RU2713400C9 - Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоксилата и его оксалатов - Google Patents

Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоксилата и его оксалатов Download PDF

Info

Publication number
RU2713400C9
RU2713400C9 RU2019119521A RU2019119521A RU2713400C9 RU 2713400 C9 RU2713400 C9 RU 2713400C9 RU 2019119521 A RU2019119521 A RU 2019119521A RU 2019119521 A RU2019119521 A RU 2019119521A RU 2713400 C9 RU2713400 C9 RU 2713400C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxylate
benzyloxy
piperidine
amino
glutamic acid
Prior art date
Application number
RU2019119521A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2713400C1 (ru
Inventor
Баолинь ВАН
Юсинь ЦИ
Иньлун ЧЖАО
Юци ТЭН
Цзюнь ЧЭНЬ
Личжу ЦЗЮЙ
Синьфа ЛИ
Original Assignee
Синьфа Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синьфа Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Синьфа Фармасьютикал Ко., Лтд
Publication of RU2713400C1 publication Critical patent/RU2713400C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2713400C9 publication Critical patent/RU2713400C9/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способам получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата и его оксалата, где L-глутаминовую кислоту или натриевую соль L-глутаминовой кислоты в качестве исходного материала вводят в реакцию с монохлоруксусной кислотой в щелочных условиях посредством реакции замещения с получением N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (соединение III), затем соединение III вводят в реакцию со спиртом в присутствии кислотного реагента посредством реакции этерификации с получением сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (соединения IV), под действием сильного основания соединение IV подвергают внутримолекулярной конденсации с образованием кольца, гидролизу с декарбоксилированием и этерификации с получением пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (соединения V), соединение V подвергают конденсации с гидрохлоридной солью бензилоксиамина в присутствии щелочи с получением 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (соединения VI), соединение VI подвергают восстановлению и хиральному разделению с получением оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb), который затем нейтрализуют с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa). Полученный 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (IIa) или оксалат 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb) применяют для получения авибактама (I). Технический результат - применение недорогого и легкодоступного исходного материала, который характеризуется высокой селективностью и является экологически чистым и безвредными для окружающей среды в ходе процесса получения. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 ил., 17 пр.

Description

Область техники
[001] Настоящее изобретение относится к области фармацевтической биохимической инженерии и более конкретно относится к способу получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата и его оксалатов.
Уровень техники
[002] 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат и оксалат 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата являются ключевыми промежуточными соединениями для получения авибактама.
[003] Являясь не-β-лактамным ингибитором и одним из диазабициклооктаноновых соединений, авибактам может ингибировать β-лактамазы типа A (включая ESBL и KPC) и типа C. При введении в комбинации с различными типами цефалоспоринов и карбапенемовых антибиотиков авибактам обладает широким спектром активности в отношении бактерий, в частности обладает значительной активностью в отношении Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, содержащих расширенный спектр β-лактамаз, Escherichia coli, содержащей дополнительный фермент AmpC, и Escherichia coli, содержащей как AmpC, так и расширенный спектр β-лактамаз. Форма авибактама в виде натриевой соли показана с помощью формулы I, номером которой согласно CAS является 1192491-61-4 с химическим названием [(1R,2S,5R)-2-(аминокарбонил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил]сульфат натрия.
Figure 00000001
[004] 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат представляет собой ключевое промежуточное соединение для получения авибактама (I). В патенте WO 2012172368 раскрыт способ синтеза 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата и авибактама; в патентах США US 2010197928 и US 2013012712 раскрыт синтез 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (см. схему 1). Вкратце, осуществляли реакцию раскрытия кольца L-пироглутамата, содержащего защитную группу для атома N, в качестве исходного материала с йодидом триметилсульфоксония для добавления углеродной цепи, при этом карбонил полученного соединения превращали в имин с помощью бензилоксиимино, и затем из промежуточного соединения удаляли защитную группу в кислых условиях для удаления защитной группы, осуществляли циклизацию в щелочных условиях, и, в конечном итоге, осуществляли восстановление с помощью восстановителя и подвергали хиральному разделению с получением продукта IIb. Исходный материал и йодид триметилсульфоксония, применяемые в данном способе, являются дорогими, и общий выход не является высоким.
Figure 00000002
Схема 1
[005] В патенте US 20140275001 раскрыт другой способ синтеза (схема 2), где L-пироглутамат, содержащий защитную группу для атома N, также используется в качестве исходного материала и в отношении него осуществляют реакцию раскрытия кольца с йодидом триметилсульфоксония для добавления углеродной цепи. Разница заключается в том, что в патенте US20140275001 циклизацию сначала проводят с помощью иридиевого катализатора с получением спирта с S-конформацией посредством селективного восстановления; и затем инверсию конфигурации реализовывали посредством применения N-бензилокси-2-нитробензолсульфонамида, и гидроксил превращали в амино; 2-нитробензолсульфонилхлоридную группу сначала удаляли под действием гидроксида лития и меркаптоуксусной кислоты, и затем защитную группу для атома N удаляли с помощью трифторуксусной кислоты с получением продукта. Способ предусматривает сложную технологическую операцию и применение дорогого иридиевого катализатора, и общий выход составляет лишь 15%.
Figure 00000003
Схема 2
[006] В схеме 1 и схеме 2, представленных выше, применяются дорогостоящие исходные материалы и способ добавления углеродной цепи с помощью триметилсульфоксида йодида; кроме того, в схеме 2 применяется дорогостоящий иридиевый катализатор. Для двух способов реакции необходимым является введение защитной группы и удаление защитной группы, таким образом, технологические операции являются очень сложными; кроме того, они включают применение большого количества растворителей и выделение большого количества отработанной воды, отработанного газа и отработанных остатков, которые не являются безвредными для окружающей среды и характеризуются низкой атомной экономией. В то же время два способа характеризуются низким выходом и не упрощают промышленное производство.
Краткое описание
[007] Для устранения недостатков предшествующего уровня техники в настоящем изобретении предусмотрен улучшенный способ получения промежуточных соединений, предназначенных для получения авибактама, и указанные промежуточные соединения представляют собой 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (IIa) и оксалат 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb); другими словами в настоящем изобретении предусмотрен улучшенный способ получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa) и оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb).
[008] В настоящем изобретении применяется L-глутаминовая кислота или натриевая соль L-глутаминовой кислоты в качестве исходного материала, которые являются недорогими и легкодоступными. Реакции на соответствующих стадиях характеризуются высокой селективностью и высоким выходом целевых продуктов.
[009] Определение терминов:
[0010] соединение III: N-карбоксиметил-L-глутаминовая кислота (III);
[0011] соединение IV: сложный диэфир N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV);
[0012] соединение V: пиперидин-5-он-2S-карбоксилат (V);
[0013] соединение VI: 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилат (VI);
[0014] целевой продукт 1: оксалат 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb);
[0015] целевой продукт 2: 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (IIa).
[0016] Номера соединений в описании полностью соответствуют номерам их структурных формул, и они имеют одни и те же ссылки.
[0017] Техническое решение по настоящему изобретению представлено ниже.
[0018] Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата, включающий:
[0019] (1) подвергание реакции замещения L-глутаминовой кислоты или натриевой соли L-глутаминовой кислоты с монохлоруксусной кислотой при температуре, составляющей от 10ºC до 70ºC, в щелочных условиях, обеспеченных неорганическим основанием или органическим основанием, с получением N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III);
[0020] (2) подвергание реакции эстерификации N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) и спирта в присутствии кислотного реагента с получением сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV); где кислотный реагент представляет собой тионилхлорид или трифосген;
[0021] (3) подвергание сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) реакции внутримолекулярной конденсации под действием растворителя и сильного основания; и подвергание конденсированного продукта реакции гидролиза с декарбоксилированием и реакции эстерификации с получением пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V);
[0022] где растворитель представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или метоксициклопентан;
[0023] при этом реакцию гидролиза с декарбоксилированием осуществляют под действием неорганической кислоты;
[0024] реакцию эстерификации осуществляют в присутствии тионилхлорида или трифосгена и спирта;
[0025] (4) конденсирование полученного пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V) и гидрохлорида бензилоксиамина в растворителе в присутствии органического основания с получением 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI);
[0026] (5) подвергание 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI) селективному восстановлению и хиральному разделению с получением оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb).
[0027] Способ получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa) в соответствии с настоящим изобретением включает вышеуказанные стадии получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb) и стадию нейтрализации полученного оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb) с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa).
[0028] Схема (схема 3) согласно настоящему изобретению представлена ниже:
Figure 00000004
[0029]
Figure 00000005
[0030]
[0031] На схеме R обозначает H, ион щелочного металла или ион щелочноземельного металла; R’ представляет собой алифатическую C1-6группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, гексил с общей формулой C6H13-; или необязательно замещенный C6-9ариловый спирт или ариловый спирт, замещенный алкилом, например, бензилом, o-метилбензилом или п-метилбензилом.
[0032] Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением щелочные условия на стадии (1) обеспечены с помощью добавления неорганического основания или органического основания, где неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната кальция, ацетата калия, ацетата натрия или ацетата кальция и их комбинации, и органическое основание выбрано из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина или три-н-бутиламина и их комбинации.
[0033] В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является, когда на стадии (1) натриевая соль L-глутаминовой кислоты представляет собой одну из мононатриевой соли L-глутаминовой кислоты и динатриевой соли L-глутаминовой кислоты.
[0034] В соответствии с настоящим изобретением, кроме того, на стадии (1) молярное соотношение монохлоруксусная кислота:неорганическое основание или органическое основание:L-глутаминовая кислота или натриевая соль L-глутаминовой кислоты составляет (1,0-3,0):(1,0-4,0):1.
[0035] В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, когда температура реакции на стадии (1) находится в диапазоне от 25°C до 55°C и продолжительность реакции находится в диапазоне от 1 часа до 9 часов. Кроме того, температура реакции находится в диапазоне от 30°C до 45°C и продолжительность реакции находится в диапазоне от 3 часов до 7 часов.
[0036] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (2), если кислотный реагент представляет собой тионилхлорид, то молярное соотношение тионилхлорида и N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) составляет (3,0-6,0):1; и температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 30°C до 95°C, предпочтительно от 60°C до 85°C.
[0037] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (2), если кислотный реагент представляет собой трифосген, то молярное соотношение трифосгена и N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) составляет (1,0-2,0):1; и температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 50°C до 100°C, предпочтительно от 70°C до 90°C.
[0038] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (2) продолжительность реакции эстерификации находится в диапазоне от 1 часа до 8 часов; предпочтительно от 5 часов до 7 часов.
[0039] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (2) спирт представляет собой любой насыщенный жирный C1-6спирт, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, трет-бутанола, н-пентанола, изопентанола, трет-пентанола и гексанола; или спирт представляет собой любой замещенный C6-9ариловый спирт или ариловый спирт, замещенный алкилом, предпочтительно выбранный из одного из бензилового спирта, о-метилбензилового спирта и п-метилбензилового спирта.
[0040] В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно массовое соотношение спирта и N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) составляет (1-30):1, более предпочтительно (10-25):1. Более предпочтительно массовое соотношение спирта и N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) составляет (5,0-15,0):1.
[0041] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (3) массовое соотношение растворителя и сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) находится в диапазоне от 4:1 до 20:1. Сильное основание выбрано из группы, состоящей из гидрида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия и бензилоксида натрия; молярное соотношение сильного основания и сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) составляет (1,0-2,0):1.
[0042] В соответствии с настоящим изобретением температура реакции внутримолекулярной конденсации и циклизации на стадии (3) находится в диапазоне от -20°C до 30°C; для безопасности загрузки и предотвращения перегрева особенно предпочтительно, если температура контролируется и не превышает 0°C когда сложный диэфир N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) добавляют по каплям; после завершения добавления температура реакции находится в диапазоне от 20°C до 25°C. Продолжительность реакции внутримолекулярной конденсации и циклизации находится в диапазоне от приблизительно 2 часов до 5 часов.
[0043] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (3) температура реакции гидролиза с декарбоксилированием находится в диапазоне от 20°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 30°C; и продолжительность реакции гидролиза с декарбоксилированием находится в диапазоне от 2 часов до 6 часов.
[0044] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (3) спирт, применяемый для реакции эстерификации, представляет собой метанол, этанол или бензиловый спирт, и массовое соотношение спирта и сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) составляет (1-30):1, более предпочтительно (5-15):1. Молярное соотношение тионилхлорида или трифосгена и сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) составляет (0,3-3,0):1, и температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 50°C до 100°C; предпочтительно продолжительность реакции эстерификации находится в диапазоне от 1 часа до 8 часов.
[0045] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (4) растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и метилбензола и их комбинации; органическое основание выбрано из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина и три-н-бутиламина и их комбинации. Массовое соотношение растворителя и пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V) находится в диапазоне от 4:1 до 12:1.
[0046] На стадии (4) молярное соотношение гидрохлорида бензилоксиамина и пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V) составляет (0,9-1,5):1; и температура реакции конденсации находится в диапазоне от 40°C до 80°C, предпочтительно от 50°C до 65°C. На стадии (4) продолжительность реакции конденсации находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.
[0047] В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, когда на стадии(5) селективное восстановление осуществляют посредством добавления восстановителя в присутствии концентрированной серной кислоты; массовое соотношение этилацетата и 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI) находится в диапазоне от 5:1 до 20:1; более предпочтительно восстановитель выбран из группы, состоящей из борогидрида натрия, трицианоборогидрида натрия, триацетоксиборогидрида натрия, трипропионилоксиборогидрида натрия, борогидрида калия, трицианоборогидрида калия, триацетоксиборогидрида калия или трипролоксиборогидрида калия. Предпочтительно молярное соотношение восстановителя и 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI) находится в диапазоне (2,0-4,0):1; массовая доля концентрированной серной кислоты находится в диапазоне от 90% до 98%; молярное соотношение концентрированной серной кислоты с массовой долей 98% и 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI) находится в диапазоне (3,0-6,0):1.
[0048] В соответствии с настоящим изобретением на стадии (5) хиральное разделение проводят с применением щавелевой кислоты в соответствии с предшествующим уровнем техники.
[0049] Способ получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa) дополнительно включает следующую стадию, в дополнение к стадиям (1)-(5):
[0050] (6) нейтрализация полученного оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb) в растворителе с применением основания с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa).
[0051] Предпочтительно растворитель на стадии (6) выбран из группы, состоящей из этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола, метилбензола и их комбинации; массовое соотношение растворителя и соединения (IIb) находится в диапазоне от 4:1 до 12:1.
[0052] Предпочтительно основание на стадии (6) выбрано из группы, состоящей из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната кальция, водного раствора аммиака и их комбинации; молярное соотношение основания и оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb) составляет (1,5-3,0):1.
[0053] Предпочтительно на стадии (6) температура реакции нейтрализации находится в диапазоне от 10°C до 40°C; предпочтительно продолжительность реакции нейтрализации находится в диапазоне от 2 часов до 5 часов.
[0054] Следует отметить, что на соответствующих стадиях реакции последующие обработки полученных различных промежуточных соединений, такие как разделение и промывание, можно осуществлять в соответствии с предшествующим уровнем техники; настоящее изобретение не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, представленными в данном документе.
[0055] В случае 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa) или оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb), полученных в соответствии с настоящим изобретением в качестве исходного материала, авибактам (I) получают в соответствии с известным способом. Схема способа получения авибактама (I) представлена ниже (см. схему 4):
Figure 00000006
[0056]
Figure 00000007
[0057]
[0058] где R обозначает H, ион щелочного металла или ион щелочноземельного металла.
[0059] Технические признаки и полезные эффекты настоящего изобретения
[0060] 1. В случае L-глутаминовой кислоты или натриевой соли L-глутаминовой кислоты в качестве исходного материала N-карбоксиметил-L-глутаминовую кислоту (III) получают посредством реакции замещения; исходный материал является недорогим и легкодоступным; кроме того, молекулярная структура соединения является подходящей для получения целевого продукта; нет потребности в защитном средстве, применяемом в технологиях, известных из уровня техники, материал характеризуется высокой атомной экономией.
[0061] 2. Схемы реакции, представленные в настоящем изобретении, относятся к новым способам получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa) и его оксалатов; реакции соответствующих стадий характеризуются высокой селективностью реакции. Например, основываясь на контроле температуры реакции и величины pH, на стадии (1) только амино реагирует с хлорацетатом посредством реакции замещения SN2, и при этом отсутствуют любые другие группы, которые могут вступать в реакцию; поэтому селективность реакции повышается до 100%. Стадия (2) относится к полной эстерификации всех трех карбоксилов, где соответствующую реакцию эстерификации осуществляют только с карбоксилами, таким образом, селективность реакции составляет 100%. На стадии (3) внутримолекулярную конденсацию осуществляют, если предусмотрено два способа циклизации для шестичленного кольца. Однако после декарбоксилирования аналогичный продукт получают с помощью двух способов циклизации; таким образом, селективность реакции на данной стадии составляет 100%. Стадия (4) относится к осуществлению реакции между бензилоксиамином и карбоксилом, где при контролируемой величине зарядного тока иминовый продукт может быть получен при селективности реакции, близкой к 100%.
[0062] 3. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в случае применения тионилхлорида или трифосгена в качестве кислотного реагента для эстерифицирования N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) диоксид серы или диоксид углерода, полученные после завершения реакции, могут покидать систему в форме газа, что упрощает последующую обработку.
[0063] 4. Исходный материал для настоящего изобретения является недорогим и легкодоступным; условия реакции являются легко контролируемыми; селективность реакции является высокой; степень пригодности к работе является высокой; способ является простым; целевой продукт характеризуется высоким выходом и т. п. Например, общий выход оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb) составляет более 60% (рассчитано в пересчете на мононатриевую соль L-глутаминовой кислоты, т. е. глутамат мононатрия); наиболее высокий выход может достигать 75%, так что продукт характеризуется низкой стоимостью. Кроме того, уменьшено выделение отработанной жидкости, и способ является экологически чистым и безвредным для окружающей среды.
[0064] 5. В качестве ключевых промежуточных соединений для получения авибактама (I) можно применять 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилат (IIa) и оксалат 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb), полученные в соответствии с настоящим изобретением. Способ характеризуется высокой атомной экономией и является экологически чистым и безвредным для окружающей среды, таким образом способствуя снижению стоимости авибактама, а также промышленному и экологически чистому производству.
Краткое описание графических материалов
[0065] На фиг. 1 показана спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса оксалата метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb1);
[0066] на фиг. 2 показана спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса оксалата этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb2); и
[0067] на фиг. 3 показана спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса оксалата бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb3).
Подробное описание вариантов осуществления
[0068] Далее в данном документе настоящее изобретение будет подробно проиллюстрировано со ссылкой на примеры; однако настоящее изобретение не ограничено ими.
[0069] Если не указано иное, все значения процентного содержания в примерах означают массовые процентные доли.
[0070] Протекание реакции и чистоту продукта контролируют с помощью газового хроматографа или жидкостного хроматографа. Жидкостный хроматограф, оснащенный хиральной колонкой (ES-OVS, 150 мм x 4,6 мм, Agilent), применяют для определения оптической чистоты (% отношение значений площади) и расчета выхода, а также % значения энантиомерной чистоты.
[0071] Пример 1. Получение N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III)
[0072] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г воды и 14,5 г монохлоруксусной кислоты при перемешивании. Значение pH системы регулировали до 10-11 путем добавления 30% водного раствора гидроксида натрия; затем добавляли 14,7 г (0,10 моль) L-глутаминовой кислоты, и перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 30°C до 35°C, в течение 4 часов, и охлаждали после завершения реакции. Температуру поддерживали в диапазоне от 0°C до 5°C; затем добавляли по каплям 30% хлористоводородную кислоту для регулирования значения pH системы до 2-3. Реакционную смесь фильтровали, и полученный осадок на фильтре промывали дважды ацетоном (каждый раз по 10 г), и затем высушивали с получением 18,5 г N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты с показателем чистоты согласно HPLC, составляющим 99,5%, и выходом, составляющим 90,2%.
[0073] Пример 2. Получение N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III)
[0074] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 150 г воды и 14,5 г монохлоруксусной кислоты при перемешивании. Значение pH системы регулировали до 10-11 путем добавления 20% водного раствора карбоната натрия; затем добавляли 16,9 г (0,10 моль) мононатриевой соли L-глутаминовой кислоты (глутамата мононатрия), и перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 40°C до 45°C, в течение 6 часов, и охлаждали после завершения реакции. Температуру поддерживали в диапазоне от 0°C до 5°C; затем добавляли по каплям 30% хлористоводородную кислоту для регулирования значения pH системы до 2-3. Реакционную смесь фильтровали, и полученный осадок на фильтре промывали дважды ацетоном (каждый раз по 10 г), и затем высушивали с получением 18,9 г N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты с показателем чистоты согласно HPLC, составляющим 99,6%, и выходом, составляющим 92,2%. Полученную N-карбоксиметил-L-глутаминовую кислоту (III) применяли в примерах 3, 4 и 5.
[0075] Пример 3. Получение диметил-N-метоксикарбонилметил-L-глутамата (IV1)
[0076] В 4-горлую колбу объемом 1000 мл, оснащенную мешалкой, термометром и конденсатором с обратным холодильником (присоединенным к устройству для адсорбции с помощью 30% водного раствора гидроксида натрия), добавляли 350 г метанола, 20,5 г (0,10 моль) N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) и 60,0 г (0,5 моль) тионилхлорида. Реакционную смесь нагревали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 60°C до 65°C, в течение 7 часов. После охлаждения до температуры, составляющей от 20°C до 25°C, газообразный хлороводород в системе заменяли на азот. После замены в течение 30 минут проводили перегонку с извлечением избытка тионилхлорида и метанола; затем добавляли к остатку 350 г свежего метанола, 34,5 г (0,25 моль) карбоната калия и перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, и полученный осадок на фильтре промывали дважды метанолом (каждый раз по 50 г). Фильтраты объединяли и перегоняли при нормальном давлении с извлечением метанола, и затем перегоняли при пониженном давлении с получением 22,1 г диметил-N-метоксикарбонилметил-L-глутамата в виде бесцветной прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно HPLC, составляющим 99,5%, и выходом, составляющим 89,5%. Полученный диметил-N-карбометоксиметил-L-глутамат (IV1) применяли в примере 6.
[0077] Пример 4. Получение диэтил-N-этоксикарбонилметил-L-глутамата (IV2)
[0078] В 4-горлую колбу объемом 1000 мл, оснащенную мешалкой, термометром и конденсатором с обратным холодильником (присоединенным к устройству для адсорбции с помощью 30% водного раствора гидроксида натрия), добавляли 400 г этанола, 20,5 г (0,10 моль) N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) и 19,5 г (0,2 моль) трифосгена. Реакционную смесь нагревали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 70°C до 75°C, в течение 6 часов. После охлаждения до температуры, составляющей от 20°C до 25°C, газообразный хлороводород в системе заменяли на азот. После замены в течение 30 минут проводили перегонку с извлечением этанола; затем к остатку добавляли 400 г свежего этанола, 34,5 г (0,25 моль) карбоната калия и перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, и полученный осадок на фильтре промывали дважды этанолом (каждый раз по 50 г). Фильтраты объединяли и перегоняли при нормальном давлении с извлечением этанола, и затем перегоняли при пониженном давлении с получением 26,7 г диэтил-N-этоксикарбонилметил-L-глутамата в виде бесцветной прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно HPLC, составляющим 99,7%, и выходом, составляющим 92,3%. Полученный диэтил-N-этоксикарбонилметил-L-глутамат (IV2) применяли в примере 7.
[0079] Пример 5. Получение дибензил-N-бензилоксикарбонилметил-L-глутамата (IV3)
[0080] В 4-горлую колбу объемом 1000 мл, оснащенную мешалкой, термометром и конденсатором с обратным холодильником (присоединенным к устройству для адсорбции с помощью 30% водного раствора гидроксида натрия), добавляли 300 г бензилового спирта, 20,5 г (0,10 моль) N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) и 60,0 г (0,5 моль) тионилхлорида, и затем осуществляли реакцию при температуре, составляющей от 80°C до 85°C, в течение 6 часов. После охлаждения до температуры, составляющей от 20°C до 25°C, газообразный хлороводород в системе заменяли на азот. После замены в течение 1 часа проводили перегонку с извлечением избытка тионилхлорида и бензилового спирта; затем добавляли к остатку 400 г свежего бензилового спирта и 34,5 г (0,25 моль) карбоната калия и перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, и полученный осадок на фильтре промывали дважды бензиловым спиртом (каждый раз по 100 г). Фильтраты объединяли и перегоняли при нормальном давлении с извлечением бензилового спирта, и затем перегоняли при пониженном давлении с получением 43,5 г дибензил-N-бензилоксикарбонилметил-L-глутамата в виде желтоватой прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно HPLC, составляющим 99,1%, и выходом, составляющим 91,6%. Полученный дибензил-N-бензилоксикарбонилметил-L-глутамат (IV3) применяли в примере 8.
[0081] Пример 6. Получение метилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V1)
[0082] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г тетрагидрофурана, 6,0 г (0,11 моль) метоксида натрия и охлаждали до температуры, составляющей от -5°C до 0°C, и при такой температуре добавляли по каплям раствор 24,5 г (0,1 моль) диметил-N-метоксикарбонилметил-L-глутамата (IV1) в тетрагидрофуране (20 г), затем перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали дважды тетрагидрофураном (каждый раз по 50 г), и затем фильтраты объединяли и перегоняли при нормальном давлении с извлечением тетрагидрофурана. Добавляли 100 г воды, 15 г 30% хлористоводородной кислоты и 200 г 1,2-дихлорэтана с получением твердого вещества, и затем перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, для осуществления реакции гидролиза в течение 2 часов. Затем раствор разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 1,2-дихлорэтана (каждый раз по 50 г); органические фазы объединяли и добавляли 200 г метанола и 30,0 г (0,25 моль) тионилхлорида, затем нагревали для осуществления реакции эстерификации при температуре, составляющей от 60°C до 65°C, в течение 7 часов.
[0083] Затем продукт подвергали последующим обработкам. После охлаждения до температуры, составляющей 20°C - 25°C, газообразный хлороводород в системе заменяли на азот. И после замены в течение 30 минут проводили перегонку с извлечением избытка тионилхлорида, метанола и 1,2-дихлорэтана; затем добавляли к остатку 350 г свежего метанола и 34,5 г (0,25 моль) карбоната калия и перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 1 часа, и затем смесь фильтровали; и полученный осадок на фильтре промывали дважды метанолом (каждый раз по 50 г); фильтраты объединяли и перегоняли при нормальном давлении с извлечением метанола, и затем перегоняли при пониженном давлении с получением 13,7 г метилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V1) в виде бесцветной прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC, составляющим 99,6%, и выходом, составляющим 87,5%. Полученный метилпиперидин-5-он-2S-карбоксилат (V1) применяли в примере 9.
[0084] Пример 7. Получение этилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V2)
[0085] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г тетрагидрофурана, 7,5 г (0,11 моль) этоксида натрия и охлаждали до температуры, составляющей от -5°C до 0°C, и при такой температуре добавляли по каплям раствор 29,0 г (0,1 моль) диэтил-N-этоксикарбонилметил-L-глутамата (IV2) в тетрагидрофуране (20 г), затем перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали дважды тетрагидрофураном (каждый раз по 50 г); и затем фильтраты объединяли и перегоняли при нормальном давлении с извлечением тетрагидрофурана. Добавляли 100 г воды, 15 г 30% хлористоводородной кислоты и 200 г 1,2-дихлорэтана с получением твердого вещества, и затем перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, для осуществления реакции в течение 2 часов. Затем раствор разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 1,2-дихлорэтана (каждый раз по 50 г); органические фазы объединяли и добавляли 300 г этанола и 30,0 г (0,1 моль) трифосгена, затем нагревали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 60°C до 65°C, в течение 7 часов. После охлаждения до температуры, составляющей 20°C - 25°C, газообразный хлороводород в системе заменяли на азот. После замены в течение 50 минут проводили перегонку с извлечением 1,2-дихлорэтана и этанола; затем добавляли к остатку 350 г свежего этанола и 34,5 г (0,25 моль) карбоната калия и перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, и полученный осадок на фильтре промывали дважды этанолом (каждый раз по 50 г); фильтраты объединяли, и органические фазы объединяли и перегоняли при нормальном давлении с извлечением этанола, и затем перегоняли при пониженном давлении с получением 15,2 г этилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V2) в виде бесцветной прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC, составляющим 99,8%, и выходом, составляющим 89,2%. Полученный этилпиперидин-5-он-2S-карбоксилат (V2) применяли в примере 10.
[0086] Пример 8. Получение бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V3)
[0087] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 250 г тетрагидрофурана, 4,1 г (0,1 моль) 60% гидрида натрия и охлаждали до температуры, составляющей от -5°C до 0°C, и при такой температуре добавляли по каплям раствор 47,5 г (0,1 моль) дибензил-N-бензилкарбонилметил-L-глутамата (IV3) в тетрагидрофуране (20 г), затем перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали дважды тетрагидрофураном (каждый раз по 50 г); и затем фильтраты объединяли и перегоняли при нормальном давлении с извлечением тетрагидрофурана. Добавляли 100 г воды, 15 г 30% хлористоводородной кислоты и 200 г 1,2-дихлорэтана с получением твердого вещества, и затем перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, для осуществления реакции в течение 3 часов. Затем раствор разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 1,2-дихлорэтана (каждый раз по 100 г); органические фазы объединяли и добавляли 250 г бензилового спирта и 30,0 г (0,25 моль) тионилхлорида, затем нагревали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 80°C до 85°C, в течение 7 часов. После охлаждения до температуры, составляющей 20°C - 25°C, газообразный хлороводород в системе заменяли на азот. После замены в течение 50 минут проводили перегонку с извлечением избытка тионилхлорида, 1,2-дихлорэтана и бензилового спирта; затем добавляли к остатку 350 г свежего бензилового спирта и 34,5 г (0,25 моль) карбоната калия и перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 1 часа. Фильтраты фильтровали, и полученный остаток на фильтре промывали дважды бензиловым спиртом (каждый раз по 100 г); фильтраты объединяли и перегоняли при пониженном давлении с извлечением бензилового спирта, и затем дополнительно перегоняли при пониженном давлении с получением 20,6 г бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V3) в виде желтоватой прозрачной жидкости с показателем чистоты согласно GC, составляющим 99,5%, и выходом, составляющим 88,6%. Полученный бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилат (V3) применяли в примере 11.
[0088] Пример 9. Получение метил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI1)
[0089] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и конденсатором с обратным холодильником, добавляли 220 г этилацетата, 20,5 г (0,16 моль) метилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V1), 27,0 г (0,17 моль) гидрохлорида бензилоксиамина и 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина и перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 50°C до 55°C, в течение 4 часов. После охлаждения добавляли 100 г воды; раствор разделяли и затем органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (каждый раз по 25 г). Органическую фазу перегоняли с извлечением растворителя и затем перегоняли при пониженном давлении с получением метил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватой жидкости с показателем чистоты согласно GC, составляющим 98,0%, и выходом, составляющим 98,5%. Полученный метил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилат (VI1) применяли в примере 12.
[0090] Пример 10. Получение этил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI2)
[0091] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и конденсатором с обратным холодильником, добавляли 250 г 1,2-дихлорэтана, 26,0 г (0,15 моль) этилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V2), 26,0 г (0,16 моль) гидрохлорида бензилоксиамина и 17,2 г (0,17 моль) триэтиламина и перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 50°C до 55°C, в течение 4 часов. После охлаждения добавляли 100 г воды; раствор разделяли и затем органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (каждый раз по 25 г). Органическую фазу перегоняли с извлечением растворителя и затем перегоняли при пониженном давлении с получением этил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватой жидкости с показателем чистоты согласно GC, составляющим 98,2%, и выходом, составляющим 98,5%. Полученный этил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилат (VI3) применяли в примере 13.
[0092] Пример 11. Получение бензил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI3)
[0093] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой, термометром и конденсатором с обратным холодильником, добавляли 250 г этилацетата, 37,0 г (0,16 моль) бензилпиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V3), 27,0 г (0,17 моль) гидрохлорида бензилоксиамина и 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина и перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от 60°C до 65°C, в течение 4 часов. После охлаждения добавляли 100 г воды; раствор разделяли и затем органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (каждый раз по 25 г). Органическую фазу перегоняли с извлечением растворителя и затем перегоняли при пониженном давлении с получением бензил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватой жидкости с показателем чистоты согласно GC, составляющим 98,0%, и выходом, составляющим 99,5%. Полученный бензил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилат (VI3) применяли в примере 14.
[0094] Пример 12. Получение оксалата метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb1)
[0095] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г этилацетата и 21,0 г (0,08 моль) метил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI1), затем добавляли по каплям 40,3 г (0,4 моль) концентрированной серной кислоты при температуре, составляющей -20°C, и затем перемешивали в течение 1 часа.
[0096] Добавляли 38,0 г (0,18 моль) триацетоксиборогидрида натрия при -20°C, затем перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от -20°C до -15°C, в течение 5 часов. Смесь поддерживали при температуре ниже 10°C, и затем добавляли 100 г воды для гашения реакции, и нейтрализовали с помощью водного раствора аммиака. Затем раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (каждый раз по 25 г). Органическую фазу концентрировали для извлечения растворителя, затем добавляли к остатку 80 г этилацетата, 40 г метанола и 10,4 г (0,08 моль) дигидрата щавелевой кислоты, и нагревали до 45°C, перемешивали в течение 1 часа, и затем охлаждали и фильтровали. Полученный осадок на фильтре сначала промывали с помощью 60 г смешанной жидкости, содержащей этилацетат/метанол (2:1), и затем промывали с помощью 50 г этилацетата. После высушивания под вакуумом получали оксалат метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb1) в виде отдельного изомера с показателем хиральной чистоты согласно HPLC, составляющим 99,5%. Общий выход составлял 63,5% (рассчитано на основе добавленной мононатриевой соли L-глутаминовой кислоты (т. е. глутамата мононатрия)).
[0097] Результат спектроскопии продукта показан на фиг. 1 и данные ЯМР представлены ниже:
[0098] 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 1,40 (1H, q), 1,64 (1H, q), 1,85 (1H, d), 2,12 (1H, dd), 2,62 (1H, t), 3,06 (1H, m), 3,36 (1H, d), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 7,33 (5H, m).
[0099] Пример 13. Получение оксалата этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb2)
[00100] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г этилацетата и 22,0 г (0,08 моль) этил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI2), затем добавляли по каплям 40,3 г (0,4 моль) концентрированной серной кислоты при температуре, составляющей -20°C, и затем перемешивали в течение 1 часа. При -20°C добавляли 38,0 г (0,18 моль) триацетоксиборогидрида натрия, затем перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от -20°C до -15°C, в течение 5 часов. Смесь поддерживали при температуре ниже 10°C, и затем добавляли 100 г воды для гашения реакции, и нейтрализовали с помощью водного раствора аммиака. Затем раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (каждый раз по 25 г). Органическую фазу концентрировали для извлечения растворителя, затем добавляли к остатку 80 г этилацетата, 40 г метанола и 10,4 г (0,08 моль) дигидрата щавелевой кислоты, и нагревали до 45°C, перемешивали в течение 1 часа, и затем охлаждали и фильтровали. Полученный осадок на фильтре сначала промывали с помощью 60 г смешанной жидкости, содержащей этилацетат/метанол (2:1), и затем промывали с помощью 50 г этилацетата. После высушивания под вакуумом получали оксалат этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb2) в виде отдельного изомера с показателем хиральной чистоты согласно HPLC, составляющим 99,6%. Общий выход составлял 65,4% (рассчитано на основе добавленной мононатриевой соли L-глутаминовой кислоты (т. е. глутамата мононатрия)).
[00101] Результат спектроскопии продукта показан на фиг. 2 и данные ЯМР представлены ниже:
[00102] 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 1,21 (3H, t), 1,41 (1H, q), 1,68 (1H, d), 1,85 (1H, d), 2,13 (1H, dd), 2,62 (1H, t), 3,11 (1H, m), 3,38 (1H, d), 3,93 (1H, dd), 4,18 (2H, q), 4,58 (2H, s), 7,33 (5H, m).
[00103] Пример 14. Получение оксалата бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb3)
[00104] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 200 г этилацетата и 27,0 г (0,08 моль) бензил-5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI3), затем добавляли по каплям 40,3 г (0,4 моль) концентрированной серной кислоты при температуре, составляющей -20°C, и перемешивали в течение 1 часа. При -20°C добавляли 38,0 г (0,18 моль) триацетоксиборогидрида натрия, затем перемешивали для осуществления реакции при температуре, составляющей от -20°C до -15°C, в течение 5 часов. Смесь поддерживали при температуре ниже 10°C, и затем добавляли 100 г воды для гашения реакции, и нейтрализовали с помощью водного раствора аммиака. Затем раствор разделяли и органическую фазу промывали дважды насыщенным солевым раствором (каждый раз по 25 г). Органическую фазу концентрировали для извлечения растворителя, затем добавляли к остатку 80 г этилацетата, 40 г метанола и 10,4 г (0,08 моль) дигидрата щавелевой кислоты, и нагревали до 45°C, перемешивали в течение 1 часа, и затем охлаждали и фильтровали. Полученный осадок на фильтре сначала промывали с помощью 60 г смешанной жидкости, содержащей этилацетат/метанол (2:1), и затем промывали с помощью 50 г этилацетата. После высушивания под вакуумом получали оксалат бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb3) в виде отдельного изомера с показателем хиральной чистоты согласно HPLC, составляющим 99,5%. Общий выход составлял 65,0% (рассчитано на основе добавленной мононатриевой соли L-глутаминовой кислоты (т. е. глутамата мононатрия)).
[00105] Результат спектроскопии продукта показан на фиг. 3 и данные ЯМР представлены ниже:
[00106] 1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ: 1,41 (1H, q), 1,68 (1H, q), 1,88 (1H, d), 2,17 (1H, dd), 2,62 (1H, t), 3,09 (1H, m), 3,38 (1H, d), 3,99 (1H, dd), 4,58 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,35 (10H, m).
[00107] Пример 15. Получение метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa1)
[00108] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 300 г этилацетата, 42,5 г (0,12 моль) оксалата метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb1) и 100 г (0,24 моль) 20% раствора бикарбоната натрия и перемешивали при температуре, составляющей от 30°C до 35°C, в течение 2 часов. Раствор разделяли и затем водную фазу экстрагировали два раза с помощью этилацетата (каждый раз по 60 г). Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (каждый раз по 50 г). Органическую фазу перегоняли с извлечением растворителя и затем перегоняли при пониженном давлении с получением метил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватого вязкого масла с показателем чистоты согласно GC, составляющим 99,8%, и выходом, составляющим 97,3%.
[00109] Пример 16. Получение этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa2)
[00110] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 300 г этилацетата, 44,0 г (0,12 моль) оксалата этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb2) и 100 г (0,24 моль) 20% раствора бикарбоната натрия и перемешивали при температуре, составляющей от 20°C до 25°C, в течение 2 часов. Раствор разделяли и затем водную фазу экстрагировали два раза с помощью этилацетата (каждый раз по 60 г). Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (каждый раз по 50 г). Органическую фазу перегоняли с извлечением растворителя и затем перегоняли при пониженном давлении с получением этил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватого вязкого масла с показателем чистоты согласно GC, составляющим 99,5%, и выходом, составляющим 96,8%.
[00111] Пример 17. Получение бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa3)
[00112] В 4-горлую колбу объемом 500 мл, оснащенную мешалкой и термометром, добавляли 350 г этилацетата, 51,0 г (0,12 моль) оксалата бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb3) и 100 г (0,24 моль) 20% раствора бикарбоната натрия и перемешивали при температуре, составляющей от 30°C до 35°C, в течение 3 часов. Раствор разделяли и затем водную фазу экстрагировали два раза с помощью этилацетата (каждый раз по 100 г). Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (каждый раз по 50 г). Органическую фазу перегоняли с извлечением растворителя и затем перегоняли при пониженном давлении с получением бензил-5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата в виде желтоватого вязкого масла с показателем чистоты согласно GC, составляющим 99,6%, и выходом, составляющим 96,5%.

Claims (15)

1. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата, включающий:
(1) подвергание реакции замещения L-глутаминовой кислоты или натриевой соли L-глутаминовой кислоты с монохлоруксусной кислотой при температуре, составляющей от 10 до 70°C, в щелочных условиях, обеспеченных неорганическим основанием или органическим основанием, с получением N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III);
(2) подвергание реакции эстерификации N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) и спирта в присутствии кислотного реагента с получением сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV), где кислотный реагент представляет собой тионилхлорид или трифосген;
(3) подвергание сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) реакции внутримолекулярной конденсации под действием растворителя и сильного основания и подвергание конденсированного продукта реакции гидролиза с декарбоксилированием и реакции эстерификации с получением пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V), где растворитель представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или метоксициклопентан, при этом реакцию гидролиза с декарбоксилированием осуществляют под действием неорганической кислоты, реакцию эстерификации осуществляют в присутствии тионилхлорида или трифосгена и спирта;
(4) конденсирование полученного пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V) и гидрохлорида бензилоксиламина в растворителе в присутствии органического основания с получением 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI);
(5) подвергание 5-[(бензилокси)имино]пиперидин-2S-карбоксилата (VI) селективному восстановлению и хиральному разделению с получением оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb).
2. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по п. 1, где на стадии (1) неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната кальция, ацетата калия, ацетата натрия, ацетата кальция и их комбинации, и органическое основание выбрано из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина, три-н-бутиламина и их комбинации, предпочтительно натриевая соль L-глутаминовой кислоты представляет собой одну из мононатриевой соли L-глутаминовой кислоты и динатриевой соли L-глутаминовой кислоты.
3. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по п. 1, где на стадии (1) молярное соотношение монохлоруксусная кислота : неорганическое основание или органическое основание : L-глутаминовая кислота или натриевая соль L-глутаминовой кислоты составляет (1,0-3,0):(1,0-4,0):1, предпочтительно температура реакции на стадии (1) находится в диапазоне от 25 до 55°C.
4. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по п. 1, где на стадии (2), если кислотный реагент представляет собой тионилхлорид, молярное соотношение тионилхлорида и N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) составляет (3,0-6,0):1, температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 30 до 95°C, предпочтительно на стадии (2), если кислотный реагент представляет собой трифосген, молярное соотношение трифосгена и N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) составляет (1,0-2,0):1, и температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 50 до 100°C.
5. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по п. 1, где на стадии (2) спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, трет-бутанола, н-пентанола, изопентанола, трет-пентанола и гексанола, или спирт выбран из одного из бензилового спирта, о-метилбензилового спирта и п-метилбензилового спирта, предпочтительно массовое соотношение спирта и N-карбоксиметил-L-глутаминовой кислоты (III) составляет (1-30):1.
6. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по п. 1, где на стадии (3) массовое соотношение растворителя и сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) находится в диапазоне от 4:1 до 20:1, сильное основание выбрано из группы, состоящей из гидрида натрия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия и бензилоксида натрия, предпочтительно молярное соотношение сильного основания и сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) составляет (1,0-2,0):1.
7. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по п. 1, где на стадии (3) температура реакции гидролиза с декарбоксилированием находится в диапазоне от 20 до 60°C, предпочтительно спирт, применяемый для реакции эстерификации, представляет собой метанол, этанол или бензиловый спирт, и массовое соотношение спирта и сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) составляет (1-30):1, молярное соотношение тионилхлорида или трифосгена и сложного диэфира N-алкоксикарбонилметил-L-глутаминовой кислоты (IV) составляет (0,3-3,0): 1, и температура реакции эстерификации находится в диапазоне от 50 до 100°C.
8. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по п. 1, где на стадии (4) растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола, метилбензола и их комбинации, органическое основание выбрано из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина и три-н-бутиламина и их комбинации, предпочтительно массовое соотношение растворителя и пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V) находится в диапазоне от 4:1 до 12:1, молярное соотношение гидрохлорида бензилоксиамина и пиперидин-5-он-2S-карбоксилата (V) составляет (0.9-1.5):1, и температура находится в диапазоне от 40 до 80°C.
9. Способ получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по п. 1, где на стадии (5) селективное восстановление осуществляют посредством добавления восстановителя, добавленного в этилацетате, в присутствие концентрированной серной кислоты, предпочтительно восстановитель выбран из группы, состоящей из борогидрида натрия, трицианоборогидрида натрия, триацетоксиборогидрида натрия, трипропионилоксиборогидрида натрия, борогидрида калия, трицианоборогидрида калия, триацетоксиборогидрида калия или трипролоксиборогидрида калия, предпочтительно молярное соотношение восстановителя и 5-фенилметоксииминопропанпиперидин-2S-карбоксилата (VI) находится в диапазоне (2,0-4,0):1.
10. Способ получения 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa), включающий стадии получения оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата по любому из пп. 1-9 и стадию нейтрализации полученного оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb) в растворителе с помощью основания с получением 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIa), где растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана, бензола и метилбензола или их комбинации, массовое соотношение растворителя и соединения (IIb) находится в диапазоне от 4:1 до 12:1, предпочтительно молярное соотношение основания и оксалата 5R-[(бензилокси)амино]пиперидин-2S-карбоксилата (IIb) составляет (1,5-3,0):1.
RU2019119521A 2017-08-18 2018-03-02 Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоксилата и его оксалатов RU2713400C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710714244.XA CN109400521B (zh) 2017-08-18 2017-08-18 一种改进的5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯、其草酸盐的制备方法
CN201710714244.X 2017-08-18
PCT/CN2018/077915 WO2019033746A1 (zh) 2017-08-18 2018-03-02 一种改进的5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯、其草酸盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2713400C1 RU2713400C1 (ru) 2020-02-05
RU2713400C9 true RU2713400C9 (ru) 2020-06-16

Family

ID=65362160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019119521A RU2713400C9 (ru) 2017-08-18 2018-03-02 Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоксилата и его оксалатов

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10662190B2 (ru)
EP (1) EP3546451A4 (ru)
JP (1) JP6694109B2 (ru)
KR (1) KR102212493B1 (ru)
CN (1) CN109400521B (ru)
AU (1) AU2018317559B2 (ru)
CA (1) CA3041432A1 (ru)
RU (1) RU2713400C9 (ru)
WO (1) WO2019033746A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109956941B (zh) * 2017-12-25 2020-08-04 新发药业有限公司 一种阿维巴坦的简便制备方法
CN110759853B (zh) * 2019-11-11 2023-06-13 上海科利生物医药有限公司 一种(s)-n-boc-3-羟基哌啶的制备方法
CN113135850B (zh) * 2020-01-20 2023-08-22 新发药业有限公司 一种高光学纯度手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法
CN112174909B (zh) * 2020-10-20 2022-05-03 中山奕安泰医药科技有限公司 阿瑞匹坦中间体的制备方法
CN118403060A (zh) * 2024-04-29 2024-07-30 上海欣峰制药有限公司 一种注射用头孢他啶阿维巴坦钠及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1798231A2 (fr) * 2001-06-08 2007-06-20 Novexel Produits intermédiaires dans la préparation de composés anti-bactériens
WO2009090320A1 (fr) * 2007-09-14 2009-07-23 Novexel Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires
RU2591701C2 (ru) * 2010-12-22 2016-07-20 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Оптически активное производное диазабициклооктана и способ его получения
RU2610091C2 (ru) * 2011-06-17 2017-02-07 Астразенека Аб (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9096523B2 (en) * 2011-03-31 2015-08-04 Kaneka Corporation Process for preparing cyclic amine compounds
BR112014003476A2 (pt) * 2011-09-13 2017-03-01 Wockhardt Ltd compostos contendo nitrogênio e seu uso
WO2014152996A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of a beta-lactamase inhibitor
KR20170131661A (ko) * 2015-09-16 2017-11-29 수안주 파마 코포레이션 리미티드 β-락타메이즈 억제제 및 이의 용도
CN107540601B (zh) * 2016-06-28 2019-07-19 新发药业有限公司 5r-苄氧氨基哌啶-2s-甲酸酯及其草酸盐的便捷制备方法
CN106432060A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 海口南陆医药科技股份有限公司 一种阿维巴坦钠关键中间体的手性异构体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1798231A2 (fr) * 2001-06-08 2007-06-20 Novexel Produits intermédiaires dans la préparation de composés anti-bactériens
WO2009090320A1 (fr) * 2007-09-14 2009-07-23 Novexel Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires
RU2591701C2 (ru) * 2010-12-22 2016-07-20 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Оптически активное производное диазабициклооктана и способ его получения
RU2610091C2 (ru) * 2011-06-17 2017-02-07 Астразенека Аб (2S,5R)-5-[(бензилокси)амино]пиперидин-2-карбоксамид

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019528254A (ja) 2019-10-10
KR102212493B1 (ko) 2021-02-08
CN109400521A (zh) 2019-03-01
CA3041432A1 (en) 2019-02-21
RU2713400C1 (ru) 2020-02-05
AU2018317559B2 (en) 2020-05-21
US20190256514A1 (en) 2019-08-22
WO2019033746A1 (zh) 2019-02-21
US10662190B2 (en) 2020-05-26
AU2018317559A1 (en) 2019-03-28
EP3546451A1 (en) 2019-10-02
EP3546451A4 (en) 2020-08-05
JP6694109B2 (ja) 2020-05-13
KR20190041473A (ko) 2019-04-22
CN109400521B (zh) 2020-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2713400C9 (ru) Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоксилата и его оксалатов
US8288553B2 (en) Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates
JP4788343B2 (ja) ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法
RU2730006C1 (ru) Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоновой кислоты или её производного
EP1845084B1 (en) Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)idomethylcyclopropane
KR20060052532A (ko) 히드록시나프토산 히드라지드 화합물 및 그의 제조 방법
CN114105984B (zh) 吲哚嗪类抗蚀剂的制备方法
RU2711358C1 (ru) Простой способ получения авибактама
RU2722625C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для получения авибактама
EP2401253B1 (en) A process for the preparation of etoricoxib
CN109456253B (zh) 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法
CN108026017B (zh) 酰卤溶液的制造方法、混合溶液及单酯化合物的制造方法
JPWO2008093881A1 (ja) ニトロキシルラジカルの合成法
CN111018807B (zh) 一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法
US10927068B2 (en) Process for preparing acylated amphetamine derivatives
KR101109942B1 (ko) 방향족 불포화 화합물의 제조 방법
WO2012157504A1 (ja) β－ラクタム化合物およびその製造方法
Larionov et al. Practical Syntheses of Both Enantiomers of Cyclopropylglycine and of Methyl 2‐Cyclopropyl‐2‐N‐Boc‐iminoacetate
KR20060136357A (ko) 방향족 불포화 화합물의 제조 방법
JP4255296B2 (ja) 環状含フッ素アルコールの製造方法
He et al. One-pot three-component reaction of fluoroalkanesulfonyl azide, vinyl ether and aldehyde: the formation of polysubstituted fluorinated oxazolidines
JPWO2002076958A1 (ja) ５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物の製造方法
JP5344287B2 (ja) α−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法
JP4997463B2 (ja) ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法
JPH11322728A (ja) 複素環式化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification