ES2544732T3 - Compuestos de piruvamida como inhibidores del alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo - Google Patents

Compuestos de piruvamida como inhibidores del alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo Download PDF

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Trevor Robert Perrior
Gary Karl Newton
Kerry Jenkins
Rebekah Elisabeth Beevers
Meriel Ruth Mayor
Mark Richard Stewart
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St Georges Hospital Medical School
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo: en la que:**Fórmula** -R1 es independientemente -H o -R1A; -R1A es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX1; -R2 es -H; -R3 es independientemente -H o -R3A; -R3A es alquilo C1-3 alifático saturado; -R4 es -R4A; -R4A es -Me; -R5 es -H; -R6 es -H o -R6A; -R6A es alquilo C1-3 alifático saturado; -R7 es -H, -R7A o -R7B; -R7A es alquilo C1-6 alifático saturado; -R7B es independientemente -L7B1, -R7BB o -R7BB; -L7B1- es alquileno C1-3 alifático saturado; -R7BB es independientemente -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3 o -R7BB4; -R7BB1 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R7BB2 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R7BB3 es cicloalquilo C3-7, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2, o está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes - RX2; -R7BB4 es cicloalquilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes - RX2; -R8 es -H; -R9 es independientemente -H o -R9A; -R9A es alquilo C1-4 alifático saturado; -R10 es independientemente -R10A, -R10B, -R10C o -R10D; -R10A es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R10B es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R10C es cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; -R10D es heterociclilo C3-10 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; o -R9 y -R10, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos respectivamente, forman un anillo lactama heterocíclico C5-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R11 es independientemente -H, -R11A o -R11B; -R11A es independientemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ5; -RZ1 es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX1; cada -RZ2 es cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; cada -RZ3 es independientemente -RZ3A o -RZ3B; cada -RZ3A es heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; cada -RZ3B es heterociclilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; cada -RZ4 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes - RX3; cada -RZ5 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; cada -LZ- es alquileno C1-4 alifático saturado; -R11B es -CRJ1RJ2-C(>=O)-NRJ3RJ4; -RJ1 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ2 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ3 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; -RJ4 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; o-NRJ3RJ4 es un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; -R12 es independientemente -H o -R12A; -R12A es alquilo C1-4 alifático saturado; en donde cada -RX1 se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, -NRS 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4)-piperizino, -NHC(>=O)RS, -NRSC(>=O)RS, -C(>=O)RS, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORS, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRS, -C(>=O)NRS 2, -C(>=O)-pirrolidino, -C(>=O)-piperidino, -C(>=O)-morfolino, -C(>=O)-piperizino, -C(>=O)-{N-(alquil C1-4)- piperizino}-, -SRS, -S(>=O)RS y -S(>=O)2RS; en donde cada -RS es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - RSS, -CF3, -OH, -ORSS o -OCF3, en donde cada -RSS es alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde cada -RX2 se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RT, fenilo, -OH, -ORT, -C(>=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(>=O)RT y -NRTC(>=O)RT; en donde cada -RT es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - RTT, -CF3, -OH, -ORTT o -OCF3, en donde cada -RTT es alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde cada -RX3 se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RV, -CH>=CH2, -C>=CH, ciclopropilo, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -ORV, -LV-OH, -LV-ORV, -O-LV-OH, -O-LV-ORV, -NH2, -NHRV, -NRV 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV 2, -LV-pirrolidino, -LV-piperidino, -LV-morfolino, -LV-piperizino, -LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -LV-imidazol-2-ilo, -LV30 -{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV 2, -O-LV-pirrolidino, -O-LV-piperidino, -O-LV-morfolino, -O-LV-piperizino, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -O-LV-imidazol-2-ilo, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -NHC(>=O)RV, -NRVC(>=O)RV, -C(>=O)RV, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORV, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRV, -C(>=O)NRV 2, -C(>=O)-pirrolidino, -C(>=O)-piperidino, -C(>=O)-morfolino, -C(>=O)-piperizino, -C(>=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -NHC(>=O)NH2, -NHC(>=O)NHRV, -NHC(>=O)NRV 2, -NHC(>=O)-pirrolidino, -NHC(>=O)-piperidino, -NHC(>=O)-morfolino, -NHC(>=O)-piperizino, -NHC(>=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -S(>=O)2RV, -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHRV, -S(>=O)2NRV 2, y >=O; en donde cada -LV- es alquileno C1-4 alifático saturado; en donde cada -RV es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, -CH2-fenilo, heteroarilo C5-6 o -CH2-heteroarilo C5-6; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3; en donde cada heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3; en donde cada -RVV es alquilo C1-4 alifático saturado; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3 pueden formar juntos -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- o - OCH2CH2-; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3, junto con los átomos en el anillo a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico C5-7 o un anillo heterocíclico C5-7.

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos de piruvamida como inhibidores del alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo
Solicitud relacionada
Esta solicitud se refiere a la solicitud de patente británica con número 1001070.0 presentada el 22 de enero de 2010.
Campo técnico
La presente invención se refiere de forma general al campo de los compuestos terapéuticos, y más específicamente a determinados compuestos de piruvamida (por comodidad, denominados colectivamente en el presente documento como "compuestos de PVA"), que, entre otras, inhibe el alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1). La presente invención también pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y dichos compuestos y composiciones para su uso, tanto in vitro como in vivo, inhibe el alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo, y en el tratamiento de enfermedades y trastornos que están mediados por el alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; que se mejoran mediante la inhibición de un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; asma; rinitis; conjuntivitis alérgica; dermatitis atópica; una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo; una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; y atopia canina.
Antecedentes
Se citan en el presente documento un número de patentes y publicaciones para describir en más detalle y divulgar la invención y el estado de la técnica al que la invención pertenece.
En toda esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que la siguen, salvo que el contexto exija otro significado, se entenderá que la palabra "comprenden" y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros indicados o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros.
Debe tenerse en cuenta que, tal como se usa en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un", "una" y "el" o "la" incluyen referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más tales vehículos.
Los intervalos se expresan normalmente como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otra realización incluye desde el un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", debe entenderse que el valor particular constituye otra realización.
Enfermedades alérgicas
Las enfermedades alérgicas, tal como asma, rinitis, conjuntivitis y eczema, son problemas sanitarios globales que no se han podido contener con las medicaciones existentes. Estas dolencias clínicas se inician y desencadenan en individuos genéticamente susceptibles por su exposición a una diversa gama de sustancias conocidas como alérgenos. Existen numerosas fuentes de alérgenos, pero los asociados con entornos domésticos son especialmente importantes como desencadenantes de enfermedades, ya que las personas están expuestas a ellos durante periodos prolongados. Entre los alérgenos domésticos, los derivados de los ácaros del polvo doméstico (HDM, por sus siglas en inglés) son globalmente la causa más significativa de enfermedades alérgicas. Estos ácaros se encuentran abundantemente en hogares, lugares de trabajo, zonas de ocio, y en vehículos de transporte públicos y privados. La sensibilización crónica a los se puede producir en cualquier momento de la vida, y las posteriores reagudizaciones debidas a la exposición repetida a alérgenos aumentan la probabilidad de que dolencias poco importantes tales como rinitis alérgica escalen a asma, que es más grave. Además, los ácaros del polvo doméstico crean problemas sanitarios a los animales que cohabitan con los seres humanos. Por ejemplo, la condición de atopia canina es una dolencia heredada que da lugar a una miscelánea de afecciones alérgicas de la piel, nariz y ojos (Sture et al., 1995). Los síntomas perennes suelen estar asociados con la sensibilización y posterior reexposición a los alérgenos de los ácaros del polvo. Está bien descrito que los ácaros del polvo doméstico están reconocidos como desencadenantes significativos de síntomas alérgicos perennes en perros, dando como resultado una necesidad de tratamiento veterinario para aliviar síntomas de la enfermedad. Los síntomas observados en perros se parecen mucho a los observados en la dermatitis atópica y la conjuntivitis de los seres humanos.
La preeminencia de los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico como desencadenante de dolencias alérgicas ha dado como resultado una necesidad de comprender por qué son alérgicos. Los estudios sobre la base molecular de alergenicidad han revelado que el alérgeno HDM de mayor interés clínico es la cisteína peptidasa. Sorprendentemente, esta actividad peptidasa contribuye decisivamente al desarrollo de la alergia a los alérgenos
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HDM de forma general y a otros alérgenos espectadores no relacionados con los HDM.
Se conocen varias especies de ácaros del polvo (por ejemplo, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides siboney y Euroglyphus maynei) y cada uno de ellos produce numerosas proteínas alérgicas. Los alérgenos ara las diferentes especias se pueden clasificar en grupos diferentes que muestran reactividad inmunológica cruzada porque son proteínas muy idénticas con secuencias de aminoácidos conservadas. En el caso de los HDM, los alérgenos del Grupo 1 (por ejemplo, Der p1, Der f1, Eur m 1) subyacen > 95% de la alergia de HDM y se trata de una familia fuertemente conservada de cisteína peptidasas. El funcionamiento normal de estas cisteína peptidasas en ácaros es como enzimas digestivas que tienen la capacidad de digerir proteínas estructurales resistentes en escamas secas de piel exfoliada que constituye un componente significativo de la dieta de los HDM. El grado de conservación de secuencia de aminoácidos de los alérgenos de cisteína peptidasa del Grupo 1 de HDM (>90%) es tal que se pueden considerar como funcionalmente idénticas, con fines de descubrimiento de fármacos, una única diana terapéutica. También se sabe que un alérgeno clínicamente significativo procedente de otro ácaro con una distribución geográfica más restringida, Blomia tropicalis, es una cisteína peptidasa relacionada y muestra reactividad inmunológica con los alérgenos del Grupo 1 procedentes de los ácaros del polvo doméstico. Esto sugiere que un inhibidor de los alérgenos del Grupo 1 de los HDM se podría aplicar de una forma más general como inhibidores de moléculas relacionadas en todas las especies de ácaros que causan alergia.
Los alérgenos del Grupo 1 de los HDM son desencadenantes principales del asma y otras dolencias alérgicas. Cuando se inhalan, su actividad peptidasa escinde proteínas que (i) aumenta la permeabilidad del epitelio de las vías respiratorias permitiendo el acceso, para sí mismos y para otros alérgenos no de peptidasa, a células dendríticas presentadoras de antígenos, y (ii) desencadena eventos de señalización de inician respuestas inmunológicas al fenotipo Th2. Amos eventos inician alergia, y deben recapitularse para mantenerla. El bloqueo de estas etapas alérgicas esenciales de alto nivel en la sensibilización alérgica mediante la inhibición de la actividad de la cisteína peptidasa de los alérgenos del Grupo 1 podría proporcionar por tanto la base de un enfoque único para el tratamiento y la prevención de la alergia.
Alérgenos del Grupo 1 de los HDM como diana terapéutica
Las personas están expuestas a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico (HDM) hasta 23 horas al día; en consecuencia, estos alérgenos son de la mayor significación clínica en una gama de dolencias clínicas que comparten un valor elevado de IgE como marcador molecular de la enfermedad. Los estudios basados longitudinales y cruzados basados en población demuestran que una reacción positiva en la prueba cutánea del anticuerpo de IgE contra los alérgenos de los HDM está asociada con el asma, rinitis persistente, conjuntivitis alérgica o dermatitis atópica (Arruda et al., 1991; Gelber et al., 1993; Miyamoto et al., 1968; Peat et al., 1996; Peat et al., 1991; Pollart et al., 1989; Smith et al., 1969; Sporik et al, 1990). En individuos genéticamente predispuestos, los primeros encuentros con estos alérgenos pueden desencadenar el inicio de enfermedad en cualquier momento y, con exposiciones repetidas a lo largo de la vida, dolencias poco importantes pueden evolucionar a una enfermedad grave. Por tanto, la probabilidad de desarrollar asma aumenta en 10-20 veces tras establecerse la rinitis. Además, el mayor estudio realizado en adultos sobre el inicio del asma demostró, al contrario de lo que se creía anteriormente, que la alergia HDM es tan importante en adultos como en niños (Jaakkola et al., 2006).
Tanto el riesgo de alergia como la gravedad muestran relaciones dosis-respuesta con la exposición a alérgenos. Esto aumenta la atracción de la intervención farmacológica destinada a los alérgenos del Grupo 1 de los HDM. La evidencia clínica respalda fuertemente un nivel de exposición umbral por encima del cual se vuelve probable la sensibilización de los individuos en riesgo. Además, existe una relación dosis-respuesta entre las concentraciones de dichos alérgenos en hogares (y por tanto, la exposición humana) y la importancia de esta sensibilización para el asma (Gelber et al., 1993; Peat et al., 1991; Platts-Mills et al., 1997; Platts-Mills et al., 1987; Dowse et al., 1985; Charpin et al., 1991). Estas observaciones implican que la evitación o la inactivación de estos alérgenos clave (es decir, reduciendo la dosis de alérgeno funcional el que está expuesto el individuo) probablemente disminuya la sensibilización, ocasionando la desaparición de los síntomas y la mejora del pronóstico clínico. La reducción de la exposición a estos alérgenos es la base de las estrategias físicas de evitación de alérgenos que se han investigado como medio de controlar la alergia. Los beneficios de la evitación de alérgenos están respaldados por ensayos clínicos controlados en los que las personas han salido de entornos (por ejemplo, sanatorios alpinos) en los que la evitación de alérgenos se controlaba rigurosamente (Dowse et al., 1985; Platts-Mills et al., 2000; Vervloet et al., 1982; Peroni et al., 1994). El efecto de un régimen estricto de evitación de alérgenos es rápido al principio, los pacientes muestran una disminución significativa en los marcadores de inflamación o uso de medicamentos en un plazo de 2 a 4 semanas (van Velzen et al., 1996; Schultze-Werninghaus, 2006; Bodini et al., 2004; Gourgoulianis et al., 2001; Piacentini et al., 1999; Piacentini et al., 1998). Sin embargo, dichas medidas físicas de evitación por lo general no son prácticas, y los beneficios desaparecen cuando se vuelve a la vida diaria.
Dada la contribución de la actividad proteolítica al a sensibilización alérgica, el desarrollo de un medio de inhibir la actividad peptidasa de los alérgenos del Grupo 1 proporcionará una inactivación farmacológica del alérgeno que imitaría los efectos de la evitación física de alérgenos. Se pretende que el medio óptimo para conseguir este objetivo sería tratar los pacientes con este tipo de inhibidores, tanto tópica como sistémicamente. Una ventaja de esta
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aproximación es que la inactivación farmacológica de alérgeno se desplazaría con la persona en tratamiento (es decir, sería "portátil") para conseguir los beneficios de la evitación continua de alérgenos, algo que no se puede conseguir con las medidas físicas de evitación de alérgenos. Además de su uso como medicamentos, es probable que los inhibidores de la peptidasa de los alérgenos del Grupo 1 tengan valor adicional como acaricidas aplicados como tratamientos ambientales. Al inactivar enzimas clave implicadas en la digestión de alimento por los HDM, dichos inhibidores privarían a los ácaros de una fuente de nutrición, impidiendo su desarrollo.
Alérgenos y actividad peptidasa
Dos observaciones son relevantes para apreciar la contribución de la actividad peptidasa a la sensibilización alérgica. La primera es la demostración de que la actividad proteolítica de un pequeño conjunto de alérgenos enzimáticos es fundamental para la sensibilización alérgica mediante las vías respiratorias. En segundo lugar se encuentra la capacidad de las peptidasas para impulsar la sensibilización alérgica por alérgenos espectadores que carecen de actividad proteolítica. Cuando se administran solo y sin adyuvantes, dichos espectadores no enzimáticos no consiguen despertar respuestas, inducen tolerancia o muestran solamente reacciones mediadas por IgG débiles, incluso con inmunización sistémica (Seymour et al., 1998; van Halteren et al., 1997; McMillan et al., 2004; McCusker et al., 2002; Hellings et al., 2001). Puesto que la mayoría de los alérgenos no son proteolíticos, la capacidad de las peptidasas individuales para ejercer una influencia importante sobre el desarrollo de la sensibilización por alérgenos espectadores crea una oportunidad terapéutica interesante que pueden aprovechar los inhibidores de los alérgenos del Grupo 1 de los ácaros.
Estudios previos han mostrado que la actividad proteolítica de los alérgenos del Grupo 1 de los HDM realiza una contribución esencial a la alergia mediante dos mecanismos generales que son fundamentales para el inicio y el mantenimiento del estado alérgico. Son los siguientes:
•
Facilitación del suministro de alérgenos a través de las superficies mucosas, accediendo por tanto a las células presentadoras de antígenos (por ejemplo, en los pulmones, células dendríticas) (Holt et al., 1990; Holt, 2002; Huh et al., 2003; Lambrecht et al., 2003a; Lambrecht et al., 2002; Lambrecht et al., 2003b; Wan et al., 2000).
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Activación de las rutas de transducción de la señal que favorecen el desarrollo de alergia en las personas genéticamente predispuestas (Hellings et al., 2001; Comoy et al., 1998; Stewart et al., 2003).
Los alérgenos de la peptidasa HDM ejercen, por tanto, efectos significativos que son independientes de la IgE, pero que son un respaldo fundamental en la sensibilización de la IgE y las respuestas alérgicas (King et al., 1998; Asokananthan et al., 2002). Estas acciones sirven para promover la sensibilización al alérgeno de la peptidasa incidente pero, tal como se ha descrito anteriormente, puesto que los efectos de los mecanismos generales son esencialmente no específicos de los alérgenos, también se produce la sensibilización a alérgenos espectadores no enzimáticos (Stewart et al., 2003; Wan et al., 1999).
Suministro de alérgenos
Las células dendríticas son las principales células que presentan antígenos del tracto respiratorio (Holt et al., 1990; Holt, 2002; Huh et al., 2003; Lambrecht et al., 2003a; Lambrecht et al., 2002; Lambrecht et al., 2003b). Sin embargo, para que se desarrollen un mantengan respuestas IgE eficaces, la probabilidad de contacto con los antígenos se debe aumentar (Lambrecht et al., 2003b). Esta etapa esencial en la detección de alérgenos viene facilitada por la actividad cisteína peptidasa de los alérgenos de los ácaros del Grupo 1 que escinde la proteínas de adhesión transmembrana de las uniones estancas del epitelio, facilitando el suministro paracelular de cualquier alérgeno a las células dendríticas (Wan et al., 1999; Wan et al., 2000; Winton et al., 1998).
Activación celular independiente de IgE
Se cree que los alérgenos de la peptidasa contribuyen a la inmunidad innata y activan varias células mediante numerosos mecanismos independientes de IgE. Las rutas de señalización activadas por la escisión de receptores del ligando unidos a células epiteliales es uno de los mecanismos que contribuyen a la liberación crónica de GM-CSF e IL-6. Estas citoquinas están presentes en cantidades crecientes en las vías respiratorias en el asma y rinitis alérgica (Broide et al., 1992; Fahy et al., 1995; Muraguchi et al., 1988; Vercelli., 1989). Promueven un sesgo alérgico Th2 mediante varias acciones. Por ejemplo, IL-6 es esencial para la maduración de los linfocitos B y la síntesis de IgE dependiente de IL-4 (Muraguchi et al., 1988; Vercelli., 1989). GM-CSF genera señales que obligan a las células dendríticas a migrar desde el epitelio de las vías respiratorias hasta los antígenos capturados en los ganglios linfáticos regionales (Stick et al., 2003). Por tanto, la actividad proteolítica que escinde receptores unidos a ligando está vinculada a una cadena de eventos que es básica tanto para el inicio de una sensibilización alérgica como para el mantenimiento de la misma. Los alérgenos de la peptidasa activan los mastocitos por mecanismos independientes de la IgE y resulta, por tanto, que una contribución a la broncoconstricción aguda resultante del desafío del alérgeno puede deberse a esta activación dependiente de la peptidasa. Esto sugiere que los inhibidores de los alérgenos de la peptidasa del Grupo 1 deberían atenuar la broncoconstricción aguda. Otros mecanismos independientes de la IgE pueden implicar una escisión de los receptores de citoquinas e IgE que están asociados con un aumento de la alergia (Ghaemmaghami et al., 2002), escisión de las defensas antipeptidasa (que pueden ya ser defectuosas en la
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alergia) y escisión de otros factores protectores tales como las proteínas tensioactivas (Deb et al., 2007).
Demostraciones de las contribuciones de alérgenos proteolítica a la alergia
La importancia potencial de los alérgenos de la peptidasa como dianas en alergia se demuestra por la facilidad e inmediatez con la que evocan sensibilización de IgE y estudios con inhibidores genéricos de las cisteína peptidasas en animales experimentales.
Se puede conseguir una sensibilización intensa de IgE específica del alérgeno mediante exposición no invasiva de ratones a Der p 1 con elevada actividad proteolítica en ausencia de adyuvantes (Zhang et al., 2009). En ratas Brown Norway, el desarrollo de sensibilidad de IgE específica de Der p 1 y sensibilidad alérgica también se produce sin necesidad de adyuvantes adicionales. Por el contrario, las dificultades para suscitar elevados títulos de anticuerpos contra el Der p 1 recombinante que carece de una elevada actividad enzimática (y que por tanto se comporta como un alérgeno espectador) son bien conocidos. La naturaleza proteolítica de Der p 1 también aumenta la sensibilización a alérgenos espectadores no de peptidasa derivados de HDM y de otras fuentes (Gough et al., 2001).
El estímulo del suministro de alérgenos mediante alérgenos de la peptidasa se puede aumentar mediante la inactivación de las defensas antipeptidasa que realizan (Kalsheker et al., 1996). De importancia relacionada es la pérdida de polimorfismos funcionales en inhibidores de enzimas endógenas (por ejemplo, cromosoma 5q32 LETK1, cromosoma 7 PAI-1, cromosoma del inhibidor de esterasa 11 C1, cromosoma 14 del grupo serpin, cromosoma 18q21) que predispone el sujeto a enfermedades alérgicas. Esta evidencia reciente respalda asociaciones funcionales entre alergia y deficiencia en inhibidor de proteasa que se han intensificado en los últimos 25 años (Rudolph et al., 1978; Hyde et al., 1979; Eden et al., 2003; Sigsgaard et al., 2000).
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico de barras de la magnitud de la respuesta después del Estímulo 1 (izquierda) y Estímulo 2 (derecha), expresado como porcentaje de la magnitud de la respuesta después del Estímulo 1. (Mediana notificada; barra de error para los percentiles 25º/75º).
La Figura 2 es un gráfico de barras del cambio en la resistencia de las vías respiratorias (cm H2O l-1 s-1) tras el control del estímulo de alérgeno (izquierda) y estímulo de alérgeno 120 minutos después del tratamiento con el compuesto de ensayo PVA-026. (Medianas notificadas. Barra de error para los percentiles 25º/75º. Para (*): P < 0,05, prueba de la suma de rangos Mann-Whitney, con respecto al estímulo del alérgeno de control).
La Figura 3 es un gráfico de barras del cambio en la resistencia de las vías respiratorias (cm H2O l-1 s-1) tras el control del estímulo de alérgeno (izquierda) y estímulo de alérgeno 120 minutos después del tratamiento con el compuesto de ensayo PVA-038 (como sal de TFA). (Medianas notificadas. Barra de error para los percentiles 25º/75º. Para (*): P < 0,05, prueba de la suma de rangos Mann-Whitney, con respecto al estímulo del alérgeno de control).
Resumen de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:
imagen1
en la que:
-R1 es independientemente -H o -R1A; -R1A es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX1; -R2 es -H; -R3 es independientemente -H o -R3A; -R3A es alquilo C1-3 alifático saturado; -R4 es -R4A; -R4A es -Me; -R5 es -H; -R6 es -H o -R6A; -R6A es alquilo C1-3 alifático saturado; -R7 es -H, -R7A o -R7B; -R7A es alquilo C1-6 alifático saturado;
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-R7B es independientemente -L7B1-R7BB o -R7BB;
-L7B1-es alquileno C1-3 alifático saturado; , -R7BB3 o -R7BB4
-R7BB es independientemente -R7BB1, -R7BB2 ; -R7BB1 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R7BB2 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;
-R7BB3
-RX2
es cicloalquilo C3-7, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , o está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -
RX3
; -R7BB4 es cicloalquilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -
RX2
; -R8 es -H; -R9 es independientemente -H o -R9A; -R9A es alquilo C1-4 alifático saturado; -R10 es independientemente -R10A, -R10B, -R10C o -R10D; -R10A es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R10B es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R10C es cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; -R10D es heterociclilo C3-10 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; o -R9 y -R10 , tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos respectivamente, forman un anillo lactama heterocíclico C5-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido con
-RX2
uno o más sustituyentes , o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R11 es independientemente -H, -R11A o -R11B; -R11A es independientemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ5; -RZ1 es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX1; cada -RZ2 es cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; cada -RZ3 es independientemente -RZ3A o -RZ3B; cada -RZ3A es heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; cada -RZ3B es heterociclilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; cada -RZ4 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -
RX3
; cada -RZ5 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; cada -LZ-es alquileno C1-4 alifático saturado; -R11B es -CRJ1RJ2-C(=O)-NRJ3RJ4; -RJ1 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ2 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ3 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; -RJ4 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; o -NRJ3RJ4 es un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; -R12 es independientemente -H o -R12A; -R12A es alquilo C1-4 alifático saturado; en la que cada -RX1 se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)RS, -C(=O)OH, -C(=O)ORS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(alquil C1-4)piperizino}-, -SRS, -S(=O)RS y -S(=O)2RS; en la que cada -RS es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en la que cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RSS, -CF3, -OH, -ORSS o -OCF3, en la que cada -RSS es alquilo C1-4 alifático saturado; y en la que cada -RX2 se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -RT, fenilo, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RT y -NRTC(=O)RT; en la que cada -RT es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en la que cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -ORTT o -OCF3, en la que cada -RTT es alquilo C1-4 alifático saturado; y en la que cada -RX3 se selecciona independientemente entre:
-F, -CI, -Br, -I, -RV, -CH=CH2, -C=CH, ciclopropilo, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -ORV,
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-LV-OH, -LV-ORV, -O-LV-OH, -O-LV-ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, -LV-pirrolidino, -LV-piperidino, -LV-morfolino, -LV-piperizino, -LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -LV-imidazol-2-ilo, -Lv-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV2, -O-LV-pirrolidino, -O-LV-piperidino, -O-LV-morfolino, -O-LV-piperizino, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -O-LV-imidazol-2-ilo, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV, -C(=O)RV, -C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino; -NHC(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -S(=O)2RV, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2, y =O;
en la que cada -LV-es alquileno C1-4 alifático saturado; en la que cada -RV es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, -CH2-fenilo, heteroarilo C5-6, o -CH2-heteroarilo C5-6; en la que cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3; en la que cada heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -CI, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3; en la que cada -RVV es alquilo C1-4 alifático saturado; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3 pueden formar juntos -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2-o -OCH2CH2-; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3, junto con los átomos en el anillo a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico C5-7 o un anillo heterocíclico C5-7.
Un segundo aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto del primer aspecto, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invención es un método para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto del primer aspecto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante.
Un quinto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto para su uso en un método de tratamiento de:
asma, por ejemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma inducida por alérgenos; asma alérgica agravada por una infección de in virus respiratorio; asma infectiva; asma infectiva causada por una infección bacteriana; asma infectiva causada por una infección fúngica; asma infectiva causada por una infección protozoaria; o asma infectiva causada por una infección vírica; hiperreactividad bronquial asociada con asma; o hipersensibilidad bronquial asociada con asma; remodelación de las vías respiratorias asociada con una enfermedad pulmonar alérgica, por ejemplo, remodelación de las vías respiratorias asociada con asma; asma presentada simultáneamente con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo, asma presentada simultáneamente con enfisema;
o asma presentada simultáneamente con bronquitis crónica; rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica; rinitis perenne; rinitis persistente; o rinitis mediada por IgE; conjuntivitis alérgica, por ejemplo, conjuntivitis mediada por IgE; dermatitis atópica; una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo; una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; o atopia canina.
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En una realización del quinto aspecto, el tratamiento comprende además el tratamiento con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los agentes usados, o que posiblemente se van a usar, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
Un sexto aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto del primer aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de:
asma, por ejemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma inducida por alérgenos; asma alérgica agravada por una infección de in virus respiratorio; asma infectiva; asma infectiva causada por una infección bacteriana; asma infectiva causada por una infección fúngica; asma infectiva causada por una infección protozoaria; o asma infectiva causada por una infección vírica; hiperreactividad bronquial asociada con asma; o hipersensibilidad bronquial asociada con asma; remodelación de las vías respiratorias asociada con una enfermedad pulmonar alérgica, por ejemplo, remodelación de las vías respiratorias asociada con asma; asma presentada simultáneamente con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo, asma presentada simultáneamente con enfisema;
o asma presentada simultáneamente con bronquitis crónica; rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica; rinitis perenne; rinitis persistente; o rinitis mediada por IgE; conjuntivitis alérgica, por ejemplo, conjuntivitis mediada por IgE; dermatitis atópica; una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo; una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; o atopia canina.
En una realización del sexto aspecto, el tratamiento comprende además el tratamiento con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los agentes usados, o que posiblemente se van a usar, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
Un séptimo aspecto de la invención es un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo, in vitro, que comprende poner en contacto dicho alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo con una cantidad eficaz de un compuesto del primer aspecto.
Un octavo aspecto de la invención es un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo en una célula, in vitro, que comprende entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto del primer aspecto.
Un sexto aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto, para su uso como acaricida.
Un décimo aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto del primer aspecto, para su uso como acaricida.
Un undécimo aspecto de la invención es una composición acaricida que comprende un compuesto del primer aspecto.
Un duodécimo aspecto de la invención es el uso de un compuesto del primer aspecto como acaricida.
Un decimotercer aspecto de la invención es un método para destruir ácaros, que comprende exponer dichos ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto del primer aspecto.
Un decimocuarto aspecto de la invención es un método para controlar una población de ácaros que comprende exponer los ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto del acuerdo con el primer aspecto.
Descripción detallada
Se describen en el presente documento determinados compuestos de piruvamida (por comodidad, denominados colectivamente en el presente documento como "compuestos de PVA").
También se describen en el presente documento composiciones (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
También se describe en el presente documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende la etapa de mezclar un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
También se describe en el presente documento un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de
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los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f1, Eur m 1), in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo con una cantidad eficaz de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un tratamiento que comprende administrar a un sujeto que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composición farmacéutica.
También se describe en el presente documento un compuesto de PVA, como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o de animal mediante terapia.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en tratamiento.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o dolencia que está mediada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o dolencia que se mejora mediante la inhibición de un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: asma, por ejemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma inducida por alérgenos; asma alérgica agravada por una infección de in virus respiratorio, asma infectiva; asma infectiva causada por una infección bacteriana; asma infectiva causada por una infección fúngica; asma infectiva causada por una infección protozoaria;
o asma infectiva causada por una infección vírica.
En una realización, el tratamiento es un tratamiento de la hiperreactividad bronquial asociada con el asma; o hipersensibilidad bronquial asociada con asma.
En una realización, el tratamiento es un tratamiento de la remodelación de las vías respiratorias asociada con una enfermedad pulmonar alérgica, por ejemplo, remodelación de las vías respiratorias asociada con asma.
En una realización, el tratamiento es un tratamiento del: asma presentada simultáneamente con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo, asma presentada simultáneamente con enfisema; o asma presentada simultáneamente con bronquitis crónica.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica; rinitis perenne; rinitis persistente; o rinitis mediada por IgE.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: conjuntivitis alérgica, incluyendo, por ejemplo, conjuntivitis mediada por IgE.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: dermatitis atópica.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f1, Eur m 1).
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: atopia canina.
En una realización, el tratamiento comprende además el tratamiento con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los agentes utilizados, o que posiblemente se van a usar, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
También se describe en el presente documento un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, para su uso como acaricida.
También se describe en el presente documento una composición que comprende un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, para su uso como acaricida. También se describe en el presente documento una composición acaricida que comprende un compuesto de PVA,
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tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, como acaricida.
También se describe en el presente documento un método para destruir ácaros (por ejemplo, ácaros del polvo), que comprende exponer dichos ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método para controlar (por ejemplo, limitar) una población de ácaros (por ejemplo, ácaros del polvo) que comprende exponer los ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un kit que comprende (a) un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, preferentemente proporcionado como una composición farmacéutica en un recipiente adecuado y/o con un envasado adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas de cómo administrar el compuesto.
También se describe en el presente documento un compuesto de PVA obtenible mediante un método de síntesis como se describe en el presente documento, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un compuesto de PVA obtenido mediante un método de síntesis como se describe en el presente documento, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento intermedios novedosos, tal como se describe en el presente documento, que son adecuados para su uso en los métodos de síntesis descritos en el presente documento.
También se describe en el presente documento el uso de dichos intermedios novedosos, tal como se describe en el presente documento, en los métodos de síntesis descritos en el presente documento.
Como apreciarán los expertos en la materia, los rasgos y realizaciones preferidas de un aspecto de la invención también pertenecen a otro aspecto de la invención.
Compuestos
En el presente documento se describen ciertos compuestos de piruvamida que se refieren a 3-[2-(2-acilaminoacetilamino)-acetilamino]-2-oxa-propionamida: imagen2
Todos los compuestos tienen un enlace piruvamida (es decir, -C-C(=O)-C(=O)-N<), que está relacionado con ácido pirúvico (también denominado como ácido 2-oxo-propiónico) y piruvamida (también denominada como 2-oxopropionamida). imagen3
Por lo tanto, en el presente documento se describen compuestos seleccionados entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos de los mismos (por ejemplo, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R11 y R12 son como se definen en el presente documento (por comodidad, se denominan en su conjunto en el presente documento como "compuestos PVA"): imagen4
Dependiendo de los valores de -R1 y -R2, el átomo de carbono al que están unidos puede ser quiral, y en caso 5
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afirmativo, puede estar independientemente en la configuración (R) o (S). A menos que se indique otra cosa, se pretende que se incluyan ambas configuraciones. En una realización preferida, la configuración es (S).
Dependiendo de los valores de -R4 y -R5, el átomo de carbono al que están unidos puede ser quiral, y en caso afirmativo, puede estar independientemente en la configuración (R) o (S). A menos que se indique otra cosa, se pretende que se incluyan ambas configuraciones. En una realización preferida, la configuración es (S).
Dependiendo de los valores de -R7 y -R8, el átomo de carbono al que están unidos puede ser quiral, y en caso afirmativo, puede estar independientemente en la configuración (R) o (S). A menos que se indique otra cosa, se pretende que se incluyan ambas configuraciones.
Dependiendo de los valores de -R1, -R2, -R4, -R5, -R7 y -R8, el compuesto puede tener uno, dos o tres centros quirales, dando lugar a enantiómeros o diaestereoisómeros. A menos que se indique otra cosa, se pretende que se incluyan todos estos enantiómeros y diaestereoisómeros.
Algunas realizaciones incluyen las siguientes:
(1) Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo: imagen5
en la que:
-R1 es independientemente -H o -R1A; -R1A es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido; -R2 es independientemente -H o R2A; -R5A es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido;
o -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado o un anillo heterocíclico C3-7 saturado, que está opcionalmente sustituido;
-R3 es independientemente -H o -R3A; -R3A es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido; -R4 es independientemente -H o -R4A; -R4A es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido; -R5 es independientemente -H o -R5A; -R5A es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido; -R6 es independientemente -H o -R6A; -R6A es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido; -R7 es independientemente -H, -R7A o -R1B; -R7A es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido; -R7B es independientemente -L7B1-R7BB, -R7BB, -L7B2-O-R78B o -L7B2-O-L7B1-R7BB; -L7B1-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado; -L7B2-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado; -R7BB es independientemente -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3 o -R7BB4; -R7BB1 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido; -R7BB2 es independientemente heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido;
R7BB3
-es independientemente cicloalquilo C3-7, y está opcionalmente sustituido, o está opcionalmente
condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido; -R7BB4 es independientemente cicloalquilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido; -R8 es independientemente -H o -R8A; -R8A es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido;
o -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado, un anillo cicloalquilo C5-10 saturado puenteado, o un anillo heterocíclico C3-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido;
-R9 es independientemente -H o -R9A; -R9A es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido;
o -R8 es -H, y -R7 y -R9, tomados junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unido respectivamente, forman un anillo heterocíclico C3-7 saturado, que está opcionalmente sustituido, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido;
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-R10 es independientemente -R10A, -R10B, -R10C o -R10D;
-R10A es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido;
-R10B es independientemente heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido;
-R10C es independientemente cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido;
-R10D es independientemente heterociclilo C3-10 no aromático, y está opcionalmente sustituido;
o -R9 y -R10 , tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos respectivamente, forman un anillo lactama heterocíclico C5-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido;
-R11 es independientemente -H, -R11A o -R11B;
-R11A es independientemente -RZ1 -RZ2 -RZ3, -RZ4 -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ;
-RZ1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido;
-RZ2
-cada es independientemente cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido, o está
opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido;
-cada -R3 es independientemente -RZ3A o -RZ3B;
-cada -RZ3A es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido; cada -RZ3B
es independientemente heterociclilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido;
-cada -RZ4 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido;
-cada -RZ5 es independientemente heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido;
-cada -LZ-es independientemente alquileno C1-4 alifático saturado;
-R11B es independientemente -CRJ1RJ2-C(=O)-NRJ3RJ4;
-RJ1 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado;
-RJ2 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado;
-RJ3 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
-RJ4 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
-o -NRJ3RJ4 es independientemente un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido;
-R12 es independientemente -H o -R12A;
-R12A es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido;
o -NR11R12 es independientemente un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido.
Para que no haya lugar a dudas, el índice "Cx-y" en términos tales como "heteroarilo C5-10", "anillo heterocíclico C3-7", "heterociclilo C3-", y similares, se refiere al número de átomos en el anillo, que pueden ser átomos de carbono o heteroátomos (por ejemplo, N, O, S). Por ejemplo, piridilo es un ejemplo de un grupo heteroarilo C6, y piperidino es un ejemplo de un grupo heterociclilo C6.
Para que no haya lugar a dudas, "heteroarilo" se refiere a un grupo que está unido al resto de la molécula por un átomo que es parte de un anillo aromático, y que tiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S) que forman parte del sistema anular aromático. Por ejemplo, piridilo es un ejemplo de un grupo heteroarilo C6, y quinolilo es un ejemplo de un grupo heteroarilo C10. Por el contrario, "heterociclilo" se refiere a un grupo que está unido al resto de la molécula por un átomo en el anillo que no es parte de un anillo aromático (es decir, el anillo está completa o parcialmente saturado), y el sistema anular contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S). Por ejemplo, piperidino es un ejemplo de un grupo heterociclilo C6.
Los Grupos -R1 y -R2
(2)
Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 es independientemente -H o -R1A .
(3)
Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 es independientemente -R1A .
(4)
Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 es independientemente -H.
(5)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (4), en el que -R2 es independientemente -H o -R2A .
(6)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (4), en el que -R2 es independientemente -
R2A .
(7)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (4), en el que -R2 es independientemente -
H.
(8)
Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:

-R1 es independientemente -H o -R1A; y
5
15
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35
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55
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-R2 es independientemente -H o -R2A .
(9)
Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:
-R1 es independientemente -H o -R1A; y -R2 es independientemente -H.
(10)
Un compuesto de acuerdo con (1), en el que:
-R1 es independientemente -R1A; y -R2 es independientemente -H.
(11)
Un compuesto de acuerdo con (1), en el que: -R1 es independientemente -H; y

-R2 es independientemente -H. El Grupo -R1A
(12)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(13)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
(14)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(15)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
(16)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu o -tBu.
(17)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente alquilo C3-4 alifático saturado.
(18)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu o -tBu.
(19)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente -iPr, -nBu, -iBu o -sBu.
(20)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente -iPr, -nBu, -iBu o -tBu.
(21)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente -iPr o -nBu.
(22)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente -iPr.
(23)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (11), en el que -R1A, si está presente, es independientemente -nBu.

El Grupo -R2A
(24)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (23), en el que -R2A, si está presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(25)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (23), en el que -R2A, si está presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado.
(26)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (23), en el que -R2A, si está presente, es

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independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(27) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (23), en el que -R2A, si está presente, es
independientemente -Me o -Et. 5
(28) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (23), en el que -R2A, si está presente, es independientemente -Me.
El Grupo -C(R1)(R2)10
(29) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado o un anillo heterocíclico C3-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
15 (30) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado o un anillo heterocíclico C3-7 no aromático.
(31) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o 20 más sustituyentes -RX2 .
(32) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado.
25 (33) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(34)
Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están 30 unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
(35) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C3-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno
o más sustituyentes -RX2 . 35

(36) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que -R1 y -R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C3-7 no aromático.
El Grupo -R3 40
(37)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (36), en el que -R3 es independientemente -H.
(38)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (36), en el que -R3 es independientemente -R3A

45 .
El Grupo -R3A
(39) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (38), en el que -R3A, si está presente, es
50 independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(40) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (38), en el que -R3A, si está presente, es
independientemente alquilo C1-3 alifático saturado. 55
(41) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (38), en el que -R3A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(42) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (38), en el que -R3A, si está presente, es 60 independientemente -Me o -Et.
(43) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (38), en el que -R3A, si está presente, es independientemente -Me.
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Los Grupos -R4 y -R5
(44) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (43), en el que -R4 es independientemente
-H o -R4A . 5
(45) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (43), en el que -R4 es independientemente -R4A
.
(46) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (43), en el que -R4 es independientemente 10 -H.
(47) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (46), en el que -R5 es independientemente -H o -R5A .
15 (48) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (46), en el que -R5 es independientemente -R5A
.
(49) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (46), en el que -R5 es independientemente
-H. 20
(50) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (43), en el que:
-R4 es independientemente -H o -R4A; y -R5 es independientemente -H o -R5A . 25
(51) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (43), en el que:
-R4 es independientemente -H o -R4A; y -R5 es independientemente -H. 30
(52) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (43), en el que:
-R4 es independientemente -R4A; y -R5 es independientemente -H. 35
(53) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (43), en el que:
-R4 es independientemente -H; y -R5 es independientemente -H. 40 El Grupo -R4A
(54) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es
independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más 45 sustituyentes -RX1 .
(55) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
50 (56) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(57) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es 55 independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
(58) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu o -tBu.
60 (59) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(60) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es 65 independientemente alquilo C1-3 alifático saturado.
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(61)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(62)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es independientemente -Me, -nPr, o -CH2C(=O)NH2.
(63)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es independientemente -Me o -nPr.
(64)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (53), en el que -R4A, si está presente, es independientemente -Me.

El Grupo -R5A
(65)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (64), en el que -R5A, si está presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(66)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (64), en el que -R5A, si está presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado.
(67)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (64), en el que -R5A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(68)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (64), en el que -R5A, si está presente, es independientemente -Me o -Et.
(69)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (64), en el que -R5A, si está presente, es independientemente -Me.

El Grupo -R6
(70)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (69), en el que -R6 es independientemente -H,
(71)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (69), en el que -R6 es independientemente -R6A

. El Grupo -R6A
(72)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (71), en el que -R6A, si está presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(73)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (71), en el que -R6A, si está presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado.
(74)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (71), en el que -R6A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(75)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (71), en el que -R6A, si está presente, es independientemente -Me o -Et.
(76)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (71), en el que -R6A, si está presente, es independientemente -Me.

El Grupo -R7
(77)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 es independientemente -R7A o -R7B .
(78)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 es independientemente -R7A
.
(79)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 es independientemente -R7B

.
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15
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(80) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 es independientemente -H.
El Grupo -R7A
(81)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (80), en el que -R7A, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(82)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (80), en el que -R7A, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
(83)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (80), en el que -R7A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(84)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (80), en el que -R7A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
(85)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (80), en el que -R7A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(86)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (80), en el que -R7A, si está presente, es independientemente alquilo C3-4 alifático saturado.
(87)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (80), en el que -R7A, si está presente, es independientemente -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(88)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (80), en el que -R7A, si está presente, es independientemente -tBu.

El Grupo -R7B
(89)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (88), en el que -R7B, si está presente, es independientemente -L7B1-R7BB, -L7B2-O-R7BB o -L7B2-O-L7B1-R7BB .
(90)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (88), en el que -R7B, si está presente, es independientemente -L7B1-R7BB o -L7B2-O-L7B1-R7BB .
(91)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (88), en el que -R7B, si está presente, es independientemente -L7B1-R7BB o -R7BB .
(92)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (88), en el que -R7B, si está presente, es independientemente -L7B1-R7BB .
(93)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (88), en el que -R7B, si está presente, es independientemente -L7B2-O-L7B1-R7BB .
(94)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (88), en el que -R7B, si está presente, es independientemente -L7B2-O-R7BB .
(95)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (88), en el que -R7B, si está presente, es independientemente -R7BB .

El Grupo -L7B1
(96)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (95), en el que -L7B1-, si está presente, es independientemente -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-.
(97)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (95), en el que -L7B1-, si está presente, es independientemente -CH2-o -CH2CH2-.
(98)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (95), en el que -L7B1-, si está presente, es independientemente -CH2-.
(99)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (95), en el que -L7B1-, si está presente, es

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independientemente -C(Me)2-. El Grupo -L7B2 5 (100) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (99), en el que -L7B2-, si está presente, es independientemente -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-.
(101) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (99), en el que -L7B2-, si está presente, es
independientemente -CH2-o -CH2CH2-, 10
(102) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (99), en el que -L7B2-, si está presente, es independientemente -CH2-.
El Grupo -R7BB 15
(103) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (102), en el que -R7BB, si está presente, es independientemente-R7BB1, -R7BB2 o -R7BB3 .
(104) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (102), en el que -R7BB, si está presente, 20 es independientemente -R7BB1 .
(105) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (102), en el que -R7BB, si está presente, es independientemente -R7BB2 .
25 (106) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (102), en el que -R7BB, si está presente, es independientemente -R7BB3 .
(107) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (102), en el que -R7BB, si está presente, es independientemente -R7BB4 .
30 El Grupo -R7BB1
(108) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente,
es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3
35 .
(109) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, pirrolidino,
40 piperidino, morfolino, piperizino y N-(metil)-piperizino.
(110) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me y -Ph.
45
(111) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente fenilo o naftilo.
(112) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, 50 es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(113) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, pirrolidino,
55 piperidino, morfolino, piperizino y N-(metil)-piperizino.
(114) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me y -Ph.
60
(115) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente fenilo.
(116) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, 65 es independientemente naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
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(117) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino y N-(metil)-piperizino.
5
(118) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me y -Ph.
10 (119) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (107), en el que -R7BB1, si está presente, es independientemente naftilo.
El Grupo -R7BB2
15 (120) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(121) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, 20 es independientemente heteroarilo C5-10.
(122) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
25
(123) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-6.
(124) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente,
30 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1H-[1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, [1,2,3]oxadiazolilo, furazanilo, [1,3,4]oxadiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, [1,2,3]tiadiazolilo, [1,2,5]tiadiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o triazinilo (por ejemplo, [1,3,5]-triazinilo), y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o
35 más sustituyentes -RX3 .
(125) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más
40 sustituyentes -RX3 .
(126) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo.
45
(127) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, es independientemente piridilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(128) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, 50 es independientemente piridilo.
(129) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, es independientemente heteroarilo C9-10, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
55
(130) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, es independientemente heteroarilo C9-10.
(131) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente, 60 es independientemente quinolinilo, isoquinolinilo, o indolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno
o más sustituyentes -RX3 .
(132) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (119), en el que -R7BB2, si está presente,
es independientemente quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo. 65
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El Grupo -R7BB3
(133) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (132), en el que -R7BB3, si está presente, es independientemente cicloalquilo C3-7, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más
5 sustituyentes -RX2, o está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3 .
(134) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (132), en el que -R7BB3, si está presente,
es independientemente cicloalquilo C3-7, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más 10 sustituyentes -RX2, o está opcionalmente condensado a un anillo benceno.
(135) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (132), en el que -R7BB3, si está presente, es independientemente cicloalquilo C3-7, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
15
(136) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (132), en el que -R7BB3, si está presente, es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
20 (137) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (132), en el que -R7BB3, si está presente, es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
(138) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (132), en el que -R7BB3, si está presente,
es independientemente cicloalquilo C3-6, y está opcionalmente condensado a un anillo benceno. 25
(139) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (132), en el que -R7BB3, si está presente, es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y está opcionalmente condensado a un anillo benceno.
30 (140) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (132), en el que -R7BB3, si está presente, es independientemente ciclopentilo condensado a un anillo benceno; como en, por ejemplo, indan-2-ilo. imagen6
El Grupo -R7BB4 35
(141) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (140), en el que -R7BB4, si está presente, es independientemente cicloalquilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
40 (142) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (140), en el que -R7BB4, si está presente, es independientemente cicloalquilo C6-10 puenteado saturado.
(143) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (140), en el que -R7BB4, si está presente,
es independientemente biciclo[1,1,1]pentilo o adamantilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno 45 o más sustituyentes -RX2 .
(144) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (140), en el que -R7BB4, si está presente, es independientemente biciclo[1,1,1]pentilo (un ejemplo de un grupo cicloalquilo C5 puenteado saturado) o adamantilo (un ejemplo de un grupo cicloalquilo C10 puenteado saturado).
50
(145) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (140), en el que -R7BB4, si está presente, es independientemente adamantilo.
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05-08-2015 imagen7
El Grupo -R8
5 (146) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (145), en el que -R8 es independientemente -H.
(147) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (145), en el que -R8 es independientemente -R8A .
10 El Grupo -R8A
(148) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (147), en el que -R8A, si está presente, es
independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más 15 sustituyentes -RX1 .
(149) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (147), en el que -R8A, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
20 (150) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (147), en el que -R8A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(151) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (147), en el que -R8A, si está presente, es 25 independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
(152) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (147), en el que -R8A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
30 (153) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (147), en el que -R8A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(154) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (147), en el que -R8A, si está presente, es independientemente -Me.
35 El Grupo -C(R7)(R8)
(155) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado, un anillo cicloalquilo C5
40 10 saturado puenteado, o un anillo heterocíclico C3-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(156) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto
con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado, que está opcionalmente 45 sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(157) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-7 saturado.
50 (158) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(159) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto 55 con el átomo de carbono al que están unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
5
15
25
35
45
55
65
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(160) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman ciclohexilo.
(161) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C5-10 saturado puenteado, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(162) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C5-10 saturado puenteado.
(163) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C3-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(164) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C3-7 no aromático.
(165) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C5-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(166) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C5-7 no aromático.
(167) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C6 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(168) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R7 y -R8, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C6 no aromático.
El Grupo -R9
(169)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (168), en el que -R9 es
independientemente -H.
(170) Un compuesto de independientemente -R9A .
acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (168), en el que -R9 es
El Grupo -R9A

(171) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (170), en el que -R9A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(172) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (170), en el que -R9A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
(173) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (170), en el que -R9A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(174) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (170), en el que -R9A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(175) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (170), en el que -R9A, si está presente, es independientemente -Me.
El Grupo -NR9-C(R7)(R8)
(176) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R8 es -H; y -R7 y -R9, tomados junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unido respectivamente, forman un anillo heterocíclico C3-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3 .
(177) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R8 es -H; y -R7 y -R9,
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tomados junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unido respectivamente, forman un anillo heterocíclico C3-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno.
5 (178) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R8 es -H; y -R7 y -R9, tomados junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unido respectivamente, forman un anillo pirrolidina o un anillo piperidina, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno.
10 (179) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R8 es -H; y -R7 y -R9, tomados junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unido respectivamente, forman un anillo pirrolidina o un anillo piperidina, que está opcionalmente condensado a un anillo benceno.
(180) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R8 es -H; y -R7 y -R9,
15 tomados junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unido respectivamente, forman un anillo pirrolidina; como en, por ejemplo: imagen8
20 (181) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (76), en el que -R8 es -H; y -R7 y -R9, tomados junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unido respectivamente, forman un imagen9
25 El Grupo R10-C(=O)-N(R9)
(182) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (168), en el que -R9 y -R10, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos respectivamente, forman un anillo lactama heterocíclico C5-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes
30 RX2, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(183) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (168), en el que -R9 y -R10, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos respectivamente, forman un anillo pirrolidin
35 2-ona o un anillo piperidin-2-ona, que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(184) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (168), en el que -R9 y -R10, tomados junto
40 con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos respectivamente, forman un anillo pirrolidin2-ona o un anillo piperidin-2-ona, que está condensado a un anillo benceno.
(185) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (168), en el que -R9 y -R10, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos respectivamente, forman un anillo pirrolidin
45 2-ona, que está condensado a un anillo benceno; por ejemplo, donde el grupo -N(R9)-C(=O)-R10 es el siguiente grupo: imagen10
como en, por ejemplo:
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05-08-2015 imagen11
(186) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (168), en el que -R9 y -R10, tomados junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al que están unido respectivamente, forman un anillo pirrolidin2-ona; por ejemplo, donde el grupo -N(R9)-C(=O)-R10 es el siguiente grupo:
como en, por ejemplo: imagen12
10 Algunas combinaciones preferidas
(187) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que: -R2 es -H; -R3 es -H; -R5 es -H; -R6 es -H; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen13
(188) Un compuesto de acuerdo con (187), en el que el átomo de carbono al que -R4 y -R5 están unidos tiene la configuración mostrada en la siguiente fórmula: imagen14
(189) Un compuesto de acuerdo con (187), en el que el átomo de carbono al que -R4 y -R5 están unidos, y el átomo de carbono al que -R1 y -R2 están unidos, tienen las configuraciones mostradas en la siguiente fórmula: imagen15
(190) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (187) a (189), en el que: -R1 es -iPr y -R4 es -Me; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen16
(191) Un compuesto de acuerdo con (1), en el que: -R2 es -H; -R3 es -H; -R5 es -H; -R6 es -H; -R8 es -H; y -R9 es -imagen17
(192) Un compuesto de acuerdo con (191), en el que el átomo de carbono al que -R4 y -R5 están unidos tiene la configuración mostrada en la siguiente fórmula:
E11701854
05-08-2015 imagen18
(193) Un compuesto de acuerdo con (191), en el que el átomo de carbono al que -R4 y -R5 están unidos, y el átomo de carbono al que -R1 y -R2 están unidos, tienen las configuraciones mostradas en la siguiente fórmula:
5 imagen19
(194) Un compuesto de acuerdo con (191), en el que el átomo de carbono al que -R4 y -R5 están unidos, el átomo de carbono al que -R1 y -R2 están unidos, y el átomo de carbono al que -R7 y -R8 están unidos, tienen las
10
(195) Un compuesto de acuerdo con (191), en el que el átomo de carbono al que -R4 y -R5 están unidos, el átomo de carbono al que -R1 y -R2 están unidos, y el átomo de carbono al que -R7 y -R8 están unidos, tienen las
15
(196) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (191) a (195), en el que: -R1 es -iPr y -R4 es -Me; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen20 imagen21 imagen22
(197) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (191) a (195), en el que -R7 es -CH2-R7BB; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen23
(198) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (191) a (195), en el que -R7 es -CH2-Ph; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen24
(199) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (191) a (195), en el que -R7 es -R7A; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen25
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(200) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (191) a (195), en el que -R7 es -tBu; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen26
(201) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (191) a (195), en el que -R7 es -R7BB; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen27
(202) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (191) a (195), en el que -R7 es -tBu; por ejemplo, como se muestra a continuación: imagen28
El Grupo -R10
15 (203) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (202), en el que -R10 es independientemente -R10A, -R10B o -R10C .
(204) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (202), en el que -R10 es
independientemente -R10A, -R10B o -R10D . 20
(205) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (202), en el que -R10 es independientemente -R10A o -R10B .
(206) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (202), en el que -R10 es 25 independientemente -R10A .
(207) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (202), en el que -R10 es independientemente -R10B .
30 (208) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (202), en el que -R10 es independientemente -R10C .
(209) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (202), en el que -R10 es independientemente -R10D .
35 El Grupo -R10A
(210) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si
está presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o 40 más sustituyentes -RX3 .
(211) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
45 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo C1-4), -S(=O)2(alquilo C1-4), fenilo, -O-fenilo,
50 -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2,
5
15
25
35
45
55
65
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pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(alquilo C1-4), -O-CH2CH2-N(alquil C1-4)2, -O-CH2CH2-pirrolidino, -O-CH2CH2-piperidino, -O-CH2CH2-morfolino, -O-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -O-CH2-imidazol-2-ilo, y -O-CH2-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}.
(212) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
fenilo, -O-fenilo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(alquilo C1-4), -O-CH2CH2-N(alquil C1-4)2, -O-CH2CH2-pirrolidino, -O-CH2CH2-piperidino, -O-CH2CH2-morfolino, -O-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2-(N-(alquil C1-4)-piperizino), -O-CH2-imidazol-2-ilo, y -O-CH2-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}.
(213) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo C1-4), -S(=O)2(alquilo C1-4), pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -O-CH2-imidazol-2-ilo, y -O-CH2-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}.
(214) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(215) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo C1-4), -S(=O)2(alquilo C1-4), fenilo, -O-fenilo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino. -O-CH2CH2-NH2 -O-CH2CH2-NH(alquilo C1-4), -O-CH2CH2-N(alquil C1-4)2, -O-CH2CH2-pirrolidino, -O-CH2CH2-piperidino -O-CH2CH2-morfolino, -O-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -O-CH2-imidazol-2-ilo, y -O-CH2-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}.
(216) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
fenilo, -O-fenilo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -O-CH2CH2-NH2 -O-CH2CH2-NH(alquilo C1-4), -O-CH2CH2-N(alquil C1-4)2, -O-CH2CH2-pirrolidino, -O-CH2CH2-piperidino, -O-CH2CH2-morfolino, -O-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -O-CH2-imidazol-2-ilo, y -O-CH2-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}.
(217) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo C1-4), -S(=O)2(alquilo C1-4),
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pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -O-CH2-imidazol-2-ilo, y -O-CH2-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}.
(218) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si 5 está presente, es independientemente fenilo.
(219) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
10
(220) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (209), en el que -R10A, si está presente, es independientemente naftilo.
El Grupo -R10B 15
(221) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
20 (222) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R108, si está presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1H-[1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, 1H[1,2,4]triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, [1,2,3]oxadiazolilo, furazanilo, [1,3,4]oxadiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, [1,2,3]tiadiazolilo, [1,2,5]tiadiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo), piridilo,
25 pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo (por ejemplo, [1,3,5]-triazinilo), indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, o quinoxalinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
30 (223) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R108, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(224) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si
35 está presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
alquilo C1-4 alifático saturado, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2,
40 pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)(alquilo C1-4), y -OH.
(225) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si
45 está presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, 50 -NHC(=O)(alquilo C1-4), y -OH.
(226) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
55 tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(227) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si
está presente, es independientemente pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, y está 60 opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(228) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
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5
15
25
35
45
55
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(229) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente piridilo, pirimidinilo, o pirazinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(230) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente piridilo, pirimidinilo, o pirazinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)(alquilo C1-4), y -OH.
(231) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente piridilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(232) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente piridilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)(alquilo C1-4), y -OH.
(233) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(234) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo C1-4 alifático saturado.
(235) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente heteroarilo C9-10, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(236) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, o quinoxalinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(237) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(238) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente indazolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(239) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente bencimidazolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(240) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(241) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente benzotiazolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(242) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (220), en el que -R10B, si está presente, es independientemente quinolinilo o isoquinolinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
5
15
25
35
45
55
65
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El Grupo -R10C
(243) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (242), en el que -R10C, si está presente, es independientemente cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(244) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (242), en el que -R10C, si está presente, es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(245) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (242), en el que -R10C, si está presente, es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
(246) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (242), en el que -R10C, si está presente, es independientemente ciclopentilo o ciclohexilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(247) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (242), en el que -R10C, si está presente, es independientemente ciclopentilo o ciclohexilo.
El Grupo -R10D
(248) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D, si está presente, es independientemente heterociclilo C3-10 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(249) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D, si está presente, es independientemente heterociclilo C3-10 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(250) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D, si está presente, es independientemente heterociclilo C3-10 no aromático.
(251) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D si está presente, es independientemente heterociclilo C5-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(252) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D, si está presente, es independientemente heterociclilo C5-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(253) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D, si está presente, es independientemente heterociclilo C5-7 no aromático.
(254) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, o diazepanilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -
RX2 .
(255) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, o diazepanilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(256) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, o diazepanilo.
(257) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, o dixoanilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(258) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, o dixoanilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
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(259) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, o dixoanilo.
5 (260) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente piperidinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno
o más sustituyentes -RX2 .
(261) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es 10 independientemente piperidinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno
o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-4.
(262) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es
independientemente piperidinilo, morfolinilo, o piperizinilo. 15
(263) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente piperidinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(264) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es
20 independientemente piperidinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(265) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente piperidin-4-ilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -
RX2
25 .
(266) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente piperidin-4-ilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
30
(267) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente N-(alquil C1-4)-piperidin-4-ilo, por ejemplo, N-(metil)-piperidin-4-ilo o N-(isopropil)-piperidin-4ilo, como se muestra a continuación: imagen29
(268) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente N,N-(di-alquil C1-4)-piperidin-4-ilo, por ejemplo, N,N-(di-metil)-piperidin-4-ilo, como se muestra a continuación: imagen30
40
(269) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R100 es independientemente piperizinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(270) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es
independientemente piperizinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes 45 seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(271) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente piperizino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
50 (272) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente piperizino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(273) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es 55 independientemente N-(alquil C1-4)-piperizino, por ejemplo, N-(metil)-piperizino, como se muestra a continuación: imagen31
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(274) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (181) y (187) a (247), en el que -R10D es independientemente N,N-(di-alquil C1-4)-piperizino, por ejemplo, N,N-(di-metil)-piperizino, como se muestra a continuación: imagen32
5 Para que no haya lugar a dudas, se pretende que un grupo catiónico, por ejemplo, un grupo que contiene un nitrógeno cuaternario, por ejemplo, N,N-(di-metil)-piperidin-4-ilo y N,N-(di-metil)-piperizino ilustrados anteriormente, se acompañe por un contra-anión apropiado, por ejemplo, anión de haluro, por ejemplo, Cl-.
El Grupo -R11 10 -R11
(275) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que es independientemente -H o -R11A .
-R11
(276) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que es 15 independientemente -R11A .
-R11
(277) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que es independientemente -R11B .
-R11
20 (278) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que es independientemente -H.
El Grupo -R11A
25 (279) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, es independientemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ5 .
(280) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente,
es independientemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ5 . 30
(281) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, es independientemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ5 .
(282) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, 35 es independientemente -RZ1, -RZ2, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ5 .
(283) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, es independientemente -RZ2 o -LZ-RZ4 .
40 (284) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, es independientemente -RZ1 .
(285) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente,
es independientemente -RZ2 . 45
(286) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, es independientemente -RZ3 .
(287) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, 50 es independientemente -RZ4 .
(288) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, es independientemente -LZ-RZ2 .
55 (289) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, es independientemente -LZ-RZ3 .
(290) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente,

es independientemente -LZ-RZ4 . 60
(291) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (278), en el que -R11A, si está presente, es independientemente -LZ-RZ5 .
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El Grupo -RZ1
(292) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es
independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más 5 sustituyentes -RX1 .
(293) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
10 (294) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(295) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es
15 independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, -CH2CH2-OMe, -CH2CH2-pirrolidino, -CH2CH2-piperizino, o CH2CH2-(N-metil)piperizino.
(296) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es
independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, -CH2CH2-OMe, o -CH2CH2-pirrolidino. 20
(297) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente -Me, -iPr, -CH2CH2-OMe, -CH2CH2-pirrolidino, -CH2CH2-piperizino, o -CH2CH2-(Nmetil)piperizino.
25 (298) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente -iPr, -CH2CH2-OMe, o -CH2CH2-pirrolidino.
(299) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es
independientemente alquilo C1-4 alifático saturado. 30
(300) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu o -tBu.
(301) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es 35 independientemente -Me.
(302) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente alquilo C3-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
40
(303) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente alquilo C3-4 alifático saturado.
(304) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es 45 independientemente -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu o -tBu.
(305) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente -iPr, -nBu, -sBu o -tBu.
50 (306) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (291), en el que -RZ1, si está presente, es independientemente -iPr.
El Grupo -RZ2
55 (307) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2, o está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3 .
60 (308) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(309) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está 65 presente, es independientemente cicloalquilo C3-7 saturado.
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(310) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente cicloalquilo C3-7 saturado, y está condensado a un anillo benceno.
(311) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(312) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
(313) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclopentilo o ciclohexilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno
o más sustituyentes -RX2 .
(314) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclopentilo o ciclohexilo.
(315) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclopentilo o ciclohexilo, y está condensado a un anillo benceno.
(316) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclopentilo, y está condensado a un anillo benceno, por ejemplo, el siguiente grupo: imagen33
(317) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclohexilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(318) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclohexilo.
(319) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclopropilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(320) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que cada -RZ2, si está presente, es independientemente ciclopropilo.
El Grupo -RZ3
(321) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (320), en el que cada -RZ3, si está presente, es independientemente -RZ3A .
(322) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (320), en el que cada -RZ3, si está presente, es independientemente -RZ3B .
El Grupo -RZ3A
(323) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está presente, es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(324) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está presente, es independientemente heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(325) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, o diazepanilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(326) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, o diazepanilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o
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más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(327) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está
presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, o tetrahidropiranilo, y está opcionalmente 5 sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(328) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, o tetrahidropiranilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
10
(329) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está presente, se selecciona independientemente entre: imagen34
15 (330) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está presente, es independientemente piperidinilo o tetrahidropiranilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(331) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está
20 presente, es independientemente piperidinilo o tetrahidropiranilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(332) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (322), en el que cada -RZ3A, si está imagen35
25
El Grupo -RZ3B
(333) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (332), en el que cada -RZ3B, si está
30 presente, es independientemente heterociclilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(334) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (332), en el que cada -RZ3B, si está
presente, es independientemente heterociclilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido, por 35 ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(335) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (332), en el que cada -RZ3B, si está presente, es independientemente: imagen36
40 El Grupo -RZ4
(336) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está
presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más 45 sustituyentes -RX3 .
(337) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -C(=O)OH,
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C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -OCF3, -CN, S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, piperizino, N-(metil)-piperizino, -CH2-NMe2, -CH2piperidino, -NHC(=O)NH2, y -OCH2O-.
(338) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C(=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, y -OCH2O-.
(339) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(340) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está imagen37
(341) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -C(=O)OH, C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -OCF3, -CN, S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, piperizino, N-(metil)-piperizino, -CH2-NMe2, -CH2piperidino, -NHC(=O)NH2, y -OCH2O-.
(342) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido en la posición meta o para con un sustituyente seleccionado independientemente entre -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, piperizino, N-(metil)piperizino, -CH2-NMe2, -CH2-piperidino, o -NHC(=O)NH2.
(343) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C(=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, y -OCH2O-.
(344) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente fenilo.
(345) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente naftilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(346) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (335), en el que cada -RZ4, si está presente, es independientemente naftilo.
El Grupo -RZ5
(347) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(348) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-10.
(349) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1H-[1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, [1,2,3]oxadiazolilo, furazanilo, [1,3,4]oxadiazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, [1,2,3]tiadiazolilo, [1,2,5]tiadiazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo (por ejemplo, [1,3,5]-triazinilo), indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo,
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quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, o quinoxalinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(350) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está
5 presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, o quinoxalinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
10
(351) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo,
15 quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, o quinoxalinilo.
(352) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
20
(353) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente heteroarilo C5-6.
(354) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está
25 presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(355) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está
30 presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo.
(356) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está
presente, es independientemente piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo, y está opcionalmente sustituido, 35 por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(357) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo.
40 (358) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente piridilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(359) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está
45 presente, es independientemente piridilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
-NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, 50 -NHC(=O)(alquilo C1-4), y -OH.
(360) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está
presente, es independientemente piridilo o piridonilo. 55
(361) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente piridilo.
(362) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está
60 presente, es independientemente imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(363) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está
presente, es independientemente imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y está opcionalmente sustituido, 65 por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados entre -alquilo C1-4.
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(364) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX3 .
(365) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (346), en el que cada -RZ5, si está presente, es independientemente pirazolilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4.
El Grupo -LZ
(366) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (365), en el que cada -LZ-, si está presente, es independientemente -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2
(367) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (365), en el que cada -LZ-, si está presente, es independientemente -CH2-, -CH(Me)-, o -CH2CH2-.
(368) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (365), en el que cada -LZ-, si está presente, es independientemente -CH2-o -CH(Me)-.
(369) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (365), en el que cada -LZ-, si está presente, es independientemente -CH2-.
El Grupo -R11B
(370) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (369), en el que -RJ1, si está presente, es independientemente -H, -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(371) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (369), en el que -RJ1, si está presente, es independientemente -H, -Me, o -Et.
(372) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (369), en el que -RJ1, si está presente, es independientemente -H.
(373) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (372), en el que -RJ2, si está presente, es independientemente -H, -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(374) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (372), en el que -RJ2, si está presente, es independientemente -H, -Me, o -Et.
(375) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (372), en el que -RJ2, si está presente, es independientemente -H.
(376) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -RJ3, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo.
(377) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -RJ3, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
(378) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (377), en el que -RJ4, si está presente, es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo.
(379) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (377), en el que -RJ4, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo.
(380) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (377), en el que -RJ4, si está presente, es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado.
(381) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (377), en el que -RJ4, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
(382) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(383) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con
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uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(384) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, diazepino, [1,4]-oxazepan4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-1-ilo, 3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo, o 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 . imagen38
10
(385) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
15 (386) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(387) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (306), en el que -NRJ3RJ4, si está
20 presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, diazepino, [1,4]-oxazepan4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-1-ilo, 3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-4-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo, o 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
25 (388) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo, y está opcionalmente sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(389) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está 30 presente, es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo y está opcionalmente sustituido, con uno o
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más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(390) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está
presente, es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo. 5
(391) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo.
(392) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está
10 presente, es independientemente un grupo heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(393) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está
presente, es independientemente un grupo heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por 15 ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(394) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, morfolino, o piperizino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
20
(395) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, morfolino, o piperizino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
25 (396) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, se selecciona independientemente entre: imagen39
(397) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está
30 presente, es independientemente piperidino, morfolino, o piperizino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(398) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está
presente, es independientemente piperidino, morfolino, o piperizino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, 35 con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4.
(399) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está imagen40
y
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05-08-2015 imagen41
(400) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, se selecciona independientemente entre: imagen42
(401) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente: imagen43
(402) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente: imagen44
De nuevo, para que no haya lugar a dudas, se pretende que un grupo catiónico, por ejemplo, un grupo que contiene 15 un nitrógeno cuaternario, por ejemplo, N,N-(di-metil)-piperizino ilustrado anteriormente, se acompañe por un contraanión apropiado, por ejemplo, anión de haluro, por ejemplo, Cl-.
(403) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente:
20 imagen45
(404) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (375), en el que -NRJ3RJ4, si está presente, es independientemente piperidino, morfolino, piperizino, o N-(alquil C1-4)-piperizino.
25 (405) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (369), en el que -R11B, si está presente, imagen46
(406) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (369), en el que -R11B, si está presente, se selecciona independientemente entre:
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05-08-2015 imagen47
(407) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (369), en el que -R11B, si está presente, es independientemente:
(408) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (369), en el que -Rimagen4811B, si está presente, se selecciona independientemente entre: imagen49 imagen50
(409) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (369), en el que -R11B, si está presente, imagen51
El Grupo -R12 -R12
(410) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (409), en el que es independientemente -H o -R12A .
(411)
Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (409), en el que -R12 es
independientemente -H.
25
(412) Un compuesto de independientemente -R12A . acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (409), en el que -R12 es
El Grupo -R12A

30 (413) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (412), en el que -R12A, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(414) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (412), en el que -R12A, si está presente, 35 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
5
15
25
35
45
55
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(415) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (412), en el que -R12A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX1 .
(416) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (412), en el que -R12A, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
(417) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (412), en el que -R12A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu.
(418) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (412), en el que -R12A, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr o -iPr.
(419) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (412), en el que -R12A, si está presente, es independientemente -Me.
El Grupo -NR11R12
(420) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que -NR11R12 es independientemente un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(421) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que -NR11R12 es independientemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, tetrahidroquinolino, o tetrahidroisoquinolinilo y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(422) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que -NR11R12 es independientemente un grupo heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(423) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que -NR11R12 es independientemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, o azepino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(424) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que -NR11R12 es independientemente pirrolidino, piperidino, morfolino, o piperizino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RX2 .
(425) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (274), en el que -NR11R12 se selecciona independientemente entre: imagen52
Los sustituyentes opcionales -RX1
(426) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (425), en el que cada -RX1, si está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)RS, -C(=O)OH, -C(=O)ORS, C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)piperizino, -C(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -SRS, -S(=O)RS y -S(=O)2RS; en el que cada -RS es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en el que cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RSS, -CF3, -OH, -ORSS o -OCF3, en el que cada -RSS es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
-RX1
(427) Un compuesto de acuerdo con (426), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)piperizino, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino y -C(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-.
5
15
25
35
45
55
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-RX1
(428) Un compuesto de acuerdo con (426), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino y -C(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-.
(429) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (426) a (428), en el que cada -RS, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
(430) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (426) a (428), en el que cada -RS, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
Los sustituyentes opcionales -RX2
(431) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (430), en el que cada -RX2, si está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -RT, fenilo, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RT y -NRTC(=O)RT; en el que cada -RT es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en el que cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -ORTT o -OCF3, en el que cada -RTT es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
-RX2
(432) Un compuesto de acuerdo con (431), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-RT, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)piperizino, -NHC(=O)RT y -NRTC(=O)RT.
-RX2
(433) Un compuesto de acuerdo con (431), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-RT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, NHC(=O)RT y -NRTC(=O)RT.
-RX2
(434) Un compuesto de acuerdo con (431), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RT y -NRTC(=O)RT.
-RX2
(435) Un compuesto de acuerdo con (431), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino y N-(alquil C1-4)-piperizino.
(436) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (431) a (435), en el que cada -RT, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
(437) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (431) a (435), en el que cada -RT, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
Los sustituyentes opcionales -RX3
(438) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (437), en el que cada -RX3, si está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -RV, -CH=CH2, -C≡CH, ciclopropilo, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -ORV, -LV-OH, -LV-ORV,
5
15
25
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-O-LV-OH, -O-LV-ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, -LV-pirrolidino, -LV-piperidino, -LV-morfolino, -LV-piperizino, -LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -LV-imidazol-2-ilo, -LV-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV2, -O-LV-pirrolidino, -O-LV-piperidino, -O-LV-morfolino, -O-LV-piperizino, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -O-LV-imidazol-2-ilo, -O-LV-(N-(alquil C1-4)-imidazol-2-il), -NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV, -C(=O)RV, -C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -S(=O)2RV, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2, y =O; en el que cada -LV-es independientemente alquileno C1-4 alifático saturado; en el que cada -RV es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, -CH2-fenilo, heteroarilo C5-6, o -CH2-heteroarilo C5-6; en el que cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3; en el que cada heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3; en el que cada -RVV es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3 pueden formar juntos -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2-o -OCH2CH2-; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3, junto con los átomos en el anillo a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico C5-7 o un anillo heterocíclico C5-7.
-RX3
(439) Un compuesto de acuerdo con (438), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -RV, -CH=CH2, -C≡CH, ciclopropilo, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -ORV, -LV-OH, -LV-ORV, --O-LV-OH, -O-LV-ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, -LV-pirrolidino, -LV-piperidino, -LV-morfolino, -LV-piperizino, -LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -LV-imidazol-2-ilo, -LV-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV2, -O-LV-pirrolidino, -O-LV-piperidino, -O-LV-morfolino, -O-LV-piperizino, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -O-LV-imidazol-2-ilo, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV, -C(=O)RV, -C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-,
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-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -S(=O)2RV,
5 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2, y =O; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3 pueden formar juntos -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2-o -OCH2CH2-.
-RX3
10 (440) Un compuesto de acuerdo con (438), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -RV,
15 -OH, -ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, y N-(alquil C1-4)-piperizino.
-RX3
20 (441) Un compuesto de acuerdo con (438), en el que cada , si está presente, se selecciona independientemente entre:
-F, -Cl, -Br, -I, -RV, 25 -OH, -ORV, -NH2, -NHRV y -NRV2.
(442) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (438) a (441), en el que cada -LV-, si está presente, es
independientemente -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -CH2CH2CH2CH2-. 30
(443) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (438) a (441), en el que cada -LV-, si está presente, es independientemente alquileno C2-4 alifático saturado.
(444) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (438) a (441), en el que cada -LV-, si está presente, es 35 independientemente -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -CH2CH2CH2CH2-.
(445) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (438) a (444), en el que cada -RV, si está presente, es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.
40 (446) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (438) a (444), en el que cada -RV, si está presente, es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
Peso molecular
45 (447) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (446), en el que el compuesto tiene un peso molecular de 258 a 1200.
(448) Un compuesto de acuerdo con (447), en el que la parte inferior del intervalo es 275, 300, 325, 350, 375,
400 o 500. 50
(449) Un compuesto de acuerdo con (447) o (448), en el que la parte superior del intervalo es 1100, 1000, 900, 800, 700 o 600.
(450) Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (446), en el que el compuesto tiene un 55 peso molecular del intervalo de 500 a 800.
Compuestos específicos
(451) Un compuesto de acuerdo con (1), seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula y sales, hidratos 60 y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:
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Código
Estructura
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Combinaciones
Se apreciará que ciertas características descritas en el presente documento, que, con fines de claridad, se describen
5 en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. Por el contrario, diversas características de la divulgación, que, con fines de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en una subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, -R1A, -R2A, -R3A, -R4A, -R5A, -R6A, -R7A , -
R7B , -R7B1 , -R7B2 , -R7BB , -R7BB1 , -R7BB2 , -R7BB3 , -R7BB4 , -R10A , -R10B , -R11B
10 , -R8A , -R9A , -R10C, -R10D, -R11A , -RZ1 , -RZ2 , -RZ3-RZ3A, -RZ3B, -RZ4, -RZ5, -LZ-, -RJ1, -RJ2, -RJ3, -RJ4, R12A, -RX1, -RX2, -RX3, etc.) se incluyen específicamente por la presente divulgación y se desvelan en el presente documento como si cada una y todas las combinaciones se desvelaran individual y explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones incluyen compuestos que sean compuestos estables (es decir, compuestos que puedan aislarse, caracterizarse y ensayarse para evaluar su actividad biológica). Además, las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables también se incluyen específicamente por la presente divulgación y se desvelan en el presente documento como si cada una y tal subcombinación de grupos químicos se desvelara individual y explícitamente en el presente documento.
Formas sustancialmente purificadas
También se describen en el presente documento compuestos PVA, como se describe en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y/o en una forma libre de contaminantes.
En una realización, la forma sustancialmente purificada es al menos el 50 % en peso, por ejemplo, al menos el 60 % en peso, por ejemplo, al menos el 70 % en peso, por ejemplo, al menos el 80 % en peso, por ejemplo, al menos el 90 % en peso, por ejemplo, al menos el 95 % en peso, por ejemplo, al menos el 97 % en peso, por ejemplo, al menos el 98 % en peso, por ejemplo, al menos el 99 % en peso.
A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomérica o enantiomérica. Por ejemplo, en una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisómeros, es decir, purificada con respecto a otros compuestos. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisómero, por ejemplo, un estereoisómero ópticamente puro. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiómeros. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros (es decir, una mezcla racémica, un racemato). En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiómero, por ejemplo, un enantiómero ópticamente puro.
En una realización, los contaminantes representan no más del 50 % en peso, por ejemplo, no más del 40 % en peso, por ejemplo, no más del 30 % en peso, por ejemplo, no más del 20 % en peso, por ejemplo, no más del 10 % en peso, por ejemplo, no más del 5 % en peso, por ejemplo, no más del 3 % en peso, por ejemplo, no más del 2 % en peso, por ejemplo, no más del 1 % en peso.
A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, distintos de estereoisómeros o enantiómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros estereoisómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otro enantiómero.
En una realización, la forma sustancialmente purificada es al menos el 60 % ópticamente pura (es decir, el 60 % del compuesto, en una base molar, es el estereoisómero o enantiómero deseado, y el 40 % es el estereoisómero o enantiómero no deseado), por ejemplo, al menos el 70 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 80 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 90 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 95 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 97 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 98 % ópticamente pura, por ejemplo, al menos el 99 % ópticamente pura.
Dioles germinales, hemiacetales y acetales geminales
Se anticipa que el grupo 2-oxa (-C(=O)-) del resto piruvamida de los compuestos PVA puede convertirse deliberadamente o de forma accidental completa o parcialmente en el diol germinal, hemi-acetal o acetal correspondiente tras el contacto con el agua, un alcohol, o una mezcla de agua y un alcohol. Tal transformación puede producirse, por ejemplo, durante la purificación (por ejemplo, durante la recristalización en un disolvente acuoso o alcohólico). Esto se ilustra a continuación donde, por ejemplo, cada -RA es independientemente alquilo C14, por ejemplo, -Me. Además, puede formarse un acetal cíclico si se usa un diol, por ejemplo, etilenglicol, para producir el 1,3-dioxolano correspondiente. imagen269
Se anticipa que en una solución acuosa estará presente cualquier diol germinal, hemiacetal y acetal en equilibrio con el compuesto precursor. Para que no haya lugar a dudas, se pretende que, a menos que se indique otra cosa, las referencias en el presente documento a los compuestos PVA también incluyan dichas formas de diol germinal, hemiacetal y acetal. imagen270
Isómeros
10 Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares, incluyendo, pero sin limitación, las formas cis y trans; las formas E y Z; las formas c, t y r; las formas endo y exo; las formas R, S y meso; las formas D y L; las formas d e I; las formas (+) y (-); las formas ceto, enol y enolato; las formas syn y anti;
15 la formas sinclinales y anticlinales; las formas α y β; las formas axiales y ecuatoriales; las formas de barco, silla, espiral, sobre y media silla; y combinaciones de las mismas, en lo sucesivo en el presente documento denominadas como isómeros "isómeros" (o "formas isoméricas").
Una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que están dentro
20 de esta clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-y para-metoxifenilo). Sin embargo, una referencia a un patrón de grupo o sustitución específico no pretende incluir otros isómeros estructurales (o isómeros constitucionales) que difieran con respecto a las conexiones entre átomos en lugar de por posiciones en el espacio. Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no se interpretará como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma análoga, una referencia a orto-clorofenilo no ha de interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo.
La exclusión anterior no se aplica a las forma tautoméricas, por ejemplo las formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en las siguientes parejas tautoméricas: ceto/enol (ilustrada a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo, y nitro/aci-nitro. imagen271
Por ejemplo, 1H-piridin-2-ona-5-ilo y 2-hidroxil-piridin-5-ilo (mostrados a continuación) son tautómeros entre sí. Una 10 referencia en el presente documento a uno pretende incluir ambos. Véase, por ejemplo, PVA-084. imagen272
Cabe apreciar que en el término "isómero" están incluidos específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar
15 en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto concreto incluye todas estas formas isoméricas, incluidas las mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de las mismas. Los métodos para la preparación
20 (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas se conocen en la técnica o bien se obtienen fácilmente adaptando de manera conocida los métodos mostrados en el presente documento, o método conocidos
Sales
25 Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. Se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19.
30 Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces una sal puede formarse con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+ , y otros cationes, tal como Al+3 . Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ión de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituido (por ejemplo,
35 NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los obtenidos a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
40 Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que tras la protonación puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado.
Por ejemplo, si una estructura precursora contiene un grupo catiónico (por ejemplo, -NMe2+), o tiene un grupo funcional que tras la protonación puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede
45 formar una sal con un anión adecuado. En el caso de un compuesto de amonio cuaternario, generalmente siempre está presente un contra-anión para equilibrar la carga positiva. Si, además de un grupo catiónico (por ejemplo, -NMe2+, -NH3+), el compuesto también contiene un grupo capaz de formar un anión (por ejemplo, -COOH), entonces puede formarse una sal interna (también denominada como un zwitterion).
50 Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen los que derivan de los ácidos inorgánicos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2acetioxibenzoico, acético, trifluoroacético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinnámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
Los ejemplos de contraiones adecuados que son especialmente adecuados para los compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, aquellos con un grupo -NMe2+) incluyen sulfonato de 1-adamantano, bencenosulfonato, bisulfato, bromuro, cloruro, yoduro, metanosulfonato, metilsulfato, 1,5-naftaleno bis sulfonato, 4nitrobencenosulfonato, formiato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometilsulfonato, sulfato. De nuevo, si el compuesto también contiene un grupo capaz de formar un anión (por ejemplo, -COOH), entonces puede formarse una sal interna. A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye las formas salinas del mismo.
Solvatos e hidratos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para hacer referencia a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente hidrato, por ejemplo un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas solvato e hidrato del mismo.
Formas protegidas químicamente
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto en una forma protegida químicamente. La expresión "forma protegida químicamente" se usa en el presente documento en el sentido químico convencional y se pertenece a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos frente a reacciones químicas no deseadas en las condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, disolvente y similares). En la práctica se usan procedimientos químicos ya conocidos para hacer que un grupo funcional, que de otro modo sería reactivo, se vuelva no reactivo de forma reversible en las condiciones especificadas. En una forma protegida químicamente, uno o más grupos funcionales reactivos se encuentran en forma de un grupo protegido o protector (conocido también como grupo enmascarado o enmascarador o grupo bloqueado o bloqueante). Al proteger un grupo funcional reactivo, se pueden realizar, sin afectar al grupo protegido, otras reacciones que impliquen otros grupos funcionales reactivos no protegidos; el grupo protector se puede eliminar, normalmente en una etapa posterior, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 4ª Edición; John Wiley and Sons, 2006).
Se usa ampliamente una gran diversidad de dichos métodos "protectores", "bloqueantes" o "enmascaradores" y se conocen bien en la síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, ambos de los cuales serán reactivos en las condiciones especificadas, pueden derivarse para convertir uno de los grupos funcionales en "protegido", y por lo tanto no reactivo, en las condiciones especificadas; y así protegido, el compuesto puede usarse como un reactante que tiene en la práctica únicamente un grupo funcional reactivo. Después de que se complete la reacción deseada (que implica el otro grupo funcional), el grupo protector puede "desprotegerse" para volver a su funcionalidad original.
Por ejemplo, un grupo hidroxi puede estar protegido como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un éter t-butílico; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritilo (trifenilmetil) éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsilil éter;
o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona puede protegerse como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: un metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como una 2trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NH-Alloc), como una 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en los casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>N-O•).
Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede estar protegido como un éster por ejemplo, como: un alquil C1-7 éster (por ejemplo, un éster metílico; un éster t-butílico); un haloalquil C1-7 éster (por ejemplo, un trihaloalquil C1-7 éster); un trialquil C1-7silil-alquil C1-7 éster; o un aril C6-20-alquil C1-7 éster (por ejemplo, un éster bencílico; un éster nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.
5 Por ejemplo, un grupo tiol puede estar protegido como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter bencílico; un acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Síntesis química
10 En el presente documento se describen varios métodos para la síntesis química de compuestos PVA. Estos y/o otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de maneras conocidas para facilitar la síntesis de compuestos adicionales descritos en el presente documento.
15 Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, al hacer reaccionar una α-hidroxiamida de la Formula (II) con un agente oxidante adecuado, como se ilustra en el siguiente esquema de reacción. Los agentes oxidantes adecuados incluyen, peryodinano de Dess-Martin, clorocromato de piridinio (PCC), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), y el uso de condiciones de Swern o Swern modificadas, que usan DMSO junto con un agente de activación, tal como cloruro de oxalilo.
20 Esquema 1 imagen273
Las α-hidroxiamidas de Fórmula (II) pueden prepararse mediante varias rutas diferentes que se conocen bien en la
25 técnica. Los ejemplos de dichos métodos se describen en Arasappan y col., 2009; Barrett y col., 2005; y Zhaozhao y col., 1996. Un método para la síntesis de compuestos de Fórmula (II) en la que R12 es H implica la reacción del peptidil aldehído correspondiente (III) con un isonitrilo usando una reacción de Passerini modificada (véase, por ejemplo, Marcaccini y col., 2005), como se ilustra en el siguiente esquema.
30 Esquema 2 imagen274
Pueden prepararse isonitrilos usando métodos conocidos en la técnica. Un método implica la deshidratación de la formamida correspondiente usando reactivos, tales como cloruro de p-tosilo, cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo y 35 difosgeno.
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de Fórmula (II) haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (A) con un compuesto de Fórmula (IV) usando condiciones de acoplamiento de ácido-amina convencionales, como se ilustra en el siguiente esquema. Dichas condiciones se conocen bien en la técnica. Una reacción secundaria 40 potencial en dichas condiciones puede ser la epimerización del centro quiral R4/R5. Es común evitar tales reacciones secundarias realizando reacciones de acoplamiento a baja temperatura usando un anhídrido mixto obtenido a partir de la Fórmula (A). Los anhídridos mixtos se generan comúnmente in situ usando, por ejemplo, iso-butilcloroformiato
o etilcloroformiato y una base suave, tal como N-metilmorfolina. Dichos métodos se encuentran en la técnica.
45 Esquema 3 imagen275
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Pueden prepararse compuestos de Fórmula (IV) en varias etapas a partir de un α-aminoaldehído adecuadamente protegido. La secuencia de reacciones implica la formación de la cianohidrina correspondiente seguido de hidrólisis para generar el hidroxiácido correspondiente. El hidroxi ácido puede usarse para generar una gama de amidas usando reacciones de acoplamiento de ácido-amina convencionales, generándose un compuesto de Fórmula (IV) tras la eliminación del grupo protector nitrógeno.
Los grupos protectores nitrógeno adecuados incluyen, benciloxicarbonilo (Cbz), t-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Puede encontrarse una revisión de grupos protectores amina, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., (T. Green y P. Wuts; 4ª Edición; Viley-Interscience, 1999), págs. 494-653.
Los métodos para preparar α-aminoaldehídos incluyen oxidación del alcohol correspondiente o reducción de la amida de Weinreb correspondiente, ambas de las cuales pueden hacerse a partir de α-aminoácidos adecuadamente protegidos usando métodos conocidos en la técnica.
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de Fórmula (I) por tratamiento de un intermedio trifenilfosfina acetonitrilo de Fórmula (P) con ozono para generar el cianuro de acilo correspondiente in situ seguido de reacción con un nucleófilo de amina adecuado, como se ilustra en el siguiente esquema. Pueden prepararse intermedios trifenilfosfina acetonitrilo a partir del péptido correspondiente usando condiciones análogas a las usadas en las reacciones de acoplamiento de ácido-amina. Dichas condiciones incluyen el uso de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con 4-dimetilaminopiridina catalítica (DMAP) y se conocen en la técnica.
Esquema 4 imagen276
Los derivados dipéptido y tripéptido pueden sintetizarse en una resina polimérica (por ejemplo, resina de poliestireno) usando métodos de acoplamiento de Fmoc basado en resina convencionales. El primer aminoácido Fmoc-protegido se acopla generalmente a resina Wang o 2-cloro-tritilo. Los aminoácidos posteriores se acoplan usando condiciones de acoplamiento de ácido-amina convencionales. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de hidroxibenzotriazol (HOBt) con N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) o hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametil uronio metanaminio (HATU), tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU), o hexafluorofosfato benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBop), con una base adecuada, tal como DIPEA. Puede encontrarse información adicional sobre la síntesis de péptidos sobre resina, por ejemplo, en: Chan y White, Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Oxford University Press, 2000).
Como alternativa, los derivados peptídicos pueden acumularse de forma secuencial usando químicas de solución con los aminoácidos apropiadamente protegidos usando métodos conocidos en la técnica. El uso de grupos protectores nitrógeno adecuados, tales como Boc, Cbz o Fmoc acoplado con condiciones de acoplamiento de anhídrido mixto a baja temperatura se usa habitualmente para este fin.
Composiciones
También se describen en el presente documento composiciones (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición está en la forma de un polvo seco, por ejemplo, adecuado para suministro (por ejemplo, administración) usando un inhalador de polvo seco (DPl, por sus siglas en inglés). Los ejemplos de DPl adecuados son bien conocidos en la técnica. La administración de DPI se puede usar para administrar el fármaco al pulmón o la nariz.
En una realización, la composición está en la forma de una suspensión, por ejemplo, adecuado para suministro (por ejemplo, administración) usando un nebulizador. Este se puede usar para administrar el fármaco al pulmón o la nariz.
En una realización, la composición está en la forma de una solución o una suspensión en un propulsor líquido, por ejemplo, adecuado para suministro (por ejemplo, administración) en forma de aerosol, por ejemplo, usando un inhalador presurizado de dosis medida (pMDl, por su denominación en inglés). Los ejemplos de pMDl adecuados son bien conocidos en la técnica. Los propulsores adecuados son bien conocidos en la técnica; e incluyen, por ejemplo, diclorodifluorometano (CFC-12), triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, HFA -134a, HFA-227, HCFC22, HFA-152, isobuteno, y dióxido de carbono. Este se puede usar para administrar el fármaco al pulmón o la nariz.
En una realización, la composición está en la forma de una solución acuosa, por ejemplo, adecuado para suministro (por ejemplo, administración) usando un gotero, jeringa, bomba o atomizador de pulverización de dosis medida. Este se puede usar para administrar el fármaco a la nariz.
En una realización, la composición comprende además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende una premezcla de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables. s También se describe en el presente documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende una premezcla de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento; uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe en el presente documento; y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
Usos
Los compuestos descritos en el presente documento son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades y trastornos que mejoran por la inhibición de un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1), tales como, por ejemplo, asma; rinitis; conjuntivitis alérgica; dermatitis atópica; una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo; una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; y atopia canina.
Uso en métodos para inhibir un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo
También se describe en el presente documento un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1), in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo con una cantidad eficaz de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1) en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
Los ensayos adecuados para determinar la inhibición de un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo se describen en el presente documento y/o son conocidos en la técnica.
Uso en métodos de terapia
También se describe en el presente documento un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se describe en el presente documento un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, junto con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Uso en la fabricación de medicamentos
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en tratamiento.
En una realización, el medicamento comprende al compuesto de PVA.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, y uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso en tratamiento.
En una realización, el medicamento comprende el compuesto PVA y uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales.
Métodos de tratamiento
También se describe en el presente documento un tratamiento que comprende administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composición farmacéutica.
También se describe en el presente documento un tratamiento que comprende administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composición farmacéutica, y uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe en el presente documento, preferentemente en forma de una composición farmacéutica.
Dolencias tratadas: Enfermedades y trastornos mediados por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o trastorno que está mediado por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1).
Dolencias tratadas: Enfermedades y trastornos mejorados mediante la inhibición de un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o dolencia que se mejora mediante la inhibición de un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1).
Dolencias tratadas: Enfermedades y trastornos particulares
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: asma, por ejemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma inducida por alérgenos; asma alérgica agravada por una infección de in virus respiratorio; asma infectiva; asma infectiva causada por una infección bacteriana; asma infectiva causada por una infección fúngica; asma infectiva causada por una infección protozoaria;
o asma infectiva causada por una infección vírica.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es un tratamiento de la hiperreactividad bronquial asociada con el asma; o hipersensibilidad bronquial asociada con asma.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es un tratamiento de la remodelación de las vías respiratorias asociada con una enfermedad pulmonar alérgica, por ejemplo, remodelación de las vías respiratorias asociada con asma.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es un tratamiento del: asma presentada simultáneamente con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo, asma presentada simultáneamente con enfisema; o asma presentada simultáneamente con bronquitis crónica.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica; rinitis perenne; rinitis persistente; o rinitis mediada por IgE.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: conjuntivitis alérgica, por ejemplo, conjuntivitis mediada por IgE.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: dermatitis atópica.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo.
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Derf1, Eurm1).
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: atopia canina.
Tratamiento
El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento en el contexto de tratar una afección, se refiere generalmente al tratamiento y terapia, ya sea de un ser humano o animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en las que se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la dolencia, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una detención en la velocidad de progreso, un alivio de los síntomas de la dolencia, una mejora de la dolencia, y curación de la dolencia. El tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis) también está incluido. Por ejemplo, el uso en pacientes que no han desarrollado aún la afección, pero que están en riesgo de desarrollar la afección, está incluido en el término "tratamiento".
Por ejemplo, el tratamiento incluye la profilaxis del asma, la reducción en la incidencia del asma, la reducción en la gravedad del asma, el alivio de los síntomas del asma, etc.
La expresión" cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de un compuesto, o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto, el cual es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con una pauta de tratamiento deseada.
Tratamientos combinados
El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinación, en las que dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, de manera secuencial o simultánea. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en tratamientos combinados, por ejemplo, junto con otros agentes.
Los ejemplos típicos de combinaciones para uso mediante inhalación en el tratamiento de enfermedades respiratorias son combinaciones fijas de agonistas del receptor de glucocorticoides y agonistas del adrenoceptor beta 2 adrenoceptor. Dicho producto de combinación es "Advair" (también conocido como "Seretide"), que es una combinación fina de propionato de fluticasona y salmeterol. Dichas combinaciones se pueden utilizar en dispositivos de polvo seco, inhaladores presurizados de dosis medida y nebulizadores. También se pueden usar muchos otros agentes respiratorios en combinaciones fijas en dichos dispositivos. También se pueden administrar por separado desde diferentes dispositivos en dosis relativas diferentes.
Una producto de combinación inhalado será una combinación fija de un compuesto descrito en el presente documento con uno o más agentes adicionales (en los que la relación se decide según los méritos de los componentes individuales y seleccionados entre una gama adecuada tras experimentación) junto con los excipientes adecuados.
Por ejemplo, una realización se refiere a un compuesto tal como se describe en el presente documento, junto con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales.
Por tanto, los agentes (es decir, el compuesto descrito en el presente documento, junto con uno o más agentes adicionales) se puede administrar simultáneamente en una combinación fija o en momentos diferentes con calendarios de dosificación variables individualmente dese dispositivo de inhalación similares o diferentes. El régimen de dosificación preciso de cualquier combinación o tratamiento secuencial debe ser acorde con las propiedades del(de los) agente(s) terapéutico(s).
Agentes terapéuticos adicionales
Los compuestos de PVA descritos en el presente documento se pueden usar junto con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, en un tratamiento combinado tal como se describe en el presente documento.
En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre los agentes utilizados, o que posiblemente se van a usar, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre: unos agentes contra el asma y un agente contra la alergia.
En una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre:
un agonista adrenérgico beta2; un antagonista de receptor M3 muscarínico; un complejo doble de agonista del adrenoceptor beta2 -antagonista M3 muscarínico; un antagonista del receptor de glucocorticoides; un antagonista del leucotrieno; un inhibidor de la 5-lipoxigenasa; una cromona; un inmunosupresor; un modificador de la respuesta inmune, por ejemplo, un agonista de uno o más receptores de tipo Toll (por ejemplo, TLR2, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9) o una vacuna; un derivado de xantina; un inhibidor selectivo de la isoenzima fosfodiesterasa (PDE), por ejemplo, un inhibidor de PDE4 y/o PDE5; un inhibidor de determinadas enzimas quinasas, por ejemplo, proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAP), lkappaB quinasa 2 (lKK2), proteína tirosina quinasa (Syk), y gamma fosfoinositida-3 quinasa (Pl3Kgamma); un antagonista del receptor de la histamina de tipo 1; un agonista del adrenoceptor vasoconstrictor simpaticomimético; un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz; un modulador de la función del receptor de la quimioquina; una citoquina; un modulador de la función de la citoquina; un agente que actúa sobre la ruta de señalización de la citoquina; una inmunoglobulina; una preparación de inmunoglobulina; un antagonista que modula la función de la inmunoglobulina; un anticuerpo que modula la función de la inmunoglobulina; una proteína tensioactiva del pulmón, especialmente SP-A, SP-D; un inhibidor de Der p 3, un inhibidor de Der p 6, y un inhibidor de Der p 9.
Uso como acaricida
Los compuestos de PVA descritos en el presente documento también pueden usarse como un patrón, por ejemplo, para controlar la población, o para destruir, ácaros, por ejemplo, ácaros del polvo.
También se describe en el presente documento un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, para su uso como acaricida.
También se describe en el presente documento una composición que comprende un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, para su uso como acaricida.
También se describe en el presente documento una composición acaricida que comprende un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, como acaricida.
También se describe en el presente documento un método para destruir ácaros (por ejemplo, ácaros del polvo), que comprende exponer dichos ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método para controlar (por ejemplo, limitar) una población de ácaros (por ejemplo, ácaros del polvo) que comprende exponer los ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento.
Otros usos
Los compuestos de PVA descritos en el presente documento se pueden usar también como aditivos de cultivos celulares para inhibir un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Derf 1, Eur m 1).
Los compuestos de PVA descritos en el presente documento también pueden usarse como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, para determinar si es probable que un hospedador candidato se beneficie del tratamiento con el compuesto en cuestión.
Los compuestos de PVA descritos en el presente documento también pueden usarse como un patrón, por ejemplo, en un ensayo, para identificar otros compuestos, otros inhibidores del alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo, otros agentes antiasmáticos, etc.
Kits
También se describe en el presente documento un kit que comprende (a) un compuesto de PVA como se describe en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto de PVA como se describe en el presente documento, por ejemplo, preferentemente proporcionado en un recipiente adecuado y/o con un envasado adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas de cómo administrar el compuesto o composición.
En una realización, el kit comprende además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe en el presente documento.
Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las que el principio activo es un tratamiento adecuado.
Vías de administración
El compuesto de PVA o composición farmacéutica que comprende el compuesto de PVA puede administrarse a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópica (es decir, en el sitio de acción deseado).
Las vías de administración incluyen, oral (por ejemplo, mediante ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante pulverización nasal, gotas o desde un atomizador o dispositivo de administración de polvo seco); ocular (por ejemplo, mediante gotas oculares); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o nariz), rectal (por ejemplo, mediante un supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante un pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea, e intraesternal; mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente.
El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aviar (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití común, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un ser humano.
Además, el sujeto/paciente puede ser cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una realización preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
En una realización preferida, el sujeto/paciente es un perro.
Formulaciones
Aunque es posible administrar el compuesto de PVA de manera individual, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende al menos un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, junto con otro uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos para los expertos en la materia, incluyendo, vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes enmascarantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, y agentes edulcorantes. La formulación puede comprender otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Por tanto, también se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas, como se ha definido anteriormente, y métodos para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de PVA, tal como se describe en el presente documento, junto con otro uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. si se formula como unidades discretas(por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosificación) del compuesto.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, ser humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. debe ser también "aceptable" en el sentido de ser compatible con el resto de ingredientes de la formulación.
Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. pueden encontrarse en textos farmacéuticos convencionales, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edición, 2005.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto con un vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. Por lo general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el compuesto con los vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículo sólido finamente dividido, etc.), y después dar forma al producto, si fuera necesario.
La formulación puede prepararse para proporcionar una liberación rápida o lenta; inmediata, retardada, temporizada,
o liberación sostenida; o una combinación de los mismos.
Las formulaciones pueden estar de manera adecuada en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, pastillas para chupar, pastillas, cápsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y blanda), sellos, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizadores, nebulizados, o aerosoles.
Las formulaciones pueden proporcionarse de manera conveniente como un parche, emplasto adhesivo, vendaje, apósito, o similares que están impregnados con el uno o más compuestos y opcionalmente uno o más otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, penetración, permeación, y potenciadores de la absorción. Las formulaciones también pueden proporcionarse de manera conveniente en forma de un depósito o reservorio.
El compuesto puede disolverse en, suspenderse en, o mezclarse con otro uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto puede presentarse en un liposoma u otro microparticulado que esté diseñado para dirigirse al compuesto, por ejemplo, componentes de la sangre o uno o más órganos.
Las formulaciones adecuadas para la administración al pulmón (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca) incluye las presentadas como una solución o suspensión para la administración de un nebulizador; un polvo seco para uso en un dispositivo inhalador adecuado; y un pulverizador en aerosol para la administración de un paquete presurizado con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano (CFC-12), triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, HFA 134a, HFA-227, HCFC-22, HFA-152, isobuteno, dióxido de carbono, u otros gases adecuados. Están disponibles dispositivos para estos métodos de administración. Las formulaciones previstas para la administración nasal se pueden administrar como soluciones o suspensiones acuosas, como soluciones o suspensiones en propelentes adecuados o como polvos secos. Están disponibles goteros nasales, nebulizadores, atomizadores, inhaladores de dosis medidas presurizados e inhaladores de polvos secos para la administración nasal.
Para su administración mediante inhalación, el compuesto activo está preferentemente en forma de micropartículas. Se pueden preparar micropartículas adecuadas mediante varias técnicas, incluyendo secado por pulverización, criocongelación y micronización.
Las micropartículas pueden formularse con excipientes que ayudan a la administración y a la liberación. Por ejemplo, en una formulación de polvo seco, las micropartículas se pueden formular con partículas transportadoras grandes que ayudan al flujo, por ejemplo, a partir de un inhalador de polvo seco (DPI) en el pulmón. Son bien conocidas en la materia las partículas transportadoras adecuadas, e incluyen partículas de lactosa; pueden tener un diámetro aerodinámico promedio en masa de > 90 µm.
Para la administración usando un aerosol, el compuesto activo puede administrarse de una manera compatible con el sistema inhalador usado. La formulación en aerosol adecuada puede incluir, además del principio activo, excipientes tales como, por ejemplo, un propulsor (por ejemplo, freón en el caso de aerosoles medidos), agentes tensioactivos, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, aromatizantes, cargas (por ejemplo, lactosa en el caso de inhaladores en polvo) y, si es adecuado, uno o más compuestos activos adicionales.
Para los fines de inhalación de formulaciones de micropartículas, se conocen un gran número de sistemas con los cuales se pueden generar y administrar aerosoles de óptimo tamaño de partículas, utilizando una técnica de inhalación adecuada para el paciente. Además del uso de adaptadores (separadores, expansores) y recipientes conformados en forma de pera(por ejemplo, Nebulator™, Volumatic™), y dispositivos automáticos que emiten una pulverización en forma de puf (por ejemplo, Autohaler™), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores en polvo, están disponibles numerosas soluciones técnicas (por ejemplo, Diskhaler™, Rotadisk™, Turbohaler™). Además, el principio activo puede administrarse en un dispositivo multicámara, permitiendo de esta manera la administración de agentes combinados.
Para la administración a la nariz o al pulmón, el principio activo puede utilizarse también cuando se formula como una dispersión acuosa de nanopartículas, o como un polvo seco para formulación en aerosol de nanopartículas, o como una formulación en aerosol basada en propelente. Se pueden preparar nanopartículas adecuadas mediante secado por pulverización o criocongelación de dispersiones acuosas de nanopartículas de fármacos. Se conocen los métodos para la preparación de dispersiones de nanopartículas de fármaco, la preparación de formulaciones acuosas, basadas en polvo seco y propelente de fármacos nanoparticulados y su uso en sistemas de administración de aerosoles (véase, por ejemplo, Bosch et al., 2009).
Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, sellos, píldoras, ampollas, bolos.
Las formulaciones adecuadas para administración bucal incluyen enjuagues bucales, pastillas para chupar, pastillas, así como parches, emplastos adhesivos, depósitos, y reservorios. Las pastillas para chupar comprenden normalmente al compuesto en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto. Las pastillas comprenden normalmente al compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga. Los enjuagues bucales comprenden normalmente al compuesto en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, cápsulas, y píldoras.
Las formulaciones adecuadas para administración transmucosa incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), enjuagues bucales, pastillas para chupar, pastillas, así como parches, emplastos adhesivos, depósitos, y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para administración transmucosa no oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, soluciones acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, así como parches, emplastos adhesivos, depósitos, y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica incluyen geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, y aceites, así como parches, emplastos adhesivos, vendajes, apósitos, depósitos, y reservorios.
Los comprimidos pueden producirse por medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeado, de manera opcional con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos preparados por compresión del compuesto en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos en una máquina adecuada, opcionalmente mezclados con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma arábiga, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón glicolato de sodio, povidona reticulada, carboximetil celulosa sódica reticulada); agentes tensioactivos o dispersantes o humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico); conservantes (por ejemplo, metil p-hidroxibenzoato, phidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico); aromas, agentes potenciadores del sabor, y edulcorantes. Los comprimidos moldeables pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del compuesto contenido en este usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento, por ejemplo, para afectar a la liberación, por ejemplo un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del tracto gastrointestinal distintas del estómago.
Las pomadas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de pomada parafínica o miscible en agua.
Las cremas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente un 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, 1,3-butanodiol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de forma deseable un compuesto que potencie la absorción o penetración del compuesto a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración cutánea incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Las emulsiones se preparan normalmente a partir del compuesto y una fase oleosa, que puede comprender únicamente un emulsionante (conocido también como emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o aceite o con tanto una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizante(s) constituyen lo que se denomina una cera emulsionante, y la cera, junto con el aceite y/o la grasa constituyen lo que se denomina una pomada base emulsionante que constituye la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema.
Los emulgentes adecuados y estabilizadores de la emulsión incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol mirístico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto en la mayor parte de los aceites que es más probable que se usen en emulsión farmacéutica puede ser mu y baja. Por lo tanto, la crema debe ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable con la consistencia adecuada para evitar el derrame de tubos u otros contenedores. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal
o ramificada, mono o dibásicos como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de elevado punto de fusión como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, en el que el vehículo es un líquido y el fármaco se puede administrar como una solución o suspensión acuosa en un vehículo o propelente adecuado, incluyen, por ejemplo, pulverización nasal, gotas nasales, o administración en aerosol mediante nebulizador, mediante un inhalador o atomizador de dosis medida presurizada, e incluyen preparaciones acuosas u oleosas del compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, donde el vehículo es sólido, incluyen, por ejemplo, aquellas presentadas como un polvo ordinario que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micras que se administra del mismo modo que se consume el rapé, es decir, por inhalación rápida a través de las fosas nasales a partir de un envase con el polvo sujetado cerca de la nariz.
Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen gotas oculares en donde el compuesto se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, en especial un disolvente acuoso para el compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o suspensión para tratamiento mediante enema.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray que contienen además del compuesto, los vehículos conocidos en la técnica como adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección), incluyen líquidos acuosos o no acuosos, isotónicos, libres de pirógenos, estériles (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los que el compuesto se disuelve, suspende, o de otro modo proporciona (por ejemplo, en un liposoma u otra forma microparticulada). Dichos líquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes suspensores, agentes espesantes, y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor pretendido. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales. Los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en formulaciones incluyen cloruro de sodio inyectable, solución de Ringer, o inyección de Ringer con lactato. Normalmente, la concentración del compuesto en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 µg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores sellados monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado) requiriendo únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos, y comprimidos.
Dosificación
Un experto en la técnica apreciará que las dosificaciones adecuadas de los compuestos de PVA, y las composiciones que comprenden los compuestos de PVA, pueden variar de un paciente a otro. Determinar la dosificación óptima incluirá generalmente equilibrar el nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efectos secundarios perjudiciales. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de varios factores incluyendo la actividad del compuesto de PVA concreto, la vía de administración, el momento de administración, la tasa de excreción del compuesto de PVA, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y/o materiales usados en combinación, de la severidad de la afección, y la especie, sexo, la edad, peso, afección, el estado de salud general, e historial médico anterior del paciente. La cantidad de compuesto de PVA y la vía de administración serán en última instancia a criterio del médico, veterinario, o especialista clínico, aunque generalmente la dosificación se seleccionará para lograr concentraciones locales en el sitio de acción que puedan logar el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o perjudiciales sustanciales.
La administración puede efectuarse en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del curso de tratamiento. Los métodos para determinar los medios más efectivos y dosificación de la administración son bien conocidos para los expertos en la técnica y variarán con la formulación usada para terapia, el propósito de la terapia, la(s) célula(s) que se estén tratando, y el sujeto que se está tratando. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples con el nivel y pauta de dosificación seleccionándose por el médico tratante, veterinario, o clínico.
Por lo general, una dosis adecuada de compuesto de PVA está en el intervalo de aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. En la práctica, para un agente inhalado, se ajustará el límite superior mediante el dispositivo seleccionada para la administración. En los casos en los que el compuesto es una sal, un éster, una amida, un profármaco, o similares, la cantidad administrada se calcula basándose en el compuesto progenitor y por lo tanto el peso real a usar se aumenta proporcionalmente. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar los compuestos descritos en los mismos.
Síntesis química
Abreviaturas
Ac., acuoso;
Boc, terc-butoxicarbonilo;
Conc., concentrado;
DCM, diclorometano;
DIC, diisopropilcarbodiimida;
DIPEA, N,N-diisopropiletilamina;
DMAP, 4-dimetilaminopiridina;
DMF, dimetilformamida;
DMSO, dimetilsulfóxido;
EDC, 1-Etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida;
ELSD, detección evaporativa de luz dispersa;
equiv., equivalentes;
Et2O, éter dietílico;
EtOAc, acetato de etilo;
Fmoc, fluorenilmetiloxicarbonilo;
h, horas;
HATU, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio;
HOAt, 1-Hidroxi-7-Azabenzotriazol;
HOBt, N-Hidroxibenzotriazol;
HPLC, cromatografía líquida de alto rendimiento;
LC-MS, cromatografía de masas-espectrometría de masas;
LDA, diisopropilamida de litio;
min, minutos;
MeOH, metanol;
MTBE, metil-terc-butil éter;
NMM, N-metilmorfolina;
RMN, resonancia magnética nuclear;
éter de pet., éter de petróleo;
PS-cloruro de tosilo, cloruro de tosilo soportado por poliestireno;
Fr, factor de retención;
Tr, tiempo de retención;
Sat., saturado;
TFA, ácido trifluoroacético;
THF, tetrahidrofurano;
TIPS, triisopropilsilano; TMS, trimetilsilano;
TBTU, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
UPLC, cromatografía líquida de rendimiento ultra alto;
% v/v, porcentaje en volumen con respecto al volumen;
% p/v, porcentaje en peso con respecto al peso.
Métodos analíticos
LC-MS preparativa de fase inversa: LC-MS preparativa de purificación dirigida a masas usando una columna C-18 preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21,2 mm, 5 µm).
El análisis de productos e intermedios se ha realizado usando HPLC-MS analítica de fase inversa o UPLC-MS, usando los parámetros descritos a continuación. La pureza se evaluó normalmente por matriz de diodos a 210400 nm.
Métodos analíticos por HPLC:
AnalpH2_MeOH: Phenomenex Luna C18 (2), 3 µm, 50 x 3,0 mm; A = agua + ácido fórmico al 0,1 %; B = MeOH; 45 ºC; % de B: 0min 5 %, 4,4min95 %, 5,2min 95%,5,21min5 %,6,5min5 %;1,1ml/min.
AnalpH2_MeOH_4 min: Phenomenex Luna C18 (2), 3 µm, 50 x4,6mm; A = agua +ácidofórmico al 0,1%; B = MeOH; 45 ºC; % de B: 0 min 5 %, 1 min 37,5 %, 3 min 95 %, 3,5 min 95 %, 3,51 min 5 %, 4,5 min 5 %; 2,25 ml/min.
AnalpH9_MeOH: Phenomenex Luna C18 (2), 3 µm, 50 x 4,6 mm; A = pH 9 acuoso (agua/bicarb. de amonio 10 mM); B = MeOH; 45ºC; % de B: 0min 5%, 1min 37,5%, 3min 95%, 3,5min 95%, 3,51min 5%, 4,5min 5%; 2,25 ml/min.
Aldehído_QC_1A: Phenomenex Luna C18 (2), 5 µm, 150 x 4,6 mm; A = agua + TFA al 0,1 %; B = MeCN + TFA al 0,1 %;55 ºC; %de B:0 min5%, 1min5 %,7 min 95 %,10min95 %, 10,1 min 5%,13 min 5 %;1,5ml/min.
Aldehído QC_1B: Phenomenex Luna C18 (2), 5 µm, 150 x4,6mm; A=agua+ TFA al 0,1%; B= MeCN + TFA al 0,1 %;55 ºC; %de B:0 min5%, 0,5min 5%, 7,5 min 95 %,10 min 95 %,10,1 min 5%, 13 min 5%; 1,5 ml/min.
Aldehído_QC_2: Phenomenex Luna C18 (2), 5 µm, 150 x 4,6mm; A = agua + TFA al 0,1%; B = MeCN + TFA al 0,1 %;50 ºC; %de B:0 min5%, 0,1min 5%, 8min95%, 10,5 min 95 %,10,55min5 %,13,5min5 %;1,5ml/min.
Aldehído_QC (Gemini)_1: Phenomenex Gemini C18, 5 µm, 150 x 4,6mm; A = agua + TFA al 0,1%; B = MeCN + TFA al 0,1%; 55ºC; % de B: 0min 5%, 0,5min 5%, 7,5min 95%, 10min 95%, 10,1min 5%, 13min 5%; 1,5 ml/min.
Aldehído_QC (Gemini)_2: Phenomenex Gemini C18, 5 µm, 150 x 4,6mm; A = agua + TFA al 0,1%; B = MeCN + TFA al 0,1%; 50ºC; % de B: 0min 5%, 0,1min 5%, 8min 95%, 10,5min 95%, 10,55min 5%, 13,5min 5%; 1,5 ml/min.
AnalpH2_MeOH_OC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 µm, 150 x 4,6 mm; A = agua + ácido fórmico al 0,1 %; B = MeOH; 35 ºC; % de B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13,0 min 5 %; 1,5 ml/min.
AnalpH9_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 µm, 150 x 4,6 mm; A = acuoso pH 9 (agua/bicarb. de amonio 10 mM); B = MeOH; 35 ºC; % de B: 0min 5%, 0,5min 5%, 7,5min 95 %, 10min 95 %, 10,1min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 ml/min.
AnalpH_2QC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 µm, 150 x 4,6 mm; A = agua + ácido fórmico al 0,1 %; B = acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1 %; 30 ºC; % de B: 0 min 5 %, 1min 5%, 7 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1min 5%, 13min 5%; 1,5 ml/min.
AnalpH2_A1B1_QC: Phenomenex Gemini C18, 5 µm, 150 x 4,6 mm; A = agua +ácido fórmico al 0,1 %; B = acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1 %; 40 ºC; %B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 ml/min.
Métodos analíticos por UPLC:
Method_2_Bic: Acquity UPLC BEH C-8, 1,7 µm, 100 x 2,1 mm; 40 ºC; A = bicarbonato de amonio 0,005 M (ac.); B = acetonitrilo; % de B: 0 min 30 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6,1 min 30 %; 0,3 ml/min.
Method_2_TFA_UPLC_2: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 100 x 2,1mm; 25ºC; A = agua + TFA al 0,025%; B = acetonitrilo + TFA al 0,025 %; % de B: 0 min 30 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6,1 min 30 %; 0,4 ml/min. Method_4_TFA_UPLC_2: Acquity UPLC BEH C181,7 µm, 100 x 2,1mm; 25ºC A = agua + TFA al 0,025%; B = 5 acetonitrilo + TFA al 0,025 %; % de B: 0 min 10 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6,1 min 10 %; 0,3 ml/min. Un enfoque general para la síntesis de compuestos PVA (1) Algunos de los métodos generales para la síntesis de compuestos PVA descritos en el presente documento se 10 ilustran en el siguiente esquema. Esquema 5
imagen277
15 Método A Síntesis de compuestos PVA a través de oxidación de α-hidroxi amidas (II)
Procedimiento típico
A una solución agitada de la α-hidroxiamida correspondiente (II) (1 equiv.) en DCM seco (1 ml/25-250 mg de alcohol)
20 y opcionalmente DMF seca (10-35 % v/v dependiendo de la solubilidad) a temperatura ambiente se le añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (1,6 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló por LC-MS hasta que se produjo la conversión completa en el producto piruvamida (normalmente de 1 h a 1 día). Cuando fue necesario, se añadió más cantidad de peryodinano de Dess-Martin para completar la oxidación. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 sat. (ac.) (1 volumen) y (Na2S2O3 ac. (10 % p/v).
25 La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min, se diluyó con EtOAc (10 volúmenes) y se lavó con NaHCO3 sat. (ac.) (2 x 5 volúmenes), agua desionizada (5 volúmenes) y salmuera (volúmenes). La capa orgánica se secó posteriormente sobre MgSO4 y se evaporó. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa se siguió generalmente de liofilización para la peptidil piruvamida deseada (1).
30 En algunos casos, especialmente cuando los compuestos PVA fueron solubles en agua, la oxidación DMP se concentró sin tratamiento, el residuo se disolvió en DMSO y se sometió directamente a purificación por HPLC preparativa de fase inversa.
Como alternativa, la reacción pudo realizarse directamente en DMSO en algunos casos.
35 Algunos métodos generales para la síntesis de α-hidroxi amidas de fórmula (II) se ilustran en el siguiente esquema.
Esquema 6
imagen278
Las rutas 3 y 4 requieren la síntesis de intermedios dipéptidos (A). A continuación se describen algunas rutas a la síntesis de estos compuestos y ejemplos específicos preparados por estas rutas. 5 Síntesis de intermedios dipéptidos (A)
Ruta 1: Intermedios dipéptidos (A) a través de síntesis de péptidos en fase sólida
10 Esquema 7
imagen279
Los péptidos se sintetizaron sobre resina Wang usando procedimientos de acoplamiento amida convencionales (véase, por ejemplo, Chan, W. C. y White, P. D., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach, Oxford
15 University Press, 2000). Los Fmoc-aminoácidos se adquirieron a partir de proveedores comerciales (por ejemplo, Advanced Chemtech, Bachem, NovaBiochem o Polypeptide). Se usó DMF de calidad peptídica, que está libre de dimetilamina, para los acoplamientos peptídicos para evitar cualquier retirada no deseada de grupos Fmoc. Se usaron pruebas Kaiser para indicar el acoplamiento con éxito de Fmoc-aminoácidos.
20 Procedimiento típico
Etapa 1 -Acoplamiento del primer aminoácido a resina Wang:
La resina Wang se hinchó con un volumen apropiado de DMF y después se drenó al vacío. El Fmoc-aminoácido
25 (6 equiv.) se añadió seguido de un volumen apropiado de DMF (5 ml/g de resina), suficiente para cubrir la resina y el péptido, y esta mezcla se agitó durante 30 min. Después de este tiempo, se añadieron DIC (3 equiv.) y DMAP (catalítico) y la mezcla se agitó durante 4-5 h. La resina se drenó al vacío, se lavó con DCM y MeOH después se hinchó de nuevo con DCM. El acoplamiento con éxito pudo indicarse realizando la etapa 2 en una pequeña porción de la resina y realizando una prueba Kaiser para indicar la presencia de un grupo NH2 libre. En general, la cantidad
30 exacta de aminoácido fijado a la resina no se cuantificó y las reacciones posteriores se realizaron en base a la carga máxima según se indicó por el proveedor. Para los aminoácidos que se adquirieron unidos previamente a la resina Wang, se suministran cargas aproximadas por el proveedor y estas se usaron para calcular la cantidad de reactivo para etapas posteriores.
5 Etapa 2 -Desprotección Fmoc:
La resina se agitó con un volumen apropiado de piperidina al 20 % v/v en DMF (5 mUg de resina) durante 1 h, después se lavó con DMF, DCM, MeOH y se hincho de nuevo con DCM. Una prueba Kaiser positiva (color azul) indica la presencia de un grupo NH2 libre.
10
Etapa 3 -Acoplamiento Amida:
La resina se agitó en un volumen apropiado de DMF (~5 mUg de resina) con el Fmoc-aminoácido apropiado (2 equiv.) o un grupo protector R10CO2H (2 equiv.), TBTU (2 equiv.) y DIPEA (4 equiv. o 6 equiv. si se usa, por
15 ejemplo, la sal HCI) durante 4-5 h. Después de este tiempo, la resina se drenó al vacío, se lavó con DMF, DCM, MeOH y se hinchó de nuevo con DCM. Una prueba Kaiser negativa (sin cambio de color) indica que todos los sitios amino libres se han acoplado. Si la solución permanece azul, se repitió la etapa 3.
Las etapas 2 y 3 se repitieron para el acoplamiento de aminoácidos adicionales y grupos de protección según sea 20 necesario.
Etapa 4-Escisión de la resina:
La resina se agitó con la solución de escisión que consiste en TFA al 95 %, TIPS al 2,5 % y agua al 2,5 % (10 mUg 25 de resina) durante 90 min, y después se drenó en un recipiente apropiado.
La resina se lavó con DCM filtración al vacío. Posteriormente, el disolvente se evaporó al vacío y después se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar cualquier cantidad residual de agua o se trituró con iso-hexano y éter dietílico o MTBE para dar el residuo de producto en bruto. El péptido resultante (A) se usó en bruto o purificado
30 adicionalmente por la trituración con Et2O, cromatografía en columna ultrarrápida o HPLC preparativa de fase inversa.
Intermedios dipéptido (A) preparados por la Ruta 1
Compuesto
Código Datos Analíticos Rendimiento
A1
AnalpH2_MeOH; Tr = 2,96 min; m/z 341 (MH+); sólido de color blanco 2,6 g, 60 %
A2
AnalpH2_MeOH; Tr = 3,78 min; m/z 341 (MH+); sólido de color blanco 1,09 g, 17 %
A3
AnalpH2_MeOH; Tr = 4,54 min; m/z 417 (MH+); sólido de color rosa pálido 318 mg, 40 %
A4
AnalpH2_MeOH; Tr = 3,04 min; m/z 342 (MH+); sólido de color naranja pálido 368 mg, 57 %
A5
AnalpH2_MeOH; Tr = 4,54 min; m/z 433 (MH+); sólido de color blanco 378 mg, 46 %
A6
AnalpH2_MeOH; Tr = 3,59 min; m/z 307 (MH+); sólido de color blanco 105 mg, 80 %
A7
AnalpH2_MeOH; Tr = 3,85 min; m/z 359 (MH+); sólido de color blanco 171 mg, 49 %
imagen280
A8 AnalpH2_MeOH; Tr = 3,98 min; m/z 377 (MH+); sólido de color blanco 269 mg, 73 %
imagen281
A9 AnalpH2-MeOH; Tr = 4,12 min; m/z 367 (MH+); sólido de color blanco 213 mg, 60 %
imagen282
A10 AnalpH2_MeOH; Tr = 3,78 min; m/z 359 (MH+); sólido de color blanco 183 mg, 52 %
A11
AnalpH2_MeOH; Tr = 3,85 min; m/z 359 (MH+); sólido de color blanco 190 mg, 54 %
A12
AnalpH2_MeOH; Tr = 4,23 min; m/z 391 (MH+); sólido de color blanco 160 mg, 42 %
A13
AnalpH2_MeOH; Tr = 4,49 min; m/z 417 (MH+); sólido de color blanco 307 mg, 75 %
A14
AnalpH2_MeOH; Tr = 4,26 min; m/z 391 (MH+); sólido de color blanco 317 mg, 83 %
A15
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 1,12 min; m/z 342 (MH+); sólido de color blanco 105 mg, 31 %
A16
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 1,77 min; m/z 308 (MH+); espuma de color blanco 427 mg, 72 %
A17
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 1,51 min; m/z 440 (MH+); sólido de color blanco 154 mg, 13 %
A18
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,16 min; m/z 393 (MH+); sólido de color blanco 408 mg, 73 %
A19
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,38 min; m/z 384 (MH+); sólido de color blanco 140 mg, 57 %
A20
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,24 min; m/z 393 (MH+); sólido de color blanco 328 mg, 60 %
A21
AnalpH2_MeOH_4 Min; Tr = 2,90 min; m/z 436 (MH+); sólido de color blanco 267 mg, 53 %
A22
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,53 min; m/z 398 (MH+); sólido de color blanco 88 mg, 15 %
A23
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,74 min; m/z 357 (MH+); sólido de color blanco 187 mg, 37 %
imagen283
A24 AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,38 min; m/z 364 (MH+); sólido de color blanco 245 mg, 48 %
imagen284
A25 AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,13 min; m/z 309 (MH+); sólido de color blanco 233 mg, 53 %
imagen285
A26 AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,18 min; m/z 399 (MH+); sólido de color blanco 58 mg, 5 %
A27
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,13 min; m/z 399 (MH+); sólido de color blanco 62 mg, 5 %
A28
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,08 min; m/z 365 (MH+); sólido de color blanco 405 mg, 78 %
A29
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,02 min; m/z 365 (MH+); sólido de color blanco 323 mg, 63 %
imagen286
A30 AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 1,52 min; m/z 454 (MH+); sólido de color crema 180 mg, 15 %
A31
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 3,08 min; m/z 385 (MH+); sólido de color blanco 100 mg, 20 %
A32
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,20 min; m/z 427 (MH+); sólido de color blanco 111 mg, 17 %
A33
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,30 min; m/z 427 (MH+); aceite incoloro 66 mg, 10 %
A34
AnalpH2_MeOH_4 Min; TR 3,08 min; m/z 441 (MH+); sólido de color blanco 221 mg, 44 %
A35
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,76 min; m/z 369 (M+); sólido de color blanco 165 mg, 35 %
A36
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 0,71/0,84 min; m/z 328 (MH+); sólido translúcido 383 mg, 17 %
Ruta 2: Intermedios dipéptido (A) a través de la síntesis peptídica de fase en solución 5
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25
30
35
40
45
50
55
Procedimiento típico
Etapa 1 -Síntesis de ésteres etílicos dipéptido Boc-Amino (3):
Una solución del compuesto (1) (1 equiv.) en THF (~1 g/10 ml) se trató con cloroformiato de iso-butilo (1,05 equiv.) a -40 ºC, y NMM (1 equiv.), y se agitó a -40 ºC durante 30 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió una solución del compuesto (2) (1,1 equiv.) en una mezcla de DMF y THF (~1 g/4 ml, 1:1) a -40 ºC seguido de la adición de NMM (1 equiv.). La mezcla resultante se agitó a -40 ºC durante 2 h. Las sales precipitadas se filtraron y se lavaron con EtOAc. El filtrado combinado se lavó con una solución al 10 % p/v de ácido cítrico, una solución al 5 % p/v de NaHCO3 y una solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo en bruto. Se purificó generalmente por cromatografía ultrarrápida sobre sílice o por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto deseado (3).
Etapa 2 -Síntesis de ésteres etílicos dipéptido amino (4):
Una solución del compuesto (3) (1 equiv.) en DCM (1 g/10 ml) se trató con TFA (5 equiv.) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los volátiles se concentraron y el residuo se trituró con Et2O (150 ml) para obtener el compuesto deseado (4).
Como alternativa, esta reacción puede realizarse disolviendo el compuesto Boc-protegido (3) en DCM y con agitación con ~10 equiv. de HCl 4 N en dioxano durante hasta 18 horas.
Etapa 3 -Síntesis de ésteres etílicos dipéptido amido (5):
La Etapa 3 puede realizarse usando diversas condiciones de acoplamiento amida, bien conocidas por los expertos en la técnica. Estas incluyen la reacción del ácido carboxílico correspondiente con el compuesto de fórmula (4) en presencia de reactivos tales como HATU, TBTU o EDC/HOBt y una base de amina terciaria tal como DIPEA en disolventes, tales como DCM o DMF. Como alternativa, el cloruro de ácido correspondiente puede usarse en presencia de una base de amina terciaria en disolventes tales como DCM.
Un procedimiento típico es como se indica a continuación:
Síntesis de éster metílico del ácido (S)-2-((S)-2-benzoilamino-3-fenil-propionilamino)-propiónico (para A1)
A una solución de éster etílico del ácido (S)-2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-propiónico·sal triflouoacetato (10 g, 37,9 mmol) y DIPEA (19,5 ml, 113,6 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (4,0 ml, 34,1 mmol) a -20 ºC y se agitó a -20 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar las sales y el filtrado se lavó con una solución al 10 % de ácido cítrico (2 x 50 ml), una solución al 5 % de NaHCO3 (2 x 50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) respectivamente, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo que se disolvió en CHCl3 (20 ml) y se trituró con n-pentano. El sólido precipitado se filtró y se lavó con una mezcla de Et2O y n-pentano (50 ml, 1:1), después se secó para obtener éster etílico del ácido (S)-2-((S)-2benzoilamino-3-fenil-propionilamino)-propiónico (6,5 g, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. Fr: 0,8 (MeOH al 10 %/CHCl3); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,60-8,55 (1H, m), 7,76 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,52-7,35 (5H, m), 7,27 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,80-4,70 (1H, m), 4,30-4,22 (1H, m), 4,07 (2H, c), 3,11 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 3,01-2,98 (1H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, J = 6,8 Hz); m/z 369 (MH)+.
Etapa 4 -Síntesis de dipéptidos protegidos (A):
A una solución del compuesto (5) (1 equiv.) en THF (6 volúmenes) y H2O (6 volúmenes) se le añadió LiOH.H2O (4 equiv.) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los volátiles (THF) se retiraron de la mezcla de reacción y la fase acuosa se ajustó a pH ~3 con una solución al 10 % p/v de ácido cítrico o HCl 1 M. Si precipitó un sólido, se recogió por filtración, se lavó con H2O y n-pentano y se secó para obtener el intermedio dipéptido protegido correspondiente (A). Como alternativa, la capa acuosa acidificada se extrajo 3 veces con EtOAc y los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para dar el producto en bruto. En algunos casos, se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre sílice o por HPLC preparativa de fase inversa.
Intermedios dipéptido (A) preparados por la Ruta 2
Compuesto
Código Datos Analíticos Rendimiento
A1
Method_2_Bic; Tr = 1,01 min; m/z 339 (MH)-1; sólido de color blanco 4,5 g, 22 %
A6
Method_2_TFA_UPLC _2; Tr = 1,54 min; m/z 307 (MH+); sólido de color blanco 2,0 g, 16 %
imagen288
A16 Method_2_TFA_UPLC _2; Tr = 1,78 min; m/z 336 (MH+); sólido de color blanquecino 2,8 g, 19 %
A23
Fr: 0,2 (MeOH al 10 %-CHCl3); m/z 357 (MH)+; sólido de color blanco 3,0 g, 43 %
imagen289
A31 AnalpH2_MeOH_4Min; Tr = 3,12 min; m/z 385 (MH+); sólido de color crema 3,0 g, 49 %
A37
AnalpH2_MeOH_4Min; Tr = 2,40 min; m/z 410 (MH+); sólido de color blanco 212 mg, 35 %
A38
Method_4_TFA_UPLC _2; Tr = 2,40 min; m/z 307 (M-H)-; sólido de color blanco 220 mg, 8 %
A39
AnalpH2_MeOH_4Min; Tr = 2,75 min; m/z 407 (MH)+; sólido de color blanco 240 mg, 8 % /
imagen290
A40 Method_4_TFA_UPLC _2; Tr = 1,90 min; m/z 324 (MH+); sólido de color blanco 300 mg, 13 %
A41
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,25 min; m/z 357 (MH+); sólido de color blanco 257 mg, 13 %
A42
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,20 min; m/z 358 (MH+); sólido de color blanco 150 mg, 16 %
A43
AnalpH2_MeOH 4 min; Tr = 1,49 min; m/z 417 (MH+); sólido de color blanco Usado en bruto
A44
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 1,20 min; m/z 420 (MH+); sólido translúcido Usado en bruto
A45
AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 1,42 min; m/z 417 (MH+); sólido translúcido Usado en bruto
imagen291
A46* 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,04 (1H, a, s), 8,19 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54-7,48 (1H, m), 7,48-7,41 (2H, m), 4,25-4,16 (1 H, m), 1,46 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz); m/z 279 (MH+); sólido de color blanco -
imagen292
A47* 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,57-7,52 (2H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,25-4,16 (1H, m), 2,67-2,54 (2H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 1,80-1,67 (2H, m), 1,60-1,41 (4H, m), 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz); m/z 319 (MH+); sólido de color blanco -
imagen293
A48* 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,80 (1H, a, s), 7,76 (1H, s a), 4,01 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,70-3,61 (1H, m), 3,49-3,41 (2H, m), 3,30-3,21 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,65-2,55 (1H, m), 2,03-1,88 (4H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,93 (9H, s); sólido de color blanco 400 mg, 5 %
imagen294
A49 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,82-7,78 (2H, m), 7,54-7,40 (3H, m), 7,307,25 (2H, m), 6,93-6,87 (2H; m), 4,72-4,64 (1H, m), 4,30-4,21 (1H, m), 3,73 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,47-3,40 (2H, m), 3,15-2,90 (6H, m), 2,77 (3H, d, J = 3,6 Hz), 1,31 (3H, d, J = 7,2 Hz); líquido gomoso de color amarillo pálido 150 mg, 15 %
A50
Fr: 0,1 (MeOH al 10 %/CHCl3); m/z 329 (MH+) 450 mg, 18 %
imagen295
A51 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,53-7,47 (2H, m), 7,44-7,37 (4H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,27-7,23 (1H, m), 4,90-4,81 (1H, m), 4,244,13 (1H, m), 3,21 (1 H, dd, J = 3,2, 14,1 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 14,1, 11,6 Hz), 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz); sólido de color blanco 1,6 g, 43 %
imagen296
A52 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,56 (1H, s a), 8, 90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,69 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,67 (2H, d. J = 5,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,79-4,73 (1H, m), 4,30-4,19 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 14,1, 3,3 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 14,1, 11,6 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,2 Hz); sólido de color blanco 2,0 g, 30 %
A53
AnalpH2_MeOH_4Min; Tr = 2,53 min; m/z 353 (MH+); sólido de color blanco 180 mg, 7 %
A54
AnalpH2_MeOH_4Min; Tr = 1,80 min; m/z 291 (MH+); sólido de color blanco 957 mg, 36 %
A55
Fr: 0,4 (MeOH al 15 %/CHCl3); m/z 399 (MH)+; sólido de color blanco 600 mg, 32 %
imagen297
A56 Fr: 0,5 (10:89:1, MeOH:CHCl3:AcOH); m/z 311 (MH)+; sólido de color blanquecino 750 mg, 39 %
A57
Fr: 0,3 (MeOH al 15 %/CHCl3); m/z 385 (MH)+; sólido de color blanco 500 mg, 29 %
imagen298
A58 AnalpH2_MeOH_4 min; Tr = 2,60 min; m/z 379 ((M-H)-); sólido de color amarillo pálido 488 mg, 28 %
imagen299
A59 Fr: 0,6 (MeOH al 50 %/CHCl3). m/z 324 (MH)+; sólido de color blanquecino 300 mg, 13 %
A60
Fr: 0,4 (10:89:1, MeOH:CHCl3:AcOH). m/z 323 (M-H)-; sólido de color blanquecino 700 mg, 25 %
imagen300
A61 AnalpH2_MeOH_4Min; Tr = 2,37 min; m/z 339 (MH+); sólido de color blanco 80 mg, 6 %
A62
Fr: 0,5 (MeOH al 20 %-CHCl3); m/z 391 (MH)+; sólido de color blanco 1,4 g, 23 %
A63
AnalpH2_MeOH_4Min; TR = 1,91 min; m/z 291 (MH+); sólido de color blanco. 142 mg, 27 %
A64
Fr: 0,6 (MeOH al 20 %/CHCl3); m/z 369 (MH)+; sólido de color blanco 220 mg, 24 % de BB17
A65
AnalpH2_MeOH_4Min; Tr = 2,87 min; m/z 355 (MH)+; sólido de color blanco 317 mg, 50 %
(*) Los siguientes compuestos se prepararon usando química de fase en solución usando una variación del esquema descrito en la Ruta 2.
Para los compuestos (A46)y(A47) el aminoácido α-disustituido se convirtió en primer lugar en su éster etílico (SOCl2, etanol) que, a su vez, se convirtió en la benzamida correspondiente. Posteriormente, se acopló con el intermedio (2) como se representa en el Esquema 8, y después se hidrolizó de forma análoga para dar el ácido
5 dipéptido correspondiente (A).
Para el compuesto (A48) se acopló éster etílico del ácido (S)-2-((S)-2-amino-3,3-dimetil-butirilamino)-propiónico con ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico usando cloroformiato de isobutilo y N-metilmorfolina en DMF para dar éster etílico del ácido (S)-2-{(S)-3,3-Dimetil-2-[(1-metil-piperidina-4-carbonil)-amino]-butirilamino}-propiónico. Después,
10 éste se cuaternizó con Mel en DCM-acetona y posteriormente se hidrolizó usando una resina hidróxido tal como la resina Ambersep 900 -OH.
Para el compuesto (A49), el compuesto de fórmula (1) se preparó en primer lugar como se indica a continuación. En primer lugar se convirtió Boc-p-bromo-Phe-OH en su éster metílico usando diazometano en condiciones
15 convencionales. Después, el grupo bromo se desplazó con 4-metilpiperazina en condiciones de tipo Buchwald-Hartwig (Pd2(dba)3, DavePhos, CsCO3, THF reflujo, durante 16 h). Finalmente, la hidrólisis del éster metílico usando resina hidróxido Ambersep 900 OH en THF durante 48 h dio Boc-p-(4-metilpiperazin-1-il)-Phe-OH (fórmula (1)), que se usó para sintetizar el compuesto deseado A49 como se describe en el Esquema 8.
Para el compuesto (A50), una solución de éster etílico del ácido (S)-2-((S)-2-Amino-3,3-dimetil-butirilamino)propiónico en una mezcla 1:1 de DCM y NaHCO3 ac. al 5 % se trató con trifosgeno para generar el isocianato correspondiente. Posteriormente, éste se hizo reaccionar con 1-metilpiperazina para generar la urea, que posteriormente se hidrolizó con LiOH en THF/H2O para dar el compuesto deseado (A50).
Ruta 3: Síntesis de compuestos PVA (I) usando química de Passerini
Esquema 9
imagen301
10 Procedimiento típico
Etapa 1 -Síntesis de peptidil alcoholes (6):
15 A una solución del ácido (A) (1 equiv.) en THF (25-50 mg/ml) y opcionalmente DMF (0,05-0,25 volúmenes) a -40 ºC se le añadieron NMM (3,1 equiv.) y cloroformiato de iso-butilo (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a -40 ºC durante aproximadamente 30 min (el grado de formación del anhídrido mixto puede controlarse inactivando una alícuota de la mezcla de reacción, por ejemplo, en exceso de pirrolidina y analizando el grado de formación amida por LC-MS). Se añadió gota a gota una solución del alcohol amino (1,1 equiv.) en THF o DMF (0,1 volúmenes). La
20 reacción se agitó a -40 ºC durante aproximadamente 1 h hasta que se completó según se midió por LC-MS. Si es necesario, puede añadirse más cantidad de alcohol amino. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 volúmenes) y NaHCO3 ac. sat. (10 volúmenes). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 volúmenes) y salmuera (10 volúmenes) y se concentraron al vacío. El alcohol resultante (6)
25 se usó directamente o se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice o por HPLC preparativa de fase inversa.
Etapa 2 -Síntesis de peptidil aldehídos (III):
30 A una solución agitada del alcohol correspondiente (6) (1 equiv.) en DCM seco (1 ml/15-200 mg de alcohol) y opcionalmente DMF seca (10-100 % v/v dependiendo de la solubilidad) a temperatura ambiente se le añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló por LC-MS hasta que se produjo la conversión completa en el producto aldehído (normalmente de 1 h a 1 día). Cuando fue necesario, se añadió más cantidad de peryodinano de Dess-Martin para completar la oxidación.
35 La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 sat. (ac.) (1 volumen) y Na2S2O3 (ac.) (10 % p/v). La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min, se diluyó con EtOAc (10 volúmenes) y se lavó con NaHCO3 sat. (ac.) (2 x 5 volúmenes), agua desionizada (5 volúmenes) y salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se secó posteriormente sobre MgSO4 y se evaporó para dar el compuesto deseado que se usó opcionalmente "tal cual" o se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (se usó un gradiente de H2O + TFA al 0,1 %:MeCN + TFA al 0,1 % a 50 ºC para HPLC preparativa) seguido de liofilización para dar el compuesto deseado (III).
5 Etapa 3 -Síntesis de peptidil α-hidroxiamidas (II):
A una solución agitada del aldehído correspondiente (III) (1 equiv.) en DCM seco (1 ml/10-50 mg de aldehído) y opcionalmente DMF seca (10-35 % v/v dependiendo de la solubilidad) a 0 ºC se le añadió el isocianuro apropiado (1,1 equiv.) y después piridina (4 equiv.) seguido de la adición gota a gota de ácido trifluoroacético (2 equiv.). La 10 mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 10 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se controló por LC-MS hasta que se produjo la conversión completa en el producto α-hidroxiamidas y/o ésteres de trifluoroacetato de α-hidroxiamida (normalmente 0,5-1 día). Cuando fue necesario, se añadió más cantidad de isocianuro para completar la reacción. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se diluyó con EtOAc (5 volúmenes) y se inactivó mediante la adición de NaHCO3 sat. (ac.) (1 volumen). La mezcla se agitó durante
15 aproximadamente 30 min y se lavó con NaHCO3 sat. (ac.) (2 x 5 volúmenes) y salmuera (5 volúmenes). La capa orgánica se secó posteriormente sobre MgSO4 y se evaporó y se usó "tal cual" o se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto deseado (II).
Etapa 4 -Síntesis de compuestos PVA (I) 20 Véase el método A
Compuestos PVA preparados por la Ruta 3
Compuesto
Código Int. Datos Analíticos Rendimiento
PVA-001
A1 Aldehído QC_2; Tr 7,70 min; m/z 563 (MH+); sólido de color blanco 76 mg, 7 %
PVA-002
A1 Aldehído_QC (Gemini)_1; Tr 6,91 min; m/z 585 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 2 %
imagen302
PVA-003 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,82 min; m/z 549 (MH+); sólido de color blanco 11 mg, 26 %
imagen303
PVA-004 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,53 min; m/z 523 (MH+); sólido de color blanco 9 mg, 7 %
imagen304
PVA-005 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,76 min; m/z 571 (MH+); sólido de color blanco 2 mg, 1 %
imagen305
PVA-008 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,97 min; m/z 563 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 8 %
imagen306
PVA-009 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,53 min; m/z 557 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 6 %
imagen307
PVA-010 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,65 min; m/z 571 (MH+); sólido de color blanco 5 mg, 3 %
imagen308
PVA-011 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,65 min; m/z 561 (MH+); sólido de color blanco 4 mg, 3 %
imagen309
PVA-012 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,55 min; m/z 573 (MH+); sólido de color beige 6 mg, 4 %
imagen310
PVA-013 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,69 min; m/z 592 (MH+); sólido de color beige 2 mg, 1 %
imagen311
PVA-015 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,31 min; m/z 509 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 1 %
imagen312
PVA-016 A1 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 6,83 min; m/z 571 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 1 %
imagen313
PVA-019 A3 Aldehído QC_1B; Tr 8,28 min; m/z 625 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 14 %
imagen314
PVA-020 A4 Aldehído QC_1B; Tr 5,62 min; m/z 550 (MH+); sólido de color blanco 14 mg, 9 %
imagen315
PVA-021 A5 Aldehído QC (Gemini)_1; Tr 7,66 min; m/z 641 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 3 %
imagen316
PVA-026 A6 Aldehído QC_2; Tr 7,38 min; m/z 515 (MH+); sólido de color blanco 17 mg, 10 %
imagen317
PVA-027 A7 Aldehído QC_2; Tr 7,49 min; m/z 567 (MH+); sólido de color blanco 12 mg, 6 %
imagen318
PVA-028 A8 Aldehído QC_2; Tr 7,60 min; m/z 585 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 3 %
imagen319
PVA-029 A9 Aldehído QC_2; Tr 7,80 min; m/z 575 (MH+); sólido de color blanco 11 mg, 7 % .
imagen320
PVA-030 A10 Aldehído QC_2; Tr 7,48 min; m/z 567 (MH+); sólido de color blanco 2 mg, 4 %
imagen321
PVA-031 A11 Aldehído QC_2; Tr 7,50 min; m/z 567 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 1 %
imagen322
PVA-032 A12 Aldehído QC_2; Tr 7,57 min; m/z 607 (MH+); sólido de color amarillo pálido 4 mg, 3 %
imagen323
PVA-033 A13 Aldehído QC_2; Tr 7,84 min; m/z 633 (MH+); sólido de color blanco 2 mg, 1 %
imagen324
PVA-034 A14 Aldehído QC_2; Tr 7,60 min; m/z 607 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 1 %
imagen325
PVA-035 A4 Aldehído QC_2; Tr 5,36 min; m/z 558 (MH+); sólido de color blanco 4 mg, 2 %
imagen326
PVA-036 A15 Aldehído QC_2; Tr 5,32 min; m/z 550 (MH+); sólido de color blanco 14 mg, 10 %
imagen327
PVA-037 A6 Aldehído QC_2; Tr 7,76 min; m/z 529 (MH+); sólido de color blanco 15 mg, 16 %
imagen328
PVA-038 A16 Aldehído QC_2; Tr 5,54 min; m/z 516 (MH+); sólido de color blanco 15 mg, 9 %
imagen329
PVA-039 A16 Aldehído QC_2; Tr 5,90 min; m/z 530 (MH+); sólido de color blanco 14 mg, 11 %
imagen330
PVA-041 A1 Aldehído QC_2; Tr 6,94 min; m/z 601 (MH+); sólido de color crema 7 mg, 6 %
imagen331
PVA-042 A1 aldehído QC_2; Tr 7,02 min; m/z 587 (MH+); sólido de color crema 8 mg, 6 %
imagen332
PVA-043 A17 Aldehído QC_2; Tr 5,81 min; m/z 661 (MH+); sólido de color blanco 2 mg, 1 %
imagen333
PVA-044 A1 Aldehído QC_2; Tr 6,20 min; m/z 551 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 7 %
imagen334
PVA-045 A7 Aldehído QC_2; Tr 7,14 min; m/z 575 (MH+); sólido de color blanco 13 mg, 11 %
imagen335
PVA-046 A1 Aldehído QC_2; Tr 6,18 min; m/z 525 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 9 %
imagen336
PVA-047 A1 Aldehído QC_2; Tr 4,86 min; m/z 607 (MH+); sólido de color blanco 16 mg, 14 %
imagen337
PVA-048 A18 Aldehído QC_2; Tr 5,42 min; m/z 609 (MH+); sólido de color blanco 7 mg, 6 %
imagen338
PVA-049 A20 Aldehído QC_2; Tr 5,75 min; m/z 601 (MH4); sólido de color blanco 8 mg, 17 %
imagen339
PVA-050 A22 Aldehído QC_2; Tr 7,06 min; m/z 606 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 12 %
imagen340
PVA-051 A22 Aldehído QC_2; Tr 6,73 min; m/z 614 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 4 %
imagen341
PVA-052 A23 Aldehído QC_2; Tr 7,82 min; m/z 565 (MH*); sólido de color blanco 30 mg, 30 %
imagen342
PVA-053 A24 Aldehído QC_2; Tr 7,06 min; m/z 572 (MH+); sólido de color blanco 21 mg, 26 %
imagen343
PVA-054 A25 Aldehído QC_2; Tr 6,92 min; m/z 517 (MH+); sólido de color blanco 27 mg, 37 %
imagen344
PVA-055 A6 Aldehído QC_2; Tr 4,75 min; m/z 573 (MH+); sólido de color blanco 9 mg, 3 %
imagen345
PVA-056 A23 Aldehído QC_2; Tr 7,47 min; m/z 573 (MH+); sólido de color blanco 17 mg, 17 %
imagen346
PVA-057 A24 Aldehído QC_2; Tr 6,72 min; m/z 580 (MH+); sólido de color blanco 12 mg, 11 %
imagen347
PVA-058 A25 Aldehído QC_2; Tr 6,56 min; m/z 525 (MH+); sólido de color blanco 10 mg, 91 %
imagen348
PVA-059 A26 Aldehído QC_2; Tr 6,06 min; m/z 615 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 1 %
imagen349
PVA-060 A27 Aldehído QC_2; Tr 5,98 min; m/z 615 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 1 %
imagen350
PVA-061 A28 Aldehído QC_2; Tr 6,23 min; m/z 573 (MH+); sólido de color blanco 27 mg, 19 %
imagen351
PVA-062 A29 Aldehído QC_2; Tr 6,13 min; m/z 573 (MH+); sólido de color blanco 20 mg, 15 %
imagen352
PVA-063 A28 Aldehído QC_2; Tr 5,92 min; m/z 581 (MH+); sólido de color blanco 14 mg, 81 %
imagen353
PVA-064 A29 Aldehído QC_2; Tr 5,83 min; m/z 581 (MH+); sólido de color blanco 10 mg, 7 %
imagen354
PVA-065 A30 Aldehído QC_2; Tr 5,85 min; m/z 662 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 5 %
imagen355
PVA-066 A31 Aldehído QC_2; Tr 8,04 min; m/z 601 (MH+), sólido de color blanco 4 mg, 2 %
imagen356
PVA-067 A1 Aldehído QC_2; Tr 6,56 min; m/z 592 (MH+), sólido de color crema 20 mg, 12 %
imagen357
PVA-068 A1 Aldehído QC_2; Tr 5,83 min; m/z 594 (MH+), sólido de color crema 8 mg, 5 %
imagen358
PVA-069 A32 AnalpH2_MeOH _QC; Tr 8,32 min; m/z 635 (MH+), sólido de color blanco 10 mg, 6 %
imagen359
PVA-070 A33 AnalpH2_MeOH _QC; Tr 8,01 min; m/z 643 (MH+), sólido de color blanco 1 mg, 1 %
imagen360
PVA-071 A41 Aldehído QC_2; Tr 5,98 min; m/z 566 (MH+), sólido de color blanco 29 mg, 23 %
imagen361
PVA-072 A41 Aldehído QC_2; Tr 5,70 min; m/z 574 (MH+), sólido de color blanco 32 mg, 26 %
imagen362
PVA-073 A42 Aldehído QC_2; Tr 5,81 min; m/z 566 (MH+), sólido de color blanco 30 mg, 31 %
imagen363
PVA-074 A42 Aldehído QC_2; Tr 5,55 min; m/z 575 (MH+), sólido de color blanco 11 mg, 11 %
imagen364
PVA-075 A43 Aldehído QC_2; Tr 5,74 min; m/z 625 (MH+), sólido de color blanco 9 mg, 11 %
imagen365
PVA-076 A44 Aldehído QC_2; Tr 5,73 min; m/z 628 (MH+), sólido de color blanco 4 mg, 1 %
imagen366
PVA-077 A45 Aldehído QC_2; Tr 5,68 min; m/z 625 (MH+), sólido de color blanco 6 mg, 1 %
imagen367
PVA-078 A6 Aldehído QC_2; Tr 6,49 min; m/z 558 (MH+), sólido de color blanco 8 mg, 5 %
imagen368
PVA-079 A6 Aldehído QC_2; Tr 5,72 min; m/z 560 (MH+), sólido de color blanco 5 mg, 3 %
imagen369
PVA-082 A38 Aldehído QC_2; Tr 6,90 min; m/z 517 (MH+), sólido de color blanco 2 mg, 1 %
imagen370
PVA-084 A40 Aldehído QC_2; Tr 5,90 min; m/z 532 (MH+), sólido de color blanco 1 mg, 2 %
imagen371
PVA-085 A6 Aldehído QC_2; Tr 7,42 min; m/z 515 (MH+), sólido de color blanco 88 mg, 27 %
imagen372
PVA-086 A16 Aldehído QC_2; Tr 5,52 min; m/z 516 (MH+), sólido de color blanco 5 mg, 3 %
imagen373
PVA-087 A19 Aldehído QC_1B: Tr 6,73 min; m/z 592 (MH+), sólido de color blanco 16 mg, 7 %
imagen374
PVA-088 A35 Aldehído QC_1B; Tr 7,76 min; m/z 577 (MH+), sólido de color blanco 25 mg, 20 %
imagen375
PVA-089 A36 Aldehído QC_2; Tr 5,26 min; m/z 536 (MH+), sólido de color blanco 10 mg, 8 %
imagen376
PVA-090 A46 Aldehído QC_2; Tr 6,81 min; m/z 487 (MH+), sólido de color blanco 23 mg, 4 %
imagen377
PVA-091 A47 Aldehído QC_2; Tr 7,50 min; m/z 527 (MH+), sólido de color blanco 8 mg, 2 %
imagen378
PVA-100 A53 Aldehído QC (Gemini)_2; Tr 6,09 min; m/z 561 (MH+), sólido de color blanco 5 mg, 1,6 %
imagen379
PVA-101 A54 Aldehído QC_(Gemini)_2; Tr 5,31 min; m/z 499 (MH+), sólido de color blanco 8 mg, 0,5 %
imagen380
PVA-104 BB 20 Aldehído QC_1B; Tr 7,38 min; m/z 561 (MH+), sólido de color blanco 3 mg, 3 %
imagen381
PVA-145 A54 Aldehído QC_2; Tr 3,99 min; m/z 557 (MH+); sólido de color amarillo 10 mg, 1 %
Rutas 4, 5 y 6 Todos los compuestos hechos a través de las rutas 4, 5 y 6 utilizaron los intermedios comunes 12A y/o 12B. Síntesis de intermedios β-amino-α-hidroxiamida (12A y 12B)*
imagen382
(*) Ha de apreciarse que aunque 12A y 12B pueden aislarse como compuestos separados, no se hizo ningún intento de caracterizar de forma inequívoca los estereocentros alfa al ácido carboxílico, por lo tanto, las estructuras se han dibujado tal cual simplemente para aclarar que son dos diastereómeros. Por simplicidad, cuando se usa 12A, se dibujará como anteriormente con el centro alfa quiral que tiene la configuración (S).
15
Síntesis de éster bencílico del ácido [(S)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-carbámico (8)
A ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico (7) (50,0 g, 199 mmol), clorhidrato de N-metoximetilamina (38,8 g, 398 mmol) y EDC.HCl (47,7 g, 249 mmol) en DCM (500 ml) se le añadió DIPEA (87 ml, 497 mmol) y la
20 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, tiempo después del cual la mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con HCl 1 M (ac.) (3 x 200 ml), NaOH 1 M (ac.) (200 ml), NaHCO3 sat. (ac.) (200 ml) y salmuera (300 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (51,2 g, 87 %); (AnalpH2_MeOH_4 min) Tr 2,76 min; m/z 295 (MH)+.
25
Síntesis de éster bencílico del ácido ((S)-1-formil-2-metil-propil)-carbámico (9)
A una solución de éster bencílico del ácido [(S)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-carbámico (8) (33 g, 112 mmol) en THF seco (300 ml) de -30 ºC a -40 ºC se le añadió en porciones LiAlH4 (4,3 g, 113 mmol) durante un 30 periodo de 45 min. La mezcla de reacción se calentó a 0 ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con KHSO4 1 M (330 ml) a 0 ºC después se añadió sal de Rochelle al 10 % p/v (ac.) (330 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos, después se extrajo con EtOAc (2 x 700 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con sal de Rochelle al 10 % p/v (ac.) (330 ml) y salmuera (450 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el aldehído deseado en forma de un aceite transparente (26,3 g)
35 (AnalpH2_MeOH_4 min) Tr 2,59 min; m/z 236 (MH)+. (Se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa).
Síntesis de éster bencílico del ácido ((S)-2-ciano-2-hidroxi-1-isopropil-etil)-carbámico (10)
A una solución agitada de éster bencílico del ácido ((S)-1-Formil-2-metil-propil)-carbámico (9) (26,0 g, 110 mmol) en MeOH (150 ml) a 0 ºC se le añadió una solución de NaHSO3 (11,9 g, 114 mmol) en H2O (230 ml) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 2,5 h. La mezcla resultante se añadió a una solución de NaCN (8,5 g, 174 mmol) en H2O (150 ml) y EtOAc (450 ml) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar la cianohidrina deseada (29,7 g, en bruto, una mezcla ~1:1 de diaestereoisómeros) en forma de un líquido gomoso transparente (AnalpH2_MeOH_4 min) Tr 2,44 min, 2,48 min; m/z 280 [M+H2O]+. (La mezcla se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.)
Síntesis de ácido (S)-3-amino-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (11)
A una solución de éster bencílico del ácido ((S)-2-Ciano-2-hidroxi-1-isopropil-etil)-carbámico (10) (5,1 g, 19,5 mmol) en 1,4-dioxano (90 ml) se le añadió HCl conc. (90 ml) y anisol (1,5 equiv.) y la mezcla se calentó a 110 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para retirar el dioxano. Después, la mezcla se lavó con EtOAc y el residuo se concentró adicionalmente al vacío a 40 ºC para retirar el HCl conc. Cualquier producto acuoso residual se retiró por destilación azeotrópicamente con tolueno. El residuo se lavó con Et2O (2 x 50 ml) para proporcionar ácido hidroxilo (11) en forma de un sólido gomoso (en bruto, mezcla de diaestereoisómeros). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (1H, s a), 7,96 (1H, s a), 4,42 (1H, d J = 3,0 Hz), 4,17(1H, d J = 4,0 Hz), 3,17-3,05 (2H, m), 1,98-1,86 (2H, m), 0,96-0,86 (6H, m); m/z 148 (MH)+.
Síntesis de ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (12)
A una solución de ácido (S)-3-amino-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (11) (asumir 19,5 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió trietilamina (9,0 ml, 64 mmol). Se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (4,7 g, 1,1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y NaOH 1 N (ac.) (75 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml) para retirar cualquier impureza no polar/no ácida. Después, la capa acuosa se acidificó (pH ~2) con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar un sólido ceroso de color blanco. Pudo purificarse adicionalmente sobre un cartucho Biotage Isolute (IST)-NH2 (25 g/150 ml). El cartucho se equilibró en primer lugar con MeOH (75 ml), MeCN (75 ml) y acetato de etilo (75 ml). Después, la mezcla en bruto se cargó sobre el cartucho en MeOH al 5 %/acetato de etilo (50 ml), después se lavó con acetato de etilo (2 x 75 ml) y MeCN (75 ml). Después, la mezcla de ácidos diastereoméricos deseada se eluyó en el cartucho mediante lavado con MeCN que contenía ácido fórmico al 1 % (350 ml). Una mezcla 1:1 de los compuestos deseados se obtuvieron en forma de un sólido de color blanco (1,5 g, 31 %) tras la evaporación del disolvente al vacío.
Como alternativa, el diastereoisómero individual 12A pudo aislarse disolviendo material en bruto en CHCl3 y triturando con n-pentano, para proporcionar el isómero 12A en forma de un precipitado que pudo recogerse por filtración.
El filtrado pudo concentrarse para proporcionar el otro diastereoisómero (12B) sólido gomoso de color pardo que se puede purificar adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de MeOH al 1 %/CHCl3 con respecto a MeOH al 10 %/CHCl3). No se hizo ningún intento de caracterizar de forma inequívoca los estereocentros situados alfa con respecto al ácido carboxílico. (12A): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,4 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 10 Hz), 5,38 (1 H, s a), 3,83 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,65-3,59 (1 H, m), 1,99-1,91 (1H, m), 1,36 (9H, s), 0,81-0,76 (6H, m); m/z: 246 [M-H]-. (12B): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,44 (1H, s a), 6,21 (1H, d, J = 10 Hz), 4,95 (1H, s a), 4,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 3,53-3,47 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,35 (9H, s), 0,91-0,83 (6H, m); m/z: 246 [M-H]-.
Como alternativa, 12A y 12B pueden sintetizarse de acuerdo con el siguiente procedimiento:
A una solución de ácido hidroxilo (11) (2 x 11,5 g,) en una solución acuosa 1 N de NaOH (100 ml) se le añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,8 equiv.) en 1,4-dioxano (100 ml) a 0 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en H2O y se lavó con Et2O (2 x 100 ml) para retirar cualquier impureza no polar. La capa acuosa se enfrió a 0 ºC, se acidificó (pH ~2) con HCl 1 N y se extrajo con MeOH al 10 %/CHCl3 (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar una mezcla en bruto de alcoholes diastereoméricos (12A)y(12B) que podía purificarse adicionalmente como se ha descrito anteriormente.
En algunos casos, se usó la mezcla de los alcoholes diastereoméricos (12A)y(12B) o, como alternativa, (12A)o (12B) se usaron como diastereómeros individuales para permitir que los productos posteriores se caractericen más fácilmente.
Síntesis de los compuestos PVA (I) a través de la Ruta 4 Esquema 11
imagen383
5 Procedimiento típico
Etapa 1 -Síntesis de peptidil α-hidroxiamidas protegidas (II):
10 A una solución de (A) (375 mg, 1 equiv.) en THF (5 ml) se le añadió cloroformiato de iso-butilo (0,15 ml, 1 equiv.), NMM (2,5 equiv.) a -40 ºC. Después de 40 min, se añadió una solución del compuesto (IV) (1 equiv.) en THF (2 ml) y se agitó a -40 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con una solución (ac.) al 5 % de NaHCO3 (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó normalmente por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto
15 deseado (II).
Etapa 2 -Síntesis de los compuestos PVA (I):
Véase el método A
20 Compuestos PVA preparados por la Ruta 4
Compuesto
Código Int (A) Datos Analíticos Rendimiento
imagen384
PVA-080 A1 Aldehído QC_2; Tr 6,96 min; m/z 615 (MH+); sólido de color blanco 11 mg, 13 %
imagen385
PVA-081 A1 (*) Aldehído QC_2; Tr 6,27 min; m/z 601 (MH+); sólido de color blanco 27 mg, 6 %
imagen386
PVA-083 A1 Aldehído QC_2; Tr 4,98 min; m/z 564 (MH+); sólido de color blanco 27 mg, 10 %
imagen387
PVA-093 A1 AnalpH9_MeOH __QC; Tr 7,80 min; m/z 651 (MH+); sólido de color blanco 23 mg, 32 %
imagen388
PVA-094 A1 AnalpH9_MeOH _QC; Tr 7,65 min; m/z 621 (MH+); sólido de color blanco 62 mg, 40 %
imagen389
PVA-095 A51 Aldehído QC_2; Tr 5,33 min; m/z 657 (MH+); sólido de color blanco 30 mg, 18 %
imagen390
PVA-096 A1 Aldehído QC_2; Tr 4,84 min; m/z 621 (M+); sólido de color blanco 40 mg, 37 %
imagen391
PVA-097 A6 Aldehído QC_2; Tr 7,07 min: m/z 523 (MH+); sólido de color blanco 170 mg, 50 %
imagen392
PVA-099 A52 Aldehído QC_2; Tr 5,41 min; m/z 558 (MH*); sólido de color blanco 137 mg, 12 %
imagen393
PVA-106 A55 Aldehído QC_2; Tr 8,05 min; m/z 615 (MH+); sólido de color blanco 35 mg, 24 %
imagen394
PVA-107 A56 Aldehído QC_2; Tr 6,25 min; m/z 527 (MH+); sólido de color blanco 20 mg, 12 %
imagen395
PVA-108 A57 Aldehído QC_2; Tr 6,63 min; m/z 601 (MH+); sólido de color blanco 28 mg, 21 %
imagen396
PVA-113 A58 Aldehído QC_2; Tr 6,96 min; m/z 597 (MH+); sólido de color amarillo pálido 58 mg, 50 %
imagen397
PVA-114 A59 Aldehído QC_2; Tr 5,56 min; m/z 540 (MH+); sólido de color blanco 24 mg, 7,5 %
imagen398
PVA-115 A60 Aldehído QC_2; Tr 5,82 min; m/z 541 (MH+); sólido de color blanco 30 mg, 11 %
imagen399
PVA-116 A6 Aldehído QC_2; Tr 6,33 min; m/z 473 (MH+); sólido de color blanco 184 mg, 51 %
imagen400
PVA-118 A6 Aldehído QC_2; Tr 5,61 min; m/z 433 (MH+); sólido de color blanco 35 mg 6 %
imagen401
PVA-121 A64 Aldehído QC_2; Tr 7,55 min; m/z 585 (MH+); sólido de color blanco 40 mg, 27 %
imagen402
PVA-122 A50 Aldehído QC_2; Tr 4,90 min; m/z 545 (MH+); sólido de color blanco 31 mg, 8 %
imagen403
PVA-123 A61 Aldehído QC_2; Tr 7,03 min; m/z 555 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 4 %
imagen404
PVA-128 A16 Aldehído QC_2; Tr 5,23 min; m/z 524 (MH+); sólido de color blanco 99 mg, 15 %
imagen405
PVA-129 BB1 9 Aldehído QC_2; Tr 7,25 min; m/z 535 (MH+); sólido de color blanco 276 mg, 47 %
imagen406
PVA-136 A39 (t) AnalpH9_MeOH _QC; Tr 5,81 min; m/z 617 (MH+); sólido de color blanco 110 mg, 35 %
imagen407
PVA-137 A62 Aldehído QC_2; Tr 5,33 min; m/z 657 (MH+); sólido de color blanco 89 mg, 53 %
imagen408
PVA-138 A34 Aldehído QC_2; Tr 5,68 min; m/z 707 (MH+); sólido de color blanco 85 mg, 53 %
imagen409
PVA-139 A63 Aldehído_QC (Gemini)_2,; Tr 5,33 min; m/z 507 (MH+); sólido de color blanco 53 mg, 48 %
imagen410
PVA-140 A63 Aldehído_QC (Gemini)_2; Tr 3,32 min; m/z 557 (MH+); sólido de color amarillo pálido 45 mg, 25 %
imagen411
PVA-141 A56 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,96 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,37 (1H, s), 5,00 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,47-4,37 (2H, m), 2,772,69 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,222,10 (1H, m), 1,18 (1H, d, J = 7,2 Hz), 0,92-0,76 (15H, m), 0,70-0,61 (2H, m), 0,60-0,52 (2H, m); m/z 477 (MH+); sólido de color blanco 9 mg, 3 %
imagen412
PVA-142 A64 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,517,34 (7H, m), 7,27 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,16-7,10 (1H, m), 5,03 (1H, dd, J = 7,7, 5,3 Hz), 4,91 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,47-4,41 (1H, m), 2,792,71 (1H, m), 2,24-2,14 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,45 (3H, s) 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,80 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,690,63 (2H, m), 0,59-0,53 (2H, m); m/z 535 (MH+); sólido de color blanco 20 mg, 18 %
imagen413
PVA-143 A64 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,10-8,02 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,51-7,34 (7H, m), 7,297,21 (2H, m), 7,15-7,10 (1H, m), 5,05 (1H, dd, J = 7,9, 5,4 Hz), 4,91 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,47-4,41 (1 H, m), 2,24-2,15 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz); m/z 493 (MH*); sólido de color blanco 22 mg, 22 %
imagen414
PVA-144 A41 Aldehído QC_2; Tr 4,89 min; m/z 524 (MH*); sólido de color blanco 130 mg, 13 %
imagen415
PVA-146 A31 Aldehído QC_2; Tr 5,57 min; m/z 651 (MH+); sólido de color blanco 17 mg, 70 %
imagen416
PVA-147 A21 Aldehído QC_2; Tr 4,58 min; m/z 702 (MH+); sólido de color blanco 35 mg, 8 %
imagen417
PVA-148 A56 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,94 (1H, s), 8,34 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 8,01 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,73 (1H, s), 6,37 (1H, s), 5,03 (1H, dd, J = 7,8, 5,3 Hz), 4,474,41 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,252,14 (1H, m), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,97-0,86 (12H, m) 0,82 (3H, d, J = 7,0 Hz); m/z 435 (M-H)sólido de color crema 11 mg, 10 %
imagen418
PVA-151 A65 Aldehído QC_2; Tr 5,61 min; m/z 572 (MH+); sólido de color blanco 33 mg 4 %
imagen419
PVA-152 A37 Aldehído QC_2; Tr 5,87 min; m/z 626 (MH+); sólido de color blanco 51 mg 16 %
imagen420
PVA-153 A48 Aldehído QC_2; Tr 5,21 min; m/z 550 (M+); sólido de color blanco 16 mg, 17 %
imagen421
PVA-154 A48 Aldehído QC_2; Tr 4,96 min; m/z 558 (M+); sólido de color blanco 19 mg, 20 %
imagen422
PVA-156 A41 Aldehído QC_2; Tr 4,26 min; m/z 484 (MH+); sólido de color blanco 15 mg 2 %
imagen423
PVA-161 A52 AnalpH9_MeOH _QC; Tr 6,75 min; m/z 637 (MH+); sólido de color blanco 32 mg, 20 %
imagen424
PVA-177 BB1 9 AnalpH2_MeOH _QC; Tr 8,03 min; m/z 485 (MH+); sólido de color blanco 109 mg, 18 %
imagen425
PVA-187 A41 Aldehído QC_2; Tr 3,94 min; m/z 652(MH+); sólido de color blanco 106 mg, 35 %
imagen426
PVA-198 A49 Aldehído QC_2; Tr 5,27 min; m/z 655 (MH+); sólido de color amarillo pálido 1 mg,1 %
imagen427
PVA-204 A6 AnalpH2_MeOH _QC; Tr 7,02 min; m/z 553(MH+); sólido de color blanco 59 mg, 29 %
imagen428
PVA-214 A31 Aldehído QC_2; Tr 6,93 min; m/z 680(MH+); sólido de color blanco 52 mg, 26 %
imagen429
PVA-215 A23 Aldehído QC_2; Tr 6,43 min; m/z 652(MH+); sólido de color blanco 77 mg, 39 %
(*) Implica una etapa de hidrólisis adicional. Véase la conversión de (BB21) en (BB22). (†) Implica una desprotección adicional del grupo tBu con TFA y triisopropilsilano en DCM antes de la oxidación con Periodinano de Dess-Martin.
5 Además de los intermedios dipéptido (A), todos los compuestos anteriores sintetizados por la Ruta 4 usaron intermedios α-Hidroxiamidas de fórmula (IV).
Síntesis de α-Hidroxiamidas (IV)
10 Esquema 12
imagen430
Procedimientos típicos
15 Etapa 1 -Síntesis de Boc-β-Amino-α-Hidroxiamidas (14):
A una solución de (12A) (1,0 equiv.) en DMF o DCM (1 g/5 ml) se le añadió EDC.HCl (1,2 equiv.), HOSt (1,1 equiv.) y DIPEA (1,5 equiv.), después se añadió amina (13) (1,1-2 equiv.) pura o disuelta en un disolvente apropiado tal como DCM o DMF a 0 ºC, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de
20 reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con una solución (ac.) al 5 % p/v de NaHCO3 (10 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó generalmente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice o por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto deseado (14).
25 En algunos casos, EDC y HOBT pudieron reemplazarse con otros reactivos de acoplamiento amida tal como HATU. Las Boc-β-amino-α-hidroxiamidas también pudieron formarse haciendo reaccionar el ácido hidroxilo (12A) y/o (12B)) con difosgeno para formar el intermedio 1,3-dioxolano-2,4-dionas que pudieron ser anillos abiertos con las aminas requeridas para proporcionar las hidroxiamidas.
30 Etapa 2 -Síntesis de β-Amino-α-Hidroxiamidas (26):
Una solución del compuesto (14) (1 equiv.) en DCM (~100 mg/ml) se trató con TFA (6 equiv.) a 0 ºC y se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con Et2O y se secó al vacío para obtener el compuesto (IV) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
35 Como alternativa, la desprotección se realizó tratando las Boc β-amino-α-hidroxiamidas con una solución de HCl 4 M en dioxano después de disolver el compuesto en DCM.
Ruta 5: Síntesis de los compuestos PVA (I) a través de hidroxi ácido tri-péptido
imagen431
Procedimiento típico
Etapa 1:
10 Se realizó normalmente usando una reacción de acoplamiento de amina de ácido convencional de forma análoga a la Etapa 1/Ruta 4.
Etapa 2 -Síntesis de los compuestos PVA (I):
15 Véase el método A. Compuestos PVA preparados por la Ruta 5
Compuesto
Código Datos Analíticos Rendimiento
imagen432
PVA-092 Aldehído_QC_2; Tr = 5,05 min; m/z 635 (MH+); sólido de color blanco 10 mg, 15 %
imagen433
PVA-098 Aldehído QC_2; Tr 4,70 min; m/z 593 (MH+); sólido de color blanco 19 mg, 19 %
imagen434
PVA-103 Aldehído_QC (Gemini)_2; Tr 6,13 min; m/z 583 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 2 %
imagen435
PVA-105 Aldehído QC_2; Tr 4,69 min; m/z 587 (MH+); sólido de color blanco 14 mg, 18 %
imagen436
PVA-109 Aldehído QC_2; Tr 7,50 min; m/z 549 (MH+); sólido de color blanco 21 mg, 34 %
imagen437
PVA-110 Aldehído QC_2; Tr 7,50 min; m/z 549 (MH+); sólido de color blanco 20 mg, 21 %
imagen438
PVA-111 Aldehído QC_2; Tr 6,93 min; m/z 606 (MH+); sólido de color blanco 84 mg, 31 %
imagen439
PVA-112 Aldehído QC_2; Tr 7,03 min; m/z 592 (MH+); sólido de color blanco 21 mg, 34 %
imagen440
PVA-117 Aldehído QC_2; Tr 5,91 min; m/z 447 (MH+); sólido de color blanco 10 mg, 26 %
imagen441
PVA-119 Aldehído QC_2; Tr 4,85 min; m/z 542 (MH+); sólido de color blanco 16 mg, 33 %,
imagen442
PVA-120 Aldehído QC_2; Tr 4,90 min; m/z 542 (MH+); sólido de color blanco 18 mg, 36 %
imagen443
PVA-124 Aldehído QC_2; Tr 4,81 min; m/z 527 (MH+); sólido de color blanco 13 mg, 17 %
imagen444
PVA-125 Aldehído QC_2; Tr 4,75 min; m/z 587 (MH+); sólido de color blanco 9 mg, 11 %
imagen445
PVA-126 Aldehído QC_2; Tr 6,42 min; m/z 528 (MH+); sólido de color blanco 11 mg, 18 %
imagen446
PVA-127 Aldehído QC_2; Tr 5,23 min; m/z 615 (MH+); sólido de color blanco 15 mg, 20 %
imagen447
PVA-132 Aldehído_QC (Gemini)_2; Tr 6,04 min; m/z 537 (MH+); sólido de color blanco 14 mg, 24 %
imagen448
PVA-133 Aldehído_QC (Gemini)_2, TFA; Tr 6,05 min; m/z 537 (MH+); sólido de color blanco 17 mg, 27 %
imagen449
PVA-134 Aldehído_QC (Gemini)_2; Tr 4,57 min; m/z 540 (MH+); sólido de color blanco 5 mg, 8 %
imagen450
PVA-135 Aldehído QC_2; Tr 5,98 min; m/z 601 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 4 %
imagen451
PVA-155 Aldehído QC_2; Tr 5,84 min; m/z 566 (MH+); sólido de color blanco 1 mg 0,3 %
imagen452
PVA-158 Aldehído QC_2; Tr 5,41 min; m/z 513 (MH+); sólido de color blanco 8 mg 3 %
imagen453
PVA-159 Aldehído QC_2; Tr 5,37 min; m/z 588 (MH+); sólido de color blanco 2 mg, 4 %
imagen454
PVA-160 Aldehído QC_2; Tr 5,42 min; m/z 588 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 15 %
imagen455
PVA-162 Analph9_MeOH_ QC; Tr 8,15 min; m/z 621 (MH+); sólido de color blanco 8 mg 7 %
imagen456
PVA-163 Analph9_MeOH_ QC_2; Tr 8,01 min; m/z 544 (MH+); sólido de color blanco 6 mg 7 %
imagen457
PVA-164 Analph9_meOH_ QC_2; Tr 8,24 min; m/z 581 (MH+); sólido de color blanco 4 mg 4 %
imagen458
PVA-165 Analph9_MeOH_ QC_2; Tr 8,72 min; m/z 620 (MH+); sólido de color blanco; 12 mg 11 %
imagen459
PVA-166 Analph9_MeOH_ QC_2; Tr 7,66 min; m/z 528 (MH+); sólido de color blanco 4 mg 4 %
imagen460
PVA-167 Analph9_MeOH_ QC_2; Tr 7,67 min; m/z 527 (MH+); sólido de color blanco 9 mg 10 %
imagen461
PVA-168 Analph9_MeOH_ QC_2; Tr 7,85 min; m/z 542 (MH+); sólido de color blanco 10 mg 10 %
imagen462
PVA-169 AnalpH9_MeOH _QC; Tr 6,93 min; m/z 601 (MH+); sólido de color blanco 5 mg, 10 %
imagen463
PVA-170 AnalpH9_MeOH _QC; Tr 7,39 min; m/z 579 (MH+); sólido de color blanco 5 mg, 11 %
imagen464
PVA-171 AnalpH9_MeOH _QC; Tr 6,82 min; m/z 637 (MH+); sólido de color blanco 9 mg, 11 %
imagen465
PVA-174 Aldehído QC_2; Tr 5,08 min; m/z 522 (MH+); sólido de color blanco 22 mg, 45 %
imagen466
PVA-175 Aldehído QC_2; Tr 5,33 min; m/z 536 (MH+); sólido de color blanco 19 mg, 36 %
imagen467
PVA-178 Aldehído QC_2; Tr 7,10 min; m/z 541 (MH+); sólido de color blanco 9 mg 16 %
imagen468
PVA-179 Aldehído QC_2; Tr 7,42 min; m/z 557, 559 (MH+); sólido de color blanco 10 mg 19 %
imagen469
PVA-180 Aldehído QC_2; Tr 8,13 min; m/z 579 (MH+); sólido de color blanco 12 mg 21 %
imagen470
PVA-181 Aldehído QC_2; Tr 7,56 min; m/z 591 (MH+); sólido de color blanco 9 mg 15 %
imagen471
PVA-185 Aldehído QC_2; Tr 4,73 min; m/z 653 (MH+); sólido de color blanco 7 mg, 13 %
imagen472
PVA-186 Aldehído QC_2; Tr 5,64 min; m/z 657 (MH*); sólido de color blanco 6 mg, 3 %,
imagen473
PVA-188 Aldehído QC_2; Tr 4,55 min; m/z 617 (MH+); sólido de color blanco 10 mg, 19 %
imagen474
PVA-189 Aldehído QC_2; Tr 7,67 min; m/z 607 (MH+); sólido de color blanco 9 mg 16 %
imagen475
PVA-190 Aldehído QC_2; Tr 5,29 min; m/z 621 (MH+); sólido de color blanco 1 mg 2 %
imagen476
PVA-191 Aldehído QC_2; Tr 7,41 min; m/z 557, 559 (MH*); sólido de color blanco 3 mg 6 %
imagen477
PVA-192 Aldehído QC_2; Tr 6,76 min; m/z 548 (MH+); sólido de color blanco 3 mg 5 %
imagen478
PVA-193 Aldehído QC_2; Tr 7,39 min; m/z 557, 559 (MH+); sólido de color blanco 4 mg 8 %
imagen479
PVA-194 Analph2_MeOH_ QC_2; Tr 7,57 min; m/z 581 (MH+); sólido de color crema 1 mg 2 %
imagen480
PVA-195 Aldehído QC_2; Tr 4,59 min; m/z 622 (MH+); sólido de color blanco 3 mg 4 %
imagen481
PVA-196 Aldehído QC_2; Tr 5,96 min; m/z 580 (MH+); sólido de color blanco 2 mg 3 %
imagen482
PVA-197 Analph2_MeOH_ QC_2; Tr 7,67 min; m/z 616 (MH+); sólido de color blanco 2 mg 2 %
imagen483
PVA-199 Analph2_meOH_ QC_2; Tr 8,23 min; m/z 581 (MH+); sólido de color blanco 13 mg 20 %
imagen484
PVA-200 Analph2_MeOH_ QC_2; Tr 8,71 min; m/z 623 (MH*); sólido de color blanco 12 mg 18 %
imagen485
PVA-202 Analph2_MeOH_ QC_2; Tr 7,55 min; m/z 566 (MH+); sólido de color blanco 1 mg 2 %
imagen486
PVA-203 Analph2_MeOH_ QC_2; Tr 8,71 min; m/z 487 (MH+); sólido de color blanco 2 mg 4 %
imagen487
PVA-205 Anatph9_MeOH_ QC_2; Tr 8,41 min; m/z 537 (MH+); sólido de color crema 3 mg 4 %
imagen488
PVA-206 Analph2_MeOH_ QC_2; Tr 7,63 min; m/z 614 (MH+); sólido de color blanco 13 mg 6 %
imagen489
PVA-207 Aldehído QC_2; Tr 5,88 min; m/z 578 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 1 %
imagen490
PVA-208 Aldehído QC_2; Tr 6,43 min; m/z 628 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 2 %
imagen491
PVA-209 Analph2_MeOH_ QC_2; Tr 7,85 min; m/z 592 (MH+); sólido de color blanco 14 mg 6 %
imagen492
PVA-210 Aldehído QC_2; Tr 5,25 min; m/z 592 (MH+); sólido de color blanco 8 mg, 9 %
imagen493
PVA-211 Aldehído QC_2; Tr 5,35 min; m/z 633 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 2 %
imagen494
PVA-212 Aldehído QC_2; Tr 7,09 min; m/z 618 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 2 %
imagen495
PVA-213 Aldehído QC_2; Tr 4,07 min; m/z 634 (MH+); sólido de color blanco 58 mg 24 %
Síntesis de los compuestos anteriores a través de la ruta 5 requiere el intermedio (V).
Síntesis del intermedio (V)
Esquema 14
imagen496
Procedimiento típico
10 Etapa 1 -Síntesis de éster metílico del Boc β-amino-α-hidroxi ácido (15)
A una solución de (12A) (2,0 g, 1 equiv.) en DMF (18 ml) y MeOH (2 ml) a 0 ºC se le añadió lentamente gota a gota TMS-diazometano (4,9 ml, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. Se añadió lentamente gota a gota ácido acético (5 equiv.) con refrigeración (baño de hielo) para
15 inactivar el exceso de TMS-diazometano. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. (ac.), H2O y salmuera. La capa orgánica se secó posteriormente sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar el éster metílico deseado (15A) (1,7 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo.1H RMN (400 MHz, CDCl3) 4,64 (1H, d. J = 9,3 Hz), 4,15 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,65-3,59 (1H, m), 1,8-1,72 (1H, m), 1,31 (9H, s), 0,81 (6H, m).
20 Etapa 2 -Síntesis de éster metílico del β-amino-α-hidroxi ácido (16)
Una solución de (15A) (1,7 g, 1 equiv.) en DCM (20 ml) se trató con una solución de HCl en dioxano (4 M, 16,8 ml, 10 equiv.) a 0 ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 18 h. La mezcla de reacción se
25 concentró al vacío para proporcionar un aceite de color naranja que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con EtOAc y después MeOH al 5 %/EtOAc para proporcionar el producto deseado (16A) (1,2 g, 92 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,88 (2H, s, NH2), 4,34 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,62 (3H, s), 3,11-3,08 (1H, m), 3,44-3,42 (1H, m), 0,86 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,8 Hz) (16) también puede prepararse usando 510 equiv. de TFA en DCM.
30 Etapa 3 -Síntesis de ésteres metílicos de peptidil α-hidroxiácidos protegidos (17)
A una solución de ácido dipéptido protegido (A) (1 equiv.) en THF (5 ml) se le añadieron cloroformiato de iso-butilo (1 equiv.) y NMM (2,5 equiv.) a -40 ºC. Después de 40 min, se añadió una solución de amina (16) (1 equiv.) en THF
35 (2 ml) y se agitó a -40 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con NaHCO3 (ac.) al 5 % (10 ml) y una solución de salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó generalmente por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto deseado (17).
40 Etapa 4 -Síntesis de peptidil α-hidroxiácidos protegidos (V)
A una solución de éster metílico de peptidil α-hidroxiácido protegido (17) en THF y H2O se le añadió hidróxido de litio (2 equiv.) con refrigeración (baño de hielo). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido acético acuoso al 10 % y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 volúmenes). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (5 volúmenes) y salmuera (5 volúmenes), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado.
Ruta 6: Síntesis de los compuestos PVA (I) a través de hidroxiamida tripéptido
Esquema 15
imagen497
10 Procedimiento típico Etapa 1 -Síntesis de peptidil α-hidroxiamida protegida (II) Se realizó de forma análoga a la Etapa 3/Ruta 2
15
Etapa 2 -Síntesis de los compuestos PVA (I) Véase el método A.
20 Compuestos PVA preparados por la Ruta 6 (*) PVA-130 y PVA-131 se prepararon a partir del mono-metil éster; la hidrólisis del éster metílico se realizó usando LiOH THF/H2O antes de la oxidación con peryodinano de Dess-Martin.
Compuesto
Código Datos Analíticos Rendimiento
imagen498
PVA-130* Aldehído QC_2; Tr 4,28 min; m/z 617 (MH+); sólido de color blanco 14 mg, 13 %
imagen499
PVA-131* Aldehído QC_2; Tr 4,23 min; m/z 617 (MH+); sólido de color blanco 7 mg, 7 %
imagen500
PVA-149 Aldehído QC_2; Tr 6,39 min; m/z 563 (MH+); sólido de color blanco 278 mg, 32 %
imagen501
PVA-150 Aldehído QC_2; Tr 5,39 min; m/z 574 (MH+); sólido de color blanco 34 mg, 27 %
imagen502
PVA-157 Aldehído QC_2; Tr 5,49 min; m/z 563 (MH+); sólido de color blanco 14 mg, 11 %
imagen503
PVA-172 Analph9_MeOH QC_2; Tr 8,16 min; m/z 572 (MH+); sólido de color blanco 23 mg 25 %
imagen504
PVA-173 AnalpH9_MeOH _QC; Tr 8,31 min; m/z 621 (MH+); sólido de color blanco 14 mg 13 %
imagen505
PVA-176 AnalpH2_MeOH _QC; Tr 8,31 min; m/z 621 (MH+); sólido de color blanco 17 mg, 21 %
imagen506
PVA-182 Aldehído QC_2; Tr 7,28 min; m/z 591 (MH+); sólido de color blanco 16 mg, 31 %
imagen507
PVA-183 Aldehído QC_2; Tr 7,49 min; m/z 557, 559 (MH+); sólido de color blanco 12 mg, 25 %
imagen508
PVA-184 Aldehído QC_2; Tr 7,49 min; m/z 557, 559 (MH+); sólido de color blanco 11 mg, 23 %
imagen509
PVA-201 AnalpH2_MeOH _QC_2; Tr 6,25 min; m/z 621 (MH+); sólido de color blanco 13 mg 20 %
imagen510
PVA-216 AnalpH2_MeOH _QC_2; Tr 5,73 min; m/z 544 (MH+); sólido de color blanco 12 mg, 1 %
Esquema 16
imagen511
La síntesis de los compuestos anteriores a través de la ruta 6 requiere el intermedio (VI). Los compuestos de fórmula
(VI) se prepararon como se indica a continuación:
Etapa 1 -Síntesis de éster etílico del ácido (S)-2-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butirilamino)-propiónico 5 (19)
A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (18) (10 g, 43,3 mmol) en THF (100 ml) a -40 ºC se le añadió cloroformiato de isobutilo (5,9 ml, 45,5 mmol) seguido de NMM (10,45 ml, 95,23 mmol) y se agitó a -40 ºC durante 1 h. A la mezcla anterior se le añadió una solución de H-Ala-OMe (7,3 g, 47,6 mmol) en 10 DMF (5 ml) y se agitó a -40 ºC. Después de 2,5 h, a la mezcla de reacción se le añadió EtOAc (500 ml), se agitó durante 10 min y se filtró para retirar las sales. El filtrado se lavó con ácido cítrico al 10 % (3 x 100 ml), una solución al 5 % de NaHCO3 (3 x 100 ml) y una solución de salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo obtenido se agitó con éter de pet. (100 ml) durante 30 min, y el sólido resultante se aisló por filtración para obtener el compuesto deseado (6 g, 43 %) en forma de un sólido de color blanco. Fr: 0,3 (EtOAc al 20 %/éter de pet.); 1H RMN
15 (400 MHz, DMSO-d6): 8,3 (1H, d, J = 6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,22 (1H, m), 4,1-4,03 (2H, m), 3,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 1,38 (9H, s), 1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,16 (3H, t, J = 6,8 Hz), 0,91 (9H, s); m/z 331 (MH)+.
Etapa 2 -Síntesis de ácido (S)-2-((S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butirilamino)-propiónico (20)
20 A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (18) (6,5 g, 19,7 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaOH (1,7 g, 43,8 mmol) en H2O (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Posteriormente, el THF se eliminó al vacío y la fase acuosa se lavó con EtOAc (50 ml). Después, la fase acuosa se ajustó a pH ~2 mediante la adición de HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para dar el compuesto deseado (20) en forma
25 de un sólido de color blanco (5,7 g, 95 %); AnalpH2_MeOH; Tr 2,61 min; m/z 303 (MH+); sólido de color blanco
Etapa 3 -Síntesis de Boc-peptidil α-Hidroxiamidas (21)
A una solución de (20) (1,1 g, 1 equiv.) en THF (20 ml) se le añadieron cloroformiato de iso-butilo (496 µl, 1 equiv.),
30 NMM (2,5 equiv.) a -40 ºC. Después de 40 min, se añadió una solución del compuesto (IV) (1 equiv.) en THF (20 ml) y se agitó a -40 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con una solución (ac.) al 5 % de NaHCO3 (100 ml) y una solución de salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó normalmente por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto deseado (21).
35
Etapa 4 -Síntesis de peptidil α-Hidroxiamidas (VI)
Una solución de la Boc-peptidil α-hidroxiamida (21) (1 equiv.) en DCM (10 volúmenes) se trató con TFA (6 equiv.) a 0 ºC y se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se
40 lavó con Et2O (2 x 10 volúmenes) y se secó al vacío para obtener el compuesto deseado (VI) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
En algunos casos, la desprotección se realizó con una solución de HCl 4 M en dioxano después de disolver el compuesto Boc (21) en DCM.
45 Método B: Síntesis de los compuestos PVA (I) a través de química de ozonólisis
Esquema 17
imagen512
Procedimiento típico
Síntesis de intermedios tripéptido:
Los siguientes tripéptidos (O) se prepararon usando la misma metodología que se ha descrito en la Ruta 1 para la síntesis de intermedios dipéptido (A).
Compuesto
Código Datos Analíticos Rendimiento
imagen513
O1 AnalpH2_MeOH; Tr = 3,15 min; m/z 454 (MH+); sólido de color blanco 1,05 g, 36 %
imagen514
O2 AnalpH2_MeOH; Tr = 4,06 min; m/z 440 (MH+); sólido de color blanco 1,54 g, 27 %
imagen515
O3 AnalpH2_MeOH; Tr = 3,55 min; m/z 398 (MH+); sólido de color blanco 0,73 g, 14 %
Etapa 1 -Síntesis del intermedio cianofosforanilo (P):
10 A una solución del intermedio tripéptido (O) (1 equiv.) en DCM (1 g/30 ml) se le añadieron EDC.HCl (2 equiv.), (trifenilfosforanilideno)acetonitrilo (2 equiv.) y DMAP (0,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 22 ºC después de lo cual el disolvente se retiró y el material en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto deseado (P).
15 Los siguientes compuestos de fórmula (P) se prepararon usando este método.
Compuesto
Código Datos Analíticos Rendimiento
imagen516
P1 AnalpH2_MeOH; Tr = 4,03 min; m/z 737 (MH+); sólido de color pardo 210 mg, 25 %
imagen517
P2 AnalpH2_MeOH; Tr = 4,59 min; m/z 723 (MH+); sólido de color naranja pálido-pardo 320 mg, 20 %
imagen518
P3 AnalpH2_MeOH; Tr = 4,37 min; m/z 681 (MH+); sólido de color pardo pálido 250 mg, 27 %
Etapa 2 -Síntesis de los compuestos PVA (I):
20 A través de una solución del intermedio (P) (1 equiv.) en DCM (100 volúmenes) a -78 ºC se burbujeó ozono gaseoso durante 5-10 min. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min seguido de la adición de una solución de la amina (R11R12NH) (1 equiv.) en DCM (20 volúmenes) después de lo cual la reacción se agitó durante 30 min a 78 ºC antes de la eliminación del disolvente. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa seguido de liofilización para proporcionar el compuesto deseado (I).
25 Compuestos PVA preparados por el método B
Compuesto
Código Datos Analíticos Rendimiento
imagen519
PVA-006 AnalpH2_QC; Tr = 6,82 min; m/z 535 (MH+); sólido de color blanco 1 mg, 4 %
imagen520
PVA-007 AldehídoQC_1A; Tr = 5,50 min; m/z 564 (MH+); sólido de color blanco 4 mg, 10 %
imagen521
PVA-014 AnalpH2_A1B1_ QC; Tr = 7,45 min; m/z 541 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 7 %
imagen522
PVA-018 Aldehído_QC (Gemini)_1; Tr = 4,18 min; m/z 536 (MH+); sólido de color blanco 9 mg, 22 %
imagen523
PVA-022 Aldehído_QC (Gemini)_1; Tr = 5,43 min; m/z 558 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 8 %
imagen524
PVA-023 AldehídoQC_1; Tr = 6,24 min; m/z 558 (MH+); sólido de color blanco 3 mg, 9 %
imagen525
PVA-024 AldehídoQC_1; Tr = 5,97 min; m/z 558 (MH+); sólido de color crema 1 mg 3 %
imagen526
PVA-025 AldehídoQC_1; Tr = 5,09 min: m/z 664 (MH+); sólido de color crema 4 mg, 12 %
Compuestos PVA sintetizados por rutas alternativas
Los siguientes compuestos PVA se sintetizaron mediante rutas alternativas. No obstante, los métodos que se han descrito anteriormente también son aplicables igualmente a la síntesis de estos compuestos.
Compuesto
Código Datos Analíticos Rendimiento
imagen527
PVA-017 Aldehído_QC (Gemini)_1; Tr = 7,22 min; m/z 563 (MH+); sólido de color blanco 5 mg
imagen528
PVA-040 Aldehído_QC_1 Tr = 7,28 min; m/z 572 (MH+); sólido de color blanco 1 mg
imagen529
PVA-102 AnalpH2_MeOH_Q C; Tr = 7,65 min; m/z 515 (MH+); sólido de color beige 25 mg
PVA-017 se preparó sintetizando Bz-D-Phe-Ala-OH (A2) en una resina Wang (Ruta 1) y acoplándola al componente básico α-hidroxi-β-amino ciclohexilamida apropiado que, a su vez, se hizo por química de Passerini en un precursor de aldehído de norleucina protegido por Cbz. Este precursor se desprotegió (hidrogenólisis), se acopló (condiciones
5 de cloroformiato de iso-butilo) y se oxidó (peryodinano de Dess-Martin) para dar la piruvamida deseada.
PVA-040 se preparó a partir del ácido pirúvico protegido con ditiolano correspondiente y 4-picolilamina (HOAT, EDC) seguido de hidrólisis del grupo ditiolano con HCl 1 M (ac.) usando acetato de etilo como un co-disolvente. El ácido pirúvico protegido con ditiolano se preparó a partir del éster etílico correspondiente por hidrólisis (NaOH 1 M, MeOH)
10 que, a su vez, se preparó a partir del piruvato de etilo correspondiente (24) (etano-1,2-ditiol, BF3·Et2O). El piruvato de etilo (24) se preparó en dos etapas a partir de BzPheAlaNleOH (O1). En primer lugar, se realizó una reacción de Dakin West con oxalilcloruro de etilo (22) para generar el enolato de etiloxalilo (23). Posteriormente, se hidrolizó con etóxido sódico en etanol para dar el piruvato de etilo deseado (24).
15 Esquema 18
imagen530
PVA-102 se preparó a partir del acoplamiento de dimetilacetal (25) con BzPheAlaOH (A1) usando las condiciones de
20 cloroformiato de iso-butilo convencionales. La hidrólisis del acetal (26) usando una mezcla de TFA:acetona:agua dio el compuesto final deseado el PVA-102. El dimetil acetal (25) se preparó en 10 etapas a partir de glicina Cbzprotegida (27). Se convirtió en primer lugar en el hidroxil-ácido Boc-protegido correspondiente (28) usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis de 12A y 12B (Esquema 10). Después, 28 se convirtió en el acetal deseado (25) en 5 etapas. El primer acoplamiento con bencilamina se realizó en condiciones de acoplamiento
25 de ácida-amina convencionales para dar la bencil amida correspondiente. Después, el grupo protector Boc se cambió a F-moc en dos etapas (Boc desprotección seguido de Fmoc-protección usando condiciones convencionales). Después, el alcohol se oxidó usando peryodinano de Dess-Martin y después se convirtió en el acetal usando ortofomato de metilo y ácido p-toluenosulfónico en metanol. Finalmente, el grupo protector F-moc se retiró usando piperidina en DCM para dar el compuesto 25.
30
Esquema 19
imagen531
Detalles de síntesis adicionales
A continuación se describen las síntesis de materiales y reactivos que pueden no estar fácilmente disponibles o disponibles en el mercado y las secuencias sintéticas fuera del alcance de las descritas anteriormente.
Síntesis de intermedios de ácido benzoico enlazados a éter -Procedimiento general:
imagen532
Síntesis de Metil-4-(2-pirrolidin-1-il)etoxi Benzoato (BB1):
imagen533
15 Una suspensión de éster metílico del ácido 4-hidroxi benzoico (20 g, 132 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 anhidro en polvo (2,5 equiv.) en DMF seca (160 ml) se calentó a 100 ºC. Se añadió en porciones 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,3 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados
20 se lavaron con salmuera (4 x 50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (malla de 100-200 de gel de sílice, EtOAc al 20 %-DCM) para proporcionar (BB1) (17,1 g, 52 %) en forma de un líquido de color amarillo. Fr: 0,2 (EtOAc al 50 %/éter de pet.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,88 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2,65-2,61 (4H, m), 1,85-1,78 (4H, m); m/z 250 (MH)+.
25
Síntesis de clorhidrato del ácido metil-4-(2-pirrolidin-1-il)etoxi benzoico (BB2):
imagen534
30 A una solución del compuesto (BB1) (16,9 g, 68 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió NaOH ac. 5 N (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en H2O (25 ml), se enfrió a 0 ºC (baño de hielo) y se acidificó con HCl ac. 6 N (pH ~6). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con MeOH frío (25 ml) y se secó para proporcionar (BB2) (8,45 g, 53 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Fr: 0,2 (84:15:1 de MeOH/CHCl3/AcOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
35 δ 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,43-4,42 (2H, m), 3,6-3,55 (2H, m), 3,2-3,1 (4H, s a), 2,0-1,9 (4H, m); m/z 236 (MH)+.
Síntesis de 3-(2-pirrolidin-1-il)etoxi benzoato de metilo (BB3):
imagen535
5 Una suspensión de éster metílico del ácido 3-hidroxi benzoico (20 g, 131,57 mmol) y K2CO3 anhidro en polvo (45,3 g, 328,26 mmol) en DMF seca (160 ml) se calentó a 100 ºC. A la mezcla de reacción se le añadió en seis porciones 1-(2-Cloroetil)pirrolidina (29,1 g, 171 mmol) que se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se disolvió en H2O (200 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), se lavó con una solución de salmuera (4 x 50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El compuesto en bruto
10 resultante se purificó por cromatografía en columna (malla 100-200, gel de sílice, EtOAc al 20 %-DCM) para proporcionar el compuesto (BB3) (11,8 g, 36 %) en forma de un líquido de color amarillo. Fr: 0,2 (EtOAc al 50 %/éter de pet.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,4, 8 Hz), 4,15 (2H, d, J = 6 Hz), 3,91 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2,63-2,60 (4H, m), 1,85-1,77 (4H, m); m/z 250 (MH+).
15
Síntesis de clorhidrato del ácido 4-(2-pirrolidin-1-il)etoxi benzoico (BB4):
imagen536
20 A una solución de (BB3) (11,7 g, 46,98 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió una solución ac. 5 N de NaOH (40 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O (10 ml), se enfrió en un baño de hielo, se acidificó con HCl ac. 6 N (pH ~6), se extrajo con MeOH al 10 %-CHCl3 (3 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se trató con HCl etéreo (100 ml) para obtener un sólido precipitado que se filtró y se secó para proporcionar (BB4) (5,5 g, 49 %) en forma de un sólido de color blanco. Fr:
25 0,2 (MeOH al 15 %/CHCl3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,01 (1H, s a), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,46 (1H, t,J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4, 8 Hz), 4,45-4,35 (2H, m), 3,65-3,50 (4H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,05-1,85 (4H, m).
Síntesis de 1-Metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (BB5):
30
imagen537
A una solución de 1-metil imidazol (57 g, 0,7 mmol) en THF (250 ml) se le añadió LDA (solución 2 M en THF, 348 ml)
a -60 ºC y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió -78 ºC, se añadió rápidamente DMF (75 ml), y la 35 mezcla de reacción se dejó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se añadió una solución de NaH2PO4 (100 g en 350 ml H2O) y la
mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró para retirar el material insoluble y el filtrado se extrajo
con DCM (4 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo en bruto se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, EtOAc al 30 %/éter de pet.) para proporcionar (BB5) 40 (41 g, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo. Fr: 0,3 (MeOH al 15 %/CHCl3). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ
9,82 (1H, s), 7,28 (1H, d ap.), 7,13 (1H, d ap.), 4,04 (3H, s); m/z 111 (MH)+.
Síntesis de (1-Metil-1H-imidazol-2-il)metanol (BB6):
imagen538
A una solución del compuesto (BB5) (40,5 g, 368 mmol) en MeOH (300 ml) a 0 ºC se le añadió en porciones NaBH4 (20,89 g, 551 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h.
La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se añadió H2O (150 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en H2O (150 ml) y se extrajo con CHCl3 (4 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se agitó con Et2O (150 ml) y se filtró para proporcionar (BB6) (36 g, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. Fr: 0,4 (MeOH al 15 %/CHCl3). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,89 (1H, d ap.), 6,83 (1H, d ap.), 4,66 (2H, s), 3,72 (3H, s); m/z 113 (MH)+.
Síntesis de clorhidrato de 2-(Clorometil)-1-metil-1H-imidazol (BB7):
imagen539
10
A una solución de (BB6) (35,5 g, 316,96 mmol) en DCM (1500 ml) se le añadió SOCl2 (330 ml, 4436 mmol) a 0 ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se lavó con DCM (2 x 500 ml) seguido de Et2O (2 x 200 ml) para obtener (BB7) (50 g, 95 %) en forma de un
15 sólido de color blanquecino. Fr: 0,4 (EtOAc). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 (1H, d ap.), 7,70 (1H, d ap.), 5,17 (2H, s), 3,87 (3H, s); m/z 131 (MH)+.
Síntesis de 4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)benzoato de metilo (BB8):
imagen540
Una suspensión de éster metílico del ácido 4-hidroxi benzoico (18 g, 118,42 mmol) y K2CO3 anhidro en polvo (40,85 g, 296 mmol) en DMF seca (150 ml) se calentó a 100 ºC. A la mezcla de reacción agitada se le añadió en seis porciones (BB7) (25,5 g, 153,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y después se enfrió a temperatura 25 ambiente y se filtró. El filtrado se disolvió en H2O (200 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (malla de 100-200 de gel de sílice, eluida con MeOH al 2 %-CHCl3) para proporcionar (BB8) (17,1 g, 52 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Fr: 0,2 (EtOAc al 50 %/éter de pet.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,0 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz),
30 7,02 (1H, d ap.), 6,91 (1H, d ap.), 5,22 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,73 (3H, s); m/z 247 (MH)+.
Síntesis de clorhidrato del ácido 4-(1-Metil-1-H-imidazol-2-il)metoxibenzoico (BB9):
imagen541
35 A una solución de (BB8) (24,1 g, 97,96 mmol) en MeOH (180 ml) se le añadió una solución ac. 5 N de NaOH (70 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O (100 ml) y se lavó con Et2O (2 x 100 ml), la capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl ac. 6 N (pH ~6). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter de pet.
40 (200 ml) y se secó para proporcionar (BB9) (20,7 g, 76 %) en forma de un sólido de color blanco. Fr: 0,6 (MeOH al 5 %/CHCl3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,21-7,19 (3H, m), 5,36 (2H, s), 3,76 (3H, s); m/z 233 (MH)+.
Síntesis de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi benzoato de metilo (BB10):
imagen542
5 Una suspensión de éster metílico del ácido 3-hidroxi benzoico (18 g, 118,42 mmol) y K2CO3 anhidro en polvo (40,85 g, 296 mmol) en DMF seca (150 ml) se calentó a 100 ºC. A la mezcla de reacción se le añadió en seis porciones (BB7) (25,5 g, 153,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se disolvió en H2O (200 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El
10 compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (malla 100-200 de gel de sílice, MeOH al 2 %-CHCl3) para proporcionar (BB10) (15,3 g, 52 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Fr: 0,2 (EtOAc al 50 %/éter de pet.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,67-7,55 (2H, m), 7,36 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,25 (1H, d ap.), 7,02 (1H, d ap.), 6,91 (1H, d ap.), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,74 (3H, s); m/z 247 (MH+).
15 Síntesis de clorhidrato del ácido metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi benzoico (BB11):
imagen543
A una solución de (BB10) (15,1 g, 61,38 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió una solución ac. 5 N de NaOH
20 (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O (150 ml) y se lavó con Et2O (2 x 100 ml), la capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl ac. 6 N (pH ~6). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con H2O enfriado (50 ml) y éter de pet. (200 ml) y se secó para proporcionar (BB11) (7,8 g, 46 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Fr: 0,6 (MeOH al 15 %/CHCl3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,65-7,56 (2H, m), 7,43 (1H, t, J
25 = 8 Hz), 7,35-7,30 (1H, m), 7,26-7,20 (m, 1 H), 6,92-6,90 (m, 1H), 5,21 (2H, s), 3,7 (3H, s); m/z 233 (MH+).
Síntesis de ácido pirimidin-4-carboxílico (BB12):
imagen544
30 A una solución de 4-metilpirimidina (4 g, 46,5 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió SeO2 (8,7 g, 79,06 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 2 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró para retirar el residuo de selenio. El filtrado se concentró para dar un residuo que se agitó con H2O (20 ml), el sólido precipitado se
35 filtró, se lavó con acetona (2 x 20 ml) y se secó para proporcionar (BB12) (3,1 g, 58 %) en forma de un sólido de color pardo. Fr: 0,2 (MeOH al 40 %/CHCl3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8 (1H, s a), 9,37 (1H, s), 9,07 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 4 Hz); m/z 123 (M-H)-.
Síntesis de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-3-fenilbutanoico (BB17):
imagen545
BB17 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en la solicitud de patente US 2009/0264487 A1. Síntesis de (BB19):
imagen546
10 Síntesis de (BB18)
Se suspendió NH2-Tle-Ala-OEt dipéptido (1,5 g, 1 equiv.) en MeCN (30 ml). A la suspensión agitada se le añadieron ftaldialdehído (584 mg, 1 equiv.) y ácido acético (25 ml, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
15 ambiente durante 3,5 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo en bruto se disolvió en EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con HCl (ac.) (2 M, 3 x 20 ml), NaHCO3 ac. sat. (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se secó (MgSO4). El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 0-40 %/iso-hexano) para proporcionar el compuesto deseado (BB18) (1,18 g, 78 %) en forma de un sólido de color crema. Pureza por LC-MS 95 %; m/z 347 [MH]+.
20 Síntesis de (BB19)
A una solución agitada de (BB18) (1,18 g, 1 equiv.) en THF/H2O (1:1; 20 ml) se le añadió LiOH.H2O (173 mg, 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 h. El THF se retiró al vacío y la fase
25 acuosa se lavó con EtOAc (5 ml) y se acidificó a pH 4-5 (HCl 2 M, ~1-2 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (BB19) (669 mg, 62 %) en forma de una espuma de color crema. Pureza por LC-MS 98,8 %; m/z 319 [MH]+.
Síntesis de (BB20) 30
imagen547
BB20 se sintetizó usando química análoga a la descrita anteriormente para BB19.
Etapa de hidrólisis del intermedio en la síntesis de PVA-081:
imagen548
5 Se añadió LiOH (20 mg) a una solución agitada de éster (BB21) (130 mg) en THF/H2O (3:1, 8 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar aproximadamente 1 ml. El pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de HCl (1,0 M acuoso). El precipitado resultante se filtró y se lavó con H2O (10 ml) y éter dietílico (5 ml) y después se secó en un horno de vacío a 50 ºC para producir (BB22) (90 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. LC
10 MS, Tr = 2,81 min (AnalpH2_MeOH), m/z 603 (MH+).
Síntesis de isocianuro -Procedimiento general:
imagen549
15
Síntesis de formil amidas:
Un procedimiento típico implica:
20 A una solución de la amina (1 g, 1 equiv.) a 0 ºC se le añadió formiato de etilo (1,2 equiv.) después de lo cual la reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Se añadió DCM (5 ml) y la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después de lo cual la reacción en bruto se trituró con iso-hexano para proporcionar el compuesto deseado.
25 Síntesis de isocianuros:
A una solución de formil amida (100 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) en DCM (5 ml) se le añadieron cloruro de PS-tosilo (3 equiv.) y piridina (1,5 ml), tiempo después del cual la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de la retirada del cloruro de PS-tosilo por filtración. La capa orgánica se lavó con KHSO4 (ac.) 2 M (3 x 30 ml),
30 se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el isocianuro deseado que se usó "tal cual" sin purificación adicional.
Métodos biológicos-Ensayos enzimáticos
35 Muchos de los compuestos contienen un centro que es suficientemente básico, y se han purificado de tal manera, que es probable que se obtuvieran como la sal del ácido trifluoroacético (TFA) correspondiente. En consecuencia, en los estudios biológicos descritos en el presente documento, se cree que los siguientes compuestos se han estudiado en la forma de la sal de TFA correspondiente: PVA-007, PVA-018, PVA-020, PVA-022, PVA-023, PVA024, PVA-025, PVA-035, PVA-036, PVA-038, PVA-039, PVA-040, PVA-043, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA
40 055, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-069, PVA-070, PVA-071, PVA072, PVA-073, PVA-074, PVA-083, PVA-086, PVA-089, PVA-092, PVA-093, PVA-099, PVA-105, PVA-119, PVA120, PVA-124, PVA-125, PVA-127, PVA-128, PVA-130, PVA-131, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-140, PVA145, PVA-146, PVA-147, PVA-150, PVA-159, PVA-160, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-195, PVA-210, PVA-211, PVA-216.
45 Muchos de los compuestos contienen un centro que es suficientemente básico, y se han purificado de tal manera, que es probable que se hayan obtenido como la sal de ácido fórmico correspondiente. En consecuencia, en los estudios biológicos descritos en el presente documento, se cree que los siguientes compuestos se han estudiado en la forma de la sal del ácido fórmico correspondiente: PVA-098.
Algunos de los compuestos contienen un grupo amonio cuaternario, y se han purificado de tal manera que se han obtenido con tanto un contraión de trifluoroacetato como un contraión de formiato. En consecuencia, en los estudios biológicos descritos en el presente documento, Se cree que los siguientes compuestos se han estudiado en la forma de la sal con el contraión de trifluoroacetato correspondiente: PVA-153, PVA-154. Análogamente, en los estudios biológicos descritos en el presente documento, se cree que los siguientes compuestos se han estudiado en la forma de la sal con el contraión de formiato correspondiente: PVA-096,
Ensayo de Der p1
Purificación de Der p 1:
Ácaros del polvo doméstico de la especie Dermatophagoides pteronyssinus se cultivaron como se describe (véase Zhang et al., 2007). Der p 1 se purificó cromatográficamente y se confirmó su identidad mediante SDS-PAGE y espectrometría de masas MALDI-TOF (véase Zhang et al., 2007). Se determinó su concentración en solución en una cubeta de cuarzo mediante absorbancia a 280 nm usando un coeficiente de extinción de 47,705 M-1 cm -1 .
Ensayo de actividad de la enzima Der p 1:
El sustrato fluorógeno utilizado para medir la actividad proteolítica de Der p 1 fue 2aminobenzoilvalilalanilnorleucilseril-(3-nitro)tirosinil aspartamida. Este compuesto se inactivó internamente mediante transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET), pero tras la escisión, su emisión a 420 nm aumenta cuando se excita el sustrato a 330 nm (véase Zhang et al., 2007).
Se disolvieron los compuestos de ensayo en DMSO seco y se mantuvieron a 4 °C como soluciones madre hasta que se diluyeron para su uso en ensayos de selección. La concentración final de DMSO en todos los ensayos enzimáticos fue de 0,5% en v/v.
Las mezclas de reacción se ensamblaron en un formato de placas de 96 pocillos (Perkin Elmer Optiplate 96F, Perkin Elmer lAS, Seer Green, Buckinghamshire, Reino Unido) utilizando un robot MultiPROBE II Plus HTS EX Perkin Elmer con unión Gripper. Se preformaron las placas con diluciones en serie (10 µl/pocillo) de compuesto de ensayo
o el control adecuado en tampón de reacción (composición: tampón fosfato de potasio pH 8,25 que contiene EDTA 1 mM ), al cual se añadieron 60 µl de tampón de reacción adicional. A continuación se añadió ditiotreitol (DTT), 10 µl/pocillo, concentración final 1 mM) junto con 10 µl de Der p 1 disuelto a 2,5 µg/ml en tampón de reacción suplementado con DTT 1 mM. A continuación se incubaron las mezclas de reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de iniciar la reacción mediante la adición de 10 µl de sustrato (concentración final de 12,5). La placa se transfirió inmediatamente a un lector de fluorescencia de placas (Perkin Elmer Fusion Alpha-FP o Perkin Elmer Envision) equipado con un conjunto vehículo controlado por temperatura a 30 °C y la reacción continuó mediante excitación/emisión a 330/420 nm.
Análisis de datos del ensayo enzimático
Se analizó la actividad inhibidora a partir de las curvas de progreso de las reacciones en presencia de una gama de concentraciones de inhibidor. Se calcularon las velocidades de reacción iniciales mediante regresión no lineal computacional y se determinó el grado de inhibición producido por los compuestos, a partir del cual se calculó la concentración requerida para inhibir la reacción en un 50% (CI50) de acuerdo con el esquema siguiente:
Se convirtió la velocidad inicial de cada pocillo a actividad fraccional mediante la Ecuación 1:
Ecuación 1:
Actividad fraccional = (Tasa inicial a la concentración de inhibidor [X] / tasa inicial a la concentración de inhibidor cero) * 100
Después, Se determinó la CI50 mediante el ajuste de los datos de la actividad fraccional y la concentración del inhibidor en una curva logística de 4 parámetros, usando la Ecuación 2:
Ecuación 1:
imagen550
en la que:
V es la actividad fraccional de la enzima en presencia de un inhibidor a la concentración [X];
[X] es la concentración del inhibidor; Vmin es el mínimo de y observado a una concentración elevada de inhibidor; Vmax es el máximo de y observado a una concentración cero de inhibidor; y La pendiente de Hill es la pendiente de la curva dosis-respuesta (inhibición).
Datos biológicos -Ensayo de la enzima Der p 1
Se estudiaron los siguientes compuestos usando el ensayo de Der p 1 descrito anteriormente: PVA-001 a PVA-216.
se encontró que todos los compuestos tenían un CI50 de Der p 1 menor de 10 µM.
Se encontró que los siguientes compuestos tenían una CI50 de Der p 1 menor de 2 µM:
PVA-001, PVA-002, PVA-003, PVA-004, PVA-005, PVA-006, PVA-007, PVA-009, PVA-010, PVA-011, PVA-012, PVA-015, PVA-016, PVA-017, PVA-018, PVA-019, PVA-020, PVA-021, PVA-022, PVA-023, PVA-024, PVA-025, PVA-026, PVA-027, PVA-028, PVA-029, PVA-030, PVA-031, PVA-032, PVA-033, PVA-034, PVA-035, PVA-036, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-040, PVA-041, PVA-042, PVA-043, PVA-044, PVA-045, PVA-046, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-050, PVA-051, PVA-052, PVA-053, PVA-054, PVA-055, PVA-056, PVA-057, PVA-058, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-069, PVA-070, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-075, PVA-076, PVA-077, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-081, PVA-082, PVA-083, PVA-084, PVA-085, PVA-086, PVA-088, PVA-089, PVA-090, PVA-091, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-095, PVA-096, PVA-097, PVA-098, PVA-099, PVA-100, PVA-101, PVA-102, PVA-103, PVA-104, PVA-105, PVA-106, PVA-107, PVA-108, PVA-109, PVA-110, PVA-111, PVA-112, PVA-113, PVA-114, PVA-115, PVA-116, PVA-117, PVA-118, PVA-119, PVA-120, PVA-121, PVA-122, PVA-123, PVA-124, PVA-125, PVA-126, PVA-127, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-131, PVA-132, PVA-133, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-140, PVA-141, PVA-142, PVA-143, PVA-144, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-148, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-152, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-159, PVA-160, PVA-161, PVA-162, PVA-163, PVA-164, PVA-165, PVA-166, PVA-167, PVA-168, PVA-169, PVA-170, PVA-171, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-177, PVA-178, PVA-179, PVA-180, PVA-181, PVA-182, PVA-183, PVA-184, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-189, PVA-190, PVA-191, PVA-192, PVA-193, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-198, PVA-199, PVA-200, PVA-201, PVA-202, PVA-203, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
Se encontró que los siguientes compuestos tenían una CI50 de Der p 1 menor de 200 nM:
PVA-001, PVA-002, PVA-003, PVA-004, PVA-005, PVA-009, PVA-010, PVA-011, PVA-015, PVA-017, PVA-019, PVA-020, PVA-022, PVA-023, PVA-024, PVA-026, PVA-027, PVA-028, PVA-030, PVA-031, PVA-032, PVA-033, PVA-035, PVA-036, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-041, PVA-042, PVA-044, PVA-045, PVA-046, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-050, PVA-051, PVA-052, PVA-053, PVA-054, PVA-055, PVA-056, PVA-057, PVA-056, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-075, PVA-076, PVA-077, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-081, PVA-082, PVA-083, PVA-084, PVA-085, PVA-086, PVA-088, PVA-089, PVA-091, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-095, PVA-096, PVA-097, PVA-098, PVA-099, PVA-100, PVA-101, PVA-102, PVA-103, PVA-104, PVA-105, PVA-106, PVA-107, PVA-108, PVA-109, PVA-110, PVA-111, PVA-112, PVA-113, PVA-114, PVA-115, PVA-116, PVA-117, PVA-118, PVA-119, PVA-120, PVA-121, PVA-122, PVA-123, PVA-124, PVA-125, PVA-126, PVA-127, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-131, PVA-132, PVA-133, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-141, PVA-142, PVA-143, PVA-144, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-148, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-152, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-159, PVA-160, PVA-161, PVA-162, PVA-163, PVA--164, PVA-165, PVA-166, PVA-167, PVA-168, PVA-169, PVA-170, PVA-171, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-177, PVA-178, PVA-179, PVA-180, PVA-181, PVA-182, PVA-183, PVA-184, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-189, PVA-190, PVA-191, PVA-192, PVA-193, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-198, PVA-199, PVA-200, PVA-201, PVA-202, PVA-203, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
Se encontró que los siguientes compuestos tenían una CI50 de Der p 1 menor de 20 nM:
PVA-001, PVA-003, PVA-005, PVA-009, PVA-026, PVA-035, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-042, PVA-047, PVA-055, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-096, PVA-097, PVA-099, PVA-104, PVA-105, PVA-108, PVA-111, VA-112, PVA-116, PVA-118, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-132, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-143, PVA-144, PVA-146, PVA-147, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-161, PVA-162, PVA-164, PVA-169, PVA-177, PVA-178, PVA-182, PVA-183, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-192, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-199, PVA-202, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
Se muestran en la siguiente tabla los datos para los cuatro compuestos de PVA.
Tabla 1 Datos de CI50 de Der p 1 para los compuestos de PVA
Código
Compuesto CI50 de Der p 1 (nM)
PVA-026
imagen551 14
PVA-037
imagen552 7,85
PVA-038
imagen553 13,3
PVA-039
imagen554 6,3
Métodos biológicos -Estudios in vivo de estímulo de alérgenos
Identificación y aleatorización animal:
10 Se llevaron a cabo los estudios en ratas Brown Norway machos (peso aproximado 350 g en el momento del estímulo del alérgeno) obtenidas de Harlan UK Ltd. Se asignó a cada animal un único número de identificación tras la sensibilización, se identificaron mediante una marca resistente al agua en la cola, y se asignaron aleatoriamente a un grupo de tratamiento. Todos los estudios se llevaron a cabo de acuerdo con la ley de Animales (Procedimientos
15 Científicos) de 1986, según las directrices de la UK Home Office Guidance sobre la implementación de la Ley y con los Códigos de Prácticas aplicables para el cuidado y el alojamiento de los animales de laboratorio.
Alojamiento y entorno:
20 Los animales se alojaron inicialmente en una sala de colonias con aire acondicionado en el animalario hasta que se transfirieron a una sala de procedimientos. Los animales se distribuyeron en jaulas en grupos de hasta 5. Durante el estudio, las salas y las jaulas se limpiaron a intervalos regulares para mantener la higiene. Las salas se iluminaron mediante un conjunto de luces fluorescentes para proporcionar un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas (encendido a las 07,00, apagado a las 19,00), como se recomienda en el acta de la Home Office Animals (Procedimiento
25 científicos) 1986. Se midieron la temperatura del aire (temperatura objetivo 21 °C ± 2 °C) y la humedad relativa (que no se controló) durante la aclimatación y en la fase en vida. Una dieta de RM-1 (Special Diets Services, Witham, Reino Unido) y se sigue suministrando agua corriente a voluntad.
Procedimiento de sensibilización al alérgeno del polvo doméstico (HOM):
30 Se recogieron una mezcla de alérgenos HDM de un cultivo de laboratorio de Dermatophagoides pteronyssinus. Se normalizó la dosis de alérgeno de acuerdo con el contenido de Der p 1 de la mezcla que se determinó mediante una medida de ELISA citada frente a la norma Der p 1. La dosis de sensibilización del alérgeno para cada animal en cada día contenía 10 µg de Der p 1. Los depósitos criocongelados de la mezcla de alérgeno HDM almacenados a 20 °C se reconstituyeron en sus volúmenes originales de agua desionizada esterilizada con un filtro de 0,22 µm que contenía l-cisteína 5 mM y Tween 20 al 0,05% en v/v y se diluyeron a concentración de trabajo utilizando solución salina tamponado con fosfato de Dulbecco estéril que contenía L-cisteína 5 mM y Tween 20 al 0,05% en v/v . Los animales se sensibilizaron a una mezcla de todos los alérgenos HDM en los Días 0, 7, y 14 mediante inyección intraperitoneal (0,5 ml) de la mezcla formulada como se ha descrito anteriormente.
Registros fisiológicos:
En el Día 21 del protocolo de sensibilización y estímulo, se anestesiaron la ratas con pentobarbitona (100 mg/kg, i.p.) y se ventilaron mediante cánula traqueal (aproximadamente 7 mlkg, 1 Hz) con una mezcla de aire y oxígeno (50:50). Los animales ventilados anestesiados, se paralizaron con norcuron (4 mg/kg, i.m.). Se vigiló la ventilación mediante un transductor de flujo (Fleisch, tipo 0000) en línea con la bomba respiratoria. Se vigilaron los cambios de presión coincidentes en el tórax directamente mediante una cánula intratorácica, de tal manera que se pueda medir y expresar la diferencia de presión entre la tráquea y el tórax. A partir de las medidas de flujo y presión diferencial, se calcularon la resistencia de las vías aéreas (RL) y el cumplimiento dinámico (Cdyn) para cada ciclo respiratorio en un analizador respiratorio electrónico digital (PMS, Mumed Ltd, Reino Unido). Se registraron la tensión arterial y la frecuencia cardiaca en la arteria carótida por medio de un transductor.
Administración de fármacos y estímulo de alérgenos:
Se disolvieron los fármacos en DMSO como soluciones madre 10 mM y a continuación se diluyeron en solución salina estéril (Baxter Healthcare, Berkshire, Reino Unido) para uso en tratamiento. se administraron las soluciones de fármacos (100 µl de una solución 40 µM) mediante la ruta intratraqueal (i.t.) utilizando un aerosolidizador Penn Century IA-1C con un orificio de zafiro ajustado a una jeringuilla FMJ-250 de alta presión (Penn Century, Filadelfia, PA, EE.UU.). Para estos estudios, la punta del aerosolidizador IA-1C se insertó en el interior de la cánula traqueal y el volumen del fármaco administrado se reguló por medio de paradas volumétricas en el émbolo de la jeringuilla. Esta combinación de aerosolidizador y jeringuilla genera una pluma de líquido con gotículas de 16-22 µm de diámetro aerodinámico promedio en masa.
El estímulo de alérgenos fue con una mezcla de alérgenos HDM que contenía una dosis de 10 µg de Der p 1. Los depósitos criocongelados de la mezcla de alérgenos HDM almacenados a -20 °C se reconstituyeron en sus volúmenes originales de agua desionizada con un filtro de 0.22 µm que contenía L-cisteína 5 mM y Tween 20 al 0,05% en v/v y se diluyó a una concentración de trabajo utilizando la solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco estéril que contenía L-cisteína 5 mM y Tween 20 al 0.05% v/v. Se llevó a cabo el estímulo de los alérgenos (100 µl) mediante la vía intratraqueal (i.t.) utilizando un aerosolidizador Penn Century como se ha descrito anteriormente.
Diseño del estudio:
El diseño del estudio comprendió grupos de 12 animales que se habían sensibilizado activamente con alérgenos HDM descritos anteriormente. En el día 21 del estudio, los grupos recibieron dos estímulos separados con alérgenos HDM mediante la vía intratraqueal (i.t.). En todos los casos, el efecto del estímulo 1 se resolvió completamente antes de que se hiciera el segundo estímulo. en un intervalo de 2 horas antes del estímulo del segundo alérgeno, los animales recibieron una dosis de los compuestos de ensayo.
Análisis de los datos:
Para evaluar el efecto del estímulo de los alérgenos y su modificación por los compuestos de ensayo, se midieron los parámetros de la función pulmonar antes de la administración del alérgeno (valor inicial) en la máxima respuesta. Se registró la diferencia numérica en el cambio en los parámetros de la función pulmonar (por ejemplo, cambio en la resistencia de las vías respiratorias) y la magnitud del estímulo de los alérgenos. Se repitió este proceso después que se hubo dosificado a los animales con el compuesto de ensayo. Se utilizó el análisis estadístico de las respuestas antes y después de la administración del compuesto de ensayo para determinar si el compuesto ejerció un efecto significativo. El experimento ha encontrado igualmente válido llevar a cabo estas comparaciones estadísticas comparando tanto el cambio en los parámetros de la función pulmonar per se antes y después del tratamiento con el compuesto de ensayo, como expresando la magnitud del segundo estímulo del alérgeno como un porcentaje del primer estímulo y llevando a cabo la evaluación estadística utilizando los datos transformados.
Datos biológicos -Estudios in vivo del estímulo de alérgenos
Validación del diseño del estudio
La Figura 1 es un gráfico de barras de la magnitud de la respuesta después del Estímulo 1 (izquierda) y Estímulo 2 (derecha), expresado como porcentaje de la magnitud de la respuesta después del Estímulo 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La Figura 1 ilustra los resultados obtenidos cuando un grupo de ratas sensibilizadas a alérgenos HDM se sometieron a dos estímulos sucesivos con la misma mezcla de alérgenos por la vía intratraqueal (i.t.) en el Día 21 después de comenzar la sensibilización. Se determinó la respuesta media promedio para el estímulo 1 y se definió como 100%. En cada rata, se determinó a continuación la magnitud de la segunda respuesta y se expresó como el porcentaje de la respuesta al estímulo 1. A fines de ilustración de la respuesta al segundo estímulo, se muestran los datos como la media y el intervalo intercuartil determinados en 12 animales.
Estos datos indican que la magnitud del segundo estímulo es similar a la que se observa entre los dos tratamientos en el primer estímulo, permitiendo determinar el efecto de modulación de un fármaco administrado entre los dos tratamientos.
Efectos de los compuestos en la broncoconstricción alérgica aguda:
Se estudiaron dos compuestos (PVA-026 and PVA-038) utilizando los métodos in vivo de estímulos de alérgenos descritos anteriormente. (Se usó PVA-038 en la forma de la sal del ácido trifluoroacético (TFA) correspondiente.)
Código
Estructura
PVA-026
imagen555
PVA-038
imagen556
La Figura 2 es un gráfico de barras de cambio en la resistencia de las vías respiratorias (cm H2O L-1 s-1) tras el estímulo del alérgeno del control (izquierda) y el estímulo del alérgeno 120 minutos después del tratamiento con el compuesto de ensayo PVA-026. (Medias notificadas. los errores son para los percentiles 25º/75º. Para (*): P < 0,05, prueba de la suma de rangos de Mann-Whitney, con respecto al estímulo del alérgeno de control).
Los datos de la Figura 2 ilustran el cambio en la resistencia de las vías respiratorias en un estímulo del alérgeno del control y que se observan en estímulos sucesivos realizados 2 horas después de que se dosificara a los animales por vía intratraqueal (i.t.) con el compuesto de ensayo PVA-026. Los datos se presentan como respuestas medias con barras de errores indicando el intervalo intercuartil. La magnitud del estímulo del segundo alérgeno se redujo significativamente en comparación con el primer estímulo (P < 0,05, Prueba de la suma de rangos de Mann-Whitney). Los expertos en la materia saben que la inhibición de la broncoconstricción aguda tras la provocación alérgica en modelos experimentales tales como este es indicativa del efecto clínicamente beneficioso en el asma.
La Figura 3 es un gráfico de barras del cambio en la resistencia de las vías respiratorias (cm H2O l-1 s-1) tras el estímulo del alérgeno del control (izquierda) y el estímulo del alérgeno 120 minutos después del tratamiento con el compuesto de ensayo PVA-038 (como la sal de TFA ). (Medias notificadas. los errores son para los percentiles 25º/75º. Para (*): P < 0,05, prueba de la suma de rangos de Mann-Whitney, con respecto al estímulo del alérgeno de control).
Los datos de la Figura 3 ilustran el cambio en la resistencia de las vías respiratorias en un estímulo del alérgeno del control y que se observan en estímulos sucesivos realizados 2 horas después de que se dosificara a los animales por vía intratraqueal (i.t.) con el compuesto de ensayo PVA-038 (como la sal de TFA). Los datos se presentan como respuestas medias con barras de errores que representan gráficamente el intervalo intercuartil. La magnitud del estímulo del segundo alérgeno se redujo significativamente en comparación con el primer estímulo (P < 0,05, Prueba de la suma de rangos de Mann-Whitney). Los expertos en la materia saben que la inhibición de la broncoconstricción aguda tras la provocación alérgica en modelos experimentales tales como este es indicativa del efecto clínicamente beneficioso en el asma.
Referencias
Se citan en el presente documento un número de patentes y publicaciones para describir en más detalle y divulgar la invención y el estado de la técnica al que la invención pertenece. Se proporcionan a continuación las citas completas para estas referencias.
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Claims (30)

  1. 5
    15
    25
    35
    45
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo: en la que:
    imagen1
    -R1 es independientemente -H o -R1A; -R1A es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX1; -R2 es -H; -R3 es independientemente -H o -R3A; -R3A es alquilo C1-3 alifático saturado; -R4 es -R4A; -R4A es -Me; -R5 es -H; -R6 es -H o -R6A; -R6A es alquilo C1-3 alifático saturado; -R7 es -H, -R7A o -R7B; -R7A es alquilo C1-6 alifático saturado; -R7B es independientemente -L7B1 , -R7BB o -R7BB; -L7B1-es alquileno C1-3 alifático saturado; -R7BB es independientemente -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3 o -R7BB4; -R7BB1 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R7BB2 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;
    -R7BB3
    -RX2
    es cicloalquilo C3-7, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , o está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -
    RX2
    ; -R7BB4 es cicloalquilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -
    RX2
    ;
    -R8 es -H;
    -R9 es independientemente -H o -R9A;
    -R9A es alquilo C1-4 alifático saturado;
    -R10 es independientemente -R10A, -R10B, -R10C o -R10D;
    -R10A es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;
    -R10B es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;
    -R10C es cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;
    -R10D es heterociclilo C3-10 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;
    o -R9 y -R10 , tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos
    respectivamente, forman un anillo lactama heterocíclico C5-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido con
    -RX2
    uno o más sustituyentes , o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3; -R11 es independientemente -H, -R11A o -R11B; -R11A es independientemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ5; -RZ1 es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX1; cada -RZ2 es cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; cada -RZ3 es independientemente -RZ3A o -RZ3B; cada -RZ3A es heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;
    -RZ3B
    cada es heterociclilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2; cada -RZ4 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -
    RX3
    ;
    cada -RZ5 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;
    cada -LZ-es alquileno C1-4 alifático saturado;
    -R11B es -CRJ1RJ2-C(=O)-NRJ3RJ4;
    -RJ1 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado;
    -RJ2 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado;
    -RJ3 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
    -RJ4 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; o-NRJ3RJ4 es un grupo heterociclilo
    C3-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;
    -R12 es independientemente -H o -R12A;
    -R12A es alquilo C1-4 alifático saturado;
    en donde cada -RX1 se selecciona independientemente entre:
    -F, -Cl, -Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)RS, -C(=O)OH, -C(=O)ORS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(alquil C1-4)piperizino}-, -SRS, -S(=O)RS y -S(=O)2RS; en donde cada -RS es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RSS, -CF3, -OH, -ORSS o -OCF3, en donde cada -RSS es alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde cada -RX2 se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RT, fenilo, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RT y -NRTC(=O)RT; en donde cada -RT es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -ORTT o -OCF3, en donde cada -RTT es alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde cada -RX3 se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RV, -CH=CH2, -C=CH, ciclopropilo, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -ORV, -LV-OH, -LV-ORV, -O-LV-OH, -O-LV-ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, -LV-pirrolidino, -LV-piperidino, -LV-morfolino, -LV-piperizino, -LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -LV-imidazol-2-ilo, -LV-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV2, -O-LV-pirrolidino, -O-LV-piperidino, -O-LV-morfolino, -O-LV-piperizino, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -O-LV-imidazol-2-ilo, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}, -NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV, -C(=O)RV, -C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino, -C(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV2, -NHC(=O)-pirrolidino, -NHC(=O)-piperidino, -NHC(=O)-morfolino, -NHC(=O)-piperizino, -NHC(=O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-, -S(=O)2RV, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2, y =O; en donde cada -LV-es alquileno C1-4 alifático saturado; en donde cada -RV es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, -CH2-fenilo, heteroarilo C5-6 o -CH2-heteroarilo C5-6; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3; en donde cada heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3; en donde cada -RVV es alquilo C1-4 alifático saturado; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3 pueden formar juntos -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2-o -OCH2CH2-; y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3, junto con los átomos en el anillo a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico C5-7 o un anillo heterocíclico C5-7.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -R1 es -R1A, en donde -R1A es -iPr.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que -R3 es -H y -R6 es -H.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -R7 es -R7A, y -R7A es -tBu.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -R7 es -R7B; -R7B es -L7B1 -R7BB; -L7B1-es -CH2-; -R7BB es -R7BB1; y -R7BB1 es fenilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -R9 es -H; -R10 es -R10A; 5 y -R10A es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3 .
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -R9 es -H; -R10 es -R10B; y -R10B es piridilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3 .
    10 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -R9 es -H; -R10 es -R10B;
    -R10B
    y es independientemente indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3 .
  8. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -R9 es -H; -R10 es -R10D; 15 y -R10D es independientemente:
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el grupo -N(R9)-C(=O)-R10 20 es el siguiente grupo:
    imagen2
    imagen3
  10. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que:
    -R11 es -R11A; -R11A es -LZ-RZ4; -LZ-es -CH2-o -CH(Me)-; y -RZ4 se selecciona independientemente entre:
    imagen4
    30 y -R12 es -H.
  11. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que:
    35 -R11 es -R11B; -RJ1 es independientemente -H, -Me, -Et, -nPr o -iPr; -RJ2 es -H; -NRJ3RJ4 se selecciona independientemente entre:
    imagen5
    1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, y 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo; y -R12 es -H.
  12. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada -RX1, si está presente, se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS2, -C(=O)-pirrolidino, -C(=O)-piperidino, -C(=O)-morfolino, -C(=O)-piperizino y -C(=O)-{N(alquil C1-4)-piperizino}-; y cada -RX2, si está presente, se selecciona independientemente entre: -RT, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(=O)RT y -NRTC(=O)RT.
  13. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada -RX3, si está presente, se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RV, -CN, -OH, -ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, -LV-pirrolidino, LV-piperidino, -LV-morfolino, -LV-piperizino, -LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino}, -C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV2, -NHC(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV2 y =O.
  14. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada -RX3, si está presente, se selecciona independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RV, -OH, -ORV, -NH2, -NHRV, -NRV2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino y N-(alquil C1-4)-piperizino.
  15. 16.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
    PVA-001 a PVA-005, PVA-008 a PVA-013, PVA-015 a PVA-017, PVA-019 a PVA-086, PVA-089, PVA-092 a PVA-099, PVA-102 a PVA-122, PVA-124 a PVA-138, PVA-141-PVA-144, y PVA-146-PVA-216.
  16. 17.
    Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
  17. 18.
    Un método para preparar una composición que comprende premezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
  18. 19.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  19. 20.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en un método de tratamiento de:
    asma, por ejemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma inducida por alérgenos; asma alérgica agravada por una infección de un virus respiratorio; asma infectiva; asma infectiva causada por una infección bacteriana; asma infectiva causada por una infección fúngica; asma infectiva causada por una infección protozoaria; o asma infectiva causada por una infección vírica; hiperreactividad bronquial asociada con asma; o hipersensibilidad bronquial asociada con asma; remodelación de las vías respiratorias asociada con una enfermedad pulmonar alérgica, por ejemplo, remodelación de las vías respiratorias asociada con asma; asma presentada simultáneamente con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo, asma presentada simultáneamente con enfisema;
    o asma presentada simultáneamente con bronquitis crónica; rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica; rinitis perenne; rinitis persistente; o rinitis mediada por IgE; conjuntivitis alérgica, por ejemplo, conjuntivitis mediada por IgE; dermatitis atópica; una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo; una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; o atopia canina.
  20. 21.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el tratamiento comprende además el tratamiento con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los agentes usados, o que posiblemente se van a usar, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
  21. 22.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de:
    asma, por ejemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma inducida por alérgenos; asma alérgica agravada por una infección de un virus respiratorio; asma infectiva; asma infectiva causada por una infección bacteriana; asma infectiva causada por una infección fúngica; asma infectiva causada por una infección protozoaria; o asma infectiva causada por una infección vírica; hiperreactividad bronquial asociada con asma; o hipersensibilidad bronquial asociada con asma; remodelación de las vías respiratorias asociada con una enfermedad pulmonar alérgica, por ejemplo, remodelación de las vías respiratorias asociada con asma; asma presentada simultáneamente con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo, asma presentada simultáneamente con enfisema; o asma presentada simultáneamente con bronquitis crónica; rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica; rinitis perenne; rinitis persistente; o rinitis mediada por IgE; conjuntivitis alérgica, por ejemplo, conjuntivitis mediada por IgE; dermatitis atópica; una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo; una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; o atopia canina.
  22. 23.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el tratamiento comprende además el tratamiento con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los agentes usados, o que posiblemente se van a usar, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
  23. 24.
    un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa del Grupo 1 de los ácaros del polvo, in vitro, que comprende poner en contacto dicho alérgeno de la peptidasa del Grupo 1 de los ácaros del polvo con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
  24. 25.
    Un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa del Grupo 1 de los ácaros del polvo en una célula, in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
  25. 26.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso como acaricida.
  26. 27.
    Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso como acaricida.
  27. 28.
    Una composición acaricida que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
  28. 29.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 como acaricida.
  29. 30.
    Un método para destruir ácaros, que comprende exponer dichos ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
  30. 31.
    Un método para controlar una población de ácaros que comprende exponer ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
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