JP2018021059A - 神経刺激性のステロイド、組成物、およびそれらの使用 - Google Patents
神経刺激性のステロイド、組成物、およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2011年9月8日に出願した米国仮特許出願第61/532,427号に対する米国特許法第119条(e)項の下での優先権を主張する。
Exp.Ther.1994、271、677−682)参照)。最近、3β−ヒドロキシ−エルゴスタ−5−エンステロイド誘導体(1)が、NMDAの陽性モジュレータ(NR1a/NR2A)として報告された。化合物(1)(Org−1とも呼ばれる)は、GABAAに比べてNMDAを選択的に修飾することが判明した(例えば、非特許文献3(Madauら、Program No.613.2/B87.2009 Neuroscience Meeting Planner.Chicago、IL:Society for Neuroscience、2009);非特許文献4(Connickら、Program No.613.1/B86.2009 Neuroscience Meeting Planner.Chicago、IL:Society for Neuroscience、2009)参照)。
Zは、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
L1、L2、L3、X1、X2、Y、RZ4、RZ5、RZ6、n、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R14、R17、R19、R20、R23a、R23b、およびR24は、本明細書中で定義するとおりである;ならびにC3位における基−XR3bは、アルファまたはベータである)
またはそれらの医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはN−オキシド、またはそれらの組み合わせを提供する。
Zは、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
L1およびL2は、結合、置換または非置換C1−C6アルキレン、置換または非置換C2−C6アルケニレン、置換または非置換C2−C6アルキニレン、置換または非置換ヘテロC1−C6アルキレン、置換または非置換ヘテロC2−C6アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC2−C6アルキニレンからから成る群より選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1−C6アルキレン、置換もしくは非置換C2−C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2−C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1−C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各実例は、独立して、−O−、−S−または−NH−であり;
R1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3bは、水素であり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R2、R11a、およびR11bの各実例は、独立して、水素または−ORB1(この式中の、RB1は、水素または置換もしくは非置換アルキルである)であり、またはR11aおよびR11bは、一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、ならびに
R19およびR20の各実例は、独立して、水素または−CH3であり;ならびに
R23aおよびR23bの各実例は、独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルであるか、あるいはR23aおよびR23bは、互いに一緒になって置換または非置換C3−C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
Yは、−O−、−S−、または−NRZ5−であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ5、−SRZ5、またはN(RZ5)2であり;
RZ5の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;および
RZ6の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであるか、または2個のRZ6基が一緒になってC3−6炭素環式環を形成し;および
下付き文字nは、0または1である)
またはその医薬的に許容され得る塩であるが、
但し、以下の化合物:
の基である。
の化合物を投与することを含む方法を提供する。
化学的定義
具体的な官能基および化学用語の定義を下でさらに詳細に説明する。化学元素は、元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従って識別され、具体的な官能基は、一般に、そこに記載されているとおりに定義される。加えて、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell、Organic Chemistry、University Science Books、Sausalito、1999;Smith and March、March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons,Inc.、New York、2001;Larock、 Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc.、New York、1989;およびCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987に記載されている。
Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編、Univ.of Notre Dame Press、Notre Dame、IN 1972)を参照されたし。本発明は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、および代替的に、様々な異性体混合物としての、本明細書に記載する化合物をさらに包含する。
組成物ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明する際、以下の用語は、存在する場合、別段の指示がない限り以下の意味を有する。本明細書に記載する場合、下でこの後、定義する部分のいずれも様々な置換基で置換されていることがあること、およびそれぞれの定義が、下で述べるようなそれらの範囲内にそのような置換部分を含むことを意図したものであることも理解されるはずである。別段の記述がない限り、用語「置換されている」は、下で述べるように定義されるものとする。用語「基」および「ラジカル」を、本明細書において用いる場合、交換可能と考えることができることは、さらに理解されるはずである。冠詞「a」および「an」は、本明細書では、その冠詞の文法的目的語の1つを指すために用いることもあり、または1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)を指すために用いることもある。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体または1つより多くの類似体を意味する。
(CH3)=CH−、−CH=C(CH3)−)、置換プロピレン(例えば、−C(CH3)=CHCH2−、−CH=C(CH3)CH2−、−CH=CHCH(CH3)−、−CH=CHC(CH3)2−、−CH(CH3)−CH=CH−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−C(CH3)CH−、−CH2−CH=C(CH3)−)およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
または4個のヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC1−8アルキル」)である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1から7個の炭素原子と1、2、3または4個のヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC1−7アルキル」)である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1から6個の炭素原子と1、2または3個のヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC1−6アルキル」)である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1から5個の炭素原子と1または2個のヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC1−5アルキル」)である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1から4個の炭素原子と1または2個のヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC1−4アルキル」)である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1から3個の炭素原子と1個のヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC1−3アルキル」)である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1から2個の炭素原子と1個のヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC1−2アルキル」)である。一部の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子と1個のヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC1アルキル」)である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、2から6個の炭素原子と1または2個ヘテロ原子とを有する飽和基(「ヘテロC2−6アルキル」)である。別段の指定がない限り、ヘテロアルキル基の各実例は、独立して、非置換である(「非置換ヘテロアルキル」)か、1つ以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。一定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1−10アルキルである。一定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1−10アルキルである。
アリール」は、上で定義したとおりのアリール環が1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系であって、そのラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含み、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系内の炭素原子数を依然として示す。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリフェン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段の指定がない限り、アリール基の各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である(「非置換アリール」)か、1つ以上の置換基で置換されている(「置換アリール」)。一定の実施形態において、アリール基は、非置換C6−14アリールである。一定の実施形態において、アリール基は、置換C6−14アリールである。
個のヘテロ原子を有する基のラジカルを指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3から8個の環炭素原子を有する(「C3−8カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3から6個の環炭素原子を有する(「C3−6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3から6個の環炭素原子を有する(「C3−6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、5から10個の環炭素原子を有する(「C5−10カルボシクリル」)。例示的C3−6カルボシクリル基としては、限定ではないが、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)およびこれらに類するものが挙げられる。例示的C3−8カルボシクリル基としては、限定ではないが、上述のC3−6カルボシクリル基はもちろん、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)およびこれらに類するものも挙げられる。例示的C3−10カルボシクリル基としては、限定ではないが、上述のC3−8カルボシクリル基はもちろん、シクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)およびこれらに類するものも挙げられる。上述の例が例証するように、一定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式である(「単環式カルボシクリル」)か、縮合、架橋またはスピロ環系、例えば二環式の系を含有し(「二環式カルボシクリル」)、および飽和していてもよいし、または部分飽和であってもよい。「カルボシクリル」は、上で定義したとおりのカルボシクリル環が1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、その結合点が該カルボシクリル環上にある環系も含み、そのような場合、炭素の数は、炭素環系内の炭素の数を依然として示す。別段の指定がない限り、カルボシクリル基の各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である(「非置換カルボシクリル」)か、1つ以上の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。一定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3−10カルボシクリルである。一定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3−10カルボシクリルである。
を有する3から10員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から独立して選択されるものである環系(「3〜10員ヘテロシクリル」)のラジカルを指す。1個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、その結合点は、原子価が許せば、炭素原子であってもよいし、または窒素原子であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)であってもよいし、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば二環式の系(「二環式ヘテロシクリル」)であってもよく、および飽和されていてもよく、または部分不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1個以上のヘテロ原子を含むことがある。「ヘテロシクリル」は、上で定義したとおりのヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、その結合点がカルボシクリル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上で定義したとおりのヘテロシクリル環が1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、その結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系内の環員の数を依然として示す。別段の指定がない限り、ヘテロシクリルの各実例は、独立して、場合により置換されている、すなわち、非置換である(「非置換ヘテロシクリル」)か、1つ以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜10員ヘテロシクリルである。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3〜10員ヘテロシクリルである。
する例示的7員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的8員ヘテロシクリル基としては、限定ではないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。C6アリール環に縮合している例示的5員ヘテロシクリル基(本明細書では5,6−二環式複素環式環とも呼ぶ)としては、限定ではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルおよびこれらに類するものが挙げられる。アリール環に縮合している例示的6員ヘテロシクリル基(本明細書では6,6−二環式複素環式環とも呼ぶ)としては、限定ではないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
テロアリールである。「アルカノイル」は、R20が水素以外の基である、アシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル(−CHO)、アセチル(−C(=O)CH3)、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル(−C(=O)Ph)、ベンジルカルボニル(−C(=O)CH2Ph)、−C(O)−C1−C8アルキル、−C(O)−(CH2)t(C6−C10アリール)、−C(O)−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−C(O)−(CH2)t(C3−C10シクロアルキル)、および−C(O)−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)が挙げられるがこれらに限定されず、この場合のtは、0から4の整数である。一定の実施形態において、R21は、ハロもしくはヒドロキシで置換されている、C1−C8アルキルであるか;非置換C1−C4アルキル、ハロ、非置換C1−C4アルコキシ、非置換C1−C4ハロアルキル、非置換C1−C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1−C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで各々が置換されている、C3−C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6−C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
キル、ハロ、非置換C1−C4アルコキシ、非置換C1−C4ハロアルキル、非置換C1−C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1−C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで各々が置換されている、C3−C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6−C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
キル、非置換C1−C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1−C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており;あるいは両方のR38基が一緒になって、アルキレン基を形成する。
炭素原子上の2個のジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbまたは=NORccで置き換えられており;
Raaの各実例は、独立して、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−C10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2個のRaa基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRdd基で独立して置換されており;
Rbbの各実例は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2個のRbb基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRdd基で独立して置換されており;
Rccの各実例は、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択され、または2個のRcc基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRdd基で独立して置換されており;
Rddの各実例は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRgg基で独立して置換されており、または2個のジェミナルRdd置換基が一緒になって、=Oもしくは=Sを形成することがあり;
Reeの各実例は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRgg基で独立して置換されてお
り;
Rffの各実例は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、または2個のRff基が一緒になって、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、この場合の各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRgg基で独立して置換されており;
Rggの各実例は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールから選択され;または2個のジェミナルRgg置換基が一緒になって、=Oもしくは=Sを形成することがあり;この場合のX−は、対イオンである。
オレニルメチルカルバマート(Fmoc)、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルカルバマート、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチルカルバマート(9−(2,7−dibromo)fluoroenylmethyl carbamate)、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバマート(DBD−Tmoc)、4−メトキシフェナシルカルバマート(Phenoc)、2,2,2−トリクロロエチルカルバマート(Troc)、2−トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、2−フェニルエチルカルバマート(hZ)、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルカルバマート(Adpoc)、1,1−ジメチル−2−ハロエチルカルバマート、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルカルバマート(DB−t−BOC)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルカルバマート(TCBOC)、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチルカルバマート(Bpoc)、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルカルバマート(t−Bumeoc)、2−(2’−および4’−ピリジル)エチルカルバマート(Pyoc)、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバマート、t−ブチルカルバマート(BOC)、1−アダマンチルカルバマート(Adoc)、ビニルカルバマート(Voc)、アリルカルバマート(Alloc)、1−イソプロピルアリルカルバマート(Ipaoc)、シンナミルカルバマート(Coc)、4−ニトロシンナミルカルバマート(Noc)、8−キノリルカルバマート、N−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート(Cbz)、p−メトキシベンジルカルバマート(Moz)、p−ニトロベンジルカルバマート、p−ブロモベンジルカルバマート、p−クロロベンジルカルバマート、2,4−ジクロロベンジルカルバマート、4−メチルスルフィニルベンジルカルバマート(Msz)、9−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、2−メチルチオエチルカルバマート、2−メチルスルホニルエチルカルバマート、2−(p−トルエンスルホニル)エチルカルバマート、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルカルバマート(Dmoc)、4−メチルチオフェニルカルバマート(Mtpc)、2,4−ジメチルチオフェニルカルバマート(Bmpc)、2−ホスホニオエチルカルバマート(Peoc)、2−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート(Ppoc)、1,1−ジメチル−2−シアノエチルカルバマート、m−クロロ−p−アシルオキシベンジルカルバマート、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバマート、5−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルカルバマート(Tcroc)、m−ニトロフェニルカルバマート、3,5−ジメトキシベンジルカルバマート、o−ニトロベンジルカルバマート、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルカルバマート、フェニル(o−ニトロフェニル)メチルカルバマート、t−アミルカルバマート、S−ベンジルチオカルバマート、p−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、p−デシルオキシベンジルカルバマート、2,2−ジメトキシアシルビニルカルバマート、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバマート、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバマート、1,1−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ(2−ピリジル)メチルカルバマート、2−フラニルメチルカルバマート、2−ヨードエチルカルバマート、イソボルニル(isoborynl)カルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバマート、1−メチルシクロブチルカルバマート、1−メチルシクロヘキシルカルバマート、1−メチル−1−シクロプロピルメチルカルバマート、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルカルバマート、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチルカルバマート、1−メチル−1−フェニルエチルカルバマート、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルカルバマート、フェニルカルバマート、p−(フェニルアゾ)ベンジルカルバマート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニルカルバマート、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバマート、および2,4,6−トリメチルベンジルカルバマートが挙げられるが、これらに限定されない。
保護基とも呼ぶ)である。酸素保護基としては、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−P(=O)(NRbb)2が挙げられるがこれらに限定されず、この場合のRaa、RbbおよびRccは、本明細書中で定義するとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳細に記載されているものを含み、前記参考文献は、参照により本明細書に援用されている。
ンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、p−クロロフェノキシアセタート、3−フェニルプロピオナート、4−オキソペンタノアート(レブリナート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、4−メトキシクロトナート、ベンゾアート、p−フェニルベンゾアート、2,4,6−トリメチルベンゾアート(メシトアート)、アルキルメチルカルボナート、9−フルオレニルメチルカルボナート(Fmoc)、アルキルエチルカルボナート、アルキル2,2,2−トリクロロエチルカルボナート(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチルカルボナート(TMSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカルボナート(Psec)、2−(トリフェニルホスホニオ)エチルカルボナート(Peoc)、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナート アルキルアリルカルボナート、アルキルp−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルp−メトキシベンジルカルボナート、アルキル3,4−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルo−ニトロベンジルカルボナート、アルキルp−ニトロベンジルカルボナート、アルキルS−ベンジルチオカルボナート、4−エトキシ−1−ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、2−ヨードベンゾアート、4−アジドブチラート、4−ニトロ−4−メチルペンタノアート、o−(ジブロモメチル)ベンゾアート、2−ホルミルベンゼンスルホナート、2−(メチルチオメトキシ)エチル、4−(メチルチオメトキシ)ブチラート、2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾアート、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセタート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセタート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、(E)−2−メチル−2−ブテノアート、o−(メトキシアシル)ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート(メシラート)、ベンジルスルホナート、およびトシラート(Ts)が挙げられるが、これらに限定されない。
「医薬的に許容され得る」は、連邦政府もしくは州政府の監督機関または米国以外の国の対応する機関によって認可されたまたは認可され得る、あるいは動物におけるおよびさらに詳細にはヒトにおける使用について米国薬局方または他の一般に認知されている薬局方に列挙されているという意味である。
一定の態様では、NMDA受容体モジュレータとしての、ならびにしたがって、広範なCNS病態、数ある中でも、統合失調症、うつ病、双極性障害(例えば、Iおよび/もしくはII)、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、自閉症スペクトラム障害(ASD)、気分変調症(軽症うつ病)、社会不安障害、強迫性障害(OCD)、疼痛(例えば、有痛性症候群および障害)、睡眠障害、記憶障害、認知症、アルツハイマー病、発作性障害(例えば、癲癇)、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害(例えば、アヘン剤、コカインおよび/もしくはアルコール嗜癖)、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群または耳鳴の防止および/または処置に有用な、3−αおよび3β−ヒドロキシステロイド化合物を本明細書に提供する。これらの化合物は、向上したin vivo効力、薬物動態(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化可能性、安定性および/または安全性を示すと予想される。
1つの態様では、式(I)のとおりの化合物:
Zは、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
L1およびL2は、結合、置換または非置換C1−C6アルキレン、置換または非置換C2−C6アルケニレン、置換または非置換C2−C6アルキニレン、置換または非置換ヘテロC1−C6アルキレン、置換または非置換ヘテロC2−C6アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC2−C6アルキニレンからから成る群より選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1−C6アルキレン、置換もしくは非置換C2−C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2−C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1−C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC2−C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各実例は、独立して、−O−、−S−または−N(RX)−であり、この場合のRXの各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ保護基であり;
R1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ハロ、−N3、−NO2、−SCN、−CN、−ORA1、−SRA1、−N(RA1)2、−N=NRA1、−N=C(RA1)2、−N(ORA1)(RA1)、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)SRA1、−C(=O)N(RA1)2、−C(=O)N(ORA1)(RA1)、−OC(=O)RA1、−OC(=O)ORA1、−OC(=O)SRA1、−OC(=O)N(RA1)2、−NRA1C(=O)RA1、−NRA1C(=O)ORA1、−NRA1C(=O)SRA1、−NRA1C(=O)N(RA1)2、−SC(=O)RA2、−SC(=O)ORA1、−SC(=O)SRA1、−SC(=O)N(RA1)2、−OS(=O)2RA2、−OS(=O)2ORA1、−S−S(=O)2RA2、−S−S(=O)2ORA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、−NRA1SO2RA2、または−SO2N(RA1)2であり、この場合、RA1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは2個のRA1基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し;およびRA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはRA1基およびRA2基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し;
R2、R4a、R4b、R7a、R7b、R11aおよびR11bの各実例は、独立し
て、水素、−OH、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−N3、−NO2、−SCN、−CN、−ORB1、−SRB1、−N(RB1)2、−N=NRB1、−N=C(RB1)2、−N(ORB1)(RB1)、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)SRB1、−C(=O)N(Rb1)2、−C(=O)N(ORB1)(RB1)、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、−OC(=O)SRB1、−OC(=O)N(RB1)2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)SRB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−SC(=O)RB2、−SC(=O)ORB1、−SC(=O)SRB1、−SC(=O)N(RB1)2、−OS(=O)2RB2、−OS(=O)2ORB1、−S−S(=O)2RB2、−S−S(=O)2ORB1、−S(=O)RB2、−SO2RB2、−NRB1SO2RB2、または−SO2N(RB1)2(この場合、RB1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは2個のRB1基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し;およびRB2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはRB1基およびRB2基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成する)であり;または場合により、R4aとR4b、および/もしくはR7aとR7b、および/もしくはR11aとR11bの各々が一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3bは、水素、−C(=O)RC1、−C(=O)ORC1、−C(=O)SRC1、−C(=O)N(RC1)2、−S(=O)2RC2、−S(=O)2ORC1、−P(=O)2RC2、−P(=O)2ORC1、−P(=O)(ORC1)2、−P(=O)(RC2)2、または−P(=O)(RC2)(ORC1)であり、この場合、RC1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは2個のRC1基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し;およびRC2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、ならびに
R14は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R17は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−ORD1であり、この場合、RD1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり;
R18、R19およびR20の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;ならびに
R23aおよびR23bの各実例は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR23aおよびR23bは、互いに一緒になって置換または非置換C3−C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−C(=O)RE1、−C(=O)ORE1、−C(=O)SRE1、−C(=O)N(RE1)2、−S(=O)2RE2、−S(=O)2ORE1、−P(=O)2RE2、−P(=O)2ORE1、−P(=O)(ORE1)2、−P(=O)(RE2)2、または−P(=O)(RE2)(ORE1)であり、この場合、RE1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは2個のRE1基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し;およびRE2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
Yは、−O−、−S−、または−NRZ5−であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ5、−SRZ5、またはN(RZ5)2であり;
RZ5の各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、または2個のRZ5基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し;および
RZ6の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは2個のRZ6基が一緒になってC3−6炭素環式環を形成し;および
下付き文字nは、0、1、2または3である)
またはそれらの医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体異型もしくはN−オキシド、またはそれらの組み合わせを提供する。
、R1は、OH以外である。一定の実施形態において、R19が、Meであるときには、R1は、H、アルキル、アルケニルまたはアルキニル以外である。一定の実施形態において、R1は、Hであり、およびR19は、Me以外である。一定の実施形態において、各R1およびR3aは、Hであり、およびR19は、Me以外である。
上で一般に定義したように、R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R3aは、アルファ(下)位にあってもよいし、またはベータ(上)位にあってもよいと一般に解される。一定の実施形態において、R3aは、アルファである。一定の実施形態において、R3aは、ベータである。
ルキル基としては、置換または非置換メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)、n−ヘキシル(C6);1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれより多くのフルオロ基(例えば、−CF3、−CH2F、CHF2、ジフルオロエチル、および2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)で置換されているC1−6アルキル;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれより多くのクロロ基(例えば、−CH2Cl、−CHCl2)で置換されているC1−6アルキル;およびアルコキシ基(例えば、−CH2OCH3および−CH2OCH2CH3)で置換されているC1−6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。一定の実施形態において、R3aは、置換アルキルであり、例えば、R3aは、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルである。一定の実施形態において、R3aは、Me、Et、n−Pr、n−Bu、i−Bu、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシメチルである。一定の実施形態において、R3aは、Me、Et、n−Pr、n−Bu、またはi−Buである。一定の実施形態において、R3aは、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシエチルである。一定の実施形態において、R3aは、トリフルオロメトキシメチルである。一定の実施形態において、R3aは、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、または2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルである。一定の実施形態において、R3aは、トリフルオロメチルである。
ル(C3)またはブチニル(C4)である。一定の実施形態において、前記フェニル置換基は、ハロ、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノまたはアミドから成る群より選択される1個以上の置換基でさらに置換されている。一定の実施形態において、R3aは、置換または非置換ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルで置換されている、エチニル(C2)、プロピニル(C3)またはブチニル(C4)である。
基−X1−R3bについて、上で一般に定義したように、X1は、独立して、−O−、
−S−、または−N(RX)−であり、この場合、RXの各実例は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、またはアミノ保護基であり;およびR3bは、水素、−C(=O)RC1、−C(=O)ORC1、−C(=O)SRC1、−C(=O)N(RC1)2、−S(=O)2RC1、−S(=O)2ORC1、−P(=O)2RC1、−P(=O)2ORC1、−P(=O)(ORC1)2、−P(=O)(RC1)2、または−P(=O)(RC1)(ORC1)であり、この場合、RC1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは2個のRC1基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成する。基−X1−R3bは、アルファ(下)位にあってもよく、またはベータ(上)位にあってもよいと、一般に解される。一定の実施形態において、基−X1−R3bは、アルファである。一定の実施形態において、基−X1−R3bは、ベータである。
CH2F、CHF2、ジフルオロエチル、および2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)で置換されているC1−6アルキル;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれより多くのクロロ基(例えば、−CH2Cl、−CHCl2)で置換されているC1−6アルキル;およびアルコキシ基(例えば、−CH2OCH3および−CH2OCH2CH3)で置換されているC1−6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
態において、mは、3である。一定の実施形態において、mは、4である。一定の実施形態において、mは、5である。一定の実施形態において、R3bは、−C(=O)CH2CH2C(=O)OHである。
る。一定の実施形態において、R3bは、−P(=O)(RC1)(ORC1)である。
置換C2−C3アルケニレンである。一定の実施形態において、L1またはL2は、置換または非置換C2アルケニレンである。一定の実施形態において、L1またはL2は、置換または非置換C3アルケニレンである。一定の実施形態において、L1またはL2は、置換または非置換C4アルケニレンである。一定の実施形態において、L1またはL2は、置換または非置換C5アルケニレンである。一定の実施形態において、L1またはL2は、置換または非置換C6アルケニレンである。一定の実施形態において、L1またはL2は、置換または非置換アルキルおよびハロから成る群より選択される1個以上の置換基で置換されている、上で説明したとおりの、アルケニレン基である。
RA1、−S(=O)RA2、−SO2RA2、−NRA1SO2RA2、または−SO2N(RA1)2であり、この場合、RA1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは2個のRA1基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し;およびRA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはRA1基およびRA2基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成する。
換または非置換カルボシクリルである。一定の実施形態において、R24は、置換または非置換ヘテロシクリルである。一定の実施形態において、R24は、置換または非置換アリールである。一定の実施形態において、R24は、置換または非置換ヘテロアリールである。
例えば、置換もしくは非置換ヘテロC2−3アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロC3−4アルケニレン、置換もしくは非置換ヘテロC4−5アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC5−6アルケニレンである。一定の実施形態において、L3は、置換または非置換ヘテロC2−6アルキニレン、例えば、置換もしくは非置換ヘテロC2−3アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC3−4アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC4−5アルキニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC5−6アルキニレンである。上の実例のいずれかにおいても、一定の実施形態では、L3は、非置換の、あるいはハロ(例えばフルオロ)または置換もしくは非置換C1−6アルキルおよび/または−ORZ5で置換されている、ヘテロアルキレン、へレロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンである。
員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換3〜4員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換4〜5員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換5〜6員ヘテロシクリルである。
5アルキル、または置換もしくは非置換C5−6アルキルである。例示的RZ4C1−6アルキル基としては、置換または非置換メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)、n−ヘキシル(C6);1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれより多くのフルオロ基(例えば、−CF3、−CH2F、CHF2、ジフルオロエチル、および2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)で置換されているC1−6アルキル;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれより多くのクロロ基(例えば、−CH2Cl、−CHCl2)で置換されているC1−6アルキル;およびアルコキシ基(例えば、−CH2OCH3および−CH2OCH2CH3)で置換されているC1−6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)、またはn−ヘキシル(C6)である。
のアルキレン基である。一定の実施形態において、pは、1である。一定の実施形態において、pは、2である。一定の実施形態において、pは、3である。
のアルケニレン基である。一定の実施形態において、qは、0である。一定の実施形態において、qは、1である。一定の実施形態において、qは、2である。
のヘテロアルキレン基である。
いずれにおいても、一定の実施形態において、RZ8の少なくとも1つの実例は、ハロ、例えばフルオロである。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、RZ8の少なくとも1つの実例は、置換もしくは非置換C1−6アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1−2アルキル、置換もしくは非置換C2−3アルキル、置換もしくは非置換C3−4アルキル、置換もしくは非置換C4−5アルキル、または置換もしくは非置換C5−6アルキルである。例示的RZ8C1−6アルキル基としては、置換または非置換メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)、n−ヘキシル(C6);1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれより多くのフルオロ基(例えば、−CF3、−CH2F、CHF2、ジフルオロエチル、および2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)で置換されているC1−6アルキル;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれより多くのクロロ基(例えば、−CH2Cl、−CHCl2)で置換されているC1−6アルキル;およびアルコキシ基(例えば、−CH2OCH3および−CH2OCH2CH3)で置換されているC1−6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、RZ8の少なくとも1つの実例は、−CH3、−CF3、−CH2CH3(Et)、または−CH(CH3)2(iPr)である。上の実例のいずれにおいても、一定の実施形態において、RZ8の少なくとも1つの実例は、−ORZ5、例えば−OHである。
上で一般に定義したように、R2、R11aおよびR11bの各実例は、独立して、H、−OH、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−N3、−NO2、−SCN、−CN、−ORB1、−SRB1、−N(RB1)2、−N=NRB1、−N=C(RB1)2、−N(ORB1)(RB1)、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)SRB1、−C(=O)N(Rb1)2、−C(=O)N(ORB1)(RB1)、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、−OC(=O)SRB1、−OC(=O)N(RB1)2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)SRB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−SC(=O)RB2、−SC(=O)ORB1、−SC(=O)SRB1、−SC(=O)N(RB1)2、−OS(=O)2RB2、−OS(=O)2ORB1、−S−S(=O)2RB2、−S−S(=O)2ORB1、−S(=O)RB2、−SO2RB2、−NRB1SO2RB2、または−SO2N(RB1)2であり、ならびに/あるいはR11aおよびR11bは、一緒になって、オキソ(=O)基を形成する。
キシプロピニル、クロロエチニル、またはシクロプロピニルである。一定の実施形態において、R2は、CF3、アミノ、またはジメチルアミノである。一定の実施形態において、R2は、アルファ位の非水素基である。一定の実施形態において、R2は、ベータ位の非水素基である。
上で一般に定義したように、R4a、R4b、R7a、およびR7bの各実例は、独立して、水素、−OH、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−N3、−NO2、−SCN、−CN、−ORB1、−SRB1、−N(RB1)2、−N=NRB1、−N=C(RB1)2、−N(ORB1)(RB1)、−C(=O)RB1、−C(=O)ORB1、−C(=O)SRB1、−C(=O)N(Rb1)2、−C(=O)N(ORB1)(RB1)、−OC(=O)RB1、−OC(=O)ORB1、−OC(=O)SRB1、−OC(=O)N(RB1)2、−NRB1C(=O)RB1、−NRB1C(=O)ORB1、−NRB1C(=O)SRB1、−NRB1C(=O)N(RB1)2、−SC(=O)RB2、−SC(=O)ORB1、−SC(=O)SRB1、−SC(=O)N(RB1)2、−OS(=O)2RB2、−OS(=O)2ORB1、−S−S(=O)2RB2、−S−S(=O)2ORB1、−S(=O)RB2、−SO2RB2、−NRB1SO2RB2、または−SO2N(RB1)2(この場合、RB1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に付いているときには酸素保護基、硫黄原子に付いているときには硫黄保護基、窒素原子に付いているときには窒素保護基であり、あるいは2個のRB1基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し;およびRB2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、あるいはRB1基およびRB2基が一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成する)であり;または場合により、R4aとR4b、および/もしくはR7aとR7bの各々が一緒になって、オキソ(=O)基を形成する。
施形態において、R4aおよびR4bの一方は、水素であり、ならびに他方は、Me、Et、エテニル、エチニル、プロペニル、またはプロピニルである。一定の実施形態において、R4aおよびR4bの各々は、独立して、置換または非置換アルキルである。一定の実施形態において、R4aおよびR4bの各々は、Meである。
たは非置換アルキニルである。
上の実施形態の様々な組み合わせを本明細書ではさらに企図している。例えば、一定の実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−w)のもの:
びR11bは、水素または−ORB1である。一定の実施形態において、
、同位体異型もしくはN−オキシド、またはそれらの組み合わせである。一定の実施形態において、C3位における基−OHは、ベータである。一定の実施形態において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。一定の実施形態において、R11aは、水素であり、およびR11bは、水素または−ORB1である。一定の実施形態において、
または−ORB1である。一定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方とも水素である。一定の実施形態において、R6aは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルである。一定の実施形態において、R6bは、ハロ、例えばフルオロ、またはアルキルであり、およびR6aは、水素である。一定の実施形態において、R6aおよびR6bは、両方ともハロ、例えばフルオロである。
において、R3aは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一定の実施形態において、R2は、水素または−ORB1である。一定の実施形態において、R11aは、水素であり、およびR11bは、水素または−ORB1である。一定の実施形態において、
もう1つの態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体と有効量の式(I)の化合物とを含む医薬組成物を提供する。
適する物理的に別個の単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性材料を適する医薬賦形剤とともに含有するものである単位を指す。典型的な単位剤形としては、液体組成物の充填済み、計量済みアンプルもしくは注射器または固体組成物の場合はピル、錠剤、カプセルもしくはこれらに類するものが挙げられる。かかる組成物において、前記化合物は、通常は微量成分(約0.1から約50重量%または好ましくは約1から約40重量%)であり、残部は、様々なビヒクルまたは担体、および所望の投薬形態の形成に役立つ加工助剤である。
5mg/mLの濃度まで溶解するまたは懸濁させることができる。
以前の研究(例えば、Geeら、European Journal of Pharmacology、136:419−423(1987)参照)により、一定の3α−ヒドロキシル化ステロイドはGRCのモジュレータとして他の物より何桁も強力であることが実証された(例えば、Majewskaら、Science 232:1004−1007(1986);Harrisonら、J Pharmacol.Exp.Ther.241:346−353(1987)参照)。MajewskaらおよびHarrisonらは、3α−ヒドロキシル化−5−還元ステロイドがはるかに低い有効性レベルしか可能でないことを教示している。in vitroおよびin vivo実験データにより、これらのステロイドの高い効力が、それらをGRCによる脳の興奮性の修飾に治療的に有用にならしめることが今では実証されている(例えば、Geeら、European Journal ofPharmacology、136:419−423(1987);Wielandら、Psychopharmacology 118(l):65−71(1995)参照)。
the Treatment of Anxiety,Insomnia and Seizure Disorders」、in Central Nervous System Disorders、Horvell編、Marcel−Dekker、New
York(1985)、pp.123−147;Lloyd,K.G.およびMorselli,P.L.、「Psychopharmacology of GABAergic Drugs」、in Psychopharmacology:The Third Generation of Progress、H.Y.Meltzer編、Raven Press,N.Y.(1987)、pp.183−195;ならびにGeeら、European Journal of Pharmacology、136:419−423(1987)参照)とは異なるGRC上の独特な部位で相互作用することが以前に実証されている。これらの化合物は、それらの持続期間、効力および経口活性(とともに他の投与形式)のために望ましい。
損傷(TBI)、脳卒中、嗜癖障害(例えば、アヘン剤、コカインおよび/もしくはアルコール嗜癖)、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群または耳鳴の処置のための、治療薬として企図している。一定の実施形態において、本発明の化合物は、うつ病、不安、気分障害、睡眠障害、記憶障害、外傷性脳損傷、脳卒中、癲癇および統合失調症の処置に有用である。
本明細書に提供する化合物は、容易に入手できる出発原料から、以下の一般的方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段の記述がない限り、他のプロセス条件も使用できることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒によって変わり得るが、当業者はかかる条件を常例的最適化によって決めることができる。
and Optical Resolutions 268(E.L.Eliel編、Univ.of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972、Stereochemistry of Organic Compounds、Ernest L.Eliel、Samuel H.WilenおよびLewis N.Manda(1994 John Wiley & Sons,Inc.)、ならびにStereoselective Synthesis A Practical Approach、Mihaly Nogradi(1995 VCH Publishers,Inc.、NY、NY)を参照されたし。
一定の実施形態では、エナンチオマー的に純粋な化合物をキラルクロマトグラフィーによってラセミ化合物から分離することができる。エナンチオマーの分離に使用するための様々なキラルカラムおよび溶離剤が利用可能であり、適する分離条件を当業者に公知の方法により実験に基づいて決定することができる。本明細書に提供するエナンチオマーの分離における使用に利用可能な例示的カラムとしては、CHIRALCEL(登録商標)OB、CHIRALCEL(登録商標)OB−H、CHIRALCEL(登録商標)OD、CHIRALCEL(登録商標)OD−H、CHIRALCEL(登録商標)OF、CHIRALCEL(登録商標)OG、CHIRALCEL(登録商標)OJおよびCHIRALCEL(登録商標)OKが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を調製するための一般的プロセスを本発明のさらなる実施形態として提供し、一般化スキーム1〜13および実施例1〜36において例証する。スキーム1〜13のために、定義されていない場合、R’はアルキルであり、R23は、R23aまたはR23bであり;ならびにX1、L1、R1、R3a、R3b、R23aおよびR23bは、本明細書に記載のとおりである。
スキーム1.3α−置換−3β−ヒドロキシステロイドの合成
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.75-4.04 (m, 4H), 2.42 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.88-2.12 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.35-1.51 (m, 4H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.99-1.03 (m, 3H), 0.92-0.98
(m, 1H), 0.86 (s, 3H)。
J2=15.6Hz, 1H), 5.35 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.13-1.95
(m, 3H), 2.00-1.40 (m, 11H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.06
(s, 3H), 0.90-0.82 (m, 3H), 0.78 (s, 3H)。
3H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H),
1.90-1.60 (m, 6H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.30-1.13 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.00-0.75 (m, 4H), 0.58 (s, 3H)。
(2mL、3.200mmol、8.3当量、THF中1.6M)を1滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物を−40℃に温め、1時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1)は、反応が完了したことを示した。その反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(10mL)で失活させ、EA(10mL×2)で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをPE:EA(10:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物(91mg、60%)を白色粉末として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.43 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.21 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.58 (s, 3H)。
5.15-5.12 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.81-1.45 (m, 14H), 1.30-1.15 (m, 3 H), 1.12 (s, 3H), 1.02
(s, 3H), 0.95-1.01 (m, 1H), 0.90 (s, 3H)。
1.88-1.50 (m, 12H), 1.40-1.20 (m, 3 H), 1.21-1.26 (m, 1H), 1.18 (d,
J=6.78 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
H), 1.61-1.56 (m, 2 H), 1.55-1.54 (m, 2H), 1.53-1.23 (m, 11 H), 1.20 (s, 6H), 1.10 (s, 3 H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3 H), 0.95-0.90
(m, 3 H), 0.68 (s, 3 H)。
MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.75-3.71 (dd, J1=10.4Hz, J2=6.8Hz, 1H), 3.58-3.53 (dd, J1=10.4Hz, J2=7.6Hz, 1H), 2.43-2.41 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.91 -1.75 (m, 3H), 1.72-1.44 (m, 10H),
1.33-1.20 (m, 5H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.67 (s, 3H)。
89mmol、6.0当量)の混合物を3時間、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。その在留物を、PE/EA(12/1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物A_007_1(65mg、55.2%)を白色固体として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.93 (dd, J1=16 Hz, J2=8.4Hz, 1H), 5.82-5.77 (dd, J1=15.6 Hz, J2=1.2Hz, 1H), 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (d, J=12.4Hz, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.98-1.41 (m, 15H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.12-1.14 (m, 1H),
1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.66 (s, 3H)。
CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.42 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.02-1.96
(m, 2H), 1.86 -1.38 (m, 14H), 1.25-1.14 (m, 4H), 1.21 (s, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.05 (m, 2H) 1.02 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。
A(2.00g、6.58mmol、1.0当量)の溶液に、CeCl3・7H2O(2.45g、6.58mmol、1.0当量)を添加した。その反応混合物を室温で10分間撹拌した。その後、NaBH4(0.50g、13.16mmol、2.0当量)をゆっくりと添加し、得られた混合物を30分間、室温で撹拌した。TLC(PE/EA=3/1)は、反応が完了したことを示した。その反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(50mL)の添加によって失活させ、EA(50mL×2)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、所望の生成物(1.84g、91%)を白色固体として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.43 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.97-1.68 (m, 3H), 1.64-1.38 (m, 5H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.19-1.16 (m,
1H), 1.11 (s, 3H), 1.11-1.04 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.76 (s, 3H)。
3H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H),
1.88-1.84 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 5H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s,
3H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.79 (s, 3H)。
1H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 6H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.30-1.13 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.74 (s, 3H)。
(s, 6H), 1.12-1.08 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.72 (s, 3H)。
200−A−013(14mg、8%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.30
(d, J=5.2Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.55-1.43 (m,
4H), 1.25 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 6H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 5H), 0.92-0.79 (m, 2H), 0.65 (s, 3H)。
MHz, CDCl3) δ 5.30 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.33 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.82-1.65 (m, 2H),
1.60-1.35 (m, 9H), 1.34- 1.22 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 6H), 1.14-1.11
(m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.90-1.00 (m, 2H), 0.79 (s, 3H)。
(m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 6H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.34-1.13 (m,
4 H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93-1.01 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。
有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物8(19.0g、100%)を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.34-3.21 (m, 1H), 2.82 (dd, J=16.31, 2.01 Hz, 1H),
2.59-2.40 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 5H), 1.87-1.41 (m, 13H), 1.30 (s, 3H), 1.21-1.15 (m, 5H), 0.81 (s, 3H)。
1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 5H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.61 -1.36 (m, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.26-1.13 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3 H), 0.91-1.00 (m, 2 H), 0.80 (s, 3 H)。
(d, J=12Hz, 1H), 2.20 -2.19 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 3H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.74 -1.65 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.61-1.39 (m, 7H), 1.30-1.13 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.61-0.65
(m, 3H)。
0mL×3)で抽出した。併せた有機層をNaHCO3飽和水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をPE:EA(15:1)で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物(360mg、46.6%)を白色固体(write solid)として得、それをSFC分離に適用して、標的ST−200−A−022(100mg)およびST−200−A−023(70mg)を得た。1H NMR(ST-200-A-022): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 5.30 (d, J=5.2 Hz, 2H), 5.19-5.08 (m, 1H), 2.40 (d, J=12Hz, 1H),
2.03-1.86 (m, 3H), 1.85-1.64 (m, 5H), 1.58-1.30 (m, 7H), 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.23-1.06 (m, 6H), 1.01-0.83 (m, 5H), 0.68 (s, 3H)。1H
NMR(ST-200-A-023): (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 5.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.24-5.14 (m,
1H), 2.43 (d, J=13.2Hz, 1H), 2.05-1.87 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 5H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.29-1.14 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.04-0.95 (m, 4H), 0.74 (s, 3H)。
0.72 -0.65 (m, 1H), 0.55 (s, 3H)。
1.20 (s, 6H), 1.16-0.95 (m, 7H), 0.92 (d, J=6.27 Hz, 3 H), 0.81 (s, 3 H), 0.65 (s, 3 H)。1H NMR (ST-200-C-003A): (400 MHz, CDCl3) δ
1.98-1.79 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 6H), 1.52 -1.29 (m, 7H), 1.25-1.22
(m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H),
0.91 (d, J=6.53 Hz, 3H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.65 (s, 3H)。
ルホン酸(0.7g、3.64mmol)を添加した。ディーン・スターク・トラップを用いて、その反応混合物を一晩還流させながら加熱した。LCMSは、出発原料が完全に消費されたことを示した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL×2)およびブライン(100mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物11(30.0g、0.090mol、93%)を得、それをさらに精製せずに次の段階で直接使用した。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ4.02-3.78 (m, 4H), 3.68-3.48 (m, 1H),
2.04-1.92 (m, 1H), 1.80-1.54 (m, 8H), 1.46 -1.32 (m, 5H), 1.31-1.19(m, 5H), 1.14-1.05 (m, 1H), 1.02-0.86 (m, 2H), 0.83 (s, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.72-0.61 (m, 1 H)。
0.83 (s, 3 H) ,0.81 (s, 3 H)。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (dd, J=19.20, 8.41 Hz, 1 H), 2.13-2.01 (m, 1 H) ,1.98-1.89 (m, 1 H) , 1.85-1.76 (m, 2 H), 1.69-1.60 (m, 3 H), 1.59-1.42 (m, 5 H) ,1.33-1.13 (m, 10 H), 1.08-0.94 (m, 2
H), 0.86 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H), 0.68-0.77 (m, 1 H)。
mmol、5.0当量)の溶液に室温でTHF(5mL)中のt−BuOK(442mg、3.94mmol、5.0当量)の溶液を添加した。1時間撹拌した後、THF(5mL)中のINT G(0.2g、0.657mmol、1.0当量)の溶液を1滴ずつ添加した。その反応混合物を3時間還流させ、その後、室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液(50mL)で失活させ、EA(20mL×2)で抽出した。併せた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:PE/EA=15/1)によって精製して、化合物14(180mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.24-2.22 (m,
1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.75-1.30 (m, 9H), 1.29-1.11 (m, 11H), 1.03-0.95 (m, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.72-0.68 (m, 1H)。
た。その反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(10mL)を添加して反応を失活させ、その混合物をEA(10mL×2)で抽出した。併せた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:PE/EA=8/1)によって精製して、標的ST−200−C−007(32.7mg、32.7%)を白色固体として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-1.81 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 7H), 1.56-1.26 (m, 10H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.18-0.83
(m, 10H), 0.81 (s, 3H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.58 (s, 3H)。
EA(15:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物(500mg、78.6%)を白色固体として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ= 7.53 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J=8.4 Hz,
1H), 3.68 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.70-0.85 (m, 30H), 0.81 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.72-0.64 (m, 1H)。
(m, 3H), 1.55-1.28 (m, 9H), 1.24-1.22 (m, 9H), 1.22-0.83 (m, 8H), 0.81 (s, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.69-0.62 (m, 1H)。
(s, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 5H), 1.54-1.27 (m, 8H), 1.25 (s, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.18-0.83 (m, 7H), 0.81 (s
, 3H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.63 (s, 3H)
2H), 2.48 (s, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 7H),
1.20-1.83 (m, 6H), 1.15-1.10 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s,3H), 0.70-0.61 (m, 1H)。1H NMR (ST-200-C-017a): (400 MHz, CDCl3) δ 3.33 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.29-1.24 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.29-1.10 (m, 8H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.75 (s,
3H)。
6.6 Hz), 0.68 (3H, s)。
= 16.4 Hz, 2.1 Hz), 2.41 - 2.54 (1H, m), 2.25 - 2.34 (1H, m), 1.95 - 2.08 (3H, m), 1.82 -1.93 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.20 (3H, s),
1.19 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.71 (3H, s)。
5.43 - 5.38 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.73 - 1.23 (m, 15H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 9H), 0.98 (s, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。(3β−OH):1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.34 - 5.28 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.63 - 1.24 (m, 13H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 1.00
- 0.94 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 1H),
0.68 (s, 3H)。
添加した。ブライン(2mL)の添加後、反応混合物が無色透明溶液になった。EtOAc(5mL)を添加した。混合物を放置して室温に温めた。層を分離し、水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。60mgの白色固体を得た。AgNO3を含浸させたシリカゲルでの分離(H、5%〜20%EtOAc)によって化合物A28(3α−OH)(6mg、0.014mmol;8.56%)および化合物A28(3β−OH)(4mg、0.0096mmol;5.71%)を得た。(3α−OH):1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.45 - 5.38 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.05 -1.93 (m, 2H),
1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.23 (m, 15H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 6H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.68 (s, 3H)。(3β−OH):1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.33 - 5.25 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.93
(m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.23 (m, 20H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 1H), 0.84 (t, J
= 7.4 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H)。
J=15.1, 8.6 Hz), 5.01 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 4.64-4.56 (1H, m),
2.33-2.31 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.90-1.82 (2H, m), 1.75-1.65 (1H, m), 1.02 (6H, t, J=3.2 Hz), 0.86-0.78 (9H, m), 0.68 (3H, s)。
5.48 (1H, sep, J=5.4 Hz), 5.15 (1H, dd, J=15.1, 8.6 Hz), 5.02 (1H,
dd, J=15.1, 8.6 Hz), 4.84 (1H, brd), 2.05 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.90-0.79 (15H, m), 0.72 (3H, s)。
m), 2.41-2.28 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.03-1.92 (2H, m), 1.91-1.81 (3H, m), 1.13 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.03 (3H, s), 0.73 (3H, s)。
Hz), 5.34 (1H, brd), 4.59 (0.5H, dd, J=12.5, 9.3 Hz), 4.17 (0.5H, dd, J=9.8, 6.3 Hz), 3.58-3.46 (1H, m), 3.55 (1.5H, s), 3.47 (1.5H, s),
2.67-2.54 (0.5H, m), 2.33-2.18 (2H, m), 2.04-1.78 (6H, m), 1.77-1.65
(1H, m), 1.04 (1.5H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, s), 0.98 (1.5H, d, J=6.7 Hz), 0.72 (1.5H, s), 0.69 (1.5H, s)。
9.3 Hz), 4.17 (0.5H, dd, J=9.8, 6.3 Hz), 3.55 (1.5H, s), 3.47 (1.5H, s), 2.66-2.54 (0.5H, m), 2.35-2.28 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.02-1.91 (3H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 1.77-1.66 (1H, m), 1.04 (1.5H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, s), 0.99 (1.5H, d, J=6.6 Hz), 0.72 (1.5H, s), 0.69
(1.5H, s)。
s), 0.70 (3H, s)。
0−60(10mL)中で研和した。その白色固体を濾過し、を石油エーテル40−60(5mL)で2回洗浄し、空気で0.5時間乾燥させてB6f(0.089g、0.22mmol、収率=78%)を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 10.0 (1H,
bs), 5.37 (1H, brd), 4.66-4.55 (1H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 2.36-2.26
(2H, m), 2.04 (3H, s), 1.04 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.02 (3H, s), 0.72
(3H, s)。
m), 3.66 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J=14.1, 2.9 Hz), 2.38-2.25 (2H, m), 2.04 (3H, s), 1.02 (3H, s), 0.99 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.72 (3H, s)。
1.06 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.01 (3H, s), 0.72 (3H, s)。
d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 0.71 (3H, s)。
(3H, s), 2.01-1.92 (2H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.19 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, s), 0.69 (3H, s)。
出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノール(2mL)中で0.5時間研和し、白色固体を濾過し、フィルター残留物をメタノール(2mL)で洗浄した。フィルター上に材料を殆ど残さず、その殆どが濾液中に存在した。濾液とフィルター残留物を併せ、フラッシュカラムクロマトグラフィー[ヘプタン(99=>70):酢酸エチル(1=>30)]によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させた。その残留物を真空オーブンの中で一晩、40℃で乾燥させて、B7(0.044g、0.122mmol、収率=47%)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.35 (1H, m), 3.53 (1H, sep, J=5.2 Hz), 2.34-2.19 (2H,
m), 2.10 (1H, dt, J=12.6, 3.4 Hz), 2.03-1.88 (2H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.98 (3H, d, J=6.9
Hz), 0.73 (3H, s)。
1.89 (3H, s), 1.89-1.77 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 0.89-0.85 (6H, m), 0.84-0.77 (10H, m), 0.59 (0.9H[Z-異性体], s), 0.57 (2.1H[E-異性体],
s), 0.05-0.00 (6H, m)。
J=16.8, 9.9 Hz), 2.37-2.25 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.09-1.91 (2H, m), 1.90-1.77 (3H, m), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.02 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.72 (3H, s)。
4.65-4.55 (1H, m), 4.32, (2H, q, J=7.1 Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 2.27-2.09 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.04-1.92 (2H, m), 1.90-1.81 (3H, m), 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.06 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.02 (3H, s), 0.88 (6H, t, J=6.8 Hz), 0.70 (3H, s)。
し、1時間撹拌した。TLC[ヘプタン(3):酢酸エチル(1)]は、バニリン染色後、主として1つの下方の溶離生成物への完全転化を示した。氷浴を取り外し、撹拌を1時間継続した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)で失活させ、ジクロロメタン(50mL)で3回抽出した。併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラム(4gシリカ)クロマトグラフィー[ヘプタン(100=>85):酢酸エチル(0=>15)]によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールが入っているバイアル(4mL)に移し、窒素流下、37℃で蒸発させた。その残留物を真空オーブンの中で一晩、40℃で乾燥させて、生成物B8(0.011g、0.028mmol、収率=49%)を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.35 (1H, m), 3.71 (2H, t, J=12.8
Hz), 3.58-3.48 (1H, m), 2.35-2.18 (2H, m), 2.15-1.93 (3H, m), 1.92-1.73 (5H, m), 1.70-1.40 (9H, m), 1.08 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.01 (3H, s), 0.72 (3H, s)。
1.37 (m, 10H), 1.34 - 0.82 (m, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.69 (s, 3H), 0.46 - 0.39 (m, 2H)。
Hz), 4.60 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.20 (6H, s), 1.01 (3H, s), 0.93
(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s)。
ッシュした。その後、そのカラムをDCM:MeOH中7M NH3(95:5)で溶離して化合物B13(400mg、1.032mmol;71.2%)を得た。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ(ppm): 5.35 (1H, d, 5.1 Hz), 3.51 (1H, m), 1.07 (6H,
s), 1.01 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.68 (3H, s)。
(3H, s), 2.49-2.41 (1H, m), 2.37-2.20 (3H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.96-1.75 (4H, m), 1.01 (3H, s), 0.95 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.69 (3H, s)。
s), 2.02-1.94 (2H, m), 1.90-1.81 (3H, m), 1.01 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.67 (3H, s)。
s), 0.93 (3H, d, J=5.5 Hz), 0.68 (3H, s)。
た。酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を注意深く添加して過剰な試薬を破壊した。不溶物を濾過し、酢酸エチル(3×5mL)で洗浄した。洗液を濾液と併せ、有機相を分離した。水性相を酢酸エチル(25mL)で2回抽出し、併せた抽出物をブライン(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物B18(0.032g、0.089mmol、収率=33%)を白色粉末として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.36-5.35 (1H, m), 3.65-3.58 (2H, bs), 3.57-3.48 (1H, m), 2.32-2.20 (2H, m), 2.03-1.93 (2H, m), 1.89-1.79 (3H, m),
1.01 (3H, s), 0.94 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.68 (3H, s)。
溶液を得た。DCMを蒸発させて化合物C32a(68mg、0.162mmol;収率91%)を得た。さらに精製せずにそのまま使用した。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 4.68 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.02 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.66 (3H, s)。
Hz), 1.20 (6H, s), 0.93 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.70 (3H, s)。
粗生成物。12g充填済みフラッシュカラム(GraceResolve(商標))を用いて、勾配15mL/分:2分 100%ヘプタン;28分 0=>15%ヘプタン/EtOAc;20分 15%ヘプタン/EtOAc;分画サイズ60秒で実行して、その混合物を精製した。かくて生成物D15(11mg、0.027mmol;25.05%)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.21 (3H, s), 1.20 (6H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.67 (3H, s)。
ol)を添加した。依然として水浴の中で撹拌した。1時間後、TLC:約60〜70%転化。一晩撹拌した。その後、その溶液を分液漏斗に移し、沈積物をDCMで十分に洗浄し、分液漏斗に添加した。0.5N KHSO4で洗浄した。水性相をDCMで洗浄し、有機相を併せ、Na2SO4(ブラインなし)で乾燥させ、蒸発させた。12g充填済みフラッシュカラム(GraceResolve(商標))を用い、勾配 30mL/分:5分 100%H;25分 0=>15%H/EA;分画サイズ30秒 100チューブで実行して、その混合物を精製した。かくて化合物D10a(132mg、0.352mmol;59.8%)を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.20 (6H, s),
0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.69 (3H, s)。
Hz), 0.67 (3H, s)。
1.4%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 1.20 (6H, s), 0.96 (3H, s), 0.89 (3H, d, J=10.6 Hz), 0.65 (3H, s)。
, m), 1.91-1.74 (2H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.01 (3H, s), 0.92 (3H,
d, J=6.4 Hz), 0.64 (3H, s)。
6.4 Hz), 2.19-2.09 (2H, m), 2.06-1.71 (6H, m), 1.69-1.61 (1H, m), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.85 (3H, s), 0.69-0.60 (1H, m), 0.65 (3H, s)。
10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.7, 9.4, 6.3 Hz), 2.10-1.99 (1H,
m), 1.99-1.92 (1H, m), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.86 (1H[β-ジアステ
レオ異性体], s,), 0.84 (2H[α-ジアステレオ異性体], s), 0.66 (3H, s)。
)中のD2d(0.055g、0.137mmol)の混合物を無色透明溶液が得られるまで加熱した。その溶液を窒素雰囲気下で放置して室温に冷却し、メタノール中の5.4M(30重量%)溶液のナトリウムメトキシド(0.239mmol、0.080mL)を添加した。その反応混合物を加熱して還流させ、一晩撹拌した。TLC[ヘプタン(4):酢酸エチル(1)]は、バニリン染色後、完全転化を示し、生成物は見えなかった。その反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)に注ぎ、ジクロロメタン(50mL)で3回抽出した。併せた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。TLCに従って、非常に極性の生成物を得た。そのメチルエステル部分は、反応混合物中の水の存在のため、カルボン酸に加水分解された。残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解した。塩化オキサリル(0.078g、0.612mmol、0.053mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を添加し、その反応混合物を2時間撹拌した。サンプルをメタノールに注ぎ、乾固するまで蒸発させ、TLC[ジクロロメタン(98):メタノール(2)]によって分析し、TLCは、モリブデン染色後、メチルエステルの完全転化を示した。その反応混合物をメタノール(150mL)(モレキュラーシーブで乾燥させたもの)で希釈し、減圧下、40℃で蒸発させた。残留物をフラッシュカラム(12g)クロマトグラフィー[ヘプタン(100=>80):酢酸エチル(0=>20)]によって精製した。2つの生成物画分を得、それらを別々に回収し、減圧下で蒸発させて、D2e(α−OH)(0.035g、0.081mmol、収率=33%)およびD2e(β−OH)(0.032g、0.074mmol、収率=30%)を白色固体として得た。D2e(α−OH)およびD2e(β−OH)をそのまま後続の実験で使用した。D2e(α−OH):1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.18 (2H, s), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.7, 9.4, 6.3 Hz), 2.02 (1H, bs), 1.94 (1H, dt, J=12.3, 3.0 Hz), 1.90-1.73 (2H, m), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.74 (3H, s), 0.65 (3H, s)。D2e(β−OH):1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.37 (2H, d, J=4.3 Hz), 2.54 (1H, bs), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.5, 6.3
Hz), 1.95 (1H, dt, J=12.5, 3.0 Hz), 1.90-1.73 (2H, m), 0.91 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.83 (3H, s), 0.65 (3H, s)。
(β−OH)(0.035g、0.081mmol)をテトラヒドロフラン(乾燥)(1mL)に溶解し、アルゴン下で0.5時間、氷浴で冷却した。THF中3.0Mの塩化メチルマグネシウム(0.805mmol、0.268mL)を注射器によって添加した。多少の気体発生が観察された。その反応混合物を2時間撹拌した後、TLC[ヘプタン(1):酢酸エチル(1)]は、モリブデン染色後、下方の溶離生成物への出発原料の完全転化を示した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)とジクロロメタン(20mL)とで分配し、2日間放置した。有機層を分離し、水性層をさらに2回、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラム(12g)クロマトグラフィー[ヘプタン(100=>80):酢酸エチル(0=>20)]によって精製した。生成物含有画分を回収し、減圧下、40℃で蒸発させた。その残留物をジクロロメタン/メタノール中の溶液としてバイアルに移し、37℃、窒素流下で蒸発させた。白色固体残留物を真空下、45℃で一晩乾燥させて、D2(β−OH)(0.018g、0.039mmol、収率=53%)を白色粉末として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.40 (3H, s), 3.39 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 2.51 (1H, bs), 1.96
(1H, dt, J=12.4, 3.1 Hz), 1.89-1.77 (1H, m), 1.20 (6H, s), 0.91, (3H, d, J=6.5 Hz), 0.83 (3H, s), 0.65 (3H, s)。
、0.168mmol)をトルエン(50mL)と共蒸発させ、アルゴン雰囲気下で乾燥THF(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。注射器を使用して、THF中3.0MのMeMgCl(0.560mL、1.680mmol)を添加した。その反応混合物を2時間、0℃で撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(50mL)で失活させ、CH2Cl2(100mL)で3回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/酢酸エチル、1:0−>85:15)によって精製して、生成物D6(β−OH)(23mg、0.05mmol、収率=32%)およびD3(α−OH)(8mg、0.007mmol、収率=4%)を得た。D6(β−OH):1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.19 (2H, d, J= 47.8 Hz), 2.00-1.94 (1H, m), 1.76-1.69 (1H, m), 1.20 (6H, s), 0.98 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.65 (3H, s)。D3(α−OH):1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.15 (2H, d, J= 47.8 Hz), 1.96 (1H, dt, J=12.4, 3.2 Hz), 1.89-1.78 (1H, m), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.76 (3H, s), 0.65 (3H, s)。
J=13.0, 3.4 Hz), 1.19 (6H, s), 0.91, (3H, d, J=6.5 Hz), 0.80 (3H, s), 0.65 (3H, s)。
J=14.5, 6.4 Hz), 2.32-2.21 (2H, m), 2.15-1.93 (3H, m), 1.90-1.79 (1H, m), 1.75-1.65 (1H, m), 1.20 (6H, s), 1.01 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.78-0.64 (1H, m), 0.68 (3H, s)。
1.09 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.73 (3H, s), 0.55 (3H,
s), 0.03 (12H, m)。
0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.68 (3H, s)。
0%分散物)(0.075g、3.13mmol)を1回で添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、乾燥THF(10mL)中のD5b(1.014g、2.61mmol)の溶液を添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、その後、追加のトリメチルスルホキソニウムヨージド(0.747g、3.39mmol)およびNaH(鉱油中の60%分散物)(0.075g、3.13mmol)を添加した。その混合物を2時間撹拌した。その反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(150mL)とCH2Cl2(150mL)とで分配した。水性層をCH2Cl2(100mL)で抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/酢酸エチル、1:0−>88:12)によって精製して、D5c(1g、2.48mmol、収率=75%)を得た。NMRに従ってcis/trans混合物としてD5cを得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.67 (3H, s), 2.64-2.60 (2H, m), 2.42-2.30 (2H, m), 2.27-2.16 (1H, m), 0.99 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.66 (3H, s)。
β-OH)], s), 3.38 (1H [trans-異性体 (α-OH)], s), 3.24-3.12 (2H [cis-異性体 (β-OH) / trans-異性体 (α-OH)], m), 2.35 (1H, ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=15.8, 9.5, 6.3 Hz), 2.04 (1H, bs), 1.98-1.92 (1H, m), 1.92-1.75 (3H, m), 0.96 (3H, s), 0.91 (3H, d, J=6.4
Hz), 0.64 (3H, s)。
Hz), 0.65 (3H, s)。
1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。(3β−OH):1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.67 - 0.99 (m, 25H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, br, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 4H), 0.65 (s, 3H)。
5 (3H, s), 0.78-0.69 (1H, m), 0.65 (3H, s)。D14(β−OH):1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.96 (1H, dt, J=12.5, 3.3 Hz), 1.89-1.77 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.5
Hz), 0.81(3H, s), 0.65 (3H, s), 0.70-0.61 (1H, m)。
文献に記載されている様々なin vitroおよびin vivoアッセイを用いて、本発明の化合物を評価することができる;それらのアッセイ例を下で説明する。
PaulらがJ.Pharm.and Exp.Ther.1994、271、677−682に記載したアッセイを用いて、本発明の化合物をそれらのNMDA修飾活性について試験するまたは試験することができる。そのアッセイプロトコルを下に転載する。
以前に記載されたように(Segal、J.NeurophysioL 50 1249−1264、1983)、19日齢Sprague−Dawleyラット胎仔からの海馬ニューロンを一次培養で維持する。簡単に言うと、海馬組織を切除し、機械的に破壊し、10%ウシ胎仔血清、10%ウマ血清および2mMグルタミンを補足したアール塩を伴う変性イーグル培地(Sigma)が入っているポリ−L−リシン(Sigma、ミズーリ州セントルイス)被覆、ガラス底、35mm培養ディッシュにその細胞浮遊液をプレーティングする。N3血清サプリメント(Guthrieら、Brain Res.420
313−323、1987から改良したもの)は、ウシ血清アルブミン、0.001%;トランスフェリン、20mg/リットル;インスリン、10mg/リットル;セレン、60nM;コルチコステロン、40μg/リットル;トリヨードサイロニン、20μg/リットル;プロゲステロン、40nM;およびプトレシン、200μMから成った。それを前記培地に添加する。10%CO2および90%空気を含有する加湿雰囲気で細胞をインキュベートする。プレーティング後、7日ごとに、ウシ胎仔血清を欠く培養培地を添加
する。7から14日後、培養中の細胞を使用する。
次の物(ミニモル量で):NaCl、145;KCl、2.5;HEPES、10;CaCl2、1;およびグルコース、10を含有する緩衝液(NaOHでpH7.4におよびスクロースで315〜325mOsmのオスモル濃度に調整したもの)で、培養物を3回洗浄した。その後、それらの培養物をフラ−2−アセトキシメチルエステル 2から5μMとともに30から45分間、暗所において37℃でインキュベートする。そのインキュベーション期間の後、培養物を再び緩衝液で3回洗浄し(ished)、≧15mmのために放置してエステルの加水分解を完了させる。対象となるニューロンを緩衝液でおおよそ250μL/分の速度(37℃)で灌流する。灌流装置は、細胞からおおよそ500μmに位置する共通の先端に排出する10本の管の水冷ジャケット付きアレイから成った。すべての溶液は、電圧感受性Na+電流を除去するための0.5μMテトロドトキシンと、NMDA受容体上のストロキニーネ非感受性グリシン部位を飽和するための2から5μMグリシンとを含有した。
PetrovicらがJ.Neuroscience 160(2009)616−628に記載したような電気生理学的アッセイで本発明の化合物を試験するまたはすることができる。アッセイプロトコルを下に転載する。
一次解離海馬培養物を生後1から2日齢のラットから調製する。ラットを断頭し、海馬を切除する。トリプシン消化、続いての機械的解離を用いて、細胞浮遊液を調製する。単一細胞を500,000細胞/cm2の密度で31または12mmポリリシン被覆カバーグラス上にプレーティングする。グルタミン(0.5mM)およびB27無血清サプリメント(Invitrogen)を補足したNeurobasal(商標)−A(Invitrogen、米国カリフォルニア州カールズバッド)培地中でニューロン培養物を維持する。
HEK293細胞(アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection、ATTC番号CRL1573、米国メリーランド州ロックヴィル)を、5%ウシ胎仔血清を伴うOpti−MEM(登録商標)I(Invitrogen)中、37℃で培養し、以前に記載された(Caisら、Neuroscience 151:428−438、2008)ようにNR1−1a/NR2B/緑色蛍光タンパク質(GFP)プラスミドでトランスフェクトする。簡単に言うと、NR1、NR2およびGFPをコードする同量(0.3μg)のcDNA(pQBI 25、タカラバイオ株式会社(Takara)、日本国滋賀県大津)を0.9μL Matra−A試薬(IBA、ドイツ国ゲッティンゲン)と混合し、24ウェルプレート上の集密HEK293細胞に添加する。トリプシン処理後、20mM MgCl2と1mM D,L−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸と3mMキヌレン酸とを補足した1%ウシ胎仔血清を含有するOpti−MEM(登録商標)Iに細胞を再浮遊させ、30mmポリリシン被覆カバーガラス上にプレーティングする。NMDARサブユニットをコードする次の遺伝子を使用する:NR1−1a(GenBank受託番号U08261)(Hollmannら、Neuron 10:943−954 1993)およびNR2B(GenBank受託番号M91562)(Monyerら、Science、256:1217−1221、1992)。
HEK293トランスフェクション終了から24〜48時間後に実験を行う;5〜8日間、培養状態で維持したニューロンを使用する。80%〜90%のキャパシタンスおよび直接抵抗(<10MΩ)補償後、パッチクランプ増幅器で全細胞電圧固定記録を行う。8極ベッセルフィルタ(Frequency Devices、米国マサチューセッツ州ヘーヴァリル)を用いて1kHzでアゴニスト誘導応答をローパスフィルタリングし、5kHzでデジタルサンプリングし、pCLAMPソフトウェア・バージョン9(Axon Instruments)を使用して分析する。ホウケイ酸ガラスから引いたパッチピペット(3〜4MΩ)に、(mMで)125 グルコン酸、15 CsCl、5 EGTA、10 Hepes、3 MgCl2、0.5 CaCl2および2 ATP−Mg塩を含有するCs+ベースの細胞内液(Cs−ICS)(CsOHで7.2にpH調整したもの)を満たす。細胞外液(ECS)は、(mMで)160 NaCl、2.5 KCl、10 Hepes、10 グルコース、0.2 EDTAおよび0.7 CaCl2を含有した(NaOHで7.3にpH調整した)。一部の実験では、指示どおりCaCl2の濃度を0.2mM(EDTAなし)に低下させるか2mMに増加させる。グリシン(10μM)、NMDARコアゴニスト、が対照および試験溶液中に存在する。培養海馬ニューロンでの実験ではテトロドトキシン(0.5μM)およびビククリンメトクロリド(10μM)を使用する。ジメチルスルホキシド(DMSO)中の調製したての20mMストックから本発明の化合物の溶液を作る。同じ濃度のDMSOをすべてのECSに関して維持する。約10ミリ秒の細胞周囲の溶液交換の時定数で、マイクロプロセッサ制御マルチバレル高速灌流システムを使用して、試験および対照溶液を適用する(Vyklickyら、J Physiol Lond 470:575−600 1990)。
化合物をスクリーニングして、in vitroでのNMDA結合のモジュレータとしてのそれらの可能性を判定することができる。上で論じた手順に従ってこれらのアッセイを行うまたは行うことができる。
15〜20gの間の体重のオスNSAマウスをHarlan Sprague−Dawley(カリフォルニア州サンディエゴ)から入手する。到着し次第、それらを、12時間(07.00〜19.00昼)昼夜サイクルで、滅菌床敷材料が入っている標準ポリカーボネートケージ(1ケージにつき4匹)における一定温度(23.0℃±2.5℃)の部屋に収容する。食餌(Teklad LM 485)および水は自由に入手できる。マウスを実験前に最低4日間、順化させる。
ハンギング・ワイヤ試験には、詰め物をした表面の上(25cm)に水平に懸架された金属ワイヤ(2mm直径)から成る注文製造装置を使用した。マウスを尾の付け根によって保持し、前足をワイヤと接触させ、その後、放す。合格点を得るために、マウスは、5秒以内に両方の後足をワイヤと接触させる必要がある。結果を計数的に処理する。
HERGカリウムチャネルを安定的に発現するHEK293細胞を電気生理学的アッセイに使用する。HEK細胞におけるこのチャネルの安定したトランスフェクションのための方法論は、他の場所で見つけることができる(Zhouら、Biophys.J.74:230−41、1998)。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採収し、カバーガラス上の10%ウシ胎仔血清(FCS)を伴う標準最小必須培地(MEM)培地にプレーティングする。プレーティングした細胞を、95%O2/5%CO2の雰囲気で維持した37℃のインキュベータ内に保管する。採収後15〜28時間の間に細胞を研究する。
5、KOHでpH7.2。15Mオームより下のアクセス抵抗とシール抵抗>1Gオームとを有する細胞のみがさらなる実験に許容される。直列抵抗補償を最大80%まで適用した。リークサブトラクションを行わない。しかし、許容され得るアクセス抵抗は、記録される電流の大きさ、および安全に使用することができる直列抵抗補償レベルに依存した。
性電流を評価する。
96深ウェルプレートを用いて37℃で100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の3.3mM MgCl2および0.78mg/mL HLM(HL101)とともに試験化合物(1μM)をインキュベートする。反応混合物を非P450群とP450群の2群に分割する。NADPHをP450群の反応混合物のみに添加する。P450群のサンプルのアリコートを0、10、30および60分時点で回収する。この場合の0分の時間点は、NADPHをP450群の反応混合物に添加した時間を示した。非P450群のサンプルのアリコートを−10および65分時点で回収する。回収したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。沈降タンパク質を遠心機で回転沈降させる(2000rpm、15分)。上清中の化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定する。化合物/内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることにより半減期値を得る。それらの点を通る最良適合の線の傾きにより代謝率(k)を得、次の方程式を用いてそれを半減期値に変換する:半減期=ln2/k。
hMasterソフトウェアを使用してHEKA EPC−10増幅器で全細胞電流を測定した。記録用の細胞培養ディッシュを顕微鏡のディッシュホルダに配置し、浴液で継続的に灌流した(1mL/分)。ピペット溶液を含む細胞に適用したすべての溶液を室温で維持した(19℃〜30℃)。パッチ電極とトランスフェクトされた個々のHEK293細胞との間のギガオームシール(ピペット抵抗範囲:2.5MW〜6.0MW;シール抵抗範囲:>1GW)の形成後、ピペット先端を交差する細胞膜を破断して、細胞内部への電気的アクセスを確実にした(全細胞パッチ構成)。安定したシールを確立することができたら、パッチクランプされた細胞への30μM NMDA(および5.0μMグリシン
)の5秒間の適用(2回適用)によりNMDA内向き電流を測定した。それらの細胞を−80mVの保持電位で電圧クランプした。
請求項において、冠詞、例えば「a」、「an」および「the」は、相反する指示がない限りまたは別様に文脈から明らかでない限り、1つまたは1つより多くを意味することがある。群の1つ以上の構成員間に「または」を含む請求項または記述は、相反する指示がない限りまたは別様に文脈から明らかでない限り、前記群構成員の1つ、1つより多く、またはすべてが、所与の生成物もしくはプロセス中に存在する、所与の生成物もしく
はプロセス中で用いられる、または所与の生成物もしくはプロセスに別様に関連している場合に要件を満たすと見なす。本発明は、前記群のまさに1つの構成員が、所与の生成物もしくはプロセス中に存在する、所与の生成物もしくはプロセス中で用いられる、または所与の生成物もしくはプロセスに別様に関連している実施形態を含む。本発明は、前記群構成員の1つより多くまたはすべてが所与の生成物もしくはプロセス中に存在する、所与の生成物もしくはプロセス中で用いられる、または所与の生成物もしくはプロセスに別様に関連している実施形態を含む。
(項1)
式:
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、
式中、
Zは、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v):
の基であり、
L 1 およびL 2 は、結合、置換または非置換C 1 −C 6 アルキレン、置換または非置換C 2 −C 6 アルケニレン、置換または非置換C 2 −C 6 アルキニレン、置換または非置換ヘテロC 1 −C 6 アルキレン、置換または非置換ヘテロC 2 −C 6 アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC 2 −C 6 アルキニレンからから成る群より選択され;
L 3 は、置換もしくは非置換C 1 −C 6 アルキレン、置換もしくは非置換C 2 −C 6 アルケニレン、置換もしくは非置換C 2 −C 6 アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC 1 −C 6 アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC 2 −C 6 アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC 2 −C 6 アルキニレンであり;
X 1 およびX 2 の各実例は、独立して、−O−、−S−または−NH−であり;
R 1 は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R 3b は、水素であり;
R 3a は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R 2 、R 11a 、およびR 11b の各実例は、独立して、水素もしくは−OR B1 (この式中のR B1 は、水素または置換もしくは非置換アルキルである)であるか、またはR 11a およびR 11b は、一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R 6a およびR 6b の各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、ならびに
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合が存在する場合にはR 6a またはR 6b の一方が不在であること、および単結合が存在する場合にはC5における水素がアルファ位またはベータ位にあることを条件とし;
R 19 およびR 20 の各実例は、独立して、水素または−CH 3 であり;ならびに
R 23a およびR 23b の各実例は、独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR 23a およびR 23b は、互いに一緒になって置換または非置換C 3 −C 6 シクロアルキルを形成し;
R 24 は、水素または非置換もしくは置換アルキルであり;
Yは、−O−、−S−、または−NR Z5 −であり;
R Z4 は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−OR Z5 、−SR Z5 、またはN(R Z5 ) 2 であり;
R Z5 の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;および
R Z6 の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、または2個のR Z6 基が一緒になってC 3−6 炭素環式環を形成し;および
下付き文字nは、0または1であり、
但し、以下の化合物:
を特に除外することを条件とする化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
(項2)
Zが、式:
の基である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
L 3 が、式:
の基であり、式中、pは、1、2または3であり;ならびにR Z7 およびR Z8 の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換C 1−6 アルキル、または−OR Z5 である、上記項2に記載の化合物。
(項4)
L 3 が、式:
の基であり、式中、wは、0もしくは1であり、かつpは、1、2もしくは3であるか、またはwは、1であり、かつpは、0、1、2または3であり;ならびにR Z7 およびR Z8 の各実例は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換C 1−6 アルキル、または−OR Z5 である、上記項2に記載の化合物。
(項5)
L 3 が、式:
の基である、上記項2に記載の化合物。
(項6)
L 3 が、式:
の基である、上記項2に記載の化合物。
(項7)
L 3 が、式:
の基である、上記項2に記載の化合物。
(項8)
Zが、式
のものである、上記項1に記載の化合物。
(項9)
基
が、式:
のものである、上記項8に記載の化合物。
(項10)
Zが、式
のものである、上記項1に記載の化合物。
(項11)
Yが、−O−であり、およびL 3 が、アルキレンまたはヘテロアルキレン基である、上記項10に記載の化合物。
(項12)
基
が、式:
のものである、上記項11に記載の化合物。
(項13)
Zが、式
のものである、上記項1に記載の化合物。
(項14)
Yが、−O−であり、およびL 3 が、アルキレンまたはヘテロアルキレンである、上記項13に記載の化合物。
(項15)
基
が、式:
のものである、上記項14に記載の化合物。
(項16)
基−X 1 R 3b が、ベータ位にあり、およびR 3a が、アルファ位にある、上記項1に記載の化合物。
(項17)
−X 1 R 3b が、−OHである、上記項1に記載の化合物。
(項18)
R 3a が、水素である、上記項1に記載の化合物。
(項19)
R 3a が、置換または非置換アルキルである、上記項1に記載の化合物。
(項20)
が二重結合を表し、およびR 6a が、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルである、上記項1に記載の化合物。
(項21)
R 6b が、ハロまたは置換もしくは非置換アルキルである、上記項1に記載の化合物。
(項22)
R 2 が、水素である、上記項1に記載の化合物。
(項23)
R 2 が、−OR B である、上記項1に記載の化合物。
(項24)
R 11b が、水素または−OR B であり、およびR 11a が、水素である、上記項1に記載の化合物。
(項25)
R 11a およびR 11b が一緒になってオキソ基を形成する、上記項1に記載の化合物。
(項26)
が単結合を表し、およびC5における水素が、アルファ位にある、上記項1に記載の化合物。
(項27)
が二重結合を表す、上記項1に記載の化合物。
(項28)
R 19 が、−CH 3 である、上記項1に記載の化合物。
(項29)
前記化合物が
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項1に記載の化合物。
(項30)
前記化合物が
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項1に記載の化合物。
(項31)
前記化合物が
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項1に記載の化合物。
(項32)
前記化合物が
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項1に記載の化合物。
(項33)
前記化合物が
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項1に記載の化合物。
(項34)
前記化合物が
およびそれらの医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項1に記載の化合物。
(項35)
前記化合物が
およびその医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される上記項1に記載の化合物。
(項36)
医薬的に許容され得る担体と有効量の前記上記項のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
(項37)
疾患または病態を防止、処置、改善または管理するための方法であって、かかる防止、処置、改善または管理を必要とする患者に、予防または治療有効量の前記上記項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む方法。
(項38)
前記疾患または病態が、統合失調症、うつ病、双極性障害(IおよびII)、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、自閉症スペクトラム障害(ASD)、気分変調症(軽症うつ病)、社会不安障害、強迫性障害(OCD)、すべての疼痛症候群および障害、睡眠障害、記憶障害および認知症(アルツハイマー病、癲癇および任意の発作性障害を含む)、外傷性脳損傷(TBI)、脳卒中、嗜癖障害(アヘン剤およびコカインおよびアルコールを含む)、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群、または耳鳴である、上記項37に記載の方法。
(項39)
前記疾患または病態が、統合失調症である、上記項38に記載の方法。
(項40)
前記疾患または病態が、外傷性脳損傷(TBI)である、上記項38に記載の方法。
(項41)
前記疾患または病態が、脳卒中である、上記項38に記載の方法。
Claims (15)
- 式(I−a1):
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩であって、
式中、
Zは、式(iv):
の基であり、
L 3 は、置換もしくは非置換C 1 −C 6 アルキレンであり;
R3bは、水素であり;
R3aは、置換もしくは非置換C 1 −C 6 アルキルであり;
−OR 3b は、ベータ位にあり、そしてR 3a は、アルファ位にあり;
R2、R11aおよびR11bの各々は、水素であり;
R6a は、水素であり;
Yは、−O−であり;
R Z5 の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換C 1 −C 6 アルキルであり;
R Z6 の各実例は、独立して、水素または置換もしくは非置換C 1 −C 6 アルキルであり;そして
ここで、該置換C 1 −C 6 アルキレンおよび置換C 1 −C 6 アルキルは、独立して、ハロゲン、C 1−6 アルキルまたは−OR aa で置換され、ここでR aa は、C 1−6 アルキルであり、
ただし、Zは、式(i)の基:
(式中、L 1 は、−CH 2 CH 2 −であり;
X 2 は、−O−であり;
R 1 は、−CH 3 であり;
R 20 は、水素または−CH 3 であり;
R 23a およびR 23b の各実例は、独立して、−CH 3 であり;
R 24 は、水素または置換もしくは非置換C 1 −C 6 アルキルであり;そして
下付き文字nは、0である)
ではない、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - 医薬的に許容され得る担体と有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容され得る塩とを含む医薬組成物。
- 疾患または病態を防止、処置、改善または管理するための医薬の調製における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容され得る塩または請求項7に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患または病態が、統合失調症、うつ病、双極性障害、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、常同障害、外傷後ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、気分変調症、社会不安障害、すべての疼痛症候群および障害、睡眠障害、記憶障害および認知症(アルツハイマー病、癲癇および任意の発作性障害を含む)、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害(アヘン剤およびコカインおよびアルコールを含む)、自閉症、ハンチントン病、不眠症、パーキンソン病、退薬症候群、または耳鳴である、請求項8に記載の使用。
- 前記疾患または病態が、統合失調症である、請求項9に記載の使用。
- 前記疾患または病態が、外傷性脳損傷である、請求項9に記載の使用。
- 前記疾患または病態が、脳卒中である、請求項9に記載の方法。
- 前記双極性障害が、双極性障害(I)である、請求項9に記載の使用。
- 前記双極性障害が、双極性障害(II)である、請求項9に記載の使用。
- 前記疾患または病態が、強迫性障害である、請求項9に記載の使用。
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