KR102383794B1 - 뇌암을 치료하기 위한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 MGMT 양성 성상세포 뇌종양, 전이성 뇌암 및 원발성 CNS 림프종으로부터 선택되는 뇌암의 치료에 사용되는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염; 및 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 상기 뇌암을 치료하는 방법이 제공된다.
Figure 112016125899982-pct00010

Description

뇌암을 치료하기 위한 화합물{COMPOUNDS FOR TREATING BRAIN CANCER}
본 발명은 과거 치료에서 특히 내성이 발생된 뇌암, 즉 성상세포 뇌종양 (astrocytic brain tumours), 전이된 암인 뇌암, 및 원발성 CNS 림프종 (primary CNS lymphomas)의 신규한 치료법에 관한 것이다.
암은 가장 수명을 위협하는 질병 중 하나이다. 암은 신체의 일부의 세포가 조절불능의 성장 (out-of-control growth)을 경험하는 상태이다. 미국 암학회 (American Cancer Society)의 최신 데이타에 따르면, 2014년 미국에서 167만 건의 신규 암의 사례 (case)가 발생한 것으로 추정된다. 암은 미국에서 (심장 질환 다음으로) 사망의 두번째 주요 원인이고, 2014년에 585,000명 이상의 목숨을 앗아간 것으로 추정된다. 실제로, 미국에 사는 모든 남성의 50% 및 모든 여성의 33%가 그들의 일생에서 어떤 종류의 암이 발병할 것이라고 추정된다. 따라서 암은 미국에서 주요 공중보건 부담 (public health burden)이 되고, 상당한 비용을 차지한다. 이러한 수치는 대부분의 국가들의 어디서든 반영되며, 암이 발병되는 개체군의 암의 형태 및 상대적 비율은 유전자와 식단을 포함하는 많은 다른 요인들에 따라 달라진다.
세계 보건 기구 (WHO)는 원발성 뇌종양을 4개의 카테고리로 분류하였다. WHO 등급 I 및 II는 저등급 신경아교종 (low-grade gliomas)이고, 반면에 역형성 별아교세포종 (anaplastic astrocytomas) 및 역형성 희소돌기아교세포종 (anaplastic oligodendrogliomas) (WHO 등급 III), 뿐만 아니라 아교모세포종 (glioblastomas: GBMs) (WHO 등급 IV)은 집합적으로 악성 신경아교종이라 한다. 대부분의 원발성 및 속발성 뇌종양의 예후는 매우 좋지 않으며, 이는 효과적인 치료제가 없기 때문이다. 이들은 어린이에서 고형암으로부터 주요 사망 원인이고, 15-34세의 청소년 및 성인에서 암으로서 세번째 사망 원인이다 (Jemal et al, CA Cancer J Clin 59 2009 225-249).
악성 신경아교종 중에서, GBMs는 가장 일반적이고, 치명적인 신생물 (neoplasms)이며, 모든 신경아교종의 약 50%를 나타낸다. GBM은 참담한 예후를 가지므로, 신규한 치료 전략에 대한 필요가 강조된다. 수술 이후에, 알킬화제 테모졸로미드 (temozolomide: TMZ) 및 방사선요법의 조합된 요법이 GBM을 가진 환자에서 표준 치료법이다. TMZ의 주된 작용 기전은 DNA 염기의 비정상적인 메틸화 (methylations), 특히 DNA 중 O6-메틸구아닌에 의해서 개시된다 (Verbeek et al, Br Med Bul, 85, 2008, 17-33). 그러나, 많은 환자들이 TMZ에 대해 내성을 갖거나 또는 약한 반응만을 보인다. 이는 불일치 복구(mismatch repair: MMR)와 매개된 O6-메틸구아닌-DNA 메틸트란스퍼라제 (MGMT)에 의해서 제공된 것으로 보인다 (Weller et al, Nat Rev Neurol, 6, 2010, 39-51 참조). 상기 복구 시스템을 가진 환자는 'MGMT 양성 GBMs'를 갖는다. mTOR/DNAPKC 경로의 활성화가 또한 일부 역할을 하는 것으로 사료된다. MGMT 양성 GBMs에 대해 작용하는 화학요법제가 최근까지 개발되지 않았다. MGMT의 활성은 또한 다른 성상세포 뇌종양, 즉 광범위 별아교세포종 (diffuse astrocytomas, WHO 등급 II) 및 역형성 별아교세포종 (WHO 등급 III)에서 중요하다. GBMs로의 이러한 진행은 주로 MGMT에 의한 메틸화를 통해 매개된다. 그러므로, MGMT 양성 별아교세포종에 대해 활성인 치료제는 이러한 광범위 및 역형성 별아교세포종이 GBMs로의 진행을 방지하는데 바람직할 것을 알 수 있다.
그러므로, MGMT 음성 GBMs 뿐만 아니라 MGMT 양성 GBMs (뿐만 아니라 기타 성상세포 뇌종양)에 대해 우수한 항-신생물 활성을 가지며, 우수한 CNS 침투를 보이고, 허용가능한 독성 프로파일을 갖는 신규한 치료제의 개발이 시급하다.
전이성 뇌종양은 신체 어디서든 암으로서 시작하여, 뇌로 퍼진다. 유방암, 폐암, 흑색종 (melanoma), 결장암 및 신장암이 일반적으로 전이된다. 종종, 상기 전이성 뇌종양은 원발성 종양 이전에 발견된다. 전이성 뇌종양은 성인에서 모든 뇌종양 중 가장 일반적이다. 매년 170,000건 미만의 신규 사례가 있는 것으로 추정된다. GBMs보다 상황이 약간 더 좋지만, 전이성 뇌암의 예후는 일반적으로 좋지 않다. 다시 한번, 수술, 요법 (therapy) 및 화학요법의 조합이 채택되지만, 이러한 선택사항내에서의 정확한 조합은 전이성 암의 특성 및 발생 단계 (뿐만 아니라 환자의 건강)에 따라 다르다. 수술 (가능한 경우) 및 방사선요법이 표준 치료법으로 적용된다. 화학요법이 때때로 채택된다. 불행하게도, 최근까지 매우 성공적이지 못했다. 이중 일부는 우수한 CNS 침투 (또한, 물론, 우수한 항-신생물 활성 및 허용가능한 독성 프로필)를 보이는 상기 화학요법제가 필요하기 때문이다. 많은 기존의 화학요법제는 혈액-뇌 장벽 (blood-brain barrier)을 통과하여 침투하는 것이 불량함을 보였다. 이러한 문제를 해결하는 신규한 치료제에 대한 필요가 시급하다.
원발성 중추신경계 (CNS) 림프종은 림프구에서 기원하지만, 그 위치가 다만 뇌에 있기 때문에 뇌종양으로 고려되며, 치료 시도 (therapeutic challenges)는 다른 뇌종양의 치료와 비슷하다. 특히, 약물 전달이 혈액-뇌 장벽에 의해서 손상되고, 대뇌 독성으로 현재 치료법들의 사용을 제한한다. 대부분의 원발성 CNS 림프종은 광범위 거대 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphomas)이다 (약 90%). 이는 상대적으로 드물지만, 이의 발병률 및 유병률이 증가되고 있다. 현재, 기존 치료 요법에 의한 중간 생존율은 44개월이다. 특히 효과적인 치료 요법이 상기 상태에 대해서 아직 수립되지 않았다. 현재 바람직한 화학요법제는 메토트렉세이트 (methotrexate)이다. 그러나, 이의 혈액-뇌 장벽을 통한 침투가 만족스럽지 않아서, 매우 높은 투여량으로 투여되어야 한다. 방사선요법과의 조합 요법은 결과를 향상시킬 수 있지만, 부작용이 매우 심각하다. 그러므로, 혈액-뇌 장벽을 침투할 수 있는 능력이 더 커지고, 원발성 CNS 림프종에 대한 우수한 항-신생물 활성을 나타내는 향상된 화학요법제가 필요하다.
WO-A-2010/085377에서, 하기 화학식 I의 화합물이 개시된다. 이는 HDAC 경로를 강력하게 억제하는, 혁신 (first-in-class) 이중-관능성 (dual-functional) 알킬화-HDACi 융합 분자이다.
Figure 112016125899982-pct00001
생물학적 분석으로 상기 화학식 I의 화합물은 클래스 1 및 클래스 2 HDAC 효소들을 강력하게 억제하는 것을 보여주며 (예를 들어, HDAC1 IC50 9 nM), 다발성 골수종 세포주에 대한 우수한 인 비트로 (in vitro) 활성을 갖는 것을 보여준다. 또한, HDAC6 및 HDAC8 억제와 관련된 FANCD2, BRCA1, BRCA2, 및 TS (티미딜레이트 신테타제 (Thymidylate synthetase))의 현저한 하향 조절 (downregulation)을 통해 DNA 복구를 억제한다. NCI-60 세포주에서 세포독성 분석은, 벤다무스틴 (Bendamustine)에 대해 72 μM과 비교하여, 2.2 μM의 중간 IC50 값을 갖는 매우 강력한 항암 활성을 갖는 것을 보여준다. WO-A-2013/113838에서는 일부 아교모세포종 세포주를 포함하는 다수의 세포주에 대해서 화학식 I의 화합물 (명세서에서 NL-101이라 함)의 활성을 입증하는 데이터를 포함한다. 그러나, 당해 각 세포주는 MGMT 음성 GBM 종양 세포주이다.
본 발명의 제1 양태에서, MGMT 양성 성상세포 뇌종양, 전이성 뇌암 및 원발성 CNS 림프종으로부터 선택되는 뇌암의 치료에 사용되는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112016125899982-pct00002
임상전 인 비트로 및 인 비보 (in vivo) 연구에서, 화학식 I의 화합물은 MGMT 음성 GBM 종양 뿐만 아니라 MGMT 양성 GBM 종양에 대해 활성이 있음을 보여주었다. 이로부터, 다른 MGMT 양성 성상세포 종양에 대해 활성이 있을 것이라 또한 기대될 수 있다. 또한, 상기 화학식 I의 화합물은 혈액-뇌 장벽을 매우 잘 침투할 수 있어서, MGMT 양성 성상세포 종양 뿐만 아니라 다른 뇌종양에 대해 치료적 사용에 이상적인 것을 발견하였다. 특히, 전이성 뇌암 및 원발성 CNS 림프종에 대해서 매우 양호한 활성을 갖는다는 것이 또한 발견되었다.
본 발명의 제2 양태에서, MGMT 양성 성상세포 뇌종양, 전이성 뇌암 및 원발성 CNS 림프종으로부터 선택되는 뇌암의 치료용 약제를 제조하는데 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 제3 양태에서, 이를 필요로 하는 환자에서 MGMT 양성 성상세포 뇌종양, 전이성 뇌암 및 원발성 CNS 림프종으로부터 선택된 뇌암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 EDO-S101 농도 (μM) 대 뇌척수액 및 혈액 중 시간 대 시간의 그래프이고;
도 2는 테모졸로미드가 투여된 이후에 12개의 시험된 GBM 세포주에 대한 IC50의 그래프이며;
도 3은 테모졸로미드 및 보리노스타트 (vorinostat)가 투여된 이후에 12개의 시험된 GBM 세포주에 대한 IC50의 그래프이고;
도 4는 벤다무스틴이 투여된 이후에 12개의 시험된 GBM 세포주에 대한 IC50의 그래프이며;
도 5는 벤다무스틴 및 보리노스타트가 투여된 이후에 12개의 시험된 GBM 세포주에 대한 IC50의 그래프이고;
도 6은 상기 12개의 시험된 세포주 각각에 대해서 EDO-S101의 농도 (μM)에 대한 세포 생존도의 백분율의 그래프이며;
도 7a는 주사 후 GBM12 세포의 성장 측정으로서 시간에 대한 발광의 그래프이고;
도 7b는 벤다무스틴 및 대조군에 대해 EDO-S101에 대한 생존 연장을 보이는, 생존율 (%) 대 시간의 그래프이며;
도 8은 EDO-S101로 치료된, U251 종양이 이식된 마우스에 있어서, 진행 시간 (time to progression: TTP) 가능성 (%) 대 시간의 그래프이고;
도 9는 EDO-S101로 치료된, U87 종양이 이식된 마우스에 있어서, 진행 시간 (TTP) 가능성 (%) 대 시간의 그래프이며;
도 10은 방사선요법 단독, 방사선요법과 2.5 μM EDO-S101 (도면에서 NL-101로 나타냄) 및 5 μM EDO-S101 EDO-S101로 치료된 U251, U87 및 T98G 세포들에 대한 방사선요법 조사량 (Gy)에 대한 생존 분율의 그래프이고;
도 11은 대조군, 방사선요법 및 EDO-S101로 치료된, U251 종양이 이식된 마우스에 있어서, 진행 시간 (TTP) 가능성 (%) 대 시간의 그래프이며;
도 12는 대조군, 방사선요법 및 테모졸로미드, EDO-S101과, 방사선요법 및 EDO-S101로 치료된, U251 종양이 이식된 마우스에 있어서, 진행 시간 (TTP) 가능성 (%) 대 시간의 그래프이고;
도 13은 대조군, 방사선요법 및 EDO-S101로 치료된, U87 종양이 이식된 마우스에 있어서, 진행 시간 (TTP) 가능성 (%) 대 시간의 그래프이며;
도 14는 대조군, 방사선요법 및 테모졸로미드, EDO-S101과, 방사선요법 및 EDO-S101로 치료된, U87 종양이 이식된 마우스에 있어서, 진행 시간 (TTP) 가능성 (%) 대 시간의 그래프이고;
도 15 및 도 16은 대조군 부형제, EDO-S101, 테모졸로미드와, 방사선요법 및 테모졸로미드로 치료한 이후에, 동소 루시퍼라제-전달감염된 (orthotopic luciferase-transfected) U251 GBM 마우스의 생물발광 (bioluminescence) 이미지들이며;
도 17은 대조군 부형제, 방사선요법, EDO-S101, 테모졸로미드와, 방사선요법 및 테모졸로미드로 치료한 이후에, 동소 루시퍼라제-전달감염된 U251 GBM 마우스에 있어서, 시간에 대한 생존 가능성 (%)의 그래프이고;
도 18은 대조군, 벤다무스틴 및 EDO-S101로 치료된, OCI-LY10 CNS 림프종이 이식된 마우스에 있어서, 시간에 대한 생존율 (%)의 그래프이며; 또한
도 19는 대조군, 벤다무스틴 및 EDO-S101로 치료된, MB-468 유방암 세포로 전달감염시킨 이후에 상기 뇌의 삼중 음성 전이성 유방암을 갖는 마우스에 있어서, 시간에 대한 생존율 (%)의 그래프이다.
본 발명에서, 다수의 일반적인 용어 및 문구가 사용되었고, 이는 하기와 같이 해석되어야 한다.
성상세포 뇌종양은 뇌 중 별-형상 신경아교세포 (성상세포)로부터 유래된 종양이다. 상기는 저등급 (I 및 II) 및 고등급 (III 및 IV)으로 나눈다. 등급 II 성상세포 종양은 광범위 별아교세포종으로 알려져 있다. 이들은 상대적으로 느리게 성장하지만, 악성 원발성 종양으로 발전할 수 있다. 등급 III 성상세포 종양은 역형성 별아교세포종으로 알려져 있다. 이들은 악성 종양이며; 상기는 더 빠르게 성장하여, 주변의 건강한 조직에 침투하는 경향이 있다. 등급 IV 성상세포 종양은 다형성 아교모세포종 (glioblastoma multiforme: GBM)으로 알려져 있다. 이는 매우 악성이고, 빠르게 성장하며, 주변 조직으로 용이하게 퍼져나가고, 종래의 치료법으로 치료하는 것은 매우 어렵다.
현재 표준 화학요법 치료는 테모졸로미드 (TMZ)에 의해 실시된다. 그러나, 많은 환자들이 내성을 가지고 있거나, 또는 매우 약한 반응을 보인다. O6-메틸구아닌-DNA 메틸트란스퍼라제 (MGMT) 매개 불일치 복구 (MMR)에 의해 제공되는 것으로 보인다 (Weller et al, Nat Rev Neurol, 6, 2010, 39-51 참조). 상기 복구 시스템을 가진 환자는 'MGMT 양성 GBMs'를 갖는다. 그러므로 GBMs는 MGMT 음성 GBMs 및 MGMT 양성 GBMs로, 이들이 상기 MGMT 유전자를 발현하는지 여부에 따라서 나눠진다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염은 MGMT 음성 GBMs 뿐만 아니라 MGMT 양성 GBMs에 대해서 활성을 보였다.
상기 MGMT의 활성은 또한 다른 성상세포 뇌종양, 즉 광범위 별아교세포종 (WHO 등급 II) 및 역형성 별아교세포종 (WHO 등급 III)에서 중요하다. 이들의 GBMs로의 진행은 주로 MGMT에 의한 메틸화를 통해서 매개된다. 그러므로, 화학식 I의 화합물 및 그 약리적 염은 MGMT 양성 별아교세포종에 대해 활성이 있기 때문에, 상기 광범위 별아교세포종 및 역형성 별아교세포종의 GBMs로의 진행을 방지할 수 있는 것으로 볼 수 있다.
전이성 뇌종양은 신체의 어느 부분에서 암으로 시작하여 뇌로 퍼지는 뇌종양이다. 유방암, 폐암, 흑색종, 전신 림프종, 육종 (sarcoma), 결장암, 위장관암 및 신장암이 주로 전이된다.
본 발명의 내용 중 원발성 CNS 림프종은 뇌 중 림프구에서 기원하는 림프종이며, 악성 세포가 상기 림프구로부터 형성된다. 그러므로, 이들의 위치 및 치료적 시도가 다른 뇌종양과 유사하기 때문에, 이들을 뇌종양으로 간주한다.
"약학적 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salts)"은 본 발명의 화합물들의 염들을 의미하며, 이는 상기에 정의된 바와 같이 약학적 허용가능하고, 원하는 약리 활성을 갖는다. 이러한 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 또한, 약학적 허용가능한 염은, 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는, 염기 부가 염을 포함한다. 일반적으로 이러한 염은, 예를 들면 상기 화합물들의 유리 산 또는 염기 형태를, 화학양의 적당한 염기 또는 산과, 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서, 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 상기 산 부가 염의 예로는 무기산 부가 염, 예를 들어 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로아이오디드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 및 유기산 부가 염, 예를 들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 토실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트를 포함한다. 상기 알칼리 부가 염의 예로는 무기염, 예를 들어 소듐, 포타슘, 칼슘 및 암모늄 염, 및 유기 알칼리 염, 예를 들어 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산 염을 포함한다.
본 발명에서, 상기 화학식 I의 화합물의 약리적 허용가능한 염은 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로아이오디드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트 (glucuronate), 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트 또는 아세테이트가 바람직하고, 아세테이트가 더 바람직하다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염이 MGMT 양성 성상세포 뇌종양의 치료에 사용되는 경우, 이는 MGMT 양성 다형성 아교모세포종, 광범위 (WHO 등급 II) 별아교세포종 및 역형성 (WHO 등급 III) 별아교세포종으로부터 선택되는 것이 바람직하며, MGMT 양성 다형성 아교모세포종이 가장 바람직하다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염이 전이성 뇌암의 치료에 사용되는 경우, 이는 전이된 유방암, 전이된 전신 림프종, 전이된 폐암, 전이된 흑색종, 전이된 육종 및 전이된 위장관암으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 전이된 유방암이 가장 바람직하다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들에 따라, 환자에게 투여되는, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약제의 치료적 유효량은, 본 발명에 따른 치료적 효과를 치료된 피험체에게 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 편익/위험 비율 (benefit/risk ratio)로 제공하는 양이다. 상기 치료 효과는 객관적 (즉, 어떤 테스트 또는 마커에 의해서 측정가능함) 또는 주관적 (즉, 피험체가 효과를 표시하거나 느낌을 제공함)일 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염의 유효량은 하나인 것으로 사료되며, 여기에서 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염이 0.1 내지 70 mg/kg 환자 체중 (예를 들어, 0.5 내지 50 mg/kg 체중, 가령 1, 5, 10, 20, 30, 40 또는 50 mg/kg 체중)의 투여량 범위로 포함된다.
임의의 특정 환자에 있어서 특정 치료적 유효 투여량 수준은 치료될 질병 및 상기 질병의 심각도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식단; 사용된 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되거나 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들에 따른, 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약제의 적당한 투여 형태의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질, 안구 및 비강을 포함한다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥 주사, 근육내, 흉골내 (intrasternal) 주사 또는 인퓨젼 (infusion) 기술을 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약제는 비경구로 투여되는 것이 바람직하며, 정맥내로 투여되는 것이 가장 바람직하다.
바람직하게, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염은 0.1 mg/kg 환자 체중 내지 70 mg/kg 환자 체중의 투여량 수준으로 이를 필요로 하는 환자에게 정맥내로 투여되며, 가장 바람직하게는 0.5 mg/kg 환자 체중 내지 50 mg/kg 환자 체중의 투여량 수준으로 이를 필요로 하는 환자에게 정맥내로 투여된다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 치료 주기의 1일, 8일 및 15일, 치료 주기의 1일 및 8일, 또는 치료 주기의 1일에만 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이 바람직할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물 및 그 약리적 허용가능한 염은 방사선요법과 조합하여 투여되는 경우 상당히 더 효과적이라는 것을 놀랍게 발견하였으며, 실제로 인 비트로 및 인 비보 연구 모두에서 방사선요법과 상승작용 효과를 보였다. 결과적으로, 본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 이를 필요로 하는 환자의 치료에 사용될 수 있으며, 이를 필요로 하는 상기 환자에게, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제로 뇌암을 치료하기 이전 또는 이후에, 또한 방사선요법이 제공된다. 바람직하게, 상기 환자에게, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제에 의한 치료 이전에, 방사선요법 치료가 제공된다. 상기 방사선요법은 연속 5일에 걸쳐서 1 내지 5 Gy의 조사량, 바람직하게는 연속 5일에 걸쳐서 2 Gy의 조사량으로 제공될 수 있다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의 부가적인 바람직한 구현예에서, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 혈관내피 성장인자 (vascular endothelial growth factor: VEGF) 억제제의 투여를 더 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염 및 상기 혈관내피 성장인자 (VEGF) 억제제가 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게, 상기 혈관내피 성장인자 (VEGF) 억제제는 베바시주맙 (bevacizumab)이다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의 부가적인 바람직한 구현예에서, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (poly ADP ribose polymerase: PARP) 억제제의 투여를 더 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염 및 상기 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게, 상기 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제는 루카파립 (rucaparib), 올라파립 (olaparib) 및 벨리파립 (veliparib)으로부터 선택된다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의 부가적인 바람직한 구현예에서, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 PD-1/PDL-1 (면역 체크포인트) 억제제의 투여를 더 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염 및 상기 PD-1/PDL-1 (면역 체크포인트) 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게, 상기 PD-1/PDL-1 (면역 체크포인트) 억제제는 이필리무맙 (ipilimumab)이다.
경구 투여되는 경우, 본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 고형 또는 액형일 수 있으며, 여기서, 반-고형, 반-액형, 현탁액 및 겔 형태가, 고형 또는 액형으로서 본 발명에서 고려된 형태들내에 포함된다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 약학 분야에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 투여용으로 제조될 수 있다. 적당한 약학적 조제 및 담체의 예가, E. W. Martin에 의한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되었다.
경구 투여용 고형 조성물로서, 본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 분말, 과립, 압축된 정제, 필 (pill), 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 (wafer) 또는 유사 형태로 조제될 수 있다. 이러한 고형 조성물은 통상적으로 하나 이상의 비활성 희석제를, 모든 작용제들을 포함하는 단일 정제, 또는 다수의 개별 고형 조성물로서 포함하며, 각각은 본 발명의 조합물의 단일 작용제를 포함한다 (키트의 경우). 또한, 하기의 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 소듐 알기네이트, 콘 스타치 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 활제 (glidants), 예를 들어 콜로이드성 실리콘 디옥시드; 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료; 및 착색제.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제가 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 캡슐) 형태인 경우, 상기 형태의 물질들 뿐만 아니라, 액체 담체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린 또는 지방유를 포함할 수 있다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 액체 형태, 예를 들어, 엘릭시르 (elixir), 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 상기 액제는 경구 투여 또는 주사에 의한 전달에 유용할 수 있다. 경구 투여되는 경우에, 본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증강제를 하나 이상 포함할 수 있다. 주사로 투여하기 위한 본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제에서, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장제 (isotonic agent)가 또한 하나 이상 포함될 수 있다.
상기 바람직한 투여 경로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 비강내, 뇌내, 뇌실내, 수막강내 (intrathecal), 질내 또는 경피를 포함하는 비경구 투여이다. 바람직한 투여 형태는 의료인의 재량에 따르며, 의학적 상태의 부위 (가령 암의 부위)에 따라 일부 달라질 것이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 액체 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는, 이들이 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태인지의 여부에 따라서, 하나 이상의 하기의 것을 또한 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용수 (water for injection), 식염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장 소듐 클로리드, 고정유 (fixed oils), 예를 들어 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 기타 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 및 긴장 조절제 (agents for the adjustment of tonicity), 예를 들어 소듐 클로리드 또는 덱스트로스. 비경구 조합물 또는 조성물은 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 물질로 제조된 다중-투여 바이알 (multiple-dose vial)내에 봉입될 수 있다. 생리 식염수는 바람직한 아쥬반트 (adjuvant)이다.
본 발명의 제1, 제2 및 제3 양태들의, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제는 예를 들어 인퓨젼 또는 볼루스 주사 (bolus injection)와 같은 임의의 편리한 경로에 의해서 투여되어, 상피 또는 점막 피부 내벽을 통해 흡수될 수 있으며, 바람직하게는 볼루스 주사에 의해서 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 EDO-S101이라 한다:
Figure 112016125899982-pct00003
EDO-S101이 WO-A-2010/085377의 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조되었다. EDO-S101이 DMSO (100X 모 용액) 중에 용해되고, 사용일에 배지에 현탁되기 전에 4 ℃에서 보관되었다.
실시예 1 스프라그 -도리 래트 (Sprague- Dawley Rats) 중 EDO -S101의 CNS 약물동력학 분석
EDO-S101 40 mg/kg을 래트의 꼬리 혈관으로 주사한 후에, CNS 약물동력학이 상기 래트에서 측정되었다. 미세투석액(microdialysate) 시료가 상기 혈액으로부터 수집되고, 미세투석을 통해서 상기 뇌실은 18번 간격으로 탐침되었다. 이들 시료들 중 약물 농도들이 UV 검출기를 갖춘 모세관 전기영동(capillary electrophoresis with UV detection: CE-UV)에 의해서 측정되었고, 다양한 약물동력학 파라미터들에 대해서 산출되었다.
6마리의 래트가 가스형 이소플루란 (20% 산소와 80% 질소 가스의 혼합물 중 1% 이소플루란)으로 마취되고, 입체정위 고정대 (stereotaxic frame, KOPF Instruments, Tujunga, CA)에 고정시켰다. 마취상태 (anaesthesia)가 전체 과정 중에 유지되었다. 각 유도 삽입관 (guide cannula, CMA Microdialysis Inc., Acton, MA)이 측뇌실로 정위적으로 이식되고 (정수리점 및 두개골에 대해서, AP -0.9, L 1.6, V 3.4), 그 후 나사와 치과용 시멘트에 의해서 두개골에 고정시켰다. 수술 후에, 각 래트는 관삽입술 (cannulation surgery)로부터 회복하기 위해 3일 동안 사료와 물을 임의로 구비하여 개별적으로 수용되었다. 미세투석 실험이 의식이 있고, 자유롭게 움직이는 래트에서 실시되었다. 실험하는 날에, 상기 유도 삽입관 중 중소침 (stylet)이 미세투석 프로브 (CMA/11 with 4 mm membrane, CMA Microdialysis Inc., Acton, MA)로 대체되고, 혈관 미세투석 프로브 (CMA/20 with 4 mm membrane, CMA Microdialysis Inc, Acton, MA)가 목정맥으로 삽입되었다. 상기 프로브는 주사기와 연결되는 인렛 튜브 (inlet tube)를 가지며, 인공 뇌척수액 (146 mM NaCl, 1.2 mM CaCl2, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.9 mM Na2HPO4, 0.1 mM NaH2PO4, pH 7.4)을 뇌실로 전달하고, 둘베코 (Dulbecco) 포스페이트-완충 식염수 (D-PBS)를 혈액으로 0.5 μl/분 유속으로 전달했다. 아웃렛 튜브 (outlet tubes)가 마이크로프랙션 수집기에 연결되어, 4 ℃에서 미세투석액을 수집했다. 상기 래트는 투여하기 전에 적어도 24시간동안 회복시켰다. EDO-S101을 주사한 후 (정맥내), 18개의 시료가 3시간에 걸쳐서 수집되었다. 모든 시료가 UV 검출기를 갖춘 모세관 전기영동 (CE-UV)으로 주입되어, 상기 뇌척수액 (CSF) 및 혈액 중 EDO-S101의 농도를 측정하였다. 상기 래트는 상기 실험 후에 CO2 흡입을 사용하여 희생시켰다. 상기 프로브의 위치는 각 실험의 마지막에 육안으로 검사하여 확인되었다.
미세투석액 중 EDO-S101은 CE-UV (Agilent 3D CE)에 의해서 측정되었다. 간단하게, 상기 모세관은 1 M 소듐 히드록시드로 2분 동안, 물로 2분 동안, 및 흐르는 완충액 [암모늄 아세테이트 (아세트산으로 pH 3.1로 조정됨) - 아세토니트릴의 용액 (50:50, v/v) 리터 당 100 mmol]으로 3분 동안 사전 조정되었다. 상기 시료들을 0.7 psi의 압력에서 5초 동안 주입하고, 상기 주입 부피는 약 5 nl이었다. 주입 후에, EDO-S101이 15 kv 및 25 ℃ 하에 50 μm I.D. 및 50/65 cm 길이 (유효 길이/전체 길이)의 융합 실리카 모세관 (fused silica capillary) 중에 분리되었다. EDO-S101에 대한 흡광도는 UV로 300 nM로 검출되었다. 방출 (emission)은 광전자증배관 (photomultiplier tube: PMT)에서 수집되었다.
상기 데이터에 있어서 통계학적 분석을 실시하기 위하여, 이원 반복 측정 (two-way repeated measures) ANOVA를 실시한 후, 터키 테스트 (Tukey’s test)가 사용되었다. P<0.05가 유의성으로 고려되었다. CNS 침투는 상기 곡선 하에 CSF 및 혈액 면적 (AUC)의 비율로 측정되었다.
결과를 분석하면서, EDO-S101이 혈액-뇌 장벽을 통과하며, 16.5 %의 CNS 침투된 것을 발견하였다 (도 1 참조). Cmax 11.2 μM의 높은 CNS 농도를 달성할 수 있다. 이와 같이, EDO-S101은 뇌종양에서 치료적 용도로 이상적이다. 또한, 상기는 혈액 중 약 6분 및 뇌에서 약 9분의 매우 짧은 반감기를 갖는 것을 보여준다. 상기 약물 농도가 UV 파장에서 EDO-S101의 흡광도에 기반하여 300 nM로 측정되었고, 모든 측정은 대사되지 않은 (unmetabolized) EDO-S101에서 실시되었다. 결과가 하기 표 1에 요약되었다.
Figure 112016125899982-pct00004
실시예 2 다양한 MGMT 양성 및 음성 세포주에 대해 EDO -S101 및 알려져 있는 화합물들에 대한 인 비트로 활성 시험
MGMT 음성 및 MGMT 양성 종양 세포를 대표하는 일련의 GBM 세포주를 사용하여, 인 비트로 실험이 고안되었다.
화합물들: 1-100 μM EDO-S101, 1-50 μM 테모졸로미드 (TMZ), 1-50 μM 테모졸로미드 + 500 nM 보리노스타트, 1-40 μM 벤다무스틴, 1-40 μM 벤다무스틴 및 500 nM 보리노스타트.
세포주들: A172, LN229, SNB19, SW1783, U251, U373 및 U87: MGMT 음성 세포주; LN18, Mz54, T98G, U138, U118: MGMT 양성 세포주
등급 III 및 IV 신경아교종을 나타내고, 상이한 MGMT의 발현, 약물 및 방사선요법 감수성을 갖는 12개의 아교모세포종 세포주 및 5명의 환자로부터 유래된 아교모세포종 줄기 세포가 사용되었다 (상기 참조). 4명의 환자에서 유래된 아교모세포종 줄기 세포는 친절하게 J. Gregory Cairncross, and Samuel Weiss at the Hotchkiss Brain Institute, Faculty of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada에서 제공되었으며, Prof Angelo Vescovi, University la Bicocca, Milan에서 입수된 하나의 루시퍼라제 전달감염된, PTC#8이 정의된 배양 무혈청 배지 (serum free medium: SFM) 및 비접착성 구 배양액 (non-adherent spheres culture)에서 배양되었다. 세포가 무혈청 DMEM/F12 배지 중에 재현탁되고, 상기 배지에는 20 ng/ml 표피 성장인자 (Sigma-Aldrich), 20 ng/ml 염기성 섬유아세포 성장인자 (basic fibroblast growth factor, Sigma-Aldrich), B-27 보충액 1X (Gibco, Life Technologies), 및 항생제가 보충되었다. 줄기 세포 배지를 구비한 96-웰 플레이트에 3×103 세포를 플레이팅한 직후에 EDO-S101에 의한 처리가 부가되었다. ×4 배율로 도립 현미경 (inverted microscope)하에서 처리 5일 후에 구 (spheres)가 계수되었다. 상기 구가 적어도 15개의 세포를 갖는다면 계수되었다.
세포가 24 웰 플레이트에 2 x 104 세포/ml의 밀도로 접종되었다. 세포가 부착되게 두고, 5% FCS DMEM 중 24 시간 동안 성장시켰다. 이 후에, 세포가 적당한 배양 조건 중에 유지되었다. 형태학적 대조군 (morphological controls)이 도립 위상차 사진용 현미경 (Nikon Diaphot, Tokyo, Japan)으로 매일 실시된 후에, 세포가 트립신 처리 (trypsinization)되고, 계수되었다. 트립신 처리되고, 1.0 ml의 식염수 중에 재현탁된 세포가 NucleoCounterTM NC-100 (automated cell counter systems, Chemotec, Cydevang, DK)을 사용하여 계수되어, 세포 생존도를 평가하였다. 모든 실험은 3번 실시되었다. IC50 값은 GraFit법 (Erithacus Software Limited, Staines, UK)에 의해 산출되었다. 세포 생존도가 상기 3-(4,5 디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로미드 (MTT; Sigma-Aldrich) 분석으로 측정되었다.
벤다무스틴 및 보리노스타트에 대한 모두 12개의 세포주에 대한 IC50 및 IC20 값이 또한 상술된 바와 같이 측정되었다. 다음, 고정된 투여량의 보리노스타트 (IC20 값) 및 가변 투여량의 벤다무스틴에 의한 조합 분석이 실시되었다. 신규한 IC50 값은 보리노스타트와 조합될 때 벤다무스틴에 대해서 산출되었다.
도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 U251, U373, SW1783, A172 및 U87 GBM 세포주는 TMZ에 대해 매우 감수성이 높고, 반면 LN229, SNB19 및 U138은 중간 정도의 감수성을 갖는다. 상기 MGMT 양성 GBM 세포주들 LN18, Mz54, T98G 및 U118은 그러나 TMZ에 내성이 있었다.
개별 실험에서, TMZ가 500 nM 보리노스타트와 조합하여 사용되었다. 보리노스타트는 TMZ와 GBM 세포주 중에서 상승작용 효과가 있는 것을 알았다. 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 MGMT 양성 GBM 세포주 LN18 및 U118은 상기 조합에 대해 감수성을 가지며, T98G 및 Mz54는 여전히 매우 내성을 갖는다. T98G의 IC50이 감소되었지만, 인간에서 달성가능한 투여량의 범위는 아니다.
도 4에서는 상기 GBM 세포주의 어느 것도 벤다무스틴에 대한 감수성을 보이지 않았으며, LN18, LN229, SNB19, U138, U251, U373, SW1783 및 U87 GBM 세포주가 벤다무스틴에 대해 중간정도의 감수성을 가지며, A172, Mz54, T98G 및 U118은 벤다무스틴에 대한 내성을 갖는 것을 볼 수 있다. 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 벤다무스틴이 500 nM 보리노스타트와 조합되는 경우, TMZ 및 보리노스타트와 조합되는 경우와 유사한 결과가 얻어졌으며, 즉 모든 세포주는 Mz54 및 T98G를 제외하고 매우 감수성이 높았으며, T98G의 IC50이 감소되었지만, 인간에서 달성가능한 투여량의 범위는 아니다.
다른 단일 화합물들 및 조합물들과 비교하여, 도 6에서 12개의 시험된 세포주에 대한 IC50 곡선은 상기 MGMT 양성 세포주 모두를 포함하는 모두 12개의 세포주가 EDO-S101에 대해 매우 높은 감수성을 갖는 것이 입증되었다. 이는 EDO-S101이 MGMT 음성 및 MGMT 양성 GBMs 모두에 대해서 매우 유망한 치료제임을 입증하였다.
상이한 세포주에 대한 IC50 값의 요약이 하기 표 2에 개시되었다.
Figure 112016125899982-pct00005
Figure 112016125899982-pct00006
실시예 3 다형성 아교모세포종에 대한 쥐과 ( Murine ) 모델에서 EDO -S101의 인 비보 평가
EDO-S101의 치료 활성이 GBM에 대한 쥐과 뇌종양 모델에서 측정되었고, 생물발광 촬상에 의해서 측정되는 종양 성장과, 카플란-메이어 분석 (Kaplan-Meier analysis)에 의해서 측정된 생존율 분석에 기반한다.
쥐과 뇌종양 모델이 입체정위 플랫폼 (stereotactic platform)을 사용하여 마취상태 하에 무흉선 마우스 (athymic mice) 중 3X105 루시퍼라제-전달감염된 GBM12 세포의 뇌내 주사에 의해서 형성되었다. GBM12는 MGMT 음성 종양 세포주이다. 8주령 무흉선 마우스가 수술 전에 최소 7일 순응 (acclimation)/건강격리 (quarantine)를 거쳤다. 수술이 멸균 조건하에서 결흐름 후드 (laminar flow hood)에서 실시되었다. 타이레놀 (Tylenol) 300 mg/kg PO가 수술하기 24시간 전부터 연속해서 수술후 48시간까지 무통증 (analgesia)을 위해서 제공되었다. 마취는 1-2 %의 이소플루란의 흡입에 의해서 실시되었다. 상기 마우스가 잘 마취된 후에, Kopf 입체정위 장치에 두었다. 소량의 BNP 항생제 크림 (바시트라신 (Bacitracin), 네오마이신 (Neomycin) 및 폴리믹신(Polymyxin)의 혼합물)을 이의 눈에 발라서, 수술하는 도중에 감염 및 각막 손상을 방지하였다. 부드러운 직물 조각을 마우스의 몸부터 꼬리까지 덮어서, 수술하는 동안 과도한 열 손실을 방지하였다. 두피 영역을 2% 베타딘 용액으로 세척하고, 면봉 어플리케이터로 건조시켰다. 상기 두피에서 중간선 시상면 절개 (midline sagittal incision)가 실시되었다.
Franklin and Paxinos에 의한 마우스 뇌지도 (mouse brain atlas)를 참조하여 측정되는 바와 같이, 좌표 (AP: 0.5 mm, LM: 2.5 mm)에 따라, 수술용 드릴 (Kopf) 또는 드레멜 드릴 (Dremel drill)로 왼쪽 두개골에 작은 천두공을 뚫었다. 경막 (dura mater)이 외과적으로 노출되고, 26S-게이지의 베벨 바늘 (bevelled needle)이 구비된 10 μl - 해밀턴 주사기 (Hamilton syringe)로 좌뇌 반구 아래로 깊이 3 mm까지 넣고, 5 μl의 3X105 루시퍼라제-전달감염된 GBM12 세포 종양 세포가 천천히 주입되었다 (0.5 μl/분). 상기 바늘을 5분 동안 그대로 두어서, 역류를 방지한 후에, 천천히 제거하였다. 상기 피부를 상처 클립 (wound clips)으로 닫았다. 수술 후에, 상기 마우스는 따뜻한 환경에서 회복시켜서, 운동 활동이 되돌아 오면 이들의 케이지에 넣었다. 상기 케이지를 히팅 패드 위에 두어서, 회복하는 동안 체열 손실을 최소화하였다. 상기 마우스를 수술 후에 5일 동안 또는 회복될 때까지 하루 적어도 2번 모니터하였다. EDO-S101 (60 mg/kg 체중) 또는 벤다무스틴 (50 mg/kg 체중)이 뇌내 종양 세포 이식 후 4일째에 시작하여, 그 후에 11일째 및 18일째에 꼬리 혈관을 통해서 투여되었다. 생존 분석에 대해서 마지막에 사지 마비가 생겼다.
상기 GBM 세포의 뇌내 주사 후에, 모든 마우스들이 뇌내 주사 후 4일째에 시작하여 일주일에 2번 생물발광 촬상 (bioluminescence imaging: BLI)을 실시하여, 실시간 인 비보 종양 성장이 모니터되었다. BLI가 Xenogen Lumina 광학 촬상 시스템 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)을 사용하여 실시되었다. 마우스가 이소플루란으로 마취되고, 루시페린 150 mg/kg을 복강내 주사하여, 루시퍼라제 효소에 대한 기질 농도를 포화시켰다. 피크 발광 신호가 루시페린 주사하고 10분후에 기록되었다. 신호의 두개내 영역을 포함하는 관심있는는 영역은 리빙 이미지 소프트웨어 (Living Image software, Xenogen, Alameda, CA)를 사용하여 한정되고, 총 광자/초/스테라디안/cm2 (total photons/s/steradian /cm2)가 기록되었다.
ANOVA가 사용되어, 각 시점에서 실험 그룹들 사이의 차이의 통계적 유의성을 측정하였다. Kaplan-Meier 생존 곡선이 Prism4 소프트웨어 (GraphPad Software, LaJolla CA)를 사용하여 생성되고, 곡선들 사이의 통계적 유의성이 로그 순위 테스트 (log-rank test)에 의해 유래되었다. P< 0.05가 유의한 것으로 간주되었다.
GBM (GBM12)에 대한 환자-유래된 이종이식 모델에서, EDO-S101이 종양 세포의 뇌내 이식 후 4일, 11일, 18일에 매주 60 mg/kg으로 IV 투여되었다 (MTD 투여). 벤다무스틴이 +4일, +11일, +18일에 매주 50 mg/kg으로 IV 투여되었다 (MTD 투여). EDO-S101이 종양 성장의 억제와 생존 연장과 같은 중요한 치료 활성을 갖는 것을 발견하였고, 중간 생존은 66일로, 벤다무스틴에 의해서 58일이며, 치료하지 않은 대조군은 52일이다 (도 7a 및 도 7b 참조). EDO-S101은 MGMT 음성 다형성 아교모세포종에 대해 우수한 치료 활성을 가졌다.
상기 절차가 세포주 U87G 및 U251G를 사용하여 유사한 방법으로 실시되었다. 다시 한번, EDO-S101 (60 mg/kg)이 꼬리 혈관을 통해서 정맥내로 투여되었지만, 이들 실험에서, 상기가 1일, 8일 및 15일에 투여되었다. 벤다무스틴 대신에, TMZ가 po 연속 5일 동안 16 mg/kg으로 비교로서 투여되었다. 상기 마우스가 28일 후에 희생되었다.
U251 종양이 이식된 마우스에 있어서 도 8에서 진행 시간 (TTP) 가능성 (%) 대 시간의 그래프에서는, EDO-S101로 치료된 마우스에 대한 TTP가 대조군 마우스 및 TMZ로 치료된 마우스 모두에서 관찰되는 것보다 현저하게 긴 것을 볼 수 있었다. TTP에서 유사하게 현저한 증가는 U87 종양이 이식된 마우스에 대해서 관찰되었으며, EDO-S101은 대조군과 TMZ 모두에 대해서 TTP가 현저하게 더 길었다 (도 9 참조).
실시예 4 방사선요법 및 테모졸아미드 (단독 또는 조합)에 대한 다형성 아교모세포종에 있어서 쥐과 모델에서 EDO -S101 (단독 또는 방사선 요법과 조합)의 인 비보 평가
제1 실험에서, U251, U87 및 T98G 세포주가 방사선요법 단독으로 또는 방사선요법과 EDO-S101의 조합으로 처리되었다.
클론원성 생존 (clonogenic survival)에 있어서, 지수적 성장 세포 (70% 합류)가 정상 배지에서 배양되고, 적당한 농도의 EDO-S101, 또는 부형제 (최종 DMSO 농도 0.1 %)로 24 시간 동안 처리되었다. 종양 세포 방사선 조사가 6 MV 선상 가속기 Elekta Synergy를 사용하여 30 × 30 cm의 임상 검정된 방사선조사 영역을 사용하여 실시되었다. 퍼스펙스 (perspex)의 2 cm 두께의 플레이트가 배지를 완전히 충전시킨 세포 배양 플라스크 위와 아래에 위치하여, 축적 효과를 보정하였다. 방사선조사되지 않은 대조군은 방사선 노출을 제외하고 방사선 조사된 세포와 동일하게 취급되었다. 처리한 후에, 세포가 적당한 농도로 희석되고 (1,000 세포), 새로운 100 mm 조직 배양 디쉬로 재접종되고 (3번), 14일 동안 배양되었다. 14일에, 상기 배지가 제거되고, 콜로니를 메탄올:아세트산 (10:1, v/v)으로 고정시키고, 크리스탈 바이올렛 (crystal violet)으로 염색시켰다. 50개 이상의 세포를 포함하는 콜로니가 계수되었다. 평판배양효율 (plating efficiency: PE)이 관찰된 콜로니 수/플레이트된 세포수로 산출되었다. 상기 생존 분율이 대조군에서 형성된 수와 비교하여 처리된 디쉬에서 형성된 콜로니의 수로 산출되었다. 상기 생존 곡선은 선형-이차곡선 공식 (linear-quadratic formula)에 따라, 가중 (weighted), 층화 (stratified), 선형 회귀 (linear regression)에 의한 데이터 피트에 의한 SPSS (Chicago, IL) 통계 소프트웨어를 사용하여 분석되었다: S(D)/S(O)=exp-(aD+bD2).
MGMT 음성 U251MG 아교모세포종 세포주에 대해, IC50은 EDO-S101에 대해서 6.60 μM인 것으로 측정되었다 (벤다무스틴은 30 μM, 테모졸아미드는 20 μM인 것과 비교됨).
MGMT 음성 U87G 아교모세포종 세포주에 대해, IC50은 EDO-S101에 대해서 1.36 μM인 것으로 측정되었다 (벤다무스틴은 50 μM, 테모졸아미드는 20 μM인 것과 비교됨).
MGMT 양성 T98G 아교모세포종 세포주에 대해, IC50은 EDO-S101에 대해서 7.70 μM인 것으로 측정되었다 (벤다무스틴은 52 μM, 테모졸아미드는 >100 μM인 것과 비교됨).
도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 아교모세포종 세포에 대한 생존율 (%)은 방사선 요법이 EDO-S101 (2.5 μM 또는 5 μM)의 투여와 조합되어 사용되는 경우, 방사선요법 단독으로 실시되는 경우와 비교하여 모두 3개의 GBM 세포주에서 상당히 감소되었다.
다음, 실시예 3의 절차를 채택하여, 마우스에서 GBMs의 s.c. 이종이식 모델이 GBM 세포주 U251 및 U87을 사용하여 제조되었다.
전술한 바와 같이 제조된 U251 마우스가 방사선요법 (연속 5일 동안 2 Gy)으로 처리되거나, EDO-S101 (치료 주기 1일, 8일 및 15일에 정맥내 60 mg/kg)으로 처리되거나, 또는 대조군으로 처리되었다. 임의의 방사선조사 전에, 마우스가 케타민 (25 mg/ml)/크실라진 (5 mg/ml)의 혼합물로 마취되었다. 마취된 종양을 가진 마우스는 연속 5일 동안 2 Gy의 조사량으로 국소로 방사선을 조사하였다. 실온에서 200 cGy/분의 조사율로 X-선 선형 가속기를 사용하여 방사선조사가 전달되었다. 모든 마우스가 특별하게 디자인된 납 장치로 차폐되어서, 오른쪽 후사지 (hind limb)에 조사되었다. 마우스는 모든 방사선 조사를 마칠 때까지 상기 조건하에서 유지되었다.
실시예 3의 절차에 따라서 GBM의 진행에 대한 연구가 실시되었다. 진행 시간 가능성 (%) 대 시간의 그래프가 도 11에 도시되었다. 이로부터, EDO-S101로 치료된 마우스에 대한 진행 시간은 방사선요법-처리된 종양에 대해서 관찰된 것보다 상당히 더 긴 것이 입증되었다.
다음 실험에서, 동일한 방법으로 제조된 U251 마우스가 방사선요법과 테모졸로미드 (연속 5일 동안 2 Gy 및 연속 5일 동안 16 mg/kg, po)의 현재 금 표준 치료에 의한 치료, EDO-S101 (치료 주기 1일, 8일 및 15일에 정맥내 60 mg/kg)에 의한 치료, EDO-S101 및 방사선요법 (연속 5일 동안 2 Gy 및 치료 주기 1일, 8일 및 15일에 정맥내 60 mg/kg)에 의한 치료 또는 대조군으로 실시되었다. 진행 시간 가능성 (%) 대 시간의 그래프가 도 12에 도시되었다. 이로부터, EDO-S101 및 방사선요법으로 치료된 마우스에 대한 진행 시간은 EDO-S101 단독으로 치료된 종양에 대해서 관찰된 것 보다 현저하게 더 긴 것이 입증되었다. 또한, 방사선요법과 EDO-S101의 조합에 대한 진행 시간은 방사선요법과 테모졸로미드로 치료된, 현재 금 표준 치료에 대해서 관찰된 것보다 현저하게 더 길었다.
동일한 실험 순서를 따르지만, 이번에는 마우스 중 GBM의 s.c. 이종이식 모델이 GBM 세포주 U87을 사용하여 제조되었다. 제1 실험에서, 상기에서와 같이 제조된 U87 마우스가 방사선요법 (연속 5일 동안 2 Gy), EDO-S101 (치료 주기 1일, 8일 및 15일에 정맥내 60 mg/kg)의 치료 또는 대조군으로 실시되었다. GBM의 진행에 대한 연구가 실시되었다. 진행 시간 가능성 (%) 대 시간의 그래프가 도 13에 도시되었다. 이로부터, EDO-S101 (도 13에서 NL101이라 함)로 처리된 마우스에 대한 진행 시간은 방사선요법으로 치료된 종양에서 관찰된 것보다 상당히 긴 것이 입증되었다.
U251 마우스에서 사용된 것과 유사한 다음 실험에서, 같은 방식으로 제조된 U87 마우스가 현재 금 표준 치료 방사선요법 및 테모졸로미드 (연속 5일 동안 2 Gy 및 연속 5일 동안 16 mg/kg, po), EDO-S101 (치료 주기 1일, 8일 및 15일에 정맥내 60 mg/kg)에 의한 처리, EDO-S101 및 방사선요법 (연속 5일 동안 2 Gy 및 치료 주기 1일, 8일 및 15일에 정맥내 60 mg/kg)에 의한 치료, 또는 대조군으로 실시되었다. 진행 시간 가능성 (%) 대 시간의 그래프가 도 14에 도시되었다. 이로부터, EDO-S101 및 방사선요법에 의해 치료된 마우스에 대한 진행 시간은 EDO-S101 단독으로 치료된 종양에서 관찰된 것보다 현저하게 더 긴 것이 입증되었다. 또한, 방사선요법과 EDO-S101의 조합에 대한 진행 시간이 방사선요법 및 테모졸로미드, 현재 금 표준 치료법에서 관찰되는 것보다 현저하게 더 길었다. 또한, EDO-S101 단독으로 치료된 U87 마우스에 대해서 관찰된 진행 시간이 조합된 방사선요법과 테모졸로미드 치료에 의해서 달성되는 것보다 실제로 더 크다는 것을 알게 되었다.
상기 종양의 진행 시간은 U251G 마우스 이종이식 모델에 있어서, 대조군에서 약 17-18일, 방사선요법과 테모졸아미드의 조합에서 42일, EDO-S101 단독에서 50일 이상 (유의성 P=0.924), EDO-S101 및 방사선요법의 조합에서 50일 이상 (유의성 P=0.0359)으로 증가되었다.
상기 종양의 진행 시간은 U87G 마우스 이종이식 모델에 있어서, 대조군에서 약 15일, 방사선요법과 테모졸아미드의 조합에서 35일, EDO-S101 단독에서 40일 (유의성 P=2372), EDO-S101 및 방사선요법의 조합에서 50일 이상 (유의성 P=0.0001)으로 증가되었다.
실시예 5 종양의 조직 평가: U251- 루시퍼라제 전달감염된 세포의 동소위 모델
실시예 3의 절차에 따라 U251-루시퍼라제로 동위원소적으로 전달감염된 마우스가 방사선요법 (연속 5일 동안 2 Gy), 테모졸로미드 (연속 5일 동안 16 mg/kg, po), 방사선요법과 테모졸로미드 (연속 5일 동안 2 Gy 및 연속 5일 동안 16 mg/kg, po), EDO-S101 (치료 주기의 1일, 8일 및 15일에 정맥내 60 mg/kg) 또는 대조군 부형제로 치료되었다.
두개내 종양 성장이 Hamamatsu 촬상 시스템 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA, USA)으로 모니터되었다. 마우스가 2 % 내지 4 %의 이소플루오란 (Baxter, Deerfield, IL, USA)으로 마취되고, 150 mg/kg d-루시페린 (In Vivo Imaging Solutions)을 복강내 주사하였다. 5마리의 동물이 동시에 측정되었고, 발광 카메라를 1분 노출, 매체 저장 (medium binning), 1 f/stop, 차폐된 들뜸 필터 (blocked excitation filter), 및 개방 방출 필터 (open emission filter)로 설정되었다. 사진용 카메라는 2초 노출, 매체 저장, 및 8 f/stop으로 설정되었다. 시야각 (field of view)은 22 cm로 설정하여 한번에 5마리의 마우스를 캡쳐하였다. 일련의 영상들이 동일한 설정으로 주 단위로 촬영되었다. 생물발광 강도가 리빙 이미지 소프트웨어를 사용하여 정량화되었다 (Caliper Life Sciences).
임의의 방사선조사 이전에, 마우스가 케타민 (25 mg/ml)/크실라진 (5 mg/ml)의 혼합물로 마취되었다. 마취된 종양을 가진 마우스가 연속 5일 동안 2 Gy의 조사량으로 국소 조사되었다. 실온에서 200 cGy/분의 조사율로 X-선 선형 가속기를 사용하여 조사를 전달하였다. 모든 마우스가 특별히 디자인된 납 장치로 차폐되어서 오른쪽 후사지에 조사되었다. 마우스는 모든 방사선조사를 마칠 때까지 상기 조건하에 유지되었다.
모든 이미지는 하기 순서를 사용하여 횡단면 (transverse plane)으로 얻어진다: 횡 T2-가중 터보 스핀-에코 (turbo spin-echo: TSE) 시퀀스 (반복 시간 [TR] msec/echo time [TE] msec) 6766/120, 획득된 시그날 수 4, 192 x 192의 매트릭스), 0.9 mm의 단면 두께, 0.0 mm의 교차점 갭 (intersection gap), 및 160°의 숙임각 (flip angle)으로 적용되었다. 상기 시야각은 36 x 60 mm2이고, 0.3 x 0.3 x 1.0 mm3의 수득된 복셀 크기 (voxel size)를 갖는 종양을 포함하였다.
연속 변수 (continuous variables)가 평균 및 표준편차 (SD) 또는 중앙값 및 중앙값에 대한 95 % CI로 요약되었다. 통상적으로 분포되지 않은 연속 변수에 있어서, 대조군과 치료된 그룹들 사이의 통계적 비교가 상기 Kruskal-Wallis 테스트를 실시함으로써 수립되었다. 통상적으로 분포된 연속 변수에 있어서, 대조군과 치료된 그룹들 사이의 통계적 비교가 ANOVA 테스트를 실시하거나, 또는 홀 자료 (unpaired data)에 대한 Student t 테스트에 의해서 수립되었다 (2가지 비교를 위해서).
상이한 치료 요법을 시작하고 50일 후에, 상기 마우스를 희생시키고, 최종 두개내 병변이, 대조군, EDO-S101, 테모졸로미드, 및 방사선요법과 테모졸로미드로 치료된 마우스에서 육안으로 확인되었다. 그 결과를 도 15 및 도 16에 도시하였다. 유사한 결과가 EDO-S101 및 테모졸로미드 연구 모두에서 얻어졌고, 어떤 등급의 종양을 갖는 마우스는 13마리 중 5마리 (38.5%)였고, 대조군에서는 11마리 중 8마리 (72.7%)인 것을 보였다. 그러나, EDO-S101로 치료된 마우스의 13마리 중 1마리만이 큰 병변을 보였으며, 테모졸로미드로 치료된 마우스 13마리 중 2마리가 큰 병변을 보였다. 방사선요법과 테모졸로미드 연구에서, 11마리의 마우스 중 2마리 (18.2%)만이 연구 마지막에 병변을 보였고, 이들 모두는 큰 병변이였다. EDO-S101은 GBMs가 퍼지는 것을 방지하는데 매우 효과적인 것을 상기로부터 결론지을 수 있었다.
GBMs가 퍼지는 것을 방지하는데 있어서 EDO-S101의 유효성이 도 17에서 추가적으로 강조되었으며, 이는 시간 (일)에 대한 생존 가능성 (%)의 그래프를 나타낸다. EDO-S101로 치료된 마우스에 대한 생존 가능성은 방사선요법이나 테모졸로미드로 치료된 마우스보다 현저하게 더 컸다. 방사선요법과 테모졸로미드의 조합으로 치료된 마우스만이 EDO-S101 단독으로 치료된 경우보다 전체 생존 가능성이 더 높은 것을 보여주었다.
실시예 6 원발성 CNS 림프종에 대한 쥐과 모델에서 EDO -S101의 인 비보 평가
실시예 3의 절차가 반복되었지만, 쥐과 모델이 1 x 105 루시퍼라제-전달감염된 OCI-LY10B 림프종 세포로 만들어서, 원발성 CNS 림프종의 모델이 제조되었다. EDO-S101 (60 mg/kg 체중), 벤다무스틴 (50 mg/kg 체중) 및 대조군이 OCI-LY10B 림프종 세포의 뇌내 이식 후 +4일, +11일 및 +18일에, 개별 시험 마우스군으로 꼬리 혈관을 통해서 정맥내로 투여되었다. EDO-S101 및 벤다무스틴 모두는 종양 성장을 현저하게 억제하였고, 중앙값 생존으로 각각 62일 및 54일로 생존을 연장시켰으며, 치료되지 않은 대조군 48일과 비교되었다 (도 18a 및 도 18b 참조). 그러므로, EDO-S101은 원발성 CNS 림프종에 대해서 유망한 치료제임을 나타내었다.
실시예 7 상기 뇌의 삼중 전이성 유방암에 대한 쥐과 모델에서 EDO -S101의 인 비보 평가
실시예 3의 절차가 반복되었지만, 상기 쥐과 모델은 1 x 105 루시퍼라제-전달감염된 MB-468 유방암 세포로 만들어서, 원발성 CNS 림프종 모델을 만들었다. EDO-S101 (60 mg/kg 체중), 벤다무스틴 (50 mg/kg 체중) 및 대조군이 MB-468 유방암 세포의 뇌내 이식후 +4일에 단일 투여로 개별 시험 마우스군으로 꼬리 혈관을 통해서 정맥내로 투여되었다. EDO-S101은 종양 성장의 억제 및 71일의 중앙값 생존의 생존 연장을 갖는 현저한 치료 활성을 보였고, 벤다무스틴에 대해 62일, 치료되지 않은 대조군에 대해 55일과 비교되었다 (도 19a 및 도 19b 참조). 그러므로, EDO-S101은 전이성 뇌암에 대해서 특히 유망한 치료제임을 나타낸다.
마지막으로, 상기 실험으로, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 EDO-S101의 능력이 매우 좋은 것이 입증되었다. 이는 뇌암 치료에 유망한 후보물질이다. 상기 실험 데이터는 또한 MGMT 음성 GBMs에 대한 활성 뿐만 아니라 MGMT 양성 GBMs에 대한 활성을 보이며, 이는 치료제가 아직 개발되지 않은, MGMT 양성 GBMs 및 다른 MGMT 양성 성상세포 뇌종양 치료용 치료제로서 매우 유망하다. 또한, 원발성 CNS 림프종 및 전이성 뇌암의 경우에 현저하게 연장된 중앙값 생존을 나타내므로, 이는 상기 상태들에 대해서 매우 유망한 치료 후보물질이 된다. 상기 데이터는 EDO-S101이 방사선요법과 조합하여 투여되는 경우, GBM의 치료에 EDO-S101 단독으로 치료되는 경우와 비교하여 현저하게 향상된 활성을 보였다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염을 포함하는, MGMT 양성 성상세포 뇌종양 (MGMT positive astrocytic brain tumour), 전이성 뇌암 (metastatic brain cancer) 및 원발성 CNS 림프종 (primary CNS lymphoma)으로부터 선택되는 뇌암 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112020030504547-pct00007
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염을 포함하는, MGMT 양성 다형성 아교모세포종 (MGMT positive glioblastoma multiforme) 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112020030504547-pct00031
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 MGMT 양성 성상세포 뇌종양은 광범위 (WHO 등급 II) 별아교세포종 (diffuse (WHO grade II) astrocytoma) 및 역형성 (WHO 등급 III) 별아교세포종 (anaplastic (WHO grade III) astrocytoma)으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 전이성 뇌암은 전이된 유방암 (metastasized breast cancer), 전이된 전신 림프종 (metastasized systemic lymphoma), 전이된 폐암 (metastasized lung cancer), 전이된 흑색종 (metastasized melanoma), 전이된 육종 (metastasized sarcoma) 및 전이된 위장관암 (metastasized gastro-intestinal cancer)으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 전이성 뇌암은 전이된 유방암인 약학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 약리적 허용가능한 염은 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로아이오디드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트 또는 아세테이트 염인 약학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염은 0.1 mg/kg 환자 체중 내지 70 mg/kg 환자 체중의 투여량 수준으로 이를 필요로 하는 환자에게 정맥내로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염이 0.5 mg/kg 환자 체중 내지 50 mg/kg 환자 체중의 투여량 수준으로 이를 필요로 하는 환자에게 정맥내로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염이 치료 주기의 1일, 8일 및 15일, 치료 주기의 1일 및 8일, 또는 치료 주기의 1일에만 이를 필요로 하는 환자에게 정맥내로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 환자에게 상기 조성물로 뇌암을 치료하기 이전 또는 이후에 방사선요법이 제공되는 것인 약학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 환자에게 상기 조성물로 뇌암을 치료하기 이전에 방사선요법이 제공되는 것인 약학적 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 환자를 상기 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염 및 방사선 요법으로 치료하는 것인 약학적 조성물.
  13. 청구항 10에 있어서, 상기 방사선 요법은 연속해서 5일에 걸쳐 1 내지 5 Gy의 용량으로 제공되는 것인 약학적 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 혈관내피 성장인자 (vascular endothelial growth factor: VEGF) 억제제의 투여를 더 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 및 상기 혈관내피 성장인자 (VEGF) 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 혈관내피 성장인자 (VEGF) 억제제는 베바시주맙 (bevacizumab)인 약학적 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (poly ADP ribose polymerase: PARP) 억제제의 투여를 더 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 및 상기 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제가 루카파립 (rucaparib), 올라파립 (olaparib) 및 벨리파립 (veliparib)으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 PD-1/PDL-1 (면역 체크포인트) 억제제의 투여를 더 포함하고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 약리적 허용가능한 염, 및 상기 PD-1/PDL-1 (면역 체크포인트) 억제제가 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 PD-1/PDL-1 (면역 체크포인트) 억제제는 이필리무맙 (ipilimumab)인 약학적 조성물.
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