CN1878845B - 变应原分解剂和抗变应羽毛 - Google Patents
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Abstract
一种变应原分解剂,该分解剂包含以下化学式(I)所示的金属酞菁衍生物作为活性组分,
Description
技术领域
本发明涉及一种化学物质,该化学物质的主要活性组分为金属酞菁衍生物,可分解变应原(allergen),本发明还涉及使用该化学物质分解变应原的方法,以及负载着该金属酞菁(metal phthalocyanine)衍生物的抗变应(antiallergenic)羽毛(feather)。
背景技术
变应的症状是当变应原通过皮肤、呼吸器官和消化器官进入人体内时,人体通过自然分泌组胺和白三烯之类的化学递质引起的抗原-抗体反应,或形成活性氧,出现发热、皮疹、瘙痒、呕吐和鼻炎等继发性症状。这些变应症状的出现取决于变应原的种类和各人体质的综合作用。
变应原包括以下物质所含的组分:扁虱、扁虱尸体或排泄物,雪松、豚草和果园草等的花粉,细菌,霉菌,蛋,乳汁,海鲜食物,大豆,昆虫,动物毛发以及动物或人的皮屑,大部分变应原是蛋白质。在尚无能够影响变应症状的药物情况下,为了防止变应症状的出现,对于具有变应症状的人来说很重要的是要隔离变应原。然而,由于许多变应原存在于自然中,与人类生存必需的物质并存,很难从生活区域将它们除去,本质上来说这是不可能的。
作为一种除去出现的变应原的方法,日本专利临时公开第2000-5531号揭示了一种抗变应过滤器。此过滤器上结合有茶叶提取成分茶多酚,可作为变应原的灭活剂。日本专利临时公开第2001-214367号揭示了一种包含锆盐的抗变应纤维织物,例如棉、大麻纤维、羊毛、丝、人造丝、尼龙、聚酯和丙烯酸树脂等,及其纤维产品,例如寝具、面罩和窗帘,其中的锆盐能够与变应原反应使其失活。
用除虱剂处理是一种众所周知的防止纤维产品中滋生扁虱的方法。少量的除虱剂仅能避免扁虱滋生,要杀灭扁虱需要大量的除虱剂,因此除虱剂的量要限制在对人类安全的范围内。另外,已经证实除虱剂对扁虱(例如扁虱尸体或排泄物)变应原造成的变应症状并无抑制效果。
水禽的羽毛产品具有优越的保暖、保湿和可透气性,因此通常用作寝具和 服装的材料。由于扁虱能食用作为动物蛋白的羽毛,而羽绒产品能够适度地吸收人体汗液中的湿气,并受到人体体温的适度加热,从而为扁虱的增殖提供了环境,因此在羽绒产品中,扁虱产生的变应原量很容易显著增加。目前还没有不用除虱剂处理的、使用安全、而且能吸附扁虱所产生的变应原的抗变应羽毛。
然而,日本专利临时公开第56-63355号和第61-258806号揭示了一种包含作为活性组分的金属酞菁的除臭剂。日本专利临时公开第61-258806号描述了金属酞菁衍生物可作为氧化还原反应的催化剂发生反应,从而作为除臭剂。
发明内容
对金属酞菁的酶类催化反应进行长期的研究之后,我们最终发现金属酞菁具有吸附能力及其作为氧化还原反应催化剂的能力,可以使蛋白质变性。考虑到很难消除变应原的产生,本发明的第一目的是通过金属酞菁的性质提供变应原分解剂,以及使用该分解剂分解变应原的方法。本发明的第二个目的是提供抗变应的羽毛和组合物,或包含该组合物的羽毛产品,它们不需要使用除虱剂,但能够吸附扁虱以及扁虱尸体或排泄物所产生的变应原。
本发明开发出的用来完成上述第一目的的变应原分解剂包含作为活性组分的下式(I)所表示的金属酞菁衍生物
(在式(I)中,M是选自Fe、Co、Mn、Ti、V、Ni、Cu、Zn、Mo、W、Os的金属)。式(I)中金属酞菁衍生物的骨架可被取代基取代,也可未被取代。
在该变应原分解剂中,金属酞菁衍生物是下式(II)所表示的化合物或其酞菁酸盐(phthalocyanate)
(在式(II)中,M与式(I)相同:R1 n1,R2 n2,R3 n3和R4 n4是取代基,R1、R2、R3、R4彼此相同或不同,至少为COOH基团或SO3H基团,n1、n2、n3、n4彼此相同或不同,为0-4,表示取代基的数目,它们满足1≤n1+n2+n3+n4≤8)。
在该变应原分解剂中,金属酞菁衍生物是金属酞菁二羧酸、金属酞菁四羧酸、金属酞菁八羧酸、金属酞菁二磺酸、金属酞菁四磺酸、金属酞菁八磺酸或其羧酸盐或磺酸盐。
金属酞菁二羧酸由以下化学式(III)表示。
金属酞菁四羧酸由以下化学式(IV)表示。
金属酞菁八羧酸由以下化学式(V)表示。
金属酞菁二磺酸由以下化学式(VI)表示。
金属酞菁四磺酸由以下化学式(VII)表示。
金属酞菁八磺酸由以下化学式(VIII)表示。
对于该变应原分解剂,所述变应原是源自蛋白质的变应原。
在该变应原分解剂中,金属酞菁衍生物被负载在载体上或与载体混合。
本发明开发的分解变应原、实现上述第一个目标的方法是将包含上述作为活性组分的金属酞菁衍生物的变应原分解剂置于生活环境中。
作为本发明变应原分解剂的活性组分的金属酞菁衍生物的中心金属能与变应原蛋白质结合,利用空气中氧气氧化切断肽键从而生成较小的分子,或改变其分子结构。由于金属酞菁衍生物不仅能够吸附变应原,还能够作为分解反应的催化剂,因此其作用是永久性的。当变应原侵入人体时,它能够通过其结构特异性地与人体内的抗体结合而产生变应症状。但是如果变应原分子变小或者其分子结构发生变化,便不会与该抗体结合。
由于生活环境中大部分的变应原可被此分解剂分解,如果少量变应原侵入变应性体质的人体内时,其浓度达不到出现变应症状的阈值。其结果是,如果在生活环境中放置了本发明的变应原分解剂,变应体质的人在日常生活中将不会出现变应症状。
本发明开发的用来完成上述第二个目的的抗变应羽毛上负载着上述金属酞菁衍生物。
在上式(II)表示的金属酞菁衍生物中,优选R1、R2、R3和R4是SO3H基团,n1、n2、n3和n4为1。式(II)中的M优选Co或Fe。
抗变应羽毛的金属酞菁衍生物是化学式(II)所示化合物的钠盐或铜(II)盐。
以所述抗变应羽毛的重量为基准计,羽毛中金属酞菁衍生物的量等于或大于0.1质量%,等于或小于10质量%。
本发明的组合物的特征还在于包含上述抗变应羽毛。
本发明的羽毛产品的特征还在于包含上述抗变应羽毛。
这些抗变应羽毛、组合物和包含它们的羽毛产品不用除虱剂处理,不仅具有吸附扁虱的效果,还具有吸附扁虱尸体或排泄物等产生的变应原的效果。因此,可以除去源自扁虱的变应原。
附图简述
图1显示在制备实施例1和比较制备例1上所用实验溶液的二维电泳凝胶照片。
图2显示在制备实施例2和比较制备例2上所用实验溶液的二维电泳凝胶照片。
图3显示在制备实施例3和比较制备例3上所用实验溶液的二维电泳凝胶照片。
图4显示在制备实施例4和比较制备例4上所用实验溶液的二维电泳凝胶照片。
本发明最佳实施方式
下面将详细解释本发明的实施方式。然而,本发明并不限于以下实施例。
首先,将能够更清楚地理解用于本发明的变应原分解剂和分解变应原的方法。
本发明的变应原分解剂包含式(I)所示的作为活性组分的变应原分解剂,M选自上述金属,具体来说优选铁、钴或铜。最优选铁酞菁四羧酸。
所述金属酞菁化合物(化学式II)或其酞菁酸盐可从市场上购得,或者可通过众所周知的方法制得。例如,它们可通过“phthalocyanine-chemitry andfunction--”(Hirofusa Shirai和Nagao Kobayashi著,IndustrialPublishing&Consulting,Inc.,1997年2月28日出版)所述的方法制得。例如,铁酞菁四羧酸可通过如下方法制得。将硝基苯加入偏苯三酸酐、脲、钼酸铵和无水氯化铁中,然后搅拌,加热回流,制得沉淀。在制得的沉淀中加入碱,然后使沉淀水解,向其中加入酸进行酸化,可制得铁酞菁四羧酸。用苯四酸酐代替偏苯三酸酐作为上述铁酞菁四羧酸的原料,可用氯化钴(II)代替无水氯化铁,通过相同的方法制备钴酞菁八羧酸。
希望通过将所述金属酞菁衍生物与有机物或无机物载体混合制成变应原分解剂。对于有机物质载体,更优选纤维物质。由于纤维体积大而具有大的表面积,金属酞菁或其衍生物可与空气中的变应原有效接触。
对于纤维材料,所有的天然纤维、再生纤维、部分合成的纤维和合成纤维均可使用。例如,纤维素纤维(棉、大麻、人造纤维等),蛋白质纤维(木材、丝绸等)、聚酰胺纤维、聚酯纤维、聚丙烯酰纤维、波瓦尔纤维、聚氯乙烯纤维、聚偏二氯乙烯纤维、聚烯烃纤维和聚氨酯纤维等。特别是纤维素纤维,尤其是棉,由于其具有吸水能力,因此具有良好的条件可显示作为吸水介质的类似酶的功能。负载着所述变应原分解剂的纤维可用作衣物或寝具,它们将变应原与变应体质的人隔离,并分解变应原。用作窗帘的纤维可阻止来自户外的变应原,并分解变应原。用作壁纸或地毯的纤维可分解悬浮或沉积的变应原。用作空气过滤器的纤维可分解通过的变应原。
参照以下实施例1能够更清楚地了解本发明的变应原分解剂和分解变应原的方法。
实施例1
为了证明本发明的变应原分解剂的有效性,通过体内实验证实了一种金属酞菁衍生物铁酞菁四羧酸的药效(drug efficacy)。通过动物体内实验和其他实验测定了其药理学安全性(safety pharmacology)。
药效验证
选择了Tick antigen Derf II(购自ASAHI BREWERIES,LTD.)变应原,我们比较了包含铁酞菁四羧酸的扁虱变应原的电泳与仅含变应原的电泳结果。
1.溶液的制备
将铁酞菁四羧酸钾盐(Fe-Pc-COOK)水溶液和Derf II溶液(它们的浓度(重量/体积%)列于表4中)与包含IPG(pH梯度固定)缓冲剂的溶胀储液(stock solution)(8摩尔/升的脲,2重量/体积%的CHAPS,2%的IPG缓冲剂,适量的溴酚蓝和蒸馏水)混合,制得表4中制备实施例1-4的实验溶液。
将DerfII溶液与包含IPG缓冲剂的溶胀储液混合,制备表4中比较制备例1-4的溶胀储液。
2.一维电泳
制备了条(strip)pH4-7和条pH3-10.5的一维电泳凝胶膜(条),将其浸渍在包含适量硅油(以防干燥)的实验溶液中,处理10小时。取出各条并洗涤,然后对各条进行包含硅油(以防干燥)的一维电泳16小时。
条pH4-7的一维电泳程序(program)见表1。
表1
条pH3-10.5的一维电泳程序见表2。
表2
3.二维电泳(与一维电泳的各条的方法相同)
进行一维电泳后,取出条,洗涤,浸泡在包含100毫克/10毫升DTT(二硫苏糖醇)的10毫升SDS(十二烷基硫酸钠)平衡缓冲液(1.5摩尔/升pH8.8 Tris-Cl 50毫摩尔/升,6摩尔/升脲,87体积/体积%甘油30体积/体积%,2体积/体积%SDS,适量的溴酚蓝和蒸馏水)中处理10分钟。然后将其取出,在10毫升包含250毫克/10毫升碘乙酰胺的SDS平衡缓冲液中浸泡处理10分钟。然后将其取出、清洗并擦干,用滤纸、电极电势凝胶(electrode potential gel)和分子量标记进行1小时40分的二维电泳。
二维电泳程序如表3所示。
表3
阶段 | 电压(伏) | 电流(毫安) | W | 时间(小时) |
1 | 600 | 20 | 30 | 25-30 |
2 | 600 | 50 | 30 | 5 |
3 | 600 | 50 | 30 | 70 |
4.染色和拍照
用银染试剂盒(kit),蛋白(购自Amersham Biosciences)对凝胶染色。
二维电泳凝胶在固定溶液(fixing solution)(100毫升乙醇,25毫升乙酸,用蒸馏水稀释至250毫升)中浸泡处理30分钟。然后在致敏溶液(sensitizingsolution)(75毫升乙醇,1.25毫升25重量/体积%的戊二醛,10毫升5重量/体积%的硫代硫酸钠,17克乙酸钠,用蒸馏水稀释至250毫升)中浸泡处理30分钟。浸入250毫升蒸馏水中洗涤三次,每次5分钟,然后将它们浸泡在银反应溶液(25毫升2.5重量/体积%乙酸银,0.1毫升37重量/体积%甲醛,用蒸馏水稀释至250毫升)中处理20分钟。将它们浸入250毫升蒸馏水中洗涤两次,每次30分钟,然后将它们浸入显影溶液(6.25克碳酸钠,0.05毫升37重量/体积%甲醛,用蒸馏水稀释至250毫升)中处理2-5分钟。将它们浸入终止溶液(stop solution)(3.65克EDTA-Na2·2H2O,用蒸馏水稀释至250毫升)中10分钟,然后将它们浸入250毫升蒸馏水中洗涤三次,每次5分钟。
用Printgraph-1电泳照相设备(购自ATTO公司)对这些银染色的二维电泳凝胶拍照。
Fe-Pc-COOK的浓度、一维电泳条的pH、二维电泳凝胶中聚丙烯酰胺的浓度梯度、以及显示二维电泳凝胶照片的图片编号各自列于表4。
表4
分子量标记位于图1-4的中部。在图1-3中,从底部计起,各分子量标记的点表示14.4、20.1、30、45、66、97kDa(千道尔顿)。在图4中,从底部计起,各分子量标记的点表示3.5、6.5、14.3、20.1、30、45kDa。各图中的横坐标A(左侧)和B(右侧)显示了一维电泳条的pH。
各图中的A显示了包含铁酞菁四羧酸钾盐的扁虱变应原,各图中的B显示只有扁虱变应原的情况。如果铁酞菁四羧酸钾盐不分解扁虱变应原,则A和B中的点应当相同。在A中pH=5-6处点的消失说明铁酞菁四羧酸钾盐会对扁虱变应原有影响。
药理学安全性的验证
为证明本发明的变应原分解剂的安全性。对铁酞菁四羧酸进行了如下实验。
1.兔子皮肤的刺激(一次)实验
将包含1重量/重量%铁酞菁四羧酸的织物(knit)用作所述变应原分解剂的功能纤维。
在开始的日子,准备6只17周龄的皮肤健康无损伤的雄兔(日本白兔,KB1:JW(SPF)),在其后背上修剪出4个用来粘合的点(每个点大小为2.5×2.5厘米)。两个点用作正常皮肤,另外两个点在轻微刮削和用玻璃纸带剥离之后作为受伤的皮肤。在正常皮肤和受伤皮肤各一个点上粘上用注射用水润湿的功能纤维,覆盖以纱布,用胶带固定。另外的两个点覆盖以纱布并用胶带固定。另外,在这四个点上覆盖纤维罩和圆柱形网状绷带。24小时后除去功能纤维、纱布和胶带。用温水擦洗这4个点。
在粘合功能纤维之前,以及除去该纤维1小时、24小时、48小时和72小时之后肉眼观察这四个点。依照Draize评分标准(附录3)分别对红斑(痂皮)和水肿进行评分。对正常和受伤的皮肤进行分类,根据观察结果计算红斑(痂皮)评分、水肿评分和总评分(TS)的平均值和标准偏差。依照ISO 10993-10评分标准,使用去除了24小时、48小时和72小时之后的各个评分计算初级刺激指数(primaryirritation index)(TS的平均值:PII),通过这些指数评价功能纤维的刺激强度。
在观察过程中,在粘合有功能纤维的正常皮肤和受伤皮肤的所有点均无刺激反应,在正常皮肤和受伤皮肤的所有点上,功能纤维的PII均为0.0。功能纤维的刺激强度评价为“可忽略”,证明了该功能纤维对皮肤的安全性。
2.兔子皮肤的刺激实验(重复进行)
准备相同的变应原分解剂功能纤维和兔子受伤皮肤。在正常皮肤和受伤皮肤各一个点上粘上用注射用水润湿的功能纤维,覆盖以纱布,用胶带固定。另外的两个点覆盖以纱布并用胶带固定。另外,在这四个点上覆盖纤维罩和圆柱形网状绷带。23小时后除去功能纤维、纱布和胶带。用温水擦洗这4个点。
每天在除去功能纤维之后1小时和粘合功能纤维之前肉眼观察这四个点。该过程重复21天。依照Draize评分标准分别对红斑(痂皮)和水肿进行评分。对正常和受伤的皮肤进行分类,根据观察结果计算红斑(痂皮)评分、水肿评分和总评分(TS)的平均值和标准偏差。21天之后,在七巴比妥钠麻醉下所有兔子放血致死。将4个点各自皮肤用10%中性福尔马林缓冲液固定,用HE染色,进行组织病理学检查。
在观察过程中,粘合有功能纤维的正常皮肤和受伤皮肤的所有点均无刺激反应。未证实有病理变化。这些结果证明了功能纤维对皮肤的安全性。
3.兔眼黏膜刺激实验
准备清洗组(n=3)和不清洗组(n=3)十周龄雄兔(日本白兔,Kb1:JW(SPF))。预先喂养7天后,确认兔子的体重变化和健康状况为正常。在前一天,使用裂隙灯(SL-5型,购自Kowa有限公司)荧光染色(荧光纸,Lot No3990849:购自美国Wyeth-Ayerest Laboratories)肉眼观察确定兔子的眼睛情况正常,角膜无损伤,用于实验。
铁酞菁四羧酸粉末用孔径300微米的筛网筛过一次,然后将100毫克筛过的铁酞菁四羧酸粉末置入每只兔子的右结膜,温和地使上下眼睑保持闭合约1秒钟。在清洗组中,在置入粉末30秒后用230-330毫升温水清洗结膜以除去粉末。在两组中,兔子的左结膜均未作处理。在置入粉末之后1小时、24小时、48小时和72小时将角膜、虹膜和结膜与未处理的眼睛相比较。在不清洗组中,在置入粉末72小时后观察到刺激反应,持续观察21天。依照Draize评分标准(附录3)对观察结果进行评分,依照Kay和Calandra分类(附录4)对刺激进行评价。
在不清洗组中,所有兔子的眼中均清晰地表现出刺激反应。观察到角膜不透明和粗糙,虹膜充血,结膜变红,水肿,有分泌物等症状。另外还观察到角膜或虹膜被粉末染成绿色。这些反应在置入粉末24小时后表现最为明显。此后观察到逐渐恢复,置入粉末72小时后,角膜和虹膜的反应消失,结膜的反应在10天后消失。直到第21天都能持续观察到虹膜变色。对兔眼黏膜的刺激评价为“中等刺激”。
在清洗组中,所有的眼睛在置入粉末1小时后均观察到结膜略微变红,该现象在置入粉末24小时后消失。未观察到角膜和虹膜变化。对兔眼黏膜的刺激评价为“实际无刺激”。证明铁酞菁四羧酸是对兔眼黏膜具有“中等刺激(M3)”的刺激物;然而,该刺激反应可恢复,而且可通过清洗减轻为“实际无刺激(P)”。
4.给大鼠静脉注射提取物
将功能纤维浸入盐水(844毫克氯化钠,1200毫克氯化钾,146毫克氯化钙,52毫克氯化镁,342毫克磷酸氢二钾和1000毫升净化水)中。纤维与盐水之比为0.2克/1毫升。在121±2℃高压灭菌处理1小时,冷却至20-30℃制得提取物,该提取物保持在室温下24小时内使用。
我们对26只6周龄雄性大鼠和雌性大鼠(Crj:CD(SD)IGS(SPF))重复静脉注射功能纤维的盐水提取物(20毫升/千克,相当于4克纤维/千克),研究其毒性。在对照组中,给大鼠注射盐水。结果在此实验中无大鼠死亡。
健康状况、体重变化、食量变化、病理解剖学和组织病理学研究,未发现注射该提取物所造成的变化。对一些特定的尿样、血样、血液组分和器官重量 的研究显示,注射所述功能纤维提取物的组与对照组之间有显著的差异。由于难以区分这些差异与背景的变量数据,不能根据基于相同组的任何其它研究估计,看来每一种显著差异都是偶然出现的,与毒性无关。
结论是,可认为该功能纤维的盐水提取物毒性非常低,此实验中雄性大鼠和雌性大鼠的无害剂量高于20毫升/千克提取物,相当于4克纤维/千克。
5.给大鼠口饲注射(oral injection)提取物(一次)的毒性实验
5周龄的26只雄性大鼠和26只雌性大鼠(Crj:CD(SD)IGS(SPF))在实验前饲养1周,所有的大鼠均认为可用于本实验。
通过连续分层取样法,根据饲养之前测量的大鼠体重,将它们分入各组。将该方法产生的额外的大鼠排除在实验之外。所有大鼠均为6周龄,雄性体重178-197克,雌性体重122-142克。
将功能纤维浸入人造唾液(844毫克氯化钠、1200毫克氯化钾、146毫克氯化钙、52毫克氯化镁、342毫克磷酸氢二钾和1000毫升纯化水)中。纤维与人造唾液之比为0.2克/1毫升。121±2℃高压灭菌1小时,冷却至20-30℃制得提取物,将该提取物保持在室温下24小时内使用。
提取物注射体积与体重之比为50毫升/千克,在即将注射之前测量体重。50毫升提取物相当于10克纤维。在注射日前18小时或更久大鼠禁食。在9:00-13:30用一次性注射器和口腔探针(oral sonde)口饲注射提取物一次。注射后对大鼠进行14天的观察。
在注射提取物之前和注射之后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时对大鼠进行连续观察,以后每天观察一次。在注射提取物之前,以及注射之后的第1、3、7、10、14天的9:00-12:00对大鼠进行称重。在进行所有的观察之后,研究它们头、胸和腹内器官和组织是否正常。结果在实验过程中,在注射了人造唾液提取物的组和对照组中无雄性大鼠和雌性大鼠死亡。在注射之后两组中的雄性大鼠和雌性大鼠的健康状况均证明为正常。注射族中的体重变化良好,几乎与对照组的体重变化相同。这两组的病理解剖学均未观察到雄性大鼠和雌性大鼠的异常。
结论是,此实验表明,提取物的致死剂量相当于10克纤维/千克或更高。
6.大鼠口饲部注射所述分解剂溶液(一次)进行毒性实验
5周龄26只雄性大鼠和26只雌性大鼠(Crj:CD(SD)IGS(SPF))在实验前饲养1周,所有大鼠均认为可用于本实验。
通过连续分层取样法,根据饲养之前测量的大鼠体重,将它们分入各组。 该方法产生的额外的大鼠排除在此实验之外。所有大鼠均为6周龄,雄性体重172-186克,雌性体重130-151克。
在即将注射之前称取适量的铁酞菁四羧酸测试材料,将其溶于纯水中,使用1N的氢氧化钠将pH调节到10.2。溶解之后,用1N的盐酸将其pH调节到7.11,加入纯水将铁酞菁四羧酸的浓度稀释到100毫克/毫升,制得注射溶液。依照药物毒性实验指导,注射剂量确定为2000毫克/千克,为口饲注射的技术上限。还准备了对照组,在对照组中注射日本处方药纯水比较材料。将10只雄性大鼠和10只雌性大鼠分别分为两组。
该溶液注射体积与体重之比为20毫升/千克,在即将注射之前测量体重。在注射日前18小时或更久对大鼠禁食。用一次性注射器(购自Terumo公司)和一次性口饲探针(购自Fuchigami Instruments公司)口饲注射溶液一次。注射之后对大鼠进行14天的观察。
在注射溶液之前和注射之后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时对大鼠的健康状况以及生活或死亡状况进行连续观察,以后每天观察一次。在注射溶液之前,以及注射之后的第1、3、7、10、14天的9:00-12:00对大鼠进行称重。在进行所有的观察之后,研究它们头、胸和腹内的器官和组织是否正常。
结果在实验过程中,在注射了溶液提取物的组和对照组中无雄性大鼠和雌性大鼠死亡。在注射之后观察健康状况发现,注射组中所有的雄性大鼠和雌性大鼠在注射之后2小时或更久有腹泻现象,它们在注射之后第1-3天排出绿色粪便。这是由于深绿色粉末实验材料的颜色造成的。对照组中的雄性大鼠和雌性大鼠在注射后健康状况正常。注射组的体重变化良好,几乎与对照组的体重改变相同。腹泻被认为是由于注射了过多的实验材料造成的暂时腹泻造成的。该观察结果表明,证实该溶液没有毒性。
在此实验中铁酞菁四羧酸的最小致死剂量等于或小于2000毫克/千克,该致死量是由观察过程中的死亡率近似计算的。
7.豚鼠皮肤致敏实验
将5周龄雄性豚鼠(Crj;Hartley)分为培养基的对照组和功能纤维的致敏组,通过最大化法研究功能纤维对皮肤的致敏作用。将151.88克功能纤维切碎,在室温浸入10倍于纤维体积的甲醇中。减少甲醇制得5.482克提取物。
在培养基的对照组中,给豚鼠皮下注射含10%二甲亚砜培养基,使皮肤致敏。结果在皮肤的各个诱导部分均未观察到过敏反应。
在提取物致敏组中,给豚鼠注射功能纤维的10%的甲醇提取物以致敏,用10、1、0.1%的提取物或培养基诱导。
结果在皮肤上经功能纤维的10%甲醇提取物诱导的部位观察到一些反应。平均评分为0.7(诱导24小时后)和1.4(诱导48小时后),阳性率为10%(24小时)和40%(48小时)。
在被功能纤维的1%甲醇提取物诱导部位观察到一些红点(评分1),但是未观察到阳性例子。
在功能纤维的0.1%甲醇提取物中诱导部位和培养基诱导皮肤部位上未观察到反应。诱导48小时之后的阳性率表明功能纤维的10%的甲醇提取物可诱导皮肤产生中等(III级)致敏。
给阳性对照组的豚鼠注射0.1%的2,4-二硝基氯苯(DNCB)以致敏,用0.1%的DNCB或丙酮诱导。结果所有豚鼠均观察到反应,阳性率为100%(诱导24小时后),这说明DNCB可导致对皮肤重度(V级)致敏。
给豚鼠皮下注射各种含佐剂的材料,注射后第7天,将各种材料粘在豚鼠身上48小时。注射第21天,将各种材料粘在豚鼠身上24小时进行透皮致敏,除去这些材料24小时和48小时后对皮肤的作用进行评分。皮肤红斑和痂皮的评分标准如下:无红点:0,轻微红点:1,红点:2,中等红点:3,严重红点:4。水肿的评分标准为:无水肿:0,轻微水肿:1,中等水肿:2,严重水肿:3。
结论是,用功能纤维的甲醇提取物能诱导豚鼠皮肤致敏,提取物诱导的浓度至少为10%,被10%提取物致敏的程度为中等(III级)。
8.射线对豚鼠皮肤的致敏实验
通过佐剂和条法,对实验7(豚鼠皮肤的致敏实验)中所用的功能纤维的甲醇提取物施加射线,研究对五周龄雄性豚鼠(Crj:Hartley)皮肤的致敏。在豚鼠剪去毛的后背上铺开用于实验7的各种材料,暴露紫外线(约10.2Joules/cm2)30分钟。重复该过程5天,用射线致敏豚鼠。射线致敏后17天,在剪去毛的背部皮肤上对称地铺开0.1毫升的各种材料,豚鼠右半侧身体覆盖铝箔,使其暴露于紫外线(约10.2Joules/cm2)进行诱导。用射线诱导后24小时和48小时,评价皮肤的反应。
用射线对提取物致敏的组中,给豚鼠注射溶于二甲亚砜的功能纤维的10%甲醇提取物以致敏,用1%的该提取物诱导。结果观察到一些红斑(评分1),但未观察到阳性例子。该组所有豚鼠均评为阴性。在培养基的对照组中,给豚鼠注射二甲亚砜进行致敏,并用二甲亚砜诱导。结果皮肤各诱导部位均未观察到 反应。作为阳性对照组的豚鼠注射5%6-甲基香豆素(6-MC)进行致敏,用1%的6-MC诱导。结果在用6-MC诱导并暴露于紫外线的点上观察到一些红斑(评分2-4),该组所有豚鼠均评为阳性。
结论是,功能纤维甲醇提取物的诱导不能用射线致敏豚鼠皮肤。
9.豚鼠体内使用射线的毒性实验
通过Morikawa等方法,对实验7(豚鼠皮肤致敏实验)中所用的功能纤维甲醇提取物施加射线,研究对五周龄雄性豚鼠(Crj:Hartley)皮肤的毒性。射线致敏的提取物组中,在豚鼠剪去毛过的后背上铺开0.03毫升溶于二甲亚砜的功能纤维的10%的甲醇提取物。在培养基的对照组中,在豚鼠剪去毛的后背上铺开0.03毫升的二甲亚砜。对阳性对照组的豚鼠的修剪过的后背上铺开0.03毫升0.05%的8-甲氧基补骨脂素。30分钟后,使它们暴露于紫外线(约11.2Joules/cm2)。评价暴露紫外线后24小时和48小时的皮肤反应。
结果用射线对提取物致敏组和培养基对照组中,在皮肤的铺展部位和未铺展部位均未观察到反应,这些组所有豚鼠均评为阴性。阳性对照组中,在皮肤所有铺展部位均观察到一些评分为4的反应。
结论是,用经照射的功能纤维甲醇提取物诱导对豚鼠皮肤没有毒性。
10.用细菌进行诱导突变能力的实验
用鼠伤寒杆菌TA 100、TA 1535、TA98、TA1537和大肠杆菌WP2 ucrA测试了所述功能纤维的甲醇提取物是否能够诱导突变。甲醇提取物的制备方法如下:向切碎的功能纤维加入10倍体积的甲醇,室温搅拌提取24小时,用旋转蒸发仪减少甲醇,所得残留物即为甲醇提取物。
结果经提取物处理而出现的返回突变菌落(return mutation colony)的数量的增长比阴性比较例少2倍,不论代谢活动,对取代得碱基对类型和移码(shiftedframe)类型均未显示剂量依赖性反应。因此认为在本实验条件下,功能纤维的提取物不能诱导突变。
11.利用哺乳动物细胞进行染色体畸变实验
检测了所述功能纤维的甲醇提取物是否能够诱导染色体畸变。此实验中用DMSO作为培养基。增殖细胞(increasing cell)抑制实验中实验材料的最大实验剂量为5.0毫克/毫升。增殖细胞的抑制实验的结果是,在无代谢活动得系统短时处理(如下所述:-S9mix法)时,增殖细胞50%抑制实验的浓度等于或大于5.0毫克/毫升。在进行代谢活动系统短时处理(如下所述:+S9mix法)时,其浓度为0.840毫克/毫升。证实当浓度等于或大于0.313毫克/毫升时实验材料发生沉淀。 因此认为在-S9mix法中最大实验剂量为0.313毫克/毫升,将染色体畸变的实验剂量以共同比例2稀释制备三种剂量。认为在+S9mix法中最大试验剂量为1.25毫克/毫升,该试验剂量以共同比例2稀释制备四种剂量。
短时处理的结果是,在-S9mix法中,各实验剂量中染色体结构异常的细胞和多倍体细胞出现频率等于或小于5%。然而,在+S9mix法中,染色体结构异常的细胞的出现频率在浓度等于或大于0.313毫克/毫升时随剂量增加而增加,认为它们是阳性的。另外,未检测连续处理,因为认为它们与短时处理的结果一样是阳性的。
在各种处理的阳性对照组中,由于染色体结构异常的细胞的出现频率数值适当,因此认为这些实验是适当地进行的。结论是,认为本实验材料能够诱导中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL/IU细胞)染色体畸变。
增殖细胞抑制实验如下进行。短时处理1号;在-S9mix法中,将细胞接种在直径60毫米的塑料培养皿(laboratory dish)中(2×104细胞(相当于5.0毫升培养液)/培养皿),培养3天。在此方法中的最大实验剂量认为是5.0毫克/毫升,制备共10种剂量,以共同比例2稀释最大实验剂量制备试验剂量(0.010、0.020、0.039、0.078、0.156、0.313、0.625、1.25、2.5和5.0毫克/毫升)。还制备了培养基(DMSO)对照组作为阴性对照。在每种剂量的培养皿中加入50微升的培养基实验溶液或各种实验剂量,37℃处理6小时。处理后除去培养皿中的溶液,用盐水洗涤细胞,加入5毫升新培养液。然后再继续培养18小时。培养后,除去培养皿中的溶液,用盐水中洗涤细胞表面,用10%福尔马林溶液固定细胞。固定后用0.1%的结晶紫溶液对细胞染色。用单层培养细胞密度计(monocellater:购自OLYMPUS OPTICAL CO.LTD),通过观察着染细胞的光和影测定细胞增殖速率。在此测量中,将培养基对照组细胞数值作为100%。用这种方法大约计算出增殖细胞50%抑制实验时实验材料的大约浓度。
短时处理1号;在+S9mix法中,与-S9mix法相同,接种细胞并培养3天。每种剂量培养皿的数量和实验条件与-S9mix法相同。从培养皿中取出0.83毫升培养液。加入0.83毫升S9mix,制备S9mix稀释溶液(S9的最终浓度为5%)。在每个培养皿中加入50毫升的培养基实验溶液或各种实验剂量,37℃处理6小时。处理后的步骤与-S9mix法相同。
染色体畸变实验步骤如下。通过增殖细胞的抑制实验测定实验材料的实验剂量。增殖细胞抑制实验的结果是,在短时处理的-S9mix法中,在增殖细胞50%抑制实验中试验材料的浓度等于或大于5.0毫克/毫升。在短时处理的+S9mix 法中,其浓度等于或大于0.840毫克/毫升。
证明试验材料在浓度等于或大于0.313毫克/毫升时发生沉淀。
结论是,染色体畸变短时处理实验的实验剂量如下检测。-S9mix法:0.078、0.156和0.313毫克/毫升(以共同比例2或3稀释)。+S9mix法:0.156、0.313、0.625和1.25毫克/毫升(以共同比例2或4稀释)。增殖细胞抑制实验的结果是,认为试验材料的最大实验剂量是0.313毫克/毫升,通过以共同比例2稀释最大实验剂量制备该实验的三种实验剂量。制备未处理组和培养基的对照组作为阴性对照组,制备丝裂霉素C(0.05微克/毫升)处理的组作为阳性对照组。
在此实验中,制备样品前两小时在染色体样品的培养皿加入colcemid(购自GIBCO/Lot第1125546号)至最终浓度0.2微克/毫升,使细胞分裂停止在分裂中期。2小时后,将培养皿中的培养液移入锥形底的试管中。立刻向培养皿中加入2毫升0.25%的胰岛素溶液使细胞脱落,收集入上述的锥形底的试管中,然后离心(1000rpm,5分钟)。除去所得上清液,加入5毫升0.075M的氯化钾溶液,在37℃的恒温环境下低渗透压处理15分钟,加入0.5毫升冷却的固定溶液(fixingsolution)(冷却的甲醇和乙酸3∶1的混合物)作部分固定,立刻离心(1000rpm,5分钟),然后加入5毫升新的固定溶液。该过程重复3次,以充分地固定细胞。将固定的细胞制成略微浑浊的细胞悬浮溶液。使其滴在载玻片上,空气干燥,用1.7%的Gimusa溶液染色约15分钟。另外,使用与上述增殖细胞抑制实验中相同的方法制备用于细胞增长速率的培养皿,固定和染色,并测量细胞增加速率。
在显微镜下,观察到每组200个(每培养皿100个)处于分裂中期的良好铺展细胞的图像、异常结构类型等,记录到大量异常细胞。同时,记录到大量多倍体细胞(记录到37条或更多染色体包括3个作为多倍体的介质细胞)。另外,为了客观地观察,该实验盲法观察。
染色体畸变的类型分类如下。然而,间隙(gap)定义为满足以下条件的情况:在染色部位垂直线上有未染色部分,其宽度等于或小于染色体节的宽度,而且未染色部位形状清晰。断裂定义为满足以下条件的情况:未染色部位位于染色体节的垂直线上,其宽度等于或大于染色体节的宽度,未染色部分形状清晰,或者片断偏离染色体或染色体节的垂直线。交换定义为在染色体或染色体节的2个或更多部位断裂而发生的互相交换。其它的结构异常定义为其他。
结构异常:
染色体节断裂(ctb)
染色体节交换(放射状交换等,cte)
染色体断裂(csb)
染色体交换(双中心型、环形等,cse)
其他(破碎,frg)
其他染色体异常
间隙(g)
多倍体、核内再复制数量异常
短时处理的结果是,在-S9mix法中,各实验剂量中染色体结构异常的细胞和多倍体细胞的出现频率等于或小于5%。然而,在+S9mix法中,各实验剂量染色体异常细胞和多倍体细胞的出现频率等于或小于5%,在+S9mix法中染色体结构异常的细胞的出现频率随剂量增加(在0.313毫克/毫升时为15.5%,在0.625毫克/毫升时为49.5%,在1.25毫克/毫升时为73.0%)。证实该实验材料再浓度等于或大于0.313毫克/毫升时沉淀。在-S9mix法的短时处理(MMC)的阳性对照组中染色体结构异常的细胞的出现频率为16%。由于在+S9mix法的短时处理(DMN)的阳性对照组中染色体结构异常的细胞的出现频率为37.5%,因此认为该实验适当地进行。另外,未作连续处理的检测,这是由于认为其与短时处理的结果一样微阳性。在+S9mix法中,诱导了20%结构异常的实验材料实验剂量(D20值)为0.35毫克/毫升。
12.细胞毒性实验
在高压下对8克功能纤维进行水蒸气灭菌(121℃,20分钟)。冷却并干燥后,将功能纤维加入到80毫升培养基终,轻轻地放上盖子。确认该实验材料完全浸没在培养基中后,将其小心地置于二氧化碳培养箱中培育24小时。仅从玻璃瓶中抽出培养基,该培养基用作实验材料100%的提取物。用培养基将提取物稀释至100、80、70、50、30和10%。另外,制备上述实验材料提取物合适范围内的六种浓度,用预实验的结果计算出IC50。
将功能纤维标准材料或用作阴性材料的空白纤维(约2×15毫米)放入玻璃瓶中,高压蒸气灭菌。冷却并干燥后,在该标准材料或阴性材料中加入培养基,轻轻放上盖子(10毫升培养基/1克标准材料或阴性材料)。将其小心地置于二氧化碳培养箱中培育24小时,然后只从玻璃瓶中抽出培养基,将这些培养基用作实验材料100%的提取物或阴性材料100%的提取物。用培养基将标准材料A稀释至8.0、3.0、1.0、0.5和0.1%。用培养基将标准材料B稀释至90、80、70、50和30%。阴性材料采用100%的提取物。
通过向Eagle MEM培养基(包含Eagle平衡盐,包含0.292克/升L-谷氨酰胺, 购自Invitrogen公司,Lot第1101728号)加入0.11克/升丙酮酸钠(购自Wako PureChemical Industries,Ltd.,Lot第LDE0019号)、2.2克/升碳酸氢钠(购自KantoChemical Co.,Inc.,Lot第106G1268)、0.1毫摩尔/升的MEM非必须氨基酸(购自Invitrogen公司,Lot第1133557号)、50U/毫升青霉素(购自Banyu OharmaceuticalCo.,Ltd.,Lot第7QB03P号)和50微克/毫升链霉素(购自Meiji Seika Kaisha,Ltd.,Lot第SSD468号)制得不含胎牛血清(fetus bovine serum)(FBS,购自Invitrogen公司,Lot第A0282282号)的M05培养基。将5体积/体积%的FBS加入不含FBS的M05培养基中制得M05培养基。
将细胞培养物轻轻放在温度为37.0±1.0℃(实际温度:36.9-37.4℃)、二氧化碳浓度5.0±0.5%(实际浓度4.8-5.1%)和湿度的二氧化碳培养箱中进行培育。在一定条件下进行遗传操作,使得细胞密度约为培养瓶底部面积的30-70%。从培养瓶中移去培养基,用不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco正磷酸盐缓冲液轻轻淋洗该培养瓶。吸去PBS(-)之后,向其中加入PBS(-),包括0.05%胰岛素和0.02%EDTA·2Na的PBS(-)的量与浸泡的细胞一样少,然后轻轻地放入二氧化碳培养箱中。通过显微镜观察,证实细胞几乎都从培养瓶底部脱离之后,加入培养基,移入离心试管,以约80rpm离心约2分钟收集细胞。除去上清液,加入新培养基,使细胞分离,制得分散的细胞悬浮体。用培养基将细胞稀释至遗传操作之前细胞密度的1/3至1/10,接种在新的培养瓶中。
细胞通过该遗传操作分离,用培养基将分散的细胞悬浮体稀释至1000细胞/毫升,首先在6孔板中加入三毫升培养基,然后以0.1毫升/孔的量向该6孔板加入细胞悬浮体,在二氧化碳培养箱内培育24小时。除去培养基之后,加入3毫升各种浓度的实验材料、标准材料A、标准材料B和阴性材料(仅有100%的提取物)的提取物。在4个孔内仅加入培养基作为参比组。每种浓度使用4个孔(n=4)。加入各种提取物并在二氧化碳培养箱中培养7天之后,除去每个孔中的培养基,用3毫升PBS(-)/孔的量洗涤各孔。在各个孔中加入3毫升甲醇,轻轻地放置1 0分钟以固定细胞,除去甲醇,加入3毫升用磷酸盐缓冲液(pH6.4)稀释的5%的Gimusa溶液,轻轻地放置10分钟,从而对细胞集落染色。用纯水清洗各孔1次并干燥,肉眼观察或显微镜观察测定由等于或大于50个细胞形成的集落数目。
在6孔板中培养衍生自雄性中国仓鼠肺细胞系的V79细胞(100细胞/孔)24小时后,将实验材料(功能纤维)和各种比较材料(标准材料A:包含0.1%的二乙基二硫代氨基甲酸锌(ZDEC)的聚氨酯膜,标准材料B:包含0.1%的二丁基二硫代氨基甲酸锌(ZDBC)的聚氨酯膜,以及阴性材料:高密度聚乙烯膜)的提取物分 别加入四个孔中,并培养7天。对形成的细胞集落进行测量,计算出当这些集落为在相同的方法中仅在培养基中培养产生的集落(参比组)一半时提取物的浓度(IC50)。参比组形成集落的能力为95%。在参比组和加入100%阴性材料提取物的孔之间集落数未能证实有统计学显著差异。标准材料A的IC50为1.32%,标准材料B的IC50为68.92%,这分别清楚地显示了本测试的合格标准。
将加入功能纤维提取物的孔细胞集落大小与参比组相比较,采用高浓度(等于或大于70%)的提取物产生的集落倾向于较小,这说明对增殖细胞的能力几乎没有影响。然而,功能纤维提取物和参比组之间形成的集落数量并无差别,功能纤维提取物的IC50等于或大于100%,这证明对形成样本的能力没有影响。
结论是,可认为在本实验条件下使用功能纤维的提取物对细胞形成集落无抑制作用。
下文将描述本发明应用的抗变应羽毛、包含该羽毛的组合物和羽毛产品的实验性实施例。
本发明涉及负载有上文中式(II)所示的金属酞菁的抗变应羽毛,所述金属酞菁是一种上述的金属酞菁衍生物(下述金属酞菁(II)的化合物)或其酞菁酸盐。以上述羽毛的重量为基准计,羽毛中金属酞菁(II)化合物或其金属酞菁酸盐的量优选等于或大于0.1质量%且等于或小于10质量%,更优选等于或大于0.3质量且等于或小于5质量%,更优选等于或大于0.5质量%且等于或小于3质量%。这是由于当金属酞菁(II)化合物或其酞菁酸盐的量等于或大于0.1质量%且等于或小于10质量%时,该抗变应羽毛具有极好的吸附源自扁虱的变应原的效果。
来自鸭、鹅、野鸭(wild duck)、野鸭(mallard)、罗恩鸭、中国鸭、北京鸭;鹅,例如Pilgrim鹅或Emden鹅、Greylag鹅的羽毛均可用作上述抗变应羽毛的材料。大羽毛,在翼部具有柄的羽毛之类的羽毛;胸部软毛、绒毛之类的短毛;细羽均可用作本发明上述的抗变应羽毛材料。
下面列举了金属酞菁(II)的酞菁酸盐,与无机碱和有机碱形成的相应的盐。与无机碱形成的相应的盐的优选例子是碱金属盐,例如钠盐、钾盐;碱土金属盐,例如钙盐、镁盐;铜(II)盐;铵盐。与有机碱形成的相应的盐的优选例子是与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺形成的相应的盐。
优选上式(II)中金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的M是Co或Fe。更优选上式(II)中金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的R1、R2、R3、R4是相同的,为SO3H基团,上式(II)中金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的n1,n2,n3,n4是相等的,为1。这些金属酞菁 (II)或其酞菁酸盐的具体例子是以下结构式。
所述金属酞菁(II)的酞菁酸盐更优选为钠盐或铜(II)盐。
本发明负载着金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的抗变应羽毛通过例如以下方法制得。首先对羽毛进行预处理。预处理包括:从羽毛材料上除去泥土、沙子或其他杂质的前除尘处理;从羽毛上除去尘土以及无法通过清洁除去的污垢(例如石子、沙子和脂肪酸)的除尘处理;可用常温的水或温水进行的清洁处理。
接下来,该预处理过的羽毛在等于或高于80℃且等于或低于100℃的金属酞菁(II)或其酞菁酸盐水溶液中浸渍30分钟至2小时。用水清洗该羽毛并干燥,然后可制得负载着金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的抗变应羽毛。
以羽毛的重量为基准计,水溶液中金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的量优选等于或大于0.01质量%且等于或小于10质量%,更优选等于或大于0.1质量%,且等于或小于5质量%。
在酸染色法中通常使用酸,例如金属酞菁或其酞菁酸盐的水溶液中可包含甲酸、乙酸、盐酸、磷酸、柠檬酸。使用酸是为了使构成羽毛的氨基酸的氨基离子化,使金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的溶解性变差,使金属酞菁(II)或其酞菁酸盐易于负载在羽毛上。
可以用媒染剂或染料固定剂对负载有金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的抗变应羽毛进行处理。以下材料可用作媒染剂:丹宁酸;铝盐,例如乙酸铝、铵矾、焦明矾;铬酸,例如乙酸铬、铬矾;高铁酸盐,例如氨基磺酸铁、焦木酸铁、 氯化铁、硫酸铁;锡盐,例如锡酸钠、氯化锡;铜盐,例如乙酸铜;钡盐,例如氯化钡。以下物质可用作染料固定剂:铜盐,例如硫酸铜(II);铝盐;季铵盐。当抗变应羽毛被媒染剂处理时,金属酞菁(II)中的游离SO3H基团或游离的COOH基团会形成硫酸盐或羧酸盐,从而将金属酞菁(II)或其酞菁酸盐牢固地负载在羽毛上。因此,当对负载着金属酞菁(II)或其酞菁酸盐进行洗涤时,金属酞菁(II)或其酞菁酸盐能够保持长期牢固地负载在羽毛上。
本发明另一方面涉及包含负载着金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的抗变应羽毛的组合物。该组合物可加工成包含其他材料的模塑物。
本发明另一方面涉及包含负载着金属酞菁(II)或其酞菁酸盐的抗变应羽毛的羽毛产品。所述距毛产品包括羽毛被褥之类的床上用品;羽绒服之类的服装。
参照以下实施例2和3将能够更清楚地理解本发明的抗变应羽毛。另外,在温度为20℃、相对湿度65%的室内,依照羽毛实验JISL1903法对这些实验进行测量。
实施例2
制备了鹅毛,对鹅毛进行前除尘处理,清洁之前的除尘处理和在水中的清洁处理(85质量%的绒毛(down),15质量%的细羽)。
将0.5质量%(与羽毛重量相比)前述化学式(IX)的钴酞菁多磺酸钠盐和2质量%(与羽毛重量相比)甲酸溶解于30倍体积的水中,制得试剂溶液。
将上述羽毛浸入该试剂溶液中,在97℃处理50分钟。大部分的钴酞菁多磺酸钠盐被吸附在羽毛上。
然后在水中清洗羽毛以除去余下的试剂溶液,然后进行脱水和干燥,制得负载有钴酞菁多磷酸钠盐的抗变应羽毛(体积153毫米)。将通过该方法制得的羽毛与负载金属酞菁(II)或其酞菁酸盐化合物之前的羽毛相比较,其质感和体积没有变化。
实施例3
制备了鹅毛,对鹅毛进行前除尘处理,清洁之前的除尘处理和在水中的清洁处理(85质量%的绒毛(down),15质量%的细羽)。
将0.5质量%(与羽毛重量相比)前述化学式(IX)的钴酞菁多磺酸钠盐和2质量%(与羽毛重量相比)甲酸溶解于30倍体积的水中,制得试剂溶液。将上述羽毛浸入该试剂溶液中,97℃处理50分钟。然后在水中清洗羽毛以除去余下的试剂溶液。然后进行脱水和干燥,
将1质量%(与羽毛重量相比)的5水合硫酸铜溶于30倍体积的水中,制备试 剂溶液,将上述羽毛浸入该试剂溶液中,在30℃下处理30分钟。结果铜离子与钴酞菁多磺酸结合,形成上式(X)所述的不溶性铜盐。
然后在水中清洗羽毛以除去余下的试剂溶液。然后进行脱水和干燥,制得负载有金属酞菁铜盐化合物(X)的抗变应羽毛。将通过该方法制得的羽毛与负载金属酞菁(II)或其酞菁酸盐化合物之前的羽毛相比较,其质感和体积没有变化。
评价
1.对扁虱变应原吸附能力的实验
制备在实施例2和3中制得的负载有金属酞菁(II)或其酞菁酸盐化合物的抗变应原羽毛实验样品,依照如下方法测量对扁虱变应原的吸附能力。使在实施例2和3中用未在试剂溶液中处理过的羽毛作为比较样品,这种羽毛即进行过前除尘处理、清洁之前的除尘处理和在水中进行清洁处理的鹅毛(85质量%绒毛,15质量%细羽)。
将2毫克各种样品置入200微升的扁虱变应原溶液中(购自ASAHIBREWERIES,LTD.,纯化的扁虱变应原rDer2(商品名);1微克/毫升),在25℃浸泡1小时。离心(10000rpm,3分钟)该样品,取得溶液,用ELISA法测量上清液(100微升)中的变应原。
通过酶联的免疫吸附剂检验的测量方法(ELISA法)
(1)抗原的涂敷
将上述上清液以每孔100微升的比例加入微孔板(microplate)(氯乙烯制成的96孔板,购自Dynatech Co.,Ltd)中,在25℃处理2小时。然后使用微量移液器从各孔内移去上述上清液。这些孔用PBS溶液清洗3次。
(2)用BSA封闭
将1重量/体积%的BSA溶液(购自VECTOR LABORATORIES,BOVINESERUMALBUMIN(商品名))以100微升/孔的比例加入上述的微孔板中,在25℃处理1小时。然后使用微量移液器从各个孔中移去上述的上清液。用0.05%weenPBS溶液对这些孔清洗1次。
(3)第一抗体(primary antibody)与变应原的反应
将扁虱变应原抗体溶液(购自ASAHI BREWERIES,LTD.,anti-Derf单克隆抗体(商品名);5微克/毫升)以100微升/孔的比例加入上述的微孔板中,25℃处理2小时。
(4)酶标记第二抗体的反应
将生物素标记的anti-mouse IgG(H+L)抗体溶液(购自VECTOR LABORATORIES,BIOTINYLATED ANTI-MOUSE IgG(H+L)(商品名);1微克/毫升)以100微升/孔的比例加入上述的微孔板中,在25℃处理2小时。然后使用微量移液器从各个孔内移去上述的抗体溶液。这些孔用0.05%的Tween-PBS溶液清洗一次。
(5)用AVIDIN修饰
将Avidin溶液(购自VECTOR LABORATORIES,ALKALINEPHOSPHATASE AVIDIN D(商品名);100单位)以100微升/孔的比例加入上述微孔板中,在25℃处理0.5小时。然后使用微量移液器从各个孔中移去上述上清液。这些孔用0.05%的Tween-PBS溶液清洗三次。
(6)与显色底物(developing matrix)反应
将PNPP溶液(购自VECTOR LABORATORIES,P-NITROPHENYLPHOSPHATE(商品名);500毫克/毫升)以100微升/孔的比例加入上述微孔板中,在25℃处理10分钟。然后以100微升/孔的比例加入5N的NaOH水溶液,使反应停止。
(7)测量
使用微孔板读数仪(购自BIO-RAD LABORATORIES,MICROPLATEREADER Mode1550(商品名))测量在等于或大于405纳米的吸收,对各种样品中扁虱变应原的浓度进行量化,根据下述公式,用浸泡样品之前的扁虱变应原浓度(1微克)和浸泡样品之后的扁虱变应原浓度计算样品对扁虱变应原的吸附率。
吸附率(%)=[(浸泡样品之后扁虱变应原的浓度:微克/毫升)/(浸泡样品之前扁虱变应原的浓度(1微克/毫升))×100
表5
从得到的结果可以清楚地看出,具有本发明金属酞菁衍生物地抗变应原羽毛不需要使用除虱剂,具有极好的吸附扁虱变应原的能力。因此,本发明的羽毛不需要使用除虱剂,具有极好的抗变应效果。
工业实用性
由于实验证明本发明的变应原分解剂可通过金属酞菁衍生物的活性效果有效分解变应原,而且还通过实验证明其药理学安全性,因此该分解剂可用作药物。
另外,由于本发明的抗变应羽毛具有吸附变应原的效果,它们可用于包含该羽毛的组合物和羽毛产品。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述金属酞菁衍生物是金属酞菁二羧酸、金属酞菁四羧酸、金属酞菁八羧酸、金属酞菁二磺酸、金属酞菁四磺酸、金属酞菁八磺酸或其羧酸盐或磺酸盐。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述变应原是蛋白质变应原。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述金属酞菁衍生物被负载在载体上或与载体混合。
6.如权利要求5所述的分解变应原的方法,其特征在于,所述金属酞菁衍生物是金属酞菁二羧酸、金属酞菁四羧酸、金属酞菁八羧酸、金属酞菁二磺酸、金属酞菁四磺酸、金属酞菁八磺酸或其羧酸盐或磺酸盐。
7.如权利要求5所述的分解变应原的方法,其特征在于,所述变应原是蛋白质变应原。
8.如权利要求5所述的分解变应原的方法,其特征在于,所述金属酞菁衍生物被负载在载体上或与载体混合。
9.一种用于分解变应原的纤维材料,所述纤维材料包含天然纤维、合成纤维、部分合成的纤维和/或再生纤维,其中所述纤维携带了变应原分解剂,该变应原分解剂包含金属酞菁衍生物作为活性组分,所述金属酞菁衍生物是以下化学式(II)所示的化合物或其酞菁酸盐,
在式(II)中,M是选自Fe、Co、Mn、Ti、V、Ni、Cu、Zn、Mo、W、Os的金属;R1 n1,R2 n2,R3 n3和R4 n4是取代基,R1、R2、R3、R4彼此相同或不同,为COOH基团或SO3H基团,n1、n2、n3、n4彼此相同或不同,为0-4,表示取代基的数目,它们满足1≤n1+n2+n3+n4≤8。
10.一种纤维产品,它选自衣物、寝具、窗帘、壁纸、地毯、或空气过滤器,它具有纤维材料,纤维材料至少部分负载了变应原分解剂,所述变应原分解剂包含金属酞菁衍生物作为活性组分,所述金属酞菁衍生物是以下化学式(II)所示的化合物或其酞菁酸盐,
在式(II)中,M是选自Fe、Co、Mn、Ti、V、Ni、Cu、Zn、Mo、W、Os的金属;R1 n1,R2 n2,R3 n3和R4 n4是取代基,R1、R2、R3、R4彼此相同或不同,为COOH基团或SO3H基团,n1、n2、n3、n4彼此相同或不同,为0-4,表示取代基的数目,它们满足1≤n1+n2+n3+n4≤8。
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