BR112014005373B1 - Compostos esteróides neuroativos, composições e usos destes - Google Patents

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Ravindra B. Upasani
Boyd L. Harrison
Benny C. Askew Jr.
Jean-Cosme Dodart
Francesco G. Salituro
Albert J. Robichaud
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Sage Therapeutics, Inc
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Abstract

ESTERÓIDES NEUROATIVOS, COMPOSIÇÕES E USOS DESTES São fornecidos compostos de acordo com Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que Z é um grupo de fórmula (I), (II), (III), (IV), ou (V), e em que L1, L2, L3, XI, X2, Y, RZ4, RZ5, RZ6, n, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R6a, R6b, R7a, R7b, R11a, R11b, R14, R17, R19, R20, R23a, R23b, e R24 são como aqui definido, e composições farmacêuticas destes. Os compostos da presente invenção são contemplados como úteis para a prevenção e tratamento de várias condições relacionadas ao SNC em mamíferos.

Description

Pedidos relacionados
[001] O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) para pedido de patente provisória U.S., U.S.S.N. 61/532.427, depositado em 8 de setembro de 2011, que é aqui incorporado por referência.
Fundamento
[002] A excitabilidade cerebral é definida como o nível de estimulação de um animal, um contínuo que varia de coma a convulsões, e é regulado por vários neurotransmissores. Em geral, os neurotransmissores são responsáveis pela regulação da condutância de íons através de membranas neuronais. Em repouso, a membrana neuronal possui um potencial (ou voltagem de membrana) de aproximadamente -70 mV, o interior da célula sendo negativo com relação ao exterior da célula. O potencial (voltagem) é o resultado de equilíbrio iônico (K+, Na+, Cl-, ânions orgânicos) através da membrana semipermeável neuronal. Os neurotransmissores são estocados em vesículas pré-sinápticas e são liberados como um resultado de potenciais de ação neuronais. Quando liberado na fenda sináptica, um transmissor químico excitatório como acetilcolina causará a despolarização da membrana (alteração do potencial de -70 mV para -50 mV). Esse efeito é mediado por receptores nicotínicos pós- sinápticos que são estimulados por acetilcolina para aumentar a permeabilidade da membrana a íons de Na+. O potencial da membrana reduzido estimula a excitabilidade neuronal na forma de um potencial de ação pós-sináptico.
[003] Os receptores de NMDA são altamente expressos no SNC e estão envolvidos em transmissão sináptica excitatória e plasticidade sináptica bem como excitotoxicidade. Esses receptores são canais de íon ligante-gated que admitem Ca2+ depois de ligação do neurotransmissor glutamato e and são fundamentais para neurotransmissão excitatória e função normal do SNC. Os receptores de NMDA são complexos heteroméricos que compreender subunidades NR1, NR2, e/ou NR3 e possuem sítios de reconhecimento distintos para ligantes exógenos e endógenos. Esses sítios de reconhecimento incluem sítios de ligação para glicina, e agonistas e moduladores de glutamato. Esses moduladores podem ser úteis como agentes terapêuticos com usos clínicos potenciais como intensificadores cognitivos e no tratamento de distúrbios psiquiátricos em que a transmissão glutamatérgica é reduzid ou defeituosa (veja, por exemplo, Horak e cols., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10.31810.325).
[004] Esteróides neuroativos como sulfato de pregnenolona (PS) exercem efeitos moduladores diretos sobre vários tipos de receptores neurotransmissores, como GABAA, glicina, AMPA-kainato, e receptores de NMDA. Os receptores de NMDA são positivamente modulados por PS; no entanto, o grau de modulação varia consideravelmente.
[005] Em adição a PS, vários outros 3β-hidroxi esteróides potenciam os receptores de NMDA (veja, por exemplo, Paul e cols., J. Pharm. and Exp. Ther. 1994, 271, 677-682). Recentemente, um derivado esteróide 3β-hidroxi- ergost-5-eno (1) foi relatrado como o modulador positivo de NMDA (NR1A/NR2A). Composto (1) (também referido como Org-1) modula seletivamente NMDA sobre GABAA (veja, por exemplo, Madau e cols., Program No. 613.2/B87. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009; Connick e cols., Program No. 613.1/B86. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience, 2009).
Figure img0001
[006] São necessários novos esteróides neuroativos que modulem a excitabilidade cerebral para prevenção e tratamento de condições relacionadas ao SNC. Os compostos, composições, e métodos aqui descritos são direcionados a esse fim.
Sumário da invenção
[007] Novos 3-α e 3β-hidroxi esteróides aqui descritos são potenciais moduladores de receptor NMDA e assim são úteis para a prevenção de e/ou tratamento de uma ampla escala de condições relacionadas ao SNC, que incluem, sem limitação esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar (por exemplo, I e/ou II), distúrbio esquizoafetivo, distúrbios do humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de personalidade, psicose, distúrbios compulsivos, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), distúrbio de espectro autista (ASD), distimia (depressão leve), distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), dor (por exemplo, uma síndrome dolorosa ou distúrbio), distúrbios do sono, distúrbios da memória, demência, doença de Alzheimer, um distúrbio de convulsão (por exemplo, epilepsia), lesão cerebral traumática, AVC, distúrbios viciantes (por exemplo, vício a opiáceos, cocaína, e/ou álcool), autismo, doença de Huntington, insônia, doença de Parkinson, síndromes de retirada, ou zumbido. Esses compostos devem mostrara maior potência in vivo, propriedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidade oral, formulabilidade, estabilidade, e/ou segurança.
[008] Em um aspecto, são fornecidos compostos de acordo com a Fórmula (I):
Figure img0002
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses; em que: Z é um grupo da fórmula (i), (ii), (iii), (iv), ou (v):
Figure img0003
L1, L2, L3, X1, X2, y, RZ4, RZ5, RZ6, n, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R6a, R6b, R7a, R7b, R11ª, R11b, R14, R17, R19, R20, R23a, R23b, e R24 são como aqui definido; e o grupo -XR3b na posição C3 é alfa ou beta.
[009] Por exemplo, em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (I-w):
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: Z é um grupo da fórmula (i), (ii), (iii), (iv), ou (v):
Figure img0005
L1 e L2 são selecionados de um grupo que consiste em uma ligação, um C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído, um hetero C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um hetero C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, e um hetero C2- C6 alquinileno substituído ou não substituído; L3 é um C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído, um hetero C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um hetero C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, ou um hetero C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído; cada caso de X1 e X2 é independentemente -O-, -S-, ou - NH-; R1 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; R3b é hidrogênio; R3a é hidrogênio, alquilsubstituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou alquinil substituído ou não substituído; cada caso de R2, R11a, e R11b é independentemente hidrogênio ou -ORB1, em que RB1 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído, ou R11a e R11b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halo, ou alquil substituído ou não substituído, e representa uma ligação dupla única, desde que se uma ligação dupla está presente, então um de R6a ou R6b é ausente, e desde que se uma ligação simples está presente, então o hidrogênio em C5 está na posição alfa ou beta; cada caso de R19 e R20 é independentemente hidrogênio ou -CH3; e cada caso de R23a e R23b é independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquil substituído ou não substituído, ou R23a e R23b são unidos para formar um C3-C6 cicloalquil substituído ou não substituído; R24 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; Y é -O-, -S-, ou -NRZ5-; RZ4 é independentemente alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORZ5, -SRZ5, ou -N(RZ5)2; cada caso de RZ5 é independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; e cada caso de RZ6 é independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos RZ6 são unidos para formar um anel C3-6 carbocíclico; e o subscrito n é 0 ou 1; desde que os seguintes compostos sejam especificamente excluídos:
Figure img0006
[010] Em certas modalidades, Z é um grupo de fórmula:
Figure img0007
[011] Em certas modalidades, L3 é um grupo de fórmula:
Figure img0008
em que p é 1, 2, ou 3; e cada caso de RZ7 e RZ8 é, independentemente, hidrogênio, halo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou -ORZ5.
[012] Em certas modalidades, L3 é um grupo de fórmula:
Figure img0009
em que w é 0 ou 1 e p é 1, 2, ou 3, ou w é 1 e p é 0, 1, 2, ou 3; e cada caso de RZ7 e RZ8 é independentemente hidrogênio, halo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou -ORZ5.
[013] Em certas modalidades, L3 é um grupo de fórmula:
Figure img0010
[014] Em certas modalidades, L3 é um grupo de fórmula:
Figure img0011
[015] Em certas modalidades, L3 é um grupo de fórmula:
Figure img0012
[016] Em certas modalidades, Z é de fórmula
Figure img0013
[017] Em certas modalidades, o grupo é de
Figure img0014
fórmula:
Figure img0015
Figure img0016
[018] Em certas modalidades, Z é de fórmula
Figure img0017
[019] Em certas modalidades, Y é -O- e L3 é um alquileno ou heteroalquileno.
[020] Em certas modalidades, o grupo é de
Figure img0018
fórmula:
Figure img0019
[021] Em certas modalidades, Z é de fórmula
Figure img0020
[022] Em certas modalidades, Y é -O- e L3 é um alquileno ou heteroalquileno.
[023] Em certas modalidades, o grupo é de
Figure img0021
fórmula:
Figure img0022
[024] Em certas modalidades, o grupo -X1R3b restá na posição beta, e R3a está na posição alfa. Em certas modalidades, -X1R3b é -OH. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio. Em certas modalidades, R3a é alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é halogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11b é hidrogênio ou -ORB1, e R11a é hidrogênio. Em certas modalidades, R11a e R11b juntos formam um grupo oxo. Em certas modalidades, representa uma ligação simples, e o hidrogênio em C5 está na posição alfa. Em certas modalidades representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R19 é -CH3.
[025] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.
[026] Em certos aspectos, os compostos da presente invenção são fornecidos como moduladores alostéricos negativos (NAM) de receptor de NMDA e assim são úteis para a prevenção de e/ou tratamento de uma ampla escala de condições do SNC incluindo, sem limitaçãom esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar (I e II), distúrbio esquizoafetivo, distúrbios do humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de personalidade, psicose, distúrbios compulsivos, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), distúrbio de espectro autista (ASD), distimia (depressão leve), distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), todas as síndromes e distúrbios de dor, distúrbios do sono, distúrbios da memória e demência incluindo, doença de Alzheimer, epilepsia e quaisquer distúrbios de convulsão, lesão cerebral traumática (TBI), AVC, distúrbios viciantes incluindo aos opiáceos e cocaína e álcool, autismo, doença de Huntington, insônia, doença de Parkinson, síndromes de retirada, ou zumbido. Por exemplo, em um aspecto, é fornecido um método de modulação de receptor de NMDA que compreende a administração de uma quantidade eficaz um composto da presente invenção a um indivíduo em necessidade. Em outro aspecto, é fornecido um método de modulação da atividade do SNC que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção a um indivíduo em necessidade. Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de modulação da excitabilidade cerebral que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção a um indivíduo em necessidade.
[027] Outros objetivos e vantagens serão aparentes para aqueles habilitados na técnica a partir de uma consideração da descrição detalhada, exemplos, e reivindicações a seguir.
Definições Definições químicas
[028] As definições de grupos funcionais e termos químicos específicos são descritas em maiores detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and physics, 75a Ed., capa interna, e os grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aqui descrito. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e Reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[029] Os compostos aqui descritos podem compreender um ou mais centros assimétricos, e assim podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem estar na forma de um enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico individual, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo, misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômero. Os isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou os isômeros preferidos podem ser preparados por síntese assimétrica. Veja, por exemplo, Jacques e cols., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen e cols., Tetrahedron 33:2.725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw- Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção engloba adicionalmente os compostos aqui descritos como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros, e alternativamente, as misturas de vários isômeros.
[030] Quando uma faixa de valores é listada, ela deve englobar cada valor e subfaixa na range. Por exemplo “C1-6 alquil” deve englobar, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, e C5-6 alquil.
[031] Os seguintes termos são destinados a terem os significados apresentados abaixo e são úteis na compreensão da descrição e escopo da presente invenção. Quando da descrição da invenção, que pode incluir compostos, composição farmacêuticas que contêm tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, possuem os seguintes significados a menos que indicado em contrário. Também deve ser entendido que quando aqui descrito, qualquer uma das porções definidas abaixo pode ser substituída com vários substituintes, e que as respectivas definições devem incluir tais porções substituídas em seu escopo apresentado abaixo. A menos que determinado em contrário, o termo “substituído” deve ser definido como apresentado abaixo. Também deve ser entendido que os termos “grupos” e “radicais” podem ser considerados intercambiáveis quando aqui usados. Os artigos “um” e “uma” podem ser aqui usados para fazer referência a um ou mais de um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Como um exemplo “um análogo” significa um análogo ou mais de um análogo.
[032] “Alquil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que possui de 1 a 20 átomos de carbono (“C1-20 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 12 átomos de carbono (“C1-12 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 10 átomos de carbono (“C1-10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 9 átomos de carbono (“C1-9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 7 átomos de carbono (“C1-7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquil”, também aqui referido como “alquil inferior”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 5 átomos de carbono (“C1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 átomo de carbono (“C1 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquil”). Exemplos de grupos C1-6 alquil incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), tert-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2- butanil (C5), amil terciário (C5), e n-hexil (C6). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (C8) e outros. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo alquil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquil não substituído”) ou substituído (um “alquil substituído”) em um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil não substituído (por exemplo, - CH3). Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil substituído. Abreviações comuns de alquil incluem Me (- CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), ou i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[033] Como aqui usado, “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno”, referem-se a um radical divalente de um grupo alquil, alquenil, e alquinil, respectivamente. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecido para um grupo particular “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno”, entende-se que a faixa ou número refere-se à faixa ou número de carbonos na cadeia divalente de carbono linear. Os grupos “alquileno”, “alquenileno” e “alquinileno” podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes como aqui descrito.
[034] “Alquileno” refere-se a um grupo alquil em que dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquileno não substituídos incluem, sem limitação, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- ), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2- ), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), e outros. Exemplos de grupos alquileno substituídos, por exemplo, substituídos com um ou mais grupos alquil (metil), incluem, sem limitação, metileno substituído (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno substituído (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, - CH2C(CH3)2-), propileno substituído (-CH(CH3)CH2CH2-, - CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, - CH2C(CH3)2CH2-, - CH2CH2C(CH3)2-), e outros.
[035] “Alquenil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações duplas), e nenhuma ligação tripla (“C2-20 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquenil”). Uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenil) ou terminais (como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-4 alquenil incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4), e outros. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquenil anteriormente mencionados bem como pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6), e outros. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8), e outros. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo alquenil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquenil não substituído”) ou substituído (um “alquenil substituído”) com um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil substituído.
[036] “Alquenileno” refere-se a um grupo alquenil em que dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Exemplos de grupos alquenileno divalentes não substituídos incluem, sem limitação, etenileno (- CH=CH-) e propenileno (por exemplo, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Exemplos de grupos alquenileno substituídos, por exemplo, substituídos com um ou mais alquil (metil) grupos, incluem, sem limitação, etileno substituído (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), propileno substituído (por exemplo, -C(CH3)=CHCH2- , -CH=C(CH3)CH2-, - CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-,-C(CH3)2- CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-), e outros.
[037] “Alquinil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações triplas), e opcionalmente uma ou mais ligações duplas (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações duplas) (“C2-20 alquinil”). Um grupo alquinil que possui uma ou mais ligações triplas e uma ou mais ligações duplas são também referidas como um grupo “eno-ieno”. Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquinil”). Uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butinil) ou terminais (como em 1-butinil). Exemplos de grupos C2-4 alquinil incluem, sem limitação, etinil (C2), 1- propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4), e outros. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquinil anteriormente mencionados bem como pentinil (C5), hexinil (C6), e outros. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinil (C7), octinil (C8), e outros. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo alquinil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquinil não substituído”) ou substituído (um “alquinil substituído”) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil substituído.
[038] “Alquinileno” refere-se a um grupo alquinil linear em que dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Exemplos de grupos alquinileno divalentes incluem, sem limitação, etinileno substituído ou não substituído, propinileno substituído ou não substituído e outros.
[039] O termo “heteroalquil”, como aqui usado, refere- se a um grupo alquil, como aqui definido, que também compreende 1 ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) na cadeia parente, em que um ou mais heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes na cadeia de carbono parente e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parente, ou seja, entre o ponto de anexação. Em certas modalidades, um grupo heteroalquil refere-se a um grupo saturado que possui de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC1-10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC1-9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC1-7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo que possui 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos (“heteroC1-6 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 4 átomos de carbono e para 2 heteroátomos (“heteroC1-4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“heteroC1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“heteroC1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (“heteroC1alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-6 alquil”). A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo heteroalquil é independentemente não substituído (um “heteroalquil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um heteroC1- q0 alquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um heteroC1-10 alquil substituído.
[040] O termo “heteroalquenil”, como aqui usado, refere-se a um grupo alquenil, como aqui definido, que também compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) em que um ou mais heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes na cadeia de carbono parente e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parente, ou seja, entre o ponto de anexação. Em certas modalidades, um grupo heteroalquenil refere-se a um grupo que possui de 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 9 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-9 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1, 2, ou 3 heteroátomos (“heteroC2-6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 2 heteroátomos (“heteroC2-4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 heteroátomo (“heteroC2-3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquenil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação dupla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-6 alquenil”). A menos que especificado em contrário, cada caso de a heteroalquenil grupo é independentemente não substituído (um “heteroalquenil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquenil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenil é um heteroC2-10 alquenil. Em certas modalidades, o grupo heteroalquenil é um heteroC2-10 alquenil substituído.
[041] O termo “heteroalquinil”, como aqui usado, refere-se a um grupo alquinil, como aqui definido, que também compreende um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) em que um ou mais heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes na cadeia de carbono parente e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parente, ou seja, entre o ponto de anexação. Em certas modalidades, um grupo heteroalquinil refere-se a um grupo que possui de 2 a 10 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2- 10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 9 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-9 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 8 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-8 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 7 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (“heteroC2-7 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1, 2, ou 3 heteroátomos (“heteroC2-6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 5 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 4 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 2 heteroátomos (“heteroC2-4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 3 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 heteroátomo (“heteroC2-3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquinil possui 2 a 6 átomos de carbono, pelo menos uma ligação tripla, e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroC2-6 alquinil”). A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo heteroalquinil é independentemente não substituído (um “heteroalquinil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquinil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinil é um heteroC2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquinil é um heteroC2-10 alquinil substituído.
[042] Como aqui usado, “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno”, e “heteroalquinileno”, referem-se a um radical divalente de um grupo alquil, alquenil, alquinil grupo, heteroalquil, heteroalquenil, e heteroalquinil respectivamente. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecido para um grupo particular “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno”, ou “heteroalquinileno”, entende-se que a faixa ou número refere-se à faixa ou número de carbonos na cadeia linear divalente de carbono. Os grupos “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “heteroalquileno”, “heteroalquenileno”, e “heteroalquinileno” podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes como aqui descrito.
[043] “Aril” refere-se a um radical de um sistema de anel atromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10, ou 14 π elétrons partilhados em um arranjo cíclico) tendo 6-14 átomos de anel de carbono e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“C6-14 aril”). Em algumas modalidades, um grupo aril tem seis átomos de carbono de anel (“C6 aril”; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem dez átomos de carbono de anel (“C10 aril”; por exemplo, naftil como 1-naftil e 2- naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem quatorze átomos de carbono de anel (“C14 aril”; por exemplo, antracil). “Aril” também inclui sistemas de anel em que o anel aril, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil em que o radical ou ponto de anexação é no anel aril, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de aril. Grupos aril típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, e trinaftaleno. Particularmente, os grupos aril incluem fenil, naftil, indenil, e tetrahidronaftil. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo aril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “aril não substituído”) ou substituído (um “aril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril substituído.
[044] Em certas modalidades, um grupo aril substituído com um ou mais de grupos selecionados de halo, C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, ciano, hidroxi, C1-C8 alcoxi, e amino.
[045] Exemplos de grupos aril substituídos representativos incluem os seguintes:
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em que um de R56 e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um de R56 e R57 é independentemente selecionado de C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, heterociclil de 4-10 membros, alcanoil, C1-C8 alcoxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59 NR58S02R59, COOalquil, COOaril, CONR58R59, CONR580R59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquil, SOalquil, SO2alquil, Saril, SOaril, SO2aril; ou R56 e R57 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo N, O, ou S. R60 e R61 são independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, substituído C6-C10 aril, heteroaril de 5-10 membros, ou heteroaril de 5-10 membros substituído.
[046] Outros grupos aril representativos que possuem um grupo heterociclil fundido incluem os seguintes:
Figure img0024
em que cada W é selecionado de C(R66)2, NR66, O, e S; e cada Y é selecionado de carbonil, NR66, O e S; e R66 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, e heteroaril de 5-10 membros.
[047] “Aril fundido” refere-se a um aril que possui dois de seus carbonos de anel em comum com um segundo anel aril ou heteroaril ou com um anel carbociclil ou heterociclil.
[048] “Aralquil” é um subconjunto de alquil e aril, como aqui definido, e refere-se a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um grupo aril opcionalmente substituído.
[049] “Heteroaril” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros (por exemplo, tendo 6 ou 10 π elétrons partilhados em um arranjo cíclico) tendo átomos de carbono de anel e 14 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de anexação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Sistemas de anel heteroaril bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heteroaril” inclui sistemas de anel em que o anel heteroaril, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil em que o ponto de anexação é no anel heteroaril, e em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heteroaril. “Heteroaril” também inclui sistemas de anel em que o anel heteroaril, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos aril em que o ponto de anexação é no anel aril ou heteroaril, e em tais casos, o número de membros de anel designa o número de membros de anel no sistema de anel fundido (aril/heteroaril). Grupos heteroaril bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil, e outros) o ponto de anexação pode ser em cada anel, ou seja, o anel que sustenta um heteroátomo (por exemplo, 2- indolil) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil).
[050] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-10 membros tendo átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros tendo átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heteroaril de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-6 membros que possui átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heteroaril de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem 1 heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo heteroaril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heteroaril não substituído”) ou substituído (um “heteroaril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril não substituído de 5-14 membros. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril substituído de 5-14 membros.
[051] Exemplos de grupos heteroaril de 5-membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Exemplos de grupos heteroaril de 5- membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, e isotiazolil. Exemplos de grupos heteroaril de 5-membros que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil, e tiadiazolil. Exemplos de grupos heteroaril de 5-membros que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Exemplos de grupos heteroaril de 6 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Exemplos de grupos heteroaril de 6 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil, e pirazinil. Exemplos de grupos heteroaril de 6 membros que contêm três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Exemplos de grupos heteroaril de 7 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil, e tiepinil. Exemplos de grupos heteroaril 5,6-bicíclicos incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benztiazolil, benzisotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil, e purinil. Exemplos de grupos heteroaril 6,6-bicíclicos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, quinoxalinil, ftalazinil, e quinazolinil.
[052] Exemplos de grupos heteroaril representativos incluem os seguintes:
Figure img0025
em que cada Y é selecionado de carbonil, N, NR65, O, e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, e heteroaril de 5-10 membros.
[053] “Heteroaralquil” é um subconjunto de alquil e heteroaril, como aqui definido, e refere-se a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um grupo heteroaril opcionalmente substituído.
[054] “Carbociclil” ou “carbocíclico” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 10 átomos de carbono de anel (“C3-10 carbociclil”) e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 3 a 8 átomos de carbono de anel (“C3-8 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 5 a 10 átomos de carbono de anel (“C5-10 carbociclil”). Exemplos de grupos C36 carbociclil incluem, sem limitação, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6), e outros. Exemplos de grupos C3-8 carbociclil incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclil anteriormente mencionados bem como cicloheptil (C7), cicloheptenil (C7), cicloheptadienil (C7), cicloheptatrienil (C7), ciclooctil (C8), ciclooctenil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8), e outros. Exemplos de grupos C3-10 carbociclil incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclil anteriormente mencionados bem como ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]decanil (C10), e outros. Como os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclil é monocíclico (“carbociclil monocíclico”) ou contêm um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como um sistema bicíclico (“carbociclil bicíclico”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. “Carbociclil” também inclui sistemas de anel em que o anel carbociclil, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril em que o ponto de anexação é no anel carbociclil, e em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo carbociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “carbociclil não substituído”) ou substituído (um “carbociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é C3-10 carbociclil não substituído. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é um C3-10 carbociclil substituído.
[055] Em algumas modalidades, “carbociclil” é um grupo carbociclil monocíclico, saturado que possui de 3 a 10 átomos de carbono de anel (“C3-10 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 8 átomos de carbono de anel (“C3-8 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 6 átomos de carbono de anel (“C5-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 10 átomos de carbono de anel (“C5-10 cicloalquil”). Exemplos de grupos C56 cicloalquil incluem ciclopentil (C5) e ciclohexil (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquil incluem os grupos C5-6 cicloalquil anteriormente mencionados bem como ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquil incluem os grupos C3-6 cicloalquil anteriormente mencionados bem como cicloheptil (C7) e ciclooctil (C8). A menos que especificado em contrário, cada caso de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um “cicloalquil não substituído”) ou substituído (um “cicloalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil substituído.
[056] “Heterociclil” ou “heterocíclico” refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros que possuem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo, e silício (“heterociclil de 3-10 membros”). Em grupos heterociclil que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de anexação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico (“heterociclil monocíclico”) ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como um sistema bicíclico (“heterociclil bicíclico”), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Sistemas de anel bicíclicos heterociclil podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heterociclil” também inclui sistemas de anel em que o anel heterociclil, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos carbociclil em que o ponto de anexação está no anel carbociclil ou heterociclil, ou sistemas de anel em que o anel heterociclil, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de anexação está no anel heterociclil, e em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterociclil. A menos que especificado em contrário, cada caso de heterociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heterociclil não substituído”) ou substituído (um “heterociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil não substituído de 3-10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil substituído de 3-10 membros.
[057] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo, e silício (“heterociclil de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-8 membros que possui átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heterociclil de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-6 membros que possui átomos de carbono de anel e 1-4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre (“heterociclil de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[058] Exemplos de grupos heterociclil de 3 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Exemplos de grupos heterociclil de 4 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirrolidinil, dihidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil, e oxazolidin-2-one. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil, e tiadiazolinil. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros que contêm one heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil, e tianil. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Exemplos de grupos heterociclil de 7 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Exemplos de grupos heterociclil de 8 membros que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros fundidos a um anel C6 aril (também aqui referido como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoxazolinonil, e outros. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros fundidos a um anel aril (também aqui referido como um anel heterocíclico 6,6- bicíclico) incluem, sem limitação, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, e outros.
[059] Exemplos particulares de grupos heterociclil são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
Figure img0026
em que cada W é selecionado de CR67, C(R67)2, NR67, O, e S; e cada Y é selecionado de NR67, O, e S; e R67 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, heteroaril de 5-10 membros. Esses anéis heterociclil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em acil, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, amino, substituído amino, aminocarbonil (carbamoil ou amido), aminocarbonilamino, aminosulfonil, sulfonilamino, aril, ariloxi, azido, carboxil, ciano, cicloalquil, halogênio, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquil, -S-aril, -S(O)-alquil,-S(O)-aril, -S(O)2-alquil, e -S(O)2-aril. A substituição de grupos inclui carbonil ou tiocarbonil que fornecem, por exemplo, derivados de lactama e uréia.
[060] “Hetero” quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbil acima descritos como alquil, por exemplo, heteroalquil, cicloalquil, por exemplo, heterociclil, aril, por exemplo, heteroaril, cicloalquenil, por exemplo, cicloheteroalquenil, e outros tendo de 1 a 5, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
[061] “Acil” refere-se a um radical -C(O)R20, em que R20 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, como aqui definido. “Alcanoil” é um grupo acil em que R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Grupos acil representativos incluem, sem limitação, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (- C(=O)Ph), benzilcarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 alquil, -C(O)-(CH2)t(C6-Cio aril), -C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -C(O)- (CH2)t(C3-Cio cicloalquil), e -C(O)- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. Em certas modalidades, R21 é C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxil não substituído.
[062] “Acilamino” refere-se a um radical -NR22C(O)R23, em que cada caso de R22 e R23 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, como aqui definido, ou R22 é um grupo de proteção de amino. Exemplos de grupos “acilamino” incluem, sem limitação, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino e benzilcarbonilamino. Exemplos particulares de grupos “acilamino” são -NR24C(O)-C1-C8 alquil, -NR24C(O)- (CH2)t(C6-Cio aril), -NR24C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -NR24C(O)- (CH2)t(C3-C10 cicloalquil), e -NR24C(O)- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, e cada R24 independentemente representa H ou C1-C8 alquil. Em certas modalidades, R25 é H, C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo C1-C4 alquil substituído com não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído; e R26 é H, C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído; desde que pelo menos um de R25 e R26 seja diferente de H.
[063] “Aciloxi” refere-se a um radical -OC(O)R27, em que R27 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, como aqui definido. Exemplos representativos incluem, sem limitação, formil, acetil, ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil e benzilcarbonil. Em certas modalidades, R28 é C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído.
[064] “Alcoxi” refere-se ao grupo -OR29 em que R29 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Grupos alcoxi particulares são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec- butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, e 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcoxi particulares são alcoxi inferior, ou seja com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcoxi particulares adicionais possuem entre 1 e 4 átomos de carbono.
[065] Em certas modalidades, R29 é um grupo que possui 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, e particularmente de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, C6-C10 aril, ariloxi, carboxil, ciano, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, halogênio, heteroaril de 5-10 membros, hidroxil, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril- S(O)-, alquil-S(O)2- e aril-S(O)2-. Exemplos de grupos “alcoxi substituído” incluem, sem limitação, -O-(CH2)t(C6- C10 aril), -O-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -O- (CH2)t(C3-C10 cicloalquil), e -O-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes, 'podem ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído. Exemplos particulares de grupos “alcoxi substituído” são - OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropil, -OCH2CH2OH, e - OCH2CH2NMe2.
[066] “Amino” refere-se ao radical -NH2.
[067] “Amino substituído” refere-se a um grupo amino de fórmula -N(R38)2 em que R38 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R38 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, cada R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C8 alquenil, C3-C8 alquinil, C6-C10 aril, heteroaril de 5- 10 membros, heterociclil de 4-10 membros, ou C3-C10 cicloalquil; ou C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C8 alquenil, substituído com halo ou hidroxi; C3-C8 alquinil, substituído com halo ou hidroxi, ou - (CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), - (CH2)t(C3-C10 cicloalquil), ou - (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um deles sendo substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído,; ou ambos os grupos R38 são unidos para formar um grupo alquileno.
[068] Exemplos de grupos “amino substituído” incluem, sem limitação, -NR39-C1-C8 alquil, -NR39-(CH2)t(C6-C10 aril), - NR39-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -NR39- (CH2)t(C3-C10 cicloalquil), e -NR39-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo 1 ou 2, cada R39 independentemente representa H ou C1-C8 alquil; e quaisquer grupos alquil presentes, podem ser substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidroxi; e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil, ou heterociclil presentes, podem ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído. Para evitar a d'puvida, o termo “amino substituído” inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino, e dialquilamino substituído como abaixo definido. Amino substituído engloba tanto grupos amino monossubstituídos quanto grupos amino dissubstituídos.
[069] “Azido” refere-se ao radical -N3.
[070] “Carbamoil” ou “amido” refere-se ao radical - C(O)NH2.
[071] “Carbamoil substituído” ou “amido substituído” refere-se ao radical -C(O)N(R62)2 em que cada R62 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R62 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, R62 é selecionado de H, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, aralquil, heteroaril de 5-10 membros, e heteroaralquil; ou C1-C8 alquil substituído com halo ou hidroxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, aralquil, heteroaril de 5-10 membros, ou heteroaralquil, cada um deles sendo substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou não substituído Cl-C4 haloalcoxi ou hidroxi; desde que pelo menos um R62 seja diferente de H.
[072] Exemplos de grupos “carbamoil substituídos” incluem, sem limitação, -C(O)NR64-C1-C8 alquil, -C(O)NR64- (CH2)t(C6-C10 aril), -C(O)NR64-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil), e -C(O)NR64- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, cada R64 independentemente representa H ou C1-C8 alquil e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes, podem ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcoxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi ou hidroxi não substituído.
[073] “Carboxi” refere-se ao radical -C(O)OH.
[074] “Ciano” refere-se ao radical -CN.
[075] “Halo” ou “halogênio” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), e iodo (I). Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[076] “Hidroxi” refere-se ao radical -OH.
[077] “Nitro” refere-se ao radical -NO2.
[078] “Cicloalquilalquil” refere-se a um radical alquil em que o grupo alquil é substituído com a grupo cicloalquil. Grupos cicloalquilalquil típicos incluem, sem limitação, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, cicloheptilmetil, ciclooctilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, cicloheptiletil, e ciclooctiletil, e outros.
[079] “Heterociclilalquil” refere-se a um radical alquil em que o grupo alquil é substituído com um grupo heterociclil. Grupos heterociclilalquil típicos incluem, sem limitação, pirrolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirrolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil, e outros.
[080] “Cicloalquenil” refere-se ao grupo carbociclil substituído ou não substituído que possui de 3 a 10 átomos de carbono e que possui um anel cíclico único ou múltiplos anéis condensados, incluindo sistemas de anel fundidos e em ponte e tendo pelo menos um e particularmente de 1 a 2 sítios de insaturação olefínica. Tais grupos cicloalquenil incluem, como exemplo, estruturas de anel único como ciclohexenil, ciclopentenil, ciclopropenil, e outros.
[081] “Cicloalquenil fundido” refere-se a um cicloalquenil que tem dois de seus átomos de carbono de anel em comum com um segundo anel alifático ou aromático e que possui sua insaturação olefínica localizada para transmitir aromaticidade ao anel cicloalquenil.
[082] “Etenil” refere-se a -(C=C)- substituído ou não substituído.
[083] “Etileno” refere-se a -(C-C)- substituído ou não substituído.
[084] “Etinil” refere-se a -(C=C)-.
[085] Grupo “heterociclil que contém nitrogênio” significa um grupo cíclico não aromático de 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolino, piperidina (por exemplo, 2- piperidinil, 3-piperidinil e 4-piperidinil), pirrolidine (por exemplo 2-pirrolidinil e 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinone, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquil piperazinas como N- metil piperazina. Exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[086] “Tioceto” refere-se ao grupo =S.
[087] Grupos alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril, como aqui definido, são alquil opcionalmente substituído (por exemplo, “substituído” ou “não substituído”, alquenil “substituído” ou “não substituído”, alquinil “substituído” ou “não substituído”, carbociclil “substituído” ou “não substituído”, heterociclil “substituído” ou “não substituído”, aril “substituído” ou “não substituído” ou heteroaril “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído”, seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um carbono ou átomo de nitrogênio) é substituídos com um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre espontaneamente transformação como por rearranjo, ciclização, eliminação, ou outra reação. A menos que indicado em contrário, um grupo “substituído” tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes aqui descritos que resulta na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer e todas combinações para chegar a um composto estável. Para os objetivos dessa invenção, heteroátomos como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como aqui descrito que satisfazem as valências dos heteroátomos e resulta na formação de uma porção estável.
[088] Exemplos de substituintes de átomo de carbono incluem, sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORaa, ON(Rbb)2, N(Rbb)2, N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, - SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, OC(=O)N(Rbb)2, NRbbC(=O)Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, - OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(= NRbb)N(Rbb)2, - OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbc(=NRbb)N(Rbb)2,-C(=O)NRbbSO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, =C(=O)SRaa, - C(=S)SRaa, -SC(=S )SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, - SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2,-OP(=O)(ORcc)2, -P(=O))2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, - NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, - B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; Ou dois hidrogênios em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, ou =NORcc; cada caso de Raa é, independentemente, selecionado de C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Raa são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rbb é, independentemente, selecionado de hidrogênio, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, - C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)sRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rcc é, independentemente, selecionado de hidrogênio, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rdd é, independentemente, selecionado de halogênio, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, - ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, - C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, - NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, - OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,- NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, - C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, - P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes geminais Rdd podem ser unidos para formar =O ou =S; cada caso de Ree é, independentemente, selecionado de C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, e heteroaril de 3-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg; cada caso de Rff é, independentemente, selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6- 10 aril e heteroaril de 5-10 membros, ou dois grupos Rff são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg; e cada caso de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquil, -ON(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alkil)3+X-, -NH(C1-6 alquil)2±X , -NH2(C1-6 alquil)+X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquil), -N(OH)(C1-6 alquil), -NH(OH), -SH, - SC1-6 alquil, -SS(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil), -CO2H, - CO2(C1-6 alquil), -OC(=O)(C1-6 alquil), -OCO2(C1-6 alquil), - C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 alquil)2, - OC(=O)NH(C1-6 alquil), - NHC(=O)(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)C(=O)(C1-6 alquil), - NHCO2(C1-6 alquil), -NHC(=O)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=O)NH(C1-6 alquil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 alquil),-OC(=NH)(C1-6 alquil), -OC(=NH)OC1-6 alquil, -C(=NH)N(C1-6 alquil)2, - C(=NH)NH(C1-6 alquil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 alquil)2, - OC(NH)NH(C1-6 alquil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 alquil)2, - NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 alquil), -SO2N(C1-6 alquil)2, - SO2NH(C1-6 alquil), -SO2NH2,-SO2C1-6 alquil, - SO2OC1-6 alquil, -OSO2C1-6 alquil, -SOC1-6 alquil, -Si(C1-6 alquil)3, -OSi(C1-6 alquil)3 -C(=S)N(C1-6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 alquil), -C(=S)SC1-6 alquil, - SC(=S)SC1-6 alquil, -P(=O)2(C1-6 alquil), -P(=O)(C1-6 alquil)2, -OP(=O)(C16 alquil)2, -OP(=O)(OC1-6 alquil)2, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, heteroaril de 5-10 membros; ou dois substituintes geminais Rgg podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contra-íon.
[089] Um “contra-íon” ou “contra-íon aniônico” é um grupo negativamente carrgado associado com um grupo amino quaternário catiônico para manter a neutralidade eletrônica. Exemplos de contra-íons incluem íons de haleto (por exemplo, F, Cr, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4- , íons de sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-canfor sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfônico-5-sulfonato, etan-1- ácido sulfônico-2-sulfonato, e outros), e íons de carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, e outros).
[090] Átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos como a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários, e quarternários. Exemplos de substituintes de átomos de nitrogênio incluem, sem limitação, hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, - SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc anexados a um átomo de nitrogênio são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa Rbb RCC e Rdd , são como acima definido.
[091] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de nitrogênio é um grupo de proteção de amino (também aqui referido como um grupo de proteção de nitrogênio). Grupos de proteção de amino incluem, sem limitação, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, - CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 alquil (por exemplo, aralquil, heteroaralquil), C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril, e grupos heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aralquil, aril, e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb,Rcc e Rdd são como aqui definido. Grupos de proteção de amino são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em ‘Protecting Groups in Organic Synthesis”, T. W. GReene e p. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, aqui incorporado por referência.
[092] Por exemplo, os grupo de proteção de amino como grupos amida (por exemplo, -C(=O)Raa) incluem, sem limitação, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoracetamida, fenilacetamida, 3- fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanil, benzamida, p- fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o- nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N’- ditiobenziloxiacilamino)acetamida, 3-(p- hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2- metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o- fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3- nitrobutanamida, o-nitrocinnamida, N-acetilmetionina derivative, o-nitrobenzamida e o- (benzoiloximetil)benzamida.
[093] Grupos de proteção de amino como grupos carbamato (por exemplo, -C(=O)ORaa) incluem, sem limitação, metil carbamato, etil carbamato, 9-fluorenilmetil carbamato (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetil carbamato, 9-(2,7- dibromo)fluoroenilmetil carbamato, 2,7-di-t-butil-[9- (10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxanthil)]metil carbamato (DBD-Tmoc), 4-metoxifenacil carbamato (Fenoc), 2,2,2-tricloroetil carbamato (Troc), 2-trimetilsililetil carbamato (Teoc), 2-feniletil carbamato (hZ), 1- (1- adamantil)-1-metiletil carbamato (Adpoc), 1,1-dimetil-2- haloetil carbamato, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil carbamato (DB-t-BOC), 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetil carbamato (TCBOC), 1-metil-1-(4-bifenilil)etil carbamato (Bpoc), 1- (3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletil carbamato (t-Bumeoc), 2(2’- e 4’-piridil)etil carbamato (Pyoc), 2-(N,N- diciclohexilcarboxamido)etil carbamato, t-butil carbamato (BOC), 1-adamantil carbamato (Adoc), vinil carbamato (Voc), alil carbamato (Alloc), 1- isopropilalil carbamato (Ipaoc), cinamil carbamato (Coc), 4-nitrocinnamil carbamato (Noc), 8-quinolil carbamato, N-hidroxipiperidinil carbamato, alquilditio carbamato, benzil carbamato (Cbz), p- metoxibenzil carbamato (Moz), p-nitobenzil carbamato, p- bromobenzil carbamato, p-clorobenzil carbamato, 2,4- diclorobenzil carbamato, 4- metilsulfinilbenzil carbamato (Msz), 9-antrilmetil carbamato, difenilmetil carbamato, 2- metiltioetil carbamato, 2-metilsulfoniletil carbamato, 2- (p-toluenosulfonil)etil carbamato, [2-(1,3-ditianil)]metil carbamato (Dmoc), 4- metiltiofenil carbamato (Mtpc), 2,4- dimetiltiofenil carbamato (Bmpc), 2-fosfonioetil carbamato (Peoc), 2-trifenilfosfonioisopropil carbamato (Ppoc), 1,1- dimetil-2-cianoetil carbamato, m-cloro-p-aciloxibenzil carbamato, p-(dihidroxiboril)benzil carbamato, 5- benzisoxazolilmetil carbamato, 2-(trifluormetil)- 6- cromonilmetil carbamato (Tcroc), m-nitrofenil carbamato, 3,5-dimetoxibenzil carbamato, o-nitrobenzil carbamato, 3,4- dimetoxi-6-nitrobenzil carbamato, fenil(o-nitrofenil)metil carbamato, t-amil carbamato, S-benzil tiocarbamato, p- cianobenzil carbamato, ciclobutil carbamato, ciclohexil carbamato, ciclopentil carbamato, ciclopropilmetil carbamato, p-deciloxibenzil carbamato, 2,2- dimetoxiacilvinil carbamato, o-(N,N- dimetilcarboxamido)benzil carbamato, 1,1-dimetil-3-(N,N- dimetilcarboxamido)propil carbamato, 1,1-dimetilpropinil carbamato, di(2-piridil)metil carbamato, 2-furanilmetil carbamato, 2-iodoetil carbamato, isobornil carbamato, isobutil carbamato, isonicotinil carbamato, p-(p’- metoxifenilazo)benzil carbamato, 1-metilciclobutil carbamato, 1-metilciclohexil carbamato, 1-metil-l- ciclopropilmetil carbamato, 1-metil-1(3,5- dimetoxifenil)etil carbamato, 1- metil-1-(p- fenilazofenil)etil carbamato, 1-metil-1-feniletil carbamato, 1-metil-1-(4-piridil)etil carbamato, fenil carbamato, p-(fenilazo)benzil carbamato, 2,4,6-tri-t- butilfenil carbamato, 4-(trimetilamônio)benzil carbamato, e 2,4,6-trimetilbenzil carbamato.
[094] Grupos de proteção de amino como grupos sulfonamida (por exemplo, -S(=O)2Raa) incluem, sem limitação, p-toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6,- trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6- trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4- metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4- metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4- metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6- trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4- metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8- pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β-trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9- antracenossulfonamida, 4-(4’,8’- dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluormetilsulfonamida, e fenacilsulfonamida.
[095] Outros grupos de proteção de amino incluem, sem limitação, derivado de fenotiazinil-(10)-acil, derivado de N’-p-toluenosulfonilaminoacil, derivado de N’- fenilaminotioacil, derivado de N-benzoilfenilalanil, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil- 3-oxazolin-2- ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3- difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-1,1,4,4- tetrametildisililazaciclopentano aduto (STABASE), 5- substituído 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, 5- substituído 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, 1- substituído 3,5-dinitro-4-piridona, N-metilamina, N- alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3- acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3- pirrolin-3-il)amina, sais de amônio quaternário, N- benzilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5- dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4- metoxifenil)difenilmetil] amina (MMTr), N-9- fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9- fluorenilmetilenoamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N-2- picolilamino N’-óxido, N-1,1-dimetiltiometilenoamina, N- benzilidenoamina, N-p-metoxibenzilidenoamina, N- difenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N’,N’- dimetilaminometileno)amina, N,N’- isopropilidenodiamina, N-p-nitrobenzilidenoamina, N- salicilidenoamina, N-5-clorosalicilidenoamina, N-(5-cloro- 2- hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-ciclohexilidenoamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de N- borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N- [fenil(pentaacilcromio- ou tungstênio)acil]amina, N-cobre quelato, N-zinco quelato, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N- óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquil fosforamidatos, dibenzil fosforamidato, difenil fosforamidato, benzenossulfenamida, o- nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4- dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro-4-metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, e 3-nitropiridinesulfenamida (Npys).
[096] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de oxigênio é um grupo de proteção de oxigênio (também referido como um grupo de proteção de hidroxil). Grupos de proteção de oxigênio incluem, sem limitação, - Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, - C(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -13(=O)(Raa)2, - 13(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, e - P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são como aqui definido. Grupos de proteção de oxigenio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em “Protecting Groups in Organic Synthesis”, T. W. GReene e p. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, aqui incorporado por referência.
[097] Exemplos de grupos de proteção de oxigênio incluem, sem limitação, metil, metoxilmetil (MOM), metiltiometil (MTM), t-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoximetil (SMOM), benziloximetil (BOM), p-metoxibenziloximetil (PMBM), (4-metoxifenoxi)metil (p-AOM), guaiacolmetil (GUM), t-butoximetil, 4- penteniloximetil (POM), siloximetil, 2- metoxietoximetil (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetil, bis(2-cloroetoxi)metil, 2- (trimetilsilil)etoximetil (SEMOR), tetrahidropiranil (THP), 3- bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1- metoxiciclohexil, 4- metoxitetrahidropiranil (MTHP), 4- metoxitetrahidrotiopiranil, 4-metoxitetrahidrotiopiranil S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4- metoxipiperidin- 4-il (CTMP), 1,4-dioxan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8- trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il, 1-etoxietil, 1-(2- cloroetoxi)etil, 1-metil-1-metoxietil, 1-metil-1- benziloxietil, 1-metil-1-benziloxi-2-fluoretil, 2,2,2- tricloroetil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil, t- butil, alil, p-clorofenil, p-metoxifenil, 2,4-dinitrofenil, benzil (Bn), p-metoxibenzil, 3,4-dimetoxibenzil, o- nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6- diclorobenzil, p-cianobenzil, p-fenilbenzil, 2-picolil, 4- picolil, 3- metil-2-picolil N-óxido, difenilmetil, p,p’- dinitrobenzidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α- naftildifenilmetil, p-metoxifenildifenilmetil, di(p- metoxifenil)fenilmetil, tri(p-metoxifenil)metil, 4-(4’- bromofenaciloxifenil)difenilmetil, 4,4’,4”-tris(4,5- dicloroftalimidofenil)metil, 4,4’,4”-tris(levulinoil oxifenil)metil, 4,4’,4”- tris(benzoiloxifenil)metil, 3- (imidazol-1-il)bis(4’,4”-dimetoxifenil)metil, 1,1- bis(4- metoxifenil)-F-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9- fenil)xanthenil, 9-(9-fenil-10-oxo)antril, 1,3- benzodisulfuran-2-il, benzisotiazolil S,S-dióxido, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), triisopropilsilil (TIPS), dimetilisopropilsilil (IPDMS), dietilisopropilsilil (DEIPS), dimetilthexilsilil, t-butildimetilsilil (TBDMS), t-butildifenilsilil (TBDPS), tribenzilsilil, tri-p- xililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil (DPMS), t- butilmetoxifenilsilil (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoracetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4- oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6- trimetilbenzoato (mesitoato), alquil metil carbonato, 9- fluorenilmetil carbonato (Fmoc), alquil etil carbonato, alquil 2,2,2-tricloroetil carbonato (Troc), 2- (trimetilsilil)etil carbonato (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) etil carbonato (Psec), 2-(trifenilfosfonio) etil carbonato (Peoc), alquil isobutil carbonato, alquil vinil carbonato alquil alil carbonato, alquil p-nitrofenil carbonato, alquil benzil carbonato, alquil p-metoxibenzil carbonato, alquil 3,4-dimetoxibenzil carbonato, alquil o-nitrobenzil carbonato, alquil p-nitrobenzil carbonato, alquil S-benzil tiocarbonato, 4-etoxi-1-naftil carbonato, metil ditiocarbonato, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4- metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2- formilbenzenossulfonato, 2- (metiltiometoxi)etil, 4- (metiltiometoxi)butirato, 2- (metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1- dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o- (metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil N,N,N’,N’-tetrametilfosforodiamidato, alquil N- fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotióleo, alquil 2,4- dinitrofenilsulfenato, sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato, e tosilato (Ts).
[098] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de enxofre é um grupo de proteção de enxofre (também referido como um grupo de proteção de tiol). Grupos de proteção de tiol incluem, sem limitação, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, - C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, - Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, e - P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e RCC são como aqui definido. Grupos de proteção de tiol são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em “Protecting Groups in Organic Sunthesis”, T. W. GReene e p. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporated herein por referência.
[099] “Compostos da presente invenção”, e expressões equivalentes, debem abranger os compostos como aqui descritos, em particular compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas aqui citadas e/ou descritas, cuja expressão inclui os pró-fármacos, os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, por exemplo, hidratos, em que o contexto assim permitir. De modo similar, referência a intermediários, sejam reivindicados ou não, deve abranger seus sais, e solvatos, quando o contexto assim permitir.
[100] Esses e outros exemplos de substituintes são descritos em maiores detalhes na Descripção detalhada, Exemplos, e reivindicações. A invenção nao é destinada a ser limitada de qualqeur forma pela listagem de exemplo de substituintes acima. Outras definições
[101] “Farmaceuticamente aceitável” significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do Governo Federal ou Governo Estadual ou a agência correspondente em países em diferentes dos Estados Unidos, ou que é listado na “U.S. Pharmacopoeia” ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente, em humanos.
[102] “Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto parente. Em particular, tais sais são não tóxicos e podem ser sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico e sais de adição de base. Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-ene-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido muconico, e outros; ou (2) sais formados quando um prótono ácido presente no composto parente é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica omo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e outros. Sais também incluem, como um exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetRaalquilamônio, e outros; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos não tóxicos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalate e outros. O termo “cátion farmaceuticamente aceitável” refere-se a um contra-íon catiônico aceitável de um grupo funcional ácido. Tais cátions são exemplificados por sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, cátions de tetRaalquilamônio, e outros (veja, por exemplo, Berge, e cols., J. Pharm. Sci. 66(1): 1-79 (Jan.”77).
[103] “Veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual um composto da invenção é administrado.
[104] “Grupo metabolicamente clivável farmaceuticamente aceitável” refere-se a um grupo que é clivado in vivo para produzir a molécula parente da fórmula estrutural aqui indicada. Exemplos de grupos metabolicamente cliváveis incluem radicais -COR, -COOR,-CONRR e -CH2OR, em que R é selecionado independentemente em cada ocorrência de alquil, trialquilsilil, aril carbocíclico ou aril carbocíclico substituído com um ou mais de alquil, halogênio, hidroxi ou alcoxi. Exemplos expecíficos de grupos metabolicamente cliváveis representativos incluem grupos acetil, metoxicarbonil, benzoil, metoximetil e trimetilsilil.
[105] “Pró-fármacos” refere-se a compostos, que incluem derivados dos compostos da invenção, que possuem grupos cliváveis e se tornam, por solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, sem limitação, derivados de eéster de colina e outros, ésteres de N-alquilmorfolina e outros. Outros derivados dos compostos dessa invenção possuem atividade em suas formas de ácido e de derivado de ácido, mas na forma sensível ao ácido freqüentemente oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual, ou liberação retardada no organismo de mamíferos (veja, Bundgard, H., Design of ProDrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Pró- fármacos incluem derivados ácidos bem conhecidos por profissionais da técnica, como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido parente com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto ácido parente com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos ácidos, ou anidridos mistos. Ésteres simples alifáticos ou aromáticos, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos dessa invenção são pró-fármacos particulares. Em alguns casos é desejável preparar pró-fármacos do tipo éster duplo como (aciloxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)oxi) alquilésteres. Particularmente o C1 a C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, aril, C7-C12 aril substituído, e C7-C12 arilalquil ésteres dos compostos da invenção.
[106] “Solvato” refere-se a formas do composto que são associadas com um solvente ou água (também referido como “hidrato”), comumente por uma reação de solvólise. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e outros. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, em forma cristalina e podem ser solvatados ou hidratados. Solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como hidratos, e também incluem solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura em cristal do sólido cristalino. “Solvato” engloba solvatos de fase de solução e solvatos isoláveis. Solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
[107] Um “indivíduo” ao qual a administração é contemplada inclui, sem limitação, seres humanos (ou seja, um homem ou mulher de qualquer grupo de idade, por exemplo, um ser pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou um ser adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de média idade ou idoso)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como primatas (por exemplo, macacos Cynomolgus, macacos Rhesus), gado, porcos, cavalos, carneiro, cabras, roedores, gatos, e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Os termos “humano”, “paciente”, e “indivíduo” são usados de forma intercambiável nessa.
[108] Uma “quantidade eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para o tratamento ou prevenção de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento ou prevenção. A “quantidade eficaz” pode variar dependendo do composto, da doença e de sua severidade, e da idade, peso etc., do indivíduo a ser tratado. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade eficaz para tratamento terapêutico. Uma “quantidade profilaticamente eficaz” refere-se à quantidade eficaz para o tratamento profilático.
[109] “Prevenção de” ou “prevenção” ou “tratamento profilático” refere-se a uma redução no risco de adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio (ou seja, impedir que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença se desenvolva em um indivíduo ainda n~]ao exposto a um agente causador da doença, ou predisposto à doença antes do surgimento da doença.
[110] O termo “profilaxia” é relacionado a “prevenção”, e refere-se a uma medida ou procedimento cujo objetivo é o de prevenir, em vez de tratar ou curar uma doença. Exemplos não limitantes de medidas profiláticas podem incluir a administração de vacinas; a administração de heparina de baixo peso molecular a pacientes hospitalares em risco de trombose, por exemplo, por imobilização; e a administração de um agente anti-malária como cloroquina, antes de uma visita a a uma região geográfica em que a malária é endêmica ou o risco de contrair malária é alto.
[111] “Tratar” ou “tratamento” ou “tratamento terapêutico” de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, à melhoria da doença ou distúrbio (ou seja, interrupção da doença ou redução da manifestação, extensão ou severidade de pelo menos um dos sintomas clíincos desta). Em outra modalidade “tratar” ou “tratamento” refere-se à melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. In ainda em outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma modalidade adicional, “tratar” ou “tratamento” relaciona-se ao retardo da progressão da doença.
[112] Como aqui usado, o termo “variante isotrópica” refere-se a um composto que contém proporções não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tal composto. Por exemplo, uma “variante isotrópica” de um composto pode conter um ou mais isótopos não radioativos, como por exemplo, deutério (2H ou D), carbono-13 (13C), nitrogênio-15 (15N), ou outros. Deve-se entender que, em um composto em que tal substituição isotópica é feita, os seguintes átomos, quando presentes, podem variar, de modo que, por exemplo, qualquer hidrogênio pode ser 2H/D, qualquer carbono pode ser 13C, ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, e que a presença e colocação de tais átomos pode ser determinada dentro da habilidade na técnica. Do mesmo modo, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotrópicas com radioisótopos, no caso, por exemplo, em que os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, ou seja, 3H, e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente úteis para este objetivo em vista de sua facilidade de incorporação e meio fácil de detecção. Além disso, podem ser preparados compostos que são substituídos com isótopos de emissão de pósitron, como 11C, 18F, 15O e 13N, e devem ser úteis em estudos de Topografia de Emissão de Positron (PET) para exame de ocupância de receptor de substrato. Todas as variantes isotrópicas dos compostos aqui fornecidos, radioativos ou não, são destinados a serem englobados no escopo da invenção.
[113] Deve-se entender também que os compostos que possuem a mesma fórmula molecular mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou o arrnjo de seus átomos no espaço são denominados “isômeros”. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”.
[114] Estereoisômeros que não são imagens em espelho um do outro são denominados “diastereômeros” e aqueles que são imagens em espelho não sobrepostas um do outro são denominados “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatro diferentes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de seqüenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira no plano de luz polarizada e designada como dextrorotatória ou levorotatória (ou seja, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura destes. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma “mistura racêmica”.
[115] “Tautômeros” referem-se aos compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto em particular, e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Portanto, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de seus elétrons e um átomo (comumente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque eles são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano, que são do mesmo modo formadas por tratamento com ácido ou base. As formas tautoméricas podem ser relevantes para o obtenção da reatividade química ótima e atividade biológica de um composto de interesse.
[116] Como aqui usado, um composto enantiomérico puro é substancialmente livre de enantiômeros ou estereoisômeros do composto (ou seja, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma “S” do composto é substancialmente livre da forma “R” do composto e está, assim, em excesso enantiomérico da forma “R”. O termo “enantiomericamente puro” ou “enantiômero puro” denota que o composto compreende mais de 75% por peso, mais de 80% por peso, mais de 85% por peso, mais de 90% por peso, mais de 91% por peso, mais de 92% por peso, mais de 93% por peso, mais de 94% por peso, mais de 95% por peso, mais de 96% por peso, mais de 97% por peso, mais de 98% por peso, mais de 98.5% por peso, mais de 99% por peso, mais de 99,2% por peso, mais de 99,5% por peso, mais de 99,6% por peso, mais de 99,7% por peso, mais de 99,8% por peso ou mais de 99,9% por peso, do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos são baseados no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.
[117] Como aqui usado e a menos que indicado em contrário, o termo “composto R enantiomericamente puro” refere-se a pelo menos cerca de 80% por peso de composto R e no máximo cerca de 20% por peso de composto S, pelo menos cerca de 90% por peso de composto R e no máximo cerca de 10% por peso de composto S, pelo menos cerca de 95% por peso de composto R e no máximo cerca de 5% por peso de composto S, pelo menos cerca de 99% por peso de composto R e no máximo cerca de 1% por peso de composto S, pelo menos cerca de 99.9% por peso de composto R ou no máximo cerca de 0,1% por peso de composto S. Em certas modalidades, os pesos são baseados no peso total do composto.
[118] Como aqui usado e a menos que indicado em contrário, o termo “composto S enantiomericamente puro” ou “composto S” refere-se a pelo menos cerca de 80% por peso de composto S e no máximo cerca de 20% por peso de composto R, pelo menos cerca de 90% por peso de composto S e no máximo cerca de 10% por peso de composto R, pelo menos cerca de 95% por peso de composto S e no máximo cerca de 5% por peso de composto R, pelo menos cerca de 99% por peso de composto S e no máximo cerca de 1% por peso de composto R ou pelo menos cerca de 99,9% por peso de composto S e no máximo cerca de 0,1% por peso de composto R. Em certas modalidades, os pesos são baseados no peso total do composto.
[119] Nas composições aqui fornecidas, um composto enantiomericamente puro ou um sal, solvato, hidrato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável deste pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto R enantiomericamente puro em tais composições pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 95% por peso de composto R e no máximo cerca de 5% por peso de composto S, por peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto S enantiomericamente puro em tais composições, por exemplo, pode compreender pelo menos cerca de 95% por peso de composto S e no máximo cerca de 5% por peso de composto R, por peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.
[120] Os compostos dessa invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros individuais (R)- ou (S)- ou como misturas desses.
[121] A menos que indicado de outro modo, a descrição ou denominação de um composto particular na especificação e reivindicações é destinada a incluir enantiômeros individuais e misturas racêmicas ou outras desses. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
[122] Uma pessoa de habilidade comum na técnica de síntese orgânica reconhecerá que o número de heteroátomos em um anel heterocíclico estável, quimicamente possível, seja ele aromático ou não aromático, é determinado pelo tamanho do anel, pelo grau de insaturação e a valência dos heteroátomos. Em geral, um anel heterocíclico pode ter um a quatro heteroátomos desde que o anel heteroaromático seja quimicamente possível e estável. Descrição detalhada de certas modalidades da invenção
[123] Em certos aspectos, são aqui fornecidos compostos 3α e 3β-hidroxi esteróides como moduladores de receptor de NMDA e assim, úteis para prevenção de e/ou tratamento de uma ampla escala de condições do SNC, entre elas, esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar (por exemplo, I e/ou II), distúrbio esquizoafetivo, distúrbios do humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de personalidade, psicose, distúrbios compulsivos, distúrbio de estresse pós- traumático (PTSD), distúrbio de espectro autista (ASD), distimia (depressão leve), distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), dor (por exemplo, um síndrome dolorosa ou distúrbio), distúrbios do sono, distúrbios da memória, demência, doença de Alzheimer, um distúrbio de convulsão (por exemplo, epilepsia), lesão cerebral traumática, AVC, distúrbios viciantes (por exemplo, viciantes a opiáceos, cocaína, e/ou álcool), autismo, doença de Huntington, insônia, doença de Parkinson, síndromes de retirada, ou zumbido. Esses compostos devem mostrar mlehor potência in vivo, propriedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidade oral, formulabilidade, estabilidade, e/ou segurança. Compostos
[124] Em um aspecto, são aqui fornecidos compostos de acordo com a Fórmula (I):
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ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses; em que: Z é um grupo da fórmula (i), (ii), (iii), (iv), ou (v):
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ou L1 e L2 são selecionados de um grupo que consiste em uma ligação, um C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído, um hetero C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um hetero C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, e um hetero C2C6 alquinileno substituído ou não substituído; L3 é um C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído, um hetero C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um hetero C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, ou um hetero C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído; cada caso de X1 e X2 é independentemente -O, S, N(Rx)-, em que cada caso de Rx é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino; R1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, halo, -N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORA1 , sRA1, N(RA1)2, -N=NRA1, -N=C(RA1)2, - N(ORA1)(RA1), -C(=O)RA1 , c(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA1)2, -C(=O)N(ORA1)(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1 , -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, -NRA1C(=O)SRA1, NRA1C(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1 , -SC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, -NRA1SO2RA2 ou -SO2N(RA1)2, em que RA1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo RA1 e um grupo RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; cada caso de R2, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, e R11b é independentemente hidrogênio, -OH, halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, - N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORB1, -SRB1, -N(RB1)2, -N=NRB1, - N=C(RB1)2, -N(ORB1)(RB1), -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, -C(=O)SRB1, - C(=O)N(RB1)2, -C(=O)N(ORB1)(RB1),-OC(=O)RB1, -OC(=O)ORB1, - OC(=O)SRB1, -OC(=O)N(RB1)2, -NRB1C(=O)RB1, -NRB1C(=O)ORB1, - NRB1C(=O)SRB1, -NRB1C(=O)N(RB1)2 -SC(=O)RB2, -SC(=O)ORB1, - SC(=O)SRB1, - SC(=O)N(RB1)2, -OS(=O)2RB2, -OS(=O)2ORB1, -S- S(=O)2RB2, -S-S(=O)2ORB1, - S(=O)RB2, -SO2RB2, -NRB1SO2RB2, ou -SO2N(RB1)2, em que RB1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, an oxigênio grupo de proteção quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RB1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e RB2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo RB1 e um grupo RB2 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou opcionalmente em que cada um de R4a e R4b, e/ou R7a e R7b, e/ou R11a e R11b são unidos para formar um grupo oxo (=O); R3a é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído; R3b é hidrogênio, -C(=O)Rc1, -C(=O)ORc1, -C(=O)SRc1, - C(=O)N(Rc1)2, - S(=O)2Rc2, -S(=O)2ORc1, -P(=O)2Rc2, -P(=O)2ORc1, -P(=O)(ORc1)2, -P(=O)(Rc2)2, ou -P(=O)(Rc2)(ORc1), em que Rc1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos Rc1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e RC2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou alquinil substituído ou não substituído, e
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representa uma ligação simples ou dupla, desde que se uma ligação dupla está presente no anel B, então um de R6a ou R6b é ausente, e desde que se uma ligação simples é presente no anel B, então o hidrogênio em C5 está na posição alfa ou beta; R14 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; R17 é hidrogênio, halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou -ORD1, em que RD1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de oxigênio; cada caso de R18, R19, e R20 é independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; e cada caso de R23a e R23b é independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquil substituído ou não substituído, ou R23a e R23b são unidos para formar C3-C6 cicloalquil substituído ou não substituído; R24 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C(=O)RE1, - C(=O)ORE1, -C(=O)SRE1, -C(=O)N(RE1)2, - S(=O)2RE2, - S(=O)2ORE1, -P(=O)2RE2, -P(=O)2ORE1, -P(=O)(ORE1)2, - P(=O)(RE2)2, ou - P(=O)(RE2)(ORE1), em que RE1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RE1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e RE2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído; Y é -O-, -S-, ou -NRZ5-; RZ4 é independentemente alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORZ5, -SRZ5, ou -N(RZ5)2; cada caso de RZ5 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RZ5 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e cada caso de RZ6 é independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos RZ6 são unidos para formar um anel C3-6 carbocíclico; e o subscrito n é 0, 1, 2, ou 3.
[125] Em certas modalidades, quando R3a é H, n é 1, e R19 é Me; então R1 é diferente de H, alquil, alquenil, ou alquinil. Em certas modalidades, quando R3a é H, R3b é - COMe, R19 é Me, e n é 0; então R1 é OH. Em certas modalidades, quando R3a é H, n é 0, e R20 é alquil; então R1 é diferente de OH. Em certas modalidades, quando R19 é Me; então R1 é diferente de H, alquil, alquenil, ou alquinil. Em certas modalidades, R1 é H; e R19 é diferente de Me. Em certas modalidades, cada R1 e R3a é H; e R19 é diferente de Me.
[126] Em certas modalidades, quando R3a é H, então R1 é diferente de H, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou substituído ou não substituído alquinil. Em certas modalidades, quando R3a é H, então R1 é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, halo, -N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORAL, -SRA1, -N(RA1)2, -N=NRA1, -N=C(RA1)2, -N(ORA1)(RA1), -C(=O)RA1, - C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, C(=O)N(RA1)2, -C(=O)N(RA1)(RA1), - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, - NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, -NRA1C(=O)SRA1, - NRA1C(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA1)2, -OS(=0 )2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S- S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, -NRA1SO2RA2, ou -SO2N(RA1)2.
[127] Em certas modalidades adicionais, ios seguintes compostos são especificamente excluídos:
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e sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido farmaceuticamente aceitável destes, ou uma combinação desses. Várias modalidades de R3a
[128] Como acima definido de modo geral, R3a é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. É geralmente entendido que R3a pode estar na posição alda (abaixo) ou beta (acima). Em certas modalidades, R3a é alfa. Em certas modalidades, R3a é beta.
[129] Em certas modalidades, R3a é hidrogênio.
[130] Em certas modalidades, R3a é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil, substituído ou não substituído, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído. Exemplos de grupos R3a C1-6alquil incluem, sem limitação, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc- butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2- butanil (C5), amil terciário (C5), n-hexil (C6), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos flúor (por exemplo, -CF3 , -CH2F, -CHF2, difluoretil, e 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais cloro grupos (por exemplo, -CH2Cl, -CHCL2), e C1 alquil substituído com grupos alcoxi (por exemplo, -CH2OCH3 e - CH2OCH2CH3). Em certas modalidades, R3a é alquil substituído, por exemplo, R3a é haloalquil, alcoxialquil, ou aminoalquil. Em certas modalidades, R3a é Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, fluormetil, clorometil, difluormetil, trifluormetil, trifluoretil, difluoretil, 2,2,2-triflúor- 1,1-dimetil-etil, metoximetil, metoxietil, ou etoximetil. Em certas modalidades, R3a é Me, Et, n-Pr, n-Bu, ou i-Bu. Em certas modalidades, R3a é metoximetil, etoximetil, propoximetil, metoxietil, ou etoxietil. Em certas modalidades, R3a é trifluormetoximetil. Em certas modalidades, R3a é fluormetil, clorometil, difluormetil, trifluormetil, difluoretil, trifluoretil, ou 2,2,2- triflúor-1,1-dimetil-etil. Em certas modalidades, R3a é trifluormetil.
[131] Em certas modalidades, R3a é alquenil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6alquenil substituído ou não substituído, C2-3alquenil substituído ou não substituído, C3-4alquenil substituído ou não substituído, C4-5alquenil substituído ou não substituído, ou C5-6alquenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etenil (C2), propenil (C3), ou butenil (C4), não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, ou hidroxil. Em certas modalidades, R3a é etenil, propenil, ou butenil, não substituído ou substituído com alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, ou hidroxi. Em certas modalidades, R3a é etenil.
[132] Em certas modalidades, R3a é alquinil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6alquinil substituído ou não substituído, C2-3alquinil substituído ou não substituído, C3-4alquinil substituído ou não substituído, C4-5alquinil substituído ou não substituído, ou C5-6alquinil substituído ou não substituído. Exemplos de grupos R3a alquinil substituído ou não substituído incluem, sem limitação, etinil, propinil, ou butinil, não substituído ou substituído com alquil, halo, haloalquil (por exemplo, CF3), alcoxialquil, cicloalquil (por exemplo, ciclopropil ou ciclobutil), ou hidroxil. Em certas modalidades, R3a é selecionado de o grupo que consiste em trifluoretinil, ciclopropiletinil, ciclobutiletinil, e propinil, fluorpropinil, e cloroetinil. Em certas modalidades, R3a é etinil (C2), propinil (C3), ou butinil (C4), não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, e heterociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil (C2), propinil (C3), ou butinil (C4) substituído com fenil substituído. Em certa modalidade, o substituinte de fenil é também substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, alquil, trifluoralquil, alcoxi, acil, amino ou amido. Em certas modalidades, R3a é etinil (C2), propinil (C3), ou butinil (C4) substituído com pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazóleo, tiazolil, isoxazóleo, 1,2,3-triazolil, 1,2,4- triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, ou tetrazolil substituído ou não substituído.
[133] Em certas modalidades, R3a é etinil, propinil, ou butinil, não substituído ou substituído com alquil, halo, haloalquil, alcoxialquil, ou hidroxil. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com aril substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com fenil não substituído ou substituído com halo, alquil, alcoxi, haloalquil, trihaloalquil, ou acil. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com carbociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com heteroaril substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com piridinil, ou pirimidinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazóleo, tiazolil, isoxazóleo, 1,2,3-triazolil, 1,2,4- triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com heterociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, ou morfolinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é propinil ou butinil, substituído com hidroxil ou alcoxi. Em certas modalidades, R3a é propinil ou butinil, substituído com metoxi ou etoxi. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, com Cl. Em certas modalidades, R3a é etinil ou propinil, substituído com trifluormetil.
[134] Em certas modalidades, R3a é carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, C3-6carbociclil substituído ou não substituído, C3-4carbociclil substituído ou não substituído, C4-5carbociclil substituído ou não substituído, ou C5-6carbociclil substituído ou não substituído.
[135] Em certas modalidades, R3a é heterociclil substituído ou não substituído, por exemplo, heterociclil de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclil de 3-4 membros substituído ou não substituído, heterociclil de 4-5 membros substituído ou não substituído, ou heterociclil de 5-6 membros substituído ou não substituído.
[136] Em certas modalidades, R3a é aril substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3a é fenil substituído ou não substituído.
[137] Em certas modalidades, R3a é heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.
[138] Modalidades adicionais de R3a, como grupos alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, e alquinil substituído ou não substituído, são mostradas abaixo:
Figure img0033
em que cada caso de R3c é hidrogênio, halo, ou -ORF1, em que RF1 é alquil substituído ou não substituído; e cada caso de R3d é hidrogênio, halo, ou alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, ou heterociclil substituído ou não substituído.
[139] Em certas modalidades, pelo menos um R3c é hidrogênio. Em certas modalidades, pelo menos dois R3c é hidrogênio. Em certas modalidades, cada R3c é hidrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um R3c é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo). Em certas modalidades, pelo menos dois R3c são halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo). Em certas modalidades, cada R3c é halogênio (por exemplo, flúor, para fornecer o grupo -CF3). Em certas modalidades, pelo menos um R3c é -ORF1 (por exemplo, OMe ou OEt). Em certas modalidades, pelo menos dois R3c são -ORF1 (por exemplo, OMe ou OEt). Em certas modalidades, pelo menos um R3c é hidrogênio, F, -OMe, ou - OEt. Em certas modalidades, um de R3c é F, -OMe, ou OEt; e os restantes são H.
[140] Em certas modalidades, pelo menos um R3d é hidrogênio. Em certas modalidades, cada R2c é hidrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um R3d é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo). Em certas modalidades, cada R3d é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo). Em certas modalidades, cada um de R3d é alquil, por exemplo, cada um de R2c é Me. Em certas modalidades, um de R3d é alquil; e o outro é hidrogênio, por exemplo, um de R3d é Me; e o outro é hidrogênio. Em certas modalidades, um de R3d é carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, ciclopropil ou ciclobutil, e o outro é hidrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um R3d é hidrogênio, -F, -Br, -Cl, -I, -CH3, -CF3, ciclopropil, ou ciclobutil. Em certas modalidades, cada caso de R3d é H. Em certas modalidades, cada caso de R3d é halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo). Em certas modalidades, cada caso de R3d é alquil, por exemplo, -CH3, -CF3, -CH2CH2C1. Em certas modalidades, cada caso de R3d é carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, ciclopropil ou ciclobutil. Em certas modalidades, R3d é ciclopropil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada caso de R3d é hidrogênio, -F, -Br, -Cl, -I, -CH3, -CF3, - CH2CH2C1, ciclopropil, ou ciclobutil. Em certas modalidades, R3d é Me ou Cl. Em certas modalidades, R3d é heterociclil substituído ou não substituído. Várias modalidades de -X1-R3b
[141] Como acima definido de modo geral, para o grupo - X1R3b, X1 é independentemente -O-, -S-, ou -N(Rx)-, em que cada caso de Rx é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino; e R3b é hidrogênio, - C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)SRC1, -C(=O)N(RC1)2, -S(=O)2RC1, — S(=O)2ORC1, -P(=O)2RC1, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, - P(=O)(RC1)2, ou -P(=O)(RC1)(ORC1), em que RC1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RC1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído. É geralmente entendido que o grupo -X1-R3b pode estar na posição alfa (abaixo) ou beta (acima). Em certas modalidades, o grupo -X1-R3b é alfa. Em certas modalidades, o grupo -X1-R3b é beta.
[142] Em certas modalidades, X1 é -O-. Em certas modalidades, X1 é -S-. Em certas modalidades, X1 é -N(RX)-. Em certas modalidades, RX é alquil. Em certas modalidades, RX é Me, Et, ou i-Pr. Em certas modalidades, RX é H, ou seja, em que X1 é -NH-.
[143] Em certas modalidades, R3b é hidrogênio. Por exemplo, em certas modalidades, o grupo -X1R3b é -OH. Em certas modalidades, o grupo -X1R3b é -SH. Em certas modalidades, o grupo -X1R3b é -NH2 ou -NHRX.
[144] Em certas modalidades, R3b é -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)SRC1, -C(=O)N(RC1)2, -S(=O)2RC1, -S(=O)2ORC1, -P(=O)2RC1, -P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC1)2, ou -P(=O)(RC1)(ORC1).
[145] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é hidrogênio ou um grupo de proteção, ou seja, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, ou um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é hidrogênio.
[146] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1- 6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil, substituído ou não substituído, ou C5-6alquil substituído ou não substituído. Exemplos de grupos RC1 C1-6 alquil incluem, sem limitação, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), n-hexil (C6), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos flúor (por exemplo, -CF3, -CH2F , -CHF2, difluoretil, e 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos cloro (por exemplo, -CH2Cl, -CHCL2), e C1-6 alquil substituído com grupos alcoxi (por exemplo, -CH2OCH3 e - CH2OCH2CH3).
[147] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é alquenil substituído ou não substituído, por exemplo, C2- 6alquenil substituído ou não substituído, C2-3alquenil substituído ou não substituído, C3-4alquenil substituído ou não substituído, C4-5alquenil substituído ou não substituído, ou C5-6alquenil substituído ou não substituído.
[148] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é alquinil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C2-3alquinil substituído ou não substituído, C3-4alquinil substituído ou não substituído, C4-5alquinil substituído ou não substituído, ou C5-6alquinil substituído ou não substituído.
[149] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, C3-6carbociclil substituído ou não substituído, C3- 4carbociclil substituído ou não substituído, C4-5carbociclil substituído ou não substituído, ou C5-6carbociclil substituído ou não substituído.
[150] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é heterociclil substituído ou não substituído, por exemplo, heterociclil de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclil de 3-4 membros substituído ou não substituído, heterociclil de 4-5 membros substituído ou não substituído, ou heterociclil de 5-6 membros substituído ou não substituído.
[151] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído.
[152] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RC1 é heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.
[153] Em certas modalidades, dois grupos RC1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído, por exemplo, um anel piperidinil substituído ou não substituído, piperazinil substituído ou não substituído, ou morfolinil substituído ou não substituído.
[154] Em certas modalidades, R3b é -C(=O)RC1, - C(=O)ORC1, -C(=O)N(RC1)2 ou -C(=O)N(ORC1)(RC1), em que RC1 é como aqui definido.
[155] Em certas modalidades, R3b é -C(=O)RC1, por exemplo, por exemplo, em que RC1 é, por exemplo, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6). Em certas modalidades, R3b é - C(=O)CH3. Em certas modalidades, R3b é - C(=O)(CH2)mCO2H, em que m é um número inteiro entre 2 e 5, inclusive. Em certas modalidades, m é 2. Em certas modalidades, m é 3. Em certas modalidades, m é 4. Em certas modalidades, m é 5. Em certas modalidades, R3b é -C(=O)CH2CH2C(=O)OH.
[156] Em certas modalidades, R3b é -C(=O)ORC1, por exemplo, em que RC1 é, por exemplo, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso- butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5),amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6).
[157] Em certas modaliades, R3b é -C(=O)SRC1, por exemplo, em que RC1 é, por exemplo, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3),n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso- butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6).
[158] Em certas modalidades, R3b é -C(=O)N(RC1)2, por exemplo, -C(=O)NH2 ou -C(=O)NHRci, em que RC1 é, por exemplo, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc- butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4),n-pentil (C5), 3- pentanil (C5), amil (Cs), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6), ou R1 é - C(=O)N(RC1)2 em que os dois grupos RC1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído, por exemplo, piperidinil substituído ou não substituído, piperazinil substituído ou não substituído, ou morfolinil substituído ou não substituído.
[159] Em certas modalidades, R3b é -S(=O)2Rci ou - S(=O)2ORC1, em que RC1 é, por exemplo, hidrogênio, ou metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec- butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3- pentanil (Cs), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6), ou fenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3b é - S(=O)2RC1. Em certas modalidades, R3b é -S(=O)2ORC1, por exemplo, -SO3H.
[160] Em certas modalidades, R3b é -P(=O)2RC1, - P(=O)2ORC1, -P(=O)(ORC1)2, -P(=O)(RC1)2, ou - P(=O)(RC1)(ORcl), em que cada RC1 é, por exemplo, independentemente hidrogênio, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n- butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6), ou fenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R3b é -P(=O)2RC1. Em certas modalidades, R1 é - P(=O)2ORC1. Em certas modalidades, R3b é -P(=O)(ORC1)2. Em certas modalidades, R1 é -P(=O)(RC1)2. Em certas modalidades, R3b é -P(=O)(RC1)(ORC1). Várias modalidades em que Z é um grupo de fórmula (i) ou (ii)
[161] Em certas modalidades, Z é um grupo de fórmula (i) :
Figure img0034
[162] Em outras modalidades, Z é um grupo de fórmula (ii) :
Figure img0035
[163] Como acima definido de modo geral, L1 e L2 é uma ligação (ou seja, em outras palavras, é ausente) ou é um C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído, um hetero C1-6 alquileno substituído ou não substituído, um hetero C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído, ou um hetero C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído.
[164] Em certas modalidades, L1 ou L2 é uma ligação.
[165] Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C1-6 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C1-C4 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C1-C3 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C1-C2 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C1 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C3 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C4 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C5 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C6 alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um grupo alquileno, como acima descrito, substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil e halo substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é -CH2-, -CHMe-, -CMe2-, -CH2-CH2-, - CF2-CH2-, -CH2- CMe2-, -CH2-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-CMe2-.
[166] Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2-C6 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2-C5 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2-C4 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2-C3 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C3 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C4 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C5 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C6 alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um grupo alquenileno, como acima descrito, substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil e halo substituído ou não substituído.
[167] Em certas modalidades, L1 ou L2 é a C2-C6 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2-C5 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2-C4 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2-C3 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C2 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C3 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C4 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 é um C5 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um C6 alquinileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é um grupo alquinileno, como acima descrito, substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil e halo substituído ou não substituído.
[168] Além disso, em certas modalidades, L1 ou L2 é heteroC1-6alquileno substituído ou não substituído, por exemplo, heteroC1-2alquileno substituído ou não substituído, heteroC2-3alquileno substituído ou não substituído, heteroC3-4alquileno substituído ou não substituído, heteroC4-5alquileno substituído ou não substituído, ou heteroC5-6alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é heteroC2salquenileno substituído ou não substituído, por exemplo, heteroC2-3alquenileno substituído ou não substituído, heteroC3-4alquenileno substituído ou não substituído, heteroC4-5alquenileno substituído ou não substituído, ou heteroC5-6alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L1 ou L2 é heteroC2- 6alquinileno substituído ou não substituído, por exemplo, heteroC2-3alquinileno substituído ou não substituído, heteroC3-4alquinileno substituído ou não substituído, heteroC4-5alquinileno substituído ou não substituído, ou heteroC5-6alquinileno substituído ou não substituído. Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, L1 ou L2 é heteroalquileno, heteroalquenileno, ou heteroalquinileno não substituído ou substituído com halo (por exemplo, flúor) ou C1-6 alquil substituído ou não substituído.
[169] Como acima definido de modo geral, R1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, halo, -N3, -NO2, -SCN, -CN, - ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N=NRA1, -N=C(RA1)2, -N(ORA1)(RA1),-C(=O)RA1, - C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA1)2, -C(=O)N(ORA1)(RA1),- OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, - NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, -NRA1C(=O)SRA1, - NRA1C(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, - SC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S- S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, - NRA1SO2RA2, ou - SO2N(RA1)2, em que RA1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo RA1 e um grupo RA2 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.
[170] Em certas modalidades, R1 é hidrogênio.
[171] Em certas modalidades, R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, Me, Et, ou i-Pr. Em certas modalidades, R1 é alquenil substituído ou não substituído, por exemplo, etenil substituído ou não substituído ou propenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R1 é alquinil substituído ou não substituído.
[172] Em certas modalidades, R1 é selecionado de substituído ou não substituído carbociclil ou heterociclil substituído ou não substituído.
[173] Em certas modalidades, R1 é aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil.
[174] Em certas modalidades, R1 é heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, um heteroaril substituído ou não substituído selecionado de pirrolil, imidazolil, pirazolil, oxazoil, tiazolil, isoxazoil, 1,2,3- triazolil, 1,2,4-triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, quinolinil, isoquinolinil, quinazonil, quinoxilinil, naftiridinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, pirrolopiridinil, pirrolopirimidinil, piridopirimidinil, ou purinil. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é substituído com um ou mais grupos selecionados de alquil substituído ou não substituído, haloalquil, alquenil, alquinil substituído ou não substituído, oxo, hidroxi, halo, alcoxi, -S-alquil, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -SO-alquil substituído ou não substituído, -SO2-alquil substituído ou não substituído, - SO-aril substituído ou não substituído, -SO2-aril substituído ou não substituído, -SO-heteroaril substituído ou não substituído, -SO2-heteroaril substituído ou não substituído, amino, ciano, e acil. Em certas modalidades, R1 é imidazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4- triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, ou tetrazolil; cada um não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de oxo, Me, F, Cl, -CN, e - CF3. Em certas modalidades, R1 é quinolinil, isoquinolinil ou purinil; cada um não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionado de oxo, Me, F, Cl, -CN, e -CF3.
[175] Em certas modalidades, R1 é -ORA1. Em certas modalidades, R1 é -O-quinolinil, -O-isoquinolinil, -O- purinil, cada um não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de Me, F, Cl, - CN, e -CF3. Em certas modalidades, R1 é -OH ou -O-CO-CH2- CH2-CO2H.
[176] Em certas modalidades, R1 é -SRA1. Em certas modalidades, R1 é S-quinolinil, -S-isoquinolinil, ou -S- purinil, cada um não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionado de Me, F, Cl, - CN, e -CF3. Em certas modalidades, R1 é -SH.
[177] Em certas modalidades, R1 é -OS(=O)2RA2. Em certas modalidades, R1 é -OS(=O)2ORA1; por exemplo, -O-SO3H. Em certas modalidades, R1 é -S-S(=O)2RA2. Em certas modalidades, R1 é -S-S(=O)2ORA1; por exemplo, -S-SO3H.
[178] Como acima definido de modo geral, R20 é independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2° é hidrogênio. Em certas modalidades, R20 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3).
[179] Como acima definido de modo geral cada caso de R23a e R23b é independentemente hidrogênio, halogênio, ou alquil substituído ou não substituído, ou R23a e R23b são unidos para formar C3-C6 cicloalquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada caso de R23a e R23b é hidrogênio. Em certas modalidades, um de R23a e R23b é halogênio, por exemplo, flúor, e o outro de R23a e R23b é hidrogênio, halogênio, ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada caso de R23a e R23b é halogênio, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, cada caso de R23a e R23b é independentemente alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada um de R23a e R23b é Me. Em certas modalidades, um de R23a e R23b é H. Em certas modalidades, um de R23a e R23b é H; e o outro é alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, um de R23a e R23b é H e o outro é Me ou Et. Em certas modalidades, R23a e R23b são unidos para formar C3-C6 cicloalquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R23a e R23b são unidos para formar a ciclopropil substituído ou não substituído.
[180] Em certas modalidades, o grupo
Figure img0036
ou
Figure img0037
é de fórmula:
Figure img0038
[181] Como acima definido de modo geral, X2 é independentemente –O–, –S–, ou –N(RX)–, em que cada caso de RX é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino.
[182] Em certas modalidades, X2 é -O-. Em certas modalidades, X2 é -S-. Em certas modalidades, X2 é -N(RX)-. Em certas modalidades, RX é alquil. Em certas modalidades, RX é Me, Et, ou i-Pr. Em certas modalidades, RX é hidrogênio.
[183] Em certas modalidades, X1 é -O- e X2 é -O-. Em certas modalidades, X1 é -O- e X2 é -S-. Em certas modalidades, X1 é -O- e X2 é -N(RX)-. Em certas modalidades, X1 é -S- e X2 é -O-. Em certas modalidades, X1 é -S- e X2 é -S-. Em certas modalidades, X1 é -S- e X2 é -N(RX)-. Em certas modalidades, X1 é -N(RX)- e X2 é -O-. Em certas modalidades, X1 é -N(RX)- e X2 é -S-. Em certas modalidades, X1 é -N(RX)- e X2 é -N(RX)-.
[184] Como acima definido de modo geral, R24 é H, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C(=O)RE1, -C(=O)ORE1, -C(=O)SRE1, - C(=O)N(RE1)2, s(=O)2RE2, -S(=O)2ORE1, P(=O)2RE2, -P(=O)2ORE1, - P(=O)(ORE1)2, -P(=O)(RE2)2, ou -P(=O)(RE2)(ORE1).
[185] Em certas modalidades, R24 é hidrogênio.
[186] Em certas modalidades, R24 é alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R24 é alquil não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo ou e hidroxil. Em certas modalidades, R24 é alquenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R24 é alquinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R24 é carbociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R24 é heterociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R24 é aril substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R24 é heteroaril substituído ou não substituído.
[187] Em certas modalidades, R24 é -C(=O)RE1, por exemplo, R24 é -C(=O)(CH2)pCO2H, em que p é um número inteiro entre 2 e 5, inclusive. Em certas modalidades, p é 2. Em certas modalidades, p é 3. Em certas modalidades, p é 4. Em certas modalidades, p é 5. Em certas modalidades, R24 é -C(=O)ORE1. Em certas modalidades, R24 é -C(=O)SRE1. Em certas modalidades, R24 é -C(=O)N(RE1)2. Em certas modalidades, R24 é -S(=O)2RE2. Em certas modalidades, R24 é -S(=O)2ORE1; por exemplo, -SO3H. Em certas modalidades, R24 é - P(=O)2RE2. Em certas modalidades, R 24 é P(=O)2ORE1. Em certas modalidades, R24 é P(=O)(ORE1)2. Em certas modalidades, R24 é p(=O)(RE2)2. Em certas modalidades, R24 é -P(=O)(RE2)(ORE1).
[188] Como acima definido de modo geral, o subscrito n é 0, 1, 2, ou 3. Em certas modalidades, n é 0. Em certas modalidades, n é 1. Em certas modalidades, n é 2. Em certas modalidades, n é 3. Várias modalidades em que Z é um grupo de fórmula (iii), (iv), ou (v)
[189] Em certas modalidades, Z é um grupo de fórmula
Figure img0039
[190] Em certas modalidades, L3 é C1-6alquileno substituído ou não substituído, por exemplo, C1-2alquileno substituído ou não substituído, C2-3alquileno substituído ou não substituído, C3-4alquileno substituído ou não substituído, C4-5alquileno substituído ou não substituído, ou C5-6alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L3 é C2-6alquenileno substituído ou não substituído, por exemplo, C2-3alquenileno substituído ou não substituído, C3-4alquenileno substituído ou não substituído, C4-5alquenileno substituído ou não substituído, ou C5- 6alquenil substituído ou não substituídoeno. Em certas modalidades, L3 é C2-6alquinileno substituído ou não substituído, por exemplo, C2-3alquinileno substituído ou não substituído, C3-4alquinileno substituído ou não substituído, C4-5alquinileno substituído ou não substituído, ou C5- 6alquinileno substituído ou não substituído. Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, L3 é alquileno, alquenileno, ou alquinileno não substituído ou substituído com halo (por exemplo, flúor), C1-6 alquil substituído ou não substituído, e/ou -ORZ5.
[191] Além disso, em certas modalidades, L3 é heteroC1- 6alquileno substituído ou não substituído, por exemplo, heteroC1-2alquileno substituído ou não substituído, heteroC2-3alquileno substituído ou não substituído, heteroC3-4alquileno substituído ou não substituído, heteroC4-5alquileno substituído ou não substituído, ou heteroC5-6alquileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L3 é heteroC2-6alquenileno substituído ou não substituído, por exemplo, heteroC2-3alquenileno substituído ou não substituído, heteroC3-4alquenileno substituído ou não substituído, heteroC4-5alquenileno substituído ou não substituído, ou heteroC5-6alquenileno substituído ou não substituído. Em certas modalidades, L3 é heteroC2-6alquinileno substituído ou não substituído, por exemplo, heteroC2-3alquinileno substituído ou não substituído, heteroC3- 4alquinileno substituído ou não substituído, heteroC4-5alquinileno substituído ou não substituído, ou heteroC5-6alquinileno substituído ou não substituído. Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, L3 é heteroalquileno, heteroalquenileno, ou heteroalquinileno não substituído ou substituído com halo (por exemplo, flúor), C1-6 alquil substituído ou não substituído e/ou -ORZ5.
[192] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, pelo menos um RZ5 é hidrogênio.
[193] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ5 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído. Exemplos de grupos RZ5 C1-6alquil incluem, sem limitação, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n- butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5),neopentil (C5), 3- metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), n-hexil (C6), C1 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos flúor (por exemplo, -CF3, -CH2F , -CHF2, difluoretil, e 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos cloro (por exemplo, -CH2Cl, -CHCL2), e C1-6 alquil substituído com grupos alcoxi (por exemplo, -CH2OCH3 e - CH2OCH2CH3).
[194] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ5 é alquenil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6alquenil substituído ou não substituído, C2-3alquenil substituído ou não substituído, C3-4alquenil substituído ou não substituído, C4-5alquenil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquenil substituído ou não substituído.
[195] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ5 é alquinil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6alquinil substituído ou não substituído, C2-3alquinil substituído ou não substituído, C3-4alquinil substituído ou não substituído, C4-5alquinil substituído ou não substituído, ou C5-6 alquinil substituído ou não substituído.
[196] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ5 é carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, C3-6carbociclil substituído ou não substituído, C3-4carbociclil substituído ou não substituído, C4-5 carbociclil substituído ou não substituído, ou C5-6carbociclil substituído ou não substituído.
[197] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ5 é heterociclil substituído ou não substituído, por exemplo, heterociclil de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclil de 3-4 membros substituído ou não substituído, heterociclil de 4-5 membros substituído ou não substituído, ou heterociclil de 5-6 membros substituído ou não substituído.
[198] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ5 é aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído.
[199] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ5 é heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído.
[200] Em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, RZ5 é um grupo de proteção, por exemplo, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio.
[201] Em certas modalidades, em que dois RZ5 são anexados a um átomo de nitrogênio, os dois grupos RZ5 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído, por exemplo, um anel piperidinil substituído ou não substituído, piperazinil substituído ou não substituído, ou morfolinil substituído ou não substituído.
[202] Além disso, em qualquer um dos casos acima ou abaixo, em certas modalidades, cada caso de RZ6 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, ou dois grupos RZ6 são unidos para formar um anel C3-6 carbocíclico.
[203] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ6 é hidrogênio.
[204] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ6 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1- 6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, substituído ou não substituído C4-5alquil, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído. Exemplos de grupos RZ4 C1- 6alquil incluem, sem limitação, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), n-hexil (C6), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos flúor (por exemplo, -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoretil, e 2,2,2-triflúor-1,1- dimetil-etil), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos cloro (por exemplo, -CH2Cl, -CHCL2), e C1-6 alquil substituído com alcoxi grupos (por exemplo, -CH2OCH3 e -CH2OCH2CH3).
[205] Em certas modalidades, dois grupos RZ6 são unidos para formar um anel C3-6 carbocíclico, por exemplo, um anel ciclopropil substituído ou não substituído, ciclobutil substituído ou não substituído, ciclopentil substituído ou não substituído, ou ciclohexil substituído ou não substituído.
[206] Em certas modalidades, RZ4 é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído. Exemplos de grupos RZ4 C1-6alquil incluem, sem limitação, metil substituído ou não substituído (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc- butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3- pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2- butanil (C5), amil terciário (C5), n-hexil (C6), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos flúor (por exemplo, -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoretil, e 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos cloro (por exemplo, -CH2Cl, -CHCL2), e C1 alquil substituído com grupos alcoxi (por exemplo, -CH2OCH3 e -CH2OCH2CH3).
[207] Em certas modalidades, RZ4 é alquenil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6alquenil substituído ou não substituído, C2-3alquenil substituído ou não substituído, C3-4alquenil substituído ou não substituído, C4-5alquenil substituído ou não substituído, ou C5-6alquenil substituído ou não substituído.
[208] Em certas modalidades, RZ4 é alquinil substituído ou não substituído, por exemplo, C2-6alquinil substituído ou não substituído, C2-3alquinil substituído ou não substituído, C3-4alquinil substituído ou não substituído, C4-5alquinil substituído ou não substituído, ou C5-6alquinil substituído ou não substituído.
[209] Em certas modalidades, RZ4 é carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, C3-6carbociclil substituído ou não substituído, C3-4carbociclil substituído ou não substituído, C4-5carbociclil substituído ou não substituído, ou C5-6carbociclil substituído ou não substituído.
[210] Em certas modalidades, RZ4 é heterociclil substituído ou não substituído, por exemplo, heterociclil de 3-6 membros substituído ou não substituído, heterociclil de 3-4 membros substituído ou não substituído, heterociclil de 4-5 membros substituído ou não substituído, ou heterociclil de 5-6 membros substituído ou não substituído.
[211] Em certas modalidades, RZ4 é aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído.
[212] Em certas modalidades, RZ4 é heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, heteroaril de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.
[213] Em certas modalidades, RZ4 é -ORZ5, em que RZ5 é como aqui definido, por exemplo, RZ5 é hidrogênio, metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n- pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5),neopentil (C5), 3- metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6).
[214] Em certas modalidades, RZ4 é -SRZ5, em que RZ5 é como aqui definido, por exemplo, RZ5 é hidrogênio, metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n- pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5),neopentil (C5), 3- metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6).
[215] Em certas modalidades, RZ4 é -N(RZ5)2, por exemplo, RZ4 é -NH2, ou -NHRZ5, em que RZ5 é como aqui definido, por exemplo, RZ5 é hidrogênio, metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc- butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2- butanil (C5), amil terciário (C5), ou n-hexil (C6), ou RZ’ é -N(RZ5)2 em que os dois grupos RZ5 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído, por exemplo, um anel piperidinil substituído ou não substituído, piperazinil substituído ou não substituído, ou morfolinil substituído ou não substituído.
[216] Grupos L3 alquileno específicos são aqui contemplados. Por exemplo, em certas modalidades, L3 é um grupo alquileno de fórmula:
Figure img0040
em que p é 1, 2, ou 3; e cada caso de RZ7 e RZ8 é, independentemente, hidrogênio, halo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou -ORZ5. Em certas modalidades, p é 1. Em certas modalidades, p é 2. Em certas modalidades, p é 3.
[217] Grupos L3 alquenileno específicos são também aqui contemplados. Por exemplo, em certas modalidades, L3 é um grupo alquenileno de fórmula:
Figure img0041
em que q é 0, 1, ou 2; e cada caso de RZ7 e RZ8 é, independentemente, hidrogênio, halo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou -ORZ5. Em certas modalidades, q é 0. Em certas modalidades, q é 1. Em certas modalidades, q é 2.
[218] Grupos L3 heteroalquileno específicos são também aqui contemplados, por exemplo, em certas modalidades, L3 é um grupo heteroalquileno de fórmula:
Figure img0042
em que w é 0 ou 1 e p é 1, 2, ou 3, ou w é 1 e p é 0, 1, 2, ou 3; e cada caso de RZ7 e RZ8 é independentemente hidrogênio, halo, C1-6 alquil substituído ou não substituído, ou -ORZ5.
[219] Em certas modalidades, p é 0. Em certas modalidades, p é 1. Em certas modalidades, p é 2. Em certas modalidades, p é 3. Em certas modalidades, w é 0. Em certas modalidades, w é 1. Em certas modalidades, w é 0, e p é 1. Em certas modalidades, w é 0, e p é 2. Em certas modalidades, w é 0, e p é 3. Em certas modalidades, w é 1, e p é 1. Em certas modalidades, w é 1, e p é 2. Em certas modalidades, w é 1, e p é 3.
[220] Por exemplo, em certas modalidades em que w é 0, é fornecido um grupo L3 heteroalquileno de fórmula:
Figure img0043
em que p e RZ8 são como aqui definido.
[221] Em certas modalidades em que w é 1, é fornecido um grupo L3 heteroalquileno de fórmula:
Figure img0044
em que p, R27, e RZ8 são como aqui definido.
[222] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ7 é hidrogênio. Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ7 é halo, por exemplo, flúor. Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ7 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído. Exemplos de grupos RZ7 C1- 6alquil incluem, sem limitação, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3- pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), n-hexil (C6), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos flúor (por exemplo, -CF3, -CH2F, -CHF2, difluoretil, e 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos cloro (por exemplo, -CH2Cl, -CHCL2), e C1-6 alquil substituído com grupos alcoxi (por exemplo, -CH2OCH3 e - CH2OCH2CH3). Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ7 é -CH3, -CF3, - CH2CH3 (Et), ou -CH(CH3)2(iPr). Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ7 é -ORZ5, por exemplo, -OH.
[223] Em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ8 é hidrogênio. Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ8 é halo, por exemplo, flúor. Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ8 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído. Exemplos de grupos RZ8 C1- 6alquil incluem, sem limitação, metil (C1) substituído ou não substituído, etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3- pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5), n-hexil (C6), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos flúor (por exemplo, -CF3, -CH2F, -CHF 2, difluoretil, e 2,2,2-triflúor-1,1-dimetil-etil), C1-6 alquil substituído com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou mais grupos cloro (por exemplo, -CH2C1, -CHC12), e C1-6 alquil substituído com grupos alcoxi (por exemplo, -CH2OCH3 e - CH2OCH2CH3). Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ8 é -CH3, -CF3, - CH2CH3 (Et), ou -CH(CH3)2(iPr). Em qualquer um dos casos acima, em certas modalidades, pelo menos um caso de RZ8 é - ORZ5, por exemplo, -OH.
[224] Exemplos de grupos L3 alquileno incluem, sem limitação:
Figure img0045
[225] Exemplos de grupos L3 alquenileno incluem, sem limitação:
Figure img0046
[226] Exemplos de grupos L3 heteroalquileno incluem, sem limitação:
Figure img0047
[227] Em certas modalidades, o grupo
Figure img0048
quando L3 é um grupo alquileno ou heteroalquileno, é de fórmula:
Figure img0049
Figure img0050
[228] Em certas modalidades, grupo em que Y é -O- e L3 é um grupo alquileno ou heteroalquileno, é de fórmula:
Figure img0051
Figure img0052
[229] Em certas modalidades, o grupo
Figure img0053
que Y é -NH- e L3 é um grupo alquileno ou heteroalquileno, em é de fórmula:
Figure img0054
[230] Em certas modalidades, o grupo
Figure img0055
em que Y é -O- e L3 é um grupo alquileno ou heteroalquileno, é de fórmula:
Figure img0056
[231] Em certas modalidades, o grupo
Figure img0057
em que Y é -NH- e L3 é um grupo alquileno ou heteroalquileno, é de fórmula:
Figure img0058
Várias modalidades de R2, R11a, e R1b
[232] Como acima definido de modo geral, cada caso de R2, R11a, e R11b é independentemente H, -OH, halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, - N3, -NO2, -SCN, -CN, -ORB1, -SRB1, -N(RB1)2, -N=NRB1, - N=C(RB1)2, -N(ORB1)(RB1), -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, -C(=O)SRB1, - C(=O)N(Rb1)2, -C(=O)N(ORB1)(RB1),-OC(=O)RB1, —OC(=O)ORB1, - OC(=O)SRB1, -OC(=O)N(RB1)2, -NRB1C(=O)RB1, -NRB1C(=O)ORB1, - NRB1C(=O)SRB1, -NRB1C(=O)N(RB1)2, -SC(=O)RB2, -SC(=O)ORB1, - SC(=O)SRB1, -SC(=O)N(RB1)2, -OS(=O)2RB2, -OS(=O)2ORB1, -S- S(=O)2RB2, -S-S(=O)2ORB1, -S(=O)RB2, -SO2RB2, -NRB1SO2RB2, ou - SO2N(RB1)2, e/ou R11a e R11b são unidos para formar um grupo oxo (=O).
[233] Em certas modalidades, R2 é H. Em certas modalidades, R2 é alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é alquenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é alquinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é -ORB1. Em certas modalidades, R2 é -SRB1. Em certas modalidades, R2 é -N(RB1)2. Em certas modalidades, R2 é H, halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORB1, -SRB1, ou -N(RB1)2. Em certas modalidades, R2 é F, Cl, Me, Et, n-Pr, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etinil, hidroxibutinil, metoxipropinil, cloroetinil, ou ciclopropinil. Em certas modalidades, R2 é CF3, amino, ou dimetilamino. Em certas modalidades, R2 é um grupo não hidrogênio na posição alfa. Em certas modalidades, R2 é um grupo não hidrogênio na posição beta.
[234] Em certas modalidades, cada caso de R11a e R11b é hidrogênio. Em certas modalidades, um de R11a e R11b é hidrogênio. Em certas modalidades, um de R11a e R11b é hidrogênio; e o outro é -ORB1, -SRB1, ou -N(RB1)2. Em certas modalidades, um de R11a e R11b é H; e o outro é -OH, -OMe, amino, ou dialquilamino. Em certas modalidades R11b é um grupo não hidrogênio, e R11a é hidrogênio. Em certas modalidades, R11a é um grupo não hidrogênio, e R11b é hidrogênio.
[235] Em certas modalidades, R11a e R11b juntos formam um grupo oxo. Várias modalidades de R4a, R4b, R6, R7a, R7b, R14, R17, R18, e R19
[236] Como acima definido de modo geral, cada caso de R4a, R4b, R7a, e R7b é independentemente hidrogênio, -OH, halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -N3, -NO2, -SCN, —CN, -ORB1, -SRB1, —N(RB1)2, -N=NRB1, -N=C(RB1)2, -N(ORB1)(RB1), -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, - C(=O)SRB1, -C(=O)N(Rb1)2, -C(=O)N(ORB1)(RB1),-OC(=O)RB1, - OC(=O)ORB1, -OC(=O)SRB1, -OC(=O)N(RB1)2, -NRB1C(=O)RB1, - NRB1C(=O)ORB1, -NRB1C(=O)SRB1, -NRB1C(=O)N(RB1)2, -SC(=O)RB2, - SC(=O)ORB1, -SC(=O)SRB1, -SC(=O)N(RB1)2, -OS(=O)2RB2, - OS(=O)2ORB1, -S-S(=O)2RB2, -S-S(=O)2ORB1, -S(=O)RB2, -SO2RB2, - NRB1SO2RB2, ou -SO2N(RB1)2, em que RB1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RB1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e RB2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo RB1 e um grupo RB2 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou opcionalmente em que cada um de R4a e R4b, e/ou R7a e R7b são unidos para formar um oxo (=O) grupo.
[237] Em certas modalidades, cada caso de R4a e R4b é hidrogênio. Em certas modalidades, um de R4a e R4b é hidrogênio. Em certas modalidades, um de R4a e R4b é hidrogênio; e o outro é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou alquinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, um de R4a e R4b é hidrogênio; e o outro é Me, Et, etenil, etinil, propenil, ou propinil. Em certas modalidades, cada um de R4a e R4b é independentemente alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada um de R4a e R4b é Me.
[238] Em certas modalidades, cada caso de R7a e R7b é hidrogênio.
[239] Como acima definido de modo geral, cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou alquinil substituído ou não substituído, representa uma ligação dupla única, desde que se uma ligação dupla está presente no anel B, então um de R6a ou R6b é ausente, e desde que se uma ligação simples é presente no anel B, então o hidrogênio em C5 está na posição alfa ou beta.
[240] Em certas modalidades, em que representa uma ligação simples, cada caso de R6a e R6b é hidrogênio. Em certas modalidades, cada caso de R6a e R6b é halo, por exemplo, flúor.
[241] Em certas modalidades, em que representa uma ligação simples, R6a é hidrogênio, e R6b é halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou alquinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6a é hidrogênio, e R6b é halo (por exemplo, flúor). Em certas modalidades, R6a é hidrogênio, e R6b é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, substituído ou não substituído C4-5alquil, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído, por exemplo, metil, etil, propil, ou isopropil. Em certas modalidades, R6a é hidrogênio, e R6b é alquenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6a é hidrogênio, e R6b é alquinil substituído ou não substituído.
[242] Em certas modalidades, em que representa uma ligação simples, R6b é hidrogênio, e R6a é halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou alquinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio, e R6a é halo (por exemplo, flúor). Em certas modalidades, R6b é hidrogênio, e R6a é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2-3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído, por exemplo, metil, etil, propil, ou isopropil. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio, e R6a é alquenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R6b é hidrogênio, e R6a é alquinil substituído ou não substituído.
[243] Em certas modalidades, em que representa uma ligação dupla, R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, em que representa uma ligação dupla, R6a é halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, em que representa uma ligação dupla, R6a é alquil substituído ou não substituído, por exemplo, C1-6alquil substituído ou não substituído, C1-2alquil substituído ou não substituído, C2- 3alquil substituído ou não substituído, C3-4alquil substituído ou não substituído, C4-5alquil substituído ou não substituído, ou C5-6alquil, substituído ou não substituído, por exemplo, metil, etil, propil, ou isopropil. Em certas modalidades, em que representa uma ligação dupla, R6a é alquenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, em que representa uma ligação dupla, R6a é alquinil substituído ou não substituído.
[244] Como acima definido de modo geral, R17 é hidrogênio, halo, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou -ORD1. Em certas modalidades, R17 é hidrogênio. Em certas modalidades, R17 é halo. Em certas modalidades, R17 é alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R17 é alquenil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R17 é alquinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R17 é carbociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R17 é heterociclil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R17 é aril substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R17 é heteroaril substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R17 é -ORD1 (por exemplo, -OH).
[245] Como acima definido de modo geral, R14 é H ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R14 é H. Em certas modalidades, R14 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3).
[246] Como acima definido de modo geral, R18 é independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R18 é hidrogênio. Em certas modalidades, R18 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3).
[247] Como acima definido de modo geral, R19 é independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R19 é hidrogênio. Em certas modalidades, R19 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3).
[248] Em certas modalidades, R14 é hidrogênio, R18 é - CH3 e R19 é -CH3.
[249] Em certas modalidades, R14 é hidrogênio, R18 é - CH3 e R19 é hidrogênio. Modalidades adicionais de Fórmula (I)
[250] Várias combinações das modalidades acima são também aqui contempladas. Por exemplo, em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (I-w):
Figure img0059
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3b é hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo -X1R3b na posição C3 é beta. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou - ORB1. Em certas modalidades, representa uma ligação simples, R5 é alfa (abaixo) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, ~ representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R19 é metil.
[251] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (I-x):
Figure img0060
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, o grupo -OH na posição C3 é beta. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, Rica é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R19 é metil.
[252] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (I-y):
Figure img0061
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, o grupo -OH na posição C3 é beta. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor.
[253] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (I-z):
Figure img0062
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, o grupo -OH na posição C3 é beta. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, ~ ~ ~~~~ representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor.
[254] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (I-a1), (I-a2), ou (I-a3):
Figure img0063
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3b é hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo -OR3b na posição C3 é beta. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo , flúor.
[255] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (I-b1), (I-b2), ou (I-b3):
Figure img0064
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3b é hidrogênio. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor.
[256] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (I-cl), (I-c2), ou (I-c3):
Figure img0065
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3b é hidrogênio. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor.
[257] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (I-d):
Figure img0066
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3b é hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo -X1R3b na posição C3 é beta. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, '' ’ representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, ' ’representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R19 é metil. Em certas modalidades, cada RZ6 é independentemente hidrogênio ou metil.
[258] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (I-e):
Figure img0067
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R19 é metil. Em certas modalidades, cada RZ6 é independentemente hidrogênio ou metil.
[259] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (I-f):
Figure img0068
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3b é hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo -X1R3b na posição C3 é beta. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R19 é metil. Em certas modalidades, cada RZ6 é independentemente hidrogênio ou metil. Em certas modalidades, RZ5 é hidrogênio ou metil.
[260] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (I-g):
Figure img0069
ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, 1 representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R19 é metil. Em certas modalidades, cada RZ6 é independentemente hidrogênio ou metil. Em certas modalidades, RZ5 é hidrogênio ou metil.
[261] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (I-h):
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ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3b é hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo -X1R3b na posição C3 é beta. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R19 é metil. Em certas modalidades, RZ6 é isopropil.
[262] Em certas modalidades, o composto é de Fórmula (I-i):
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ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses. Em certas modalidades, R3a é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, R11a é hidrogênio e R11b é hidrogênio ou -ORB1. Em certas modalidades, representa uma ligação simples, R5 é alfa (inferior) e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos hidrogênio. Em certas modalidades, R6a é halo, por exemplo, flúor, ou alquil. Em certas modalidades, R6b é halo, por exemplo, flúor, ou alquil, e R6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R6a e R6b são ambos halo, por exemplo, flúor. Em certas modalidades, R19 é metil. Em certas modalidades, RZ6 é isopropil.
[263] Modalidades adicionais de Fórmula (I) incluem os compostos com as seguintes fórmulas:
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[264] Em certas modalidades o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido desses, ou uma combinação desses.
[265] Em certas modalidades o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
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ou um sal, solvato pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses.
[266] Em certas modalidades o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
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um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses.
[267] Em certas modalidades o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
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ou isotrópica, ou um sal fármaco, estereoisômero, tautômero, variante solvato, pró- N-óxido deste, ou uma combinação desses. é qualquer um dos seguintes compostos:
[268] Em certas modalidades o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
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ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses.
[269] Em certas modalidades o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
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ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses.
[270] Em certas modalidades o composto é qualquer um dos seguintes compostos:
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ou um sal, solvato, pró-fármaco, estereoisômero, tautômero, variante isotrópica, ou N-óxido deste, ou uma combinação desses.
[271] Em certas modalidades, o composto da presente invenção é um sal farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuticas
[272] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
[273] Quando empregados como farmacêuticos, os compostos aqui fornecidos são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas em uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreende pelo menos um composto ativo.
[274] Em uma modalidade, com relação à composição farmacêutica, o carreador é um carreador parenteral, oral ou carreador tópico.
[275] A presente invenção também se relaciona a um composto da presente invenção ou composição farmacêutica dessa para uso como um fármaco ou um medicamento.
[276] Geralmente, os compostos aqui fornecidos são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, em vista das circunstancias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente, e outros.
[277] As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas por várias vias que incluem a oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependendo da via desejada de liberação, os compostos são aqui fornecidos preferivelmente formulados como composições injetáveis ou orais ou como curativos, como loções ou como emplastros todos para administração transdérmica.
[278] As composições para administração oral podem ter a forma de soluções ou suspensões líquidas, ou pós. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de dosagem unitária” refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade que contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-preenchidas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outros no case de composições sólidas. Em tais composições, o composto é comumente um componente menor (de cerca de 0.1 a cerca de 50% por peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% por peso) com o restante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem adequada.
[279] Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e distribuição, colorantes, flavorizantes e outros. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; a lubrificante como estearato de magnésio; um glidante como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante como menta, metil salicilato, ou sabor de laranja.
[280] As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada por fosfato ou outros carreadores injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo em tais composições é tipicamente um componente menor, freqüentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% por peso com o restante sendo o carreador injetável e outros.
[281] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada tópica ou creme que contém o ingrediente ativo(s), geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% por peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% por peso. Quando formulado como uma pomada, o ingrediente ativos será tipicamente combinado com uma base de pomada parafínica ou a miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para melhorar a penetração dérmica de estabilidade dos ingredientes ativos ou a formulação. Todas as formulações transdérmicas conhecidas e ingredientes são incluídos no escopo aqui fornecido.
[282] Os compostos aqui fornecidos também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Portanto, a administração transdérmica pode ser realizada com ouso de um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.
[283] Os componentes acima descritos para composições administráveis por via oral, injetável ou tópica são apenas representativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e outros são apresentados na Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania, que é aqui incorporado por referência.
[284] Os componentes acima descritos para composições administráveis por via oral, injetável ou tópica são apenas representativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e outros são apresentados na Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21a edição, 2005, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania, que é aqui incorporado por referência.
[285] Os compostos dessa invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de liberação de fármaco de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[286] A presente invenção também está relacionada Às formulações farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção. Em uma modalidade, a formulação compreende água. Em outra modalidade, a formulação compreende um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são a-, β- e y- ciclodextrinas que consistem em 6, 7 e 8 unidades de glicose α-1,4-ligadas, respectivamente, que compreendem opcionalmente um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, sem limitação, substituição metilada, hidroxialquilada, acilada, e de sulfoalquiléter. Em certas modalidades, a ciclodextrina é uma sulfoalquil éter β-ciclodextrina, por exemplo, sulfobutil éter β-ciclodextrina, também conhecido como Captisol®. Veja, por exemplo, U.S. 5.376.645. Em certas modalidades, a formulação compreende hexapropil-β- ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a formulação compreende hexapropil-β-ciclodextrina (10-50% em água).
[287] A presente invenção também está relacionada ao sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção. O ácido que pode ser usado para preparar o sal farmaceuticamente aceitável é aquele que forma um sal de adição ácida não tóxico, ou seja, um sal que contém ânions farmacologicamente aceitáveis como o cloridrato, hidroiodeto, hidrobrometo, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para- toluenossulfonato, e outros.
[288] Os seguintes exemplos de formulação ilustram composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com essa invenção. A presente invenção, no entanto, não é limitada às seguintes composições farmacêuticas.
[289] Exemplo de formulação I - Comprimidos: um composto da presente invenção pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em 240-270 mg comprimidos (80-90 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[290] Exemplo de formulação 2 - Cápsulas: um composto da presente invenção pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma proporção de peso aproximada de 1:1. A mistura é preenchida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo por cápsula).
[291] Exemplo de formulação 3 - Líquido: um composto da presente invenção (125 mg) pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneira de trama No. 10 U.S., e então misturada com uma solução previamente feita de celulose microcristalina e sódio carboximetil celulose (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), sabor, e cor são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode ser entao adicionada para produzir um volume total de 5 ml.
[292] Exemplo de formulação 4 - Comprimidos: um composto da presente invenção pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo) em uma prensa de comprimido.
[293] Exemplo de formulação 5 - Injeção: um composto da presente invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de solução salina estéril tamponada em uma concentração de aproximadamente 5 mg/ml.
[294] Exemplo de formulação 6 - Comprimidos: um composto da presente invenção pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[295] Exemplo de formulação 7- Comprimidos: um composto da presente invenção pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[296] Exemplo de formulação 8 - Comprimidos: um composto da presente invenção pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[297] Exemplo de formulação 9 - Comprimidos: um composto da presente invenção pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[298] Exemplo de formulação 10 - Comprimidos: um composto da presente invenção pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.
[299] Os níveis de dose de injeção variam cerca de 0,1 mg/kg/hora a pelo menos 10 mg/kg/hora, todos por de cerca de 1 a cerca de 120 horas e especialmente 24 a 96 horas. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrados para atingir níveis adequados de estado estável. A dose total máxima não deve exceder cerca de 2 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.
[300] Para a prevenção e/ou tratamento de condições de longa duração o regime para tratamento comumente se prolonga por vários meses ou anos, assim a dosagem oral é preferida para conveniência e tolerância do paciente. Com dosagem oral, uma a cinco e especialmente duas a quatro e tipicamente três doses orais por dia são regimes representativos. Com o uso desses padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg do composto aqui fornecido, com doses preferidas fornecendo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, e especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg.
[301] As doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sangüíneos similares ou inferiores que os que são atingidos com o uso de doses de injeção.
[302] Quando usados para prevenir o surgimento de um distúrbio do SNC, os compostos aqui fornecidos serão administrados a um indivíduo em risco de desenvolver a condição, tipicamente sob orientação e supervisão de um médico, nos níveis de dosagem acima descritos. Indivíduos em risco de desenvolver uma condição particular geralmente incluem aqueles que têm uma história familiar da condição, ou aqueles que foram identificados por teste genético ou teste para serem particularmente suscetíveis a desenvolver a condição. Métodos de tratamento e uso
[303] Estudos anteriores (veja, por exemplo, Gee e cols., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) demonstraram que certos esteróides 3α-hidroxilados são ordens de magnitude mais potentes como moduladores do GRC que outros relataram (veja, por exemplo, Majewska e cols., Science 232:1.004-1.007 (1986); Harrison e cols., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). Majewska e cols. e Harrison e cols. Ensinaram que esteróides 3α- hidroxilados-5-reduzidos são apenas capazes de níveis muito menores de eficácia. Dados experimentais in vitro e in vivo agora demonstraram que a alta potência desses esteróides permite que eles sejam terapeuticamente úteis na modulação de excitabilidade cerebral via GRC (veja, por exemplo, Gee e cols., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland e cols., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).
[304] Vários esteróides sintéticos também foram preparados como esteróides neuroativos. veja, por exemplo, Patente U.S. N° 5.232.917, que revela compostos esteróides neuroativos úteis no tratamento de estresse, ansiedade, insônia, distúrbios de convulsão, e distúrbios do humor, que são responsivos a agente ativos no GRC, como depressão, em uma maneira terapeuticamente benéfica. Além disso, foi previamente demonstrado que esses esteróides interagem em um sítio único no GRC que é distinto de outros sítios de interação conhecidos (por exemplo, barbituratos, benzodiazepinas, e GABA) em que efeitos terapeuticamente benéficos sobre estresse, ansiedade, sono, distúrbios do humor e distúrbios de convulsão foram previamente provocados (veja, por exemplo, Gee, K.W. e Yamamura, H.I., “Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxieti, Insomnia and Seizure Disorders”, em Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. e Morselli, P.L., “Psychopharmacology of GABAergic Drugs”, em Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; e Gee e cols., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Esses compostos são desejáveis por sua duração, potência e atividade oral (junto com outras formas de administração).
[305] Portanto, os compostos e composições farmacêuticas aqui fornecidos têm uso como terapêuticos para a prevenção de e/ou tratamento de condições do SNC em mamíferos que incluem mamíferos humanos e não humanos. Portanto, e como determinado anteriormente, a presente invenção inclui em seu escopo, e se estende, aos métodos citados de tratamento, bem como aos compostos para tais métodos, e ao uso de tais compostos para a preparação de medicamentos úteis para tais métodos. É contemplado que os novos 3α- e 3β-hidroxi esteróides da invenção podem agir como moduladores alostéricos negativos (NAM) de receptor de NMDA e assim podem ser úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma ampla escala de condições do SNC.
[306] Em um aspecto, os compostos da presente invenção são contemplados como agentes terapêuticos, por exemplo, para o tratamento de condições do SNC em mamíferos, como para o tratamento de esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar (por exemplo, I e/ou II), distúrbio esquizoafetivo, distúrbios do humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de personalidade, psicose, distúrbios compulsivos, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), distúrbio de espectro autista (ASD), distimia (depressão leve), distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), dor (por exemplo, uma síndrome dolorosa ou distúrbio), distúrbios do sono, distúrbios da memória, demência, doença de Alzheimer, um distúrbio de convulsão (por exemplo, epilepsia), lesão cerebral traumática (TBI), AVC, distúrbios viciantes (por exemplo, vício a opiáceos, cocaína, e/ou álcool), autismo, doença de Huntington, insônia, doença de Parkinson, síndromes de retirada, ou zumbido. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de depressão, ansiedade, distúrbios do humor, distúrbios do sono, distúrbios da memória, lesão cerebral traumática, AVC, epilepsia, e esquizofrenia.
[307] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um mamífero suscetível ou que sofre de uma condição associada com excitabilidade cerebral, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas.
[308] Ainda em outro aspecto, é fornecido o uso de um composto da presente invenção como um agente farmacêutico, por exemplo, especialmente no tratamento ou prevenção das condições e doenças anteriormente mencionadas.
[309] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma das condições e doenças anteriormente mencionadas.
[310] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para a prevenção, tratamento, melhoria ou controle de uma doença ou condição que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de tal prevenção, tratamento, melhoria ou controle, de uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou a composição farmacêutica deste.
[311] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição associada com excitabilidade cerebral. Em uma modalidade, a doença ou condição é selecionada de depressão, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios da memória, e distúrbios do humor.
[312] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de um mamífero, por exemplo, um ser humano, para tratar uma doença associada com excitabilidade cerebral, incluindo o tratamento do referido mamífero com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou composição deste.
[313] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo.
[314] Os compostos aqui fornecidos podem ser administrados como o único agente ativo ou eles podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode prosseguir por qualquer técnica aparente para aqueles habilitados na técnica que incluem, por exemplo, administração separada, seqüencial, concomitante e alternada.
EXEMPLOS
[315] Para que a invenção aqui descrita possa ser mais totalmente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos nesse pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos aqui fornecidos e não devem ser interpretados de qualquer modo como limitantes de seu escopo.
Materiais e Métodos
[316] Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis com o uso dos seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção de mol de reagentes, solventes, pressões etc.) são dados, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que determinado em contrário. As condições ótimas de reação podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por otimização rotineira.
[317] Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar certos grupos funcionais de sofrerem reações indesejadas. A escolha de tal grupo de proteção adequado para uma grupo funcional particular bem como condições adequadas para a proteção e desproteção são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. GReene e p. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, New York, 1991, e Referências aqui citadas.
[318] Os compostos aqui fornecidos podem ser isolados e purificados por procedimentos padrão conhecidos. Tais procedimentos incluem (sem limitação) recristalização, cromatografia em coluna, ou HPLC. Os seguintes esquemas são apresentados com detalhes com relação à preparação de biarilamidas substituídas representativas que foram aqui listadas. Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis por pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica.
[319] Os compostos enantiomericamente puros aqui fornecidos podem ser preparados de acordo com quaisquer técnicas conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, eles podem ser preparados por síntese quiral ou assimétrica a partir de um precursor oticamente puro adequado ou obtidos a partir de um racemato por qualquer técnica convencional, por exemplo, por resolução cromatográfica que usa uma coluna quiral, TLC ou pela preparação de diastereoisômeros, separação desses e regeneração do enantiômero desejado. Veja, por exemplo, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, por J. Jacques, A. Collet, e S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet, e J. Jacques, Tetrahedron, 2.725 (1977); E.L. Eliel “Stereochemistry of Carbon Compounds” (McGraw-Hill, NY, 1962); e S.H. Wilen “Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions” 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, “Stereochemistry of Organic Compounds”, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen e Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), e “Stereoselective Synthesis A Practical Approach”, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY).
[320] Em certas modalidades, um composto enantiomericamente puro da presente invenção pode ser obtido por reação do racemato com um ácido ou base oticamente ativo adequado. Ácidos ou bases adequados incluem aqueles descritos em Bighley e cols., 1995, “Salt Forms of Drugs and Adsorption”, em Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Swarbrick & Bóleoan, eds., Marcel Dekker, New York; ten Hoeve & H. Wynberg, 1985, Journal of Organic Chemistry 50:4.508-4.514; Dale & Mosher, 1973, J. Am. Chem. Soc. 95:512; e “CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation”, cujos conteúdos são aqui incorporados em suas totalidades por referência.
[321] Compostos enantiomericamente puros também podem ser recuperados a partir do diastereômero cristalizado ou do líquido mãe, dependendo das propriedades de solubilidade do agente de resolução de ácido particular empregado e do enantiômero ácido particular usado. A identidade e pureza ótica do composto particular assim recuperado pode ser determinada por polarimetria ou outros métodos analíticos conhecidos na técnica. Os diasteroisômeros podem ser então separados, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional, e o enantiômero desejado regenerado por tratamento com uma base ou ácido adequado. O outro enantiômero pode ser obtido do racemato em uma maneira similar ou desenvolvido a partir de líquidos da primeira separação. Em certas modalidades, o composto enantiomericamente puro pode ser separado de composto racêmico por cromatografia quiral. Várias colunas quirais e eluentes para uso na separação dos enantiômeros são disponíveis e condições adequadas para a separação podem ser empiricamente determinadas por métodos conhecidos por pessoa habilitada na técnica. Exemplos de colunas quirais disponíveis para uso na separação dos enantiômeros aqui fornecidos incluem, sem limitação, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK. Procedimentos sintéticos
[322] Processos gerais para a preparação de compostos da presente invenção são fornecidos como modalidades adicionais da invenção e são ilustrados nos esquemas generalizados 1-13 e Exemplos 1-36. Para o objetivo do Esquema 1-13, se não definidos, R’ é alquil, R23 é R23a ou R23b; e X1, L1, R1, R3a, R3b, R23a, e R23b, são como aqui descrito. Esquema 1. Síntese de 3α-Substituido-3β-hidroxi esteróides
Figure img0097
Esquema 2. Síntese de 3α-Substituido-3β-hidroxi esteróides
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Esquema 3. Síntese de 3β-Amino- e 3β-alquilamino esteróides
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Esquema 4. Síntese de sulfatos de esteróide
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Esquema 5. Síntese de esteróide 3β-éster e amida
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Esquema 6. Síntese de 3-oxo esteróides
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Esquema 7. Síntese de 21-heteroaril-3β-hidroxi esteróides
Figure img0103
Esquema 8. Síntese de 3α-Substituído-3β-hidroxi esteróides
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Esquema 10. Síntese de 3α-Substituído-3β-hidroxi esteróides
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Esquema 11. Síntese de 3α-Substituído-3β-hidroxi esteróides
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Esquema 12. Síntese de 3α-Substituído-3β-hidroxi esteróides
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Esquema 13. Síntese de 3α-Substituído-3β-hidroxi esteróides
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Exemplo 1. Preparação de Composto ST-200-A-001
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[323] Preparação de Composto 2: 1 (50,0 g, 0,17 mol, 1,0 eq) e etileno glicol (62 ml) em tolueno (600 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (1,4 g, 7,28 mmol). A mistura da reação foi aquecida em refluxo de um dia para o outro com um aparelho de Dean- Stark. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (500 ml), e lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (300 ml x 2) e salmoura (300 ml x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto 2 (64,0 g, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3, 97- 3, 82 (m, 4H), 3,59- 3,47 (m, 1H), 2,34-2.21(m, 2H), 2,06 — 1,94 (m, 2H), 1,90 - 1,74 (m, 3H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,33 (m, 10H), 1,32 - 1,19 (m, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,99 - 0,93 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
[324] Preparação de Composto 3: A uma solução de composto 2 (32 g, 96 mmol, 1,0 eq) em CH2CL2 seco (1200 ml) foi adicionado Dess-Martin (81 g, 192 mmol, 2,0 eq) em porções a 0°C. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com NaHCO3/Na2S2O3 saturado aquoso = 1:3 (1 L). A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 ml) e seca sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto 3 (33,0 g, 100%), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 - 4,00 (m, 4H), 3,19 - 3,39 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 16,44, 2,13 Hz, 1H), 2,38 - 2,59 (m, 1H), 2,21 - 2,37 (m, 1H), 1,95 - 2,09 (m, 3H), 1,54 - 1,73 (m, 4H), 1,74 - 1,90 (m, 2H), 1,37 - 1,51 (m, 3H), 1,21 - 1,34 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,98 - 1,12 (m, 1H), 0,83 - 0,93 (m, 3H).
[325] Preparação de MAD: A uma solução de composto 5 (96 g, 436 mmol, 1,0 eq) em tolueno (300 ml) foi adicionada uma solução de AlMe3 (109 ml, 218 mmol, 0,5 eq, 2 M em hexano) em temperatura ambiente, em cujo tempo o gás metano foi desenvolvido imediatamente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e usada como uma solução de MAD em tolueno na próxima etapa sem qualquer purificação.
[326] Preparação de Composto 4: A uma solução de MAD (218 mmol, 2,3 eq, recém preparado) em tolueno (300 ml) foi adicionada em gotas uma solução de composto 4 (33 g, 96 mmol, 1,0 eq) em tolueno (100 ml) a -78°C durante um período de 1 h sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada por 30 minutos, uma solução de MeMgBr (205 ml, 288 mmol, 3,0 eq, 1,4 M em tolueno) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura da reação foi aquecida até -40°C e agitada nessa temperatura por 3 h. TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução saturada aquosa de NH4Cl (200 ml) e extraída com EA (150 ml x 2). as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE:EA (15:1) para gerar o produto (7,64 g, 22%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,75 - 4,04 (m, 4H), 2,42 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,88 - 2,12 (m, 3H), 1,73 - 1,86 (m, 2H), 1,64 - 1,72 (m, 2H), 1,52 - 1,63 (m, 4H), 1,35 - 1,51 (m, 4H), 1,19 - 1,32 (m, 1H), 1,12 - 1,18 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 0,99 - 1,03 (m, 3H), 0,92 - 0,98 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
[327] Composto INT A: A uma solução de composto 4 (6,0 g, 17,3 mmol, 1,0 eq) em THF (200 ml) foi adicionada solução aquosa de HCl (35 ml, 1 M) e acetona (35 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (PE:EA = 3:1) indicou que a reação foi completa. Então a mistura da reação foi diluída com EA (200 ml), lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (200 ml), seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto (5,2 g, 99,2%). 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,09 - 1,84 (m, 4 H), 1,82 - 1,57 (m, 6H), 1,50 - 1,35 (m, 4H), 1,26 - 1,08 (m, 4H), 1,05 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H).
[328] Composto A_001_1: A uma solução de PPh3CH3Br (28,3 g, 79,35 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (8,96 g, 79,35 mmol) em THF (20 ml) em temperatura ambiente. depois de agitação por 1 h, INT A (4,0 g, 13,22 mmol) dissolvido em THF (10 ml) foi adicionado em gotas. A mistura da reação foi refluída por 3 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e extinta com NH4Cl saturado, extraída com EA. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca e concentrada para gerar o produto bruto, que foi purificado por uma cromatografia instantânea em coluna (PE/EA=15/1) para gerar composto A_001_1 (3,2 g, Y=80%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,65 - 4,64 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,68 (m, 4H), 1,68 - 1,49 (m, 7H), 1,40 - 1,15 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 - 0,96 (m, 1H), 0,80 (s, 3H).
[329] Preparação de Composto A_001_2: A uma solução de composto A_001_1 (300 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq) e metil propiolato (250 mg, 3,0 mmol, 3,0 eq) em CH2CL2 (5 ml) foi adicionado em gotas Et2AlCl (4 ml, 4,0 mmol, 4,0 eq, 1 M em tolueno) com agitação a 25°C, então a mistura da reação foi agitada de um dia para o outro. TLC (PE/EA = 3/1) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A solução foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (5 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE:EA (15:1) para gerar o produto desejado (200 mg, 52%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 7,03 - 6, 97 (m, 1H) , 5,86 (dd, J1 = 1,2Hz, J2 = 15,6Hz, 1H), 5,35 (d, J = 1,2Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,13 - 1,95 (m, 3H), 2,00 - 1,40 (m, 11H), 1,40 - 1,20 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,90- 0,82 (m, 3H), 0,78 (s, 3H).
[330] Preparação de Composto A_001_3: A uma solução de composto A_001_2 (192 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) em EA (5 ml) foi adicionado Pd/C (5%, 40 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob balão de H2 a 30°C por 1 h. TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A suspensão foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado com EA (5 ml x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto (185 mg, 95%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,31 (d, J = 4,4Hz, 1H), 3,67 (s, 3H) , 2,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 2,02- 1,92 (m, 2H), 1,90- 1,60 (m, 6H), 1,55 - 1,30 (m, 6H), 1,30 - 1,13 (m, 5H), 1,12 (s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,00 - 0,75 (m, 4H), 0,58 (s, 3H).
[331] Preparação de Composto ST-200-A-001: A uma solução de composto A_001_3 (150 mg, 0,386 mmol, 1,0 eq) em THF (5 ml) foi adicionado em gotas MeLi (2 ml, 3.200 mmol, 8,3 eq, 1,6 M em THF) a -78°C sob nitrogênio. Depois da adição, a mistura da reação foi aquecida até -40°C e agitada por 1 h. TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A mistura da reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (10 ml), extraída com EA (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE:EA (10:1) para gerar o produto (91 mg, 60%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,31 (d, J = 5,6Hz, 1H), 2,43 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,60 (m, 6H), 1,21 (s, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,11 - 1,04 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,01 - 0,92 (m, 2H), 0,58 (s, 3H). Exemplo 2. Preparação de Composto ST-200-A-003
Figure img0110
Figure img0111
[332] Preparação de Composto A_003_1 : A uma solução de Ph3PEtBr (12,25 g, 33.00 mmol, 10,0 eq) em THF seco (15 ml) foi adicionada em gotas uma solução de t-BuOK (3,70 g, 33,00 mmol, 10,0 eq) em THF seco (10 ml) sob N2 a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Então uma solução de INT A (1,00 g, 3,31 mmol, 1,0 eq) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 4 h. TLC (PE:EA = 3:1) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A reação foi extinta com solução saturada aquosa de NH4Cl (50 ml) e extraída com EA (30 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: PE: EA = 12:1) para gerar o produto (900 mg, 90,9%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,32 (d, J = 5,2Hz, 1H), 5,15 - 5,12 (m, 1H) , 2,44 - 2,30 (m, 3H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2,05- 1,97 (m, 2H), 1,81 - 1,45 (m, 14H), 1,30 - 1,15 (m, 3 H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,95 - 1,01 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).
[333] Preparação de Composto A_003_2: A uma solução de composto A_003_1 (1,00 g, 3,20 mmol, 1,0 eq) e metil propiolato (0,67 g, 8,00 mmol, 2,5 eq) em DCM seco (15 ml) foi adicionada em gotas uma solução de Et2AlCl (12,8 ml, 12,8 mmol, 4,0 eq, 1 M em tolueno) com agitação a 0°C. Então a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. TLC (PE:EA = 5:1) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com solução saturada aquosa de NaHCO3 (30 ml) e extraída com DCM (30 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: PE:EA = 10:1) para gerar o produto (1,00 g, 78,7%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 6,97 — 6,91 (m, 1 H) 5,82 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,42 - 5,41 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,73 (s, 3 H), 3,04 - 3,00 (m, 1 H), 2,43 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,11 - 1,97 (m, 3H), 1,88 - 1,50 (m, 12H), 1,40 - 1,20 (m, 3 H), 1,21 - 1,26 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
[334] Preparação de Composto A_003_3: A uma solução de composto A_003_2 (160 mg, 0,40 mmol) em EA (15 ml) foi adicionado Pd/C (30 mg, 5%). Então a reação foi agitada sob pressão de 15 psi (103 KPa) de H2 em temperatura ambiente por 2 h. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. Então a mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto (150 mg, 92,8%). 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,48 - 1,96 (m, 7H), 1,90 - 1, 62 (m, 5H), 1, 60 - 1,55 (m, 7H), 1,11 (s, 3H), 1,03 - 0,99 (m, 3 H), 0,95- 0,93 (m, 2H), 0,70- 0,66 (m, 2 H).
[335] Preparação de Composto ST-200-A-003: A uma solução de composto A_003_2 (100 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq) em THF seco (1 ml) sob proteção com N2 foi adicionado em gotas MeLi (1,56 ml, 2,50 mmol, 1,6 M em THF) a -78°C e a mistura foi agitada nessa temperatura por 30 minutos. TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A mistura da reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (5 ml) e extraída com EA (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE:EA (10:1) para gerar o produto (45 mg, 45%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2Hz, 1H), 2,42 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2,02- 1,98 (m, 3 H), 1,92 - 1,66 (m, 3 H), 1,61 - 1,56 (m, 2 H), 1,55 - 1,54 (m, 2H), 1,53 - 1,23 (m, 11 H), 1,20 (s, 6H), 1,10 (s, 3 H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (s, 3 H), 0,95- 0,90 (m, 3 H), 0,68 (s, 3 H). Exemplo 3. Preparação de Composto ST-200-A-007
Figure img0112
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[336] Preparação de Composto INT E: A uma solução de 9 -BBN (0,5 M em THF, 133 ml, 66,6 mmol, 10,0 eq) em banho gelado, uma solução de A_001_1 (2,0 g, 6,66 mmol, 1,0 eq) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas. A mistura da reação foi aquecida a 60°C e agitada por 20 h. A mistura foi resfriada a 0°C e solução aquosa a 10% de NaOH (20 ml) seguido por H2O2 aquoso a 30% (30%, 10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 h a 0°C e então extraída com EA (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por uma cromatografia instantânea em coluna eluída por PE/EA (10/1) para gerar INT E (1,0 g, 47%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,75 - 3,71 (dd, J1 = 10,4Hz, J2 = 6,8Hz, 1H), 3,58 - 3,53 (dd, J1 = 10,4Hz, J2 = 7,6Hz, 1H), 2,43 - 2,41 (d, J = 10,4Hz, 1H), 2,02 - 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,75 (m, 3H), 1,72 - 1,44 (m, 10H), 1,33 - 1,20 (m, 5H), 1,18 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 - 0,99 (m, 1H), 0,67 (s, 3H).
[337] Preparação de Composto INT B: A uma solução de INT E (100 mg, 0,314 mmol, 1,0 eq) em DCM (10 ml) em banho gelado, reagente de Dess-Martin (265 mg, 0,628 mmol, 2,0 eq) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi despejada em uma solução de NaS2O3 (4,5 g) e NaHCO3 (1,5 g) em água (20 ml), extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuum para gerar o produto bruto (100 mg, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[338] Preparação de Composto A_007_1: Uma mistura de INT B (100 mg, 0,316 mmol, 1,0 eq) e Ph3P=CHCOOCH3 (634 mg, 1,89 mmol, 6,0 eq) em tolueno (10 ml) foi agitada por 3 h a 80°C e então concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por uma cromatografia instantânea em coluna eluída por PE/EA (12/1) para gerar o produto A_007_1 (65 mg, 55,2%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 6, 99 — 6, 93 (dd, J1 = 16 Hz, J2 = 8,4Hz, 1H), 5,82-5,77 (dd, J1 = 15,6 Hz, J2 = 1,2Hz, 1H), 5,30 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,42 (d, J = 12,4Hz, 1H), 2,14 - 2,11 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,98 - 1,41 (m, 15H), 1,29 - 1,24 (m, 2H), 1,12 - 1,14 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,02- 0,95 (m, 1H), 0,66 (s, 3H).
[339] Preparação de Composto A_007_2: Uma mistura de composto A_007_1 (65 mg, 0,174 mmol, 1,0 eq) e pd/C (5%, 20 mg) em EA (5 ml) foi agitada por 2 h em temperatura ambiente sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuum para gerar o produto A_007_2 (65 mg, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[340] Preparação de Composto ST-200-A-007: A uma solução de A_007_2 (65 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq) em THF (2 ml) a -78°C, CH3Li (1,6 M em THF, 1 ml, 1,7 mmol, 10,0 eq) foi adicionado em gotas sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (10 ml) e então extraída com EA (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por uma cromatografia instantânea em coluna (eluente: PE/EA = 8/1) para gerar ST-200-A-007 (27 mg, 41%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2Hz, 1H), 2,42 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,021,96 (m, 2H), 1,86 - 1,38 (m, 14H), 1,25 - 1,14 (m, 4H), 1,21 (s, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,09 - 1,05 (m, 2H) 1,02 (s, 3H), 1,01 - 0,94 (m, 3H), 0,61 (s, 3H). Exemplo 4. Preparação de Composto ST-200-A-011
Figure img0114
[341] Preparação de Composto INT D: A uma solução de INT A (2,00 g, 6,58 mmol, 1,0 eq) em MeOH (30 ml) e THF (15 ml) foi adicionado CeCL3.7H2O (2,45 g, 6,58 mmol, 1,0 eq). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Então NaBH4 (0,50 g, 13,16 mmol, 2,0 eq) foi lentamente adicionado e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura da reação foi extinta por adição de NH4Cl saturado aquoso (50 ml) e extraída com EA (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas até secar para gerar o produto desejado (1,84 g, 91%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,65 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 3H), 1,97 - 1,68 (m, 3H), 1,64 - 1,38 (m, 5H), 1,31 - 1,20 (m, 2H), 1,19 - 1,16 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,11 - 1,04 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,01 - 0,93 (m, 2H), 0,88 - 0,84 (m, 1H), 0,76 (s, 3H).
[342] Preparação de Composto A_011_1: A uma solução de INT D (500 mg, 1,63 mmol, 1,0 eq) em DCM (10 ml) foi adicionado metil propiolato (325 mg, 3,30 mmol, 2,0 eq) e NMM (287 mg, 3,30 mmol, 2,0 eq). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por dois dias. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e evaporada até secar para gerar o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE: EA (15:1) para gerar o produto desejado (274 mg, 43%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 7,54 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5, 29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 1H), 1,80- 1,70 (m, 2H), 1,62 - 1,50 (m, 5H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,39 - 1,29 (m, 1H), 1,19 - 1,10 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 - 0,91 (m, 2H), 0,79 (s, 3H).
[343] Preparação de Composto A_011_2: A uma solução de composto A_011_1 (50 mg, 0,128 mmol) em EA (5 ml) foi adicionado 5% Pd/C (50%, 25 mg) sob argônio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob balão de H2 em temperatura ambiente por 4 h. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. Então a suspensão foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado com EA (5 ml x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto (48 mg, 96%) como um sólido branco que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,69 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 4H), 1, 81- 1,67 (m, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 6H), 1,43 - 1,32 (m, 1H), 1,30 - 1,13 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,99 - 0,91 (m, 2H), 0,74 (s, 3H).
[344] Preparação de Composto ST-200-A-011: A uma solução de composto A_011_2 (60 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq) em THF anidro (5 ml) foi adicionado em gotas MeLi (1 ml, 1,60 mmol, 10,0 eq, 1,6 M em Et2O) a -78°C sob N2. A mistura da reação foi agitada a -78°C por 30 minutos e então aquecida até a temperatura ambiente por mais 30 min. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (5 ml). A solução resultante foi extraída com EA (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), e secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE: EA (10:1) para gerar o produto alvo (25 mg, 42%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,29 (d, J = 4,8Hz, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 2H), 3,27 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,05 - 1,86 (m, 4H), 1,76 - 1,64 (m, 3H), 1,59 - 1,37 (m, 8H), 1,27 - 1,20 (m, 1H), 1,19 (s, 6H), 1,12 - 1,08 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), 0,72 (s, 3H). Exemplo 5. Preparação de Composto ST-200-A-013
Figure img0115
[345] A uma solução de INT E (150 mg, 0,471 mmol, 1,0 eq) em DMSO (1 ml) foi adicionado KOH (53 mg, 0,942 mmol, 2,0 eq) e 2,2-dimetiloxirano (340 mg, 4,717 mmol, 10,0 eq). A mistura da reação foi agitada a 50°C por 16 h. TLC (PE/EA =3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (20 ml), e lavada com NH4Cl saturado aquoso (10 ml x 2) e água (10 ml x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna seguido por purificação com prep- HPLC para gerar o produto puro ST-200-A-013 (14 mg, 8%). 1H RMN (400MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 3,38 - 3,35 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,42 - 2,40 (m, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 3H), 1,76 (m, 4H), 1,55 - 1,43 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,28 - 1,25 (m, 6H), 1,17 - 1,13 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 1,06- 0,96 (m, 5H), 0,92- 0,79 (m, 2H), 0,65 (s, 3H). Exemplo 6. Preparação de composto ST-200-A-017
Figure img0116
[346] A uma solução de composto INT D (150 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq) e 2, 2-dimetiloxirano (1,5 g, 20.8 mol, 42,0 eq) em DMSO (3 ml) foi adicionado KOH (56 mg, 1,0 mmol, 2,0 eq), então a mistura da reação foi agitada a 60°C por 5 h. TLC (PE:EA = 3:1) indicou que a reação foi complete. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (10 ml), extraída com EA (5 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por pre-HPLC para gerar o produto (6,6 mg, 3,5%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2Hz, 1H), 3,33 (t, J = 8,0Hz, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,40 - 2,50 (m, 2H), 2,05 - 1,85 (m, 4H), 1,82 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,35 (m, 9H), 1,34 - 1,22 (m, 1H), 1,20- 1,15 (m, 6H), 1,14 - 1,11 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,90 - 1,00 (m, 2H), 0,79 (s, 3H). Exemplo 7. Preparação de Composto ST-200-A-021
Figure img0117
[347] A uma solução de composto A_001_3 (150 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq) em THF/H2O (4 ml, 1/1), LiOH (90 mg, 2,20 mmol, 5,6 eq) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que composto A_001_3 foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água (3 ml), lavada com MTBE (5 ml x 2) e então acidificada ao pH = 4 com 1 M HCl aquoso. O precipitado foi coletado por filtração e seco in vacuum para gerar o produto (54 mg, 37,3%). 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 2,37 - 2,33 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,78 - 1,61 (m, 6H), 1,61 - 1,50 (m, 6H), 1,50 - 1,37 (m, 3H), 1,34 - 1,13 (m, 4 H), 1,12 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 - 1,01 (m, 3H), 0,61 (s, 3H). Exemplo 8. Preparação de Compostos ST-200-A-022 e ST- 200-A-023
Figure img0118
Figure img0119
[348] Preparação de Composto 7: A uma solução de cetona 6 (16,7 g, 52,71 mmol, 1,0 eq) e etileno glicol (20 ml) em tolueno (450 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (418 mg, 2,20 mmol). A mistura da reação foi aquecida em refluxo de um dia para o outro com um aparelho de Dean- Stark. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (400 ml), e lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (200 ml x 2) e salmoura (200 ml x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto 7 (19,0 g, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4, 00 - 3, 85 (m, 4H), 3,53 - 3,51 (m, 1H), 2,28 - 2,22(m, 2H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,95 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 5H), 1,71 - 1,44 (m, 8H), 1,29 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,060,92 (m, 1H), 0,77 (s, 3H).
[349] Preparação de Composto 8: A uma solução de composto 7 (19,0 g, 52,71 mmol, 1,0 eq) em CH2CL2 seco (700 ml) foi adicionado Dess-Martin (45,0 g, 105.42 mmol, 2,0 eq) em porções a 0°C. Então a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com NaHCO3 saturado aquoso/Na2S2O3 (1 l, 1/3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 ml) e seca sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto 8 (19,0 g, 100%), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,33 (d, J = 5,2 Hz,2H), 4,01- 3,85 (m, 4H),3,34 - 3,21 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 16,31, 2,01 Hz, 1H), 2,59 - 2,40 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 1H),2,13 - 1,95 (m, 5H), 1,87 - 1,41 (m, 13H), 1,30 (s, 3H),1,21- 1,15 (m, 5H),0,81 (s, 3H).
[350] Preparação de Composto 9: A uma solução de MAD (158 ml, 158 mmol, 3,0 eq, 1 M em tolueno, preparada por meio do método como descrito na Síntese de ST-200-A-001) foi adicionada uma solução de composto 8 (19,0 g, 52,71 mmol, 1,0 eq) em tolueno a -78°C sob nitrogênio. Então a mistura da reação foi agitada nessa temperatura por 30 minutos. Uma solução de MeMgBr (53 ml, 159 mmol, 3,0 eq, 3 M em Et2O) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura da reação foi aquecida até -40°C e agitada nessa temperatura por 3 h. TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução saturada aquosa de NH4Cl (300 ml) e extraída com EA (150 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE:EA (15:1) para gerar o produto (7,70 g, 39%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,01 - 3,85 (m, 4H), 2,42 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,96- 1,95 (m, 2H), 1,85 - 1,66 (m, 5H), 1,66 - 1,61 (m, 2H), 1,61 - 1,36 (m, 7H), 1,33 (s, 3H), 1,261,13 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,05 (s, 3 H), 0,91- 1,00 (m, 2 H), 0,80 (s, 3 H).
[351] Preparação de Composto INT C: A uma solução de composto 9 (2,7 g, 7,21 mmol, 1,0 eq) em THF (20 ml) foi adicionada solução aquosa de HCl (10 ml, 1 M) e acetona (10 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (PE:EA = 3:1) indicou que a reação foi complete. Então a mistura da reação foi diluída com EA (50 ml), lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (50 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto (2,10 g, 88,2%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,55 - 2,50 (m, 1H), 2,40 (d, J = 12Hz, 1H), 2,20 - 2,19 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 3H), 2,08 - 1,94 (m, 3H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,61 - 1,39 (m, 7H), 1,30 - 1,13 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,61 - 0,65 (m, 3H).
[352] Preparação de Composto A_022_1: A uma solução de INT C (700 mg, 2,1 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 ml) e THF(5 ml) foi adicionado NaBH4 (160 mg, 4,2 mmol, 2,0 eq) foi adicionado em cinco porções. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (50 ml) e extraída com EA (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum para gerar o produto desejado A_022_1 (600 mg, 86%).
[353] Preparação de Compostos ST-200-A-022 e ST-200-A- 023: A uma solução de A_022_1 (570 mmol, 1,717 mmol, 1,0 eq) em DCM (15 ml) foi adicionado TEA (867 mg, 8.585 mmol, 5,0 eq) e DMAP (63 mg, 0,515 mmol, 0,3 eq). Então BzCl (961 mg, 6,867 mmol, 4,0 eq) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h e então neutralizada por adição de 1 M HCl aquoso. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso (10 ml) e salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE: EA (15:1) para gerar o produto (360 mg, 46,6%) como um sólido branco que foi aplicado à separação SFC para gerar o ST-200-A-022 alvo (100 mg) e ST-200-A-023(70 mg). 1H RMN(ST-200-A-022): (400 MHz, CDCL3) δ 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,19 - 5,08 (m, 1H), 2,40 (d, J = 12Hz, 1H), 2,03 - 1,86 (m, 3H), 1,85- 1,64 (m, 5H), 1,58 - 1,30 (m, 7H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,23 - 1,06 (m, 6H), 1,01 - 0,83 (m, 5H), 0,68 (s, 3H). 1H RMN(ST-200-A-023): (400 MHz, CDCL3) δ 8,01 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 5,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,24 - 5,14 (m, 1H), 2,43 (d, J = 13,2Hz, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 4H), 1,82 - 1,61 (m, 5H), 1,55 - 1,38 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,29 - 1,14 (m, 4H), 1,12 (s, 3H), 1,04 - 0,95 (m, 4H), 0,74 (s, 3H) Exemplo 9. Preparação de Composto ST-200-C-001
Figure img0120
[354] A uma solução de composto ST-200-A-001 (65 mg, 0,167 mmol, 1,0 eq) em etanol (10 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 15 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. Então a mistura foi agitada sob 50 psi (344,73 Pa) de pressão de hidrogênio a 60°C por 24 h. TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A suspensão foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado com etanol (5 ml x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE:EA (10:1) para gerar o produto (28 mg, 43%) como um pó branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 1,90 - 1, 87 (m, 1H), 1,75 - 1, 60 (m, 4H), 1,82 - 1,65 (m, 2H), 1,55 - 1,30 (m, 12H), 1,27 - 1,23 (m, 6H), 1,22 (s, 6H), 1,18 - 0,95 (m, 8H), 0,82 (s, 3H), 0,72 - 0,65 (m, 1H), 0,55 (s, 3H). Exemplo 10. Preparação de Compostos ST-200-C-003 e ST- 200-C-003A
Figure img0121
[355] A uma solução de composto ST-200-A-003 (40.0 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq) em EtOH (30 ml) foi adicionado Pd/C (10 mg). A mistura foi agitada a 60°C de um dia para o outro sob 50 psi (344,73 Pa) de pressão de hidrogênio. 1H RMN indicou que a reação estava completa. Então a mistura foi filtrada através de um plugue de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: PE:EA = 2:1) para gerar o produto puro ST-200-C-003 (12,0 mg, 29,8%) e ST-200-C-003A (0,8 mg, 2,3 %) como um pó branco. 1H RMN (ST-200-C-003): (400 MHz, CDCL3) δ 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 7H), 1,55 - 1,42 (m, 4H), 1,41- 1,2841 (m, 6H), 1,27 - 1,21 (m, 5H), 1,20 (s, 6H), 1,16- 0,95 (m, 7H), 0,92 (d, J = 6,27 Hz, 3 H), 0,81 (s, 3 H), 0,65 (s, 3 H). 1H RMN (ST-200-C-003A): (400 MHz, CDCL3) δ 1,98 - 1,79 (m, 4H), 1,64 - 1,53 (m, 6H), 1,52 - 1,29 (m, 7H), 1,25 - 1,22 (m, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 0,86 - 0,80 (m, 2H), 0,65 (s, 3H). Exemplo 11. Preparação de Composto ST-200-C-007
Figure img0122
[356] Preparação de Composto 10: Uma mistura de composto 1 (28,0 g, 0,097 mol, 1,0 eq) e pd/C (3,5 g) em etanol (400 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente de um dia para o outro sob 40 psi (275,79 Pa) de pressão de hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado com etanol (20 ml x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até secar para gerar o produto (28,0 g, 0,097 mol, 100%) como o sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ 3, 63 - 3,53 (m, 1H), 2,42 (dd, J = 19,2, 8.4 Hz, 1H), 2,11 - 2,06 (m, 1H), 19,6- 1,87 (m, 1H) , 1,83 - 1,09 (m, 18H) , 1,04 - 0,91 (m, 2H) , 0,85 (s, 3H) , 0,82 (s, 3H).
[357] Preparação de Composto 11: A uma solução de composto 10 (28,0 g, 0,097 mol, 1,0 eq) e etileno glicol (30 ml) em tolueno (300 ml) foi adicionado ácido p- toluenossulfônico (0,7 g, 3,64 mmol). A mistura da reação foi aquecida em refluxo de um dia para o outro com um aparelho de Dean-Stark. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (250 ml), e lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (100 ml x 2) e salmoura (100 ml x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto 11 (30,0 g, 0,090 mol, 93%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 4,023,78 (m, 4H), 3,68 - 3,48 (m, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,80- 1,54 (m, 8H), 1,46 - 1,32 (m, 5H), 1,31 - 1,19(m, 5H), 1,14 - 1,05 (m, 1H), 1,02- 0,86 (m, 2H), 0,83 (s, 3 H), 0,80 (s, 3 H), 0,72 - 0,61 (m, 1 H).
[358] Preparação de Composto 12: A uma solução de composto 11 (30,0 g, 0,090 mol, 1,0 eq) em DCM seco (300 ml) foi adicionado oxidante de Dess-Martin (76,0 g, 0,180 mol, 2,0 eq) a 0°C. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e então em temperatura ambiente por 2 h. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com uma solução aquosa mista de NaHCO3/Na2SO3 saturado (200 ml, 1/3) e então diluída com DCM (250 ml). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (100 ml x 2) e salmoura (100 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto 12 (24,0 g, 0,072 mol, 80%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[359] Preparação de Composto 13: A uma solução de MAD (2,16 mol, 3,0 eq, preparada por meio do método como descrito na Síntese de ST-200-A-001) em tolueno seco (300 ml) foi adicionado em gotas composto 12 (24,0 g, 0,072 mol, 1,0 eq) a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos sob nitrogênio. Então MeMgBr (72 ml, 2,16 mol, 3,0 eq, 3 M em éter) foi adicionado em gotas a -78°C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 h. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura da reação foi despejada em solução saturada aquosa de NH4Cl (400 ml) e extraída com EA (300 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml x 2), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE: EA (15:1) para gerar o produto 13 (16,0 g, 0,046 mol, 72%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 3, 95- 3, 88 (m, 2 H), 3,87 - 3,82 (m, 2 H), 2,02 - 1,92 (m, 1 H) , 1,84 - 1,73 (m, 1 H), 1,71 - 1,50 (m, 9 H), 1,50 - 1,43 (m, 1 H), 1,42 - 1,33 (m, 4 H), 1,33 - 1,28 (m 1 H), 1,27 - 1,19 (m, 7 H) ,1.08 - 0,88 (m, 2 H) , 0,83 (s, 3 H) ,0.81 (s, 3 H).
[360] Preparação de Composto INT G: Uma mistura de composto 13 (16,0 g, 46,0 mmol, 1,0 eq) em 1 M HCl aquoso (60 ml), acetona (60 ml) e THF (350 mml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e então diluída com água (200 ml) e neutralizada com NaHCO3 sólido até nenhum CO2 ter evoluído. A mistura foi extraída com EA (300 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml x 2), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum para gerar o produto INT G (14,0 g, 46,0 mmol, 100%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 2,44 (dd, J = 19,20, 8,41 Hz, 1 H), 2,13 - 2,01 (m, 1 H) , 1,98 - 1,89 (m, 1 H) , 1,85- 1,76 (m, 2 H), 1,69 - 1,60 (m, 3 H), 1,59 - 1,42 (m, 5 H), 1,33 - 1,13 (m, 10 H), 1,08 - 0,94 (m, 2 H), 0,86 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H), 0,68 - 0,77 (m, 1 H).
[361] Preparação de Composto 14: A uma solução de PPh3CH3Br (1,4 g, 3,94 mmol, 5,0 eq) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (442 mg, 3,94 mmol, 5,0 eq) em THF (5 ml) em temperatura ambiente. Depois de agitação por 1 h, a solução de INT G (0,2 g, 0,657 mmol, 1,0 eq) em THF (5 ml) foi adicionada em gotas. A mistura da reação foi refluída por 3 h, então resfriada até a temperatura ambiente e extinta com NH4Cl saturado aquoso (50 ml), extraída com EA (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por uma cromatografia instantânea em coluna (eluente: PE/EA = 15/1) para gerar composto 14 (180 mg, 90%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 4,62 (d, J = 6,4Hz, 2H), 2,51- 2,44 (m, 1H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 1,82 - 1,78 (m, 1H), 1,75 - 1,30 (m, 9H), 1,29 - 1,11 (m, 11H), 1,03 - 0,95 (m, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,72 - 0,68 (m, 1H).
[362] Preparação de Composto INT I: A uma solução de 9 -BBN (0,5 M em THF, 50 ml, 25,00 mmol, 8,0 eq) em banho gelado, uma solução de composto 14 (0,95 g, 3,14 mmol, 1,0 eq) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas. A mistura da reação foi aquecida a 60°C e agitada por 20 h. A mistura foi resfriada a 0°C e solução aquosa a 10% de NaOH (20 ml) seguido por H2O2 aquoso a 30% (10 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 0°C e então extraída com EA (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por uma cromatografia instantânea em coluna (eluente: PE/EA = 10/1) para gerar INT I (0,63 g, 63%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 3,74 - 3, 69 (dd, J1 = 10,4Hz, J2 = 6,8Hz, 1H), 3,56- 3,52 (dd, J1 = 10,4Hz, J2 = 7,6Hz, 1H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,69 - 1,44 (m, 11H), 1,41 - 1,26 (m, 4H), 1,25 - 1,21 (m, 5H), 1,19 - 0,99 (m, 5H), 0,93 - 0,91 (m, 5H), 0,81 (s, 3H), 0,74- 0,68 (m, 1H), 0,64 (s, 3H).
[363] Preparação de Composto INT J: A uma solução de INT I (500 mg, 1,56 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml) em banho gelado, reagente de Dess-Martin (1,3 g, 3,12 mmol, 2,0 eq) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi despejada em uma solução de NaS2O3 (5 g) e NaHCO3 (1,5 g) em água (20 ml), extraída com EA (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum para gerar o produto bruto (500 mg, 100%), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[364] Preparação de Composto C_007_1: Uma mistura de INT J (500 mg, 1,57 mmol, 1,0 eq) e ph3P=CHCOOCH3 (3,1 g, 8,27 mmol, 6,0 eq) em tolueno (30 ml) foi agitada por 3 h a 80°C. A mistura foi concentrada in vacuum e o resíduo foi purificado por uma cromatografia instantânea em coluna (eluente: PE/EA=12/1) para gerar o produto C_007_1 (188 mg, 32%) como um sólido branco.
[365] Preparação de Composto C_007_2: Uma mistura de composto C_007_1 (188 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) e pd/C (5%, 60 mg) em EA (10 ml) foi agitada por 2 h em temperatura ambiente sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuum para gerar o produto C_007_2 (189 mg, 100%), que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[366] Preparação de Composto ST-200-C-007: A uma solução de composto C_007_2 (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em THF (2 ml) a -78°C, CH3Li (1,6 M em THF, 1,6 ml, 2,6 mmol, 10,0 eq) foi adicionado em gotas sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. NH4Cl saturado aquoso (10 ml) foi adicionado para extinguir a reação e a mistura foi extraída com EA (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por uma cromatografia instantânea em coluna (eluente: PE/EA = 8/1) para gerar o ST-200-C-007 (32,7 mg, 32,7%) como um sólido branco. 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 1,82 - 1,81 (m, 1H), 1,75 - 1,57 (m, 7H), 1,56 - 1,26 (m, 10H), 1,24 (s, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,18 - 0,83 (m, 10H),
Figure img0123
[367] Preparação de Composto INT H: A uma solução de INT G (1,00 g, 3,28 mmol, 1,0 eq) em MeOH (20 ml) e THF (8 ml) foi adicionado CeCL3.7H2O (1,22 g, 3,28 mmol, 1,0 eq). Então NaBH4 (0,25 g, 6,56 mmol, 2,0 eq) foi adicionado em cinco porções e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O caldo da reação foi extinto com NH4Cl saturado aquoso (50 ml) e extraída com EA (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum para gerar o produto desejado (0,97 g, 97%) como um sólido branco. 1H RMN: (400MHz, CDCL3) δ 3,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,10 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,77 (m, 1H), 1,70 - 1,35 (m, 13H), 1,31 - 1,15 (m, 11H), 1,14 - 0,84 (m, 5H), 0,81 (s, 3H), 0,72 (s, 3H), 0,70- 0,61 (m, 1H)
[368] Preparação de Composto C_011_1: A uma solução de INT H (500 mg, 1,63 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 ml), NMM (830 mg, 8,21 mmol, 5,0 eq) e metil propiolato (690 mg, 8,21 mmol, 5,0 eq) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, então lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE: EA (15:1) para gerar o produto (500 mg, 78,6%) como um sólido branco. 1H RMN: (400MHz, CDCL3) δ = 7,53 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,84 - 1,81 (m, 1H), 1,70 - 0,85 (m, 30H), 0,81 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,72 - 0,64 (m, 1H).
[369] Preparação de Composto C_011_2: A uma solução de C_011_1 (500 mg, 1,289 mmol, 1,0 eq) em EA (20 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 50 mg). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purificada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada a 30°C por 16 h sob 30 psi (206,84 Pa) de pressão de hidrogênio. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que a reação estava completa. A suspensão foi filtrada através de um plugue de celite e o plugue foi lavado com EA (20 ml x 5). Os filtrados combinados foram concentrados in vacuum para gerar o produto (430 mg, 85.5%) como um sólido branco.
[370] Preparação de Composto ST-200-C-011: A uma solução de C_011_2 (100 mg, 0,256 mmol, 1,0 eq) em THF seco (1 ml), MeLi (1,3 ml, 2,048 mmol, 8,0 eq) foi adicionado em gotas a -78°C sob N2. A mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 0,5 h, e então a temperatura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada nessa temperatura por mais 1 h. TLC (PE/EA = 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso e extraída com EA (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluído com PE:EA (10:1) para gerar o produto (30 mg, 30%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCL3) δ 3,86 (s, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 3,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 3H), 1,55 - 1,28 (m, 9H), 1,24 - 1,22 (m, 9H), 1,22 - 0,83 (m, 8H), 0,81 (s, 3H), 0,74 (s, 3H), 0,69 - 0,62 (m, 1H). Exemplo 13. Preparação de Composto ST-200-C-013
Figure img0124
[371] A uma solução de INT I (150 mg, 0,469 mmol, 1,0 eq) em DMSO (1 ml) foi adicionado KOH (53 mg, 0,937 mmol, 2,0 eq)e 2,3-dimetiloxirano (337 mg, 4,687 mmol, 10,0 eq). A mistura da reação foi agitada a 50°C por 16 h. TLC (PE/EA = 10/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com NH4Cl saturado aquoso (10 ml x 2) e água (10 ml x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna seguido por prep-HPLC para gerar o produto puro ST-200-C-013(26 mg, 15,8%). 1H RMN: (400 MHz, CDCL3) δ 3,72 (dd, J = 7,3, 9,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 6,8, 9,3 Hz, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,34 (s, 1H), 1,84 - 1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,63 (m, 5H), 1,54 - 1,27 (m, 8H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 6H), 1,18 - 0,83 (m, 7H), 0,81 (s, 3H), 0,740,65 (m, 1H), 0,63 (s, 3H) Exemplo 14. Preparação de Compostos ST-200-C-017 e ST- 200-C-017A
Figure img0125
[372] Uma solução de ST-200-A-017 (60 mg, 0,159 mmol, 1,0 eq) e pd/C (10 mg) em EtOH (10 ml) foi agitada a 50°C sob 50 psi (344,73 Pa) de pressão de hidrogênio por 16 h. A solução da reação foi filtrada através de um plugue de celite e o filtrado foi concentrado in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída por PE:EA (20:1) para gerar ST-200-C-017(21 mg) e ST-200-C-017A (4,6 mg) como um sólido branco. 1H RMN (ST-200-C-017): (400 MHz, CDCL3) δ 3,73 - 3,71 (m, 1H), 3,31 (t, J = 8,4Hz, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,84 (m, 1H), 1,68 - 1,52 (m, 4H), 1,51 - 1,49 (m, 4H), 1,47 - 1,42 (m, 1H), 1,31 - 1,24 (m, 7H), 1,20 - 1,83 (m, 6H), 1,15 - 1,10 (m, 1H), 1,03 - 0,95 (m, 2H), 0,90 - 0,85 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,65 (s,3H), 0,70 = 8,4Hz, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 2,10 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 3H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,50 - 1,30 (m, 7H), 1,29 - 1,24 (m, 5H), 1,20 (s, 3H), 1,29 - 1,10 (m, 8H), 1,09 - 1,01 (m, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). Exemplo 15. Preparação de Compostos 3-alfa-A2 e 3 - beta-A2
Figure img0126
[373] Preparação de composto BB-2: Sob nitrogênio uma solução de BB-1 (1,75 g, 4,06 mmol) em THF (35 ml), preparada como descrito em Steroids (2006) 71:18, foi resfriada a 0°C. Cloreto de metilmagnésio (22% (w/w) em THF, 19,5 ml, 58,1 mmol) foi adicionado em gotas. Agitação a 0°C foi continuada a 15 minutos e a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada por duas horas. NH4Cl saturado aquoso (5 ml) foi adicionado lentamente. Foi formado um precipitado e foi dissolvido por adição de água (10 ml). EtOAc (50 ml) e salmoura (20 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas. Camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi coevaporado com diclorometano (50 ml). BB-2 (1,54 g, 3,95 mmol, 97%) foi obtido como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3): δ (ppm): 5, 32 - 5, 43 (1H, m), 3,46 - 3,61 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
[374] Preparação de composto BB-3: Sob nitrogênio em um frasco seco em forno, uma solução de cloreto de oxalila (0,622 ml, 7,26 mmol) em diclorometano (19 ml) foi resfriada a -78°C. Dimetil sulfóxido (0,60 ml, 8,47 mmol) foi adicionado lentamente. Depois de 25 minutos uma solução de BB-2 (0,470 g, 1,209 mmol) em CHCL3 (38 ml) foi adicionado em gotas por 25 minutos. A solução foi agitada a -78°C por 2,5 horas. Trietil amina (3,36 ml, 24,19 mmol) foi adicionada em gotas a -78°C. Agitação foi continuada por 15 minutos. Banho de resfriamento foi removido e agitação foi continuada por 10 minutos. NH4Cl aquoso saturado (10 ml) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada por 5 minutos. Diclorometano (50 ml) e água (20 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (20 ml). As camadas aquosas combinadas foram diluídas com salmoura (20 ml) e foram extraídas com EtOAc (2 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e os solventes foram removidos in vacuo. Cromatografia instantânea (heptano, 5% - 30% EtOAc) gerou BB-3 (238 mg, 0616 mmol, 51%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) : δ (ppm) : 5,31- 5,38 (1H, m), 3,22 - 3,34 (1H, m), 2,83 (1H, dd, J = 16,4 Hz, 2,1 Hz), 2,41 - 2,54 (1H, m), 2,25 - 2,34 (1H, m), 1,95 - 2,08 (3H, m), 1,82 - 1,93 (1H, m), 1,21 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,71 (3H, s).
[375] Preparação de compostos 3-α-OH A2 e 3-β-OH A2: Em uma caixa seca (glove box) em um frasco seco em chama, THF (desgaseificado, 3 ml) foi adicionado a cloreto de cério(III) anidro(0,319 g, 1,29 mmol). A suspensão foi agitada em RT de um dia para o outro. A suspensão fina, branca foi retirada da caixa seca (glove box). THF (seco, 1 ml) foi adicionado e então a mistura foi agitada sob argônio por 15 minutos em RT. Sob argônio a suspensão fina, branca foi resfriada a -78°C. Nessa temperatura metil lítio, 1,6M em Et2O (0,79 ml, 1,27 mmol) foi adicionado em gotas. Uma suspensão amarela se formou e foi agitada a - 78°C por 1,5 h. Uma solução de BB-3 (0,100 g, 0,259 mmol) em THF (seco, 2ml) foi adicionado em gotas por 5 minutos. A cor da mistura da reação se alterou de amarelo para marrom. A mistura da reação foi agitada a -78°C por 45 minutos. Banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação foi agitada por 10 minutos. 5% aq. AcOH (2ml) foi adicionado. A mistura da reação se tornou uma solução incolor, transparente. EtOAc (10ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a RT. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e os solventes foram removidos in vacuo. Cromatografia instantânea (H, 5%-20% EtOAc) gerou o composto A2 (3α-OH) (33 mg, 0,082 mmol; 63,5%) e o composto A2 (3β-OH) (13 mg, 0,032 mmol; 25,0%). (3α-OH): 1H RMN (400 MHz, CDCL3): δ (ppm): 5, 43 - 5, 38 (m, 1H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,05 - 1,80 (m, 4H), 1,73 - 1,23 (m, 15H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 - 0,99 (m, 9H), 0,98 (s, 1H), 0,94 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). (3β-OH): 1H RMN (400 MHz, CDCL3): δ(ppm): 5,34 - 5,28 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,91 - 1,66 (m, 3H), 1,63 - 1,24 (m, 13H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 - 1,12 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,10 - 1,02 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 1,00 - 0,94 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,910,82 (m, 1H), 0,68 (s, 3H). Exemplo 16. Preparação de Compostos 3-alfa-A28 e 3- beta-A28
Figure img0127
[376] Em uma caixa seca (glove box) em um frasco seco em chama THF (desgaseificado, 1,5 ml) foi adicionado a cloreto de cério (III) anidro (0,207 g, 0,841 mmol). A suspensão foi agitada em RT de um dia para o outro. A suspensão fina, branca foi retirada da caixa seca (glove box) e agitada sob argônio por 15 minutos. Sob argônio a suspensão fina, branca foi resfriada a -78°C. Nessa temperatura etil lítio, 0,5M em benzeno/ciclohexano (1,68 ml, 0,841 mmol) foi adicionado em gotas. Uma suspensão amarela se formou e foi agitada a -78°C por 30 minutos. Uma solução de BB-3 (0,065 g, 0,168 mmol) em THF (seco, 1,5 ml) foi adicionada em gotas por 3 minutos. A cor da mistura da reação se alterou de amarelo para marrom. A mistura da reação foi agitada a -78°C por 45 minutos. Uma suspensão leitosa marrom foi obtida, TLC (H/E; 2:1) mostrou conversão completa do material de partida e formação de um ponto mais polar. O banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação foi agitada por 10 minutos. AcOH a 5% aquoso (2 ml) foi adicionado. Depois da adição de salmoura (2 ml), a mistura da reação se tornou uma solução incolor transparente. EtOAc (5ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a RT. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e os solventes foram removidos in vacuo. 60 mg de um sólido branco foram obtidos. Separação em sílica gel impregnada com AgNO3 (H, 5%-20% EtOAc) gerou o composto A28 (3α-OH) (6 mg, 0,014 mmol; 8,56%) e composto A28 (3β-OH) (4 mg, 0,0096 mmol; 5,71%). (3α-OH): 1H RMN (400 MHz, CDCL3): δ (ppm): 5,45 - 5,38 (m, 1H), 2,40 - 2,33 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,23 (m, 15H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 - 0,98 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 0,96 - 0,90 (m, 6H), 0,89 - 0,81 (m, 2H), 0,68 (s, 3H). (3β-OH): 1H RMN (400 MHz, CDCL3): δ (ppm): 5,33 - 5,25 (m, 1H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,77 - 1,23 (m, 20H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,17 - 1,05 (m, 5H), 1,03 (s, 3H), 1,01 - 0,95 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 - 0,88 (m, 1H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). Exemplo 17. Preparação de Composto B6
Figure img0128
[377] Preparação de composto B6a. anidrido acético (15,36 ml, 164 mmol) foi adicionado a uma suspensão de Stigmasterol (22,5 g, 54,5 mmol) em piridina (90 ml) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi incubada em temperatura ambiente por 42 horas. TLC [heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa a um produto de eluição superior depois de coloração com p-anisaldeído. Água (300 ml) foi adicionada à mistura da reação para extinguir um excesso de anidrido acético. Depois de agitação por 1 hora, o sólido branco foi filtrado e totalmente lavado com água (9x 250 ml). O sólido branco foi seco em um forno a vácuo a 40°C na presença de um beaker de hidróxido de sódio durante o fim de semana para obter o produto B6a (24,63 g, 54,2 mmol, Rendimento = 99%) como um pó branco. B6a foi usado assim nos experimentos a seguir. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5, 38 - 5, 37 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 15,1, 8,6 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 15,1, 8,6 Hz), 4,64- 4,56 (1H, m), 2,33 - 2,31 (2H, m), 2,03 (3H, s), 1,90 - 1,82 (2H, m), 1,75 - 1,65 (1H, m), 1,02 (6H, t, J = 3,2 Hz), 0,86 - 0,78 (9H, m), 0,68 (3H, s).
[378] Preparação de composto B6b. Bromo (1,754 ml, 34,1 mmol) foi adicionado a uma solução de iodobenzeno (3,66 ml, 32,7 mmol) em n-heptano (100 ml) e a solução foi resfriada a -5°C sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de acetato de Stigmasteril B6a (13,5 g, 29,7 mmol) em n-heptano (700 ml) foi também resfriada a -5°C sob atmosfera de nitrogênio, agitada vigorosamente, e a solução preparada acima foi adicionada em gotas por um período de 2,5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio para manter a solução com uma cor amarelo pálido. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro e então filtrada. TLC [heptano(9):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa a um produto de eluição levemente inferior depois de coloração com vanilina. A solução foi concentrada sob vácuo até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em [heptano (95): diisopropil éter(5)]. O produto puro contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida para obter B6b (9.06 g, 14,7 mmol, Rendimento = 50%) como um pó branco. B6b foi usado assim nos experimentos a seguir. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm) : 5,48 (1H, sep, J = 5,4 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 15,1, 8,6 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 15,1, 8,6 Hz), 4,84 (1H, brd), 2,05 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,01 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 - 0,79 (15H, m), 0,72 (3H, s).
[379] Preparação de composto B6c. Uma solução de 5α,6β- Dibromostigmastan-3α-il acetato B6b (8,11 g, 13,20 mmol) em diclorometano seco em peneiras moleculares (240 ml) e piridina (3,05 ml, 37,7 mmol) foi resfriada em um banho de nitrogênio líquido/acetato de etila. Um corrente de oxigênio rico em ozônio foi passada na solução através de um pulverizador de vidro sinterizado por uma hora. A cor da mistura da reação se tornou levemente azul. TLC [heptano(9):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa do material de partida sob UV254. A reação de ozonólise foi interrompida. A mistura da reação foi imediatamente despejada em uma mistura de ácido acético glacial (33,2 ml, 581 mmol) e zinco, (21,57 g, 330 mmol) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi filtrada, lavada sucessivamente com água (200 ml), carbonato de sódio hidrogênio a 10% aquoso (200 ml), hidróxido de sódio a 5% aquoso (200 ml) e salmoura (200 ml), e então seca sobre sulfato de sódio anidro. Evaporação do solvente gerou o Colest-5-en-3β-ol-22-al bruto B6c que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (300 g) [heptano(100=>90):acetato de etila(0=>10)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida para obter Colest-5-en-3β-ol-22-al B6c (2,58 g, 6,93 mmol, Rendimento = 53%) como um pó branco. B6c foi usado assim nos experimentos a seguir. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ(ppm): 9,57 (1H, d, J=3.3 Hz), 5,38 (1H, brd), 4,65 - 4,56 (1H, m), 2,41 - 2,28 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,03 - 1,92 (2H, m), 1,91 - 1,81 (3H, m), 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,03 (3H, s), 0,73 (3H, s).
[380] Preparação de composto B6d. A uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenil-fosfônio (0,789 g, 2,30 mmol) em THF seco (6,4 ml) a -10°C sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado n-BuLi 1,6 M em hexanos (1,342 ml, 2,15 mmol). A solução foi agitada por 5 minutos em temperatura ambiente, seguido por adição de B6c (0,2 g, 0,54 mmol) em THF seco (1,3 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura da reação foi despejada em NH4Cl saturado aquoso (75 ml) e extraída duas vezes com CH2CL2 (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura secas em Na2SO4 e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 88:12) para gerar B6d (103 mg, 0,29 mmol, rendimento = 54%). B6d foi obtido como 1:1 E/Z-mistura de acordo com RMN. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 6,24 (0,5 H, d, J = 12,6 Hz), 5,74 (0,5H, d, J = 6,2 Hz), 5,34 (1H, brd), 4,59 (0,5H, dd, J = 12,5, 9.3 Hz), 4,17 (0,5H, dd, J = 9,8, 6,3 Hz), 3,58 - 3,46 (1H, m), 3,55 (1,5H, s), 3,47 (1,5H, s), 2,67 - 2,54 (0,5 H, m), 2,33 - 2,18 (2H, m), 2,04 - 1,78 (6H, m), 1,77 - 1,65 (1H, m), 1,04 (1,5 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3H, s), 0,98 (1,5H, d, J = 6,7 Hz), 0,72 (1,5H, s), 0,69 (1,5H, s).
[381] Preparação de composto B6e. Anidrido acético (0,079 ml, 0,84 mmol) foi adicionado a uma suspensão de B6d (0,1 g, 0,279 mmol) em piridina (3 ml) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi incubada em temperatura ambiente por 42 horas. Água (60 ml) foi adicionado a uma mistura da reação para extinguir um excesso de anidrido acético. depois de agitação por 1 hora, o sólido branco foi filtrado e totalmente lavado com água (9x 250 ml). O sólido branco foi seco em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para obter o produto B6e (111 mg, 0,28 mmol, Rendimento = 99%) . 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm) : 6,24 (0,5H, d, J = 12,6 Hz), 5,73 (0,5H, d, J = 6,2 Hz), 5,37 (1H, brd), 4,66 - 4,55 (1H, m), 4,59 (0,5H, dd, J = 12,5, 9.3 Hz), 4,17 (0,5H, dd, J = 9,8, 6,3 Hz), 3,55 (1,5H, s), 3,47 (1,5H, s), 2,66 - 2,54 (0,5H, m), 2,35 - 2,28 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,02- 1,91 (3H, m), 1,90 - 1,81 (2H, m), 1,77 - 1,66 (1H, m), 1,04 (1,5H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3H, s), 0,99 (1,5H, d, J = 6,6 Hz), 0,72 (1,5H, s), 0,69 (1,5H, s).
[382] Preparação de composto B6f. A uma solução de B6e (0,111 g, 0,28 mmol) em acetona (9 ml) foi adicionado 0,1 M HCl aquoso (1 ml, 0,10 mmol). A suspensão branca resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, seguido por 1 hora a 70°C e em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi aquecida a 70°C por 2h, resfriada até a temperatura ambiente e diluída com H2O (50 ml). A mistura da reação foi evaporado até secar, coevaporada com MeOH (50 ml) e CH2CL2 (10 ml). Isso parece ser uma mistura do produto desejado e do dimetil acetal. A uma solução dessas mistura (0,12 g, 0,28 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado 0,1 M HCl aquoso(1 ml, 0,10 mmol). A suspensão branca resultante foi agitada por 2h a 70°C. 1,4-Dioxano (5 ml) foi adicionado, o que causou a dissolução do insolúvel. A mistura da reação foi aquecida a 70°C por mais 2h, foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante o fim de semana. A mistura da reação foi diluída com H2O (50 ml) e extraída com CH2CL2 (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e os solventes evaporados. O produto bruto foi coevaporado com CH2CL2 (10 ml) para produzir B6f (119 mg, 0,31 mmol, rendimento = 111%) . 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm) : 9,75 (1H, m), 5,37, (1H, brd), 4, 66 — 4,54 (1H, m), 2,47 (1H, dd, J = 15,8, 2,4 Hz), 2,36- 2,28 (2H, m), 2,17 (1H, ddd, J = 15,8, 9.3, 3,3 Hz), 2,03 (3H, s), 1,02 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,02 (3H, s), 0,70 (3H, s).
[383] Preparação de composto B6g. Composto B6f (0,11 g, 0,285 mmol) foi dissolvido em t-butanol (5 ml), THF seco (1 ml) e 2-metil-2-buteno (0,512 ml, 4,84 mmol). A solução foi agitada e resfriada com um banho gelado. Uma solução de NaClO2 (0,028 g, 0,313 mmol) e K2HPO4 (0,043 g, 0,313 mmol) em Água desmineralizada (3 ml) foi lentamente adicionada à solução por um período de 5 minutos e a mistura foi agitada 2 h a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Mais NaClO2 (0,028 g, 0,313 mmol) e K2HPO4 (0,043 g, 0,313 mmol) dissolvido em H2O (3 ml) foram adicionados lentamente à mistura da reação e agitação foi continuada por 2h. A mistura da reação foi despejada em NH4Cl saturado aquoso (250 ml) e extraída três vezes com CH2CL2 (75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo sólido branco (2,26 g, 163%) foi triturado em éter de petróleo 40-60 (10 ml). O sólido branco foi filtrado, lavado duas vezes com éter de petróleo 40-60 (5 ml) e seco em ar por 0,5h para obter B6f (0,089 g, 0,22 mmol, Rendimento = 7 8%). 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm) : 10,0 (1H, bs), 5,37 (1H, brd), 4,66 - 4,55 (1H, m), 2,53 - 2,44 (1H, m), 2,36- 2,26 (2H, m), 2,04 (3H, s), 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,02 (3H, s), 0,72 (3H, s).
[384] Preparação de composto B6h. A uma solução de B6g (0,09 g, 0,224 mmol) em CH2CL2 (10 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (0,048 ml, 0,56 mmol) e DMF (cat). A solução foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com MeOH seco (150 ml, 3703 mmol) e agitada a 40°C até todos os sólidos serem dissolvidos. A mistura da reação foi evaporado até secar e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 95:5) e coevaporado com THF duas vezes para gerar B6h (85 mg, 0,20 mmol, rendimento = 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5,37 (1H, brd), 4,66 - 4,55 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,43 (1H, dd, J=14.1, 2,9 Hz), 2,38 - 2,25 (2H, m), 2,04 (3H, s), 1,02 (3H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,72 (3H, s).
[385] Preparação de composto B6. Uma solução de B6h (0,085 g, 0,20 mmol) em THF seco (3 ml) foi resfriada a 0°C sob uma atmosfera de argônio. MeMgCl 3,0M em THF (0,68 ml, 2,04 mmol) foi adicionado em gotas com o uso de uma seringa. A mistura da reação foi agitada por 1 hora a 0°C, seguido por 2 horas em temperatura ambiente. MeMgCl 3,0M em THF (0,68 ml, 2,04 mmol) foi adicionado novamente em temperatura ambiente e a agitação foi continuada de um dia para o outro. A mistura da reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (75 ml) e extraída três vezes com CH2CL2 (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura secas em Na2SO4 e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 4:1) para gerar B6 (45 mg, 0,12 mmol, rendimento = 59%) como um sólido branco fofo. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ(ppm): 5,35 (1H, brd), 3,53 (1H, sep, J = 5,1 Hz), 2,34- 2,17 (2H, m), 2,03 (1H, dt, J = 12,6, 3,3 Hz), 2,01 - 1,94 (1H, m), 1,93 - 1,79 (3H, m), 1,23 (6H, s), 1,06 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,01 (3H, s), 0,72 (3H, s). Exemplo 18. Preparação de Composto B7
Figure img0129
[386] Preparação de composto B7d: Colest-5-en-3β-ol-22- al B7c (1,33 g, 3,57 mmol) foi dissolvido em t-butanol (75 ml), tetrahidrofurano (seco) (15 ml) e 2-metil-2-buteno (13,22 ml, 125 mmol). A solução foi agitada e resfriada com um banho gelado. Uma solução recém preparada de cloreto de sódio (0,355 g, 3,93 mmol) e fosfato de potássio, monobásico, p.a. (0,534 g, 3,93 mmol) em água desmineralizada (45 ml) foi lentamente adicionada à solução por um período de 30 minutos e a mistura foi agitada 2 horas a 0°C. O banho de gelo foi removido, a temperatura da mistura foi elevada até a temperatura ambiente, e agitada de um dia para o outro. TLC [heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou conversão parcial a um produto de eluição inferior depois de coloração com vanilina. Mais cloreto de sódio (0,355 g, 3,93 mmol) e fosfato de potássio, monobásico, p.a. (0,534 g, 3,93 mmol) dissolvido em água (45 ml) foram adicionados lentamente à mistura da reação e a agitação foi continuada por 2 horas. TLC [heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa a um produto de eluição inferior depois de coloração com vanilina. A mistura da reação foi despejada em cloreto de amônio saturado aquoso (250 ml) e extraída três vezes com diclorometano (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi marcado duas vezes com tolueno (50 ml) seguido por diclorometano (50 ml). O resíduo sólido branco (2,26 g, 163%) foi triturado em éter de petróleo 40-60 (10 ml) por 0,5 hora. O sólido branco foi filtrado, lavado duas vezes com éter de petróleo 40-60 (10 ml) e seco em ar (deixando a bomba de vácuo ligada) por 0,5 hora para obter B7d (1,27 g, 3,26 mmol, Rendimento = 91%) como um pó branco. B7d foi usado assim nos experimentos a seguir. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ(ppm): 10,31 (1H, bs), 5,37 (1H, brd), 4,65 - 4,56 (1H, m), 2,47 - 2,39 (1H, m), 2,36 - 2,26 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,01 - 1,92 (2H, m), 1,90 - 1,76 (3H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,02 (3H, s), 0,71 (3H, s).
[387] Preparação de composto B7e. Ácido carboxílico B7d (0,1 g, 0,257 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Cloreto de oxalila (0,044 ml, 0,515 mmol) e N,N- dimetilformamida (uma gota) foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada por 1 hora. Uma amostra da reação foi despejada em metanol, evaporada até secar, e analisada em TLC [heptano(3):acetato de etila(1)] que mostrou conversão completa ao éster de metila depois de coloração com vanilina. A mistura da reação foi diluída com metanol (50 ml, 1234 mmol) (seco em peneiras mol.), evaporada sob pressão reduzida, marcada com tolueno anidro, e diclorometano. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (4 g) [heptano(99=>80):acetato de etila(1=>20)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida para obter B7e (0,104 g, 0,257 mmol, Rendimento = 100%). B7e foi marcado com tolueno (2x 5 ml), diclorometano (2x 5 ml) e tetrahidrofurano anidro (2 x 5 ml) e usado assim na próxima etapa da reação. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ(ppm): 5,37 (1H, brd), 4,65 - 4,56 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,47 - 2,38 (1H, m), 2,36- 2,26 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,01 - 1,92 (2H, m), 1,90 - 1,82 (2H, m), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,02 (3H, s), 0,69 (3H, s).
[388] Preparação de composto B7. Metil éster B7e (0,104 g, 0,258 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (2,6 ml) e resfriado em um banho de gelo sob argônio. Depois de 20 minutos, cloreto de metilmagnésio 3,0 M em THF (0,861 ml, 2,58 mmol) foi adicionado em gotas por meio de uma seringa. Alguma evolução de gás foi observada. Depois de agitação da mistura da reação por 0,5 hora, o banho de resfriamento foi removido, e a agitação foi continuada por 2 horas. TLC [heptano(3):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa do material de partida a dois produtos de eluição inferiores depois de coloração com vanilina. Agitação foi continuada por 1 hora. A mistura da reação foi despejada em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (75 ml) sob agitação e extraída com diclorometano (3x 50 ml). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi triturado em metanol (2 ml) por 0,5 hora, o sólido branco foi filtrado, e o respiduo do filtro foi lavado com metanol (2 ml). quase nenhum material foi deixado no filtro, a maioria dele estava presente no filtrado. O filtrado e resíduo do filtro foram combinados e purificados por cromatografia instantânea em coluna [heptano (99=>70): acetato de etila (1=>30)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a 40°C em um forno a vácuo de um dia para o outro para obter B7 (0,044 g, 0,122 mmol, Rendimento = 47%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5,35 (1H, m), 3,53 (1H, sep, J = 5,2 Hz), 2,34 - 2,19 (2H, m), 2,10 (1H, dt, J = 12,6, 3,4 Hz), 2,03 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 1,79 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,00 (3H, s), 0,98 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,73 (3H, s). Exemplo 19. Preparação de Composto B8
Figure img0130
[389] Preparação de composto B8b. Em um frasco de fundo redondo seco em chama, uma solução de NaHMDS (0,070 ml, 0,349 mmol) em tetrahidrofurano (seco) (1 ml) foi adicionada a uma solução de sililoxifosfonato éster B8a (0,143 g, 0,403 mmol) em tetrahidrofurano (seco) (1 ml) a - 78°C. A solução foi agitada por 15 minutos a -78°C sob atmosfera de argônio. Então uma solução de Colest-5-en-3β- ol-22-al B7c (0,1 g, 0,268 mmol) em tetrahidrofurano (seco) (1 ml) foi lentamente adicionada por meio de uma seringa. A mistura da reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. TLC [heptano(3):acetato de etila(1)] mostrou conversão parcial a um produto de eluição superior depois de coloração com vanilina. A mistura da reação foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e extraída com diclorometano (3x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (4 g) [heptano(100=>90): diisopropil éter (0=>10)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto B8b (0,117 g, 0,187 mmol, Rendimento = 70%) como um pó branco. De acordo com RMN uma mistura a 7:3 de isômeros E- e Z- foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5,70 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,23 (1H, brd), 5,17 - 5,13 (1H, m), 4,51 - 4,40 (1H, m), 4,11 - 4,00 (2H, m), 3,16- 3,07 (0,3H [isômero Z-], m), 2,68 - 2,57 (0,7H [isômero E-], m), 2,20 - 2,10 (2H, m), 1,89 (3H, s), 1,89 - 1,77 (2H, m), 1,75 - 1,67 (2H, m), 0,89 - 0,85 (6H, m), 0,84- 0,77 (10H, m), 0,59 (0,9H [isômero Z-], s), 0,57 (2,1H [sômero E-i], s), 0,05 - 0,00 (6H, m).
[390] Preparação de composto B8c. Ácido acético glacial (0,060 ml, 1,047 mmol) e fluoreto de césio (0,080 g, 0,524 mmol) foram adicionados a uma suspensão de B8b (0,1 g, 0,175 mmol) em acetonitrila (anidra) (4 ml) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos e em temperatura ambiente por 2 horas. LCMS- NQAD (ácido) mostrou pouca conversão do material de partida a um produto com massa de produto não clara. Diclorometano (2 ml) foi adicionado À mistura da reação, e a mistura da reação tornou-se imediatamente uma solução amarela transparente. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro. Mais fluoreto de césio (0,080 g, 0,524 mmol) foi adicionado à mistura da reação e agitação foi continuada por 24 horas. Mais fluoreto de césio (0,080 g, 0,524 mmol) foi adicionado à mistura da reação novamente e a agitação foi continuada por 4 horas. Embora TLC [heptano(3):acetato de etila(1)] mostrasse ainda um pouco de material de partida presente na mistura da reação, a mistura da reação foi diluída com diclorometano (75 ml) e lavada com carbonato de sódio hidrogênio saturado aquoso (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (25 g) [heptano(100=>90):acetato de etila(0=>10)] para remover o material de partida restante (apenas visível em TLC). O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida para gerar o produto B8c (0,051 g, 0,111 mmol, Rendimento = 64%) . 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm) : 5,37 (1H, brd), 4,65 - 4,55 (1H, m), 4,31, (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 16,8, 3,0 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 16,8, 9.9 Hz), 2,37 - 2,25 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,09 - 1,91 (2H, m), 1,90 - 1,77 (3H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,02 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,72 (3H, s).
[391] Preparação de composto B8d. Uma solução de B8c (0,051 g, 0,111 mmol) em diclorometano (1 ml) foi resfriada em um banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio por 0,5 hora. Trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (0,027 ml, 0,222 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Mais trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (0,027 ml, 0,222 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 20 horas. TLC [heptano(3):acetato de etila(1)] mostrou consume ainda incompleto do material de partida depois de coloração com vanilina. LCMS-ELSD (base): 47% produto em RT= 3,43 com m/z(±), 421, corresponde ao produto desejado em que grupo acetato é eliminado [M- CH3COOH+H]+. A mistura da reação foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com sódio hidrogênio carbonato saturado (50 ml). A camada aquosa foi separada e duas vezes extraída com diclorometano (50 ml). Os extratos foram combinados com a camada orgânica anterior, secos sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna [heptano(100=>90):acetato de etila(0=>90)]. O produto contendo frações foi coletado, evaporado sob pressão reduzida e marcado com diclorometano (5 ml) para gerar o produto B8d (0,027 g, 0,056 mmol, Rendimento = 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5,37 (1H, brd), 4,65 - 4,55 (1H, m), 4,32, (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,37 - 2,28 (2H, m), 2,27 - 2,09 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,04 - 1,92 (2H, m), 1,90 - 1,81 (3H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,02 (3H, s), 0,88 (6H, t, J = 6,8 Hz), 0,70 (3H, s).
[392] Preparação de composto B8. Composto B8d (0,027 g, 0,056 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (1 ml) sob atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada em um banho de gelo por 15 minutos e lítio alumínio hidreto, 2,4M em THF (0,047 ml, 0,112 mmol) foi adicionado gradualmente. Alguma evolução de gás foi observada. A mistura da reação foi resfriada e agitada por 1 hora. TLC [heptano(3):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa a principalmente um produto de eluição inferior depois de coloração com vanilina. O banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura da reação foi extinta com cloreto de amônio saturado aquoso (50 ml) e extraída três vezes com diclorometano (50 ml). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (4 g sílica) [heptano(100=>85):acetato de etila(0=>15)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi transferido para um frasco (4 ml) com metanol e o metanol foi evaporado a 37°C sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi seco a 40°C em um forno a vácuo de um dia para o outro para gerar o produto B8 (0,011 g, 0,028 mmol, Rendimento = 49%). 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5,35 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 12,8 Hz), 3,58 - 3,48 (1H, m), 2,35 - 2,18 (2H, m), 2,15 - 1,93 (3H, m), 1,92 - 1,73 (5H, m), 1,70 - 1,40 (9H, m), 1,08 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,01 (3H, s), 0,72 (3H, s). Exemplo 20. Preparação de Composto B10
Figure img0131
[393] Em um frasco seco em chama sob argônio, uma solução de BB-1 (100 mg, 0,23 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,07 ml, 0,23 mmol) em THF (seco, 2 ml) foi resfriada a 0°C. Brometo de etilmagnésio (1,0M em THF, 1,16 ml) foi adicionado em gotas. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 15 minutos, TLC (H/E; 2:1) mostrou material de partida e dois novos pontos. A mistura da reação foi aquecida até a RT e a agitação foi continuada por 1 hora, a mistura da reação foi então resfriada a 0°C e brometo de etilmagnésio (1,0 M em THF, 1,16 ml) foi adicionado em gotas. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 15 minutos, TLC (H/E; 2:1) mostrou conversão completa e um novo ponto único. A mistura da reação foi diluída com Et2O (2 ml). NH4C1 aq. sat. (2 ml) e H2O (2 ml) foram adicionados a 0°C. Os sólidos foram filtrados sobre algodão e o bolo do filtro foi lavado com Et2O (10 ml). As camadas incolores foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O (20 ml) e uma mistura de Et2O e EtOAc (20 ml; 1:1). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 e os solventes foram removidos in vacuo. 125 mg de um sólido branco foram obtidos. Cromatografia instantânea (heptano, 5%-30% EtOAc) gerou o composto B10 (37 mg, 0,096 mmol; 41,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5, 36 - 5, 35 (m, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,91- 1,80 (m, 3H) 1.77 (s, 1H), 1,69 - 1,37 (m, 10H), 1,34 - 0,82 (m, 9H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,75 - 0,71 (m, 2H), 0,69 (s, 3H), 0,46 - 0,39 (m, 2H). Exemplo 21. Preparação de Compostos B13a-B14
Figure img0132
[394] Preparação de composto B13a. A uma solução de BB- 2 (762 mg, 1,961 mmol) em piridina (15 ml) a 0°C foi adicionado anidrido acético (0,185 ml, 1,961 mmol) e DMAP (23,95 mg, 0,196 mmol) (uma suspensão levemente amarelada que se dissolveu lentamente). A mistura foi agitada em RT de um dia para o outro. TLC (Heptano / EtOAc 2:1) mostrou showed conversão completa. O RM foi diluído com EtOAc (100 ml) e água (100 ml) e as camadas foram separadas. A camada de água foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (3x) e salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O sólido obtido foi co-evaporado três vezes com tolueno, EtOH e DCM. O material foi purificado por cromatografia instantânea (40 gr sílica, 440% EtOAc em heptano, carregado com DCM). Composto B13a (687 mg, 1,595 mmol; 81%) foi obtida como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm):, s), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
[395] Preparação de composto B13b. A uma solução de composto B13a (687 mg, 1,595 mmol) em diclorometano (8,5 ml) sob nitrogênio, foi adicionado TMS-N3 (0,233 ml, 1,755 mmol), seguido por BF3.OEt2 (0,842 ml, 3,19 mmol). A mistura foi agitada em RT por 2 horas. TLC mostrou conversão quase completa em um ponto de eluição superior. Impurezas presentes. Agitado por mais 30 minutos depois do que o RM foi diluído com 2M NaOH (25 ml) e DCM (25 ml). as camadas foram separadas. A camada de água foi extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas e purificadas por cromatografia instantânea (40 gr sílica, 440% EtOAc em heptano, carregado com DCM para gerar composto B13b (660 mg, 1,376 mmol; 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5,37 (1H, d, 4,8 Hz), 4,60 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,20 (6H, s), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
[396] Preparação de composto B13. A uma solução de composto B 13b (660 mg, 1,448 mmol) em éter dietílico (seco) (15 ml) a 0°C sob argônio, foi adicionado LiAlH4 em Et2O (0,797 ml, 3,19 mmol) (suspensão branca foi formada). A mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C e por 1 hora em RT, depois do que TLC mostrou conversão completa do SM em um ponto de eluição inferior (amina). A mistura foi resfriada a 0°C novamente e água (0,057 ml, 3,19 mmol) e NaOH, 4M solução em água (0,797 ml, 3,19 mmol) foram adicionados. Agitada por 30 minutos em RT e filtrada sobre Celite com éter dietílico e THF. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e o solvente evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gravidade em coluna (100 gr sílica, carregado com DCM). Primeiro, a coluna foi eluída com DCM:MeOH (95:5), para retirar todas as impurezas. Então, a coluna foi eluída com DCM:7M NH3 em MeOH (95:5), para obter o composto B13 (400 mg, 1,032 mmol; 71,2%). 1H RMN (300 MHz, CDCL3) δ(ppm): 5,35 (1H, d, 5.1 Hz), 3,51 (1H, m), 1,07 (6H, s), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s).
[397] Preparação de composto B14. Composto B13 (50 mg, 0,129 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (2 ml) por leve aquecimento, então Mel (8,07 μl, 0,129 mmol) (1 ml de uma solução de estoque de 81 microlitros de MeI em 10 ml de THF) e K2CO3 (21.39 mg, 0,155 mmol) foram adicionados. Agitação de um dia para o outro em RT. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco. A mistura foi purificada em uma coluna instantânea de 12 g (GraceResolveTM) em DCM/7N NH3 em MeOH 97,5/2,5 15 ml/minutos, frações de 1 minuto. Composto B14 (18 mg, 0,045 mmol, 34,7%) foi assiom obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ(ppm): 5,35 (1H, d, 4,8 Hz), 3,53 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,02 (9H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,68 (3H, s). Exemplo 22. Preparação de Composto B17
Figure img0133
[398] Preparação de composto B17a. cloridrato de 1-(3- Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,282 g, 1,468 mmol), e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,018 g, 0,133 mmol) foram adicionados a 0°C a uma solução de ácido 3β-hidroxi colênico (0,5 g, 1,335 mmol), cloridrato de N,O- dimetilhidroxilamina (0,143 g, 1,468 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,256 ml, 1,468 mmol) em diclorometano (15 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante o fim de semana. Mais cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,282 g, 1,468 mmol) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,018 g, 0,133 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada por 2 horas. A reação foi diluída com diclorometano (100 ml), lavada com 0,5 N de sulfato de potássio hidrogênio aquoso (75 ml), e carbonato de sódio hidrogênio saturado aquoso (75 ml), seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (4 g sílica) [heptano(80=>66):acetato de etila(20=>33)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi marcado com metanol e seco a 40°C de um dia para o outro para gerar B17a (0,495 g, 1,185 mmol, Rendimento = 89%) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ(ppm): 5,36 - 5, 35 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,58 - 3,48 (1H, m), 3,18 (3H, s), 2,49 - 2,41 (1H, m), 2,37 - 2,20 (3H, m), 2,03 - 1,96 (2H, m), 1,96- 1,75 (4H, m), 1,01 (3H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,69 (3H, s).
[399] Preparação de composto B17b. Sob atmosfera de argônio, B17a (0,2 g, 0,479 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (5 ml) e resfriado a -75°C. Brometo de Metilmagnésio 3,0M em éter dietílico (0,798 ml, 2,394 mmol) foi adicionado em gotas (exotérmico, temperatura elevada a -40°C). depois da addição, a mistura da reação caiu para -75°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente por um período de 20 minutos, e agitada por 5 horas. TLC [heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa a um produto de eluição superior depois de coloração com vanilina. A mistura da reação foi extinta por adição de cloreto de amônio saturado aquoso (75 ml) e extraída com diclorometano (2x 75 ml). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via cromatografia instantânea em coluna (4 g) [heptano (80=>66):acetato de etila (20=>33)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi marcado com metanol e seco a 40°C de um dia para o outro para gerar B17b (0,117 g, 0,314 mmol, Rendimento = 66%) como um sólido branco. O produto foi usado assim na próxima etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5, 36 - 5,34 (1H, m), 3,56 - 3,48 (1H, m), 2,50 - 2,30 (2H, m) 2,30 - 2,19 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,02 - 1,94 (2H, m), 1,90 - 1,81 (3H, m), 1,01 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,67 (3H, s).
[400] Preparação de composto B17. Composto B 17b (0,117 g, 0,314 mmol) foi dissolvido em etanol (Abs) (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio e resfriado a 0°C. Borohidreto de sódio (0,018 g, 0,471 mmol) foi adicionado em uma porção (cuidado com espuma) e a mistura da reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Depois de agitação por 3 horas, TLC [heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou consumo completo do material de partida depois de coloração com vanilina. Excesso de borohidreto de sódio foi decomposto com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml). A mistura da reação foi extraída com diclorometano (3x 50 ml). Os extratos foram combinados, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco a 40°C em um forno a vácuo de um dia para o outro para gerar B17 (0,105 g, 0,280 mmol, Rendimento = 89%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ (ppm): 5, 36 - 5, 34 (1H, m), 3,75 (1H, q, J = 5,8 Hz), 3,53 (1H, sep, J = 5,5 Hz), 2,32 - 2,20 (2H, m), 2,02 - 1,95 (2H, m), 1,90 - 1,79 (3H, m), 1,19 (3H, dd, J = 6,1, 2,1 Hz), 1,01 (3H, s), 0,93 (3H, d, J = 5,5 Hz), 0,68 (3H, s). Exemplo 23. Preparação de Composto B18
Figure img0134
[401] Ácido 3β-hidroxi colênico (0,1 g, 0,267 mmol) foi suspenso em tetrahidrofurano (seco) (5 ml) sob atmosfera de argônio. Hidreto de lítio alumínio, 2,4 M em THF (0,222 ml, 0,534 mmol) foi adicionado gradualmente. Alguma evolução de gás foi observada. A mistura da reação foi aquecida a 60°C e agitada de um dia para o outro. TLC [heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa a um produto de eluição superior depois de coloração com molibdênio. Acetato de etila (50 ml) e água (50 ml) foram adicionados cuidadosamente para destruir o excesso de reagente. O insolúvel foi filtrado e lavado com acetato de etila (3 x 5 ml). As lavagens foram combinadas com o filtrado e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila (25 ml), e os extratos combinados foram lavados com salmoura (75 ml), secos sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida para gerar o produto B 18 (0,032 g, 0,089 mmol, Rendimento = 33%) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ(ppm) : 5,36 - 5,35 (1H, m), 3,65 - 3,58 (2H, bs), 3,57 - 3,48 (1H, m), 2,32 - 2,20 (2H, m), 2,03 - 1,93 (2H, m), 1,89 - 1,79 (3H, m), 1,01 (3H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,68 (3H, s).
Figure img0135
[402] Preparação de composto C12. Composto C12e (300 mg, 0,720 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (7 ml) e resfriado a 4°C sob argônio. Então, cloreto de metilmagnésio, 3M em THF (2,400 ml, 7,20 mmol) foi adicionado por meio de uma seringa em tal velocidade de modo que a temperatura não excedeu 7°C. Agitação a 4°C por 20 min e então em RT. Depois de 2h, TLC revelou reação completa. O rx foi colocado em uma solução a agitada saturada de NH4Cl e extraído com EtOAc (2x). Algum MeOH foi adicionado para assegurar que todo o produto se dissolve na camada orgânica. O extrato foi seco (Salmoura, Na2SO4) e evaporado. O resíduo foi agitado em um pouco de MeOH (~5 ml) e o sólido branco foi filtrado e seco: Composto C12 (168 mg, 0,448 mmol; 62,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ (ppm): 5,36 (1H, d, 4,6 Hz), 4,61 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,03 (1H, s), 3,26 (1H, m), 2,32 (1H, m), 1,03 (6H, s), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,65 (3H, s).
[403] Preparação de composto C32a. Composto C12e (74 mg, 0,178 mmol) foi dissolvido em Etanol (Abs) (10 ml) e paládio, 10% em carvão (18,90 mg, 0,018 mmol) foi adicionado. O rx foi salpicado com nitrogênio e consecutivamente com hidrogênio. Ele foi agitado vigorosamente em RT. LCMS depois de 2h indicou conversão completa enquanto TLC não mostrou qualquer alteração. O rx foi novamente salpicado com nitrogênio e o Pd/C foi filtrado através de um tubo frisado (3 frisos). Ainda Pd/C no filtrado. O EtOH foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado através de um pequeno plugue de algodão. Isso gerou uma solução transparente. DCM foi evaporado para gerar o composto C32a (68 mg, 0,162 mmol; 91% de rendimento). Usado assim sem purificação adicional. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 4,68 (1H, m), 3,66 (3H, s), 2,02 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
[404] Preparação de composto C32. Composto C32a (68 mg, 0,162 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (1,5 ml) e resfriado a 0°C sob argônio. Então, cloreto de metilmagnésio (0,541 ml, 1,624 mmol) foi adicionado. É observada evolução vigorosa de gás. Agitação a 0°C e depois de 3 min. em RT. Um pouco mais de cloreto de metilmagnésio (0,1 ml, 0,300 mmol) foi adicionado depois de 2 horas. Agitação de um dia para o outro em RT. No dia seguinte, o rx foi despejado em 50 ml de NH4Cl sat. aq. e extraído 3x com EtOAc seco (salmoura, sulfato) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna: A mistura bruta foi dissolvida em DCM com algumas gotas de MeOH para ajudar a dissolução e aplicada a uma coluna de sílica. Ela foi eluída em frações a 30 ml/min de 30 segundos com: 5 min 100% heptano; 20 min 0 => 20% EtOAc/heptano e 20 min 20% EtOAc/Heptano isocrático. As frações do produto foram combinadas, o solvente evaporado e o resíduo sólido branco foi triturado em Et2O, filtrado e seco para gerar composto C32 (25 mg, 0,063 mg; 38,8% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,58 (1H, m), 1,19 (6H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
[405] Preparação de composto C33a. Composto C12 (110 mg, 0,294 mmol) foi suspenso em tolueno (seco) (7 ml) e 1- metil-4-piperidona (1,666 mg, 0,015 mmol) e isopropóxido de alumínio (93 mg, 1,028 mmol) foram adicionados. Agitação em temp. de refluxo por 4h. TLC: ainda s.m. presente. Mais isopropóxido de alumínio (100 mg, 0,884 mmol) foi adicionado. Continuar refluxo. Depois de 2 h, mais isopropóxido de alumínio (100 mg, 0,884 mmol) foi adicionado. Continuear refluxo por 3h. então a última quantidade de isopropóxido de alumínio isopropóxido de alumínio (100 mg, 0,884 mmol) foi adicionada. Refluxo por mais 2h. Então o rx foi resfriado a rt, diluído com EtOAc e extraído com 1N HCl para remover 3. A camada aquosa de cor amarela foi extraída 2x com EtOAc. As frações combinadas de EtOAc foram lavadas com 1N HCl (3x), secas (salmoura, sulfato) e evaporadas. O resíduo foi marcado com DIPE para produzir um pó branco. Essa mistura bruta foi purificada em uma coluna instantânea de 40 g (GraceResolveTM) aplicada em CHCL3 com um pouco de MeOH; passada em um gradiente de 30 ml/min: 2 min 100% Heptano; 38 min 0 => 20% Heptano/EtOAc; 10 min 20% Heptano/EtOAc; tamanho da fração 30 segundos. O Produto C33a (84 mg, 0,225 mmol; 77%) foi assim obtido. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 5,82 (1H, s), 1,20 (6H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,73 (3H, s).
[406] Preparação de composto C33b. Composto C33a (84 mg, 0,225 mmol) foi dissolvido em Etanol (25 ml) e salpicado com nitrogênio. Então, Paládio em carbonato de cálcio, (~10% como Pd; 23,99 mg, 0,023 mmol, 10 %) foi adicionado e o rx foi novamente salpicado com nitrogênio. Então o rx foi salpicado com hidrogênio e vigorosamente agitado sob hidrogênio. Depois de 3h, TLC indicou o fim da reação. Ele foi novamente salpicado com nitrogênio e o catalisador foi filtrado em hyflo, o EtOH evaporado. A mistura foi purificada em uma coluna instantânea de 12g (GraceResolveTM) isocrática em em Heptano/EtOAc 9/1; amostra aplicada em DCM; 15 ml/min tamanho de fração de 1 minuto; Produto C33b (40 mg, 0,107 mmol; 47,4%) foi assim obtido. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 2,60 (1H, t, J=14.4 Hz), 1,20 (6H, s), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,70 (3H, s).
[407] Preparação de composto C33. Composto C33b (5 mg, 0,013 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (1 ml) e resfriado a -78°C. Então, K-Selectride (0,020 mmol, 0,020 ml) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada por 6 horas sob nitrogênio. A reação foi interrompida pela adição de uma solução a 10% de NaOH (0,1 ml) seguido pela adição de solução a 30% de peróxido de hidrogênio (0,2 ml). A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitação foi continuada por 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila, As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna com o uso de 2:1 Heptano/EtOAc. Composto C33 (2,2 mg, 0,00502 mmol; 37,6%) foi assim obtido. LCMS: 83% puro, contém 17% do 3α-OH isômero. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 4,12 (1H, t, J = 2,7 Hz), 1,20 (6H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,67 (3H, s). Exemplo 25. Preparação de D15
Figure img0136
[408] Composto C33b (40 mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (1 ml) sob argônio e resfriado a -78°C. Então, Metil lítio 1,6M (0,320 mmol, 0,200 ml) foi adicionado. Agitação a -78°C. TLC depois de 2h: ainda muito s.m. presente. O rx atingiu a R.t. lentamente. TLC depois de 1 hora: ainda muito s.m. presente e um precipitado espesso presente. Mais Tetrahidrofurano (seco) (1 ml) foi adicionado para ajudar a dissolução. Depois de 30 minutos; o rx foi quase completamente dissolvido. Continuar a agitação por 1 hora. TLC: s.m. ainda presente mas 90+% de conversão. O rx foi agitado 30 min. Mais e então extinto. NH4Cl saturado aquoso foi adicionado e o produto foi extraído com DCM (3x). 32 mg de rendimento (bruto). A camada aquosa foi saturada com NaCl e extraída novamente nesse momento com EtOAc (3x). Agora 36 mg de produto bruto. A mistura foi purificada em uma coluna instantânea de 12g (GraceResolveTM) passada em um gradiente 15 ml/min: 2 min 100% Heptano; 28 min 0 => 15% Heptano/EtOAc; 20 min 15% Heptano/EtOAc; tamanho de fração de 60 segundos. O produto D15 (11 mg, 0,027 mmol; 25,05%) foi assim obtido. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 1,21 (3H, s), 1,20 (6H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,67 (3H, s).
Figure img0137
[409] Preparação de composto 3-alfa-D16. Composto D10a (68 mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (2 ml) sob argônio e resfriado a 0°C. Então, Cloreto de metilmagnésio (0,605 ml, 1,815 mmol) foi adicionado. Depois de 10 minutos, o rx foi agitado em RT por 3h. O rx foi então adicionado a 100 ml de NH4Cl sat. aq., frasco de rx enxaguado com THF e DCM, e agitado por 0,5 hora com DCM. O produto foi extraído duas vezes mais com DCM. DCM seco (salmoura, sulfate) e evaporado e purificação em uma coluna de sílica em 30 ml/min em frações de 30 segundos. Grandiente: 5 min 100% heptano; 25 min 100/0 H/EtOAc => 80/20 heptano/EtOAc; 20 min 80/20 heptano/EtOAc. Composto D16 (3α-OH) (21 mg, 0,054 mmol; 29,6%) foi assim obtido. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 1,19 (9H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
[410] Preparação de composto 3-beta-D16. Composto D10a (57 mg, 0,152 mmol) foi dissolvido em tolueno (seco) (1 ml) sob argônio e resfriado a -78°C. Então, MAD, 0,4 M solução em tolueno (1,141 ml, 0,456 mmol) foi adicionado. Depois de 10 min. agitação a -78°C, Metil lítio, 1,6 M solução em éter dietílico (0,285 ml, 0,456 mmol) foi adicionado. Agitação por 2h a -78°C sob argônio. Depois de 2h naquela temperatura, a reação foi agitada e aquecida a rt. Depois de mais 2 horas ela foi extinta por adição a NH4Cl saturado. O frasco de rx foi enxaguado de EtOAc. Produto extraído com EtOAc (2x). EtOAc seco (salmoura, Na2SO4) e evaporado. A mistura foi purificada em uma coluna instantânea de 12g (GraceResolveTM) aplicada em DCM e em um gradiente de 30 ml/min: 5 min 100% Heptano; 25 min 0 => 15% Heptano/EtOAc; 20 min 15% Heptano/EtOAc; tamanho de fração de 30 sec. Produto D16 (3/3 -OH) (35 mg, 0,090 mmol; 58,8%) foi assim obtido. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 1,23 (3H, s), 1,20 (6H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,66 (3H, s).
[411] Preparação de composto D10a. Composto C32 (222 mg, 0,589 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (seco) (15 ml) por leve aquecimento. Então uma solução foi resfriada em um banho de água (não cristalizou após resfriamento) e pCC (191 mg, 0,884 mmol) foi adicionado. Agitação ainda no banho de água. TLC depois de 1 hora: ~60-70% de conversão. Agitação de um dia para o outro. A solução foi então transferida para um funil separador e o depósito foi extensivamente lavado com DCM e adicionado ao funil separador. Lavagem com 0,5N KHSO4. A fase aquosa foi lavada com DCM, fase org. combinada e seca sobre Na2SO4 (sem salmoura) e evaporada. A mistura foi purificada em uma coluna instantânea de 12 g (GraceResolveTM) em um gradiente de 30 ml/min: 5 min 100% H; 25 min 0 => 15% H/EA; 20 min 15% H/EA; tamanho de fração de 30 sec. 100 tubos. Composto D10a (132 mg, 0,352 mmol; 59,8%) foi assim obtido. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 1,20 (6H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,69 (3H, s).
[412] Preparação de composto D10. Composto D10a (73 mg, 0,195 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (2 ml) sob argônio e trifluormetiltrimetilsilano (0,086 ml, 0,585 mmol) e Fluoreto de césio (2,96 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. Agitação a rt. A solução se tornou levemente amarela lentamente. TLC depois de 3h: conversão total. O rx foi diluído com DCM e extraído com água. Sem separação de fase. Salmoura (volume igual) foi adicionado. Boa separação. A camada aquosa foi novamente extraída com DCM; DCM combinado e seco (Na2SO4) e evaporado. 103 mg de produto bruto (102%). Coluna instantânea em uma coluna de 12 g em gradiente de 30 minutos de 0 => 2,5% DIPE em heptano. O TMS-intermediário impuro foi assim obtido como uma mistura impura dos produtos 3α- e 3β-OH e usada assim: O intermediário foi dissolvido em 1,4-Dioxano (4 ml) e 1N HCl (1 ml, 1,000 mmol) é adicionado. Agitação em rt. TLC depois de 1 hora: s.m. nenhum. Água foi adicionada e o produto foi extraído com DCM 3x e seco sobre Na2SO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado em uma coluna C18 em um gradiente de MeCN/água 95/5 => 0/100 12 minutos então 12 minutos água isocrática 100%. Composto D10 (14 mg, 0,030 mmol; 22,9%) foi assim obtido. 1H RMN (400MHz, CDCL3) : δ (ppm): 1,19 (6H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,67 (3H, s). Exemplo 27. Preparação de Composto D1
Figure img0138
[413] Em um tubo seco em chama uma solução incolor de composto D13a (97 mg, 0,250 mmol) e Trifluormetil trimetilsilano (0,119 ml, 0,749 mmol) em THF (seco, 1 ml) foi resfriada a 0°C sob argônio. Fluoreto de césio (20 mg, 0,132 mmol) foi adicionado. A mistura da reação permaneceu incolor e foi agitada a 0°C por 5 minutos. Banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada em RT por 1,5 h. A mistura da reação se tornou marrom-amarela, TLC (Heptano/EtOAc, 1:1) conversão completa. A mistura da reação ficou em repouso em RT de um dia para o outro. H2O (1 ml) e EtOAc (5ml) foram adicionados. Camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e os solventes foram removidos in vacuo. Cromatografia instantânea (Heptano, 5%-20% EtOAc) gerou o intermediário de 3-OTMS impuro. Esse foi usado assim: HCl aquoso (1N, 1 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário de 3-OTMS em THF (1 ml). a mistura da reação foi agitada em RT de um dia para o outro, TLC (H/E; 1:1) conversão completa. Solventes foram removidos in vacuo. Um sólido amarelo foi obtido. Purificação por cromatografia instantânea (Heptano; 15%-35% EtOAc) gerou o composto D1 (36 mg, 0,078 mmol; 31,4%). 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 1,20 (6H, s), 0,96 (3H, s), 0,89 (3H, d, J = 10,6 Hz), 0,65 (3H, s). Exemplo 28. Preparação de compostos D2a-D2
Figure img0139
[414] Preparação de composto D2a. Sob uma atmosfera de argônio, composto BB-1a (1 g, 2,57 mmol) foi dissolvido em metanol (25 ml), e paládio, 10% em carbono ativado (0,137 g, 0,129 mmol) foi adicionado. A atmosfera de argônio foi substituída por hidrogênio (balão) e a mistura da reação foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi filtrada sobre hyflo e o resíduo do filtro foi lavado com metanol (50 ml) e diclorometano (2x 50 ml). o filtrado e lavagens foram combinados e evaporados sob pressão reduzida para gerar o produto D2a (1,01 g, 2,57 mmol, Rendimento = 100%) como um pó branco. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,66 (3H, s), 3,59 (1H, oct, J = 5,1 Hz), 2,35 (1H, ddd, J = 15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 15,8, 9.5, 6,3 Hz), 1,94 (1H, dt, J = 12,4, 3,3 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,65 (3H, s), 0,62 (1H, ddd, J = 14,8, 8,1, 4,1 Hz).
[415] Preparação de composto D2b. Uma suspensão de clorocromato de piridínio (PCC) (0,969 g, 4,49 mmol) em diclorometano (10 ml) (seco sobre peneiras moleculares) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de D2a (0,585 g, 1,498 mmol) em diclorometano (5 ml) (seca sobre peneiras moleculares) foi adicionada gradualmente. Depois de agitação por 1 hora, uma alteração de cor de laranja para marrom escuro foi observada. O banho de gelo foi removido e agitação foi continuada por 3,5 horas. TLC [heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou conversão limpa completa a um produto de eluição superior depois de coloração com vanilina. A mistura da reação foi diluída com uma mistura a 2:1 de heptano/acetato de etila (15 ml), eluída sobre um plugue curto de sílica (30 g) e o plugue foi duas vezes enxaguado em heptano/acetato de etila/diclorometano 2:1:1 (60 ml). O eluato foi lavado com 0,5N de sulfato de potássio hidrogênio aquoso (90 ml). A lavagem foi extraída com diclorometano (90 ml) e esse extrato foi combinado com a camada orgânica anterior, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi marcado duas vezes com diclorometano para gerar D2b (0,555 g, 1,428 mmol, Rendimento = 95%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,66 (3H, s), 2,04 - 1,94 (2H, m), 1,911,74 (2H, m), 1,73 - 1,66 (1H, m), 1,01 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,64 (3H, s).
[416] Preparação de composto D2c. Sob uma atmosfera de argônio, dibromometano (1,268 ml, 18.01 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de zinco (3,99 ml, 57,9 mmol) em tetrahidrofurano (seco) (30 ml) (levemente exotérmico). A mistura foi resfriada a -40°C em um banho de gelo seco/acetonitrila e agitação por 10 minutos. Cloreto de titânio (IV) (1,533 ml, 13,90 mmol) foi adicionado gradualmente em tal taxa que a temperatura não exceda -30°C (muito exotérmico). O banho de gelo seco/acetonitrila foi removido e a mistura foi agitada em um banho de gelo por 4h em uma temperatura interna entre 0-5°C. Parte da suspensão preta (~3 ml) foi adicionada em temperatura ambiente a uma solução de D2b (0,1 g, 0,257 mmol) em tetrahidrofurano (seco) (10 ml). A mistura foi agitada por 10 minutos. TLC [Heptano (2) : acetato de etila (1)] mostrou material de partida presente na mistura da reação depois de coloração com molibdênio. Outra parte da suspensão (~3 ml) foi adicionada e agitação foi continuada por 5 minutos. TLC [Heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou material de partida presente na mistura da reação depois de coloração com molibdênio. O restante da suspensão foi adicionado e depois de agitação por 5 minutos, TLC [Heptano(2):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa do material de partida a um produto muito apolar depois de coloração com molibdênio. A mistura da reação foi despejada em carbonato de sódio hidrogênio saturado aquoso (100 ml) (atenção com espuma) e extraída três vezes com acetato de etila (100 ml). Os extratos combinados foram lavadas com salmoura (150 ml), seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (coluna instantânea de 12 g) com o uso de um eluente com gradiente de 0-5% diisopropil éter em heptano para fornecer D2c (0,058 g, 0,150 mmol, Rendimento = 58%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCL3) : δ (ppm) : 4,55 (2H, brd), 3,66 (3H, s), 2,35 (1H, ddd, J = 15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 15,8, 9,7, 6,4 Hz), 2,19 - 2,09 (2H, m), 2,06 - 1,71 (6H, m), 1,69 - 1,61 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 (3H, s), 0,69 - 0,60 (1H, m), 0,65 (3H, s).
[417] Preparação de composto D2d. A uma solução de D2c (0,058 g, 0,150 mmol) em diclorometano seco (2 ml) (seco em peneiras mol.) foi adicionado carbonato de potássio (anidro) (0,027 g, 0,195 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada em um banho de gelo/água, e ácido 3-cloroperoxibenzóico sólido (70-75%) (mCPBA) (0,039 g, 0,158 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro. TLC [heptano(9):acetato de etila(1)1 mostrou conversão parcial depois de coloração com vanilina. Carbonato de potássio extra (anidro) (0,027 g, 0,195 mmol) e ácido 3- cloroperoxibenzóico (70-75%) (m-CPBA) (0,039 g, 0,158 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada por 2 horas. TLC [heptano(9):acetato de etila(1)1 mostrou conversão completa depois de coloração com vanilina. A mistura da reação foi filtrada e o sal benzoato precipitado foi lavado com diclorometano (2 x 5 ml). O solvente foi removido in vacuo para gerar D2d (0,060 g, 0,149 mmol, Rendimento = 99%) como um resíduo sólido branco. De acordo com RMN uma mistura a 2:1 de α-O- e β-O-diastereois0meros foi obtida. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,66 (3H, s), 2,62 (0,33H [a-diastereoisômero], d, J = 4,8 Hz), 2,61 (0,33H [α- diastereoisômero], d, J = 4,9 Hz), 2,57 (0,33H [β - diastereoisômerol, bs), 2,35 (1H, ddd, J = 15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 15,7, 9.4, 6,3 Hz), 2,10 - 1,99 (1H, m), 1,99 - 1,92 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,86 (1H [β-diastereois0mero], s,), 0,84 (2H [α- diastereoisômero], s), 0,66 (3H, s).
[418] Preparação de composto D2e (α-OH e (β-OH). A mistura de D2d (0,055 g, 0,137 mmol) em metanol (extra seco) (5,5 ml) foi aquecido até ser obtida uma solução incolor transparente. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio e metóxido de sódio, 5,4 M (30 wt.%) de solução em metanol (0,239 mmol, 0,080 ml) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida em refluxo e agitada de um dia para o outro. TLC [heptano(4):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa depois de coloração com vanilina, produto não visível. A mistura da reação foi despejada em a saturado solução aquosa of cloreto de amônio (50 ml) e três vezes extraída com diclorometano (50 ml). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporado. De acordo com TLC, um produto muito polar foi formado. A porção de metil éster foi hidrolisada ao ácido carboxílico devido à presença de água na mistura da reação. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Cloreto de oxalila (0,078 g, 0,612 mmol, 0,053 ml) e N,N-dimetilformamida (cat.) foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada por 2 horas. Uma amostra foi despejada em metanol, evaporado até secar, e analisada em TLC [diclorometano(98):metanol(2)] que mostrou conversão completa ao éster de metila depois de coloração com molibdênio. A mistura da reação foi diluída com metanol (150 ml) (seco em peneiras mol.), e evaporada sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi purificado por coluna instantânea (12 g) cromatografia [heptano (100=>80) : acetato de etila(0=>20)]. Duas frações do produto foram obtidas, e foram separadamente coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar D2e (α-OH) (0,035 g, 0,081 mmol, Rendimento = 33%) e D2e (β-OH) (0,032 g, 0,074 mmol, Rendimento = 30%) como um sólido brancos. D2e (α-OH) e D2e (β-OH) foram usados assim no experimento seguinte. D2e (α - OH): 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,66 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,18 (2H, s), 2,35 (1H, ddd, J = 15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 15,7, 9.4, 6,3 Hz), 2,02 (1H, bs), 1,94 (1H, dt, J = 12,3, 3,0 Hz), 1,90 - 1,73 (2H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,74 (3H, s), 0,65 (3H, s). D2e (β- OH): 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,66 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,37 (2H, d, J = 4,3 Hz), 2,54 (1H, bs), 2,35 (1H, ddd, J = 15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 15,8, 9,5, 6,3 Hz), 1,95 (1H, dt, J = 12,5, 3,0 Hz), 1,90 - 1,73 (2H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,83 (3H, s), 0,65 (3H, s).
[419] Preparação de composto D2 (α-OH). Em um frasco de fundo redondo seco em chama (100 ml), D2e (α-OH) (0,035 g, 0,081 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (1 ml) e resfriado em um banho de gelo sob argônio por 0,5 hora. Cloreto de metilmagnésio 3,0M em THF (0,805 mmol, 0,268 ml) foi adicionado por meio de uma seringa. Alguma evolução de gás foi observada. depois de agitação a mistura da reação por 2 horas, TLC [heptano(1):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa do material de partida a um produto de eluição inferior depois de coloração com molibdênio. A mistura da reação foi dividida entre uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml) e diclorometano (20 ml) e deixada por dois dias. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi duas vezes mais extraída com diclorometano (20 ml). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (12 g) [heptano(100=>80):acetato de etila(0=>20)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi transferido para um frasco como uma solução em diclorometano/metanol e evaporado a 37°C sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo sólido branco foi seco a 45°C em um forno a vácuo de um dia para o outro para gerar D2 (α- OH) (0,025 g, 0,055 mmol, Rendimento = 68%) como um pó branco. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,38 (3H, s), 3,18 (2H, s), 1,98 (1H, bs), 1,95 (1H, dt, J = 12,5, 3,2 Hz), 1,88 - 1,79 (1H, m), 1,68 - 1,61 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,91, (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,74 (3H, s), 0,65 (3H, s).
[420] Preparação de composto D2 (β-OH). Em um frasco de fundo redondo seco em chama (100 ml), D2e (β-OH) (0,035 g, 0,081 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (seco) (1 ml) e resfriado em um banho de gelo sob argônio por 0,5 hora. Cloreto de metilmagnésio 3,0M em THF (0,805 mmol, 0,268 ml) foi adicionado por meio de uma seringa. Alguma evolução de gás foi observada. Depois de agitação a mistura da reação por 2 horas, TLC [heptano(1):acetato de etila(1)] mostrou conversão completa do material de partida a um produto de eluição inferior depois de coloração com molibdênio. A mistura da reação foi dividida entre a saturado solução aquosa de cloreto de amônio (20 ml) e diclorometano (20 ml) e mantida por dois dias. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi duas vezes mais extraída com diclorometano (20 ml). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado por coluna instantânea (12 g) cromatografia [heptano (100=>80): acetato de etila (0=>20)]. O produto contendo frações foi coletado e evaporado sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo foi transferidos para um frasco como uma solução em diclorometano/metanol e evaporado a 37°C sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo sólido branco foi seco a 45°C em um forno a vácuo de um dia para o outro para gerar D2 (β- OH) (0,018 g, 0,039 mmol, Rendimento = 53%) como um pó branco. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,40 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,51 (1H, bs), 1,96 (1H, dt, J = 12,4, 3,1 Hz), 1,89 - 1,77 (1H, m), 1,20 (6H, s), 0,91, (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,83 (3H, s), 0,65 (3H, s). Exemplo 29. Preparação de 3-alfa-D3 e 3-beta-D6
Figure img0140
[421] Preparação de composto D6a. A uma solução de 18- crown-6 (0,315 g, 1,192 mmol) e KHF2 (0,233 g, 2,98 mmol) em DMF seco (7,5 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado D5c (0,3 g, 0,745 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 150°C de um dia para o outro. Mais KHF2 (0,233 g, 2,98 mmol) foi adicionado e aquecimento foi continuado a 8 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em H2O (150 ml) e agitada com EtOAc (100 ml) por 30 minutos. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x) secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 85:15) para gerar o produto D6a (71 mg, 0,17 mmol, rendimento = 23%). De acordo com RMN D6a foi obtido como uma mistura a 3:1 cis/trans. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 4,18 (1,5H [isômero-cis (β-OH)], d, J = 47,8 Hz), 4,15 (0,5H [isômero-trans (α-OH)], d, J= 48 Hz), 3,66 (3H, s), 2,35 (1H, ddd, J = 15,4, 10,3, 5.2 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 15,8, 9,5, 6,3 Hz), 0,98 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,65 (3H, s).
[422] Preparação de composto D6 (β-OH) e D3 (α-OH). Composto D6a (0,071 g, 0,168 mmol) foi coevaporado com tolueno (50 ml) e dissolvido em THF seco (2 ml) sob uma atmosfera de argônio e resfriado a 0°C. MeMgCl 3,0M em THF (0,560 ml, 1,680 mmol,) foi adicionado com o uso de uma seringa. A mistura da reação foi agitada por 2 h a 0°C. A mistura da reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (50 ml) e extraída três vezes com CH2CL2 (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 85:15) para gerar D6 (β-OH) (23 mg, 0,05 mmol, rendimento = 32%) e D3 (α-OH) (8 mg, 0,007 mmol, rendimento = 4%). D6 (β-OH): 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 4,19 (2H, d, J= 47,8 Hz), 2,00 - 1,94 (1H, m), 1,76 - 1,69 (1H, m), 1,20 (6H, s), 0,98 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,65 (3H, s). D3 (α-OH): 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 4,15 (2H, d, J= 47,8 Hz), 1,96 (1H, dt, J = 12,4, 3,2 Hz), 1,89 - 1,78 (1H, m), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,76 (3H, s), 0,65 (3H, s). Exemplo 30. Preparação de composto D4
Figure img0141
[423] Preparação de composto D4a. BB-3 (0,448 g, 1,153 mmol) foi suspenso em EtOH (abs) (12 ml) e MeOH (6 ml) sob uma atmosfera de argônio e paládio, 10% em carbono ativado (0,012 g, 0,012 mmol) foi adicionado. A atmosfera de argônio foi substituída por hidrogênio (atmosférico) e a mistura da reação foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A agitação foi continuada a 3 dias. A mistura da reação foi filtrada em hyflo e evaporada até secar. O resíduo foi suspenso em ácido acético (5 ml), EtOAc (5 ml) e 1,4-dioxano (5 ml) e aquecido até ser obtida uma solução transparente. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e paládio, 10% em carbono ativado (0,012 g, 0,012 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de argônio. A atmosfera de argônio foi substituída por hidrogênio (atmosférico) e a mistura da reação foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi filtrada em hyflo e lavada com MeOH (2 x 50 ml) e CH2CL2 (50 ml). Os solventes foram evaporados e o resíduo triturado com NaHCO3 saturado aquoso, filtrado e seco em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para gerar D4a (385 mg, 0,99 mmol, rendimento = 85%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,59 (1H, sep, J = 5,3 Hz), 1,96 (1H, dt, J = 9,3, 3,1 Hz), 1,98 - 1,75 (2H, m), 1,71 (1H, dt, J = 13,2, 3,4 Hz), 1,65 (1H, dq, J = 13,0, 3,4 Hz), 1,19 (6H, s), 0,91, (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,80 (3H, s), 0,65 (3H, s).
[424] Preparação de composto D4b. A uma solução resfriada em gelo de clorocromato de piridínio (PCC) (0,248 g, 1,152 mmol) em CH2CL2 seco (4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma suspensão de D4a (0,3 g, 0,768 mmol) em CH2CL2 seco (4 ml). O material sólido foi adicionado em gotas e redissolvido como uma solução em CHCL3 seco (4 ml). A mistura da reação foi agitada por 30 minutos a 0°C, seguido por 2h em temperatura ambiente. Novamente clorocromato de piridínio (PCC) (0,248 g, 1,152 mmol) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente, e a mistura da reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi eluída sobre um pkugue de areia, sílica (5 g) e hyflo, e o plugue foi enxaguado com CH2CL2 (100 ml). O eluto foi lavado duas vezes com 0,5N KHSO4 aquoso (100 ml). as lavagens combinadas foram extraídas uma vez com CH2CL2 (100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar D4b (306 mg, 0,79 mmol, rendimento = 103%) um sólido laranja/marrom. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 2,38 (1H, td, J=14.5, 6,4 Hz), 2,32 - 2,21 (2H, m), 2,15 - 1,93 (3H, m), 1,90 - 1,79 (1H, m), 1,75 - 1,65 (1H, m), 1,20 (6H, s), 1,01 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,78 - 0,64 (1H, m), 0,68 (3H, s).
[425] Preparação de composto D4c. Em um tubo de reação seco em chama, uma solução de D4b (0,1 g, 0,257 mmol) e (trifluormetil)trimetilsilano (0,053 ml, 0,34 mmol) em THF seco (2.5 ml) foi resfriada a 0°C sob argônio. CsF (ponta de espátula) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 0°C por 5 minutos. O banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Extra (trifluormetil)trimetilsilano (0,053 ml, 0,34 mmol) e CsF (ponta de espátula) foram adicionados à mistura da reação e a agitação sob atmosfera de argônio foi continuada a 3h. H2O (50 ml) e EtOAc (50 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas depois de agitação por 30 minutos. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e os solventes foram removidos in vacuo. D4c (163 mg, 0,31 mmol, rendimento = 119%) foi obtido como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 2,04 - 1,92 (1H, m), 1,90 - 1,68 (2H, m), 1,09 (3H, s), 1,08 (3H, s), 0,80 (3H, s), 0,73 (3H, s), 0,55 (3H, s), 0,03 (12H, m).
[426] Preparação de composto D4. A uma solução de D4c (0,137 g, 0,258 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) foi adicionado 1 M HCl aquoso(2 ml, 2,0 mmol). A solução amarela foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com H2O (50 ml) e extraída com CH2CL2 (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado aquoso, salmoura, secas em Na2SO4 e os solventes evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/EtOAc, 1:0 -> 4:1) e cristalizado de CH2CL2 para gerar D4 (44 mg, 0,10 mmol, rendimento = 37%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 2,09 - 2,02 (1H, m), 1,98 (1H, s), 1,96 (1H, dt, J = 12,8, 3,4 Hz), 1,88 - 1,77 (2H, m), 1,72 - 1,61 (3H, m), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,85(3H, s), 0,65 (3H, s). Exemplo 31. Preparação de composto D5
Figure img0142
[427] Preparação de composto D5a. A uma solução BB-1 (2 g, 5,15 mmol) e Al(iPrO)3 (3,68 g, 18,01 mmol) em tolueno seco (80 ml) foi adicionada 1-metil-4-piperidona (29.1 g, 257 mmol, 29,7 ml). A solução foi agitada em refluxo por 3 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 0,5 M de HCl aquoso (80 ml), salmoura (80 ml) e Et2O (120 ml). A camada orgânica foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi diluído com 1 M de HCl aquoso (250 ml) e extraído com EtOAc (2X250 ml). Os solventes orgânicos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e evaporados até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 9:1) e coevaporado com CH2CL2 para gerar D5a (1,27 g, 3,27 mmol, rendimento = 64%). 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 5,72 (1H, s), 3,67 (3H, s), 2,48 - 2,17 (6H, m), 2,02 (1H, dt, J = 9,6, 3,8 Hz), 1,94 - 1,75 (3H, m), 1,69 (1H, td, J=14.0, 4,7 Hz), 1,18 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,71 (3H, s).
[428] Preparação de composto D5b. Uma suspensão de D5a (1,26 g, 3,26 mmol) em EtOH absoluto (150 ml) foi aquecida até o material de partida ser dissolvido. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e feita sob uma atmosfera de argônio. Paládio em carbonato de cálcio, 10% (w/w) (cat.) foi adicionado, e hidrogênio (atmosférico) foi aspergido pela mistura da reação por 15 minutos. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. A mistura da reação foi salpicada com argônio, os sólidos foram filtrados sobre Celite/sílica gel, e o filtro foi lavado com EtOH (75 ml). Os solventes foram removidos in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 9:1) para obter o produto D5b (1,12 g, 2,16 mmol, Rendimento = 75%). De acordo com RMN D5b foi obtido como uma mistura a 3:1 cis/trans. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,67 (3H, s), 2,70 (1H, t, J = 14,2 Hz), 1,02 (2H [isômero-cis], s), 1,00 (1H [isômero- trans], s), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,68 (3H, s).
[429] Preparação de composto D5c. A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (0,747 g, 3,39 mmol) em DMSO zseco (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (0,075 g, 3,13 mmol) em 1 porção. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos e uma solução de D5b (1,014 g, 2,61 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada por 1 hora, seguido pela adição de iodeto de trimetilsulfoxônio extra (0,747 g, 3,39 mmol) e NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (0,075 g, 3,13 mmol). A mistura foi agitada por 2 h. A mistura da reação foi dividida entre NH4Cl saturado aquoso (150 ml) e CH2CL2 (150 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2CL2 (100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 88:12) para gerar o produto DSc (1 g, 2,48 mmol, Rendimento = 75%). De acordo com RMN DSc foi obtido como uma mistura cis/trans. 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,67 (3H, s), 2,64- 2,60 (2H, m), 2,422,30 (2H, m), 2,27 - 2,16 (1H, m), 0,99 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,66 (3H, s).
[430] Preparação de composto D5d. A uma suspensão de DSc (0,1 g, 0,248 mmol) em MeOH (2,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado KOtBu (0,056 g, 0,497 mmol) em uma porção. A mistura da reação foi aquecida até refluxo por 3 horas e resfriada até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com C CH2CL2 (5 ml) e despejada em NH4Cl saturado aquoso (25 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2CL2 (3x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 9:1) e coevaporado com CH2CL2 (5 ml) para gerar o produto D5d (0,08 g, 0,18 mmol, Rendimento = 74%). De acordo com RMN D5d foi obtido como uma mistura ~2:1 cis/trans. 1H RMN (400MHz, CDCL3) : δ (ppm): 3,66 (3H, s), 3,39 (2H [isômero-cis (β-OH)], s), 3,38 (1H [isômero-trans (α-OH)], s), 3,24 - 3,12 (2H [isômero-cis (β-OH) / isômero-trans (α-OH)], m), 2,35 (1H, ddd, J = 15,4, 10,3, 5,1 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 15,8, 9,5, 6,3 Hz), 2,04 (1H, bs), 1,98 - 1,92 (1H, m), 1,92 - 1,75 (3H, m), 0,96 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,64 (3H, s).
[431] Preparação de composto D5. Em um frasco de fundo redondo seco em chama (100 ml) D5d (0,080 g, 0,184 mmol) foi dissolvido em THF seco (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado a 0°C. MeMgCl 3,0 M em THF (0,614 ml, 1,841 mmol) foi adicionado com o uso de uma seringa. A mistura da reação foi agitada por 1,5 hora a 0°C. A mistura da reação foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (20 ml) e extraída três vezes com CH2CL2 (3 X 20 ml).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 85:15) para gerar D5 (36 mg, 0,08 mmol, rendimento = 45%). 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 3,39 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,20 (1H, d, 9.0 Hz), 1,20 6H, s), 0,97 (3H, s), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,65 (3H, s). Exemplo 32. Preparação de compostos C3-alfa-D13 e C3- beta-D13
Figure img0143
[432] Sob argônio a 0°C metil lítio, 1,6M em éter dietílico (0,26 ml, 0,412 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de D13a (0,080 g, 0,206 mmol) em THF (seco, 1 ml). Um precipitado branco foi formado após a adição. THF (seco, 5ml) foi adicionado. Agitação a 0°C foi continuada por 10 minutos. A mistura da reação foi aquecida até a RT e agitação foi continuada por 1 hora, TLC (H/E,1:1) mostrou material de partida e dois pontos mais polares. Metil lítio, 1,6M em éter dietílico (0,39 ml, 0,618 mmol) foi adicionado em RT sob argônio. A agitação foi continuada de um dia para o outro. A mistura da reação se tornou uma solução amarela. Solvente foi removido in vacuo. THF (seco, 1 ml) foi adicionado sob argônio em RT. Metil lítio, 1,6M em éter dietílico (0,26 ml, 0,412 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura da reação foi agitada em RT por 3 horas. Cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml), H2O (5 ml) e éter dietílico (20 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 25ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e os solventes foram removidos in vacuo. Cromatografia instantânea (H, 5%-25% EtOAc) gerou 13 mg do diastereoisômero 3beta-hidroxi e 12 mg do diastereoisômero 3alfa-hidroxi. Composto D13 (3α-OH) (12 mg, 0,030 mmol; 14,4%) e composto D13 (3β-OH) (13 mg, 0,032 mmol; 15,6%). (3α-OH): 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,63 - 0,99 (m, 25H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H). (3β-OH): 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 2,00 - 1,78 (m, 4H), 1,67 - 0,99 (m, 25H), 1,22 (s, 3H), 1,20 (s, br, 6H), 0,96 (s, 3H), 0,94 - 0,86 (m, 4H), 0,65 (s, 3H). Exemplo 33. Preparação de compostos C3-alfa e C3-beta D14
Figure img0144
[433] Em um tubo de reação seco em chama (20 ml) D4b (0,1 g, 0,257 mmol) foi dissolvido em THF seco (3 ml) sob uma atmosfera de argônio e resfriado a -10°C. MeMgCl 3,0M em THF (0,86 ml, 2,57 mmol) foi adicionado em gotas com o uso de uma seringa. MeMgCl 3,0M em THF (0,68 ml, 2,04 mmol). A mistura da reação chegou até a temperatura ambiente durante 1,5 h e foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi despejada em uma solução agitada de NH4Cl saturado aquoso (100 ml) e extraída três vezes com CH2CL2 (3 x 75 ml).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em on Na2SO4 e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica, heptano/etilacetato, 1:0 -> 4:1) para gerar D14 (α-OH) (28 mg, 0,07 mmol, rendimento = 27%) e D14 (3β-OH) (21 mg, 0,05 mmol, rendimento = 20%) ambos como um sólido branco. D14 (α-OH): 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 1,95 (1H, dt, J = 12,3, 3,1 Hz), 1,89 - 1,77 (1H, m), 1,65 (1H, dq, J = 12,7, 3,3 Hz), 1,20 (9H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,75 (3H, s), 0,78 - 0,69 (1H, m), 0,65 (3H, s). D14 (3β-OH): 1H RMN (400MHz, CDCL3): δ (ppm): 1,96 (1H, dt, J = 12,5, 3,3 Hz), 1,89 - 1,77 (1H, m), 1,25 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81(3H, s), 0,65 (3H, s), 0,70 - 0,61 (1H, m). Exemplo 34. Síntese de análogos de 6-diflúor
Figure img0145
Figure img0146
(a) H2SO4, MeOH, refluxo de um dia para o outro, 97%; (b) reagente de Jones, acetona, 0°C 30 minutos, 60%; (c) HCl, MeOH, rt de um dia para o outro, 44%; (d) Ac2O, piridina, 70°C, de um dia para o outro, 92%; (e) DAST(puro), 40°C, 4 dias, 42%; (f) HCl, MeOH, THF, rt de um dia para o outro; (g) periodinano de Dess-Martin, CH2CL2, rt de um dia para o outro; (h) MeMgBr, THF, 0°C. Exemplo 35. Síntese de análogos de 5,6-alquenil-6- monoflúor
Figure img0147
(a) H2SO4, MeOH, refluxo de um dia para o outro, 97%; (b) reagente de Jones, acetona, 0°C 30 minutos, 60%; (c) HCl, MeOH, rt de um dia para o outro, 44%; (d) Ac2O, piridina, 70°C, de um dia para o outro, 92%; (e) DAST(puro), cat. H2SO4; (f) HCl, MeOH, THF, rt de um dia para o outro; (g) periodinano de Dess-Martin, CH2CL2, rt de um dia para o outro; (h) MeMgBr, THF, 0°C. Exemplo 36. Síntese de análogos de 6-beta-metil
Figure img0148
(a) Etano-1,2-diol, cat.TsOH, tolueno, refluxo de um dia para o outro; (b) Ac2O, piridina, rt de um dia para o outro; (c) BH3, THF, NaOH/ H2O2, 0°C então rt; (d) periodinano de Dess-Martin, CH2CL2, rt de um dia para o outro; (e) brometo de metiltrifenilfosfônio, terc-butóxido de potássio, THF, temperatura ambiente; (f) TCDI, DMAP, CH2CL2, 40°C; (g) Ph3SnH, AIBN, tolueno, 110°C; (h)carbonato de potássio, MeOH, rt de um dia para o outro; (i) MeMgBr, THF, 0°C.
Figure img0149
(a) 3M HCl, acetona; (b) brometo de (etil)- trifenilfosfônio, t-BuOK, THF, 65°C; (e) metilacrilato, EtAlCL2, DCM, rt; (f) 10% Pd/C, H2, EtOAc; (g) MeMgBr, THF, 0°C.
Métodos de ensaio
[434] Os compostos da presente invenção podem ser avaliados usando vários ensaios in vitro e in vivo descritos na literatura; exemplos dos quais são descritos abaixo.
[435] Os exemplos seguintes são oferecidos para ilustrar a atividade biológica dos compostos, composições farmacêuticas, e métodos aqui fornecidos e são não devem ser considerados de formas alguma como limitantes do seu escopo. Ensaio de atividade de modulação de NMDA
[436] Os compostos da invenção são ou podem ser testados quanto à sua atividade de modulação de NMDA usando o ensaio descrito por Paul e cols., em J. Pharm. and Exp. Ther. 1994, 271, 677-682. O protocolo do ensaio é reproduzido abaixo. [1] Cultura de células
[437] Neurônios do hipocampo de embriões de ratos Sprague-Dawley de 19 dias de idade são mantidos em cultura primária, como descrito previamente (Segal, J. Neurophysiol. 50 1.249-1.264, 1983). Resumidamente, tecido do hipocampo é dissecado e mecanicamente rompido e a suspensão de células é plaqueada sobre placas de cultura de 35 mm revestidas com poli-1-lisina (Sigma, St. Louis, MO), de fundo de vidro, que continham meio de Eagle modificado com sais de Earle suplementado com soro bovino fetal 10%, soro de cavalo 10% e 2 mM de glutamina (Sigma). Suplemento de soro N3 (modificado por Guthrie e cols., Brain Res. 420 313-323, 1987) consistiu em: albumina sérica bovina, 0,001%; transferrina, 20 mg/litro; insulina, 10 mg/litro; selênio, 60 nM; corticosterona, 40 μg/litro; triiodotironina, 20 μg/litro; progesterona, 40 nM; e putrescina, 200 μM, que é adicionado aos meios. As células são incubadas em uma atmosfera umidificada que continha CO2 10% e ar 90%. O meio de cultura que não possuía soro bovino fetal é adicionado a cada 7 dias após plaqueamento. As células são usadas após 7 a 14 dias em cultura. [2] Medição de Ca++ intracelular
[438] As culturas são lavadas três vezes com tampão que continha (em quantidades milimolares) o seguinte: NaCl, 145; KCl, 2,5; HEPES, 10; CaCl2, 1; e glicose, 10 (ajustado até o pH 7,4 com NaOH e até uma osmolalidade de 315-325 mOsm com sacarose). As culturas são então incubadas com fura-2 acetoximetil éster, 2 a 5 μM, por 30 a 45 min no escuro a 37°C. Após o período de incubação, as culturas são novamente lavadas três vezes com tampão e ficam em repouso por > 15 mm para permitir hidrólise completa do éster. O neurônio de interesse é perfundido com tampão em uma taxa de aproximadamente 250 μl/min (37°C). O dispositivo de perfusão consistiu em um arranjo revestido de água de 10 tubos que se esvaziavam em uma ponta comum posicionada aproximadamente 500 μn da célula. Todas as soluções continham 0.5 μM de tetrodotoxina para eliminar correntes de Na+ sensíveis à voltagem e 2 a 5 μM de glicina para saturar o sítio de glicina insensível à estricnina em receptores de NMDA.
[439] O [Ca++] é medido por microspectrofluorimetria com o indicador sensível ao Ca++ fura-2 (Groden e cols., Cell Calcium 12: 279-287, 1991). Os neurônios são iluminados em um microscópio invertido Nikon com um sistema de iluminação-fotometria de comprimento de onda duplo (SPEX-DM3000 AR-CM, SPEX Industries, Edison, NJ).
[440] A excitação de fura-2 ocorreu a 340 e 380 nm com luz emitida monitorada a 510 nm. Os neurônios são visualizados por microscopia de contraste de fase e são facilmente identificados por sua morfologia característica. A luz que alcança o fotomultiplicador é limitada àquela que era emitida pela célula de interesse por um pequeno orifício. As contagens de fótons são armazenadas em forma digital para análise subseqüente. A calibração é realizada como descrito por Grynkiewicz e cols. (J. Biol. Chem. 280, 3.440-3.450, 1985). A proporção de fluorescência no Ca++ de saturação (Rmax) é determinada in situ por banho das células em tampão que continha (em quantidades milimolares) o seguinte: KCl, 130; NaCl, 17; HEPES, 10; glicose, 10; CaCl2, 2; e ionomicina, 0,015 (pH 7,2, 37°C. Alguns tampões de calibração continham 10 μM de carbonil cianeto-m- clorofenil-hidrazona para desacoplar a fosforilação oxidativa mitocondrial. Para a determinação da proporção de fluorescência em zero Ca++ (Rmin), o tampão é modificado de tal forma que 3 mM de EGTA e 80 μM de EGTA acetoximetil éster substituam CaCl2. Uma Kd aparente de 285 nM (Groden e cols., 1991) é usada para cálculos de [Ca++]i. Ensaio de eletrofisiologia
[441] Os compostos da invenção são ou podem ser testados em ensaio de eletrofisiologia como descrito por Petrovic e cols., em J. Neuroscience 160 (2009) 616-628. O protocolo do ensaio é reproduzido abaixo. (1) Culturas do hipocampo
[442] Culturas primárias dissociadas do hipocampo são preparadas por ratos com 1 a 2 dias pós-natal. Os animais são decapitados, e os hipocampos são dissecados. A digestão com tripsina, seguida por dissociação mecânica, é usada para preparar a suspensão de células. Células únicas são plaqueadas em uma densidade de 500.000 células/cm2 em lamínulas de vidro revestidas com polilisina de 31 ou 12 mm. As culturas neuronais são mantidas em meio NeurobasalTM-A (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) suplementado com glutamina (0,5 mM) e suplemento livre de soro B27 (Invitrogen). (2)Transfecção e manutenção de células HEK293
[443] Células HEK293 (American Type Culture Collection, ATTC No. CRL1573, Rockville, MD, EUA) são cultivadas em Opti-MEM® I (Invitrogen) com soro bovino fetal 5% a 37°C e transfectadas com plasmídeos de NR1-1a/NR2B/proteína fluorescente verde (GFP) como descrito previamente (Cais e cols., Neuroscience 151: 428-438, 2008). Resumidamente, quantidades iguais (0,3 μg) de cDNAs que codificam NR1, NR2 e GFP (pQBI 25, Takara, Otsu, Shiga, Japão) são misturadas com 0,9 μl de reagente Matra-A (IBA, Gottingen, Alemanha) e adicionadas a células HEK293 confluentes em uma placa de 24 poços. Após tripsinização, as células são ressuspensas em Opti-MEM® I contendo soro bovino fetal 1% suplementado com 20 mM de MgCl2, 1 mM de ácido D,L-2-amino-5- fosfonopentanóico e 3 mM de ácido cinurênico e plaqueadas em lamínulas de vidro de 30 mm revestidas com polilisina. Os genes que codificam subunidades de NMDAR são usados: NR1-1a (N° de Acesso no GenBank U08261) (Hollmann e cols., Neuron 10: 943-954, 1993) e NR2B (N° de Acesso no GenBank M91562) (Monyer e cols., Science, 256: 1.217-1.221, 1992). (3) Registro de células cultivados e aplicação de fármaco
[444] São realizados experimentos 24-48 h após o final da transfecção de HEK293; neurônios mantidos em cultura por 5-8 dias são usados. Registros de voltagem-clamp de célula inteira são feitos com um amplificador patch-clamp após uma compensação de capacitância e resistência em série (<10 MO) de 80%-90%. As respostas induzidas por agonista são filtradas em passa-baixa a 1 kHz com um filtro de Bessel de oito polos (Frequency Devices, Haverhill, MA, EUA), digitalmente amostradas a 5 kHz e analisadas usando o software pCLAMP versão 9 (Axon Instruments). Pipetas de patch (3-4 MO) puxadas de vidro de borossilicato são preenchidas com solução intracelular à base de Cs+ (Cs-ICS) contendo (em mM) 125 de ácido glicônico, 15 de CsCl, 5 de EGTA, 10 de Hepes, 3 de MgCl2, 0,5 de CaCl2, e 2 de sal de ATP-Mg (pH ajustado até 7,2 com CsOH). A solução extracelular (ECS) continha (em mM) 160 de NaCl, 2,5 de KCl, 10 de Hepes, 10 de glicose, 0,2 de EDTA e 0,7 de CaCl2 (pH ajustado até 7,3 com NaOH). Em alguns experimentos, a concentração de CaCl2 é reduzida para 0,2 mM (sem EDTA) ou aumentada até 2 mM, como indicado. Glicina (10 μM), um coagonista de NMDAR, está presente no controle e soluções de teste. Tetrodotoxina (0,5 μM) e metocloreto de bicuculina (10 μM) são usados em experimentos em neurônios do hipocampo cultivados. As soluções de compostos da invenção são feitas a partir de estoque de 20 mM recém preparado em dimetil sulfóxido (DMSO). A mesma concentração de DMSO é mantida em todas as ECSs. Um Sistema de perfusão rápida multibarrel controlado por microprocessador, com um tenho constante de troca de solução em torno das células de aproximadamente 10 ms, é usado para aplicar as soluções de teste e de controle (Vyklicky e cols., J. Physiol. Lond. 470: 575-600, 1990).
[445] Os compostos da invenção são preparados de acordo com métodos sintéticos aqui descritos e sua pureza é testada pelo uso de métodos convencionais conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Ligação de NMDA in vitro
[446] Os compostos podem ser avaliados para determinar seu potencial como moduladores da ligação de NMDA in vitro. Esses ensaios são ou podem ser realizados de acordo com os procedimentos discutidos acima. Farmacologia in vivo
[447] Machos de camundongos NSA pesando entre 15-20 g são obtidos de Harlan Sprague-Dawley (San Diego, CA). Após a chegada, eles são abrigados em gaiolas padronizadas de policarbonato (4 por gaiola) contendo um material de forragem esterilizado em uma sala em uma temperatura constante (23,0° ± 2,5°C) com um ciclo de claro/escuro de 12 h (07:00-19:00 de luz). Ração (Teklad LM 485) e água são livremente disponíveis. Os camundongos são aclimatados por um mínimo de 4 dias antes da experimentação. Teste de apreensão no arame
[448] O teste de apreensão no arame usou um aparelho construído sob medida que consistia em um arame de metal (2 mm de diâmetro) suspenso horizontalmente acima de uma superfície acolchoada (25 cm). Os camundongos são mantidos pela base da cauda, suas patas dianteiras colocadas em contato com o arame, e então liberadas. Os animais são precisam colocar ambas as patas traseiras em contato com o arame dentro de 5 segundos a fim de receberam pontuação como aprovados. Os resultados são tratados de forma quântica. Metabolismo e farmacocinética do fármaco: ensaio de HERG
[449] Células HEK293 que expressam de forma estável o canal de potássio HERG são usadas para o estudo eletrofisiológico. A metodologia para transfecção estável desse canal em células HEK pode ser encontrada em outro local (Zhou e cols., Biophys. J. 74: 230-41, 1998). No dia anterior ao da experimentação, as células são coletadas de frascos de cultura e plaqueadas sobre lamínulas de vidro em um meio essencial mínimo (MEM) padrão com soro de bezerro fetal 10% Fetal (FCS). As células plaqueadas são armazenadas em uma incubadora a 37°C mantida em uma atmosfera de O2 95%/CO2 5%. As células são estudadas entre 15 -28 horas após a coleta.
[450] As correntes de HERG são estudadas usando técnicas-padrão de patch-clamp no modo de célula inteira. Durante o experimento, as células são superfundidas com uma solução externa padronizada da seguinte composição (mM): NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; Glucose, 10; HEPES, 5; pH 7,4 com NaOH. Os registros de célula inteira são feitos usando um amplificador de patch-clamp e pipetas de patch que possuem uma resistência de 1-3 MOhm quando preenchidas com a solução interna padronizada da seguinte composição (mM): KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1,0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7,2 com KOH. Somente aquelas células com resistências de acesso abaixo de 15 MOhm e resistências de lacre > 1 MOhm são aceitas para experimentação posterior. A compensação de resistência em série foi aplicada até um máximo de 80%. Não é feita nenhuma subtração de vazamento. No entanto, a resistência de acesso aceitável dependia do tamanho das correntes registradas e do nível de compensação de resistência em série que pode ser usado com segurança.
[451] Após a obtenção da configuração de célula inteira e tempo suficiente para diálise da célula com solução de pipeta (> 5 min), um protocolo de voltagem padrão é aplicado à célula para evocar correntes de membrana. O protocolo de voltagem é o seguinte: a membrana é despolarizada de um potencial de retenção de -80 mV a +40 mV por 1.000 ms. Este foi seguido por uma rampa de voltagem descendente (taxa de 0,5 mV ms-1) de volta ao potencial de retenção. O protocolo de voltagem é aplicado a uma célula continuamente por todo o experimento a cada 4 segundos (0,25 Hz). A amplitude da corrente de pico despertada em torno de -40 mV durante a rampa é medida. Após serem obtidas respostas estáveis de corrente evocada na solução externa, veículo (DMSO 0,5% na solução externa padronizada) é aplicado por 10-20 min por uma bomba peristáltica. Foram geradas alterações mínimas na amplitude da resposta de corrente evocada na condição de controle de veículo, e o composto de teste a 0,3, 1, 3 ou 10 mM é aplicado por um período de 10 min. O período de 10 min incluía o tempo pelo qual o fornecimento da solução passava através do tubo do reservatório de solução até a câmara de registro por meio da bomba. O tempo de exposição das células à solução de composto foi maior do que 5 min após a concentração de fármaco na câmara ter alcançado a concentração de tentativa. Há um período de lavagem subseqüente de 10-20 min para avaliar a reversibilidade. Finalmente, a célula é exposta a uma dose elevada de dofetilida (5 mM), um bloqueador de IKr específico, para avaliar a corrente endógena insensível.
[452] Todos os experimentos são realizados em temperatura ambiente (23 ± 1°C). As correntes de membrana evocadas foram registradas on-line em um computador, filtradas a 500-1 KHz (Bessel -3 dB) e amostradas a 1-2 KHz usando o amplificador de patch-clamp e um software de análise de dados específico. A amplitude da corrente de pico, que ocorreu em torno de -40 mV, é medida off-line no computador.
[453] A média aritmética dos dez valores de amplitude é calculada sob condições de controle de veículo e na presença de fármaco. O percentual de diminuição de IN em cada experimento foi obtido pelo valor de corrente normalizado usando a seguinte fórmula: IN = (1-ID/IC) x 100, em que ID é o valor de corrente médio na presença de fármaco e IC é o valor de corrente médio sob condições de controle. São realizados experimentos separados para cada concentração de fármaco ou controle com tempo combinado, e a média aritmética em cada experimento é definida como o resultado do estudo. Metabolismo e farmacocinética do fármaco: meia-vida em microssomos hepáticos humanos (HLM)
[454] Os compostos de teste (1 μM) são incubados com 3,3 mM de MgCl2 e 0,78 mg/ml de HLM (HL101) em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) a 37°C em uma placa de 96 poços profundos. A mistura da reação é dividida em dois grupos, um grupo não-P450 e um grupo P450. NADPH só é adicionado à mistura da reação do grupo P450. Uma alíquota de amostras do grupo P450 é coletada nos pontos de tempo 0, 10, 30 e 60 min, em que o ponto de tempo de 0 min indicava o tempo quando NADPH foi adicionado na mistura da reação do grupo P450. Uma alíquota de amostras do grupo não-P450 é coletada no ponto de tempo de -10 e 65 min. As alíquotas coletadas sãos extraída com solução de acetonitrila contendo um padrão interno. A proteína precipitada é centrifugada em uma centrífuga (2.000 rpm, 15 min). A concentração de composto no sobrenadante é medida pelo sistema de LC/MS/MS. O valor da meia-vida é obtido por tabulação do logaritmo natural da proporção da área de pico de compostos/padrão interno versus tempo. A inclinação da linha de melhor ajuste através dos pontos gera a taxa de metabolismo (k), e é convertida em um valor de meia-vida usando a seguinte equação: Meia-vida = In 2 / k.
Exemplo 37. Dados de potenciação de NMDA
[455] A técnica de patch-clamp de célula inteira foi usada para investigar os efeitos de compostos (0,1 mM e 1,0 mM) sobre o receptor de NMDA (subunidades GRIN1 / GRIN2A) expresso em células HEK. As correntes de pico e do estado de equilíbrio de NMDA / Glicina foram registradas por células transfectadas estavelmente que expressam o receptor de NMDA e os efeitos moduladores dos itens de teste sobre essas correntes foram investigados.
[456] As células foram transfectadas estavelmente (LipofectamineTM) com GRIN1 humano (variante NR1-3). Essas células foram transfectadas de forma transitoriamente com cDNA de GRIN2A e cDNA de antigene de CD8 (pLeu). Cerca de 24-72 horas após transfecção, 1 μl de Dynabeads M-45 CD8 foi adicionado para identificar células transfectadas com sucesso (Jurman e cols., Biotechniques (1994) 17: 876-881). As células foram passadas até uma confluência de 50-80%. Correntes de célula inteira foram medidas com amplificadores HEKA EPC-10 usando o software PatchMaster. As placas de cultura de células para registro foram colocadas no suporte de placa do microscópio e continuamente perfundidas (1 ml/min) com solução de banho. Todas as soluções aplicadas às células, incluindo a solução de pipeta, foram mantidas em temperatura ambiente (19°C- 30°C). Após formação de um lacre de Gigaohm entre os eletrodos do patch e células HEK293 transfectadas individuais (faixa de resistência da pipeta: 2,5 MW-6,0 MW; faixa de resistência do lacre: > 1 GW), a membrana celular através da ponta da pipeta foi rompida para assegurar acesso elétrico ao interior da célula (configuração de patch de célula inteira). Após estabelecimento de um lacre estável, as correntes internas de NMDA foram medidas após aplicação de 30 μM de NMDA (e 5,0 μM de Glicina) para fazer o patch-clamp das células (2 aplicações) por 5 s. As células tiveram a voltagem clampeada em um potencial de retenção de -80 mV.
Figure img0150
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OUTRAS MODALIDADES
[457] Nas reivindicações, artigos como “um”, “uma”, “o” e “a” podem significar um ou mais de um, a menos que indicado o contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto. Reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados, ou de algum outro modo relevantes para certo produto ou processo, a menos que indicado ao contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente, empregado ou de algum outro modo relevante para certo produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados ou de algum outro modo relevantes para certo produto ou processo.
[458] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que é dependente da mesma reivindicação de base. Quando elementos são apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos também é revelado, e quaisquer elementos podem ser removidos do grupo. Deve ser subentendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é citada como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem basicamente nesses elementos e/ou características. Para simplificar, aquelas modalidades não foram especificamente aqui descritas in haec verba. Deve ser observado também que os termos “que compreende” e “que contém” são abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Quando são apresentadas faixas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, a menos que indicado em contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto e compreensão daqueles habilitados na técnica, valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específica dentro das faixas estabelecidas em modalidades diferentes da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente de modo diferente.
[459] Esse relatório descritivo se refere a várias patentes concedidas, pedidos publicados de patentes, artigos de revistas científicas e outras publicações, todos aqui incorporados por referência. Caso haja um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e a presente especificação, a especificação deve prevalecer. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre na técnica estabelecida pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Como essas modalidades são consideradas conhecidas por aqueles habilitados na técnica, elas podem ser excluídas até mesmo se a exclusão não for explicitamente aqui descrita. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja ela relacionada ou não à existência de técnica estabelecida.
[460] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar usando no máximo experimentação de rotina muitos equivalentes para as modalidades específicas aqui descritas. O escopo das presentes modalidades aqui descritas não visa ser limitado à Descrição acima, mas sim é como descrito nas reivindicações em anexo. Aqueles habilitados na técnica observarão podem ser feitas que várias alterações e modificações a essa descrição, sem se afastar do espírito ou do escopo da presente invenção, como definidos nas reivindicações seguintes.

Claims (12)

1. Composto Reivindicações caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0156
farmaceuticamente aceitáveis desses. e sais
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0157
Figure img0158
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de um composto selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0159
4. Composto caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0160
e sais farmaceuticamente aceitáveis desses.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de o grupo que consiste em:
Figure img0161
Figure img0162
e
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de um composto selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0163
7. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para a prevenção, tratamento, melhoria ou controle de uma doença ou condição em um paciente em necessidade de tal prevenção, tratamento, melhoria ou controle.
9. Uso, de acordo com reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar (I e II), distúrbio esquizoafetivo, distúrbios do humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de personalidade, psicose, distúrbios compulsivos, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), distúrbio de espectro autista (ASD), distimia (depressão leve), distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), todas as síndromes de dor e distúrbios, distúrbios do sono, distúrbios da memória e demência incluindo doença de Alzheimer, epilepsia e quaisquer distúrbios de convulsões, lesão cerebral traumática (TBI), acidente vascular cerebral (AVC), distúrbios viciantes incluindo opiáceos e cocaína e álcool, autismo, doença de Huntington, insônia, doença de Parkinson, síndromes de retirada, ou zumbido.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é esquizofrenia.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é lesão cerebral traumática (TBI).
12. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é acidente vascular cerebral (AVC).
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