時地、相繼地或分別地投予。
  36. 如申請專利範圍第35項使用之組合、組成物或套組，其中在該治療中，該蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)該糖皮質激素同時地投予。
  37. 如申請專利範圍第27項至第36項中任一項使用之組合、組成物或套組，其中在該治療中，該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每公斤患者體重10至100mg之劑量範圍向有需要之患者投予。
  38. 如申請專利範圍第37項使用之組合、組成物或套組，其中在該治療中， 該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每公斤患者體重40至80mg之劑量範圍向該有需要之患者投予。
  39. 如申請專利範圍第27項至第38項中任一項使用之組合、組成物或套組，其中在該治療中，該蛋白酶體抑制劑以每公斤患者體重0.01至0.3mg之劑量範圍向患者投予。
  40. 如申請專利範圍第39項使用之組合、組成物或套組，其中在該治療中，該蛋白酶體抑制劑以每公斤患者體重0.05至0.15mg之劑量範圍向該患者投予。
  41. 如申請專利範圍第27項至第40項中任一項使用之組合、組成物或套組，其中該糖皮質激素(若存在)以每公斤患者體重0.1至1mg之劑量範圍投予。
  42. 如申請專利範圍第41項使用之組合、組成物或套組，其中該糖皮質激素以每公斤患者體重0.3至0.5mg之劑量範圍投予。
  43. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投予如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之組合、如申請專利範圍第25項之醫藥組成物或如申請專利範圍第26項之套組。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該癌症係選自血液癌及乳癌。
  45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中該血液癌係選自多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該多發性骨髓瘤係選自活性骨髓瘤、漿細胞瘤、輕鏈骨髓瘤及非分泌性骨髓瘤。
  47. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該淋巴瘤係選自霍奇金淋巴瘤及 非霍奇金淋巴瘤。
  48. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該白血病係選自急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(HCL)、T細胞前淋巴球性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
  49. 如申請專利範圍第44項之方法，其中該乳癌係選自密連蛋白低型腫瘤、基底樣腫瘤、人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性腫瘤、魯米那A型腫瘤及魯米那B型腫瘤。
  50. 如申請專利範圍第44項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
  51. 如申請專利範圍第43項至第50項中任一項之方法，其中在該方法中，該蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)該糖皮質激素同時地、相繼地或分別地投予。
  52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中在該方法中，該蛋白酶體抑制劑、該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)該糖皮質激素同時地投予。
  53. 如申請專利範圍第43項至第52項中任一項之方法，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每公斤患者體重10至100mg之劑量範圍向該有需要之患者投予。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每公斤患者體重40至80mg之劑量範圍向該有需要之患者投予。
  55. 如申請專利範圍第43項至第54項中任一項之方法，其中該蛋白酶體抑制劑以每公斤患者體重0.01至0.3mg之劑量範圍向該患者投予。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中該蛋白酶體抑制劑以每公斤患者體重0.05至0.15mg之劑量範圍向該患者投予。
  57. 如申請專利範圍第43項至第56項中任一項之方法，其中該糖皮質激素(若存在)以每公斤患者體重0.1至1.0mg之劑量範圍投予。
  58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中該糖皮質激素以每公斤患者體重0.3至0.5mg之劑量範圍投予。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201601773D0 (en) 2016-02-01 2016-03-16 Renishaw Plc Method
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
TWI651088B (zh) 2017-03-23 2019-02-21 國立東華大學 用於治療癌症的Scalarane二倍半萜類、醫藥組合物及拓樸異構酶II與 Hsp90抑制劑及其用途與製備方法
GB201709405D0 (en) * 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
EP3694878A1 (en) * 2017-09-14 2020-08-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
AU2019402158A1 (en) * 2018-12-18 2021-06-10 Mundipharma International Corporation Limited Compounds for treating lymphoma or a T-cell malignant disease
CN112023022A (zh) * 2020-10-20 2020-12-04 澳门大学 卡非佐米在制备治疗抗药肿瘤的药物中的新的应用
JP2022156070A (ja) 2021-03-31 2022-10-14 株式会社小糸製作所 画像投影装置

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE34727C (de) Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis
DD34727A1 (de) 1963-12-21 1964-12-28 Dietrich Krebs Verfahren zur Herstellung von 1-Stellung substituierten [5-Bis-(chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-alkancarbonsäuren
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5882941A (en) 1994-05-04 1999-03-16 Massachusette Institute Of Technology Programmable genotoxic agents and uses therefor
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
AU750207B2 (en) 1997-06-13 2002-07-11 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
WO2002004009A2 (en) 2000-07-12 2002-01-17 Immunex Corporation Method for treating cancer using an interleukin- 4 antagonist
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP1598067B1 (en) 2000-09-29 2009-05-06 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage for the treatment of malaria
AU2002243231A1 (en) 2000-11-21 2002-07-24 Wake Forest University Method of treating autoimmune diseases
CN1764648A (zh) 2003-01-13 2006-04-26 安斯泰来制药有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物
JP4790594B2 (ja) 2003-02-25 2011-10-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしての、二環式ヘテロアリール基を含むヒドロキサム酸化合物
JP2007501775A (ja) 2003-08-07 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP4993374B2 (ja) 2004-04-05 2012-08-08 メルク エイチディーエーシー リサーチ エルエルシー ヒストン脱アセチル化酵素インヒビタープロドラッグ
WO2007134169A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
JP5108750B2 (ja) 2005-05-13 2012-12-26 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤の医薬製剤
UA95310C2 (ru) 2006-10-20 2011-07-25 Айкос Корпорейшен Композиция, содержащая ингибитор chk1 и циклодекстрин, для лечения рака
GB0621160D0 (en) 2006-10-24 2006-12-06 Imp College Innovations Ltd Compounds and uses thereof
CN101784268B (zh) 2006-11-20 2013-06-19 赛福伦公司 使用辐射敏化剂使肿瘤对辐射敏化的方法
JP2010512407A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 ジェネンテック インコーポレイテッド 新生物を処置するための組成物および方法
CN101084876A (zh) 2007-07-11 2007-12-12 济南康泉医药科技有限公司 一种含苯达莫司汀的抗癌组合物
TW200922564A (en) 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
WO2009100045A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
CA2735899A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
EP2346836B1 (en) 2008-10-08 2018-03-07 Cephalon, Inc. Processes for the preparation of bendamustine
WO2010075542A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Curis, Inc. Cdk inhibitors
CA2750413C (en) * 2009-01-23 2016-06-21 Northlake Biosciences Llc Hydroxamic acid derivatives
CA2753641C (en) 2009-02-25 2014-09-16 Supratek Pharma, Inc. Bendamustine cyclopolysaccharide compositions
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
WO2011017448A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of histone deacetylase inhibitors for treatment of autoimmune diseases
CN101928234B (zh) 2010-01-15 2012-12-12 北京欧凯纳斯科技有限公司 6/7-（杂）芳基-n-羟基己/庚酰胺化合物及其制备方法
WO2011127948A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Cellact Pharma Gmbh Analogues of etoposide for the treatment of tumours
ES2602475T3 (es) 2010-04-15 2017-02-21 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER
JO3659B1 (ar) 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
US8748470B2 (en) 2011-03-17 2014-06-10 The University Of Chicago Methods for treating ovarian cancer by inhibiting fatty acid binding proteins
US9492423B2 (en) 2011-09-13 2016-11-15 Pharmacyclics Llc Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof
CN102993102B (zh) 2011-09-16 2016-08-24 杭州民生药业有限公司 [1-甲基-2-(7’-庚异羟肟酸基)-5-n，n-二(2’-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法
ME03088B (me) 2011-09-18 2019-01-20 Euro Celtique Sa Postupak za proizvodnju stabilnog, injektabilnog rastvora noradrenalina niske koncentracije
MX342746B (es) 2011-09-28 2016-10-11 Euro-Celtique S A * Derivados de mostaza de nitrogeno.
AR092790A1 (es) * 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
WO2015085289A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
NZ630314A (en) 2014-02-18 2016-03-31 Celgene Corp Combination therapy for hematological malignancies
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JP2017537164A (ja) 2014-12-05 2017-12-14 ユニヴァーシティ・オブ・モデナ・アンド・レッジョ・エミリア リンパ腫の治療に使用されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とベンダムスチンとの組み合わせ
US20180311215A1 (en) 2015-10-20 2018-11-01 Hangzhou TINO Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
US20180098969A1 (en) 2016-10-11 2018-04-12 Purdue Pharmaceutical Products L.P. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
AU2019402158A1 (en) 2018-12-18 2021-06-10 Mundipharma International Corporation Limited Compounds for treating lymphoma or a T-cell malignant disease

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