JP2002030053A - α−ケトアミド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬に有用なα−ケトアミド誘導体の多様な化
合物ライブラリーを簡便かつ迅速に提供する。 【解決手段】水素、或いはアリール基で置換されていて
もよい炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキル
基、或いは炭素数３〜７のシクロアルキル基(Ｒ^１で示
される)をもつアルデヒド、アリール基または複素環式
ケトンで置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖状ア
ルキル基(Ｒ^２で示される)をもつ第１級アミン、炭素数
１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、或いはエス
テル化されたカルボキシ（Ｃ _１−Ｃ_３）アルキル基、或
いは炭素数３〜７のシクロアルキル基(Ｒ^３で示される)
をもつイソシアニド化合物および炭素数１〜４の直鎖状
または分枝鎖状アルキル基(Ｒ^４で示される)をもつヒド
ロキシ酸の４成分を同時に縮合した後、酸化し、式（ I
） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α-ケトアミド誘
導体の新規製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】α-ケトアミド構造をもつ化合物にはカル
パインやカテプシンＬなどのシステインプロテアーゼを
阻害するもの（WO9703679、WO9616079など）や、キマー
ゼやトリプターゼなどのセリンプロテアーゼの活性を阻
害するもの（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995年,
92巻, p.6738-6742など）が知られている。これら酵素
の活性異常は脳卒中やクモ膜下出血などの虚血性疾患、
アルツハイマー病や筋ジストロフィー、骨粗鬆症などの
難治性疾患、さらにアレルギー・炎症性疾患や循環器系
疾患など種々の疾患の発症に関与している。この他、抗
ウイルス（Chem. Pharm. Bull. 1994年, 42巻, p.2636-
2640）、抗血液凝固（US 5670479）、抗腫瘍（US 56206
75）、抗菌（WO 9700694）などの活性を有する化合物も
知られている。このようにα-ケトアミド構造をもつ化
合物は種々の生理活性や薬理活性を期待できる。したが
って、α-ケトアミド誘導体の創製は種々の疾患に対す
る新たな予防・治療薬の開発へとつながるものである。

【０００４】一方、分析方法および生化学的手法の最近
の進歩に伴って、医薬化学における有力な技術としてコ
ンビナトリアル法が開発されている (Gallop, M.A., et
al., J. Med. Chem., 1994年，37巻, p.1233−1251 ;
Gordon, E.M. et al., J.Med. Chem., 1994年，37巻,
p.1385−1401)。この手法は、網羅的組み合わせによる
化合物群の同時合成（コンビナトリアル・ライブラリー
の作成）と該コンビナトリアル・ライブラリーの一斉ス
クリーニングとを含んでおり、医薬品の効率的開発を可
能にする手段として注目されている。コンビナトリアル
・ライブラリーの作成において、マルチコンポーネント
リアクションはわずかな反応ステップで多様な化合物ラ
イブラリーを簡便に得ることができることから注目され
ている。その中でも、アミン、アルデヒド、カルボン
酸、イソシアニド化合物の四成分が同時に縮合反応する
Ｕｇi反応が最も代表的なもののひとつとして知られて
いる(Ugi I. et al., CROATICA CHEMICA ACTA 1998年，
3巻，p.527−547)。既にいくつかのグループがこのＵｇ
i反応をもちいてベンゾイミダゾール、β‐ラクタム、
ピロール、イミダゾール、ピペラジンジオンなどの化合
物ライブラリーの調製に成功している。しかしながら、
α-ケトアミド誘導体の合成に、かかるマルチコンポー
ネントリアクションを利用した例をみないのが現状であ
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
に有用なα-ケトアミド誘導体をコンビナトリアル法を
用いて開発するために、かかる誘導体の多様な化合物ラ
イブラリーを簡便かつ迅速に提供できる方法を提供する
ことである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、マルチコンポーネント
リアクションとして知られるＵｇi反応を利用し、さら
に、それに続く酸化反応をワンポットで行うことによ
り、α‐ケトアミド誘導体の化合物ライブラリーを簡便
に調製できることを見出し本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００８】

【化６】 ［式中、Ｒ^１は水素、或いはアリール基で置換されてい
てもよい炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキル
基、或いは炭素数３〜７のシクロアルキル基を示す。］
で示されるアルデヒド、式（ＩＩ）

【０００９】

【化７】

【００１０】［式中、Ｒ^２はアリール基または複素環式
ケトンで置換されていてもよい炭素数１〜４の直鎖状ア
ルキル基を示す。］で示される第1級アミン、式（ＩＩ
Ｉ）

【００１１】

【化８】

【００１２】［式中、Ｒ^３は炭素数１〜４の直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基、或いはエステル化されたカルボ
キシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、或いは炭素数３〜７の
シクロアルキル基を示す。］で示されるイソシアニド化
合物および式（ＩＶ）

【００１３】

【化９】

【００１４】［式中、Ｒ^４は炭素数１〜４の直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を示す。］で示されるヒドロキシ
酸を、同時に縮合した後、酸化し、式（Ｖ）

【００１５】

【化１０】

【００１６】［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は同義で
ある。］で示されるα−ケトアミド誘導体を製造する方
法を提供するものである。

【００１７】

【発明の実施の形態】上記式（Ｉ）で示されるアルデヒ
ドのＲ^１で示される炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖
状アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これら
アルキル基が置換されていてもよいアリール基として
は、例えばフェニル基などが挙げられる。Ｒ^１で示され
る炭素数３〜７のシクロアルキル基としては、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

【００１８】上記式（ＩＩ）で示される第1級アミンの
Ｒ^２で示される炭素数１〜４の直鎖状アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
などが挙げられる。これらアルキル基が置換していても
よいアリール基または複素環式ケトンのうち、アリール
基としては、例えばフェニル基などが挙げられ、複素環
式ケトンとしては２−オキソピロリジニル基などが挙げ
られる。

【００１９】上記式（ＩＩＩ）で示されるイソシアニド
のＲ^３で示される炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。Ｒ^３で示され
るエステル化されたカルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル
基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキソカルボニル
メチルなどが挙げられる。Ｒ^３で示される炭素数３〜７
のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルなどが挙げられる。

【００２０】上記式（ＩＶ）で示されるヒドロキシ酸の
Ｒ^４で示される炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。

【００２１】本発明のα−ケトアミド誘導体は以下の反
応式により製造される。

【００２２】

【式１１】

【００２３】［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前
記と同義である。］式（Ｉ）で示されるアルデヒド、ア
ルデヒドに対し１〜１．５倍当量の式（ＩＩ）で示され
る第1級アミン、並びにアルデヒドと当量の式（ＩＩ
Ｉ）で示されるイソシアニド化合物および式（ＩＶ）で
示されるヒドロキシ酸化合物の４つの成分を反応溶媒に
加え、１〜７２時間攪拌する。本反応に用いることがで
きる反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドな
どのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒また
はそれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは、メ
タノール及びテトラヒドロフランである。反応温度は、
通常、室温の範囲であり、好ましくは１０℃〜２５℃の
範囲である。次いで減圧下で反応溶液を濃縮した後、こ
の残渣を有機溶媒に溶解し、酸、アルカリ水溶液および
飽和食塩水で洗浄する。この有機層を脱水後、減圧下で
濃縮し、式（ＶＩ）の化合物を得る。溶解する有機溶媒
としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエンなど
の慣用の溶媒が挙げられるが、好ましくは、酢酸エチル
である。洗浄用の酸性水溶液としては、０．１〜２Ｍ塩
酸水溶液、０．１〜２Ｍクエン酸水溶液などが挙げら
れ、アルカリ水溶液としては、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和炭酸水素カリウム水溶液、０．１〜２Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液、０．１〜２Ｍ水酸化カリウム水
溶液などが挙げられ、いずれも好適に利用できる。

【００２４】次に、式（ＶＩ）で示される化合物を溶媒
（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキド、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、酢酸水溶液な
ど）に溶解後、水酸基をケトンに酸化する。酸化方法と
しては、例えば、クロム酸酸化に分類される二クロム酸
ピリジニウム（ＰＤＣ）酸化、クロロクロム酸ピリジニ
ウム（ＰＣＣ）酸化、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化、
コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）酸化、またはジメチルスル
ホキド（ＤＭＳＯ）酸化に分類される、スワン（Ｓｗｅ
ｒｎ）酸化、ＤＭＳＯ−三酸化硫黄ピリジン錯体による
酸化、ＤＭＳＯ−ＤＣＣによる酸化、ＤＭＳＯ−塩化オ
キサリルによる酸化、または次亜ハロゲン酸による酸
化、Ｎ−ハロゲノカルボン酸アミドによる酸化など、自
体公知の方法を使用することができる。就中ＰＤＣ酸
化、ＰＣＣ酸化、Ｊｏｎｅｓ酸化、Ｃｏｌｌｉｎｓ酸
化、ＤＭＳＯ酸化が好ましく、とりわけＰＤＣ酸化が好
ましい。反応後は上記と同様に減圧下で濃縮後、残渣を
有機溶媒に溶解し、酸、アルカリ水溶液および飽和食塩
水溶液で洗浄する。この有機層を脱水後、減圧下で濃縮
する。得られた濃縮残渣はかき取り用ＴＬＣやカラムを
用いたクロマトグラフ法及び再結晶法などにより精製す
る。また、上記反応において、式（VI）の化合物を単離
することなく、そのままの容器で次の酸化反応を行うこ
ともできる（ワンポット合成法）。このときの反応溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、ジメチルスルホキシド等のような反応に
悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶
媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランで
ある。反応温度は、通常、室温の範囲であり、好ましく
は１０℃〜２５℃の範囲である。なお、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ
^３およびＲ^４で示される各基は、上記反応に影響を与え
る可能性のある、アルデヒド基、第1級アミン、イソシ
アニド、カルボン酸およびヒドロキシ酸などを有する基
を含まない基、および本願のα−ケトアミド誘導体の製
造方法に影響を与えない基であれば上記で示した基に限
定されず用いることができる。

【００２５】

【発明の効果】このようにして製造されたα−ケトアミ
ド誘導体は、カルパインやカテプシンＬなどのシステイ
ンプロテアーゼ阻害活性、キマーゼやトリプターゼなど
のセリンプロテアーゼ阻害活性、抗炎症作用、抗ウイル
ス作用、抗血液凝固作用、抗腫瘍作用、抗菌作用など有
用な作用効果の検索、発展に利用できる。

【００２６】

【実施例】本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。なお、実施例で述べる化合物の同定、物性及び
純度において、融点はヤナコ微量融点測定装置 ＭＰ
５００Ｖを、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＶａｌ
ｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００を、マトリックス支援
イオン化飛行時間型質量分析計（MALDITOF-MS）はＰｅ
ｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ ＰＲＯを、
元素分析（Ａｎａｌ．）はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ
ＣＨＮ／２４００を、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）純度は島津システム一式（ポンプ：LC-10AS、
検出器：SPD-10A、カラムオーブン：CTO-10A、システム
コントローラー：SCL-10A、積算計：C-R7A）を用いて測
定した。

【００２７】（実施例１） Ｎ−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル）メチ
ル）−２−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパ
ンアミドの合成

【００２８】

【式１２】

【００２９】ステップ１：メタノール(30 mL)にパラホ
ルムアルデヒド(80 %) (0.37 g, 10mmol)、２−フェニ
ルエチルアミン(1.4 g, 12 mmol)、ＤＬ−乳酸(0.90 g,
10 mmol)及びｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド(0.83 g,
10 mmol)を順に加えた。この液を室温で４８時間攪拌
後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、こ
の液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
脱水後、減圧下で濃縮した。このオイル状物質をヘキサ
ンで再結晶することによりＮ−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）カルバモイル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−フェニルエチル）プロパンアミド（1.8 g, 60
％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-
d₆)δ(major/minor) 1.12/1.10 (d/d, 3H, J = 6.6/6.
3), 1.25/1.24 (s/s, 9H), 2.72/2.82 (dd/t, 2H, J =
8.7, 6.9/7.7), 3.38-3.43/3.45-3.61 (m/m, 2H), 3.85
/3.79 (d/d, 1H, J = 16.8/16.2), 4.00/3.92 (d/d, 1
H, J = 16.8/16.1), 4.27 (m, 1H),4.91/4.92 (d/d, 1
H, J = 6.9/7.5), 7.17-7.31 (m, 5H), 7.70/7.38 (s/
s, 1H), (major:minor = 1.4:1). MALDITOF-MS [M+Na]⁺
Calcd 329.184, Found 329.185.

【００３０】ステップ２：ステップ１で合成したＮ−
（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル）メチル）
−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパ
ンアミド(1.7 g, 5.5 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に
溶解し、そこへ二クロム酸ピリジニウム(3.1 g, 8.3 mm
ol)とセライト(2.0 g)を加えた。この液を２４時間室温
で攪拌した後、ジエチルエーテルを加え、無機物をろ去
し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、こ
の液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
脱水後、減圧下で濃縮した。このオイル状物質をかき取
り用ＴＬＣを用いて精製し（シリカゲル６０F
_２５４（メルク社製）、ヘキサン／酢酸エチル＝１：
２）、さらにヘキサンで再結晶することによりＮ−
（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル）メチル）
−２−オキソ−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンア
ミド(0.98 g, 58%)を白色固体として得た。mp 69-70 °
C. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ(major/minor) 1.22/
1.25 (s/s, 9H), 2.28/2.01 (s/s, 3H), 2.73/2.81 (dd
/t, 2H, J = 8.7, 6.9/7.4), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.94
(s, 2H), 7.15-7.33 (m, 5H), 7.77/7.63 (s/s, 1H),
(major:minor = 2.3:1). MALDITOF-MS [M+Na]⁺ Calcd 3
27.169,Found 327.168. Anal. Calcd for C₁₇H₂₄N₂O₃:
C, 67.08; H, 7.94; N, 9.20. Found: C, 67.05; H, 8.
03; N, 9.24. Purity (HPLC A/A) 99.8%.

【００３１】（実施例２） Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−オキソ−Ｎ−
（３−（２−オキソピロリジニル）プロピル）プロパノ
イルアミノ）−４−フェニルブタンアミドの合成

【００３２】

【式１３】

【００３３】ステップ１：パラホルムアルデヒドの代わ
りに３−フェニルプロピオニルアルデヒド、２−フェニ
ルエチルアミンの代わりに１−（３−アミノプロピル）
−２−ピロリジノンを用いて、実施例１のステップ１と
同様に操作し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−
ヒドロキシ−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジニル）プ
ロピル）プロパノイルアミノ）−４−フェニルブタンア
ミド(67%)をオイル状物質として得た。MALDITOF-MS [M+
Na]⁺ Calcd 454.268, Found 454.759.

【００３４】ステップ２：Ｎ−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）カルバモイル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−フェニルエチル）プロパンアミドの代わりにＮ−
（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−
（３−（２−オキソピロリジニル）プロピル）プロパノ
イルアミノ）−４−フェニルブタンアミドを用いて、実
施例１のステップ２と同様に操作しＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）−２−（２−オキソ−Ｎ−（３−（２−オキソピ
ロリジニル）プロピル）プロパノイルアミノ）−４−フ
ェニルブタンアミド(53%)を白色固体として得た。mp 69
-71 °C. ¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ(major/minor):
1.25 (s, 9H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 3
H), 2.05-2.20 (m, 3H), 2.32/2.73 (s/s, 3H), 2.46-
2.52 (m, 2H), 3.06-3.35 (m, 6H), 4.05/4.61 (t/t, 1
H, J = 7.4/7.5), 7.16-7.31 (m, 5H), 7.56/7.65 (s/
s, 1H), (major:minor = 1.2:1). MALDITOF-MS [M+Na]⁺
Calcd452.253, Found 452.247. Anal. Calcd for C₂₄H
₃₅N₃O₄: C, 67.11; H, 8.21; N, 9.78. Found: C, 67.3
6; H, 8.27; N, 9.71. Purity (HPLC A/A) 98.9%.

【００３５】（実施例３） Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−Ｎ−プロピル
プロパノイルアミノ）−３，３−ジフェニルプロパンア
ミドの合成

【００３６】

【式１４】

【００３７】ステップ１：パラホルムアルデヒドの代わ
りにジフェニルアセトアルデヒド、２−フェニルエチル
アミンの代わりにｎ−プロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチ
ルイソシアニドの代わりにシクロヘキシルイソシアニド
を用いて、実施例１のステップ１と同様に操作し、Ｎ−
シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル
プロパノイルアミノ）−３，３−ジフェニルプロパンア
ミド(28%)をオイル状物質として得た。MALDITOF-MS [M+
Na]⁺ Calcd 459.262, Found 459.264.

【００３８】ステップ２：Ｎ−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）カルバモイル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−フェニルエチル）プロパンアミドの代わりにＮ−
シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル
プロパノイルアミノ）−３，３−ジフェニルプロパンア
ミドを用いて、実施例１のステップ２と同様に操作しＮ
−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−Ｎ−プロピルプ
ロパノイルアミノ）−３，３−ジフェニルプロパンアミ
ド(53%)を白色固体として得た。mp 60-65 °C.¹H-NMR
(300 MHz, DMSO-d₆)δ(major/minor) 0.68/0.72 (t/t,
3H, J = 7.5/7.5), 0.80-1.57 (m, 12H), 1.79/2.13 (s
/s, 3H), 3.40-3.50/2.82-2.92 (m/m, 2H), 3.22-3.34
(m, 1H), 4.73/4.74 (d/d, 1H, J = 12.0/11.7), 5.72/
4.84 (d/d, 1H, J = 12.3/11.7), 7.12-7.44 (m, 10H),
8.13/7.58 (d/d, 1H, J = 7.8/8.1), (major:minor =
2.4:1). MALDITOF-MS [M+Na]⁺ Calcd 457.247, Found 4
57.240. Purity (HPLC A/A) 98.6%.

【００３９】（実施例４） Ｎ−（（Ｎ−ブチルカルバモイル）シクロヘキシルメチ
ル）−２−オキソ−Ｎ−ベンジルプロパンアミドの合成

【００４０】

【式１５】

【００４１】ステップ１：パラホルムアルデヒドの代わ
りにシクロヘキサンカルボキシアルデヒド、２−フェニ
ルエチルアミンの代わりにベンジルアミン、ｔｅｒｔ−
ブチルイソシアニドの代わりにｎ−ブチルイソシアニド
を用いて、実施例１のステップ１と同様に操作し、Ｎ−
（（Ｎ−ブチルカルバモイル）シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルプロパンアミド(75%)
をオイル状物質として得た。MALDITOF-MS [M+Na]⁺ Calc
d 397.247, Found 397.242.

【００４２】ステップ２：Ｎ−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）カルバモイル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−フェニルエチル）プロパンアミドの代わりにＮ−
（（Ｎ−ブチルカルバモイル）シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルプロパンアミドを用い
て、実施例１のステップ２と同様に操作しＮ−（（Ｎ−
ブチルカルバモイル）シクロヘキシルメチル）−２−オ
キソ−Ｎ−ベンジルプロパンアミド(60%)を白色固体と
して得た。mp 78-79 °C. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)
δ(major/minor): 0.74-1.65 (m, 14H), 0.85/0.83 (t/
t, 3H, J = 6.6/6.6), 1.58/2.38 (s/s, 3H), 1.89 (m,
1H), 2.97-3.03 (m, 2H), 4.67/3.67 (d/d, 1H, J = 1
0.8/10.5), 4.44/4.68 (d/d, 1H, J = 15.9/15.3), 5.0
0/4.76 (d/d, 1H, J = 16.2/15.0), 7.05-7.32 (m, 5
H), 8.46/8.06 (t/t, 1H, J = 5.4/5.6), (major:minor
= 1.3:1). MALDITOF-MS [M+Na]⁺ Calcd 395.231, Foun
d 395.243. Anal. Calcd for C₂₂H₃₂N₂O₃: C, 70.94;
H, 8.65; N, 7.52. Found: C, 70.97; H, 8.72; N, 7.5
7. Purity (HPLC A/A): 99.8%.

【００４３】（実施例５） ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−オキソ−Ｎ−（３
−フェニルプロピル）プロパノイルアミノ）−３−メチ
ルブタノイルアミノ）アセテイトの合成

【００４４】

【式１６】

【００４５】ステップ１：パラホルムアルデヒドの代わ
りにイソブチルアルデヒド、２−フェニルエチルアミン
の代わりに３−フェニルプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブ
チルイソシアニドの代わりにｔｅｒｔ−ブチルイソシア
ノアセテイトを用いて、実施例１のステップ１と同様に
操作し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２−ヒドロキ
シ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパノイルアミ
ノ）−３−メチルブタノイルアミノ）アセテイト(62%)
をオイル状物質として得た。MALDITOF-MS [M+Na]⁺Calcd
443.254, Found 443.254.

【００４６】ステップ２：Ｎ−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）カルバモイル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−フェニルエチル）プロパンアミドの代わりにｔｅ
ｒｔ−ブチル ２−（２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−（３
−フェニルプロピル）プロパノイルアミノ）−３−メチ
ルブタノイルアミノ）アセテイトを用いて、実施例１の
ステップ２と同様に操作しｔｅｒｔ−ブチル ２−（２
−（２−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパ
ノイルアミノ）−３−メチルブタノイルアミノ）アセテ
イト(61%)をオイル状物質として得た。¹H-NMR (300 MH
z, CDCl₃)δ (major/minor) 0.80/0.89 (d/d, 3H, J =
6.6/6.3), 0.91/1.00 (d/d, 3H, J = 6.3/6.3), 1.44/
1.43 (s/s, 9H), 1.65-1.93 (m, 2H), 2.40 (m, 1H),
2.51/2.38 (s/s, 3H), 2.49-2.63 (m, 2H), 3.10-3.60
(m, 2H), 3.63/4.05 (d/d, 1H, J =10.8/11.1), 3.81-
4.02 (m, 2H), 7.06-7.30 (m, 6H), (major:minor = 1.
4:1).MALDITOF-MS [M+Na]⁺ Calcd 443.254, Found 443.
239. Anal. Calcd for C₂₃H_{3 4}N₂O₅: C, 66.01; H, 8.1
8; N, 6.69. Found: C, 66.19; H, 8.30; N, 6.69. Pur
ity (HPLC A/A) 95.6%.

【００４７】（実施例６）ワンポット合成による１００
個からなるα−ケトアミドライブラリーの調製 実施例１から５では、第１ステップはＵｇi反応、第２
ステップはＰＤＣ酸化を採用し、５種類のアルデヒド、
５種類のアミン及び４種類のイソシアニドを用い、５つ
のα−ケトアミド誘導体を得た。この結果から、この３
つの構成成分のすべての組み合わせ（５×５×４＝１０
０）において、α−ケトアミド誘導体が合成可能である
と考えられた。そして、作業時間を短縮するため、化合
物ライブラリーの調製では二つのステップからなる反応
を同一反応容器で行うワンポット法で合成した。

【００４８】ライブラリーの調整法：それぞれの組み合
わせにおいて、同量の１Ｍのアルデヒド試薬、１Ｍのア
ミン試薬、１ＭのＤＬ−乳酸及び１Ｍのイソシアニド試
薬のテトラヒドロフラン溶液(0.8 mL)を反応容器内で合
わせた。この液を室温で２４時間攪拌した後、二クロム
酸ピリジニウム(0.36 g)を加え３時間同温で攪拌した。
反応液にジエチルエーテル(8 mL)を加え、無機物をろ去
し、さらに酢酸エチル(2 mL)を加えた。この溶液を１Ｍ
塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水溶液で洗浄し、シリカゲルカラムカートリッジ(YMC
製 Dispo SPE,登録商標）に通液させた。ここまでの操
作は手動合成装置ＱＵＥＳＴ−２１０(登録商標, Argon
aut Technologies)を用いて１０個ずつ平行に操作し
た。得られた溶液を減圧下、遠心エバポレーターで濃縮
し、それぞれの目的物（ライブラリー化合物）を得た。

【００４９】ライブラリー化合物のＨＰＬＣによる純度
確認：１００個のα‐ケトアミドの中から、化学構造が
実施例１から５に相当するものだけをＨＰＬＣで純度確
認を行った。つまり、実施例１から５で単離された化合
物を標準物質として用い、ＨＰＬＣ法で定量することに
より、それぞれの純度を求めた。ＨＰＬＣ条件は下に示
す。 カラム：YMC Pack A-303 (4.6*250 mm) 移動相：アセトニトリル／水＝６０：４０ カラム温度：３５℃ 検出波長：２５０ｎｍ 注入量：４０μＬ 標準溶液及び試料溶液：それぞれ約10 mgを精秤し、移
動相を加え10 mLにメスアップした。

【００５０】その結果を下の表に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】上記のように、ワンポット合成によるα‐
ケトアミド誘導体の純度はファーストスクリーニングサ
ンプルとして充分なものであった。

【００５３】ライブラリー化合物の構造確認：ＭＡＬＤ
ＩＴＯＦ−ＭＳを用いて、純度を確認した５つのライブ
ラリー化合物とランダムに選んだ１７個のライブラリー
化合物の分析を行った。その結果を下の表に示す。

【００５４】

【表２】

【００５５】測定したすべてのサンプルにおいて、それ
ぞれのナトリウム付加体として分子イオンピークが検出
された。これにより、ワンポット合成法による１００個
からなるα‐ケトアミドライブラリーの調製が成功した
ことを証明できた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 19/10 19/10 21/04 21/04 25/28 25/28 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｆターム(参考） 4C069 AB12 4C086 AA04 BC08 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA94 ZA97 ZB11 ZB13 ZC20 4C206 AA04 GA14 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA94 ZA97 ZB11 ZB13 ZC20 4H006 AA02 AC53 BJ20 BJ50 BR10 BT12 BV53

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ^１は水素、或いはアリール基で置換されてい
   てもよい炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキル
   基、或いは炭素数３〜７のシクロアルキル基を示す。］
   で示されるアルデヒド、式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ^２はアリール基または複素環式ケトンで置換
   されていてもよい炭素数１〜４の直鎖状アルキル基を示
   す。］で示される第1級アミン、式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ^３は炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキル基、或いはエステル化されたカルボキシ（Ｃ_１−
   Ｃ_３）アルキル基、或いは炭素数３〜７のシクロアルキ
   ル基を示す。］で示されるイソシアニド化合物および式
   （ＩＶ） 【化４】 ［式中、Ｒ^４は炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキル基を示す。］で示されるヒドロキシ酸を、同時に
   縮合した後酸化し、式（Ｖ） 【化５】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は同義である。］で示
   されるα−ケトアミド誘導体を製造する方法。