BR112012017476B1 - composto, composição, método para preparar uma composição, uso de um composto, e, métodos para inibir um alérgeno de peptidase do ácaro da poeira, para exterminar ácaros, e para controlar uma população de ácaros - Google Patents

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Trevor Robert Perrior
Garry Karl Newton
Kerry Jenkins
Rebekah Elisabeth Beevers
Meriel Ruth Major
Mark Richard Stewart
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇAS, PARA INIBIR UM ALÉRGENO PEPTIDASE DO ÁCARO DA POEIRA, PARA EXTERMINAR ÁCAROS, PARA CONTROLAR UMA POPULAÇÃO DE ÁCAROS. A presente invenção refere-se geralmente ao campo dos compostos terapêuticos, e, mais especificamente, a determinados compostos de piruvamida da fórmula (X) (referidos aqui coletivamente, para maior facilidade, como "compostos de PVA"), que, inter alia, inibem um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do GRUPO 1 (p.ex., Der p 1, Der f 1, Eur m 1). A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo referidos compostos, e ao uso de referidos compostos e composições, tanto in vitro e in vivo, para inibir um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1, e no tratamento de doenças e distúrbios que são mediados por um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1; que s]ao melhoradas pela inibição de um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1; asma; rinite; conjuntivite alérgica; dermatite atópica; uma condição alérgica que é disparada por ácaros da poeira; uma condição alérgica que é disparada por um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1; e atopia canina.

Description

PEDIDO RELACIONADO
Este pedido está relacionado com o pedido de patente do Reino Unido número 1001070.0 depositado em 22 de janeiro de 2010, cujos teores são incorporados aqui integralmente por referência .
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se geralmente ao campo dos compostos terapêuticos e, mais especificamente, a determinados compostos de piruvamida (para maior conveniência, referidos coletivamente aqui como “compostos de PVA”, que, INTER ALIA, inibem um alérgeno de peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Der p 1, Der f 1, Eur m 1). A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo referidos compostos, e ao uso de referidos compostos e composições, tanto IN VITRO e IN VIVO, para inibir um alérgeno de peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1, e no tratamento de doenças e distúrbios que são mediados por um alérgeno de peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1; que são melhoradas pela inibição de um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1; asma; rinite; conjuntivite alérgica; dermatite atópica; uma condição alérgica que é disparada por ácaros da poeira; uma condição alérgica que é disparada por um alérgeno de peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1; e atopia canina.
FUNDAMENTOS
Uma quantidade de patentes e publicações são citadas aqui para descrever mais plenamente e revelar a invenção e o estado da técnica a que a invenção se refere. Cada uma destas referências é incorporada aqui integralmente por referência na presente revelação, na mesma medida como se cada referência individual fosse indicada especificamente e individualmente como indicada por referência.
Por toda esta descrição, incluindo as reivindicações a seguir, exceto que o texto o exija de outra forma, a palavra “compreendem”, e variações, como “compreende” e “compreendendo”, serão interpretadas como implicando na inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas indicados, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Deve-se observar que, como usado na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, e “o/a” incluem referentes plurais exceto que o contexto determine claramente de outra forma. Assim, por exemplo, referência a “um veículo farmacêutico” inclui misturas de dois ou mais referidos veículos, e análogos.
Faixas são expressas frequentemente como de “cerca de” um valor particular, e/ou a “cerca de” outro valor particular. Quando uma faixa do tipo referido é expressa, outra concretização inclui do um valor particular e/ou ao outro valor particular. De maneira análoga, quando valores são expressos como aproximações, por meio do uso do antecedente “cerca de”, deve-se compreender que o valor particular forma outra concretização.
Esta revelação inclui informação que pode ser útil para a compreensão da presente invenção. Não se tratada de uma admissão de qualquer informação aqui proporcionada seja estado da técnica ou relevante para a invenção presentemente reivindicada, ou que qualquer publicação referida especificamente ou implicitamente seja estado da técnica.
Doenças alérgicas
Doenças alérgicas, como asma, rinite, conjuntivite e eczema, são problemas de saúde globais que estão crescendo cada vez mais e que não foram contidos por drogas existentes. Estas condições clínicas são iniciadas e disparadas em indivíduos geneticamente suscetíveis por meio de exposição a uma faixa distinta de substâncias conhecidas como alérgenos. Existem numerosas fontes de alérgenos, porém aquelas associadas com ambientes domésticos são particularmente importantes como disparadores de doenças porque pessoas são expostas a eles durante longos períodos. Entre os alérgenos domésticos, aqueles derivados de ácaros da poeira doméstica (E1DM, house dust mites) são globalmente a mais significativa causa de doença alérgica. Estes ácaros são encontrados abundantemente em lares, em locais de trabalho, em ambientes de entretenimento, e em veículos de transporte públicos e privados. A sensibilização crônica a alérgenos HDM pode ocorrer em qualquer momento da vida e subsequentes exacerbações disparada por repetida exposição a alérgenos aumentam a probabilidade de que condições menores, como rinite alérgica escalarão para asma, que é mais séria. Adicionalmente, ácaros da poeira doméstica criam problemas de saúde para animais que coabitam com humanos. Por exemplo, a condição de atopia canina é uma condição herdada que dá origem a uma miscelânea de condições alérgicas da pele, nariz e olhos (Sture et al., 1995). Sintomas perenes estão associados comumente com a sensibilização e subsequente reexposição a alérgenos dos ácaros da poeira. Encontra-se bem descrito com ácaros da poeira doméstica reconhecidos como disparadores significativos de sintomas alérgicos perenes em cães, resultando em uma necessidade de tratamento veterinário para aliviar sintomas de doença. Os sintomas observados em cães assemelham-se àqueles observados na dermatite atópica e conjuntivite humanas.
A preeminência de alérgenos dos ácaros da poeira doméstica como disparadores de condições alérgicas resultou em uma necessidade de compreender porque eles são alergênicos. Estudos na base molecular da alergenicidade revelaram que o alérgeno do HDM de maior significância clínica é uma cisteína peptidase. Surpreendentemente, esta atividade de peptidase contribui decisivamente para o desenvolvimento de alergia a alérgenos do HDM, de uma forma geral, e para outros alérgenos secundários não relacionados com o HDM.
Várias espécies de ácaro da poeira são conhecidas (p. ex., Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides siboney e Euroglyphus maynei) e cada um destes produz numerosas proteínas alergênicas. Os alérgenos das diferentes espécies podem ser categorizados em grupos distintos que apresentam reatividade cruzada imunológica porque eles são proteínas altamente idênticas com sequências de aminoácidos conservadas. No caso do HDM, os alérgenos do Grupo 1 (p. ex., Der p 1, Der f 1, Eur m 1) representam > 95% de alergia de HDM e são uma família altamente conservada de cisteína peptidases. A função normal destas cisteína peptidases em ácaros é como enzimas digestivas que apresentam a capacidade de digerir as proteínas estruturais resilientes em flocos secos de pele esfoliada que formam um componente significativo da dieta do HDM. O grau de conservação de sequências de aminoácidos em alérgenos cisteína peptidase do Grupo 1 do HDM (>90%) é tal que eles podem ser considerados como funcionalmente idênticos e, para fins de descoberta de drogas, um alvo terapêutico único. Sabe-se também que um alérgeno clinicamente significativo de outro ácaro com distribuição geográfica restrita, Blomia tropicalis, é uma cisteína peptidase relacionada e mostra reatividade imunológica com os alérgenos do Grupo 1 de ácaros da poeira doméstica. Isto sugere que um inibidor de alérgenos de HDM do Grupo 1 pode ser geralmente mais aplicável como inibidores de moléculas relacionadas em todas as espécies de ácaros que causam alergia.
Os alérgenos de HDM do Grupo 1 são disparadores importantes da asma e outras condições alérgicas. Quando inalados, sua atividade peptidase cliva proteínas que (i) incrementa a permeabilidade do epitélio das vias aéreas permitindo-lhes e a outros alérgenos não-peptidase a células apresentadoras de antígeno dendríticas, e (ii) dispara eventos de sinalização que distorcem respostas imunológicas ao fenótipo Th2. Ambos estes eventos iniciam alergia e precisam ser recapitulados para mantê-la. O bloqueio destas etapa de alto nível essenciais na sensibilização alérgica via inibição da atividade de cisteína peptidase dos alérgenos do Grupo 1 poderia proporcionar, portanto, a base para uma estratégia única para o tratamento e a prevenção de alergia.
Alérgenos de HDM do Grupo 1 como um alvo terapêutico Pessoas são expostas a alérgenos do ácaro da poeira doméstica (HDM, house dust mite) durante até 23 horas por dia; consequentemente estes alérgenos são significância clínica importante numa faixa de condições clínicas que compartilham elevada IgE como um marcador molecular de doença. Estudos transversais e longitudinais baseados em população demonstram que uma reação positiva a um teste de pele para o anticorpo IgE a alérgenos do HDM está associada com a asma, rinite persistente, conjuntivite alérgica ou dermatite atópica (Arruda et al., 1991; Gelber et al., 1993; Miyamoto et al., 1968; Peat et al., 1996; Peat et al., 1991; Pollart et al., 1989; Smith et al., 1969; Sporik et al., 1990) Em indivíduos geneticamente predispostos, primeiros encontros com estes alérgenos podem disparar o início da doença a qualquer momento e, com repetidas exposições ao longo da vida, condições menores podem evoluir a doença séria. Assim, a probabilidade de desenvolver asma é incrementada de 10 a 20 vezes após a rinite ter-se estabelecido. Adicionalmente, o maior estudo já realizado da asma de início no adulto demonstrou, contrariamente a crenças anteriores, que a alergia ao HDM é tão importante para os adultos quanto para as crianças (Jaakkola etal., 2006).
Tanto o risco e a gravidade da alergia mostram relações dose- resposta com a exposição a alérgenos. Isto aumenta a atração da intervenção farmacológica objetivada em alérgenos de HDM do Grupo 1. Evidência clínica corrobora fortemente um nível de liviar de exposição acima do qual a sensibilização de indivíduos em-risco toma-se provável. Adicionalmente, existe uma relação dose-resposta entre concentrações destes alérgenos em lares (e, assim, exposição humana) e a importância desta sensibilização à asma (Gelber et al., 1993; Peat et al., 1991; Platts-Mills et al., 1997; Platts- Mills et al., 1987; Dowse et al., 1985; Charpin et al., 1991). Estas observações implicam em que a evitação ou inativação destes alérgenos- chaves (i.e., reduzindo a dose de alérgeno funcional a que um indivíduo é exposto) provavelmente diminuirá a sensibilização, causando o desaparecimento de sintomas e a melhora do prognóstico clínico. A redução da exposição a estes alérgenos é a base de estratégias físicas de evitação de alérgenos que foram investigadas como um meio de controlar a alergia. Os benefícios da evitação física de alérgenos são corroborados por ensaios controlados em que pessoas foram deslocadas para ambientes (p. ex., sanatórios alpinos) em que a evitação de alérgenos pode ser administrada rigorosamente (Dowse et al., 1985; Platts-Mills et al., 2000; Vervloet et al., 1982; Peroni et al., 1994). O efeito de um regime estrito de evitação de alérgenos é rápido no início, com pacientes apresentando uma diminuição significativa em termos de marcadores de inflamação ou uso de medicamentos dentro de 2 a 4 semanas (van Velzen et al., 1996; Schultze- Weminghaus, 2006; Bodini et al., 2004; Gourgoulianis et al., 2001; Piacentini et al., 1999; Piacentini et al., 1998). No entanto, referidas medidas de evitação física são geralmente pouco práticas e os benefícios desaparecem após o retomo à vida cotidiana.
Dada a contribuição da atividade proteolítica para a sensibilização alérgica, o desenvolvimento de um meio para inibir a atividade de peptidase de alérgenos do Grupo 1 poderia proporcionar inativação farmacológica de alérgenos, o que poderia emular os efeitos da evitação física de alérgenos. Considera-se que o meio ótimo para alcançar este objetivo poderia ser o de tratar pacientes com referidos inibidores, seja topicamente ou sistemicamente. Uma vantagem desta estratégia é que a inativação farmacológica de alérgenos poderia viajar com a pessoa que está sendo tratada (i.e., poderia ser “portátil”) para se obter os benefícios da evitação contínua de alérgenos, algo que não é obtenível com medidas físicas de evitação de alérgenos. Adicionalmente a seu uso como drogas, é provável que inibidores de alérgenos peptidade do Grupo 1 poderíam possuir valor adicional como acaricidas aplicados em tratamentos ambientais. Ao se inativar enzimas-chave envolvidas na digestão de alimentos com HDM, referidos inibidores poderiam privar ácaros de um fonte de nutrição ocasionando que os mesmos não consigam prosperar.
Alérgenos e atividade de peptidase
Duas observações são relevantes para uma apreciação da contribuição da atividade de peptidase à sensibilização alérgica. A primeira é a demonstração de que a atividade proteolítica de um pequeno quadro de alérgenos enzimáticos é vital para a sensibilização alérgica através das vias aéreas. Em segundo lugar está a capacidade de as peptidases impelirem a sensibilização alérgica a alérgenos secundários que não apresentam atividade proteolítica. Quando administrados sozinhos e sem adjuvantes, referidos secundários não-enzimáticos falham em evocar respostas, induzem tolerância ou mostram apenas reações fracas mediadas com IgG, mesmo com imunização sistêmica (Seymour et al., 1998; van Halteren et al., 1997; McMillan et al., 2004; McCusker et al., 2002; Hellings et al., 2001). Como a maior parte dos alérgenos é não-proteolítica, a capacidade de peptidases individuais exercerem uma influência marcante sobre o desenvolvimento da sensibilização a alérgenos secundários cria uma interessante oportunidade terapêutica que inibidores de alérgenos de ácaros do Grupo 1 poderíam explorar.
Estudos precedentes mostraram que a atividade proteolítica de alérgenos de HDM do Grupo 1 realiza uma contribuição essencial para a alergia por meio de dois mecanismos gerais que são centrais para a iniciação e manutenção do estado alérgico. São estes: • Facilitar a dispensação de alérgenos através de superfícies das mucosas, desta forma obtendo acesso a células apresentadoras de antígeno (p. ex., nos pulmões, células dendríticas) (Holt et al., 1990; Holt, 2002; Huh et al., 2003; Lambrecht et al., 2003a; Lambrecht et al., 2002; Lambrecht et al., 2003b; Wan et al., 2000). • Ativar vias de transdução de sinal que favorecem o desenvolvimento de alergia nos geneticamente predispostos (Hellings et al., 2001; Comoy et al., 1998; Stewart et al., 2003).
Alérgenos peptidade do HDM exercem, portanto, efeitos significativos que são independentes de IgE, mas que apresentam uma carga essencial sobre a sensibilização de IgE e respostas alérgicas (King et al., 1998; Asokananthan et al., 2002). Estas ações servem para promover sensibilização ao alérgeno peptidase incitante, porém, como descrito acima, como os efeitos dos mecanismos gerais são substancialmente não-específicos para alérgenos, também ocorre sensibilização a alérgenos secundários não- enzimáticos (Stewart et al., 2003; Wan et al., 1999).
Dispensação de alérgenos
Células dendríticas são as células apresentadoras de antígenos primárias do trato respiratório (Holt et al., 1990; Holt, 2002; Huh et al., 2003; Lambrecht et al., 2003a; Lambrecht et al., 2002; Lambrecht et al., 2003b). No entanto, para que respostas eficazes de IgE se desenvolvam e sejam mantidas, é preciso incrementar a probabilidade de contato com antígenos (Lambrecht et al., 2003b). Esta etapa essencial na detecção do alérgeno é facilitada pela atividade de cisteína peptidase atividade de alérgenos de ácaros do Grupo 1 que cliva as proteínas de adesão de transmembrana de junções estreitas epiteliais facilitando a dispensação paracelular de qualquer alérgeno a células dendríticas (Wan etal., 1999; Wan et al., 2000; Winton et al., 1998).
Ativação de células independentes de IgE
Considera-se que alérgenos peptidade contribuem para a imunidade inata e ativam uma variedade de células por meio de numerosos mecanismos independentes de IgE. Vias de sinalização ativadas por meio de clivagem de receptores de ligantes ligados em células epiteliais é um destes mecanismos que contribui para a liberação crônica de GM-CSF e IL-6. Estas citocinas estão presentes em quantidades incrementadas nas vias aéreas no caso da asma e rinite alérgicas (Broide et al., 1992; Fahy et al., 1995; Muraguchi et al., 1988; Vercelli., 1989). Elas promovem uma tendência alérgica Th2 via diversas ações. Por exemplo, IL-6 é essencial para a maturação de células B e na síntese IL-4-dependente de IgE (Muraguchi et al., 1988; Vercelli., 1989). GM-CSF gera sinais que ocasionam que células dendríticas migrem do epitélio das vias aéreas para antígenos presentemente capturado em nódulos linfáticos regionais (Stick et al., 2003). A atividade proteolítica que cliva receptores de ligantes ligados está, portanto, associada com uma cadeia de eventos centrais tanto para a iniciação da sensibilização alérgica e para a sua manutenção. Alérgenos peptidade ativam mastócitos por meio de mecanismos independentes de IgE e conclui-se, portanto, que uma contribuição para a bronconstrição aguda resultante da exposição a alérgenos deve dever-se a esta ativação dependente de peptidase. Isto sugere que inibidores de alérgenos peptidade do Grupo 1 deveriam atenuar a broncoconstrição alérgica aguda. Outros mecanismos independentes de IgE envolvem uma clivagem de receptores de IgE e citocina que está associados com um aumento da alergia (Ghaemmaghami et al., 2002), clivagem de defesas anti-peptidase (que podem já serem defectivas na alergia) e clivagem de outros fatores protetores, como proteínas tensoativas (Deb et al., 2007). Demonstrações de contribuições de alérgenos proteolíticos para a alergia
A importância potencial de alérgenos peptidade como um alvo na alergia é demonstrada pela facilidade e retidão com que eles evocam sensibilização à IgE e por estudos com inibidores genéricos de cisteína peptidases em animais experimentais.
Forte sensibilização a IgE alérgeno-específica pode ser obtida por meio de exposição não-invasiva de camundongos a Der p 1 com atividade proteolítica altamente específica na ausência de adjuvantes (Zhang et al., 2009). Em ratos Brown Norway, o desenvolvimento de responsividade alérgica e IgE específica para Der p 1 também ocorre sem a necessidade de adjuvantes adicionais. Em contraste, as dificuldades no desenvolvimento de anticorpos com alta titulação a Der p 1 recombinante que não apresenta elevada atividade de enzima (e que, portanto, comporta-se como um alérgeno secundário) são bem conhecidas. A natureza proteolítica de Der p 1 também aumenta a sensibilização a alérgenos secundários não-peptidase de HDM e outras fontes (Gough et al., 2001).
A promoção do dispensação de alérgenos por meio de alérgenos peptidade pode ser aumentada por sua inativação de defesas antipeptidase (Kalsheker et al., 1996). E relativamente significativo que a perda de polimorfismos funcionais em inibidores de enzima endógenos (p. ex., cromossomo 5q32 LETK1, cromossomo 7 PAI-I, cromossomo 11 Cl inibidor de esterase, cromossomo 14 aglomerado de serpina, cromossomo 18q21) predispõe o indivíduo a doença alérgica. Esta evidência recente suplementa associações funcionais entre alergia e deficiência de inibidor de protease que aumentaram durante os últimos 25 anos (Rudolph et al., 1978; Hyde et al., 1979; Eden et al., 2003; Sigsgaard et al., 2000).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um gráfico de barras da magnitude de resposta após Exposição 1 (esquerda) e Exposição 2 (direita), expressa como um percentual da magnitude da resposta após a Exposição 1. (Médias reportadas; barra de erro é para o 25°/75° percentuais). A Figura 2 é um gráfico de barras de alteração na resistência de vias aéreas (cm H2O L"1 s"1) após exposição a alérgeno de controle (esquerda) e exposição a alérgeno 120 minutos após o tratamento com o composto de teste PVA-026. (Médias reportadas. Barra de erro é para 25°/75° percentuais. Para (*): P < 0,05, teste da soma dos postos de Mann-Whitney [Mann-Whitney Mann-Whitney Rank Sum Test], com relação à exposição a alérgeno de controle). A Figura 3 é um gráfico de barras de alteração na resistência de vias aéreas (cm H2O L'1 s-1) após exposição a alérgeno de controle (esquerda) e exposição a alérgeno 120 minutos após o tratamento com o compostos de teste PVA-038 (como o sal de TF A). (Médias reportadas. Barra de erro é para 25°/75° percentuais . For (*): P < 0.05, Mann-Whitney Rank Sum Test, com relação à exposição a alérgeno de controle).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da invenção refere-se a determinados compostos de piruvamida (referidos aqui coletivamente, para maior conveniência, como “compostos de PVA”), como descrito aqui.
Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição (p. ex., uma composição farmacêutica) compreendendo um composto de PVA, como descrito aqui, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção refere-se a método para preparar uma composição (p. ex., uma composição farmacêutica) compreendendo a etapa de misturar um composto de PVA, como descrito aqui, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para inibir um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Derp 1, Derf 1, Eurm 1), in vitro ou in vivo, compreendendo contatar um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo Icom uma quantidade eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para inibir um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo lem uma célula, in vitro ou in vivo, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento compreendendo administrar a um indivíduo que necessita de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui, de preferência, em forma de uma composição farmacêutica.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de PVA como descrito aqui para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapia.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de PVA, como descrito aqui, na fabricação de uma droga para uso em tratamento.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de uma doença ou condição que é mediada por um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de uma doença ou condição que é melhorada pela inibição de um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada com IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma induzida por alérgeno; asma alérgica exacerbada por infecção com vírus respiratório; asma infecciosa; asma infecciosa causada por infecção bacteriana; asma infecciosa causada por infecção fúngica; asma infecciosa causada por infecção com protozoários; ou asma infecciosa causada por infecção virai.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: hiperreatividade bronquial associada com asma; ou hiperresponsividade bronquial associada com asma.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação das vias aéreas associada com asma.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: asma co- apresentada com uma doença pulmonar obstrutiva crônica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co-apresentada com bronquite crônica.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada com IgE.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: conjuntivite alérgica, incluindo, por exemplo, conjuntivite mediada com IgE.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: dermatite atópica.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: uma condição alérgica que é disparada por ácaros da poeira.
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: uma condição alérgica que é disparada por um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Der p 1, Der f 1, Eur ml).
Em uma concretização, o tratamento é tratamento de: atopia canina.
Em uma concretização, o tratamento compreende adicionalmente tratamento com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados dentre agentes usados, ou provavelmente a serem usados, no tratamento de uma doença respiratória.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de PVA, como descrito aqui, para uso como um acaricida.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto de PVA, como descrito aqui, para uso como um acaricida.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição acaricida compreendendo um composto de PVA, como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de PVA, como descrito aqui, como um acaricida.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de exterminar ácaros (p. ex., ácaros da poeira), compreendendo expor referidos ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para controlar (p. ex., limitar) uma população de ácaros (p. ex., ácaros da poeira) compreendendo expor ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um kit compreendendo (a) um composto de PVA, como descrito aqui, de preferência, proporcionado como uma composição farmacêutica e em um recipiente vantajoso e/ou com embalagem apropriada; e (b) instruções para uso, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de PVA obtenível por meio de um método de síntese como descrito aqui, ou um método compreendendo um método de síntese como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de PVA obtido por meio de um método de síntese como descrito aqui, ou a método compreendendo um método de síntese como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a intermediários inéditos, como descrito aqui, que são vantajosos para uso nos métodos de síntese descritos aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de referidos intermediários inéditos, como descrito aqui, nos métodos de síntese descritos aqui.
Como o perceberá alguém com prática na técnica, características e concretizações preferidas de um aspecto da invenção também se relacionarão com outro aspecto da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Compostos Um aspecto da presente invenção refere-se a determinados compostos de piruvamida que são relacionados com 3-[2-(2-acilamino- acetilamino)-acetilamino]-2-oxo-propionamida:
Figure img0001
Todos os compostos da presente invenção apresentam uma ligação piruvamida (i.e., -C-C(=O)-C(=O)-N<), que é relacionada com ácido pirúvico (também referido como ácido 2-oxo-propiônico) e piruvamida (também referido como 2-oxo-propionamida).
Figure img0002
Assim, um aspecto da presente invenção refere-se a compostos selecionados dentre compostos da fórmula a seguir, e sais, hidratos, e solvatos dos mesmos (p. ex., sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), sendo que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são como definido aqui (referidos aqui coletivamente, para maior facilidade, como “compostos de PVA”):
Figure img0003
Dependendo dos valores de -R1 e ~R2, o átomo de carbono a que eles são ligados pode ser quiral, e se tal for o caso, pode encontrar-se na configuração (R) ou (S). Exceto se indicado de outra forma, pretende-se que ambas as configurações sejam compreendidas. Em uma concretização preferida, a configuração é (S).
Dependendo dos valores de -R4 e -R5, o átomo de carbono a que eles são ligados pode ser quiral, e se tal for o caso, pode encontrar-se na configuração (R) ou (S). Exceto se indicado de outra forma, pretende-se que ambas as configurações sejam compreendidas. Em uma concretização preferida, a configuração é (S). *7 g
Dependendo dos valores de -R e -R , o átomo de carbono a que eles são ligados pode ser quiral, e se tal for o caso, pode encontrar-se na configuração (R) ou (S). Exceto se indicado de outra forma, pretende-se que ambas as configurações sejam compreendidas.
Dependendo dos valores de -R1, -R2, -R4, -R5, -R7, e -R8, o composto pode apresentar um, dois, ou três centros quirais, dando origem a enantiômeros ou diaestereoisômeros. Exceto se indicado de outra forma, pretende-se que todos esses enantiômeros e diaestereoisômeros sejam compreendidos. Algumas concretizações da invenção incluem os seguintes: (1) Um composto selecionado dentre compostos das fórmulas a seguir, e sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Figure img0004
sendo que: - R1 é independentemente -H ou -R1A; - R1A é independentemente Cj^alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R2 é independentemente -H ou -R2A; - R2A é independentemente Cμ3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; 12 ou -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3.7cicloalquila saturado ou um anel C3. 7heterocíclico saturado, que é opcionalmente substituído; - R3 é independentemente -H ou -R3A; - R3A é independentemente Cμ3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R4 é independentemente -H ou -R4A; “R4A é independentemente Ci_6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R5 é independentemente -H ou -R5A; - R5A é independentemente Cμ3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; “R6 é independentemente -H ou -R6A; - R6A é independentemente Cμ3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R7 é independentemente -H, -R7A, ou -R7B; - R7A é independentemente Cμ6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R7B é independentemente -L7B1-R7BB, -R7BB, -L7B2-O-R7BB, ou -L7B2-O-L7B1-R7BB; - L7B1- é independentemente Cμ3alquileno alifático saturado; - L - é independentemente Ci.3alquileno alifático saturado; - R7BB é independentemente -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, ou -R7BB4; - R7BBI é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído; - R7BB2 é independentemente C5.ioheteroarila, e é opcionalmente substituído; - R7BB3 Q independentemente C3_7cicloalquila, e é opcionalmente substituído, ou é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído; - R7BB4 £ independentemente C5.10cicloalquila saturado ligado- em-ponte, e é opcionalmente substituído; - R8 é independentemente -H ou -R8A; - R8A é independentemente Cμ6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; ou -R e “R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3.7cicloalquila saturado, um anel C5. locicloalquila saturado ligado-em-ponte, ou um anel C3.7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído; - R9 é independentemente -H ou -R9A; - R9A é independentemente Cl-4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; ou “R é -H, e -R e -R , tomados em conjunto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio a que eles são ligados respectivamente, formam um anel C3.7heterocíclico saturado, que é opcionalmente substituído, ou que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído; - R10 é independentemente -R10A, ~R10B, -R10C, ou -R10D; - R10A é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído; - R10B é independentemente C5_ioheteroarila, e é opcionalmente substituído; - R é independentemente C3.7cicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído; - R1OD é independentemente C?Moheterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído; ou -R9 e -R10, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono a que estão ligados respectivamente, formam um anel lactama C5-7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído, ou que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído; - R11 é independentemente -H, -R11A, ou -R11B; - R11A é independentemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -Lz- RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4, OU -LZ-RZ5; 71 - IV é independentemente Cμ6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; cada -R é independentemente C3.7cicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído, ou é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído; cada -RZ3 é independentemente -RZ3A ou -RZ3B; cada -RZ3A é independentemente C3.7heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído; cada -R é independentemente C5.ioheterociclila saturado ligado-em-ponte, e é opcionalmente substituído; cada -RZ4 é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído; cada -R é independentemente C5_ioheteroarila, e é opcionalmente substituído; cada -Lz- é independentemente Cμ4alquileno alifático saturado; - R1IB é independentemente -CRnR,2-C(=O)-NRJ3RJ4; - RJI é independentemente -H ou Cμlalquila alifático saturado; 17 - R é independentemente -H ou Cμ4alquila alifático saturado; J3 - R é independentemente -H, Cμ4alquila, fenila, ou benzila alifático saturado; - RJ4 é independentemente -H, Ci^alquila, fenila, ou benzila alifático saturado; ou -NRJ3RJ4 é independentemente um grupo C3_ioheterociclila, e é opcionalmente substituído; - R12 é independentemente-H ou -R12A; - R12A é independentemente Cj^alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído; 11 -f ou -NR R é independentemente um grupo C3.ioheterociclila, e é opcionalmente substituído.
Para dirimir dúvidas, o índice “Cx.y” em termos, como “C5. loheteroarila”, “anel C^heterocíclico”, “C3_7heterociclila”, e análogos, refere- se ao número de átomos do anel, que podem ser átomos de carbono ou heteroátomos (p. ex., N, O, S). Por exemplo, piridila é um exemplo de um grupo C6heteroarila, e piperidino é um exemplo de um grupo C6heterocicila.
Para dirimir dúvidas, “heteroarila” refere-se a um grupo que é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo que é parte de um anel aromático, e que apresenta um ou mais heteroátomos (p. ex., N, O, S) formando parte do sistema de anel aromático. Por exemplo, piridila é um exemplo de um grupo C6heteroarila, e quinolila é um exemplo de um grupo Cioheteroarila. Em contraste, “heterociclila” refere-se a um grupo que é ligado ao resto da molécula por um átomo de anel que não é parte de um anel aromático (i.e., o anel é totalmente ou parcialmente saturado), e o sistema de anel contém um ou mais heteroátomos (p. ex., N, O, S). Por exemplo, piperidino é um exemplo de um grupo C6heterocicila. Os Grupos -R1 e -R2
(2) Um composto de acordo com (1), sendo que -R1 é independentemente -H ou -R1A.
(3) Um composto de acordo com (1), sendo que -R1 é independentemente -R1A
(4) Um composto de acordo com (1), sendo que -R1 é independentemente -H.
(5) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4), 9 9 A sendo que -R é independentemente -H ou -R .
(6) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4), sendo que -R2 é independentemente -R2A.
(7) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4), sendo que -R2 é independentemente -H.
(8) Um composto de acordo com (1), sendo que: -R1 é independentemente -H ou -R1A; e -R é independentemente -H ou -R .
(9) Um composto de acordo com (1), sendo que: -R1 é independentemente -H ou -R1A; e -R2 é independentemente -H.
(10) Um composto de acordo com (1), sendo que: “R1 é independentemente -R1A; e -R é independentemente -H.
(11) Um composto de acordo com (1), sendo que: -R1 é independentemente -H; e -R é independentemente -H. O Grupo -R1A
(12) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(ll), sendo que -R1A, se presente, é independentemente C]_6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX1.
(13) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(ll), sendo que -R1A, se presente, é independentemente Cμ6alquila alifático saturado.
(14) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(ll), sendo que -RIA, se presente, é independentemente Cμ4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais 'V' 1 substituintes -R .
(15) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), sendo que -R1A, se presente, é independentemente Cμ4alquila alifático saturado.
(16) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), sendo que -R1A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, - iBu, -sBu, ou -tBu.
(17) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), sendo que -R1A, se presente, é independentemente C3-4alquila alifático saturado.
(18) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a(ll), sendo que -RIA, se presente, é independentemente -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ou -tBu.
(19) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(ll), sendo que -R1A, se presente, é independentemente -iPr, -nBu, -iBu, ou -sBu.
(20) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(ll), sendo que -R1A, se presente, é independentemente -iPr, -nBu, -iBu, ou -tBu.
(21) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), sendo que -R1A, se presente, é independentemente -iPr ou -nBu.
(22) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), sendo que -R1A, se presente, é independentemente -iPr.
(23) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), sendo que -R1A, se presente, é independentemente -nBu. O Grupo -R2A
(24) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23), sendo que -R2A, se presente, é independentemente Ci_3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais V 1 substituintes -R .
(25) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23), sendo que -R2A, se presente, é independentemente Cμ3alquila alifático saturado.
(26) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23), sendo que -R2A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.
(27) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23), sendo que -R2A, se presente, é independentemente -Me ou -Et.
(28) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23), sendo que -R2A, se presente, é independentemente -Me. O Grupo -C(R')(R2)- 1 9
(29) Um composto de acordo com (1), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3.7cicloalquila saturado ou um anel C3_7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(30) Um composto de acordo com (1), sendo que -R1 e -R2, tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3_7cicloalquila saturado ou um anel C3.7heterocíclico não aromático. 1 0
(31) Um composto de acordo com (1), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3_7cicloalquila saturado, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R . 1 9
(32) Um composto de acordo com (1), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3.7cicloalquila saturado.
(33) Um composto de acordo com (1), sendo que -R1 e -R2, tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R . 1 9
(34) Um composto de acordo com (1), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
(35) Um composto de acordo com (1), sendo que -R1 e -R2, tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3.7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R . 1 9
(36) Um composto de acordo com (1), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3.7heterocíclico não aromático. Q Grupo -R3
(37) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (36), sendo que -R é independentemente -H.
(38) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (36), sendo que -R3 é independentemente -R3A. O Grupo -R3A
(39) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), sendo que -R3A, se presente, é independentemente Ci_3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(40) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), A sendo que -R , se presente, é independentemente Ci_3alquila alifático saturado.
(41) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), sendo que -R3A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.
(42) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), sendo que -R3A, se presente, é independentemente -Me ou -Et.
(43) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), sendo que -R3A, se presente, é independentemente -Me. Os Grupos -R4 e -R5
(44) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), sendo que -R4 é independentemente -H ou -R4A.
(45) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), sendo que -R4 é independentemente -R4A.
(46) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), sendo que -R4 é independentemente -H.
(47) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), sendo que ~R5 é independentemente -H ou -R5A.
(48) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), sendo que -R5 é independentemente -R5A.
(49) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), sendo que -R5 é independentemente -H.
(50) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), sendo que: -R4 é independentemente -H ou -R4A; e -R5 é independentemente -H ou -R5A.
(51) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), sendo que: “R4 é independentemente -H ou -R4A; e -R5 é independentemente -H.
(52) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), sendo que: -R4 é independentemente -R4A; e -R5 é independentemente -H.
(53) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), sendo que: -R4 é independentemente -H; e -R5 é independentemente -H. O Grupo -R4A
(54) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente C]_6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(55) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente Ci_6alquila alifático saturado.
(56) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(57) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente Ci_4alquila alifático saturado.
(58) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, - iBu, -SBU, OU -tBu.
(59) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente Ci_3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(60) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado.
(61) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.
(62) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente -Me, -nPr, ou - CH2C(=O)NH2.
(63) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente -Me ou -nPr.
(64) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), sendo que -R4A, se presente, é independentemente -Me. Q Grupo -R5A
(65) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), sendo que -R5A, se presente, é independentemente Cμ3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(66) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), sendo que -R5A, se presente, é independentemente Cμ3alquila alifático saturado.
(67) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), sendo que -R5A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.
(68) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), sendo que -R5A, se presente, é independentemente -Me ou -Et.
(69) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), sendo que -R5A, se presente, é independentemente -Me. Q Grupo "R6
(70) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (69), sendo que -R6 é independentemente -H.
(71) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (69), sendo que -R6 é independentemente -R6A. O Grupo -R6A
(72) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), sendo que -R6A, se presente, é independentemente Ci_3alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais y1 substituintes -R .
(73) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), sendo que -R6A, se presente, é independentemente C^alquila alifático saturado.
(74) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), sendo que -R6A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.
(75) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), sendo que -R6A, se presente, é independentemente -Me ou -Et.
(76) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), sendo que -R6A, se presente, é independentemente -Mc. Q Grupo -R7
(77) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R7 é independentemente -R7A ou -R7Q.
(78) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R7 é independentemente -R7A.
(79) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R7 é independentemente -R7B.
(80) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R7 é independentemente -H. Q Grupo -R7A
(81) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), sendo que -R7A, se presente, é independentemente C^alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(82) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), sendo que -R7A, se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado.
(83) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), sendo que -R7A, se presente, é independentemente Ci_4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais V 1 substituintes -R .
(84) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), sendo que -R7A, se presente, é independentemente Ci_4alquila alifático saturado.
(85) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), sendo que -R7A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, - sBu, -iBu, OU -tBu.
(86) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), sendo que -R7A, se presente, é independentemente C3-4alquila alifático saturado.
(87) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), sendo que -R7A, se presente, é independentemente -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, ou -tBu.
(88) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), sendo que -R7A, se presente, é independentemente -tBu. Q Grupo -R7B
(89) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), sendo que -R7B, se presente, é independentemente -L7B1-R7BB, -L7B2-O-R7BB, ou -L7B2-O-L7B1-R7BB.
(90) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), sendo que -R7B, se presente, é independentemente -L7B1-R7BB ou -L7B2-O-L7B1- R7BB.
(91) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), sendo que -R7B, se presente, é independentemente -L7B1-R7BB ou -R7BB.
(92) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), sendo que -R7B, se presente, é independentemente -L7B1-R7BB.
(93) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), sendo que -R7B, se presente, é independentemente -L7B2-O-L7B1-R7BB.
(94) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), sendo que -R7B, se presente, é independentemente -L7B2-O-R7BB.
(95) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), sendo que -R7B, se presente, é independentemente -R7BB. Q Grupo -L7B1-
(96) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (95), sendo que -L7B1-, se presente, é independentemente -CH2-, -CH(Me)-, - C(Me)2-, -CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-.
(97) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (95), sendo que -L -, se presente, é independentemente -CH2- ou -CH2CH2-.
(98) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (95), sendo que -L7BI-, se presente, é independentemente -CH2-,
(99) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (95), sendo que -L7B1-, se presente, é independentemente -C(Me)2-. O Grupo -L7B2-
(100) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (99), sendo que -L -, se presente, é independentemente -CH2-, -CH(Me)-, - C(Me)2-, -CH2CH2-, OU -CH2CH2CH2-.
(101) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (99), sendo que -L -, se presente, é independentemente -CH2- ou -CH2CH2-.
(102) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (99), sendo que -L se presente, é independentemente -CH2-. O Grupo -R™
(103) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), sendo que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB1, -R7BB2, ou - R7BB3
(104) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), sendo que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB1.
(105) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), sendo que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB2.
(106) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), sendo que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB3.
(107) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), sendo que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB4. Q Grupo -R7BB1
(108) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(109) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(metil)- piperizino.
(110) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, e -Ph.
(111) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente fenila ou naftila.
(112) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(113) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(metil)- piperizino.
(114) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, e -Ph.
(115) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente fenila.
(116) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente naftila, e é w "2 opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(117) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(metil)- piperizino.
(118) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, e -Ph.
(119) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), sendo que -R7BB1, se presente, é independentemente naftila. Q Grupo -R7BB2
(120) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 7DD7 (119), sendo que -R , se presente, é independentemente C5.i0heteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(121) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R7BB2, se presente, é independentemente C5.i0heteroarila.
(122) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R7BB2, se presente, é independentemente C5.6heteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(123) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R7BB2, se presente, é independentemente C5_6heteroarila.
(124) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R7BB2, se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila (p. ex., lH-[l,2,3]triazolila, 2H-[l,2,3]triazolila, 4H- [l,2,4]triazolila, lH-[l,2,4]triazolila), oxadiazolila (p. ex., [l,2,3]oxadiazolila, furazanila, [1,3,4] oxadiazolila, [l,2,4]oxadiazolila), tiadiazolila (p. ex., [l,2,3]tiadiazolila, [l,2,5]tiadiazolila, [l,3,4]tiadiazolila, [l,2,4]tiadiazolila), piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, ou triazinila (p. ex., [1,3,5]-triazinila), e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(125) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R7BB2, se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila, e é opcionalmente substituído, VQ por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(126) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R7BB2, se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila.
(127) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R , se presente, é independentemente piridila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(128) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R , se presente, é independentemente piridila.
(129) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que ~R , se presente, é independentemente Cç.joheteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(130) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), sendo que -R7BB2, se presente, é independentemente C^ioheteroarila.
(131) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a "7BB2 (119), sendo que -R , se presente, é independentemente quinolinila, isoquinolinila, ou indolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(132) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 7BB2 (119), sendo que -R , se presente, é independentemente quinolinila, isoquinolinila, ou indolila. Q Grupo -R7BB3
(133) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), sendo que -R7BB3, se presente, é independentemente Cs^cicloalquila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX2, ou é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3.
(134) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), sendo que -R7BB3, se presente, é independentemente Ca.ycicloalquila, e e opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R , ou é opcionalmente fundido a um anel de benzeno.
(135) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), sendo que -R7BB3, se presente, é independentemente C3_7cicloalquila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(136) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), sendo que -R7BB'\ se presente, é independentemente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ou cicloeptila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(137) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), sendo que -R7BB3, se presente, é independentemente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ou cicloeptila.
(138) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), sendo que se presente, é independentemente C3_6cicloalquila, e é opcionalmente fundido a um anel de benzeno.
(139) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), sendo que -R7BB3, se presente, é independentemente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ou cicloeptila, e é opcionalmente fundido a um anel de benzeno.
(140) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), sendo que -R7BB3, se presente, é independentemente ciclopentila fundido ao anel de benzeno; como, por exemplo, em indan-2-ila.
Figure img0005
Q Grupo -R7BB4
(141) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), sendo que -R7BB4, se presente, é independentemente C5_iocicloalquila saturado ligado-em-ponte, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(142) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), sendo que -R7BB4, se presente, é independentemente Cs.^cicloalquila saturado ligado-em-ponte.
(143) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), sendo que -R7BB4, se presente, é independentemente biciclo[l.l.l]pentila ou adamantila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(144) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), sendo que -R7BB4, se presente, é independentemente biciclo[l.l.l]pentila (um exemplo de um grupo C5cicloalquila saturado ligado-em-ponte) ou adamantila (um exemplo de um grupo Cjocicloalquila saturado ligado-em-ponte).
(145) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), sendo que -R7BB4, se presente, é independentemente adamantila. (biciclo[l. 1. l]pcnt-I -ila) (adamantil-l-ila)
Figure img0006
Q Grupo -R8
(146) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (145), sendo que -Rs é independentemente -H.
(147) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (145), sendo que -R8 é independentemente -R8A. Q Grupo -R8A
(148) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a β A (147), sendo que -R , se presente, é independentemente Cμ6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais y i substituintes -R .
(149) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), sendo que -R8A, se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado.
(150) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), sendo que -R8A, se presente, é independentemente Ci_4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais y I substituintes -R .
(151) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a o A < ♦ • • (147), sendo que -R , se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado.
(152) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a í? A • (147), sendo que -R , se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, - nBu, -sBu, -iBu, OU -tBu.
(153) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a Q A (147), sendo que -R , se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou - iPr.
(154) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), sendo que -R8A, se presente, é independentemente -Me. Q Grupo -C(R7)(R8)-
(155) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3.7cicloalquila saturado, um anel C5.iocicloalquila saturado ligado-em-ponte, ou um anel C3_7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(156) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel Cs^cicloalquila saturado, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(157) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3_7cicloalquila saturado.
(158) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(159) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
(160) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam cicloexila.
(161) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C5_i0cicloalquila saturado ligado-em-ponte, que é yn opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(162) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C5_i0cicloalquila saturado ligado-em-ponte.
(163) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3_7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(164) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C3_7heterocíclico não aromático.
(165) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C5_7heterocíclico não aromático, que é yo opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(166) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel C5-7heterocíclico não aromático.
(167) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel Cóheterocíclico nao aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(168) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R e -R , tomados junto com o átomo de carbono a que eles são ligados, formam um anel Cóheterocíclico não aromático. O Grupo -R9
(169) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), sendo que -R9 é independentemente -EL
(170) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), sendo que -R9 é independentemente -R9A. Q Grupo -R9A
(171) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), sendo que -R9A, se presente, é independentemente C]_4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(172) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), sendo que -R9A, se presente, é independentemente C]_4alquila alifático saturado.
(173) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), sendo que -R9A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, - nBu, -sBu, -iBu, OU -tBu.
(174) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), sendo que -R9A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou - iPr.
(175) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), sendo que -R9A, se presente, é independentemente -Me. O Grupo -NR9-C(R7)(R8)-
(176) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R é -H; e -R e -R , tomados em conjunto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio a que eles são ligados respectivamente, formam um anel C3_7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R , ou que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -R .
(177) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R é -H; e -R e -R , tomados em conjunto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio a que eles são ligados respectivamente, formam um anel C3.7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R , ou que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno.
(178) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R é -H; e -R e -R , tomados em conjunto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio a que eles são ligados respectivamente, formam um anel pirrolidina ou um anel piperidina, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R , ou que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno.
(179) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R é -H; e -R e -R , tomados em conjunto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio a que eles são ligados respectivamente, formam um anel pirrolidina ou um anel piperidina, que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno.
(180) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R é -H; e -R e -R , tomados em conjunto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio a que eles são ligados respectivamente, formam um anel pirrolidina; como, por exemplo, em:
Figure img0007
(181) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), sendo que -R é -H; e -R e -R , tomados em conjunto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio a que eles são ligados respectivamente, formam um anel piperidina, que é fundido a um anel de benzeno; como, por exemplo, em:
Figure img0008
O Grupo R10-C(=O)-N(R9)-
(182) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), sendo que ~R9 e -R10, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono a que estão ligados respectivamente, formam um anel lactama C5-7heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R , ou que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(183) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), sendo que -R9 e -R10, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono a que estão ligados respectivamente, formam um anel pirrolidin-2-ona ou um anel piperidin-2-ona, que é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX2, ou que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído, por exemplo, ’V7 por um ou mais substituintes -R .
(184) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), sendo que -R9 e -R10, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono a que estão ligados respectivamente, formam um anel pirrolidin-2-ona ou um anel piperidin-2-ona, que é fundido a um anel de benzeno.
(185) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), sendo que -R9 e -R10, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono a que estão ligados respectivamente, formam um anel pirrolidin-2-ona, que é fundido a um anel de benzeno; por exemplo, onde o grupo -N(R9)-C(=O)-R!0 é o grupo a seguir:
Figure img0009
como, por exemplo, em:
Figure img0010
(186) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), sendo que -R9 e -R10, tomados em conjunto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio a que eles são ligados respectivamente, formam um anel 5 pirrolidin-2-ona; por exemplo, sendo que o grupo -N(R9)-C(=O)-R10 é o grupo a seguir:
Figure img0011
como, por exemplo, em:
Figure img0012
Algumas combinações preferidas
(187) Um composto de acordo com (1), sendo que: -R é -H; - 3 5 6 10 Ré -H; -R é -H; -R é -H; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0013
(188) Um composto de acordo com (187), sendo que o átomo de carbono a que -R4 e -R5 são ligados tem a configuração mostrada na fórmula a seguir:
Figure img0014
(189) Um composto de acordo com (187), sendo que o átomo de carbono a que -R4 e -R5 são ligados, e o átomo de carbono a que -R1 e -R2 são ligados, apresentam as configurações mostradas na fórmula a seguir:
Figure img0015
(190) Um composto de acordo com qualquer um de (187) a (189), sendo que: -R1 é -iPr e -R4 é -Me; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0016
(191) Um composto de acordo com (1), sendo que: -R é -H; - 3^5 6 8 9 R é -H; -R é -H; -R é -H; -R é -H; e -R é -H; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0017
(192) Um composto de acordo com (191), sendo que o átomo de carbono a que -R4 e -R5 são ligados tem a configuração mostrada na fórmula a seguir:
Figure img0018
(193) Um composto de acordo com (191), sendo que o átomo de carbono a que -R4 e -R5 são ligados, e o átomo de carbono a que -R1 e -R2 são ligados, apresentam as configurações mostradas na fórmula a seguir:
Figure img0019
(194) Um composto de acordo com (191), sendo que o átomo de carbono a que -R4 e -R5 são ligados, o átomo de carbono a que -R1 e -R2 são ligados, e o átomo de carbono a que -R7 e -R8 são ligados, apresentam as configurações mostradas na fórmula a seguir:
Figure img0020
(195) Um composto de acordo com (191), sendo que o átomo de carbono a que -R4 e -R5 são ligados, o átomo de carbono a que -R1 e -R2 5 são ligados, e o átomo de carbono a que -R7 e -R8 são ligados, apresentam as configurações mostradas na fórmula a seguir:
Figure img0021
(196) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), sendo que: -R1 é -iPr e -R4 é -Me; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0022
(197) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a 7 7BB (195), sendo que -R é -CH2-R ; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0023
(198) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), sendo que -R é -CH2-Ph; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0024
(199) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), sendo que -R7 é -R7A; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0025
(200) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), sendo que -R é -tBu; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0026
(201) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), sendo que -R7 é -R7BB; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0027
(202) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), sendo que -R7 é -tBu; por exemplo, como mostrado abaixo:
Figure img0028
O Grupo -R10
(203) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (202), sendo que -R10 é independentemente -R10A, -R10B, ou -R10C.
(204) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (202), sendo que -R10 é independentemente -R10A, -R10B, ou -R10D.
(205) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), sendo que -R10 é independentemente -RI0A ou -R10B.
(206) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) 15 e (187) a (202), sendo que -R10 é independentemente -R10A.
(207) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), sendo que -R10 é independentemente -RI0B.
(208) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (202), sendo que -R10 é independentemente -R10C.
(209) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (202), sendo que -R10 é independentemente -Rl0D. Q Grupo -R1OA
(210) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(211) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C(=O)0H, -C(=O)O(Cμ4aquila), -S(=O)2(Ci.4aquila), fenila, -O-fenila, -NH2> -NH(Ci.4aquila), -N(Cμ4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Cμ4alkil)- piperizino, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(C].4aquila), -O-CH2CH2- N(Cμ4alquila)2, -O-CH2CH2-pirrolidino, -O-CH2CH2-piperidino, -O-CH2CH2- morfolino, -O-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2-{N-(Cμ4alkil)- piperizino}, -O-CH2-imidazol-2-ila, e -O-CH2-{N-(Cμ4alkil)-imidazol-2- ila}.
(212) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: fenila, -O-fenila, -NH2, -NH(Cμ4aquila), -N(C1.4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Cμ4alkil)- piperizino, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(Cμ4aquila), -O-CH2CH2- N(Cμ4alquila)2, -O-CH2CH2“pirrolidino, -O-CH2CH2-piperidino, -O-CH2CH2- morfolino, -O-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2- {N-(C i al k i 1 )- piperizino), -O-CH2-imidazol-2-ila, e -O-CH2-{N-(Cμ4alkil)-imidazol-2- ila).
(213) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C(=O)OH, -C(=O)O(Cb4aquila), -S(=O)2(Cμ4aquila), pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Cμ4alquila)- piperizino, -O-CH2-imidazol-2"ila, e -0-CH2-{N-(Cμ4alquila)-imidazol-2- ila).
(214) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente fenila, e é vo opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(215) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1.4aquila), -S(=O)2(Cμ4aquila), fenila, -O-fenila, -NH2, -NH(Cμ4aquila), -N(Cμ4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Cμ4alquila)- piperizino, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(CMaquila), -O-CH2CH2- N(Cμ4alquila)2, -0-CH2CH2-pirrolidino, -O-CH2CH2-piperidino, -O-CH2CH2- morfolino, -O-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2- {N-(C j .4alquila)- piperizino}, -O-CH2-imidazol-2“ila, e -O-CH2-{N-(Cμ4alquila)-imidazol-2- ila}.
(216) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209), sendo que -Rl0A, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: fenila, -O-fenila, -NH2, -NH(Cμ4aquila), -N(Cμ4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Cμ4alquila)- piperizino, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(Cμ4aquila), -O-CH2CH2 N(C1.4alquila)2, -O-CH2CH2-pirrolidino, -O-CH2CH2-piperidino, -O-CH2CH2- morfolino, -O-CH2CH2-piperizino, “O-CH2CH2-{N-(Cμ4alquila)- piperizino}, -O-CH2-imidazol-2-ila, e -O-CH2-{N-(Ci.4alquila)-imidazol-2- ila}.
(217) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C(=O)OH, -C(=O)O(CMaquila), -S(=O)2(Ci-4aquila), pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Ci_4alquila)- piperizino, -O-CH2-imidazol-2-ila, e -O-CH2-{N-(Cμ4alquila)-imidazol-2- ila}.
(218) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente fenila.
(219) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -R10A, se presente, é independentemente naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(220) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (209), sendo que -RI0A, se presente, é independentemente naftila. O Grupo -R10B
(221) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente C5. loheteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(222) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila (p. ex., lH-[l,2,3]triazolila, 2H-[l,2,3]triazolila, 4H- [l,2,4]triazolila, lH-[l,2,4]triazolila), oxadiazolila (p. ex., [l,2,3]oxadiazolila, furazanila, [1,3,4] oxadiazolila, [l,2,4]oxadiazolila), tiadiazolila (p. ex., [ 1,2,3]tiadiazolila, [ 1,2,5]tiadiazolila, [ 1,3,4]tiadiazolila, [l,2,4]tiadiazolila), piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila (p. ex., [l,3,5]-triazinila), indolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, ftalazinila, ou quinoxalinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(223) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente C5_ óheteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(224) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente C5_ óheteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: Ci_4alquila alifático saturado, -NH2, -NH(Ci.4aquila), -N(Ci_4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Ci_4alquila)- piperizino, -NHC(=O)(Cb4aquila), e -OH.
(225) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -RIOI\ se presente, é independentemente C5_ 6heteroarila, e é opcionalménte substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: -NH2, -NH(CMaquila), -N(Cμ4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C]_4alquila)- piperizino, -NHC(=O)(Ci-4aquiIa), e -OH.
(226) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(227) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(228) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(229) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente piridila, pirimidinila, ou pirazinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(230) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente piridila, pirimidinila, ou pirazinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: -NH2, -NH(Cμ4aquila), ~N(Ci_4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Cμ4alquila)- piperizino, -NHC(=O)(Cμ4aquila), e -OH.
(231) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente piridila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(232) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente piridila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: -NH2, -NH(CMaquila), -N(Cμ4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C].4alquila)- piperizino, -NHC(=O)(Ck4aquila), e -OH.
(233) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -RI0B, se presente, é independentemente pirazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes - RX3.
(234) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente pirazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: Ci.4alquila alifático saturado.
(235) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente C9- ioheteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(236) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente indolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, ftalazinila, ou quinoxalinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(237) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolinila, ou isoquinolinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(238) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente indazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes - RX3.
(239) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente benzimidazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(240) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente benzotiazolila, quinolinila, ou isoquinolinila, e é opcionalmente substituído, y por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(241) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente benzotiazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(242) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (220), sendo que -R10B, se presente, é independentemente quinolinila ou isoquinolinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R . O Grupo -R10C
(243) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) 1 A/"1 e (187) a (242), sendo que -R , se presente, é independentemente C3. vcicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX2.
(244) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) 1 Aí"1 e (187) a (242), sendo que -R , se presente, é independentemente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(245) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (242), sendo que -R , se presente, é independentemente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
(246) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) 1 06^ e (187) a (242), sendo que -R , se presente, é independentemente ciclopentila ou cicloexila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(247) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) 1 oc • e (187) a (242), sendo que -R , se presente, é independentemente ciclopentila ou cicloexila. O Grupo -RIOP
(248) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D, se presente, é independentemente C3_ loheterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(249) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D, se presente, é independentemente C3_ loheterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci.4alquila.
(250) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), sendo que -R10D, se presente, é independentemente C3_ loheterociclila não aromático.
(251) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -RI0D, se presente, é independentemente C5_ 7heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por y '} um ou mais substituintes -R .
(252) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D, se presente, é independentemente C5„ 7heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci_4alquila.
(253) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D, se presente, é independentemente C5_ 7heterociclila não aromático.
(254) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -RI0D é independentemente pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperizinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dixoanila, azepanila, ou diazepanila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(255) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -RI0D é independentemente pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperizinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dixoanila, azepanila, ou diazepanila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci_4alquila.
(256) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperizinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dixoanila, azepanila, ou diazepanila.
(257) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperizinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, ou dixoanila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(258) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperizinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, ou dixoanila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C]_4alquila.
(259) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que ~R10D é independentemente pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperizinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, ou dixoanila.
(260) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperidinila, morfolinila, ou piperizinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por 'VO um ou mais substituintes -R .
(261) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperidinila, morfolinila, ou piperizinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um mais substituintes selecionados independentemente de Ci.4alquila.
(262) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperidinila, morfolinila, ou piperizinila.
(263) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperidinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(264) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -RI0D é independentemente piperidinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Cμ4alquila.
(265) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperidin-4-ila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(266) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperidin-4-ila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Cμ4alquila.
(267) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente N-(Ci_4alquila)- piperidin-4-ila, por exemplo, N-(metil)-piperidin-4-ila ou N-(isopropil)- piperidin-4-ila, como mostrado abaixo:
Figure img0029
(268) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente N,N-(di-Ci_4alquila)- piperidin-4-ila, por exemplo, N,N-(di-metil)-piperidin-4-ila, como mostrado abaixo:
Figure img0030
(269) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperizinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(270) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperizinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci.4alquila.
(271) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(272) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre C]_4alquila.
(273) Um composto de acordo com qualquer um de(l)a(181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente N-(Ci_4alquila)- piperizino, por exemplo, N-(metil)-piperizino, como mostrado abaixo:
Figure img0031
(274) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), sendo que -R10D é independentemente N,N-(di-Cb4alquila)- piperizino, por exemplo, N,N-(di-metil)-piperizino, como mostrado abaixo:
Figure img0032
Para dirimir dúvidas, pretende-se que um grupo catiônico, por exemplo, um grupo contendo um nitrogênio quaternário, por exemplo, N,N- (di-metil)-piperidin-4-ila e N,N-(di-metil)-piperizino ilustrado acima, é acompanhado de um contraíon apropriado, por exemplo, ânion halogeneto, por exemplo, CF. Q Grupo -R11
(275) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), sendo que -R11 é independentemente -H ou -RI1A.
(276) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), sendo que -R11 é independentemente -R11A.
(277) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), sendo que -R11 é independentemente
(278) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), sendo que -R11 é independentemente -H. Q Grupo -R11A
(279) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, - RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4, OU -LZ-RZ5.
(280) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, - RZ4, -RZ5, -LZ-RZ4, ou -LZ-RZ5.
(281) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, - Rz4, -LZ"RZ4, ou -LZ-RZ5.
(282) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -RZI, -RZ2, -Lz-Rz4, ou “LZ“RZ5.
(283) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -RI1A, se presente, é independentemente -RZ2 ou -LZ-RZ4.
(284) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -RZi.
(285) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -RHA, se presente, é independentemente -RZ2.
(286) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -RZ3.
(287) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -RI1A, se presente, é independentemente -RZ4.
(288) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -Lz-Rz2.
(289) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -Lz-Rz3.
(290) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -LZ-RZ4.
(291) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), sendo que -R11A, se presente, é independentemente -LZ-RZ5. O Grupo -RZ1
(292) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), sendo que -R , se presente, é independentemente Ci_6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais y -I substituintes -R .
(293) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a Z1 (291), sendo que -R , se presente, é independentemente Ci„6alquila alifático saturado.
(294) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), sendo que -R , se presente, é independentemente Ci_4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(295) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a Z1 (291), sendo que -R , se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado, -CH2CH2~OMe, -CH2CH2-pirrolidino, -CH2CH2-piperizino, ou - CH2CH2-(N-metil)piperizino.
(296) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), sendo que -R , se presente, é independentemente Ci_4alquila alifático saturado, -CH2CH2-OMe, ou -CH2CH2-pirrolidino.
(297) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 71 (291), sendo que -R , se presente, é independentemente -Me, -iPr, -CH2CH2- OMe, -CH2CH2-pirrolidino, -CH2CH2-piperizino, ou -CH2CH2-(N- metil)piperizino.
(298) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), sendo que -R , se presente, é independentemente -iPr, -CH2CH2-OMe, ou “CH2CH2-pirrolidino.
(299) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a y 1 (291), sendo que -R , se presente, é independentemente Ci_4alquila alifático saturado.
(300) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), sendo que -R , se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, - nBu, -iBu, -sBu, ou -tBu.
(301) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a y 1 (291), sendo que -R , se presente, é independentemente -Me.
(302) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), sendo que -R , se presente, é independentemente C3-4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(303) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a y1 (291), sendo que -R , se presente, é independentemente C3-4alquila alifático saturado.
(304) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 71 (291), sendo que -R , se presente, é independentemente -nPr, -iPr, -nBu, - iBu, -sBu, ou -tBu.
(305) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), sendo que -R', se presente, é independentemente -iPr, -nBu, -sBu, ou - tBu.
(306) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), sendo que -R , se presente, é independentemente -iPr. O Grupo -RZ2
(307) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente Cs.ycicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R , ou é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -R .
(308) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente C3.7cicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(309) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente C^ycicloalquila saturado.
(310) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 70 (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente C3.7cicloalquila saturado, e é fundido a um anel de benzeno.
(311) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(312) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 70 (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
(313) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente ciclopentila ou cicloexila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(314) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 70 (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente ciclopentila ou cicloexila.
(315) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 70 (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente ciclopentila ou cicloexila, e é fundido a um anel de benzeno.
(316) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R/ , se presente, é independentemente ciclopentila, e é fundido a um anel de benzeno, por exemplo, o seguinte grupo:
Figure img0033
(317) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente cicloexila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(318) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R" , se presente, é independentemente cicloexila.
(319) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que cada -R , se presente, é independentemente ciclopropila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(320) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 70 (306), sendo que cada -R^ , se presente, é independentemente ciclopropila. Q Grupo -RZ3
(321) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (320), sendo que cada -RZ3, se presente, é independentemente -RZ3A.
(322) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 7^ 70PI (320), sendo que cada -R , se presente, é independentemente -R O Grupo -RZ3A
(323) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é independentemente C3_ 7heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(324) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é independentemente C3. 7heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci_4alquila.
(325) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é independentemente pirrolidinila, piperidinila, piperizinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dixoanila, azepanila, ou diazepanila, e é opcionalmente substituído, por vo exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(326) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é independentemente pirrolidinila, piperidinila, piperizinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dixoanila, azepanila, ou diazepanila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre CMalquila.
(327) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é independentemente pirrolidinila, piperidinila, piperizinila, ou tetraidropiranila, e é opcionalmente substituído, VO por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(328) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -R/3A, se presente, é independentemente pirrolidinila, piperidinila, piperizinila, ou tetraidropiranila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci.4alquila.
(329) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0034
(330) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é independentemente piperidinila ou tetraidropiranila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(331) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é independentemente piperidinila ou tetraidropiranila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Cj^alquila.
(332) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), sendo que cada -RZ3A, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0035
O Grupo -R23B
(333) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (332), sendo que cada -R , se presente, é independentemente Cs. loheterociclila saturado ligado-em-ponte, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(334) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (332), sendo que cada -R , se presente, é independentemente C5. loheterociclila saturado ligado-em-ponte, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Cj^alquila.
(335) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (332), sendo que cada -R , se presente, é independentemente:
Figure img0036
O Grupo -Rz4
(336) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RZ4, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(337) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RJ , se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(-O)OEt, -C(=O)O(nPr), - C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -OCF3, -CN, - S(=O)2NH2, -S(-O)2NHMe, -C(=O)NH2J -C(-O)NHMe, piperizino, N- (metil)-piperizino, -CH2-NMe2, -CH2-piperidino, -NHC(=O)NH2, e -OCH2O-.
(338) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RZ4, se presente, é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -C(=O)0H, -C(=O)OMe, -C(-O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, e -OCH2O-.
(339) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RZ4, se presente, é independentemente fenila, e é y’-i opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(340) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RZ4, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0037
(341) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RZ4, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, - tBu, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), - C(=O)O(tBu), -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -OCF3, -CN, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NHMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, piperizino, N-(metil)-piperizino, - CH2-NMe2, -CH2-piperidino, -NHC(=O)NH2, e -OCH2O-.
(342) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído na posição meta ou para por um substiuinte selecionado independentemente dentre -C(=O)OH, -C(=O)OMc, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, - C(=O)NH2, -C(-O)NILMC, piperizino, N-(metil)-piperizino, -CH2-NMe2, - CH2-piperidino, ou -NHC(=O)NH2.
(343) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RZ4, se presente, é independentemente fenila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -C(_O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, e -OCH2O-.
(344) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RZ4, se presente, é independentemente fenila.
(345) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -Rz4, se presente, é independentemente naftila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(346) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335), sendo que cada -RZ4, se presente, é independentemente naftila. O Grupo -RZ5
(347) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -RZ5, se presente, é independentemente C5„ioheteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes - RX3.
(348) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente Cs.^heteroarila.
(349) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila (p. ex., lH-[l,2,3]triazolila, 2H-[l,2,3]triazolila, 4H- [ 1,2,4]triazolila, lH-[l,2,4]triazolila), oxadiazolila (p. ex., [l,2,3]oxadiazolila, furazanila, [1,3,4] oxadiazolila, [1,2,4] oxadiazolila), tiadiazolila (p. ex., [l,2,3]tiadiazolila, [1,2,5]tiadiazolila, [l,3,4]tiadiazolila, [l,2,4]tiadiazolila), piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila (p. ex., [ 1,3,5]-triazinila), indolila, isoindoüla, indazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, ftalazinila, ou quinoxalinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(350) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R25, se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, isoindoüla, indazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, ftalazinila, ou quinoxalinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -RX3.
(351) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R25, se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, isoindoüla, indazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, ftalazinila, ou quinoxalinila.
(352) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente C5_6heteroarila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes - RX3.
(353) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -RZ5, se presente, é independentemente C5_6heteroarila.
(354) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada ~R , se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(355) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -RZ5, se presente, é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila.
(356) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(357) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 2^ g (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente piridila, pirimidinila, pirazinila, ou piridazinila.
(358) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente piridila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(359) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente piridila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre: -NH2, -NH(Ci.4aquila), -N(Ci_4alquila)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Ci_4alquila)- piperizino, -NHC(=O)(Ci.4aquila), e -OH.
(360) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente piridila ou piridonila.
(361) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R" , se presente, é independentemente piridila.
(362) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -RZ5, se presente, é independentemente imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(363) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes selecionados de C]_4alquila.
(364) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -RZ5, se presente, é independentemente pirazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(365) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), sendo que cada -R , se presente, é independentemente pirazolila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes selecionados de Cμ4alquila. O Grupo -Lz-
(366) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (365), sendo que cada -L -, se presente, é independentemente -CH2-, - CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-
(367) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (365), sendo que cada -LS se presente, é independentemente -CH2-, - CH(Me)-, ou -CH2CH2-.
(368) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (365), sendo que cada -L -, se presente, é independentemente -CH2- ou - CH(Me)-.
(369) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (365), sendo que cada -Lz-, se presente, é independentemente -CH2-. O Grupo -R11B
(370) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), sendo que -RJ1, se presente, é independentemente -H, -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.
(371) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), sendo que -Rn, se presente, é independentemente -H, -Me, ou -Et.
(372) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), sendo que -RJ1, se presente, é independentemente -H.
(373) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (372), sendo que -R , se presente, é independentemente -H, -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.
(374) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (372), sendo que -R , se presente, é independentemente -H, -Me, ou -Et.
(375) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (372), sendo que -R , se presente, é independentemente -H.
(376) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -R , se presente, é independentemente Ct^alquila, fenila, ou benzila alifático saturado.
(377) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -RJ3, se presente, é independentemente Ci ^alquila alifático saturado.
(378) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (377), sendo que -RJ4, se presente, é independentemente -H, Cμ4alquila, fenila, ou benzila alifático saturado.
(379) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (377), sendo que -RJ4, se presente, é independentemente alquila, fenila, ou benzila alifático saturado.
(380) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (377), sendo que -RJ4, se presente, é independentemente -H ou C^alquila alifático saturado.
(381) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (377), sendo que -RJ4, se presente, é independentemente C^alquila alifático saturado.
(382) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente um grupo C3_ loheterociclila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(383) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente um grupo C3. loheterociclila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Cμ4alquila.
(384) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, diazepino, [l,4]-oxazepan-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-l-ila, l,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-2-ila, 1,2,3,4- tetraidro-quinoxalin-l-ila, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazin-4-ila, 2,3-diidro- IH-indol-l-ila, ou 2,3-diidro-lH-isoindol-2-ila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
Figure img0038
Figure img0039
(385) Um composto de acordo com qualquer urn de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-2-ila ou 2,3-diidro-lH-indol-l-ila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(386) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-2-ila e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(387) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, diazepino, [l,4]-oxazepan-4-ila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-1 -ila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-2-ila, 1,2,3,4- tetraidro-quinoxalin-l-ila, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazin-4-ila, 2,3-diidro- IH-indol-l-ila, ou 2,3-diidro-l H-isoindol-2-ila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci^alquila.
(388) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-2-ila ou 2,3-diidro-lH-indol-l-ila, e é opcionalmente substituído, por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre Ci_4alquila.
(389) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-2-ila e é opcionalmente substituído, por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre Ci.4alquila.
(390) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-2-ila ou 2,3-diidro-lH-indol-l-ila.
(391) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-2-ila.
(392) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente um grupo C3_ 7heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(393) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente um grupo C3_ 7heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Cj.4alquila.
(394) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(395) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Cμ4alquila.
(396) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0040
(397) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um y”'} ou mais substituintes -R .
(398) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre Ci_4alquila.
(399) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0041
(400) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0042
(401) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente:
Figure img0043
(402) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3R, se presente, é independentemente:
Figure img0044
(403) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente:
Figure img0045
(404) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), sendo que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente piperidino, morfolino, piperizino, ou N-(Ci_4alquila)-piperizino.
(405) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), sendo que -R11B, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0046
(406) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), sendo que -R11B, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0047
Figure img0048
(407) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), sendo que se presente, é independentemente:
Figure img0049
(408) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), sendo que se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0050
(409) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), sendo que ~RI1B, se presente, é selecionado independentemente de:
Figure img0051
O Grupo "R12
(410) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (409), sendo que -R12 é independentemente -H ou -R12A.
(411) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 1 9 (409), sendo que -R é independentemente -H.
(412) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (409), sendo que -Ri2 é independentemente -R12A. O Grupo -R12A
(413) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), sendo que -R12A, se presente, é independentemente Ci_6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais y 1 substituintes -R .
(414) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), sendo que -R12A, se presente, é independentemente C]_6alquila alifático saturado.
(415) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), sendo que -R12A, se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais Y1 substituintes -R .
(416) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), sendo que -R12A, se presente, é independentemente C]_4alquila alifático saturado.
(417) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), sendo que -R12A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, ou -tBu.
(418) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), sendo que -R12A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou - iPr.
(419) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), sendo que -R12A, se presente, é independentemente -Me. O Grupo-NR1’R'2
(420) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 11 (274), sendo que -NR R é independentemente um grupo C3.ioheterociclila, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes - RX2.
(421) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 1112* • (274), sendo que -NR R é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, tetraidroquinolino, ou tetraidroisoquinolinila e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(422) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), sendo que -NR R é independentemente um grupo C3_7heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(423) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), sendo que -NR R é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, ou azepino, e é opcionalmente substituído, por X2 exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(424) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), sendo que -NR R é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes -R .
(425) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a 1112 * (274), sendo que -NR R é selecionado independentemente de:
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Os substituintes opcionais -R
(426) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a X1 (425), sendo que cada -R , se presente, é selecionado independentemente de: -F, -Cl, -Br, -I, fenila, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, Q • • • « • • • * -NR 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Ci.4alquila)- piperizino, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)RS, -C(=O)OH, -C(=O)ORS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)- piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(C i_4alquila)- piperizino}-, -SRs, -S(=O)Rs, e -S(=O)2Rs; c sendo que cada -R é independentemente Ci_6alquila alifático saturado, fenila, ou -CH2-fenila; sendo que cada fenila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -Rss, -CF3, -OH, -ORSS, ou - OCF3, sendo que cada -R é independentemente Cμ4alquila alifático saturado.
(427) Um composto de acordo com (426), sendo que cada - R , se presente, é selecionado independentemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N“(C]_4alquila)-piperizino, -NHC(=O)R , - NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, - C^O^piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, e -C(=O)-{N-(Cμ 4alquila)-piperizino }
(428) Um composto de acordo com (426), sendo que cada - xz 1 R , se presente, é selecionado independentemente de: -OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Ci.4alquila)-piperizino, -NHC(=O)R , NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, - C(-O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, e -C(=O)-{N-(Cμ 4alquila)-piperizino}
(429) Um composto de acordo com qualquer um de (426) a o (428), sendo que cada -R , se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado.
(430) Um composto de acordo com qualquer um de (426) a (428), sendo que cada -R , se presente, é independentemente Cj_4alquila alifático saturado. Os substituintes opcionais -R
(431) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (430), sendo que cada -R , se presente, é selecionado independentemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -RT, fenila, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, - NHR , -NR 2> pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C ^alquila)- piperizino, -NHC(=O)RT, e -NRTC(=O)R7; sendo que cada -R1 é independentemente Cμ6alquila alifático saturado, fenila, ou -CH2-fenila; sendo que cada fenila é opcionalmente substituído com um ou _ 1 I * r' _ ' I bi I' mais grupos selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -R , -CF3, -OH, -OR , ou - OCF3, sendo que cada -R é independentemente Cμ4alquila alifático saturado.
(432) Um composto de acordo com (431), sendo que cada - X2 R , se presente, é selecionado independentemente de: -RT, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Ci.4alquila)-piperizino, -NHC(=O)R , e -NRTC(=O)RT.
(433) Um composto de acordo com (431), sendo que cada - X2 R , se presente, é selecionado independentemente de: -RT, -C(~O)RT, -NH2, -NHR1, -NR12, pirrolidino, piperidino, *p morfolino, piperizino, N-(Cμ4alquila)-piperizino, -NHC(=O)R , e NRTC(=O)Rr.
(434) Um composto de acordo com (431), sendo que cada - X2 R , se presente, é selecionado independentemente de: -R , -NH2, -NHR , -NR 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Ci.4alquila)-piperizino, -NHC(-O)RT, e -NRTC(=O)Rr.
(435) Um composto de acordo com (431), sendo que cada - R , se presente, é selecionado independentemente de: T T -R , -NH2, -NHR , -NR 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(Cj_4alquila)-piperizino.
(436) Um composto de acordo com qualquer um de (431) a (435), sendo que cada -R , se presente, é independentemente Ci_6alquila alifático saturado.
(437) Um composto de acordo com qualquer um de (431) a T (435), sendo que cada -R , se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado. Os substituintes opcionais -RX3
(438) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a y 3 (437), sendo que cada -R , se presente, é selecionado independentemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rv, -Quell;, -C=CH, ciclopropila, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -ORV, -LV-OH, -LV-ORV, -O-LV-OH, -O-LV-ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(Cμ4alquila)-piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, -Lv-pirrolidino, -Lv-piperidino, -Lv-morfolino, -Lv-piperizino, -Lv- {N-(C 1 _4alquila)-piperizino}, -Lv-imidazol-2-ila, -Lv-{N-(C]_4alquila)-imidazol-2-ila}, -O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV2, -O-Lv-pirrolidino, -O-Lv-piperidino, -O-Lv-morfolino, -O-Lv-piperizino, -O-Lv-{N-(Cμ4alquila)-piperizino}, -0-Lv-imidazol-2-ila, -O-Lv- {N-(C 1,4alquila)-imidazol-2-ila}, -NHC(=O)RV, -NRVC(-O)RV, -C(=O)RV, -C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -C(=O)-pirrolidino, -C(-O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(-O)-piperizino, -C(=O)-{N-(C1_4alquila)-piperizinoj-, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV2, -NHC(=O)-pirrolidino, “NHC(=O)-piperidino, -NHC(-O)- morfolino, -NHC(=O)-piperizino> -NHC(“O)“{N-(Ci-4alquila)- piperizino}-, -S(=O)2RV, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2, e =0; sendo que cada -L- é independentemente C].4alquileno alifático saturado; sendo que cada -Rv é independentemente Ci^alquila alifático saturado, fenila, -CH2-fenila, C5_6heteroarila, ou -CH2-C5.6heteroarila; sendo que cada fenila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -Rvv, -CF3, -OH, -ORVV, ou -OCF3; sendo que cada Cs-ôheteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -Rvv, -CF3, -OH, -ORVV, ou -OCF3; sendo que cada -Rvv é independentemente C].4alquila alifático saturado; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -R podem formar em conjunto -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- ou -OCH2CH2-; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -R podem, em conjunto com os átomos do anel a que são ligados, formar um anel C5. 7carbocíclico ou um anel C5_7heterocíclico.
(439) Um composto de acordo com (438), sendo que cada - X3 R , se presente, é selecionado independentemente de: - F, -Cl, -Br, -I, - Rv, - CH—CH2, -C=CH, ciclopropila, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -ORV, -LV-OH, -LV-ORV, -O-LV-OH, -O-LV-ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C i4 alquila)-piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, -Lv-pirrolidino, -Lv-piperidino, -Lv-morfolino, -Lv-piperizino, -Lv- {N-(Cμ4alquila)-piperizino }, -Lv-imidazol-2-ila, -Lv-{N-(C]_4alquila)-imidazol-2-ila}, -O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV2, -O-Lv-pirrolidino, -O-Lv-piperidino, -O-Lv-morfolino, -O-Lv-piperizino, -O-Lv-{N-(Ci.4alquila)-piperizino}, -O-Lv-imidazol-2-ila, -O-Lv-{N-(Ci.4alquila)-imidazol-2-ila}, -NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV, -C(=O)RV, -C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -C(=O)-pirrolidino, -C(-O)-piperidino, -C(-O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(Cμ4alquila)-piperizino}-, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)- morfolino, ~NHC(=O)-pipcrizino, -NHC(=O)-{N-(Ci_4alquila)- piperizino}-, -S(=O)2RV, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2, e =0; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -RX3 podem formar em conjunto -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- ou -OCH2CH2-.
(440) Um composto de acordo com (438), sendo que cada - R , se presente, é selecionado independentemente de: - F, -Cl, -Br, -I, - Rv, - OH, -ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(Ci.4alquila)~piperizino.
(441) Um composto de acordo com (438), sendo que cada - R , se presente, é selecionado independentemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rv, -OH, -ORV, -NH2, -NHRV, e -NRV2.
(442) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (441), sendo que cada -Lv-, se presente, é independentemente -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2CH2-.
(443) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (441), sendo que cada -Lv-, se presente, é independentemente C2-4alquileno alifático saturado.
(444) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (441), sendo que cada -Lv-, se presente, é independentemente -CH2CH2-, - CH2CH2CHr, ou -CH2CH2CH2CH2-.
(445) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (444), sendo que cada -Rv, se presente, é independentemente Cμ6alquila alifático saturado.
(446) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (444), sendo que cada -Rv, se presente, é independentemente Ci^alquila alifático saturado. Peso molecular
(447) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (446), sendo que o peso molecular é de 258 a 1200.
(448) Um composto de acordo com (447), sendo que faixa inferior é 275, 300, 325, 350, 375, 400, ou 500.
(449) Um composto de acordo com (447) ou (448), sendo que a faixa superior é de 1100, 1000, 900, 800, 700, ou 600.
(450) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (446), sendo que o composto apresenta um peso molecular na faixa de 500 a 800. Compostos específicos
(451) Um composto de acordo com (1), selecionado dentre compostos das fórmulas a seguir e sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
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Combinações Considera-se que determinadas características da invenção que são, para maior clareza, descritas no contexto de concretizações separadas, mas também podem ser proporcionadas em combinação numa 5 única concretização. Inversamente, várias características da invenção, que são, para maior brevidade, descritas no contexto de uma única concretização, mas também podem ser proporcionadas separadamente ou em qualquer sub- combinação vantajosa. Todas essas combinações das concretizações relativas aos grupos químicos representados pelas variáveis (p. ex., R1, R2, R3, R4, R5, 10 R6, R7, R8, R9, R10, R", R12, -R1A, -R2A, -R3A, -R4A, -R5A, -R6A, -R7A, -R7B, 7B1 _p7B2 _p7BB n7BBl n7BB2 p7BB3 p7BB4 p8A p9A plOA plOB -RI0C -R1OD R11A R11B RZ1 RZ2 RZ3 RZ3A RZ3B RZ4 RZ5 -LZ RJ1 -RJ2, -R13, -RJ4, -R'2A, -RX1, -RX2, -RX3, etc.) são especificamente compreendidas pela presente invenção e são reveladas aqui exatamente como 15 se cada uma e cada combinação fosse revelada individualmente e explicitamente, na medida em que referidas combinações compreendem compostos que são compostos estáveis (i.e., compostos que podem ser isolados, caracterizados, e testados quanto à atividade biológica). Adicionalmente, todas essas sub-combinações dos grupos químicos listados 20 nas concretizações que descrevem referidas variáveis também são especificamente compreendidas pela presente invenção e são reveladas aqui como se cada uma e cada referida sub-combinação de grupos químicos fosse revelada aqui individualmente e explicitamente.
Formas substancialmente purificadas 25 Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de PVA, como descrito aqui, em forma substancialmente purificada e/ou em uma formar substancialmente livre de contaminantes.
Em uma concretização, a forma substancialmente purificada é de pelo menos 50 % em peso, p. ex., pelo menos 60 % em peso, p. ex., pelo menos 70 % em peso, p. ex., pelo menos 80 % em peso, p. ex., pelo menos 90 % em peso, p. ex., pelo menos 95 % em peso, p. ex., pelo menos 97 % em peso, p. ex., pelo menos 98 % em peso, p. ex., pelo menos 99 % em peso.
Exceto se especificado, a forma substancialmente purificada refere-se ao composto em qualquer forma estereoisomérica ou enantiomérica. Por exemplo, em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de estereoisômeros, i.e., purificada com relação aos outros compostos. Em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a um estereoisômero, p. ex., estereoisômero opticamente puro. Em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de enantiômeros. Em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura equimolar de enantiômeros (i.e., uma mistura racêmica, um racemizado). Em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a um enantiômero, p. ex., enantiômero opticamente puro.
Em uma concretização, os contaminantes representam não mais do que 50 % em peso, p. ex., não mais do que 40 % em peso, p. ex., não mais do que 30 % em peso, p. ex., não mais do que 20 % em peso, p. ex., não mais do que 10 % em peso, p. ex., não mais do que 5 % em peso, p. ex., não mais do que 3 % em peso, p. ex., não mais do que 2 % em peso, p. ex., não mais do que 1 % em peso.
Exceto se especificado, os contaminantes referem-se a outros compostos, ou seja, diferentes de estereoisômeros ou enantiômeros. Em uma concretização, os contaminantes referem-se a outros compostos e outros estereoisômeros. Em uma concretização, os contaminantes referem-se a outros compostos e ao outro enantiômero.
Em uma concretização, a forma substancialmente purificada é pelo menos 60 % opticamente pura (i.e., 60 % do composto, numa base molar, é o desejado estereoisômero ou enantiômero, e 40 % é o estereoisômero ou enantiômero indesejado), p. ex., pelo menos 70 % 5 opticamente pura, p. ex., pelo menos 80 % opticamente pura, p. ex., pelo menos 90 % opticamente pura, p. ex., pelo menos 95 % opticamente pura, p. ex., pelo menos 97 % opticamente pura, p. ex., pelo menos 98 % opticamente pura, p. ex., pelo menos 99 % opticamente pura.
Dióis geminais, hemiacetais, e acetais Antecipa-se que o grupo 2-oxa (-C(=O)-) da porção piruvamida dos compostos de PVA pode ser convertido deliberadamente ou inadvertidamente, inteiramente ou parcialmente ao diol geminai correspondente, hemi-acetal, ou acetal após contato com água, um álcool, ou uma mistura de água e um álcool. Uma tal transformação pode ocorrer, por 15 exemplo durante a purificação (p. ex., durante recristalização de um solvente aquoso ou alcoólico). Isto é ilustrado abaixo em que, por exemplo, cada -RA é independentemente Ci_4alquila, por exemplo, -Me. Adicionalmente, um acetal cíclico pode ser formado se um diol for usado, por exemplo, etileno glicol, para produzir o 1,3-dioxolano correspondente.
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Antecipa-se que, em solução aquosa, quaisquer referidos dióis geminais, hemiacetais, e acetais poderiam estar presentes em equilíbrio com o composto parental. Para dirimir dúvidas, pretende-se que, exceto se especificado de outra forma, referências aqui aos compostos de PVA também compreendem referidas formas de diol geminal, hemi-acetal, e acetal.
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Isômeros Determinados compostos podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoisoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais, ou anoméricas, incluindo mas sem limitação, formas cis e trans; formas E e Z; formas c, t, e r; formas endo e exo; formas R, S, e meso; formas D e L; formas dei; formas (+) e (-); formas ceto, enol, e enolato; formas syn e anti; formas sinclinais e anticlinais; formas α e β; formas axiais e equatoriais; fimas de barco, cadeira, torção, envelope, e meia-cadeira; e combinações das mesmas, referidas a seguir coletivamente como “isômeros” (ou “formas isoméricas”).
Uma referência a uma classe de estruturas pode incluir bem formas estruturalmente isoméricas que se enquadram dentro dessa classe (p. ex., Ci.7alquila inclui n-propila e iso-propila; butila inclui n-, iso-, s-, e t- butila; metoxifenila inclui orto-, meta-, e para-metoxifenila).
No entanto, referência a um grupo específico ou padrão de substituição não se destina a incluir outros estruturais (ou isômeros constitucionais) que diferem com relação às conexões entre átomos, ao invés de com relação a posições no espaço. Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi, -OCH3, não deve ser interpretado como uma referência a seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. De maneira análoga, uma referência a orto-clorofenila não deve ser interpretada como uma referência a seu isômero estrutural, meta-clorofenila.
A exclusão acima não se refere a formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol, e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, nitroso/hidroxiazo, e nitro/aci-nitro.
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Por exemplo, lH-piridin-2-ona-5-ila e 2-hidroxil-piridin-5-ila (mostrados abaixo) são tautômeros um do outro. Uma referência aqui a um deve compreender ambos. Ver, por exemplo, PVA-084.
Figure img0084
Note-se que são especificamente incluídos no termo “isômero” compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode encontrar-se em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D), e 3H (T); C pode encontrar-se em qualquer forma isotrópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; O pode encontrar-se em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e análogos.
Exceto se especificado de outra forma, uma referência a um composto particular inclui todas essas formas isoméricas, incluindo misturas (p. ex., misturas racêmicas) das mesmas. Métodos para a preparação (p. ex., síntese assimétrica) e separação (p. ex., cristalização fracionada e meios cromatográficos) de referidas formas isoméricas são, ou conhecidas na técnica ou são facilmente obtidas via adaptação dos métodos aqui ensinados, ou métodos conhecidos, de uma maneira conhecida.
Sais Pode ser vantajoso ou desejável preparar, purificar, e/ou manusear um sal corrrespondente do composto, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J. Pharm. Sci., vol. 66, pp. 1-19.
Por exemplo, se o composto for aniônico, ou apresentar um grupo funcional que pode ser aniônico (p. ex., -COOH pode ser -COO'), então um sal pode formar-se com um cátion vantajoso. Exemplos de cátions inorgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, ions de metais alcalinos, como Na+ e K+, cátions alcalino-terrosos, como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions, como Al+3. Exemplos de cátions orgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, íon amónio (i.e., NH4+) e íons amónio substituído (p. ex., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR/). Exemplos de alguns íons amónio substituído vantajosos são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, e também aminoácidos, como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amónio quaternário comum é N(CH3)4+.
Se o composto for catiônico, ou apresentar um grupo funcional que, mediante protonação, pode tomar-se catiônico (p. ex., -NH2 pode tomar- se -NH3+), então um sal pode ser formado com um ânion vantajoso.
Por exemplo, se uma estrutura parental contém um grupo catiônico (p. ex., -NMe2+), ou apresenta um grupo funcional que, mediante protonação, pode tomar-se catiônico (p. ex., -NH2 pode tornar-se -NH3+), então um sal pode ser formado com um ânion vantajoso. No caso de um composto de amónio quaternário, um contra-ânion está geralmente sempre presente para balancear a carga positiva. Se, adicionalmentc a um grupo catiônico (p. ex., -NMe2+, -NH3+), o composto também contiver um grupo capaz de formar um ânion (p. ex., -COOH), então um sal interno (também referido como um zwitterion) pode ser formado.
Exemplos de ânions inorgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfurico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, e fosforoso.
Exemplos de ânions orgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos orgânicos: 2- acetioxibenzóico, acético, trifluoroacético, ascórbico, aspártico, benzóico, canforsulfônico, cinâmico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glucoeptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxnaftaleno carboxílico, isetiônico, láctico, lactobiônico, láurico, maleico, málico, metanossulfônico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fenilsulfônico, propiônico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico, e valérico. Exemplos de ânions orgânicos poliméricos vantajosos incluem, embora sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetil celulose.
Exemplos de contra-íons vantajosos que são particularmente vantajosos para compostos de amónio quaternário (p* ex-> aqueles com um grupo -NMe2+) incluem sulfonato de 1-adamantano, benzenossulfonato, bissulfato, brometo, cloreto, iodeto, metanossulfonato, metilsulfato, 1,5- naftaleno bis sulfonato, 4-nitrobenzenossulfonato, formiato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometilsulfonato, sulfato. Novamente, se o composto também contiver um grupo capaz de formar um ânion (p. ex., -COOH), então um sal interno pode ser formado.
Exceto se especificado de outra forma, uma referência a um composto particular também inclui suas formas de sal.
Solvatos e Hidratos Pode ser vantajoso ou desejável preparar, purificar, e/ou manusear um solvato correspondente do composto. O termo “solvato” é usado aqui no sentido convencional para referir a um complexo de soluto (p- ex., composto, sal de composto) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser referido vantajosamente como um hidrato, por exemplo, um monoidrato, um diidrato, um triidrato, etc.
Exceto se especificado de outra forma, uma referência a um composto particular também inclui solvato e suas formas de hidrato.
Formas quimicamente protegidas Pode ser vantajoso ou desejável preparar, purificar, e/ou manusear o composto em uma forma quimicamente protegida. O termo “forma quimicamente protegida” é usado aqui no sentido químico convencional e refere-se a um composto em que um ou mais grupos funcionais reativos são protegidos de reações químicas indesejáveis em condições especificadas (p. ex., pH, temperatura, radiação, solvente, e análogos). Na prática, métodos químicos bem conhecidos são usados para tomar, reversivelmente, um grupo não-reativo, que, de outra forma poderia ser reativo, em condições especificadas. Em uma forma quimicamente protegida, um ou mais grupos funcionais mais reativos encontram-se em forma de um grupo protegido ou protetor (também conhecido como um grupo mascarado ou mascarador, ou um grupo bloqueado ou bloqueador). Por proteger um grupo funcional reativo, reações envolvendo outros grupos funcionais reativos não-protegidos podem ser realizadas, sem afetar o grupo protegido; o grupo protetor pode ser removido, usualmente em uma etapa subsequente, sem afetar substancialmente o restante da molécula. Ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 4a edição; John Wiley e Sons, 2006).
Uma ampla variedade de referidos métodos de “proteção”, “bloqueio”, ou “mascaramento” é amplamente usada e bem conhecida na síntese orgânica. Por exemplo, um composto que apresenta dois grupos funcionais reativos não-equivalentes, sendo que ambos poderiam ser reativos em condições especificadas, pode ser derivatizado para tomar um dos grupos funcionais grupos funcionais “protegido”, e portanto não-reativo, nas condições especificadas; protegido dessa forma, o composto pode ser usado como um reagente que apresenta eficazmente apenas um grupo funcional reativo. Após a reação desejada (envolvendo o outro grupo funcional) estar completa, o grupo protegido pode ser “desprotegido” para retomá-lo a sua funcionalidade original.
Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-OC(=O)R), por exemplo, como: um t-butil éter; um benzila, benzidrila (difenilmetila), ou tritila (trifenilmetil) éter; um trimetilsilila ou t-butildimetilsilil éter; ou um acetil éster (-OC(=O)CI 13, - OAc).
Por exemplo, um aldeído ou grupo cetona pode ser protegido como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respectivamente, em que o grupo carbonila (>C=O) é convertida ao diéter (>C(OR)2), por meio de reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo cetona ou aldeído é facilmente regenerado, por exemplo, por meio de hidrólise usando água na presença de ácido.
Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou uma uretana (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-CH3); uma benzilóxi amida (- NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butóxi amida (-NHCO-
OC(CH3)3, -NH-BOC); uma 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCO- OC(CH3)2C6H4C6H5J -NH-Bpoc), como uma 9-fluorenilmetoxi amida (-NH- Fmoc), como uma 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como uma 2- trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2-tricloroetilóxi amida (- NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NH-Alloc), como uma 2(- fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); ou, em casos vantajosos (p. ex., aminas cíclicas), como um radical nitróxido (>N-O*).
Por exemplo, um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um Cμ7alquila éster (p. ex., um metil éster; um t-butil éster); um Cμ7haloalquila éster (p. ex., um Ci.7trialoalquil éster); um triC].7alquilsilil-C].7alquil éster; ou um C5_2oaril-Ci_7alquila éster (p. ex., um benzil éster; um nitrobenzil éster); ou como uma amida, por exemplo, como uma metil amida.
Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um benzila tioéter; um acetamidometil éter (-S-CH2NHC(-O)CH3).
Pró-drogas Pode ser vantajoso ou desejável preparar, purificar, e/ou manusear o composto na forma de uma pró-droga. O termo “pró-droga” como usado aqui, refere-se a um composto que proporciona o composto ativo desejado in vivo. Tipicamente, a pró-droga é inativa, ou menos ativa do que o composto ativo desejado, mas pode proporcionar propriedades vantajosas de manuseio, administração, ou propriedades metabólicas.
Por exemplo, algumas pró-drogas são ésteres do composto ativo (p. ex., um éster metabolicamente lábil e fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C^OjOR) é clivado dando a droga ativa. Referidos ésteres podem ser formados por meio de esterificação, por exemplo, de quaisquer grupos ácido carboxílico (-C(=O)OI I) no composto parental, com, onde apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto parental, seguido de desproteção, se necessário.
Outra forma de pró-droga dos compostos de PVA pode ser uma em que o grupo 2-oxa (C=O) do composto de PVA é protegido, por exemplo, como um acetal ou hemiacetal, que é convertido, in vivo, ao correspondente grupo 2-oxa.
Da mesma forma, algumas pró-drogas são ativadas enzimaticamente para proporcionar o composto ativo, ou composto que, mediante reação química adicional, proporciona o composto ativo (por exemplo, como na terapia com pró-droga de enzima direcionada para anticorpo (ADEPT, antibody directed enzyme prodrug therapy), terapia com pró-droga de enzima direcionada para gene (GDEPT, gene directed enzyme prodrug therapy), terapia com pró-droga de enzima direcionada para lipídeo (LIDEPT, lipid directed enzyme prodrug therapy), etc.). Por exemplo, a pro- droga pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosideo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
Síntese química Vários métodos para a síntese química de compostos de PVA da presente invenção são descritos aqui. Estes e/ou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados de maneiras conhecidas para facilitar a síntese de compostos adicionais dentro do escopo da presente invenção.
Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, reagindo-se um a-hidroxyamida de Fórmula (II) com um agente oxidante apropriado, como ilustrado no esquema a seguir. Agentes oxidantes vantajosos incluem, embora sem limitação, periodinano de Dess-Martin, clorocromiato de piridínio (PCC), perrrutenato de tetrapropilamônio (TPAP), e o uso de Swem ou de condições de Swem modificadas, que usam DMSO em conjunto com um agente ativador, como cloreto de oxalila.
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α-Hidroxiamidas de Formula (II) podem ser preparadas por várias vias diferentes que são bem conhecidas na técnica. Exemplos de referidos métodos são descritos em Arasappan et al., 2009; Barrett et al., 2005; e Zhaozhao et al., 1996. Um método para a síntese de compostos de Fórmula (II) quando R é H envolve a reação do correspondente aldeído de peptidila (III) com um isonitrila usando uma reação de Passerini modificada (ver, por exemplo, Marcaccini et al., 2005), como ilustrado no esquema a seguir.
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Isonitrilas podem ser preparados usando-se métodos conhecidos na técnica. Um método envolve a desidratação da formamida correspondente usando-se reagentes, como embora sem limitação, cloreto de p-tosila, cloreto de tionila, cloreto de fosforila, e difosgênio.
Altemativamente, compostos de Fórmula (II) podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula (A) com um composto de Fórmula (IV) usando condições convencionais de acoplamento ácido-amina, como ilustrado no esquema a seguir. Referidas condições são conhecidas na técnica. Uma reação secundária potencial nessas condições pode ser a epimerização do centro quiral R4/R5. É comum evitar-se referidas reações secundárias mediante realização reações de acoplamento a baixa temperatura usando-se um anidrido misto derivado da Fórmula (A). Anidridos mistos são comumente gerados in situ usando, por exemplo, iso-butilcloroformiato ou etilcloroformiato e uma base branda, como N-metilmorfolina. Referidos métodos encontram-se na técnica.
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Compostos de Fórmula (IV) podem ser preparados em várias etapas a partir de um a-aminoaldeído vantajosamente protegido. A sequência de reações envolve a formação da correspondente cianoidrina, seguido de hidrólise para gerar o correspondente ácido hidróxi. O ácido hidróxi pode ser usado para gerar uma faixa de amidas usando reações convencionais de acoplamento de ácido-amina, com um composto de Fórmula (IV) sendo gerado após a remoção do grupo protetor de nitrogênio.
Grupos protetores de nitrogênio vantajosos incluem, embora sem limitação, benziloxicarbonila (Cbz), t-butoxicarbonila (Boc), e fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc). Uma revisão de grupos protetores de amina pode ser encontrada, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., (T. Green e P. Wuts; 4th Edition; Wiley-Interscience, 1999), pp. 494-653.
Métodos para preparar α-aminoaldeidos incluem oxidação do álcool correspondente ou redução da amida de Weinreb correspondente, sendo que ambas podem ser preparadas a partir de a-aminoácidos adequadamente protegidos usando-se métodos conhecidos na técnica.
Altemativamente, compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por meio de tratamento de um intermediário de trifenilfosfmo acetonitrila de Fórmula (P) com ozônio para gerar o correspondente cianeto de acila in situ, seguido de reação com um nucleófilo de amina vantajoso, como ilustrado no esquema a seguir. Intermediários de trifenilfosfmo acetonitrila podem ser preparados a partir do peptídio correspondente usando- se condições análogas àquelas usadas em reações de acoplamento ácido- amina. Referidas condições incluem o uso de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) com 4-dimetilaminopiridina (DMAP) catalítica e são conhecidos na técnica.
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Derivados de tripeptídeos e dipeptídeos podem ser sintetizados em um polimérico (p. ex., resina de poliestireno) usando-se métodos convencionais de acoplamento Fmoc à base de resina. O primeiro aminoácido Fmoc protegido é geralmente acoplado a resina de 2- cloro-tritila ou Wang. Aminoácidos subsequentes são acoplados usando- se condições convencionais de acoplamento ácido amina. Condições vantajosas incluem o uso de hidroxibenzotriazol (HOBt) com N,N’- diisopropilcarbodiimida (DIC) ou 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il)-l, 1,3,3- tetrametil urônio hexafluorofosfato metanamínio (HATU), O- (Benzotriazol-l-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU), 0-Benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato (HBTU), ou benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (PyBop), com uma base apropriada, como DIPEA. Informação adicional sobre a síntese de peptídios em resina pode ser encontrada, por exemplo, em: Chan and White, Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Oxford University Press, 2000).
Altemativamente, derivados de peptídios podem ser acumulados de maneira sequencial usando-se química de solução com aminoácidos apropriadamente protegidos usando-se métodos conhecidos na técnica. O uso de grupos protetores de nitrogênio vantajosos, como Boc, Cbz ou Fmoc, acoplados com condições de acoplamento de anidrido misto a baixa temperatura, é comumente usado para este fim.
Composições Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição (p. ex., uma composição farmacêutica) compreendendo um composto de PVA, como descrito aqui, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma concretização, a composição encontra-se em forma de um pó seco, por exemplo, vantajosa para dispensação (p. ex., administração) usando-se um inalador de pó seco (DPI, dry powder inhaler). Exemplos de DPIs vantajosos são bem conhecidos na técnica. A administração de DPI pode ser usada para dispensar a droga no pulmão ou no nariz.
Em uma concretização, a composição encontra-se em forma de uma suspensão, por exemplo, vantajosa para dispensação (p- ex-> administração) usando um nebulizador. Isto pode ser usado para dispensar a droga no pulmão ou no nariz.
Em uma concretização, a composição encontra-se em forma de uma solução ou suspensão em um propelente líquido, por exemplo, vantajoso para dispensação (p. ex., administração) como um aerossol, por exemplo, usando um inalador pressurizado de dose predeterminada (pMDI, pressurised metered dose inhaler). Exemplos de pMDIs vantajosos são bem conhecidos na técnica. Propelentes vantajosos são bem conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, diclorodifluorometano (CFC-12), triclorofluorometano, dicloro- tetrafluoroetano, HFA-134a, ELFA-227, EICFC-22, HFA-152, isobuteno, e dióxido de carbono. Isto pode ser usado para dispensar a droga no pulmão ou no nariz.
Em uma concretização, a composição encontra-se em forma de uma solução aquosa, por exemplo, vantajosa para dispensação (p. ex., administração) usando-se um gotejador, seringa, bomba dosadora de spray ou atomizador. Isto pode ser usado para dispensar a droga no nariz.
Em uma concretização, a composição compreende adicionalmente um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para preparar uma composição (p. ex., uma composição farmacêutica) compreendendo misturar um composto de PVA, como descrito aqui, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para preparar a composição (p. ex., a composição farmacêutica) compreendendo misturar um composto de PVA, como descrito aqui; um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, como descrito aqui; e a veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Usos Os compostos descritos aqui são úteis, por exemplo, no tratamento de doenças e distúrbios que são melhorados através da inibição de um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Der p 1, Der f 1, Eurm 1), como, por exemplo, asma; rinite; conjuntivite alérgica; dermatite atópica; uma condição alérgica que é disparada por ácaros da poeira; uma condição alérgica que é disparada por um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1; e atopia canina.
Uso em métodos de inibir um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 Um aspecto da presente invenção refere-se a um método para inibir um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Derp 1, Der f 1, Eur m 1), in vitro ou in vivo, compreendendo contatar um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 com uma quantidade eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui.
Um aspecto da presente invenção refere-se a um método para inibir um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Derp 1, Der f 1, Eur m 1) em uma célula, in vitro ou in vivo, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui.
Ensaios vantajosos para determinar a inibição de alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo Isão descritos aqui e/ou são conhecidos na técnica.
Uso em métodos de terapia Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de PVA, como descrito aqui, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou do corpo animal por meio de terapia.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de PVA, como descrito aqui, em combinação com um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, como descrito aqui, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou do corpo animal por meio de terapia.
Uso na fabricação de drogas Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de PVA, como descrito aqui, na fabricação de uma droga para uso em tratamento.
Em uma concretização, a droga compreende o composto de PVA. Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de a composto de PVA, como descrito aqui, e um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, como descrito aqui, na fabricação de uma droga para uso em tratamento.
Em uma concretização, a droga compreende o composto de PVA e o um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais. Métodos de tratamento
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento compreendendo administrar a um paciente que necessita de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui, de preferência, em forma de uma composição farmacêutica.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento compreendendo administrar a um paciente que necessita de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui, de preferência, em forma de uma composição farmacêutica, e um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, como descrito aqui, de preferência, em forma de uma composição farmacêutica.
Condições tratadas: Doenças e distúrbios mediadas(os) por um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de uma doença ou um distúrbio que é mediada(o) por um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Der p 1, Der f 1, Eur m 1). Condições tratadas: Doenças e distúrbios melhorados pela inibição de um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: uma doença ou condição que é melhorada pela inibição de um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Derp 1, Derf 1, Eur m 1).
Condições tratadas: Doenças e distúrbios particulares
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada com IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma induzida por alérgeno; asma alérgica exacerbada por infecção com vírus respiratório; asma infecciosa; asma infecciosa causada por infecção bacteriana; asma infecciosa causada por infecção fúngica; asma infecciosa causada por infecção com protozoários; ou asma infecciosa causada por infecção virai.
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: hiperreatividade bronquial associada com asma; ou hiperresponsividade bronquial associada com asma.
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação das vias aéreas associada com asma.
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: asma co-apresentada com a doença pulmonar obstrutiva crônica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co- apresentada com bronquite crônica.
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada com IgE.
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: conjuntivite alérgica, por exemplo, conjuntivite mediada com IgE.
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: dermatite atópica.
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: uma condição alérgica a qual é disparada por ácaros da poeira.
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento c tratamento de: uma condição alérgica que é disparada por alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p. ex., Der p 1, Der f 1, Eur m 1).
Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de drogas, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: atopia canina.
Tratamento O termo “tratamento”, como usado aqui no contexto de tratar uma condição, refere-se geralmente a tratamento e terapia, quer de um humano ou de um animal (p. ex., em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é alcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução da taxa de progresso, uma interrupção da taxa de progresso, alívio de sintomas da condição, melhoramento da condição, e cura da condição. Tratamento como uma medida profilática (i.e., profilaxia) também é incluído. Por exemplo, uso com pacientes que ainda não desenvolveram a condição, mas que se encontram em risco de desenvolver a condição, é compreendido pelo termo “tratamento”.
Por exemplo, tratamento inclui a profilaxia de asma, redução da incidência de asma, redução da gravidade da asma, alívio dos sintomas da asma, etc.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado aqui, refere-se à quantidade de um composto, ou um material, composição ou forma de dosagem compreendendo um composto, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, proporcionalmente com uma razoável relação risco-benefício, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado.
Terapias de combinação O termo “tratamento” inclui tratamentos de combinação e terapias, em que dois ou mais tratamentos ou terapias são combinados, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente. Por exemplo, os compostos aqui descritos também podem ser usados em terapias de combinação, p. ex., em conjunto com outros agentes.
Exemplos típicos de combinações para uso inalado no tratamento de doença respiratória são combinações fixas de agonistas de receptores glucocorticóides e agonistas de adrenoreceptor beta 2. Um tal produto de combinação é “Advair” (também conhecido como “Seretide”), que é uma combinação fixa de propionato de fluticasona e salmeterol. Referidas combinações podem ser usadas em dispositivos de pó seco, inaladores de doses predeterminadas pressurizados e nebulizadores. Muitos outros agentes respiratórios podem ser usados em combinações fixas em referidos dispositivos. Eles também podem ser administradados separadamente a partir de diferentes dispositivos em doses relativamente diferentes.
Um produto de combinação inalado será uma combinação fixa de um composto aqui descrito com um ou mais agentes adicionais (em que as relações são decididas com base nos méritos dos componentes individuais e selecionados de uma faixa vantajosa por meio de experimento) juntamente com excipientes apropriados.
Por exemplo, um aspecto da presente invenção refere-se a um composto como descrito aqui, em combinação com um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais.
Assim, os agentes (i.e., o composto descrito aqui, acrescido de um ou mais outros agentes) podem ser administrados simultaneamente em combinação fixa ou em momentos diferentes via variação individual dos esquemas de dosagens de um dispositivo de inalação similar ou diferente. O regime de dosagem preciso, seja de tratamento de combinação ou sequencial, será proporcional com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).
Agentes terapêuticos adicionais Os compostos de PVA aqui descritos podem ser usados em combinação com um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, em terapia de combinação como descrito aqui.
Em uma concretização, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre agentes usados, ou provavelmente a serem usados, no tratamento de uma doença respiratória.
Em uma concretização, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre: um agente anti-asma e um agente anti-alergia.
Em uma concretização, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados dentre: um agonista beta2-adrenérgico; um antagonista do receptor muscarínico M3; um agonista de adrenoreceptor beta2 dual - antagonista muscarínico M3; um agonista de receptor glucocorticóide; um antagonista de leucotrieno; um inibidor de 5-lipoxigenase; um cromônio; um imunossupressor; um modificador de resposta imune, p. ex., um agonista de um ou mais receptores tipo Toll (p. ex., TLR2, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9) ou uma vacina; um derivado de xantina; um inibidor seletivo de isoenzima fosfodiesterase (PDE), p. ex., um inibidor de PDE4 e/ou PDE5; um inibidor de determinadas enzimas quinase, p. ex., proteína quinase ativada com mitógeno p38 (MAP), IkappaB quinase 2 (IKK2), tirosina-proteina quinase (Syk), e fosfoinositida-3 quinase gama (PI3Kgama); um antagonista de receptor de histamina de tipo 1; um simpatomimético vasoconstritor de agonista adrenoreceptor alfa; um inibidor de uma metaloprotease de matriz; um modulador da função do receptor de quimiocina; uma citocina; um modulador da função de citocina; um agente que atua sobre uma via de sinalização de citocinas; uma imunoglobulina; uma preparação de imunoglobulina; um antagonista que modula a função da imunoglobulina; um anticorpo que modula a função da imunoglobulina; uma proteína tensoativa do pulmão, particularmente SP-A, SP- D; um inibidor de Der p 3, um inibidor de Der p 6, e um inibidor de Der p 9.
Uso como um acaricida Os compostos de PVA aqui descritos também podem ser usados como um acaricida, p. ex., para controlar a população de ácaros, ou para exterminar os ácaros , p. ex., ácaros da poeira.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de PVA, como descrito aqui, para uso como um acaricida.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto de PVA, como descrito aqui, para uso como um acaricida.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição acaricida compreendendo um composto de PVA, como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de PVA, como descrito aqui, como um acaricida.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para exterminar ácaros (p. ex., ácaros da poeira), compreendendo expor referidos ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para controlar (p. ex., limitar) uma população de ácaros (p. ex., ácaros da poeira) compreendendo expor ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de PVA, como descrito aqui.
Outros usos Os compostos de PVA aqui descritos também podem ser usados como aditivos de culturas de células para inibir um alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 (p* ex-, Der p 1, Der f 1, Eur ml).
Os compostos de PVA aqui descritos também podem ser usados como parte de um ensaio in vitro, por exemplo, para determinar se um hospedeiro candidato provavelmente se beneficiará de tratamento com o composto em questão.
Os compostos de PVA aqui descritos também podem ser usados como um padrão, por exemplo, em um ensaio, para identificar outros compostos, outros inibidores do alérgeno peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1, outros agentes anti-asma, etc.
Kits Um aspecto da invenção refere-se a um kit compreendendo (a) um composto de PVA como descrito aqui, ou uma composição compreendendo um composto de PVA como descrito aqui, p. ex., de preferência, proporcionado em um recipiente vantajoso e/ou com embalagem vantajosa; e (b) instruções para uso, p. ex., instruções escritas sobre como administrar o composto ou composição.
Em uma concretização, o kit compreende adicionalmente um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, como descrito aqui.
As instruções escritas também podem incluir uma lista de indicações para as quais o ingrediente ativo é um tratamento vantajoso.
Vias de administração O composto de PVA ou composição farmacêutica compreendendo o composto de PVA pode ser administrado a um indivíduo por meio de qualquer via de administração vantajosa, quer sistemicamente/perifericamente ou topicamente (i.e., no sítio de ação desejada).
Vias de administração incluem, embora sem limitação, administração oral (p. ex-> Por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, p. ex., por meio de um adesivo, emplastro, etc.); transmucosal (incluindo, p. ex., por meio de um adesivo, emplastro, etc.); intranasal (p. ex., por meio de spray nasal, gotas ou de um atomizador ou dispositivo de dispensação de pó seco); ocular (p. ex., por meio de gotas oftálmicas); pulmonar (p. ex., por inalação ou terapia de insuflação usando, p. ex., um aerossol, p. ex., através da boca ou do nariz); retal (p. ex., por meio de supositório ou enema); vaginal (p. ex., por meio de pessário); parenteral, por exemplo, por meio de injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, endovenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraquea, subcuticular, intraarticular, subaracnóide, e intraestemal; por meio de implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente. O indivíduo/paciente O indivíduo/paciente pode ser um cordado, um vertebrado, um mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (p. ex., canguru, combate), um roedor (p. ex., um porquinho-da-índia, um hamster, um rato, um camundongo), murino (p. ex., um camundongo), um lagomorfo (p. ex., um coelho), ave (p. ex., um pássaro), canino (p. ex., um cão), felino (p. ex., um gato), equino (p. ex., um cavalo), porcino (p. ex., um porco), ovino (p. ex., uma ovelha), bovino (p. ex., uma vaca), um primata, símio (p. ex., um macaco ou símio), um macaco (p. ex., sagui, babuíno), um símio (p. ex., gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um humano.
Adicionalmente, o indivíduo/paciente pode encontrar-se em qualquer uma de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
Em uma concretização preferida, o indivíduo/paciente é um humano. Em uma concretização preferida, o indivíduo/paciente é um cão.
Formulações Embora seja possível que o composto de PVA seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutica (p. ex., composição, preparação, droga) compreendendo pelo menos um composto de PVA, como descrito aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos daqueles versados na técnica, incluindo, embora sem limitação, veículos, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tamponadores, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizadores, solubilizadores, tensoativos (p. ex., agentes umectantes), agentes mascaradores, agentes corantes, agentes aromatizantes, e agentes adoçantes farmaceuticamente aceitáveis. A formulação pode compreender adícionalmente outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas, como definido acima, e métodos de preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto de PVA, como descrito aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versados na técnica, p. ex., veículos, diluentes, excipientes, etc. Se formuladas como unidades distintas (p. ex., tabletes, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto.
O termo “farmaceuticamente aceitável”, como usado aqui, refere-se a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagem, etc., que são, dentro do escopo da avaliação médica abalizada, vantajosos para uso em contato com os tecidos do indivíduo em questão (p. ex., humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcionalmente com uma razoável relação risco/benefício. Cada veículo, diluente, excipiente, etc. também precisa ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
Veículos, diluentes, excipientes vantajosos etc. podem ser encontrados em textos farmacêuticos convencionais, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edição, 2005.
As formulações podem ser preparadas por meio de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Referidos métodos incluem a etapa de colocar em associação o composto com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. De uma forma geral, as formulações são preparadas colocando-se em associação, uniformemente e intimamente, o composto com veículos (p. ex., veículos líquidos, veículo sólido finamente dividido, etc.), e então modelagem do produto, se necessário.
A formulação pode ser preparada para proporcionar liberação rápida ou lenta; liberação imediata, retardada, distribuída em intervalos cronometrados, ou prolongada; ou um combinação das mesmas.
Formulações podem encontrar-se vantajosamente em forma de líquidos, soluções (p. ex., aquosas, não-aquosas), suspensões (p. ex., aquosas, não-aquosas), emulsões (p. ex., óleo-em-água, água-em-óleo), elixires, xaropes, electuários, colutórios, gotas, tabletes (incluindo, p. ex., tabletes revestidos), grânulos, pós, losangos, pastilhas, cápsulas (incluindo, p. ex., cápsulas de gelatina duras e moles), pílulas revestidas, pílulas, ampolas, bolos, supositórios, pessários, tinturas, géis, pastas, unguentos, cremes, loções, óleos, espumas, sprays, névoas, ou aerossóis.
Formulações podem ser proporcionadas vantajosamente como um adesivo, emplastro adesivo, bandagem, curativo, ou análogo que é impregnado com um ou mais compostos e opcionalmente um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, acentuadores de penetração, permeação, e absorção. Formulações também podem ser proporcionadas vantajosamente em forma de um depósito ou reservatório.
O composto pode ser dissolvido em, suspenso em, ou misturado com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis. O composto pode ser apresentado em um liposoma ou outro microparticulado que é projetado para objetivar o composto, por exemplo, a componentes do sangue ou um ou mais órgãos.
Formulações vantajosas para administração no pulmão (p. ex., por meio de terapia de inalação ou insuflação usando, p. ex., um aerossol, p. ex., através da boca) incluem aquelas apresentadas como uma solução ou suspensão para dispensação de um nebulizador; um pó seco para uso em um dispositivo inalador apropriado; e um spray de aerossol para dispensação de um recipiente pressurizado com o uso de um propelente vantajoso, como diclorodifluorometano (CFC-12), triclorofluorometano, dicloro- tetrafluoroetano, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22, HFA-152, isobuteno, dióxido de carbono, ou outros gases vantajosos. Dispositivos para estes métodos de dispensação encontram-se disponíveis. Formulações destinadas para dispensação nasal podem ser administradas como soluções ou suspensões aquosas, como soluções ou suspensões em propelentes vantajosos ou como pós secos|. Gotejadores nasais, nebulizadores, atomizadores, inaladores de doses predeterminadas pressurizados e inaladores de pó seco para dispensação nasal encontram-se disponíveis.
Para administração por inalação, o composto ativo encontra-se, de preferência, em forma de micropartículas. Micropartícuias vantajosas podem ser preparadas por meio de uma variedade de técnicas, incluindo secagem com spray, secagem por congelamento e micronização.
As micropartículas podem ser formuladas com excipientes que auxiliam o dispensação e a liberação. Por exemplo, em uma formulação de pó seco, micropartículas podem ser formuladas com grandes partículas de veículo que auxiliam o fluxo, por exemplo, de um inalador de pó seco (DPI, dry powder inhaler) no pulmão. Partículas de veículo vantajosas são bem conhecidas na técnica, e incluem partículas de lactose; elas podem apresentar um diâmetro aerodinâmico médio em massa de > 90 μm.
Para administração usando um aerossol, o composto ativo pode ser administrado de uma maneira compatível com o sistema de inalador usado. Formulação de aerossol vantajosa pode incluir, adicionalmente ao composto ativo, excipientes, como, por exemplo, propelente (p. ex., Frigen no caso de aerossóis com doses predeterminadas), substâncias tensoativas, emulsificantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes, cargas (p. ex., lactose no caso de inaladores de pó) e, se apropriado, um ou mais compostos ativos adicionais.
Para os fins de inalação e formulações microparticuladas, conhece-se um grande número de sistemas com os quais é possível gerar e administrar aerossóis com tamanho ótimo das partículas, usando uma técnica de inalação apropriada para o paciente. Adicionalmente ao uso de adaptadores (espaçadores, expansores) e recipientes em forma de pera (p. ex., Nebulator1M, Volumatic™), e dispositivos automáticos que emitem um aspersor por spray (p. ex., AutohalerIM), para aerossóis com doses predeterminadas, em particular no caso de inaladores de pó, diversas soluções técnicas estão disponíveis (p. ex., Diskhaler™, Rotadisk™, Turbohaler1 M). Adicionalmente, o composto ativo pode ser dispensado em um dispositivo de múltiplas câmaras, permitindo assim a dispensação de agentes de combinação.
Para administração no nariz ou no pulmão, o composto ativo também pode ser usado quando formulado como uma dispersão aquosa de nanoparticulados, ou como uma formulação de aerossol nanoparticulada de pó seco, ou como uma formulação de aerossol à base de propelente. Nanopartículas vantajosas podem ser preparadas por meio de secagem com spray ou secagem por congelamento de dispersões nanoparticuladas aquosas de drogas. Métodos para a preparação de dispersões nanoparticuladas de drogas, a preparação de formulações aquosas, de pó seco e baseadas em propelente de drogas nanoparticuladas e seu uso em sistemas de dispensação de aerossol são conhecidos (ver, p. ex., Bosch et al., 2009).
Formulações vantajosas para administração oral (p. ex., por meio de ingestão) incluem líquidos, soluções (p. ex., aquosas, não-aquosas), suspensões (p. ex., aquosas, não-aquosas), emulsões (p. ex., óleo-em-água, água-em-óleo), elixires, xaropes, electuários, tabletes, grânulos, pós, cápsulas, pílulas revestidas, pílulas, ampolas, bolos.
Formulações vantajosas para administração bucal incluem colutórios, losangos, pastilhas, e também adesivos, emplastros adesivos, depósitos, e reservatórios. Losangos compreendem tipicamente o composto em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto. Pastilhas compreendem tipicamente o composto em uma matriz inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia. Colutórios compreendem tipicamente o composto em um veículo líquido vantajoso.
Formulações vantajosas para administração sublingual incluem tabletes, losangos, pastilhas, cápsulas, e pílulas.
Formulações vantajosas para administração transmucosal oral incluem líquidos, soluções (p. ex., aquosas, não-aquosas), suspensões (p. ex., aquosas, não-aquosas), emulsões (p. ex., óleo-em-água, água-em-óleo), colutórios, losangos, pastilhas, e também adesivos, emplastros adesivos, depósitos, e reservatórios.
Formulações vantajosas para administração transmucosal não- oral incluem líquidos, soluções (p- ex., aquosas, não-aquosas), suspensões (p. ex., aquosas, não-aquosas), emulsões (p. ex., óleo-em-água, água-em-óleo), supositórios, pessários, géis, pastas, unguentos, cremes, loções, óleos, e também adesivos, emplastros adesivos, depósitos, e reservatórios.
Formulações vantajosas para administração transdérmica incluem géis, pastas, unguentos, cremes, loções, e óleos, e também adesivos, emplastros adesivos, bandagens, curativos, depósitos, e reservatórios.
Tabletes podem ser preparados por meios convencionais, p. ex., compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por meio de compressão em uma máquina vantajosa o composto em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ou mais ligantes (p. ex., povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulose); cargas ou diluentes (p. ex., lactose, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (p. ex., estearato de magnésio, talco, sílica); desintegrantes (p. ex., amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose de sódio reticulada); agentes tensoativos ou dispersantes ou umectantes (p. ex., lauril sulfato de sódio); conservantes (p. ex., p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de propila, ácido sórbico); aromas, agentes acentuadores de aroma, e adoçantes.
Tabletes moldados podem ser preparados moldando-se em uma máquina vantajosa uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Opcionalmente os tabletes podem ser revestidos ou ranhurados, e podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do composto usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de liberação desejado. Tabletes podem ser proporcionados opcionalmente com um revestimento, por exemplo, para afetar a liberação, por exemplo, um revestimento entérico, para proporcionar liberação em partes do intestino que nao o estômago.
Unguentos são preparados tipicamente a partir do composto e uma base de unguento parafínica ou miscível em água.
Cremes são preparados tipicamente a partir do composto e uma base de creme óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30 % em peso/peso de um álcool poliídrico, i.e., um álcool apresentando dois ou mais grupos hidroxila, como propileno glicol, butano-l,3~diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que acentua a absorção ou a penetração do composto através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de referidos acentuadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
Emulsões são preparadas tipicamente a partir do composto e uma fase oleosa, que pode compreender opcionalmente meramente um emulsificante (de outra forma conhecido como um emulgente), ou pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo.
De preferência,um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizador. Prefere-se também que inclua um óleo e uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizador(es) compõem a assim-chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e/ou a gordura compõem a assim-chamada base para unguento emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizadores de emulsão vantajosos Tween 60, Span 80, álcool de cetoestearila, álcool de miristila, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em obter as desejadas propriedades cosméticas, porque a solubilidade do composto na maior parte dos óleos provavelmente a serem usados em formulações de emulsão farmacêutica pode ser muito baixa. Assim, de preferência, o creme não deveria ser um produto não gorduroso, não-manchativo e lavável com consistência vantajosa para evitar vazamento de tubos ou outros recipientes. Alquil ésteres mono- ou di-básicos, de cadeia reta ou ramificada, como di-isoadipato, estearato de isocetila, propileno glicol diéster de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, decil oleato, isopropil palmitato, butil estearato, palmitato de 2-etilexila ou uma combinação de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, sendo que os últimos três são ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Altemativamente, é possível usar lipídeos com altos pontos de fusão, como parafina mole branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.
Formulações vantajosas para administração intranasal, em que o veículo é um líquida e a droga pode ser administrada como uma solução ou suspensão aquosa em um veículo ou propelente vantajoso, incluem, por exemplo, spray nasal, gotas nasais, ou por meio de administração de aerossol por meio de nebulizador, por meio de inalador de doses predeterminadas pressurizado ou atomizador, incluem preparações aquosas ou oleosas do composto.
Formulações vantajosas para administração intranasal, em que o veículo é um sólido, incluem, por exemplo, aquelas apresentadas como um pó grosseiro apresentando um tamanho das partículas, por exemplo, na faixa de cerca de 20 a cerca de 500 microns que é administrado da maneira que se toma rapé, i.e., por meio de inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo do nariz.
Formulações vantajosas para administração ocular incluem gotas oftálmicas em que o composto é dissolvido ou suspenso em um veículo vantajoso, particularmente um solvente aquoso para o composto.
Formulações vantajosas para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base vantajosa compreendendo, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato; ou como uma solução ou suspensão para tratamento por enema.
Formulações vantajosas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo, adicionalmente ao composto, referidos veículos como são conhecidos como apropriados na técnica.
Formulações vantajosas para administração parenteral (p. ex., por meio de injeção), incluem líquidos aquosos ou não-aquosos, isotônicos, livres de pirógenos, estéreis (p. ex., soluções, suspensões), em que o composto é dissolvido, suspenso, ou de outra forma proporcionado (p. ex., em um liposoma ou outro microparticulado). Referidos líquidos podem conter adicionalmente outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, como antioxidantes, tamponadores, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes, e solutos que tomam a formulação isotônica com o sangue (ou outro fluido corporal relevante) do recipiente desejado. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e análogos. Exemplos de veículos isotônicos vantajosos para uso em referidas formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer, ou Injeção de Ringer Lactada. Tipicamente, a concentração do composto no líquido é de cerca de 1 ng/mL a cerca de 10 μg/mL. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos, e tabletes.
Dosagem Alguém com prática na técnica perceberá que dosagens apropriadas dos compostos de PVA, e composições compreendendo os compostos de PVA, podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ótima geralmente envolverá o balanço do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos secundários prejudiciais. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, embora sem limitação, a atividade do composto de PVA particular, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto de PVA, a duração do tratamento, outras drogas, compostos, e/ou materiais usados em combinação, a gravidade da condição, e a espécies, sexo, idade, peso, condição, saúde geral, e histórico médico do paciente. A quantidade de composto de PVA e a via de administração dependerão por fim da avaliação do médico, veterinário ou clínico, embora a dosagem geralmente seja selecionada de forma a se obter concentrações locais no sítio de ação que proporcionam o efeito desejado sem causar dano substancial ou efeitos secundários prejudiciais.
A administração pode ser efetuada em uma dose, continuamente ou intermitentemente (p. ex., em doses divididas em intervalos apropriados) durante todo o curso do tratamento. Métodos de determinar o meio mais eficaz e a dosagem de administração são bem conhecidos daqueles com prática na técnica, e variarão com a formulação usada para a terapia, a finalidade da terapia, a(s) célula(s) alvo(s) sendo tratadas, e o indivíduo que está sendo tratado. Administrações individuais ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dosagem e o padrão sendo selecionados pelo médico, veterinário ou clínico responsável pelo tratamento.
Em geral, uma dose vantajosa do composto de PVA situa-se na faixa de cerca de 0,5 μg a cerca de 20 mg por quilograma de peso corporal do indivíduo, por dia. Na prática, para um agente inalado, o limite superior será determinado pelo dispositivo selecionado para a dispensação. Onde o composto é um sal, um éster, uma amida, uma pró-droga, ou análogos, a quantidade administrada é calculada com base no composto parental e, assim, o peso eficaz a ser usado é aumentado proporcionalmente.
EXEMPLOS Os exemplos a seguir são proporcionados unicamente para ilustrar a presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da invenção, como descrito aqui. Síntese química Abreviaturas Aq., aquoso; Boc, Lbutoxicarbonila; Cone., concentrado; DCM, diclorometano; DIC, diisopropilcarbodiimida; DIPEA, N,N-diisopropiletilamina; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DMF, dimetilformamida; DMSO, sulfóxido de dimetila; EDC, l-Etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida; (ELSD, evaporative light scattering detection)', detector evaporativo por espalhamento de luz equiv., equivalentes; Et2O, dietil éter;  EtOAc, acetato de etila; Fmoc, fluorenilmetiloxicarbonila; h, horas; HATU, hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3 -tetrametilurônio; HOAt, 1 -Hidróxi-7- Azabenzotriazol; HOBt, N-Hidroxibenzotriazol; HPLC (high performance liquid chromatography); cromatografia líquida de alto desempenho LC-MS (liquid chromatography mass spectrometry)} cromatografia líquida espectrometria de massa LDA, diisopropilamida de litio; min, minutos; MeOH, metanol; MTBE, metil-Tbutiléter; NMM, N-metilmorfolina; RMN, ressonância magnética nuclear; pet. ether, éter de petróleo; PS-Tosyl chloride, cloreto de tosila suportado com poliestireno; Rf, fator de retenção; Rt, tempo de retenção; Sat., saturado; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetraidro furano; TIPS, triisopropilsilano; TMS, trimetilsilano; TBTU, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio; UPLC (ultra high performance liquid chromatography); cromatografia líquida de desempenho ultra-elevado % v/v, porcentual volume a volume; % peso/volume porcentual peso a volume.
Métodos analíticos LC-MS preparativa de fase invertida: LC-Ms preparativa de purificação massa-direcionada usando uma coluna preparativa C-18 (Phenomenex Luna Cl8 (2), 100 x 21,2 mm, 5 μm). A análise de produtos e intermediários foi realizada usando-se UPLC-MS ou HPLC-MS analítica de fase invertida, usando-se os parâmetros apresentados abaixo. A pureza foi avaliada tipicamente por meio de conjunto de diodos a 210-400 nm.
Métodos analíticos de HPLC: AnalpH2_MeOH: Phenomenex Luna Cl8 (2), 3 μm, 50 x 3,0 mm; A = água + 0,1 % de ácido fórmico; B = MeOH; 45°C; % B: 0 min 5 %, 4,4 min 95 %, 5,2 min 95 %, 5,21 min 5 %, 6,5 min 5 %; 1,1 mL/min.
AnalpH2_MeOH_4min: Phenomenex Luna C18 (2), 3 μm, 50 x 4,6 mm; A = água + 0,1 % de ácido fórmico; B = MeOH; 45°C; % B: 0 min 5 %, 1 min 37,5 %, 3 min 95 %, 3,5 min 95 %, 3,51 min 5 %, 4,5 min 5 %; 2,25 mL/min.
AnalpH9 MeOH: Phenomenex Luna Cl8 (2), 3 μm, 50 x 4,6 mm; A = aquoso pH9 (água/bicarb. de amónio 10 mM); B = MeOH; 45°C; % B: 0 min 5 %, 1 min 37,5 %, 3 min 95 %, 3,5 min 95 %, 3,51 min 5 %, 4,5 min 5 %; 2,25 mL/min.
AldeídoQC_lA: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μm, 150 x 4,6 mm; A = água + 0,1 % TFA; B - MeCN + 0,1 % TFA; 55°C; % B: 0 min 5 %, 1 min 5 %, 7 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 mL/min.
Aldeído QC lB: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μm, 150 x 4,6 mm; A = água + 0,1 % TFA; B = MeCN + 0,1 % TFA; 55°C; % B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 mL/min.
Aldcido_QC 2: Phenomenex Luna Cl8 (2), 5 μm, 150 x 4,6 mm; A - água + 0,1 % TFA; B = MeCN + 0,1 % TFA; 50°C; % B: 0 min 5 %, 0.1 min 5 %, 8 min 95 %, 10,5 min 95 %, 10,55 min 5 %, 13,5 min 5 %; 1,5 mL/min.
Aldeido_QC (Gemini)_l: Phenomenex Gemini Cl8, 5 μm, 150 x 4.6 mm; A = água + 0,1 % TFA; B = MeCN + 0,1 % TFA; 55°C; % B: 0 min 5 %, 0.5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 mL/min.
Aldeido_QC (Gemini)_2: Phenomenex Gemini Cl8, 5 μm, 150 x 4,6 mm; A = água + 0,1 % TFA; B = MeCN + 0,1 % TFA; 50°C; % B: 0 min 5 %, 0,1 min 5 %, 8 min 95 %, 10,5 min 95 %, 10,55 min 5 %, 13,5 min 5 %; 1,5 mL/min.
AnalpH2_MeOHQC: Phenomenex Luna Cl8 (2), 5 μm, 150 x 4,6 mm; A - água + 0,1 % de ácido fórmico; B = MeOH; 35°C; % B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13,0 min 5 %; 1,5 mL/min.
AnalpH9_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μm, 150 x 4,6 mm; A = aquoso pH 9 (água/bicarb. de amónio 10 mM); B = MeOH; 35°C; % B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 mL/min.
AnalpH_ 2QC: Phenomenex Luna Cl8 (2), 5 μm, 150 x 4,6 mm; A = água + 0,1 % de ácido fórmico; B = acetonitrila +0,1 % de ácido fórmico; 30°C; % B: 0 min 5 %, 1 min 5 %, 7 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 mL/min.
AnalpH2 /MBl QC: Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 150 x 4,6 mm; A = água +0,1 % de ácido fórmico; B = acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico; 40°C; %B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 mL/min.
Métodos analíticos UPLC: Método 2 Bic: Acquity UPLC BEH C-8, 1,7 μm, 100 x 2,1 mm; 40°C; A = 0,005 M bicarbonato de amónio (aq.); B = acetonitrila; % B: 0 min 30 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6,1 min 30 %; 0,3 mL/min.
Método_2_TFA_UPLC_2: Acquity UPLC BEH Cl8 1,7 μm, 100 x 2,1 mm; 25°C; A = água + 0,025 % TFA; B = acetonitrila + 0,025 % TFA; % B: 0 min 30 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6,1 min 30 %; 0,4 mL/min.
Método_4_TFA_UPLC_2: Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 100 x 2,1 mm; 25°C A - água + 0,025 % TFA; B = acetonitrila + 0,025 % TFA; % B: 0 min 10 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6,1 min 10 %; 0,3 mL/min. Uma abordagem geral para a síntese de compostos de PVA (I)
Alguns métodos gerais para a síntese de compostos de PVA da presente invenção são ilustrados no esquema a seguir.
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Método A - Síntese de compostos de PVA via oxidação de α-hidroxi amidas (ID
Procedimento típico A uma solução agitada da correspondente α-hidroxiamida (II) (1 equiv.) em DCM seco (1 mL/25-250 mg de álcool) e opcionalmente DMF seco (10-35 % v/v dependendo da solubilidade) à temperatura ambiente adicionou-se periodinano de Dess-Martin (1,6 equiv.) em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente e monitorada por meio de LC- MS até que ocorresse a plena conversão ao produto piruvamida (tipicamente de 1 h a 1 dia). Onde necessário, adicionou-se mais periodinano de Dess- Martin para completar a oxidação. A mistura de reação foi extinta por meio de adição NaHCO3 (aq.) sat. (1 volume) e Na2S3O3 (aq.) (10 % peso/volume). A mistura foi agitada durante aproximadamente 30 min, diluída com EtOAc (10 volumes) e lavada com NaHCO3 (aq.) sat. (2x5 volumes), água deionizada (5 volumes) e salmoura (5 volumes). A camada orgânica foi secada subsequentemente sobre MgSO4 e evaporada. Purificação por meio de HPLC preparativa de fase invertida foi seguida geralmente de liofilização dando a desejada peptidil piruvamida (I).
Em alguns casos, particularmente onde os compostos de PVA foram solúveis em água, a oxidação de DMP foi concentrada sem tratamento, o resíduo foi dissolvido em DMSO e submetido diretamente a purificação por meio de HPLC preparativa de fase invertida.
Altemativamente, a reação poderia ser realizada diretamente em DMSO em alguns casos.
Alguns métodos gerais para a síntese de cx-bidróxi amidas de fórmula (II) são ilustrados no esquema a seguir.
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As vias 3 e 4 requerem a síntese de intermediários de dipeptídios (A). Algumas vias para a síntese destes compostos e exemplos específicos preparados por estas vias são delineados abaixo. 5 Síntese de intermediários de dipeptídios (A)
Via 1: Intermediários de dipeptídios (A) via Síntese de peptídios em fase
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Peptídeos foram sintetizados em resina de Wang usando procedimentos convencionais de acoplamento de amida (ver., p. ex., Chan, W. C. e White, P. D., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach, Oxford University Press, 2000). Fmoc-aminoácidos foram adquiridos de fornecedores comerciais (p. ex., Advanced Chemtech, Bachem, NovaBiochem ou Polypeptide). DMF de grau peptídico, que é livre de dimetilamina, foi usado para acoplamentos de peptídeos para impedir qualquer remoção indesejada de grupos Fmoc. Usou-se testes Kaiser para indicar o acoplamento bem sucedido de Fmoc-aminoácidos. Procedimento típico
Etapa 1 - Acoplamento de primeiro aminoácido a resina de Wang:
Resina de Wang foi intumescida com um volume apropriado de DMF depois descarregada com vácuo. O Fmoc-aminoácido (6 equiv.) foi adicionado, seguido de um volume apropriado de DMF (5 mL/ g de resina), suficiente para cobrir a resina e o peptídeo, e esta mistura foi agitada durante 30 min. Após esse tempo adicionou-se DIC (3 equiv.) e DMAP (catalítico) e a mistura foi agitada durante 4-5 h. A resina foi descarregada com vácuo, lavada com DCM e MeOH depois re-intumescida com DCM. Acoplamento bem sucedido pôde ser indicado realizando-se a etapa 2 em uma pequena porção da resina, e realizando-se um teste de Kaiser para indicar a presença de um grupo NH2 livre. Em geral, a quantidade exata de aminoácido ligado à resina não foi quantificada, e realizou-se reações subsequentes com base no carregamento máximo conforme indicado pelo fornecedor. Para aminoácidos que foram adquiridos previamente ligados a resina de Wang, carregamentos aproximados são fornecidos pelo fornecedor, e estes foram usados para calcular quantidades de reagente para etapas subsequentes. Etapa 2 - Desproteção de Fmoc:
A resina foi agitada com um volume apropriado de 20 % v/v piperidina em DMF (5 mL/g de resina) durante 1 h, depois lavada com DMF,
DCM, MeOH e re-intumescida com DCM. Um teste de Kaiser positivo (cor azul) indica a presença de um grupo NH2 livre. Etapa 3 - Acoplamento de Amida:
A resina foi agitada em um volume apropriado de DMF (~5 mL/g de resina) com o Fmoc-aminoácido apropriado (2 equiv.) ou grupo terminal RI0CO2H (2 equiv.), TBTU (2 equiv.) e DIPEA (4 equiv. ou 6 equiv. caso, p. ex., se use sal de HC1) durante 4-5 h. Após esse tempo, a resina foi drenada sob vácuo, lavada com DMF, DCM, MeOH e re-intumescida com DCM. Um teste de Kaiser negativo (sem alteração de cor) indica que todos os sítios amino livres acoplaram. Caso a solução permanecesse azul, a etapa 3 era repetida.
As Etapas 2 e 3 foram repetidas para o acoplamento de aminoácidos adicionais e grupos terminais conforme necessário. Etapa 4 - Clivagem da resina:
A resina foi agitada com a solução de clivagem consistindo de 95 % de TFA, 2,5 % de TIPS e 2,5 % de água (10 mL/g de resina) durante 90 min, e então drenada em um vaso apropriado. A resina foi lavada com DCM sob filtração com vácuo. O solvente foi evaporado subsequentemente sob vácuo, depois azeotropizado com tolueno para remover qualquer água residual ou triturado com zso-hexano e dietil éter ou MTBE para dar o resíduo produto bruto. O peptídeo resultante (A) foi, ou usado bruto ou purificado adicionalmente por meio de trituração com Et2O, cromatografía de coluna de flash ou HPLC preparativa de fase invertida.
Intermediários de dipeptídeos (A) preparados pela Via 1
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Via 2: Intermediários de dipeptideos (A) via síntese de peptídeo em fase solução
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Procedimento típico Etapa 1 - Síntese de etil ésteres de dipeptídeo Boc-amino (3):
Uma solução de composto (1) (1 equiv.) em THF (~ lg/10 mL) foi tratada com cloroformiato de iso-butila (1,05 equiv.) a -40°C, e NMM (1 equiv.), e agitada a -40°C durante 30 min. Uma solução de composto (2) (1,1 equiv.) em uma mistura de DMF e THF (~lg/ 4 mL, 1:1) 10 foi adicionada à mistura de reação acima a -40°C seguido de adição de NMM (1 equiv.). A mistura resultante foi agitada a -40°C durante 2 h. Os sais precipitados foram filtrados e lavados com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com 10 % peso/volume de solução de ácido cítrico, solução a 5 % peso/volume de NaHCO3, solução de salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado in vacuo dando um resíduo bruto. Isto foi geralmente purificado por meio de cromatografia de flash em sílica ou por meio de HPLC preparativa de fase invertida dando o composto desejado (3). Etapa 2 - Síntese de etil ésteres dipeptídeo amino (4):
Uma solução de composto (3) (1 equiv.) em DCM (lg/10 mL) foi tratada com TFA (5 equiv.) a 0°C e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram concentrados e o resíduo foi triturado com Et2O (150 mL) para se obter o composto desejado (4).
Altemativamente esta reação pode ser realizada dissolvendo-se o composto protegido com Boc (3) em DCM e agitando-se com ~10 equiv de HC1 4 N em dioxano durante até 18 horas. Etapa 3 - Síntese de etil ésteres de dipeptídeo amido (5):
A etapa 3 pode ser realizada usando-se uma variedade de condições de acoplamento de amida, bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Estas incluem a reação do ácido carboxílico correspondente com composto de fórmula (4) na presença de reagentes, como HATU, TBTU ou EDC/HOBt e uma base de amina terciária, como DIPEA em solventes, como DCM ou DMF. Altemativamente, o cloreto de ácido correspondente pode ser usado na presença de uma base de amina terciária em solventes, como DCM. Um procedimento típico é como a seguir:
Síntese de etil éster do ácido (S)-2-((S)-2-Benzoilamin()-3-fenil- propionilamino)-propiônico (para A1)
A uma solução de etil éster do ácido (S)-2-((S)-2-amino-3- fenil-propionilamino)-propiônico.sal de trifluoroacetato (10 g, 37,9 mmol) e DIPEA (19,5 mL, 113,6 mmol) em DCM (100 mL) adicionou-se cloreto de benzoíla (4,0 mL, 34,1 mmol) a -20 °C e isto foi agitado a -20 °C durante lh. A mistura de reação foi filtrada para remover sais e o filtrado foi lavado com solução de ácido cítrico a 10 % (2x 50 mL), solução de NaHCCb a 5 % (2x 50 mL) e solução de salmoura (50 mL) respectivamente, secada sobre Na2SO4,filtrada e concentrada in vacuo dando um resíduo que foi dissolvido em CHCI3 (20 mL) e triturado com 77-pentano. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com uma mistura de Et2O e w-pentano (50 mL, 1:1), depois secado para se obter etil éster do ácido (S)-2-((S)-2-Benzoilamino-3-fenil- propionilamino)-propiônico (6,5 g, 47 %) como um sólido branco. Rp 0,8 (10 % MeOH/CHCh); RMN 'H(400 MHZ, DMSO-Í/6): δ 8,60-8,55 (1H, m), 7,76 (2H, d, J= 6,8 Hz), 7,52-7,35 (5H, m), 7,27 (2H, t, J= 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,80-4,70 (1H, m), 4,30-4,22 (1H, m), 4,07 (2H, q), 3,11 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 3,01-2,98 (1H, m), 1,34 (3H, d, J= 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, J= 6,8 Hz); m/z 369 (MH)+.
Etapa 4 - Síntese de dipeptídeos com cadeia terminada (A):
A uma solução de composto (5) (1 equiv.) em THF (6 volumes) e H2O (6 volumes) adicionou-se Li0H.H2O (4 equiv.) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 2 h. Os voláteis (THF) foram removidos da mistura de reação e a fase aquosa foi ajustada a pH —3 com 10 % peso/volume de solução de ácido cítrico ou IM de HC1. Caso um sólido precipitasse este seria coletado por filtração, lavado com H2O e 77-pentano e secado para se obter o intermediário de dipeptídeo com cadeia terminada correspondente (A). Alternativamente, a camada aquosa acidificada foi extraída com EtOAc x 3 e os orgânicos combinados secados sobre MgSO4 e evaporados dando o produto bruto. Em alguns casos isto foi purificado adicionalmente por meio de cromatografia de flash em sílica ou por meio de HPLC preparativa de fase invertida.
Intermediários de dipeptídeos (A) preparados pela Via 2
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(*) Os compostos a seguir foram preparados usando-se química de fase em solução usando uma variação do esquema delineado na Via 2.
Para os compostos (A46) e (A47) o aminoácido a-dissubstituído foi convertido primeiro a seu etil éster (SOCl2, etanol) que, por sua vez, foi 5 convertido à benzamida correspondente. Isto foi acoplado subsequentemente com intermediário (2) como ilustrado no Esquema 8, e então hidrolisado de uma maneira análoga dando o ácido dipeptídico correspondente (A).
Para o composto (A48) etil éster do ácido (S)-2-((S)-2-amino- 3,3-dimetil-butirilamino)-propiônico foi acoplado com ácido 1-metil- 10 piperidina-4-carboxílico usando-se isobutilcloroformiato e N-metilmorfolina em DMF dando etil éster do ácido (S)-2-{(S)-3,3-dimetil-2-[(l-metilpiperidina-4-carbonil)-amino]-butirilamino}-propiônico. Isto foi então quatemizado com Mel em DCM-acetona e subsequentemente hidrolisado usando uma resina de hidróxido, como resina Ambersep 900-OH.
Para o composto (A49) os compostos de fórmula (1) foram preparados primeiramente como a seguir. Boc-p-bromo-Phe-OH foi convertido primeiro a seu metil éster usando diazometano em condições convencionais. O grupo bromo foi então deslocado com 4-metilpiperazina em 5 condições do tipo Buchwald-Hartwig (Pd2(dba)3, DavePhos, CsCO3, refluxo de THF, durante 16h). Finalmente, a hidrólise do metil éster usando resina de hidróxido Ambersep 900 OH em THF ao longo de 48 h deu Boc-p -(4- metilpiperazin-l“il)-Phe-OH (fórmula (1)), que foi usado para sintetizar o composto desejado A49 como delineado no Esquema 8.
Para o composto (A50) uma solução de etil éster do ácido (S)- 2-((S)-2-ammo-3,3-dimetil-butirilamino)-propiônico em uma mistura a 1:1 de DCM e 5 % de NaHCO3 aq. foi tratado com trifosgênio para gerar o isocianato correspondente. Isto foi reagido subsequentemente com 1- metilpiperazina para gerar a uréia, que foi hidrolisada subsequentemente com 15 LiOH em THF/H2O dando o composto desejado (A50).
Via 3: Síntese de compostos de PVA (I) usando química de Passerini
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Procedimento típico Etapa 1 - Síntese de alcoóis de peptidila (6):
A uma solução de ácido (A) (1 equiv.) em THF (25-50 mg/mL) e opcionalmente DMF (0,05-0,25 volumes) a -40°C adicionou-se NMM (3,1 equiv.) e cloroformiato de iso-butila (1,1 equiv.). A mistura de reação foi agitada a -40°C durante aproximadamente 30 min (a extensão da formação do anidrido misto pode ser monitorada por meio de extinção de uma fração da mistura de reação em, p. ex., excesso de pirrolidina e análise da extensão da formação de amida por meio de LC-MS). Uma solução do amino álcool (1,1 equiv.) em THF ou DMF (0,1 volumes) foi adicionada por gotejamento. A reação foi agitada a -40°C durante aproximadamente 1 h até completar-se conforme medido por LC-MS. Se necessário pode-se adicionar mais amino álcool. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 volumes) e NaHCCb aq. sat. (10 volumes). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 volumes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 10 volumes) e salmoura (10 volumes) e concentradas sob vácuo. O álcool resultante (6) foi, ou usado diretamente ou purificado por meio de cromatografia de coluna de flash em sílica ou por meio de HPLC preparativa de fase invertida. Etapa 2 - Síntese de aldeídos de peptidila (III):
A uma solução agitada do álcool correspondente (6) (1 equiv.) em DCM seco (1 mL/15-200 mg de álcool) e opcionalmente DMF seco (10- 100 % v/v dependendo da solubilidade) à temperatura ambiente adicionou-se periodinano de Dess-Martin (2 equiv.) em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente e monitorada por meio de LC-MS até que ocorresse a plena conversão ao produto aldeído (tipicamente de 1 h a 1 dia). Onde necessário, adicionou-se mais periodinano de Dess-Martin para completar a oxidação. A mistura de reação foi extinta por meio de adição NaHCO3 (aq.) sat (1 volume) e Na2S2O3 (aq.) (10 % peso/volume). A mistura foi agitada durante aproximadamente 30 min, diluída com EtOAc (10 volumes) e lavada com NaHCO3 (aq.) sat. (2x5 volumes), água deionizada (5 volumes) e salmoura (5 volumes). A camada orgânica foi secada subsequentemente sobre MgSO4 e evaporada dando o composto desejado que foi usado opcionalmente 'tal qual’ ou purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida (um gradiente de H2O + 0,1 % de TFA:MeCN + 0,1 % de TFA a 50°C foi usado para HPLC preparativa) seguido de liofilizaçao dando o composto desejado (III). Etapa 3 - Síntese de a-Hidroxiamidas de Peptidila (II):
A uma solução agitada do aldeído correspondente (III) (1 equiv.) em DCM seco (1 mL/10-50 mg of aldeído) e opcionalmente DMF seco (10-35 % v/v dependendo da solubilidade) a 0°C adicionou-se isocianeto apropriado (1,1 equiv.) depois piridina (4 equiv.) seguido de adição por gotejamento de ácido trifluoroacético (2 equiv.). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 10 min e então deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por meio de LC-MS até que ocorresse a plena conversão ao produto a-hidroxiamidas e/ou ésteres de trifluoroacetato de a-hidroxiamida (tipicamente 0,5 - 1 dia). Onde necessário adicionou-se mais isocianeto para completar a reação. A mistura de reação foi evaporada in vacuo, diluída com EtOAc (5 volumes) e extinta por meio de adição NaHCO3 (aq.) sat. (1 volume). A mistura foi agitada durante aproximadamente 30 min e foi lavada com NaHCO3 (aq.) sat. (2x5 volumes) e salmoura (5 volumes). A camada orgânica foi secada subsequentemente sobre MgSO4 e evaporada e foi usada 'tal qual’ ou purificada por meio de HPLC preparativa dando o composto desejado (II). Etapa 4 — Síntese de compostos de PVA (I)
Ver o Método A Compostos de PVA preparados por Via 3
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Vias 4, 5 e 6 Todos os compostos preparados pelas vias 4, 5 e 6 usaram os intermediários comuns 12A e/ou 12B.
Síntese de intermediários de β-amino-α-hidroxiamida (T2A e 12B)
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se realizou qualquer tentativa para caracterizar não ambiguamente os estereocentros a para o ácido carboxílico, portanto, as estruturas foram desenhadas tal qual simplesmente para esclarecer que eles são dois diaesterômeros. Visando a simplicidade, quando 12A é usado ele será desenhado como acima com o centro quiral alfa apresentando a configuração (S).
Síntese de benzil éster do ácido [(S)-l-(metóxi-metil-carbamoil)-2-metil- propil]-carbâmico (8)
A ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-metil-butírico (7) (50,0 g, 199 mmol), cloridrato de N-metoximetilamina (38,8 g, 398 mmol) e EDC.HCi (47,7 g, 249 mmol) em DCM (500 mL) foi adicionado DIPEA (87 mL, 497 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, sendo que após este tempo a mistura de reação foi diluída com DCM (200 mL), lavada com IM HC1 (aq) (3 x 200 mL), 1M NaOH (aq) (200 mL), NaHCO3 sat. (aq) (200 mL) e salmoura (300 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente removido sob vácuo dando o composto desejado como um óleo incolor (51,2 g, 87 %); (AnalpH2_MeOH_4min) R, 2,76 min; m/z 295 (MH)+.
Síntese de benzil éster do ácido ((S)-l-formil-2-metiVpropilj-carbâmico (9)
A uma solução de benzil éster do ácido [(S)-l-(metóxi-metil- carbamoil)-2~metil-propil]-carbâmico (8) (33g, 112 mmol) em THF seco (300 mL) a uma temperatura de -30 a -40°C adicionou-se LiAlH4 (4,3g, 113 mmol) em porções ao longo de um período de 45 min. A mistura de reação foi aquecida a 0°C e agitada a esta temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com KHSO4 1 M (330 mL) a 0°C depois adicionou-se 10 % peso/volume de sal de Rochelle (aq) (330 mL) e a mistura foi agitada durante 20 minutos, depois extraída com EtOAc (2 x 700 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10 % peso/volume de sal de Rochelle (aq) (330 mL) e salmoura (450 mL), secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter o desejado aldeído como um óleo transparente (26,3 g) (AnalplI2_MeOH 4min) Rt 2,59 min; m/z 236 (MH)+. (Isto foi usado sem mais purificação na etapa seguinte.)
Síntese de benzil éster do ácido ((S)-2-ciano-2-hidró)xi-l-isopropil-etil)- carbâmico (10)
A uma solução agitada de benzil éster do ácido ((S)-l- formil-2-metil-propil)-carbâmico (9) (26,0 g, 110 mmol) em MeOH (150 mL) a 0°C adicionou-se uma solução de NaHSO3 (11,9 g, 114 mmol) in H2O (230 mL) e a mistura foi agitada a 0°C durante 2,5 h. A mistura resultante foi adicionada a uma solução de NaCN (8,5 g, 174 mmol) em H2O (150 mL) e EtOAc (450 mL) aO°C e agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A camada de EtOAc foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (400 mL), secados (MgSO4) e concentrados dando a desejada cianoidrina (29,7 g, bruta, uma mistura a ~ 1:1 de diaestereoisômeros) como um líquido de borracha transparente (AnalpH2JMteOH_4min) Rt 2,44 min, 2,48 min; m/z 280 [M+H20]+. (A mistura foi usada sem purificação adicionai na etapa seguinte.) Síntese de ácido (S)-3-amino-2-hidróxi~4-metil-pentanóico (11)
A uma solução de benzil éster do ácido ((S)-2-ciano-2- hidróxi-l-isopropil~etil)-carbâmico (10) (5,1 g, 19,5 mmol) em 1,4- dioxano (90 mL) adicionou-se HC1 conc. (90 mL) e anisol (1,5 equiv.) e a mistura foi aquecida a 110°C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para remover o dioxano. A mistura foi então lavada com EtOAc e o resíduo concentrado adicionalmente sob vácuo a 40°C para remover o HC1 conc. Qualquer água residual foi removida por meio de formação de azeótropo com tolueno. O resíduo foi lavado com Et2O (2 x 50 mL) dando ácido hidroxílico (11) como um sólido de borracha (bruto, mistura de diaestereoisômeros). RMN 'H (400MHZ, DMSO-Ú?6): δ 8,20 (1H, brs), 7,96 (1H, brs), 4,42 (1H, d J = 3,0 Hz), 4,17(1H, d J= 4,0 Hz), 3,17-3,05 (2H, m), 1,98-1,86 (2H, m), 0,96-0,86 (6H, m); m/z 148 (MH)+.
Síntese de ácido (S)-3-t-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-4-metil-pentanóico (12)
A uma solução de ácido (S)-3-amino-2dtidróxi-4-metil- pentanóico (11) (assumir 19,5 mmol) em MeOH (100 mL) adicionou-se trietilamina (9,0 mL, 64 mmol). Adicionou-se de maneira parcelada dicarbonato de di-í-butila (4,7g 1,1 eq) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e NaOH 1 N (aq) (75 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa lavada adicionalmente com EtOAc (2 x 100 ml) para remover quaisquer impurezas não-polares/não-ácidas. A camada aquosa foi então acidificada (pH ~2) com HC1 2 N e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSCh) e concentradas sob vácuo dando um sólido ceroso branco. Isto pôde ser purificado adicionalmente em um cartucho Isolute (IST)-NH2 (25g/150 mL). O cartucho foi equilibrado primeiro com MeOH (75 mL), MeCN (75 mL) e acetato de etila (75 mL). Em seguida a mistura bruta foi carregada no cartucho em 5 % de MeOH/acetato de etila (50 mL), depois lavada com acetato de etila (2 x 75 mL) e MeCN (75 mL). A mistura desejada de ácidos diastereoméricos foi então eluída do cartucho por meio de lavagem com MeCN contendo 1 % de ácido fórmico (350 mL). Obteve-se uma mistura a 1:1 dos compostos desejados como um sólido branco (1,5 g, 31 %) após evaporação do solvente sob vácuo.
Altemativamente o diaesterômero individual 12A pôde ser isolado por meio de dissolução do material bruto em CHCI3 e trituração com 77-pentano, dando o isômero 12A como um precipitado que pôde ser coletado por filtração.
O filtrado pôde ser concentrado dando o outro diaestereoisômero (12B) sólido castanho de borracha que pode ser purificado adicionalmente por meio de cromatografia de flash em sílica (gradiente de 1 % de MeOH/CHCl3 a 10 % de MeOH/CHCl3). Não se realizou quaisquer tentativas para caracterizar não ambiguamente o estereocentros posicionados em alfa com relação ao ácido carboxílico. (12A): RMN *H (400MHz, DMSO-Í/6): δ 12,4 (1H, s br), 6,46 (1H, d, J= 10 Hz), 5,38 (1H, br s), 3,83 (1H, d, 6,8 Hz), 3,65-3,59 (1H, m), 1,99-1,91 (1H, m), 1,36 (9H, s), 0,81-0,76 (6H, m); m/z: 246 [M-H]'. (12B): RMN ‘li (400MHz, DMSO-^): δ 12,44 (1H, s br), 6,21 (1H, d, J= 10 Hz), 4,95 (1H, br s), 4,11 (1H, d, J= 1,6 Hz), 3,53-3,47 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,35 (9H, s), 0,91-0,83 (6H, m); m/z: 246 [M-H]’.
Altemativamente 12A e 12B puderam ser sintetizados de acordo com o procedimento a seguir:
A uma solução de ácido hidroxílico (11) (2 x 11,5 g,) em solução aquosa de NaOH 1 N (100 mL) adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-t-butila (0,8 equiv.) em 1,4-dioxano (100 mL) a 0°C e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em H2O e lavada com Et2O (2 x 100 mL) para remover quaisquer impurezas não-polares. A camada aquosa foi resfriada a 0°C e acidificada (pH ~2) com HC1 1 N e extraída com 10 % de MeOH/CHCh (2 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secadas (Na2SC>4) e concentradas sob vácuo dando uma mistura bruta de alcoóis diastereoméricos (12A) e (12B) que puderam ser purificados adicionalmente como descrito acima.
Em alguns casos a mistura dos alcoóis diastereoméricos (12A) e (12B) foi usada ou altemativamente (12A) ou (12B) foram usados como diaesterômeros individuais para permitir que produtos subsequentes sejam caracterizados mais facilmente.
Síntese de compostos de PVA (I) Via 4
Figure img0114
Procedimento típico Etapa 1 - Síntese de Peptidil a-Hidroxiamidas com cadeias terminadas (II): A uma solução de (A) (375 mg, 1 equiv.) em THF (5 mL) adicionou-se cloroformiato de iso-butila (0,15 mL, 1 equiv.), NMM (2,5 equiv.) a -40°C. Após 40 min, adicionou-se uma solução de composto (IV) (1 equiv.) em THF (2 mL) e isto foi agitado a -40°C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com (aq.) solução de NaHCO3 a 5 % (10 mL), solução de salmoura (10 mL), secado (Na2Sθ4), e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado tipicamente por meio de HPLC preparativa de fase invertida dando o produto desejado (II).
Etapa 2 - Síntese de compostos de PVA (I): Ver o método A Compostos de PVA preparados pela Via 4
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(*) Envolve uma etapa de hidrólise adicional. Ver a conversão de (BB21) a (BB22). (t) Envolve uma desproteção adicional de grupo tBu com TFA e triisopropilsilano em DCM antes da oxidação com periodinano de Dess-Martin.
Adicionalmente a intermediários de dipeptídeos (A) todos os compostos acima foram sintetizados pela Via 4 usaram intermediários de a- hidroxiamidas de fórmula (IV).
Figure img0121
Procedimentos típicos Etapa 1 - Síntese de Boc-β~Amino-a-Hidroxiamidas (14):
A uma solução de (12A) (1,0 equiv.) em DMF ou DCM (lg/5 mL) adicionou-se EDC.HC1 (1,2 equiv.), HOBt (1,1 equiv.) e DIPEA (1,5 equiv.) depois adicionou-se amina (13) (1,1-2 equiv.) quer pura ou dissolvida em um solvente apropriado, como DCM ou DMF a 0°C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavada com (aq.) solução de NaHCO3 a 5 % peso/volume (10 mL), salmoura (2 x 20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi geralmente purificado por meio de cromatografia de coluna de flash em sílica gel ou por meio de HPLC preparativa de fase invertida dando o produto desejado (14).
Em alguns casos EDC e HOBT pôde ser substituído com outros reagentes de acoplamento de amida, como HATH. As Boc-β-amino-α- hidroxiamidas também puderam ser formadas reagindo-se o ácido hidroxílico (12A) e ou (12B)) com difosgênio para formar o intermediário 1,3-dioxolano- 2,4-dionas que poderiam ter o anel aberto com as aminas requeridas dando as hidroxiamidas. Etapa 2 - Síntese de β-Amlno-a-Hidroxiamidas (26):
Uma solução de composto (14) (1 equiv.) em DCM (~100mg/ mL) foi tratada com TFA (6 equiv.) a 0°C e deixada agitando à temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi lavado com Et2O e secado sob vácuo para se obter o composto (IV) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Altemativamente, a desproteção foi realizada tratandoOse as Boc β-amino-α-hidroxiamidas com uma solução de HC1 4M em dioxano após dissolução do composto em DCM. Via 5: Síntese de compostos de PVA (I) via ácido zri-peptídeo hidróxi Esquema 13
Figure img0122
Procedimento típico Etapa 1:
Isto foi realizado tipicamente usando uma reação convencional de acoplamento de amina ácida de maneira análoga à Etapa 1 /Via 4. Etapa 2 — Síntese de compostos de PVA (I): 15 Ver o Método A.
Compostos de PVA preparados pela Via 5
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Síntese dos compostos acima através da via 5 requer o intermediário (V). Síntese do intermediário (V)
Figure img0130
Procedimento típico Etapa 1 - Síntese de metil éster do ácido Boc β-amino-a-hidroxilico (15) A uma solução de (12A) (2,0 g, 1 equiv.) em DMF (18 mL) e
MeOH (2 mL) a 0 °C adicionou-se lentamente, por gotejamento, TMS- diazometano (4,9 mL, 1,2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 22 h. Adicionou-se lentamente ácido acético (5 equiv.), por gotejamento, com resfriamento (banho de gelo) para extinguir o excesso de TMS-diazometano. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 (aq.) sat, H2O e salmoura. A camada orgânica foi secada subsequentemente sobre MgSC>4 e evaporada dando o desejado metil éster (15A) (1,7 g, 83 %) como um sólido amarelo. RMN (400 MHz, CDC13) 4,64 (1H, d, J= 9,3 Hz), 4,15 (1H, d, 4,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,65-3,59 (1H, m), 1,8-1,72 (1H, m), 1,31 (9H, s), 0,81 (6H, m). Etapa 2 - Síntese de metil éster do ácido β-amino-c/.-hidroxiUco (16) Uma solução de (15A) (1,7 g, 1 equiv.) em DCM (20 mL) foi tratada com uma solução de HC1 em dioxano (4M, 16,8 mL, 10 equiv.) a 0 °C. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente 18 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo dando um óleo laranja que foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel) eluindo-se com EtOAc, depois 5 % de MeOH/EtOAc dando o produto desejado (16A) (1,2 g, 92 %). RMN (400 MHz, DMSO-40 7,88 (2H, s, NH2), 4,34 (1H, d, 3,5 Hz), 3,62 (3H, s), 3,11-3,08 (1H, m), 3,44-3,42 (1H, m), 0,86 (3H, d, J- 6,8 Hz), 0,82 (3H, d, J=6,8 Hz) (16) também pode ser preparado usando 5-10 equiv de TF A em DCM. Etapa 3 - Síntese de metil ésteres de ácido peptidil a-hidroxílico com cadeia terminada (17) A uma solução de ácido dipeptídico com cadeia terminada (A) (1 equiv.) em THF (5 mL) adicionou-se cloroformiato de iso-butila (1 equiv.) e NMM (2,5 equiv.) a -40°C. Após 40 min, adicionou-se uma solução de amina (16) (1 equiv.) em THF (2 mL) e isto foi agitado a -40°C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com NaHCO3 a 5 % (aq.) (10 mL), solução de salmoura (10 mL), secado (Na2SO4), e concentrado in vacuo. O resíduo foi geralmente purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida dando o produto desejado (17). Etapa 4 - Síntese de ácidos peptidil a-hidroxílicos com cadeias terminadas (V) A uma solução de metil éster do ácido peptidil a-hidroxílico com cadeia terminada (17) em THF e H2O adicionou-se hidróxido de lítio (2 equiv.) com resfriamento (banho de gelo). A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 15 h. A mistura de reação foi acidificada com ácido acético aquoso a 10 % e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x5 volumes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (5 volumes) e salmoura (5 volumes), secados (MgSO4) e concentrados in vacuo dando o produto desejado. Via 6: Síntese de compostos de PVA (I) via fri-peptideo hidróxi amida
Figure img0131
Procedimento típico 5 Etapa 1 — Síntese de Petidil a-Hidroxiamida com cadeia terminada (II) Isto foi realizado de maneira análoga à Etapa 3/Via 2 Etapa 2 - Síntese de compostos de PVA (I) Ver o Método A. Compostos de PVA preparados pela Via 6
Figure img0132
Figure img0133
(*) pVA-130 e PVA-131 foram preparados a partir do mono-metil éster; hidrólise do metil éster foi realizada usando LiOH THF/H2O antes da oxidação com periodinano de Dess-Martin.
Figure img0134
Síntese dos compostos acima através da via 6 requerem o intermediário (VI). Compostos de fórmula (VI) foram preparados como a seguir: Etapal - Síntese de etil éster do ácido (S)-2-((S)-2-t-butoxicarbonilamino-3>3- dimetil-butirilammo)-propiômco (19) A uma solução de ácido (S)-2-(/-butoxicarbonilainino)-3,3- dimetilbutanóico (18) (10g, 43,3 mmol) em THF (100 mL) a -40°C adicionou-se cloroformiato de isobutila (5,9 mL, 45,5 mmol) seguido de NMM (10,45 mL, 95,23 mmol) e isto foi agitado a -40 °C durante lh. Adicionou-se uma solução de H-Ala-OMe (7,3 g, 47,6 mmol) em DMF (5 mL) à mistura de reação acima e isto foi agitado a -40°C. Após 2,5 h adicionou-se EtOAc (500 mL) à mistura de reação, isto foi agitado durante 10 min e filtrado para remover os sais. O filtrado foi lavado com 10 % de ácido cítrico (3 x 100 mL), solução de NaHCO3 a 5 % (3 x 100 mL), solução de salmoura (100 mL), secado (Na2SO4) e concentrado. O resíduo obtido foi agitado com éter de petróleo (100 mL) durante 30 min, o sólido resultante foi isolado por meio de filtração para se obter o composto desejado (6g, 43 %) como um sólido branco. Rp 0,3 (20 % EtOAc/éter de petróleo); RMN (400MHz, DMSO-^Ô): 8,3 (1H, d, J= 6 Hz), 6,36 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,22 (1H, m), 4,1-4,03 (2H, m), 3,89 (1H, d, 9,6 Hz), 1,38 (9H, s), 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,16 (3H, t, <7=6,8 Hz), 0,91 (9H, s);Wz331 (MH)+.
Etapa 2 — Síntese de ácido (S)-2-((S)-2-t-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil- butirilamino)-propiônico (20)
A uma solução de ácido (S)-2-(í-butoxicarbonilamino)-3,3- dimetilbutanóico (18) (6,5g, 19,7 mmol) em THF (30 mL) adicionou-se NaOH (1,7 g, 43,8 mmol) em H2O (60 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. THF foi removido subsequentemente in vacuo e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (50 mL). A fase aquosa foi então ajustada em pH ~ 2 por meio de adição de HC1 1M e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos foram combinados, secados sobre MgSO4 e evaporados dando o composto desejado (20) como um sólido branco (5,7 g, 95 %); AnalpH2_MeOH; Rt 2,61 min; m/z 303 (MH*); sólido branco Etapa 3 - Síntese de Boc-Peptidil a-Hidroxiamidas (21)
A uma solução de (20) (1,1 g, 1 equiv.) em THF (20 mL) adicionou-se cloroformiato de iso-butila (496 μL, 1 equiv.), NMM (2,5 equiv.) a -40°C. Após 40 min, adicionou-se uma solução de composto (IV) (1 equiv.) em THF (20 mL) e isto foi agitado a -40°C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com solução (aq.) de NaHCO3 a 5 % (100 mL), solução de salmoura (100 mL), secada (Na2SO4), e concentrada in vacuo. O resíduo foi tipicamente purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida dando o produto desejado (21). Etapa 4 - Síntese de Petidil a-Hidroxiamidas (VI)
Uma solução da Boc-peptidil a-hidroxiamida (21) (1 equiv.) em DCM (10 volumes) foi tratada com TFA (6 equiv.) a 0°C e deixada agitando à temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi lavada com Et2O (2x10 volumes) e secada sob vácuo para se obter o composto desejado (VI) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Em alguns casos, a desproteção foi realizada com uma solução de HC1 4M em dioxano após dissolver o composto Boc (21) em DCM.
Método B: Síntese de compostos de PVA (I) via química de ozonólise
Figure img0135
Procedimento típico Síntese de intermediários de tripeptídeos: Os tripeptídeos (O) a seguir foram preparados usando-se a mesma metodologia descrita na Via 1 para a síntese de intermediários de dipeptídeos (A).
Figure img0136
Etapa 1 - Síntese de intermediário cianofosforanila (P):
A uma solução de intermediário tripeptídeo (O) (1 equiv.) em DCM (lg/30 mL) adicionou-se EDC.HC1 (2 equiv.), (trifenilfosforanilideno)acetonitrila (2 equiv.) e DMAP (0,1 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 22°C, sendo que após este tempo o solvente foi removido e o material bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida dando o produto desejado (P).
Os compostos a seguir de fórmula (P) foram preparados usando-se este método.
Figure img0137
Figure img0138
Etapa 2 - Síntese de compostos de PVA (I): Através de uma solução de intermediário (P) (1 equiv.) em DCM (100 volumes) a -78°C borbulhou-se ozônio gasoso durante 5-10 min. Borbulhou-se nitrogênio através da mistura durante 5 min, seguido da adição de uma solução da amina (R R NH) (1 equiv.) em DCM (20 volumes) sendo que após este tempo a reação foi agitada durante 30 min a -78°C antes da remoção do solvente. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida seguido de liofilização dando o produto desejado (I). Compostos de PVA preparados por meio do Método B
Figure img0139
Figure img0140
Compostos de PVA sintetizados por vias alternativas Os compostos a seguir de PVA foram sintetizados por vias alternativas. No entanto, os métodos descritos acima também podem ser igualmente aplicáveis à síntese destes compostos.
Figure img0141
PVA-017 foi preparado por meio de sintetização de Bz-D-Phe-
Ala-OH (A2) em resina de Wang (Via 1) e acoplamento disto com o bloco construtivo apropriado α-hidroxi-β-amino cicloexilamida que, por sua vez, foi submetido a química de Passerini em um precursor de aldeído de norleucina protegido com Cbz. Este precursor foi desprotegido (hidrogenólise), acoplado (cloroformiato de iso-butila condições) e oxidado (periodinano de Dess- Martin) dando a desejada piruvamida.
PVA-040 foi preparado a partir do correspondente ácido pirúvico protegido com ditiolano e 4-picolilamina (HOAT, EDC) seguido de hidrólise do grupo ditiolano com HC1 1 M (aq.) usando-se acetato de etila como um cossolvente. O ácido pirúvico protegido com ditiolano foi preparado a partir do correspondente etil éster por meio de hidrólise (1M de NaOH, MeOH) que, por sua vez, foi preparado a partir do correspondente piruvato de etila (24) (etano-l,2-ditiol, BF3Et2O). O piruvato de etila (24) foi preparado em duas etapas a partir de BzPheAlaNleOH (Ol). Primeiramente, realizou-se uma reação de Dakin West com cloreto de etiloxalila (22) para gerar o enolato de etiloxalila (23). Isto foi hidrolisado subsequentemente com etóxido de sódio em etanol dando o desejado piruvato de etila (24).
Figure img0142
PVA-102 foi preparado a partir do acoplamento de dimetilacetal (25) com BzPheAlaOH (Al) usando as condições convencionais 15 de iso-butilcloroformiato. Hidrólise do acetal (26) usando uma mistura de
TFA : acetona : água deu o composto final desejado PVA-102, O dimetil acetal (25) foi preparado em 10 etapas a partir de glicina protegida com Cbz (27). Isto foi convertido primeiro ao correspondente ácido hidroxílico protegido com Boc (28) usando-se procedimentos análogos àqueles delineados para a síntese de 12A e 12B (Esquema 10). 28 foi então convertido ao acetal desejado (25) em 5 etapas. Primeiro acoplamento com benzila amina foi realizado em condições convencionais de acoplamento de ácido-amina dando a correspondente benzil amida. O grupo protetor Boc foi então trocado 5 para F-moc em duas etapas (desproteção de Boc seguido de proteção com Fmoc usando condições convencionais). O álcool foi então oxidado usando periodinano de Dess-Martin e então convertido ao acetal usando ortoformiato de metila e ácido p-toluenossulfônico em metanol. Finalmente, o grupo protetor F-moc foi removido usando-se piperidina em DCM dando composto 10 25.
Figure img0143
Detalhes adicionais de síntese Descreve-se abaixo as sínteses de materiais e reagentes que podem não ser obtidos facilmente ou comercialmente, e sequências sintéticas 15 fora do escopo daquelas delineadas acima.
Síntese de intermediários de ácido benzóico ligados a éter - Procedimento geral:
Figure img0144
Síntese de metil-4-(2-pirrolidin~ldl)etóxi benzoato (BB1):
Figure img0145
Uma suspensão de metil éster do ácido 4-hidróxi benzóico (20 g, 132 mmol, 1 equiv.) e K2CO3 anidro em pó (2,5 equiv.) em DMF seco (160 mL) foi aquecida a 100°C. Adicionou-se l-(2- cloroetil)pirrolidina (1,3 equiv.) de maneira fracionada e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi diluído com H2O (200 mL) e extraído com EtOAc (2 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (4 x 50 mL), secados (Na2SO4), e concentrados in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna (100-200 mesh sílica-gel, 20 % de EtOAc-DCM) dando (BB1) (17,lg, 52 %) como líquido sólido. Rf: 0,2 (50 % EtOAc/éter de petróleo). RMN *H (400 MHz, CDC13): δ 7,98 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,93 (2H, d, J= 9,4 Hz), 4,16 (2H, t, J= 6 Hz), 3,88 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2,65-2,61 (4H, m), 1,85-1,78 (4H, m); m/z 250 (MH)+.
Síntese de cloridrato de ácido metil-4-(2-pirrolidin-l-il)etóxi benzóico (BB2):
Figure img0146
A uma solução de composto (BB1) (16,9 g, 68 mmol) em MeOH (150 mL) adicionou-se NaOH aq. 5 N (40 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 5 h e concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi dissolvido em H2O (25 mL), resfriado a 0°C (banho de gelo) e acidificado com HC1 aq. 6 N (pH ~6). O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com MeOH frio (25 mL) e secado dando (BB2) (8,45g, 53 %) como um sólido branco-sujo. Rf: 0,2 (84:15:1 MeOH/CHCI s/AcOU). RMN 'H (400 MHz, DMSO-<Z6): δ 7,92 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,1 (2H, d, J= 8,4 Hz), 4,43-4,42 (2H, m), 3,6-3,55 (2H, m), 3,2-3,1 (4H, br s), 2,0-1,9 (4H, m); m/z 236 (MH)+.
Síntese de metil-3-(2-pirrolidin-ldl)etóxi benzoato (BB3):
Figure img0147
Uma suspensão de metil éster do ácido 3-hidróxi benzóico (20 g, 131,57 mmol) e K2CO3 anidro em pó (45,3 g, 328,26 mmol) em DMF seco (160 mL) foi aquecida a 100°C. Adicionou-se l-(2-cloroetil)pirrolidina (29,1 g, 171 mmol) em seis porções à mistura de reação que foi agitada durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi dissolvido em H2O (200mL), extraído com EtOAc (2 x 250 mL), lavado com solução de salmoura (4 x 50 mL), secado (Na2SO4), e concentrado in vacuo. O composto bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna (100-200 mesh, sílica-gel, 20 % de EtOAc-DCM) dando composto (BB3) (11,8 g, 36 %) como líquido sólido. Rf: 0,2 (50 % EtOAc/éter de petróleo). RMN 'H (400 MHz, CDC13): δ 7,63 (1H, d, J= 8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,32 (1H, t, J= 4 Hz), 7,13 (1H, dd, J- 2,4, 8 Hz), 4,15 (2H, d, J= 6 Hz), 3,91 (3H, s), 2,92 (2H, t, J= 6 Hz), 2,63-2,60 (4H, m), 1,85-1,77 (4H, m); m/z 250 (MH)).
Síntese de cloridrato de ácido 4-(2-pirrolidin-l-il)etó)xi benzóico (BB4):
Figure img0148
A uma solução de (BB3) (11,7 g, 46,98 mmol) em MeOH (150 mL) adicionou-se solução de NaOH aq. 5 N (40 mL) à temperatura ambiente, isto foi agitado durante 5 h e concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (10 mL), resfriado em um banho de gelo, acidificado com HC1 aq. 6 N (pH ~6), extraído com 10 % de MeOH-CHCl3 (3 x 50 mL), os orgânicos combinados foram concentrados, e o resíduo foi tratado com HCI etéreo (100 mL) para se obter um sólido precipitado que foi filtrado e secado dando (BB4) (5,5 g, 49 %) como um sólido branco. Rf: 0,2 (15 % MeOH/CHCl3). RMN 'H (400 MHz, DMSO-J6): δ 13,01 (IH, br s), 7,58 (IH, d, J= 7,6 Hz), 7,51 (IH, s), 7,46 (IH, t, J= 8,4 Hz), 7,13 (IH, d, J= 2,4, 8 Hz), 4,45-4,35 (2H, m), 3,65-3,50 (4H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,05-1,85 (4H, m).
Síntese de 1 -Metil-1 H-imidazol-2-carbaldeído (BB5):
Figure img0149
A uma solução de 1-metil imidazol (57 g, 0,7 mmol) em THF (250 mL) adicionou-se LDA (solução 2 M em THF, 348 mL) a -60°C e isto foi agitado durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada -78°C, adicionou-se DMF (75 mL) rapidamente, e a mistura de reação foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, adicionou-se uma solução de NaH2PO4 (100 g in 350 mL H2O) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A mistura foi filtrada para remover material insolúvel, e o filtrado foi extraído com DCM (4 x 400 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vacuo e o resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, 100-200 mesh, 30 % EtOAc/éter de petróleo) dando (BB5) (41g, 53 %) como um sólido amarelo. Rf: 0,3 (15 % MeOH/CHCl3). RMN 'H (400 MHz, CDC13): δ 9,82 (IH, s), 7,28 (IH, app. d), 7,13 (IH, app. d), 4,04 (3H, s); m/z 111 (MH)+. Síntese de (1-idetil-lH-imidazol-2-il)metanol (BB6):
Figure img0150
A uma solução de composto (BB5) (40,5 g, 368 mmol) em MeOH (300 mL) a 0°C adicionou-se NaBHj (20,89 g, 551 mmol) de maneira fracionada. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e isto foi agitado durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, adicionou-se H2O (150 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em H2O (150 mL) e extraído com CHC13 (4 x 200mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SC>4 e concentradas. O resíduo foi agitado com Et2O (150 mL) e filtrado dando (BB6) (36 g, 87 %) como um sólido branco. Rf: 0,4 (15 % MeOH/CHCl3). RMN ]H (400 MHz, CDC13): δ 6,89 (1H, app. d), 6,83 (1H, app. d), 4,66 (2H, s), 3,72 (3H, s); m/z 113 (MH)+.
Síntese de cloridrato de 2-(clorometil)-l-metil-IH-imidazol (BB7):
Figure img0151
A uma solução de (BB6) (35,5 g, 316,96 mmol) em DCM (1500 mL) adicionou-se SOC12 (330 mL, 4436 mmol) a 0°C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi lavado com DCM (2 x 500 mL), seguido de Et2O (2 x 200 mL) para se obter (BB7) (50 g, 95 %) como um sólido branco- sujo. Rf: 0,4 (EtOAc). RMN 'H (400 MHz, DMSO-40: δ 7,76 (1H, app. d), 7,70 (1H, app. d), 5,17 (2H, s), 3,87 (3H, s); m/z 131 (MH)+.
Síntese de Metil-4-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metóxi)benzoato (BB8):
Figure img0152
Uma suspensão de metil éster do ácido 4-hidróxi benzóico (18 g, 118,42 mmol) e K2CO3 anidro em pó (40,85 g, 296 mmol) em DMF seco (150 mL) foi aquecida a 100°C. À mistura de reação agitada adicionou-se (BB7) (25,5 g, 153,6 mmol) em seis porções. A mistura de reação foi agitada durante 6 h e então resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi dissolvido em H2O (200 mL), extraído com EtOAc (2 x 250mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura (3 x 100mL), secados sobre Na2SO4, concentrados in vacuo. O composto bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna (100-200 mesh sílica-gel, eluído com 2 % de MeOH-CHCl3) dando (BB8) (17,lg, 52 %) como um sólido branco-sujo. Rf: 0,2 (50 % EtOAc/éter de petróleo). RMN *H (400 MHz, CDCI3): δ 8,0 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,02 (IH, app. d), 6,91 (IH, app. d), 5,22 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,73 (3H, s); m/z 247 (MH)+.
Síntese de cloridrato de ácido 4-(l-metil-lH-imidazol-2dl)metoxibenzóico (BB9):
Figure img0153
A uma solução de (BB8) (24,1 g, 97,96 mmol) em MeOH (180 mL) adicionou-se NaOH aq. 5 N (70 mL) solução à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (100 mL) e lavado com Et2O (2 x 100 mL), a camada aquosa foi resfriada em um banho de gelo e acidificado com HC1 aq. 6 N (pH ~6). O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com éter de petróleo (200 mL) e secado dando (BB9) (20,7 g, 76 %) como um sólido branco. Rf: 0,6 (5 % MeOH/CHCl3). RMN 'H (400 MHz, DMSO-<76): δ 7,92 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,42 (IH, s), 7,21-7,19 (3H, m), 5,36 (2H, s), 3,76 (3H, s); m/z 233 (MH)+.
Síntese de benzoato de metil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)metóxi (BB 10):
Figure img0154
Uma suspensão de metil éster do ácido 3-hidróxi benzóico (18 g, 118,42 mmol) e K2CO3 anidro em pó (40,85 g, 296 mmol) em DMF seco (150 mL) foi aquecida a 100°C. À mistura de reação adicionou-se (BB7) (25,5 g, 153,6 mmol) em seis porções. A mistura de reação foi agitada durante 6 h e então foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi dissolvido em H2O (200 mL), extraído com EtOAc (2 x 250 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3xl00mL), secados (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O composto bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna (100-200 mesh sílica-gel, 2 % de MeOH-CHCl3) dando (BB 10) (15,3 g, 52 %) como um sólido branco-sujo. Rr: 0,2 (50 % EtOAc/éter de petróleo). RMN 'H (400 MHz, CDC13): δ 7,67- 7,55 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, app. d), 7,02 (1H, app. d), 6,91 (1H, app. d), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,74 (3H, s); m/z 247 (MH*). Síntese de cloridrato de ácido metil-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)metóxi benzóico (BB 11):
Figure img0155
A uma solução de (BB10) (15,1 g, 61,38 mmol) em MeOH (150 mL) adicionou-se NaOH aq. 5 N (40 mL) solução à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (150 mL) e lavado com Et2O (2 x 100mL), a camada aquosa foi resfriada em um banho de gelo e acidificada com HCI aq. 6 N (pH ~6). O sólido precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com H2O resfriada (50 mL) e éter de petróleo (200 mL) e secado dando (BB11) (7,8g, 46 %) como um sólido branco-sujo. Rf: 0,6 (15 % MeOH/CHCla). RMN 'H (400 MHz, DMSCMj: δ 7,65-7,56 (2H, m), 7,43 (1H, t, J= 8 Hz), 7,35-7,30 (1H, m), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 5,21 (2H, s), 3,7 (3H, s); m/z 233 (MH*).
Síntese de ácido pirimidina-4~carboxílico (BB 12):
Figure img0156
A uma solução de 4-metilpirimidina (4 g, 46,5 mmol) em piridina (20 mL) adicionou-se SeO2 (8,7 g, 79,06 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida a 60°C durante 2 h, e então agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e filtrada para remover o resíduo de selênio. O filtrado foi concentrado dando um resíduo que foi agitado com H2O (20 mL), o sólido precipitado foi filtrado e lavado com acetona (2 x 20 mL) e secado dando (BB12) (3,lg, 58 %) como um sólido castanho. Rf: 0,2 (40 %MeOH/CHCl3). RMN 'H (400MHZ, DMSO-<4): δ 13,8 (1H, br s), 9,37 (1H, s), 9,07 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,01 (1H, d, J= 4 Hz); m/z 123 (M-H)'. Síntese de ácido (S)-2-(t-butoxicarbomlammo)-3-metil-3-fenilbutanóico (BB 17):
Figure img0157
BB 17 foi sintetizado de acordo com os procedimentos delineados no pedido de patente US 2009/0264487 AL Síntese de (BB 19):
Figure img0158
Síntese de (BB 18) O dipeptídeo NH2-Tle-Ala-OEt (1,5 g, 1 equiv.) foi suspenso em MeCN (30 mL). À solução agitada adicionou-se ftaldialdeído (584 mg, 1 equiv.) e ácido acético (25 mL, 0,1 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com (aq) HC1 (2M, 3 x 20 mL), NaHCO3 aq. sat. (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL), secada (MgSO4). O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, 0-40 % de EtOAc/iso-hexano) dando o produto desejado (BB18) (1,18 g, 78 %) como um sólido creme. LC-MS pureza 95 %; m/z 347 [MH]+. Síntese de (BB 19) A uma solução agitada of (BB 18) (1,18 g, 1 equiv.) em THF/H2O (1:1; 20 mL) adicionou-se LiOH.H2O (173 mg, 1,2 equiv.) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5,5 h. O THF foi removido in vacuo e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (5 mL) e acidificada a pH 4-5 (2M HC1, ~l-2 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada in vacuo dando o produto desejado (BB 19) (669 mg, 62 %) como uma espuma creme. LC-MS pureza 98,8 %; m/z 319 [MH]+. Síntese de (BB20)
Figure img0159
BB20 foi sintetizado usando-se química análoga àquela descrita acima para BB 19. Etapa de hidrólise intermediária na síntese de PVA-081:
Figure img0160
Adicionou-se LiOH (20 mg) a uma solução agitada de éster BB21) (130 mg) em THF/H2O (3:1,8 mL). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro e então deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a aproximadamente 1 mL. O pH foi ajustado em 2-3 por meio de adição de HCI 10 (1,0 M aquoso). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com H2O (10 mL) e dietil éter (5 mL) e então secado em uma estufa a vácuo a 50°C dando (BB22) (90 mg, 71 %) como um sólido branco. LC-MS, Rt = 2,81 min (AnalpH2_MeOH), m/z 603 (MH"). Síntese de isocianeto - Procedimento geral:
Figure img0161
Isocianeto (isonitrilo) Síntese de For mil amidas: Um procedimento típico envolve: A uma solução da amina (lg, 1 equiv.) a 0°C adicionou-se formiato de etila (1,2 equiv.) após o que a reação foi agitada a 0°C durante 2 h. Adicionou-se DCM (5 mL) e a reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, sendo que após este tempo a reação bruta foi triturada com Ac-hexano dando o produto desejado. Síntese de isocianetos: A uma solução de formil amida (100 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) em DCM (5 mL) adicionou-se PS-cloreto de tosila (3 equiv.) e piridina (1,5 mL), sendo que após este tempo a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min antes da remoção do PS-cloreto de tosila por meio de filtração. A camada orgânica foi lavada com KHSO4 (aq.) 2 M (3 x 30ml), secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente removido in vacuo dando o desejado isocianeto que foi usado ‘tal qual’ sem purificação adicional.
Métodos biológicos - Ensaios com enzimas Muitos dos compostos contêm um centro que é suficientemente básico, e foram purificados de tal forma que é provável que eles fossem obtidos como o sal de ácido trifluoroacético (TFA) correspondente. Consequentemente, nos estudos biológicos aqui descritos, acredita-se que os compostos a seguir foram estudados em forma do sal de TFA correspondente: PVA-007, PVA-018, PVA-020, PVA-022, PVA-023, PVA- 024, PVA-025, PVA-035, PVA-036, PVA-038, PVA-039, PVA-040, PVA- 043, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-055, PVA-059, PVA-060, PVA- 061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-069, PVA-070, PVA- 071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-083, PVA-086, PVA-089, PVA- 092, PVA-093, PVA-099, PVA-105, PVA-119, PVA-120, PVA-124, PVA- 125, PVA-127, PVA-128, PVA-130, PVA-131, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-140, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-150, PVA-159, PVA- 160, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-185, PVA- 186, PVA-187, PVA-188, PVA-195, PVA-210, PVA-211, PVA-216.
Muitos dos compostos contêm um centro que é suficientemente básico, e foram purificados de tal forma que é provável que eles foram obtidos como o sal de ácido fórmico correspondente. Consequentemente, nos estudos biológicos aqui descritos, acredita-se que os compostos a seguir foram estudados em forma do sal de ácido fórmico correspondente: PVA-098.
Vários dos compostos contêm um grupo amónio quaternário, e foram purificados de tal forma que eles foram obtidos, ou com um contraíon de trifluoroacetato ou um contraíon de formiato. Consequentemente, nos estudos biológicos aqui descritos, acredita-se que os compostos a seguir foram estudados em forma do sal correspondente com contraíon de trifluoroacetato: PVA-153, PVA-154. De maneira análoga, nos estudos biológicos aqui descritos, acredita-se que os compostos a seguir foram estudados em forma do sal correspondente com contraíon de formiato: PVA- 096.
Ensaio para Der p 1 Purificação de Der p 1: Ácaros da poeira doméstica da espécies Dermatophagoides pteronyssinus foram cultivados como descrito (ver Zhang et al., 2007). Der p 1 foi purificado cromatograficamente e sua identidade foi confirmada por SDS-PAGE e espectrometria de massa MALDI-TOF (ver Zhang et al., 2007). Sua concentração em solução foi determinada em uma cubeta de quartzo por meio de absorbância a 280 nm usando um coeficiente de extinção de 47,705 M’1 cm-1’ Ensaio de atividade enzimática de Der p 1: O substrato fluorogênico usado para medir a atividade
proteolítica de Derp Iwas 2-aminobenzoilvalilalanilnorleucilseril-(3- nitro)tirosinila aspartamida. Este composto é extinto intemamente por meio de transferência de energia de ressonância por fluorescência (FRET, fluorescence resonance energy transfer), porém, após clivagem, sua emissão a 420 nm aumenta quando o substrato é excitado a 330 nm (ver Zhang et al., 2007).
Compostos de teste foram dissolvidos em DMSO seco e mantidos a 4°C como soluções de consumo até serem diluídos para uso em ensaios de seleção. A concentração final de DMSO em todos os ensaios enzimáticos foi de 0,5 % v/v.
Misturas de reação foram montadas em um formato de placa de 96 poços (Perkin Elmer Optiplate 96F, Perkin Elmer LAS, Seer Green, Buckinghamshire, UK) usando um robô Perkin Elmer MultiPROBE II Plus HTS EX robot com assessório Gripper. Placas foram pré-formatadas com diluições seriais (lOpL/poço) de composto de teste ou controle apropriado em tamponador de reação (composição: tamponador de fosfato de potássio fosfato pH 8,25 contendo 1 mM de EDTA), a que se adicionou mais 60 μL de tamponador de reação. Ditiotreitol (DTT, 10 pL/poço, 1 mM de concentração final) foi adicionado então juntamente com 10pL de Der p 1 dissolvido a 2,5 pg/mL em tamponador de reação suplementado com 1 mM de DTT. Misturas de reação foram então incubadas à temperatura ambiente durante 20 minutos antes de se iniciar a reação por meio de adição de 10 pL de substrato (12,5 pM de concentração final). A placa foi transferida imediatamente para uma leitora de placas por fluorescência (Perkin Elmer Fusion Alpha-FP ou Perkin Elmer Envision) equipada com um veículo controlado por temperatura ajustado em 30°C e a reação foi acompanhada por excitação/emissão a 330/420 nm.
Análise de dados do ensaio enzimático A atividade inibitória foi analisada a partir de curvas de progresso de reações na presença de uma compreende de concentrações inibidoras. As velocidades iniciais de reação foram calculadas por meio de regressão não-linear computacional e determinou-se o grau de inibição produzido por compostos, a partir dos quais a concentração requerida para inibira a reação em 50 % (IC50) foi calculada de acordo com o esquema abaixo: A velocidade inicial em cada poço foi convertida em atividade fracionai pela Equação 1: Equação 1: Atividade fracionai = (taxa inicial à concentração de inibidor [X] / Taxa inicial à concentração zero de inibidor) * 100
Em seguida, determinou-se a IC50 por meio de ajuste dos dados de atividade fracionai e concentração de inibidor a uma curva lógica de 4 parâmetros, usando a Equação 2: Equação 2: V = Vmin + [Vmax-Vmin]/[l+(X/IC50) rampa] sendo que: V é a atividade fracionai da enzima na presença de inibidor à concentração [X]; [X] é a concentração de inibidor; Vmin é o mínimo de Y observado a uma alta concentração de inibidor; Vmax é o máximo de Y observado à concentração zero de inibidor; e rampa é a inclinação da curva dose-resposta (inibição). Dados biológicos - Ensaio enzimático de Der p 1 Os compostos a seguir foram estudados usando o ensaio Derp 1 descrito acima: de PVA-001 aPVA-216. Verificou-se que todos os compostos apresentam uma Der p 1 compostos a seguir apresentam uma PVA-003, PVA-004, PVA-005, PVA- PVA-011, PVA-012, PVA-015, PVA- PVA-020, PVA-021, PVA-022, PVA- PVA-027, PVA-028, PVA-029, PVA- PVA-034, PVA-035, PVA-036, PVA- PVA-041, PVA-042, PVA-043, PVA- PVA-048, PVA-049, PVA-050, PVA- PVA-055, PVA-056, PVA-057, PVA- PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA- PVA-069, PVA-070, PVA-071, PVA- PVA-076, PVA-077, PVA-078, PVA- PVA-083, PVA-084, PVA-085, PVA- PVA-091, PVA-092, PVA-093, PVA- PVA-098, PVA-099, PVA-100, PVA- PVA-105, PVA-106, PVA-107, PVA- PVA-112, PVA-113, PVA-114, PVA- PVA-119, PVA-120, PVA-121, PVA- PVA-126, PVA-127, PVA-128, PVA- PVA-133, PVA-134, PVA-135, PVA- PVA-141, PVA-142, PVA-143, PVA- PVA-148, PVA-149, PVA-150, PVA- PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA- PVA-162, PVA-163, PVA-164, PVA- PVA-169, PVA-170, PVA-171, PVA- PVA-176, PVA-177, PVA-178, PVA- PVA-183, PVA-184, PVA-185, PVA- 186, PVA-187, PVA-188, PVA-189, PVA-190, PVA-191, PVA-192, PVA- 193, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-198, PVA-199, PVA- 200, PVA-201, PVA-202, PVA-203, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA- 207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA- 214, PVA-215, PVA-216. Verificou-se que os compostos a seguir apresentam uma Der p 1 IC50 inferior a 200 nM: PVA-001, PVA-002, PVA-003, PVA-004, PVA-005, PVA-009, PVA-010, PVA-011, PVA-015, PVA-017, PVA-019, PVA-020, PVA-022, PVA- 023, PVA-024, PVA-026, PVA-027, PVA-028, PVA-030, PVA-031, PVA-032, PVA-033, PVA-035, PVA-036, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-041, PVA- 042, PVA-044, PVA-045, PVA-046, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-050, PVA-051, PVA-052, PVA-053, PVA-054, PVA-055, PVA-056, PVA-057, PVA- 058, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA- 075, PVA-076, PVA-077, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-081, PVA-082, PVA-083, PVA-084, PVA-085, PVA-086, PVA-088, PVA-089, PVA-091, PVA- 092, PVA-093, PVA-094, PVA-095, PVA-096, PVA-097, PVA-098, PVA-099, PVA-100, PVA-101, PVA-102, PVA-103, PVA-104, PVA-105, PVA-106, PVA- 107, PVA-108, PVA-109, PVA-110, PVA-111, PVA-112, PVA-113, PVA-114, PVA-115, PVA-116, PVA-117, PVA-118, PVA-119, PVA-120, PVA-121, PVA- 122, PVA-123, PVA-124, PVA-125, PVA-126, PVA-127, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-131, PVA-132, PVA-133, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA- 137, PVA-138, PVA-141, PVA-142, PVA-143, PVA-144, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-148, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-152, PVA-153, PVA- 154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-159, PVA-160, PVA-161, PVA-162, PVA-163, PVA-164, PVA-165, PVA-166, PVA-167, PVA-168, PVA- 169, PVA-170, PVA-171, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-177, PVA-178, PVA-179, PVA-180, PVA-181, PVA-182, PVA-183, PVA- 184, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-189, PVA-190, PVA-191, PVA-192, PVA-193, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-198, PVA- 199, PVA-200, PVA-201, PVA-202, PVA-203, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA- 214, PVA-215, PVA-216. Verificou-se que os compostos a seguir apresentam uma Der p 1 IC50 inferior a 20 nM: PVA-001, PVA-003, PVA-005, PVA-009, PVA-026, PVA- 035, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-042, PVA-047, PVA-055, PVA- 066, PVA-067, PVA-068, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA- 078, PVA-079, PVA-080, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-096, PVA- 097, PVA-099, PVA-104, PVA-105, PVA-108, PVA-111, PVA-112, PVA- 116, PVA-118, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-132, PVA-134, PVA- 135, PVA-136, PVA-137, PVA-143, PVA-144, PVA-146, PVA-147, PVA- 149, PVA-150, PVA-151, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA- 157, PVA-158, PVA-161, PVA-162, PVA-164, PVA-169, PVA-177, PVA- 178, PVA-182, PVA-183, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA- 192, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-199, PVA-202, PVA- 204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA- 211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216. Dados para quatro compostos de PVA são mostrados na tabela a seguir. Tabela 1
Dados de Der p 1 IC5o para compostos de PVA
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Métodos biológicos - Estudos de exposição a alérgeno in vivo Identificação e randomização de animais: Os estudos foram realizados em ratos Brown Norway machos (peso aproximado de 350 g no momento da exposição ao alérgeno) obtidos da Harlan UK Ltd. Cada animal recebe um número de identificação único após a sensibilização, identificado por uma marca à prova d'água na cauda, e designados randomicamente a um grupo de tratamento. Todos os estudos foram conduzidos de acordo com o Ato para os Animais (Scientific Procedures) de 1986, com orientação do UK Home Office Guidance sobre a implementação do Ato e com todos os Códigos de Prática aplicáveis para o cuidado e o alojamento de animais de laboratório.
Alojamento e ambiente: Animais foram alojados inicialmente em um recinto de colônia com ar condicionado no interior da casa dos animais até serem transferidos para um recinto de procedimento. Animais foram engaiolados em grupos de até 5. Durante o estudo, os recintos e gaiolas foram limpados em intervalos regulares para manter a higiene. Os recintos foram iluminados com luzes fluorescentes proporcionando um ciclo de luz-escuridão de 12 horas (ligando às 07:00, desligando às 19:00), conforme recomendado no Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986. A temperatura do ar (temperatura-alvo de 21°C±2°C) e umidade relativa (que não foi controlada) foram medidas durante a aclimatação e na fase em vida. Foi oferecida ad libitum uma dieta de RM-1 (Special Diets Services, Witham, UK) e água potável.
Procedimento de sensibilização para o alérgeno do ácaro da poeira doméstica (HDM, House Dust Mite):
Uma mistura de alérgenos de HDM foi colhida de uma cultura de laboratório de Dermatophagoides pteronyssinus. A dose de alérgeno foi padronizada de acordo com o teor de Derp 1 da mistura, conforme determinado por uma medição ELISA usando como referência o padrão IUIS para Derp 1. A dose de sensibilização de alérgeno para cada animal, a cada dia, continha 10 μg de Derp 1. Estoques secados por congelamento da mistura de alérgeno de HDM armazenados a -20°C foram reconstituídos em seus volumes originais de água deionizada esterilizada através de filtro de 0,22 μm contendo 5 mM de L-cisteína e 0,05 % v/v de Tween 20 e isto foi diluído à concentração de trabalho usando solução salina estéril tamponada com fosfato Dulbecco contendo 5 mM de L-cisteína e 0,05 % v/v de Tween 20. Animais foram sensibilizados a uma mistura de todos os alérgenos de HDM nos dias 0, 7, e 14 por meio de injeção intraperitoneal (0,5 mL) da mistura formulada como descrito acima.
Registros fisiológicos: No dia 21 do protocolo de sensibilização e exposição ratos foram anestesiados com pentobarbitona (100 mg/kg, i.p.) e ventilados via uma cânula traqueal (aproximadamente 7 mL/kg, 1 Hz) com uma mistura de ar e oxigênio (50:50). Os animais anestesiados e ventilados foram paralisados com norcuron (4 mg/kg, i.m.). A ventilação foi monitorada por meio de um transdutor de fluxo (Fleisch, tipo 0000) em linha com a bomba respiratória. Alterações coincidentes de pressão dentro do tórax foram monitoradas diretamente via uma cânula intratorácica, de forma que a diferença de pressão entre a traquéia e o tórax pôde ser medida e apresentada. A partir destas medições de fluxo e pressão diferencial, tanto resistência das vias aéreas (RL, airways resistance) e adesão dinâmica (Cdyn, dynamic compliance) foram calculadas para ciclo respiratório em um analisador respiratório eletrônico digital (PMS, Mumed Ltd, UK). A pressão sanguínea e a taxa de batimentos cardíacos foram registradas da artéria carótida com um transdutor. Fornecimento de droga e exposição a alérgeno:
Drogas foram dissolvidas em DMSO como soluções de consumo 10 mM e então diluídas em solução salina estéril (Baxter Healthcare, Berkshire, UK) para uso em tratamento. Soluções de droga (100 μL de uma solução 40 μM) foram administradas por via intra-traqueal (i.t.) usando um aerossolizador com orifício de safira Penn Century IA-1C equipado com uma seringa de alta pressão FMJ-250 (Penn Century, Filadélfia, PA, E.U.A.). Para estes estudos, a ponta do aerossolizador IA-1C foi inserida no interior da cânula traqueal e o volume de droga fornecido foi regulado por meio de interrupções volumétricas no êmbolo da seringa. Esta combinação de aerossolizador e seringa gera uma névoa de líquido com gotículas de 16-22 μm de diâmetro aerodinâmico médio de massa.
A exposição a alérgeno foi com uma mistura de alérgenos de HDM contendo uma dose de 10 μg de Derp 1. Estoques secados por congelamento de mistura de alérgeno de HDM armazenados a -20°C foram reconstituídos em seus volumes originais de água deionizada esterilizada por filtro de 0,22 μm contendo 5 mM de L-cisteína e 0,05 % v/v de Tween 20 e isto foi diluído à concentração de trabalho usando solução salina estéril tamponada com fosfato Dulbecco contendo 5 mM de L-cisteína e 0,05 % v/v de Tween 20. A exposição a alérgeno (100 μL) foi realizada pela via intratraqueal (i.t.) usando um aerossolizador Penn Century como descrito acima.
Projeto do estudo: O projeto do estudo compreendeu grupos de 12 animais que haviam sido sensibilizados ativamente a alérgenos de HDM como descrito acima. No dia 21 do estudo, os grupos receberam duas exposições separadas com alérgenos de HDM pela via intratraqueal (i.t). Em todos os casos, o efeito da exposição 1 havia se resolvido totalmente antes de se realizar a segunda exposição. Com um intervalo de 2 horas antes da segunda exposição ao alérgeno, animais receberam uma dose de compostos de teste. Análise de dados: Para avaliar o efeito da exposição ao alérgeno e sua modificação por compostos de teste mediu-se parâmetros da função pulmonar antes do dispensação do alérgeno (linha-de-base) e na resposta de pico. A diferença numérica no parâmetro da função pulmonar (p. ex., alteração da resistência das vias aéreas) foi registrada como a magnitude da exposição ao alérgeno. Este processo foi repetido após os animais terem recebido doses do composto de teste. Análise estatística das respostas antes e após a administração do composto de teste foi usada para determinar se o composto excerceu um efeito significativo. Verificou-se por experimentação que é igualmente válido conduzir estas comparações estatísticas, seja comparando a alteração do parâmetro da função pulmonar per se antes e após o tratamento com composto de teste, ou expressando a magnitude da segunda exposição a alérgeno como um percentual da primeira exposição e realizando a avaliação estatística usando os dados transformados. Dados biológicos - estudos de exposição a alérgeno in vivo Validação do projeto do estudo
A Figura 1 é um gráfico de barras da magnitude da resposta após a Exposição 1 (esquerda) e a Exposição 2 (direita), expressa como um percentual da magnitude da resposta após a Exposição 1.
A Figura 1 ilustra os resultados obtidos quando um grupo de ratos sensibilizados a alérgenos de HDM foi submetido a duas exposições sucessivas com a mesma mistura de alérgenos pela via intratraqueal (i.t.) no dia 21 após o início da sensibilização. A resposta média para a exposição 1 foi determinada e definida como sendo de 100 %. Em cada rato, a magnitude da segunda resposta foi então determinada e expressa como o percentual da resposta à exposição 1. Para fins de ilustração da segunda resposta a exposição, os dados são mostrados como a média e a faixa interquartil determinada em 12 animais.
Estes dados indicam que a magnitude da segunda exposição é similar àquela observada na primeira exposição, permitindo determinar o efeito modulador de uma droga administrada entre os dois tratamentos.
Efeitos de compostos sobre broncoconstrição alérgica aguda:
Dois compostos (PVA-026 e PVA-038) foram estudados usando-se métodos de exposição a alérgeno in vivo descritos acima. (PVA- 038 foi usado em forma do sal do ácido trifluoroacético (TFA)
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A Figura 2 é um gráfico de barras da alteração da resistência das vias aéreas (cm H2O L'1 s'1) após exposição a alérgeno de controle (esquerda) e exposição a alérgeno 120 minutos após o tratamento com composto de teste PVA-026, (Médias reportadas. Erros são para o 25775° percentuais. Para (*): P < 0,05, Mann-Whitney Rank Sum Test, com relação à exposição ao alérgeno de controle).
Os dados na Figura 2 ilustram a alteração da resistência das vias aéreas em uma exposição a alérgeno de controle e aquela observada em uma exposição sucessiva realizada 2 horas após os animais serem dosados intratraquealmente (i.t.) com composto de teste PVA-026. Dados são apresentados como respostas médias com barras de erro indicando a faixa interquartil. A magnitude da segunda exposição a alérgeno foi reduzida significativamente em comparação com a primeira exposição (P < 0,05, teste da soma dos postos de Mann-Whitney [Mann-Whitney Rank Sum Test]). Aqueles com prática na técnica sabem que a inibição de broncoconstrição aguda após provocação com alérgeno em modelos experimentais, é indicativa de um efeito clinicamente benéfico na asma.
A Figura 3 é a gráfico de barras da alteração das vias aéreas (cm H2O L'1 S'1) após exposição ao alérgeno de controle (esquerda) e exposição a alérgeno 120 minutos após o tratamento com composto de teste PVA-038 (como o sal de TFA). (Médias reportadas. Erros são para o 25°/75° percentuais. Para (*): P < 0,05, teste da soma dos postos de Mann-Whitney [Mann-Whitney Mann-Whitney Rank Sum Test], com relação à exposição ao alérgeno de controle).
Os dados na Figura 3 ilustram a alteração da resistência das vias aéreas em uma exposição a alérgeno de controle e aquela observada em uma exposição sucessiva realizada 2 horas após os animais terem recebido doses intratraquealmente (i.t.) com composto de teste PVA-038 (como o sal de TFA). Dados são apresentados como respostas médias com barras de erro ilustrando a faixa interquartil. A magnitude da segunda exposição a alérgeno foi significativamente reduzida em comparação com a primeira exposição (P < 0,05, teste da soma dos postos de Mann-Whitney \Mann- Whitney Mann-Whitney Rank Sum Test]). Aqueles com prática na técnica sabem que a inibição da broncoconstrição aguda após provocação com alérgeno em modelos experimentais é indicativa de um efeito clinicamente benéfico na asma.
O precedente descreveu os princípios, concretizações preferidas, e modos de operação da presente invenção. No entanto, a invenção não deveria ser interpretada como limitada às concretizações particulares discutidas. Ao invés, as concretizações descritas acima deveriam ser consideradas como ilustrativas ao invés de restritivas, e dever-se-ia considerar que é possível a trabalhadores versados na técnica realizarem variações 5 naquelas concretizações sem afastar-se do escopo da presente invenção.
REFERÊNCIAS
Uma quantidade de patentes e publicações é indicada aqui para descrever e revelar mais plenamente a invenção e o estado da técnica a que a invenção se refere. Citações plenas para estas referências são fornecidas abaixo. Cada uma destas referências é incorporada aqui integralmente por referência na presente revelação, na mesma medida como se cada referência individual fosse indicada especificamente e individualmente como incorporada por referência. Arasappan et al., 2009, “Toward second generation hepatitis C virus NS3 serine protease inhibitors: Discovery of novel P4 modified analogues with improved potency and pharmacokinetic profile”, J. Med. Chem., pp. 2806-2897. Arruda et al., 1991, “Exposure and sensitization to dust mite allergens among asthmatic children in Sao Paulo, Brazil”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 21,pp. 433-439. Asokananthan et al., 2002, “House dust mite allergens induce proinflammatory cytokines from respiratory epithelial cells: the cysteine protease allergen, Der p 1, activates protease-activated receptor (PAR)-2 and inactivates PAR-1”, J. Immunol., Vol. 169, pp. 4572-4578. Barrett et al., 2005, “P2-P3 conformationally constrained ketoamide-based inhibitors of cathepsin K”, Biorg. Med. Chem. Lett., Vol. 15, pp. 3540-3546. Bodini et al., 2004, “Exhaled breath condensate eicosanoids and sputum eosinophils in asthmatic children: a pilot study”, Pediatr. Allergy Immunol., Vol. 15, pp. 26-31. Bosch et al., 2009, “Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs”, US Patent No. 7,521,068, granted 21 April 2009. Broide et al., 1992, “Cytokines in symptomatic asthma airways”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 89, pp. 958-967. Charpin et al., 1991, “Altitude and allergy to house-dust mites. A paradigm of the influence of environmental exposure on allergic sensitization”, Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 143, pp. 983-986. Comoy et al., 1998, “The house dust mite allergen, Dermatophagoides pteronyssinus, promotes type 2 responses by modulating the balance between IL-4 and IFN-gamma”, J. Immunol., Vol. 160, pp. 2456- 2462. Deb et al., 2007, “Major house dust mite allergens Dermatophagoides pteronyssinus 1 and Dermatophagoides farinae 1 degrade and inactivate lung surfactant proteins A and D”, J. Biol. Chem., Vol. 282, pp. 36808-36819. Dowse et al., 1985, “The association between Dermatophagoides mites and the increasing prevalence of asthma in village communities within the Papua New Guinea highlands”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 75, pp. 75-83. Eden et al., 2003, “Asthma features in severe alphal- antitrypsin deficiency: experience of the National Heart, Lung, and Blood Institute Registry”, Chest, Vol. 123, pp. 765-771. Fahy et al., 1995, “Comparison of samples collected by sputum induction and bronchoscopy from asthmatic and healthy subjects”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 152, pp. 53-58. Gelber et al., 1993, “Sensitization and exposure to indoor allergens as risk factors for asthma among patients presenting to hospital”, Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 147, pp. 573-578. Ghaemmaghami et al., 2002, “The proteolytic activity of the major dust mite allergen Der p 1 conditions dendritic cells to produce less interleukin-12: allergen-induced Th2 bias determined at the dendritic cell level”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 32, pp. 1468-1475. Gough et al., 2001. “The proteolytic activity of the major dust mite allergen Der p 1 enhances the IgE antibody response to a bystander antigen”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 31, pp. 1594 1598. Gourgoulianis et al., 2001, “The influence of altitude in bronchial asthma”, Arch. Med. Res., Vol. 32, pp. 429-431. Grootendorst et al.,2001, “Benefits of high altitude allergen avoidance in atopic adolescents with moderate to severe asthma, over and above treatment with high dose inhaled steroids”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 31, pp. 400-408. Hellings et al., 2001, “Eosinophilic rhinitis accompanies the development of lower airway inflammation and hyper-reactivity in sensitized mice exposed to aerosolized allergen”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 31, pp. 782- 790. Holt et al., 1990, “A contiguous network of dendritic antigen- presenting cells within the respiratory epithelium”, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., Vol. 91, pp. 155-159. Holt, 2002, “The role of airway dendritic cell populations in regulation of T-cell responses to inhaled antigens: atopic asthma as a paradigm”, J.Aerosol Med., Vol. 15, pp. 161-168. Huh et al., 2003, “Bidirectional interactions between antigen-bearing respiratory tract dendritic cells (DCs) and T cells precede the late phase reaction in experimental asthma: DC activation occurs in the airway mucosa but not in the lung parenchyma”, J.Exp.Med., Vol. 198, pp. 19-30. Hyde et al., 1979, “Protease inhibitor variants in children and young adults with chronic asthma”, Ann. Allergy, Vol. 43, pp. 8-13. Jaakkola et al., 2006, “Are atopy and specific IgE to mites and molds important for adult asthma?”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 117, pp. 642-648. Marcaccini et al., “2. Post Condensation Modifications of the Passerini and Ugi Reactions”, in Multicomponent Reactions, 1st Edition (Ed., Jieping et al., Wiley-VCH, 2005), Chapter 2, pp. 33-75, and especially pp. 41- 47. Kalsheker et al., 1996, “The house dust mite allergen Der pl catalytically inactivates alpha 1- antitrypsin by specific reactive centre loop cleavage: a mechanism that promotes airway inflammation and asthma”, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 221, pp. 59-61. King et al., 1998, “Dust mite proteolytic allergens induce cytokine release from cultured airway epithelium”, J. Immunol., Vol. 161, pp. 3645-3651. Lambrecht et al., 2002, “Myeloid dendritic cells make it to the top”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 32, pp. 805-810. Lambrecht et al., 2003a, “Taking our breath away: dendritic cells in the pathogenesis of asthma”, Nat. Rev. Immunol., Vol. 3, pp. 994- 1003. Lambrecht et al., 2003b, “The other cells in asthma: dendritic cell and epithelial cell crosstalk”, Current Opinion in Pulmonary Medicine, Vol. 9, pp. 34-41. McCusker et al., 2002, “Site-specific sensitization in a murine model of allergic rhinitis: role of the upper airway in lower airways disease”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 110, pp. 891-898. McMillan et al., 2004, “Prolonged allergen challenge in mice leads to persistent airway remodelling”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 34, pp. 497- 507. Miyamoto et al., 1968, “Allergenic identity between the common floor mite (Dermatophagoides farinae Hughes, 1961) and house dust as a causative antigen in bronchial asthma”, J. Allergy, Vol. 42, pp. 14-28. Muraguchi et al., 1988, “The essential role of B cell stimulatory factor 2 (BSF-2/IL-6) for the teπninal differentiation of B cells”, J. Exp. Med, Vol. 167, pp. 332-344. Peat et al., 1991, “Sensitivity to common allergens: relation to respiratory symptoms and bronchial hyper-responsiveness in children from three different climatic areas of Australia”. Clin. Exp. Allergy, Vol. 21, pp. 573-581. Peat et al., 1996, “House dust mite allergens. A major risk factor for childhood asthma in Australia”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 153, pp. 141-146. Peroni et al., 1994, “Effective allergen avoidance at high altitude reduces allergen-induced bronchial hyperresponsiveness”, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 149, pp. 1442-1446. Piacentini et al., 1998, “Mite-antigen avoidance can reduce bronchial epithelial shedding in allergic asthmatic children”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 28, pp. 561-567. Piacentini et al., 1999, “Allergen avoidance at high altitude and urinary eosinophil protein X”, J. Allergy Clin. Immunol, Vol. 104, pp. 243-244. Platts-Mills et al., 1987, “Seasonal variation in dust mite and grass-pollen allergens in dust from the houses of patients with asthma”, J. Allergy Clin.Immunol., Vol. 79, pp. 781-791. Platts-Mills et al., 1997, “Indoor allergens and asthma: report of the Third International Workshop”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 100, pp. S2-24. Platts-Mills et al., 2000, “The role of intervention in established allergy: avoidance of indoor allergens in the treatment of chronic allergic disease”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 106, pp. 787-804. Pollart et β/.,1989, “Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalant allergens as a risk factor for emergency room visits”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol 83, pp. 875-882. Rudolph et al., 1978, “The significance of nasal protease inhibitor concentrations in house dust allergy”, Allergy, Vol. 33, pp. 310-315. Schultze-Weminghaus, 2006, “Should asthma management include sojourns at high altitude?”, Chem. Immunol. Allergy, Vol. 91, pp. 16- 29. Seymour et al., 1998, “Aerosol-induced immunoglobulin (Ig)- E unresponsiveness to ovalbumin does not require CD8+ or T cell receptor (TCR)-gamma/delta+ T cells or interferon (IFN)-gamma in a murine model of allergen sensitization”, J. Exp. Med., Vol. 187, pp. 721-731. Sigsgaard et al., 2000, “S and Z alphal-antitrypsin alleles are risk factors for bronchial hyperresponsiveness in young farmers: an example of gene/environment interaction”, Eur. Respir. J, Vol. 16, pp. 50-55. Smith et al., 1969, “Clinical significance of skin reactions to mite extracts in children with asthma”, Br. Med. J, Vol. 1, pp. 723-726. Sporik et al., 1990, “Exposure to house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study”, N. Engl. J. Med., Vol. 323, pp. 502-507. Stewart et al., 2003, “Allergen structure and function”, in: Middleton’s Allergy. Principles and Practice, (Eds. Adkinson et al.; Publisher: Mosby, Filadélfia), pp. 585-609. Stick et al., 2003, “The airway epithelium as immune modulator: the LARC ascending”, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, Vol. 28, pp. 641-644. Sture et al., 1995, “Canine atopic dermatitis: the prevalence of psoitive intradermal skin tests at two sites in the north and south of Great Britain”, Vet. Immunol. Immunopathol., Vol. 44, pp. 293-308. van Halteren et al., 1997, “Regulation of antigen-specific IgE, IgGl, and mast cell responses to ingested allergen by mucosal tolerance induction”, J. Immunol., Vol. 159, pp. 3009-3015. van Velzen et al., 1996., “Effect of allergen avoidance at high altitude on direct and indirect bronchial hyperresponsiveness and markers of inflammation in children with allergic asthma”, Thorax, Vol. 51, pp. 582-584. Vercelli., 1989, “Endogenous interleukin 6 plays an obligatory role in interleukin 4-dependent human IgE synthesis”, Eur. J. Immunol., Vol. 19, pp. 1419-1424. Vervloet et al., 1982, “Altitude and house dust mites”, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 69, pp. 290-296. Wan et al., 1999, “Der p 1 facilitates transepithelial allergen delivery by disruption of tight junctions”, J. Clin. Invest, Vol. 104, pp. 123- 133. Wan et al., 2000, “Tight junction properties of the immortalized human bronchial epithelial cell lines Calu-3 and 16HB”, Eur. Respir. J., Vol. 15, pp. 1058-1068. Winton et al., 1998, “Cell lines of pulmonary and non- pulmonary origin as tools to study the effects of house dust mite proteinases on the regulation of epithelial permeability”, Clin. Exp. Allergy, Vol. 28, pp. 1273-1285. Zhang et al., 2007, “Interactions between mature Der p 1 and its free prodomain indicate membership of a new family of Cl peptidases,” Allergy, Vol. 62, pp. 1302-1309. Zhang et al., 2009, “Novel Der p 1 inhibitors attenuate HDM sensitization in mice”, Amer. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 179, p. A4249. Zhaozhao et al., 1996, “Novel peptidyl α-keto amide inhibitors of Calpains and Other Cysteine Proteases”, J. Med. Chem., pp. 4089-4098.

Claims (27)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre compostos da fórmula a seguir, e sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Figure img0165
em que: - R1 é independentemente -H ou -R1A; - R1A é C1-6 alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX1; - R2 é -H; - R3 é -H ou -R3A; - R3A é C1-3 alquila alifático saturado; - R4 é -R4A; - R4A é -Me; - R5 é -H; - R6 é -H ou -R6A; - R6A é C1-3 alquila alifático saturado; - R7 é -H, -R7A, ou -R7B; - R7A é C1-6 alquila alifático saturado; - R7B é independentemente -L7B1-R7BB ou -R7BB; - L7B1- é C1-3alquileno alifático saturado; - R7BB é -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, ou -R7BB4; - R7BB1 é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3; - R7BB2 é C5-10 heteroarila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3; - R7BB3 é C3-7 cicloalquila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2, ou é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3; - R7BB4 é C5-10 cicloalquila saturado ligado em ponte, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2; - R8 é -H; - R9 é independentemente -H ou -R9A; - R9A é C1-4 alquila alifático saturado; - R10 é independentemente -R10A, -R10B, -R10C, ou -R10D; - R10A é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3; - R10B é C5-10 heteroarila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3; - R10C é C3-7 cicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2; - R10D é C3-10 heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2; ou -R9 e -R10, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio e átomo de carbono a que estão ligados respectivamente, formam um anel lactama C5-7 heterocíclico não aromático, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2, ou que é opcionalmente fundido a um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3; - R11 é independentemente -H, -R11A, ou -R11B; - R11A é independentemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ- RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4, ou -LZ-RZ5; - RZ1 é C1-6 alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX1; cada -RZ2 é C3-7 cicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2; cada -RZ3 é independentemente -RZ3A ou -RZ3B; cada -RZ3A é C3-7 heterociclila não aromático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2; cada -RZ3B é C5-10 heterociclila saturado ligado em ponte, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2; cada -RZ4 é independentemente fenila ou naftila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3; cada -RZ5 é C5-10 heteroarila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3; cada -LZ- é C1-4 alquileno alifático saturado; - R11B é -CRJ1RJ2-C(=O)-NRJ3RJ4; - RJ1 é independentemente -H ou C1-4 alquila alifático saturado; - RJ2 é independentemente -H ou C1-4 alquila alifático saturado; - RJ3 é independentemente -H, C1-4 alquila alifático saturado, fenila, ou benzila; - RJ4 é independentemente -H, C1-4alquila alifático saturado, fenila, ou benzila; ou -NRJ3RJ4 é um grupo C3-10 heterociclila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX2; - R12 é independentemente-H ou -R12A; - R12A é C1-4 alquila alifático saturado; sendo que cada -RX1 é selecionado independentemente de: - F, -Cl, -Br, -I, fenila, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C1-4alquila)- piperizino, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)RS, -C(=O)OH, -C(=O)ORS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)- piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(C1-4alquila)- piperizino}-, -SRS, -S(=O)RS, e -S(=O)2RS; sendo que cada -RS é independentemente C1-6 alquila alifático saturado, fenila, ou -CH2-fenila; sendo que cada fenila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -RSS, -CF3, -OH, -ORSS, ou - OCF3, sendo que cada -RSS é C1-4 alquila alifático saturado; e sendo que cada -RX2 é selecionado independentemente de: - F, -Cl, -Br, -I, -RT, fenila, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, - NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C1-4alquila)- piperizino, -NHC(=O)RT, e -NRTC(=O)RT; sendo que cada -RT é independentemente C1-6 alquila alifático saturado, fenila, ou -CH2-fenila; sendo que cada fenila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -ORTT, ou - OCF3, sendo que cada -RTT é independentemente C1-4 alquila alifático saturado e sendo que cada -RX3 é selecionado independentemente de: - F, -Cl, -Br, -I, - RV, - CH=CH2, -C Cl I, ciclopropila, - CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, - CN, - NO2, - OH, -ORV, - LV-OH, -LV-ORV, - O-LV-OH, -O-LV-ORV, - NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C1-4alquila)-piperizino, - LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, - LV-pirrolidino, -LV-piperidino, -LV-morfolino, - LV-piperizino, -LV-{N-(C1-4alquila)-piperizino}, - LV-imidazol-2-ila, -LV-{N-(C1-4alquila)-imidazol-2-ila}, - O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV2, - O-LV-pirrolidino, -O-LV-piperidino, -O-LV-morfolino, - O-LV-piperizino, -O-LV-{N-(C1-4alquila)-piperizino}, -O-LV-imidazol-2-ila, -O-LV-{N-(C1-4alquila)-imidazol-2-ila}, -NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV, - C(=O)RV, - C(=O)OH, -C(=O)ORV, - C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, - C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(C1-4alquila)-piperizino}-, - NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)- morfolino, - NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-{N-(C1-4alquila)- piperizino}-, - S(=O)2RV, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2, e =O; - endo que cada -LV- é C1-4 alquileno alifático saturado; - endo que cada -RV é independentemente C1-6 alquila alifático saturado, fenila, -CH2-fenila, C5-6 heteroarila, ou -CH2-C5-6 heteroarila; - endo que cada fenila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV, ou -OCF3; - endo que cada C5-6 heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados dentre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV, ou -OCF3; - endo que cada -RVV é C1-4 alquila alifático saturado; 1. adicionalmente, dois grupos adjacentes -RX3 podem formar em conjunto -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- ou -OCH2CH2-; 2. adicionalmente, dois grupos adjacentes -RX3 podem, em conjunto com os átomos do anel a que são ligados, formar um anel C5-7 carbocíclico ou um anel C5-7heterocíclico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -R1 é -R1A, em que -R1A é -iPr.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que -R3 é -H e -R6 é -H.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que -R7 é -R7A, e -R7A é t-Bu.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que -R7 é -R7B, -R7B é -L7B1-R7BB; -L7B1 é - CH2-; -R7BB é -R7BB1; e -R7BB1é fenila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que -R9 é -H, -R10 é -R10A; e -R10A é fenila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que -R9 é H; R10 é R10B; e R10B é piridila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que -R9 é H; R10 é R10B; e R10B é, independentemente, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, quinolinila, ou isoquinolinila, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que -R9 é H; R10 é R10D; e R10D é, independentemente:
Figure img0166
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o grupo -N(R9)-C(=O)-R10 é o grupo a seguir:
Figure img0167
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que -R11 é -R11A; - R11A é -LZ-RZ4; - LZ- é -CH2- ou -CH(Me)-; e - RZ4 é independentemente selecionado a partir de:
Figure img0168
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: -R11 é -R11B; -RJ1 é independentemente -H, -Me, -Et, -nPr, ou –iPr; -RJ2 é –H; -NRJ3RJ4 é independentemente selecionado a partir de:
Figure img0169
Figure img0170
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que cada -RX1, se presente, é selecionado independentemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C1-4alquila)-piperizino, - NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, - C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, e -C(=O)-{N-(C1-4alquila)-piperizino}-; e cada -RX2, se presente, é selecionado independentemente de: - RT, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C1-4 alquila)-piperizino, -NHC(=O)RT, e - NRTC(=O)RT.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que cada -RX3, se presente, é selecionado independentemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -RV, -CN, -OH, -ORV, -NH2, -NHRV, - NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(C1-4 alquila)- piperizino, -LV-NH2, -LV -NHRV , -LV-NRV2, -LV- pirrolidino, -LV- piperidino, -LV- morfolino, -LV- piperizino, -LV{-N-(C1-4 alquila)-piperizino}, C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -NHC(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2, e =O.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que cada -RX3, se presente, é selecionado independentemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -RV, -OH, - ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(C1-4 alquila)-piperizino.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir dos seguintes compostos e seus sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis: PVA-001a PVA 005, PVA 008 a PVA 013, PVA 015 a PVA 017, PVA 019 a PVA 086, PVA 089, PVA 092 a PVA 099, PVA 102 a PVA 122, PVA 124 a PVA 138, PVA 141 a PVA 144, e PVA 146 a PVA-216.
17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Método para preparar uma composição, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica brônquica mediada por IgE; asma brônquica; asma extrínseca; asma induzida por alérgeno; asma alérgica exacerbada por infecção com vírus respiratório; asma infecciosa; asma infecciosa causada por infecção bacteriana; asma infecciosa causada por infecção fúngica; asma infecciosa causada por infecção com protozoários; ou asma infecciosa causada por infecção viral; hiperreatividade brônquica associada com asma; ou hiperresponsividade brônquica associada com asma; remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação das vias aéreas associada com asma; asma co-apresentada com uma doença pulmonar obstrutiva crônica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co- apresentada com bronquite crônica; rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada por IgE; conjuntivite alérgica, por exemplo, conjuntivite mediada com IgE; dermatite atópica; uma condição alérgica que é disparada por ácaros da poeira; uma condição alérgica que é disparada por alérgeno de peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1; ou atopia canina.
20. Método para inibir um alérgeno de peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1, in vitro, caracterizado pelo fato de que compreende contatar o dito alérgeno de peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
21. Método para inibir um alérgeno de peptidase do ácaro da poeira do Grupo 1 em uma célula, in vitro, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso como um acaricida.
23. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, para uso como um acaricida.
24. Composição acaricida, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é como um acaricida.
26. Método para exterminar ácaros, caracterizado pelo fato de que compreende expor os ditos ácaros a uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
27. Método para controlar uma população de ácaros, caracterizado pelo fato de que compreende expor ácaros a uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201001070D0 (en) 2010-01-22 2010-03-10 St George's Hospital Medical School Theraputic compounds and their use
KR20150065885A (ko) * 2012-10-11 2015-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 케토아마이드 이뮤노프로테아좀 억제제
CN103724334A (zh) * 2013-10-02 2014-04-16 张惠琳 新的抗变态反应的苯并环庚并噻吩类化合物
WO2015106242A2 (en) * 2014-01-13 2015-07-16 The General Hospital Corporation Bisamide compounds as allosteric effectors for reducing the oxygen-binding affinity of hemoglobin
EP3626707A1 (en) 2014-01-13 2020-03-25 The General Hospital Corporation Heteroaryl disulfide compounds as allosteric effectors for increasing the oxygen-binding affinity of hemoglobin
GB201908511D0 (en) 2019-06-13 2019-07-31 Adorx Therapeutics Ltd Hydroxamate compounds
WO2022133069A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Disc Medicine, Inc. Peptidomimetic matriptase 2 inhibitors and uses thereof
WO2023165334A1 (zh) * 2022-03-01 2023-09-07 成都威斯克生物医药有限公司 酮酰胺类衍生物及其制药用途
WO2024028417A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New composition for the treatment and/or prevention of vitiligo

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149159A (en) 1962-04-16 1964-09-15 Smith Kline French Lab Substituted 7-aminoalkylbicyclo-[4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trienes
EP0100673A2 (en) 1982-08-02 1984-02-15 The Research Foundation Of State University Of New York A method of enhancing neurofiber regrowth
US5066785A (en) * 1988-11-15 1991-11-19 City Of Hope Carboxyl terminal peptide and protein sequencing
WO1990012805A1 (en) 1989-04-15 1990-11-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Postostatin and related compound thereof, or their salts
US6235929B1 (en) 1991-12-27 2001-05-22 Georgia Tech Research Corporation Tripeptide α-ketoamides
DE4331135A1 (de) 1993-09-14 1995-03-16 Bayer Ag Neue antiviral wirksame valinhaltige Pseudopeptide
US5580854A (en) 1994-03-04 1996-12-03 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Substrate-related peptidyl-aldehyde inhibitors of the proteolytic activity of the multicatalytic proteinase complex
AU3935895A (en) 1994-11-24 1996-06-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin l inhibitor
JPH08208462A (ja) * 1994-11-24 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd カテプシンｌ阻害剤
WO1996030395A2 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
DE69633623T2 (de) 1995-07-17 2005-12-01 Medivir Uk Ltd. Cystein-Protease-Inhibitoren für die Behandlung von allergischen Krankheiten verursacht duch IgE
EP0873519A4 (en) 1995-12-07 2005-04-27 Scripps Research Inst HIV PROTEASE INHIBITORS
WO1997030075A1 (de) 1996-02-16 1997-08-21 Bayer Aktiengesellschaft Antiviral wirksame oxim- und nitronsubstituierte pseudopeptide
CA2225325A1 (en) 1997-12-19 1999-06-19 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs
NZ528282A (en) 1998-03-19 2005-05-27 Vertex Pharma Interleukin-1 beta converting enzyme inhibitors
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
JP2003526634A (ja) 1999-12-03 2003-09-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼのα−ケトアミド阻害剤
JP2002030053A (ja) * 2000-07-13 2002-01-29 Senju Pharmaceut Co Ltd α−ケトアミド誘導体の製造法
MXPA03000626A (es) 2000-07-21 2004-07-30 Schering Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de la hepatitis c.
EP1553964A4 (en) * 2002-09-25 2009-08-12 Georgia Tech Res Inst INHIBITORS OF CETOAMIDES IN CHRONIC NERVOUS DISEASES
JP3858080B2 (ja) 2003-11-12 2006-12-13 株式会社信州Ｔｌｏ アレルゲン分解剤、および抗アレルゲン羽毛
JP2009503027A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー病ｉｉの治療のための置換エタン−１，２−ジアミン
WO2007041775A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 The University Of Queensland Cysteine protease inhibitors incorporating azide groups
GB201001070D0 (en) 2010-01-22 2010-03-10 St George's Hospital Medical School Theraputic compounds and their use
GB201011411D0 (en) 2010-07-06 2010-08-18 St Georges Hosp Medical School Therapeutic compounds and their use

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