KR101798676B1 - 먼지 진드기 그룹 1 펩티타제 알레르겐의 억제제로서 피루바미드 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

먼지 진드기 그룹 1 펩티타제 알레르겐의 억제제로서 피루바미드 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 치료학적 화합물의 분야, 및 더욱 구체적으로 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)을 특히 억제하는 화학식(X)의 피루바미드 화합물 (편의상 종합적으로 "PVA 화합물"로서 인용됨)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 먼지 진드기 그룹 1 펩티타제 알레르겐을 생체외 및 생체내 억제하고, 또한 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 매개되며; 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐; 천식; 비염; 알레르기 결막염; 아토피 피부염; 먼지 진드기에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 및 개 아토피의 억제에 의해 개선되는 질환 및 장애의 치료에 있어서 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

먼지 진드기 그룹 1 펩티타제 알레르겐의 억제제로서 피루바미드 화합물 및 그의 용도{PYRUVAMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF DUST MITE GROUP 1 PEPTIDASE ALLERGEN AND THEIR USE}
이 출원은 2010년 1월 22일자 출원된 영국특허출원 제1001070.0호에 관한 것으로, 이의 내용은 여기에서 참고로 인용된다.
본 발명은 일반적으로 치료학적 화합물의 분야, 및 더욱 구체적으로 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)을 특히 억제하는 특정의 피루바미드 화합물 (편의상 종합적으로 "PVA 화합물"로서 인용됨)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 먼지 진드기 그룹 1 펩티타제 알레르겐을 생체외 및 생체내 억제하고, 또한 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 매개되며; 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐; 천식; 비염; 알레르기 결막염; 아토피 피부염; 먼지 진드기에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 및 개 아토피의 억제에 의해 개선되는 질환 및 장애의 치료에 있어서 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
다수의 특허 및 공보들은 발명이 속하는 기술분야 및 발명을 더욱 충분하게 설명하고 기술하기 위하여 여기에서 인용된다. 이들 문헌의 각각은 각각의 개개 문헌이 참고로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 것과 동일한 정도로 본 기술내용에 그의 전체가 여기에서 참고로 인용된다.
이후의 특허청구범위를 포함하는 본 명세서 전반을 통하여, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "~들을 포함하다" 및 변형어 "~을 포함하다" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하지 않는다는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이 단수 형태 "하나" 및 "상기"는 문맥이 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수 인용들을 포함한다. 따라서 예를 들면 "약제학적 담체"에 대한 인용은 두 개 또는 그 이상의 이런 담체의 혼합물 등을 포함한다.
범위는 흔히 하나의 특정 값 "약", 및/또는 또 하나의 특정 값 "약"으로서 여기에 표현된다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 다른 실시양태는 상기 하나의 특정 값 및/또는 상기 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값들이 선행사 "약"을 사용하여 근사치로 표현되는 경우, 상기 특정 값은 또 다른 실시양태를 형성한다는 것으로 이해될 것이다.
본 기술내용은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 여기에서 제공된 정보의 어느 것이 선행기술이거나 또는 본원의 청구된 발명에 관련되어 있다거나, 또는 구체적으로 또는 암시적으로 인용된 특정 공보가 선행기술이다는 것을 인정하는 것이 아니다.
알레르기 질환
알레르기 질환, 예를 들어 천식, 비염, 결막염 및 습진은 현재의 약물 치료에 의해 포함되지 않는 점증하는 지구상 건강관리 문제이다. 이들 임상적 증상들은 알레르겐(allergen)으로 알려진 다양하고 광범위한 물질에 노출함으로써 유전적으로 민감한 개체에서 개시되고 촉발되고 있다. 수많은 근원의 알레르겐이 존재하지만, 사람들이 장기간 동안 국내 환경들에 노출되기 때문에 질환이 촉발함에 따라 국내 환경과 관련된 것들이 특히 중요하다. 국내 알레르겐 중에서, 집 먼지 진드기 (HDM)로부터 유래된 것들이 지구상에서 알레르기 질환의 가장 중요한 원인이다. 이들 진드기는 가정에서, 작업장에서, 유흥 회장에서, 및 공중 및 개인 운송 자동차에서 풍부하게 발견된다. HDM 알레르겐에 대한 만성 민감성은 삶의 어느 때에 발생할 수 있으며 또한 반복되는 알레르겐 노출에 의해 촉발되는 이후의 악화는 알레르기성 비염과 같은 가벼운 증상이 더욱 심각한 천식으로 확대될 가능성을 증가시킨다. 그 외에, 집 먼지 진드기는 인간과 함께 동거하는 동물의 건강문제를 야기한다. 예를 들면, 개 아토피의 증상은 피부, 코 및 눈의 알레르기 증상의 여러 가지들을 야기하는 유전 증상이다 (Sture 등, 1995). 계속 반복되는 증상은 통상 민감화 후 먼지 진드기 알레르겐에 다시 노출되는 것과 관련되어 있다. 개에서 계속 반복되는 알레르기증상의 현저한 촉발근원(trigger)으로 인정된 집 먼지 진드기로 잘 설명되며, 이것은 질환 증상을 경감하기 위해 수의적 치료를 필요로 하게 한다. 주로 개에서 나타나는 증후군들은 인간 아토피 피부염 및 결막염에서 나타나는 증상들과 유사하다.
알레르기 증상의 촉발근원으로서 집 먼지 진드기 알레르겐의 탁월함은 이들이 왜 알레르기성인지를 이해할 필요성을 생기게 한다. 알레르겐 활성의 분자 기본 연구는 가장 큰 임상 중요성의 HDM 알레르겐이 시스테인 펩티다제이다는 것을 나타냈다. 놀랍게도, 이 펩티다제 활성은 일반적으로 HDM 알레르겐에 알레르기 진행에 또한 HDM과 관련 없는 방관자 알레르겐(by-stander allergen)에 결정적으로 기여한다.
여러 가지 종의 먼지 진드기가 알려져 있으며(예, 세로무늬 먼지 진드기, 큰 다리 먼지 진드기, 시보네이 먼지 진드기(Dermatophagoides siboney) 및 메이네이 집 먼지 진드기(Euroglyphus maynei)), 또한 이들의 각각은 다수의 알레르기성 단백질을 생산한다. 상이한 종으로부터 알레르겐은 이들이 보존 아미노산 서열을 갖는 매우 동일한 단백질이기 때문에 면역학적 교차 반응성을 나타내는 별개의 그룹으로 분류할 수 있다. HDM의 경우에, 그룹 1 알레르겐(예, Der p 1, Der f 1, Eur m 1)은 HDM 알레르기의 > 95%를 차지하며 또한 시스테인 펩티다제의 고도로 보존된 패미리이다. 진드기에서 이들 시스테인 펩티다제의 정상 작용은 HDM 식이의 중요한 성분을 형성하는 박리 피부의 건조 플레이크 중에 탄성 구조 단백질을 소화하는 능력을 갖는 소화성 효소로서 작용이다. HDM 그룹 1 시스테인 펩티다제 알레르겐에서 아미노산 서열 보존 정도(>90%)는 이들이 작용적으로 동일하며 또한 약물 발견 목적으로 단일 치료 표적으로 간주될 수 있도록 한다. 더욱 제한된 지리적 분포로부터 임상적으로 중요한 알레르겐 즉 블로미아 트로피칼리스(Blomia tropicalis)는 관련된 시스테인 펩티다제이며 또한 집 먼지 진드기로부터 그룹 1 알레르겐과 면역학적 반응성을 나타내는 것으로 또한 알려져 있다. 이것은 그룹 1 HDM 알레르겐의 억제제가 알레르기 원인이 되는 모든 종의 진드기에서 관련 분자의 억제제로서 더욱 일반적으로 적용 가능할 수 있다는 것을 제안한다.
그룹 1 HDM 알레르겐은 천식 및 다른 알레르기성 증상의 주요한 촉발근원이다. 흡입되는 경우, 그의 펩티다제 활성은 (i) 세포를 나타내는 수지상 돌기 항원에 다른 비-펩티다제 알레르겐 및 이를 액세스시키는 기도 상피의 투과성을 증가시키며, 또한 (ii) Th2 표현형에 면역학적 반응을 왜곡하는 신호 이벤트를 촉발하는 단백질을 절단한다. 이들 두 가지 이벤트는 알레르겐을 개시하며 또한 그것을 유지하기 위해 개요를 말해야 한다. 따라서 그룹 1 알레르겐의 시스테인 펩티다제 활성을 억제시켜 알레르기 민감화에서 이들 필수적, 상위 단계를 봉쇄하는 것은 알레르기의 치료 및 예방에 대한 독특한 접근의 근거를 제공할 수 있었다.
치료 표적으로서 그룹 1 HDM 알레르겐
사람들은 매일 23시간까지 집 먼지 진드기 (HDM) 알레르겐에 노출시켰다. 따라서 이들 알레르겐은 질환의 분자 표시로서 상승된 IgE를 공유하는 광범위한 임상 증상에서 주요한 임상적 중요성이 있다. 집단 기본 단면적 및 종단적 연구는 HDM 알레르겐에 IgE 항체의 정의 피부시험 반응이 천식, 지속성 비염, 알레르기 결막염 또는 아토피 피부염과 관련되어 있다는 것을 입증한다(Arruda 등, 1991; Gelber 등, 1993; Miyamoto 등, 1968; Peat 등, 1996; Peat 등, 1991; Pollart 등, 1989; Smith 등, 1969; Sporik 등, 1990). 유전적 성향의 개체에서, 이들 알레르겐과 만나는 첫 번째는 어느 때라도 질환의 개시를 촉발할 수 있으며 또한 삶을 통하여 반복되는 노출시 부수적인 증상은 심각한 질환으로 발전할 수 있다. 따라서 천식으로 발전할 가능성은 비염이 확립된 후 10-20 배 증가하였다. 더욱이, 어른 발병 천식의 가장 큰 연구는, 이전의 생각과는 다르게, HDM 알레르기가 어린이처럼 어른에게도 중요하다는 것을 입증하였다(Jaakkola 등, 2006).
알레르기 위험 및 심각성은 둘 다 알레르겐 노출과의 투여량 반응 관계를 나타낸다. 이것은 그룹 1 HDM 알레르겐을 목표로 하는 약리학적 간섭의 유인을 증가시킨다. 임상적 증거는 위험 상태 개체의 민감화가 가능하게 되는 노출의 역치를 강하게 지지한다. 더욱이, 투여량 반응 관계는 집에서 이들 알레르겐의 농축 (및 따라서 인간 노출) 및 천식에 이러한 민감화의 중요성 사이에 존재한다 (Gelber 등, 1993; Peat 등, 1991; Platts-Mills 등, 1997; Platts-Mills 등, 1987; Dowse 등, 1985; Charpin 등, 1991). 이들 관찰들은 이들 주요 알레르겐의 회피 또는 비활성화(즉 개체가 노출되는 작용성 알레르겐의 투여량을 감소시킴으로써)는 민감화를 감소시킬 우려가 있어, 증후군을 약화시키고 임상적 예측을 증진하는 원인이 된다. 이들 알레르겐에 노출을 감소시키는 것은 알레르기를 제어하는 수단으로서 연구된 신체적 알레르겐 회피 전략의 기본이다. 신체적 알레르겐 회피의 유익은 알레르겐 회피를 엄밀하게 관리할 수 있는 환경 (예, 알핀 사나토리아(alpine sanatoria))에 사람들이 이동하는 비교대조 시험에 의해 뒷받침된다(Dowse 등, 1985; Platts-Mills 등, 2000; Vervloet 등, 1982; Peroni 등, 1994). 알레르겐 회피의 엄격한 요법의 효과는 2 내지 4주 내에 감염 또는 약물 사용의 마커에서 현저한 감소를 나타내는 환자에서 발병이 빠르다 (van Velzen 등, 1996; Schultze-Werninghaus, 2006; Bodini 등, 2004; Gourgoulianis 등, 2001; Piacentini 등, 1999; Piacentini 등, 1998). 그러나 이러한 신체적 회피 처방은 일반적으로 비실제적이며 유익은 일상 삶으로 복귀시 약화한다.
알레르기 민감화에 대한 단백질 분해 활성의 기여를 고려해 볼 때, 그룹 1 알레르겐의 펩티다제 활성을 억제하기 위한 수단의 발전은 신체적 알레르겐 회피의 효과를 모방하는 약리학적 알레르겐 비활성화를 제공한다. 이러한 목적을 달성하기 위한 최적 수단이 이러한 억제제로 환자를 국소적으로 또는 전신적으로 치료하는 것이다고 생각된다. 이러한 접근의 한 가지 이점은 약리학적 알레르겐 비활성화가 계속적인 알레르겐 회피의 유익을 달성하기 위해 치료되는 환자로 이동하며 (즉 이동 가능하며), 어떤 것은 신체적 알레르겐 회피 처방으로 달성할 수 없다는 것이다. 약물로서 이들 용도 외에도, 그룹 1 펩티다제 알레르겐의 억제제가 환경적 치료로서 적용되는 진드기 살충제로서 추가적인 가치를 가질 가능성이 있다. HDM에 의해 식품의 소화에 수반되는 주요 효소를 비활성화함으로써, 이러한 억제제는 영양원의 진드기를 없애서 이들이 번식하지 못하게 한다.
알레르겐 및 펩티다제 활성
두 가지 관찰은 알레르기 민감화에 대한 펩티다제 활성의 기여의 인식과 관련되어 있다. 첫 번째는 효소 알레르겐의 작은 핵심 그룹의 단백질 분해 활성이 기도를 통한 알레르기 민감화에 중요하다는 입증이다. 둘째는 펩티다제가 단백질 분해활성이 없는 방관자 알레르겐에 추진할 수 있는 능력이다. 단독으로 및 보조제 없이 투여된 경우, 이러한 비효소적 방관자는 반응을 일으키지 않으며, 내성을 유발하거나 또는 전신 면역화에서도 단지 약한 IgG-매개 반응을 나타낸다 (Seymour 등, 1998; van Halteren 등, 1997; McMillan 등, 2004; McCusker 등, 2002; Hellings 등, 2001). 대부분의 알레르겐은 비-단백질 분해성이기 때문에, 방관자 알레르겐에 민감화의 진행에 대한 두드러진 영향을 발휘할 수 있는 펩티다제의 능력은 그룹 1 진드기 알레르겐의 억제제를 활용할 수 있는 흥미 있는 치료적 기회를 발생시킨다.
이전의 연구들은 그룹 1 HDM 알레르겐의 단백질 분해 활성이 알레르기 상태의 개시 및 유지에 중심이 되는 두 개의 일반적 메카니즘을 통하여 알레르기에 필수적인 기여를 한다는 것을 보여주었다. 이들은 다음과 같다:
● 점막 표면에 걸쳐 알레르겐 전달을 촉진하여, 항원을 나타내는 세포(예, 폐, 수지상 세포에서)에 액세스를 얻는다 (Holt 등, 1990; Holt, 2002; Huh 등, 2003; Lambrecht 등, 2003a; Lambrecht 등, 2002; Lambrecht 등, 2003b; Wan　등, 2000).
● 유전적 성향에서 알레르기의 진행을 알맞게 하는 신호 전달 경로를 활성화한다 (Hellings 등, 2001; Comoy 등, 1998; Stewart 등, 2003).
따라서 HDM 펩티다제 알레르겐은 IgE에 독립적이지만, IgE 민감화 및 알레르기 반응에 대한 필수적 거동을 갖는 현저한 효과를 발휘한다 (King 등, 1998; Asokananthan 등, 2002). 이들 작용은 선동적인 펩티다제 알레르겐에 대한 민감화를 촉진하는 작용을 하지만, 상술한 바와 같이, 일반적 메카니즘의 효과가 필수적으로 알레르겐 비-특이적이기 때문에, 비-효소적 방관자에 대한 민감화가 또한 일어난다 (Stewart 등, 2003; Wan 등, 1999).
알레르겐 전달
수지상 세포는 기도의 일차 항원 표시 세포이다 (Holt 등, 1990; Holt, 2002; Huh 등, 2003; Lambrecht 등, 2003a; Lambrecht 등, 2002; Lambrecht 등, 2003b). 그러나, 효과적인 IgE 반응이 진행하고 유지되는 경우, 항원과 접촉 가능성은 증가해야 한다 (Lambrecht 등, 2003b). 알레르겐의 탐색에서 필수 단계는 상피 밀접 교착점의 막관통 접착 단백질을 절단하고, 수지상 세포에 임의의 항원의 세포주위 전달을 촉진하는 그룹 1 진드기 알레르겐의 시스테인 펩티다제 활성에 의해 촉진된다 (Wan 등, 1999; Wan 등, 2000; Winton 등, 1998).
IgE -독립 세포 활성화
펩티다제 알레르겐은 선천적 면역에 기여하고 또한 다수의 IgE-독립 메카니즘에 의해 다양한 세포를 활성화하는 것으로 생각된다. 상피 세포 상의 결박 리간드 수용체의 절단에 의해 활성화된 신호 경로는 이러한 메카니즘이 GM-CSF 및 IL-6의 만성 방출에 기여한다는 것이다. 이들 사이토카인은 알레르기 천식 및 비염에서 기도에 증가하는 량으로 존재한다 (Broide 등, 1992; Fahy 등, 1995; Muraguchi 등, 1988; Vercelli., 1989). 이들은 여러 가지 작용을 통하여 Th2 알레르기 편향을 촉진한다. 예를 들면, IL-6은 제조된 B　세포에 및 IgE의 IL-4-의존적 합성에 필수적이다(Muraguchi 등, 1988; Vercelli., 1989). GM-CSF는 국소 림프 절에서 포획된 항원을 나타내기 위하여 수지상 세포가 기도 상피로부터 이동하는 신호를 발생시킨다 (Stick 등, 2003). 따라서 결박된 리간드 수용체를 절단하는 단백질 분해 활성은 알레르기 민감화의 개시 및 그의 유지에 매우 중요한 이벤트 체인과 연관되어 있다. 펩티다제 알레르겐은 IgE-독립적 메카니즘에 의해 비만세포를 활성화하며 따라서 알레르겐 챌린지(challenge)으로부터 기인하는 기관지 수축에 대한 기여가 펩티다제 의존적 활성화에 기인해야 한다는 것이다. 이것은 그룹 1 펩티다제 알레르겐의 억제제가 급성 알레르기 기관지 수축을 약화시켜야 한다는 것을 암시한다. 다른 IgE-독립적 메카니즘은 알레르기 증가와 관련되어 있는 사이토카인과 IgE 수용체의 절단(Ghaemmaghami 등, 2002), 안티펩티다제 방어의 절단 (알레르기에서 이미 결여될 수 있음) 및 계면활성 단백질와 같은 다른 보호 인자의 절단 (Deb 등, 2007)을 포함한다.
알레르기에 대한 단백질 분해 알레르겐 기여의 입증
알레르기에서 표적으로서 펩티다제 알레르겐의 잠재적 중요성은 IgE 민감화을 유발하는 용이함 및 단순명쾌함에 의해 또한 실험 동물에서 시스테인 펩티다제의 일반 억제제를 사용한 연구에 의해 입증된다.
강한 알레르겐 특이적 IgE 민감화는 보조제의 부재하에 높은 특이적 단백질 분해 활성의 Der p 1에 마우스의 비-침략적 노출에 의해 달성할 수 있다 (Zhang 등, 2009). 브라운 노르웨이 래트에서, Der p 1-특이적 IgE 및 알레르기 반응성의진행이 또한 추가적인 보조제를 필요로 하지 않고 일어난다. 반면, 높은 효소 활성이 없는 (따라서 방관자 알레르겐처럼 거동하는) 재조합 Der p 1 에 높은 역가 항체를 일으키는데 어려움이 잘 알려져 있다. Der p 1의 단백질 분해 성질은 또한 HDM 및 다른 근원으로부터 비-펩티다제 방관자 알레르겐으로 민감화를 증가시킨다 (Gough 등, 2001).
펩티다제 알레르겐에 의한 알레르겐 전달의 촉진은 안티펩티다제 방어의 비활성화에 의해 증가될 수 있다 (Kalsheker 등, 1996). 내인성 효소 억제제 (예, 염색체 5q32 LETK1, 염색체 7 PAI-I, 염색체 11 C1 에스테라제 억제제, 염색체 14 세르핀 클러스터, 염색체 18q21)에서 작용성 다형태의 상실은 알레르기 질환의 대상이 되게 한다는 것이 중요하다 이러한 최근의 증거는 과거 25년에 걸쳐 누적된 알레르기와 프로테아제 억제제 결핍 사이의 작용적 연합을 보충한다(Rudolph 등, 1978; Hyde 등, 1979; Eden 등, 2003; Sigsgaard 등, 2000).
본 발명의 한 양상은 여기에서 기술되는 바와 같은 특정의 피루바미드(pyruvamide) 화합물 (편의상, 여기에서 종합적으로 "PVA 화합물"로 인용됨)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물(예, 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물(예, 약제학적 조성물)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 유효량의 PVA 화합물과 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐을 접촉시킴을 포함하는 생체외 또는 생체내에서 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 유효량의 PVA 화합물과 세포를 접촉시킴을 포함하는 생체외 또는 생체내에서 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에 기술된 바와 같은 치료학적 유효량의 PVA 화합물을, 바람직하게는 약제학적 조성물 형태로, 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료요법에 의한 인간 또는 동물체의 치료방법에에 사용하기 위한 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 매개되는 질환 또는 증상의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 증상의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 천식, 예를 들면, 아토피천식; 알레르기 천식; 아토피 기관지 IgE-매개성 천식; 기관지 천식; 외인성 천식; 알레르기 유도성 천식; 호흡기 바이러스 감염에 의해 악화된 알레르기 천식; 감염성 천식; 박테리아 감염에 의해 원인이 되는 감염성 천식; 진균 감염에 의해 원인이 되는 감염성 천식; 원충 감염에 의해 원인이 되는 감염성 천식; 또는 바이러스 감염에 의해 원인이 되는 감염성 천식의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 천식과 관련된 기관지 과민증; 또는 천식과 관련된 기관지 과민 반응성의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 알레르기성 폐질환과 관련된 기도 리모델링(airway remodelling), 예를 들어 천식과 관련된 기도 리모델링의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 만성 패쇄성 폐질환과 공존하는 천식, 예를 들어 폐기종과 공존하는 천식; 또는 만성 기관지염과 공존하는 천식의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 비염, 예를 들어 알레르기성 비염; 영속성 비염; 지속성 비염; 또는 IgE-매개성 비염의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 예를 들어 IgE-매개성 결막염을 포함하는 알레르기 결막염의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 아토피 피부염의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 먼지 진드기에 의해 촉발되는 알레르기 증상의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐(예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)에 의해 촉발되는 알레르기 증상의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 개 아토피의 치료이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 호흡기 질환의 치료에서 사용되거나 또는 사용될 가능성이 있는 하나 이상의 추가적인 치료제에 의한 치료를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 하나의 양상은 진드기살충제(acaricide)로서 사용하기 위한, 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 진드기 살충제로서 사용하기 위한, 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물을 포함하는 PVA 화합물을 포함하는 진드기 살충제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 진드기 살충제서 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 유효량의 PVA 화합물에 진드기를 노출시킴을 포함하는 진드기 (예, 먼지 진드기)를 박멸하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 유효량의 PVA 화합물에 진드기를 노출시킴을 포함하는 진드기 (예, 먼지 진드기) 집단을 방제 (예, 제한)하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은, 바람직하게는 약제학적 조성물로서 및 적절한 용기 중에 및/또는 적절한 포장으로 제공되는, 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물; 및 (b) 상기 화합물을 투여하는 방법에 대한 사용지시서, 예를 들면 서면 지시서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 합성 방법, 또는 여기에서 기술된 바와 같은 합성방법을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있는 PVA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 합성 방법, 또는 여기에서 기술된 바와 같은 합성방법을 포함하는 방법에 의해 얻어진 PVA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 방법에 사용하는데 적합한 여기에 기술된 바와 같은 신규의 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양상은 여기에 기술된 바와 같은 합성 방법에서 여기에서 기술된 바와 같은 이러한 신규 중간체의 용도에 관한 것이다.
당해 분야의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 한 양상의 특징 및 바람직한 실시양태는 또한 본 발명아 다른 양상에 관한 것일 것이다.
화합물
본 발명의 하나의 양상은 3-[2-(2-아실아미노-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-옥소-프로피온아미드에 관련된 특정의 피루바미드 화합물에 관한 것이다.
Figure 112012065300764-pct00001
본 발명의 화합물의 모두는 피루브산 (또한 2-옥소-프로피온산으로 언급됨) 및 피루바미드 (또한 2-옥소-프로피온아미드로 언급됨)에 관련된 피루바미드 결합 (즉,　-C-C(=O)-C(=O)-N<)을 갖는다.
Figure 112012065300764-pct00002
피루브산
Figure 112012065300764-pct00003
피루바미드
따라서 본 발명의 한 양상은 다음 화학식의 화합물들로부터 선택된 화합물, 및 그의 염, 수화물, 및 용매화물 (예,　그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물)에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 여기에서 정의된 바와 같다 (편의상, 종합적으로 여기에서 "PVA 화합물"로 언급된다).
Figure 112012065300764-pct00004
-R1 및 -R2의 값에 따라, 이들이 부착되는 탄소 원자는 키랄일 수 있으며, 그렇다면, 독립적으로 (R) 또는 (S) 입체형상일 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 두 개의 입체형상이 포함되는 것이 의도된다. 바람직한 실시양태에서, 입체형상은 (S)이다.
-R4 및 -R5의 값에 따라, 이들이 부착되는 탄소원자는 키랄일 수 있으며, 그렇다면 독립적으로 (R) 또는 (S) 입체형상일 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 두 개의 입체형상이 포함되는 것이 의도된다. 바람직한 실시양태에서 입체형상은 (S)이다.
-R7 및 -R8의 값에 따라, 이들이 부착되는 탄소원자는 키랄일 수 있으며, 그렇다면 독립적으로 (R) 또는 (S) 입체형상일 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 두 개의 입체형상이 포함되는 것이 의도된다.
-R1, -R2, -R4, -R5, -R7, 및 -R8,의 값에 따라, 상기 화합물은 1, 2 또는 3개의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 이것은 거울상 이성체 또는 디아스테레오 이성체를 생기게 한다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 거울상 이성체 및 디아스테레오 이성체 모두가 포함되는 것이 의도된다.
본 발명의 일부 실시양태는 다음을 포함한다:
(1) 다음 화학식의 화합물로부터 선택된 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물:
Figure 112012065300764-pct00005
상기 식에서,
-R1은 독립적으로 -H 또는 -R1A이며;
-R1A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며 또한 임의로 치환되며;
-R2는 독립적으로 -H 또는 -R2A이며;
-R2A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며, 또한 임의로 치환되며;
또는 -R1 및 -R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 임의로 치환되는 포화 C3 - 7사이클로알킬 환 또는 포화 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하며,
-R3는 독립적으로 -H 또는 -R3A이며;
-R3A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며 또한 임의로 치환되며;
-R4는 독립적으로 -H 또는 -R4A이며;
-R4A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며 또한 임의로 치환되며;
-R5는 독립적으로 -H 또는 -R5A이며;
-R5A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며 또한 임의로 치환되며;
-R6는 독립적으로 -H 또는 -R6A이며;
-R6A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며 또한 임의로 치환되며;
-R7은 독립적으로 -H, -R7A, 또는 -R7B이며;
-R7A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며, 또한 임의로 치환되며;
-R7B는 독립적으로 -L7B1-R7BB, -R7BB, -L7B2-O-R7BB, 또는 -L7B2-O-L7B1-R7BB이며;
-L7B1-는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬렌이며;
-L7B2-는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬렌이며;
-R7BB는 독립적으로 -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, 또는 R7BB4이며;
-R7BB1는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며 또한 임의로 치환되며;
-R7BB2는 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이며 또한 임의로 치환되며;
-R7BB3는 독립적으로 C3 - 7사이클로알킬이며 또한 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되며;
-R7BB4는 독립적으로 포화 다리결합 C5 - 10사이클로알킬이며, 또한 임의로 치환되며;
-R8는 독립적으로 -H 또는 -R8A이며;
-R8A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며, 또한 임의로 치환되며;
또는 -R7 및 -R8은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환되는, 포화 C3 - 7사이클로알킬 환, 포화 다리결합 C5 - 10사이클로알킬 환, 또는 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하며;
-R9는 독립적으로 -H 또는 -R9A이며;
-R9A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며 또한 임의로 치환되며;
또는 -R8는 -H이며, 또한 -R7 및 -R9은, 이들이 각각 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 취하여, 포화 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이것은 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되며;
-R10은 독립적으로 -R10A, -R10B, -R10C, 또는 -R10D이며;
-R10A는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며 또한 임의로 치환되며;
-R10B는 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이며 또한 임의로 치환되며;
-R10C는 독립적으로 포화 C3 - 7사이클로알킬이며 또한 임의로 치환되며;
-R10D는 독립적으로 비방향족 C3 - 10헤테로사이클릴이며, 또한 임의로 치환되며;
또는 -R9 및 -R10는, 이들이 각각 부착되는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 비방향족 C5 - 7헤테로사이클릭 락탐 환을 형성하며, 이것은 임의로 치환되거나, 또는 또는 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되며;
-R11은 독립적으로 -H, -R11A, 또는 -R11B이며;
-R11A는 독립적으로 -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4, 또는 -LZ-RZ5이며;
-RZ1는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며 또한 임의로 치환되며;
각각의 -RZ2는 독립적으로 포화 C3 - 7사이클로알킬이며, 또한 임의로 치환되거나, 또는 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되며;
각각의 -RZ3는 독립적으로 -RZ3A 또는 -RZ3B이며;
각각의 -RZ3A는 독립적으로 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릴이며, 또한 임의로 치환되며;
각각의 -RZ3B는 독립적으로 포화 다리결합 C5 - 10헤테로사이클릴이며 또한 임의로 치환되며;
각각의 -RZ4는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며 또한 임의로 치환되며;
각각의 -RZ5는 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이며 또한 임의로 치환되며;
각각의 -LZ-는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬렌이며;
-R11B는 독립적으로 -CRJ1RJ2-C(=O)-NRJ3RJ4이며;
-RJ1은 독립적으로 -H 또는 포화 지방족 C1 - 4알킬이며;
-RJ2는 독립적으로 -H 또는 포화 지방족 C1 - 4알킬이며;
-RJ3는 독립적으로 -H, 포화 지방족 C1 - 4알킬, 페닐, 또는 벤질이며;
-RJ4는 독립적으로 -H, 포화 지방족 C1 - 4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
또는 -NRJ3RJ4는 독립적으로 C3 - 10헤테로사이클릴 기이며 또한 임의로 치환되며;
-R12는 독립적으로 -H 또는 -R12A이며;
-R12A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며 또한 임의로 치환되며;
또는 -NR11R12는 독립적으로 C3 - 10헤테로사이클릴 기이며 또한 임의로 치환된다.
의심의 여지를 없애기 위하여, "C5 - 10헤테로아릴", "C3 - 7헤테로사이클릴 환", "C3-7헤테로사이클릴" 등과 같은 용어에서 지수 "Cx -y"는 탄소 원자 또는 헤테로원자 (예, N, O, S)일 수 있는 환 원자의 수를 언급한다. 예를 들면, 피리딜은 C6헤테로아릴 그룹의 일 예이며, 또한 피페리디노는 C6헤테로사이클릴 기의 일예이다.
의심의 여지를 없애기 위하여, "헤테로아릴"은 방향족 환의 일부인 원소에 의해 나머지 분자에 부착되며 또한 방향족 환 시스템의 일부를 형성하는 하나 이상의 헤테로 원자 (예, N, O, S)를 갖는 그룹을 언급한다. 예를 들면, 피리딜은 C6헤테로아릴 그룹의 일 예이며, 또한 퀴놀일은 C10헤테로아릴 그룹의 일 예이다. 반면, "헤테로사이클릴"은 방향족 환의 일부가 아닌 환 원소에 의해 나머지 분자에 부착되며 (즉 상기 환은 완전하게 또는 부분적으로 포화 됨) 또한 상기 환 시스템은 하나 이상의 헤테로 원자(예, N, O, S)를 함유한다. 예를 들면, 피페리디노는 C6헤테로사이클릴 기의 일 예이다.
그룹 - R 1 및 - R 2
(2) (1)항에 있어서, -R1이 독립적으로 -H 또는 -R1A인 화합물.
(3) (1)항에 있어서, -R1이 독립적으로 -R1A인 화합물.
(4) (1)항에 있어서, -R1이 독립적으로 -H인 화합물.
(5) (1)항 내지 (4)항 중 어느 한 항에 있어서, -R2가 독립적으로 -H 또는　-R2A인 화합물.
(6) (1)항 내지 (4)항 중 어느 한 항에 있어서, -R2가 독립적으로 -R2A인 화합물.
(7) (1)항 내지 (4)항 중 어느 한 항에 있어서, -R2가 독립적으로 -H인 화합물.
(8) (1)항에 있어서, -R1이 독립적으로 -H 또는 -R1A이며; 또한 -R2이 독립적으로 -H 또는 -R2A인 화합물.
(9) (1)항에 있어서, -R1이 독립적으로 -H 또는 -R1A이며; 또한 -R2가 독립적으로 -H인 화합물.
(10) (1)항에 있어서, -R1이 독립적으로 -R1A이며; 또한 -R2가 독립적으로 -H인 화합물.
(11) (1)항에 있어서, -R1이 독립적으로 -H이며; 또한 -R2가 독립적으로 -H인 화합물.
그룹 - R 1A
(12) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1로 임의로 치환되는 화합물.
(13) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬인 화합물.
(14) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1로 임의로 치환되는 화합물.
(15) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(16) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, 또는 -tBu인 화합물.
(17) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C3 - 4알킬인 화합물.
(18) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, 또는 -tBu인 화합물.
(19) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -sBu인 화합물.
(20) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(21) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 -iPr 또는 -nBu인 화합물.
(22) (1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 -iPr인 화합물.
(23)(1)항 내지 (11)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1A가, 존재한다면, 독립적으로 -nBu인 화합물.
그룹 - R 2A
(24) (1)항 내지 (23)항 중 어느 한 항에 있어서, -R2A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1로 임의로 치환되는 화합물.
(25) (1)항 내지 (23)항 중 어느 한 항에 있어서, -R2A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬인 화합물.
(26) (1)항 내지 (23)항 중 어느 한 항에 있어서, -R2A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(27) (1)항 내지 (23)항 중 어느 한 항에 있어서, -R2A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 화합물.
(28) (1)항 내지 (23)항 중 어느 한 항에 있어서, -R2A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
그룹 -C( R 1 )( R 2 )-
(29) (1)항에 있어서, -R1 및 -R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는, 포화 C3 - 7사이클로알킬 환 또는 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
(30) (1)항에 있어서, -R1 및 -R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 포화 C3 - 7사이클로알킬 환 또는 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
(31) (1)항에 있어서, -R1 및 -R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는, 포화 C3 - 7사이클로알킬 환을 형성하는 화합물.
(32) (1)항에 있어서, -R1 및 -R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 포화 C3 - 7사이클로알킬 환을 형성하는 화합물.
(33) (1)항에 있어서, -R1 및 -R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 형성하며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(34) (1)항에 있어서, -R1 및 -R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 형성하는 화합물.
(35) (1)항에 있어서, -R1 및 -R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는, 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
(36) (1)항에 있어서, -R1 및 -R2가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
그룹 - R 3
(37) (1)항 내지 (36)항 중 어느 한 항에 있어서, -R3가 독립적으로 -H인 화합물.
(38) (1)항 내지 (36)항 중 어느 한 항에 있어서, -R3가 독립적으로 -R3A인 화합물.
그룹 - R 3A
(39) (1)항 내지 (38)항 중 어느 한 항에 있어서, -R3A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1로 임의로 치환되는 화합물.
(40) (1)항 내지 (38)항 중 어느 한 항에 있어서, -R3A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬인 화합물.
(41) (1)항 내지 (38)항 중 어느 한 항에 있어서, -R3A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(42) (1)항 내지 (38)항 중 어느 한 항에 있어서, -R3A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 화합물.
(43) (1)항 내지 (38)항 중 어느 한 항에 있어서, -R3A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
그룹 - R 4 및 - R 5
(44) (1)항 내지 (43)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 독립적으로 -H 또는 -R4A인 화합물.
(45) (1)항 내지 (43)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 독립적으로 -R4A인 화합물.
(46) (1)항 내지 (43)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 독립적으로 -H인 화합물.
(47) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 독립적으로 -H 또는 -R5A인 화합물.
(48) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 독립적으로 -R5A인 화합물.
(49) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, -R5가 독립적으로 -H인 화합물.
(50) (1)항 내지 (43)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 독립적으로 -H 또는 -R4A이며; 또한 -R5는 독립적으로 -H 또는 -R5A인 화합물.
(51) (1)항 내지 (43)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 독립적으로 -H 또는 -R4A이며; 또한 -R5는 독립적으로 -H 인 화합물.
(52) (1)항 내지 (43)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 독립적으로 -R4A이며; 또한 -R5는 독립적으로 -H인 화합물.
(53) (1)항 내지 (43)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4가 독립적으로 -H이며; 또한 -R5는 독립적으로 -H인 화합물.
그룹 - R 4A
(54) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(55) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬인 화합물.
(56) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(57) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(58) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, 또는 -tBu인 화합물.
(59) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(60) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬인 화합물.
(61) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(62) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -nPr, 또는 -CH2C(=O)NH2인 화합물.
(63) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me 또는 -nPr인 화합물.
(64) (1)항 내지 (53)항 중 어느 한 항에 있어서, -R4A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
그룹 - R 5A
(65) (1)항 내지 (64)항 중 어느 한 항에 있어서, -R5A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(66) (1)항 내지 (64)항 중 어느 한 항에 있어서, -R5A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬인 화합물.
(67) (1)항 내지 (64)항 중 어느 한 항에 있어서, -R5A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(68) (1)항 내지 (64)항 중 어느 한 항에 있어서, -R5A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 화합물.
(69) (1)항 내지 (64)항 중 어느 한 항에 있어서, -R5A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
그룹 - R 6
(70) (1)항 내지 (69)항 중 어느 한 항에 있어서, -R6이 독립적으로 -H인 화합물.
(71) (1)항 내지 (69)항 중 어느 한 항에 있어서, -R6이 독립적으로 -R6A인 화합물.
그룹 - R 6A
(72) (1)항 내지 (71)항 중 어느 한 항에 있어서, -R6A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(73) (1)항 내지 (71)항 중 어느 한 항에 있어서, -R6A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬인 화합물.
(74) (1)항 내지 (71)항 중 어느 한 항에 있어서, -R6A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(75) (1)항 내지 (71)항 중 어느 한 항에 있어서, -R6A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 화합물.
(76) (1)항 내지 (71)항 중 어느 한 항에 있어서, -R6A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
그룹 - R 7
(77) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 독립적으로 -R7A 또는 -R7B인 화합물.
(78) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 독립적으로 -R7A인 화합물.
(79) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 독립적으로 -R7B인 화합물.
(80) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 독립적으로 -H인 화합물.
그룹 - R 7A
(81) (1)항 내지 (80)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(82) (1)항 내지 (80)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬인 화합물.
(83) (1)항 내지 (80)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(84) (1)항 내지 (80)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(85) (1)항 내지 (80)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(86) (1)항 내지 (80)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C3 - 4알킬인 화합물.
(87) (1)항 내지 (80)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7A가, 존재한다면, 독립적으로 -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(88) (1)항 내지 (80)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7A가, 존재한다면, 독립적으로 -tBu인 화합물.
그룹 - R 7B
(89) (1)항 내지 (88)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7B가, 존재한다면, 독립적으로 -L7B1-R7BB, -L7B2-O-R7BB, 또는 -L7B2-O-L7B1-R7BB인 화합물.
(90) (1)항 내지 (88)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7B가, 존재한다면, 독립적으로 -L7B1-R7BB 또는 -L7B2-O-L7B1-R7BB인 화합물.
(91) (1)항 내지 (88)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7B가, 존재한다면, 독립적으로 -L7B1-R7BB 또는 -R7BB인 화합물.
(92) (1)항 내지 (88)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7B가, 존재한다면, 독립적으로 -L7B1-R7BB인 화합물.
(93) (1)항 내지 (88)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7B가, 존재한다면, 독립적으로 -L7B2-O-L7B1-R7BB인 화합물.
(94) (1)항 내지 (88)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7B가, 존재한다면, 독립적으로 -L7B2-O-R7BB인 화합물.
(95) (1)항 내지 (88)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7B가, 존재한다면, 독립적으로 -R7BB인 화합물.
그룹 - L 7B1-
(96) (1)항 내지 (95)항 중 어느 한 항에 있어서, -L7B1-이, 존재한다면, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-인 화합물.
(97) (1)항 내지 (95)항 중 어느 한 항에 있어서, -L7B1-이, 존재한다면, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
(98) (1)항 내지 (95)항 중 어느 한 항에 있어서, -L7B1-이, 존재한다면, 독립적으로 -CH2-인 화합물.
(99) (1)항 내지 (95)항 중 어느 한 항에 있어서, -L7B1-이, 존재한다면, 독립적으로 -C(Me)2-인 화합물.
그룹 - L 7B2-
(100) (1)항 내지 (99)항 중 어느 한 항에 있어서, -L7B2-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-인 화합물.
(101) (1)항 내지 (99)항 중 어느 한 항에 있어서, -L7B2-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
(102) (1)항 내지 (99)항 중 어느 한 항에 있어서, -L7B2-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2-인 화합물.
그룹 - R 7BB
(103) (1)항 내지 (102)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB-가, 존재한다면, 독립적으로 -R7BB1, -R7BB2, 또는 -R7BB3인 화합물.
(104) (1)항 내지 (102)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB-가, 존재한다면, 독립적으로 -R7BB1인 화합물.
(105) (1)항 내지 (102)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB-가, 존재한다면, 독립적으로 -R7BB2인 화합물.
(106) (1)항 내지 (102)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB-가, 존재한다면, 독립적으로 -R7BB3인 화합물.
(107) (1)항 내지 (102)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB-가, 존재한다면, 독립적으로 -R7BB4인 화합물.
그룹 - R 7BB1
(108) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3으로 임의로 치환되는 화합물.
(109) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노 및 N-(메틸)-피페리지노으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(110) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, 및 -Ph로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(111) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸인 화합물.
(112) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 페닐이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3으로 임의로 치환되는 화합물.
(113) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 페닐이며, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노 및 N-(메틸)-피페리지노으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(114) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 페닐이며, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me 및 -Ph로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(115) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 페닐인 화합물.
(116) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 나프틸이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3으로 임의로 치환되는 화합물.
(117) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 나프틸이며, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노 및 N-(메틸)-피페리지노으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(118) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 나프틸이며, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me 및 -Ph로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(119) (1)항 내지 (107)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB1이, 존재한다면, 독립적으로 나프틸인 화합물.
그룹 - R 7BB2
(120) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3으로 임의로 치환되는 화합물.
(121) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴인 화합물.
(122) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 6헤테로아릴이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3으로 임의로 치환되는 화합물.
(123) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 6헤테로아릴인 화합물.
(124) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴 (예,　1H-[1,2,3]트리아졸릴, 2H-[1,2,3]트리아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예, [1,2,3]옥사디아졸릴, 푸라잔릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예,　[1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,5]티아디아졸릴, [1,3,4]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴), 피리딜, 피리미딘닐, 피라진닐, 피리다진일, 또는 트리아진릴 (예, [1,3,5]-트리아진릴)이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(125) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미딘닐, 피라진닐, 또는 피리다진일이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(126) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미딘닐, 피라진닐, 또는 피리다진일인 화합물.
(127) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(128) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜인 화합물.
(129) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 C9 - 10헤테로아릴이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(130) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 C9 - 10헤테로아릴인 화합물.
(131) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 인돌릴이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(132) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB2가, 존재한다면, 독립적으로 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 인돌릴인 화합물.
그룹 - R 7BB3
(133) (1)항 내지 (132)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB3가, 존재한다면, 독립적으로 C3 - 7사이클로알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되거나, 또는 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(134) (1)항 내지 (132)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB3가, 존재한다면, 독립적으로 C3 - 7사이클로알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되거나, 또는 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(135) (1)항 내지 (132)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB3가, 존재한다면, 독립적으로 C3 - 7사이클로알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(136) (1)항 내지 (132)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB3가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(137) (1)항 내지 (132)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB3가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸인 화합물.
(138) (1)항 내지 (132)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB3가, 존재한다면, 독립적으로 C3 - 6사이클로알킬이며 또한 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(139) (1)항 내지 (132)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB3가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이며 또한 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.화합물.
(140) (1)항 내지 (132)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB3가, 존재한다면, 독립적으로 예를 들면 인단-2-일에서와 같이 벤젠 환에 융합된 사이클로펜틸인 화합물.
Figure 112012065300764-pct00006
그룹 - R 7BB4
(141) (1)항 내지 (140)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB4가, 존재한다면, 독립적으로 포화 다리결합 C5 - 10사이클로알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(142) (1)항 내지 (140)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB4가, 존재한다면, 독립적으로 포화 다리결합 C5 - 10사이클로알킬인 화합물.
(143) (1)항 내지 (140)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB4가, 존재한다면, 독립적으로 비사이클로[1.1.1]펜틸 또는 아다만틸이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(144) (1)항 내지 (140)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB4가, 존재한다면, 독립적으로 비사이클로[1.1.1]펜틸 (포화 다리결합 C5사이클로알킬 그룹의 일 예) 또는 아다만틸 (포화 다리결합 C10사이클로알킬 그룹의 일 예)인 화합물.
(145) (1)항 내지 (140)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7BB4가, 존재한다면, 독립적으로 아다만틸인 화합물.
Figure 112012065300764-pct00007
Figure 112012065300764-pct00008
그룹 - R 8
(146) (1)항 내지 (145)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 독립적으로 -H인 화합물.
(147) (1)항 내지 (145)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 독립적으로 -R8A인 화합물.
그룹 - R 8A
(148) (1)항 내지 (147)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(149) (1)항 내지 (147)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬인 화합물.
(150) (1)항 내지 (147)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(151) (1)항 내지 (147)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(152) (1)항 내지 (147)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(153) (1)항 내지 (147)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(154) (1)항 내지 (147)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
그룹 -C( R 7 )( R 8 )-
(155) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 포화 C3 - 7사이클로알킬 환, 포화 다리결합 C5 - 10사이클로알킬 환, 또는 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(156) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 포화 C3 - 7사이클로알킬 환을 형성하며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(157) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 포화 C3 - 7사이클로알킬 환을 형성하는 화합물.
(158) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 형성하며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(159) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 형성하는 화합물.
(160) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 사이클로헥실을 형성하는 화합물.
(161) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 포화 다리결합 C5 - 10사이클로 환을 형성하며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(162) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 포화 다리결합 C5 - 10사이클로 환을 형성하는 화합물.
(163) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(164) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
(165) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C5 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(166) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C5 - 7헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
(167) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C6헤테로사이클릭 환을 형성하며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(168) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7 및 -R8이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C6헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
그룹 - R 9
(169) (1)항 내지 (168)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9가 독립적으로 -H인 화합물.
(170) (1)항 내지 (168)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9가 독립적으로 -R9A인 화합물.
그룹 - R 9A
(171) (1)항 내지 (170)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(172) (1)항 내지 (170)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(173) (1)항 내지 (170)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(174) (1)항 내지 (170)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(175) (1)항 내지 (170)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
그룹 - NR 9 -C( R 7 )( R 8 )-
(176) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 -H이고; 또한 -R7 및 -R9가, 이들이 각각 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C3-7헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이것은 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되거나, 또는 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(177) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 -H이고; 또한 -R7 및 -R9가, 이들이 각각 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C3-7헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이것은 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되거나, 또는 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(178) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 -H이고; 또한 -R7 및 -R9가, 이들이 각각 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 취하여, 피롤리딘 환 또는 피페리딘 환을 형성하며, 이것은 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되거나, 또는 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(179) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 -H이고; 또한 -R7 및 -R9가, 이들이 각각 부착되는 탄소 원자 및 질소원자와 함께 취하여, 벤젠 환에 임의로 융합되는 피롤리딘 환 또는 피페리딘 환을 형성하는 화합물.
(180) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 -H이고; 또한 -R7 및 -R9가, 이들이 각각 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 취하여, 예를 들면 다음 화학식과 같이 피롤리딘 환을 형성하는 화합물.
Figure 112012065300764-pct00009
(181) (1)항 내지 (76)항 중 어느 한 항에 있어서, -R8이 -H이고; 또한 -R7 및 -R9가, 이들이 각각 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 취하여, 예를 들면 다음 화학식과 같이 피페리딘 환을 형성하는 화합물.
Figure 112012065300764-pct00010
그룹 R 10 -C(=O)-N( R 9 )-
(182) (1)항 내지 (168)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9 및 -R10이, 이들이 각각 부착되는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 취하여, 비방향족 C5 - 7헤테로사이클릭 락탐 환을 형성하며, 이것은 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되거나, 또는 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(183) (1)항 내지 (168)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9 및 -R10이, 이들이 각각 부착되는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 취하여, 피롤리딘-2-온 환 또는 피페리딘-2-온 환을 형성하며, 이것은 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되거나, 또는 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(184) (1)항 내지 (168)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9 및 -R10이, 이들이 각각 부착되는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 취하여, 벤젠 환에 융합되는 피롤리딘-2-온 환 또는 피페리딘-2-온 환을 형성하는 화합물.
(185) (1)항 내지 (168)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9 및 -R10이, 이들이 각각 부착되는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 취하여, 벤젠 환에 융합되는 피롤리딘-2-온 환을 형성하며; 예를 들어 여기서 상기 그룹 -N(R9)-C(=O)-R10이 다음 그룹을 가지며:
Figure 112012065300764-pct00011
예를 들면, 다음 화학식으로 나타낸 바와 같는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00012
(186) (1)항 내지 (168)항 중 어느 한 항에 있어서, -R9 및 -R10이, 이들이 각각 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 취하여, 피롤리딘-2-온 환을 형성하며; 예를 들어 여기서 상기 그룹 -N(R9)-C(=O)-R10이 다음 그룹을 가지며:
Figure 112012065300764-pct00013
예를 들면, 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00014
몇몇 바람직한 조합
(187) (1)항에 있어서, -R2가 -H이고; -R3가 -H이고; -R5가 -H이고; -R6이 -H이고; 예를 들어 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00015
(188) (187)항에 있어서, -R4 및 -R5가 부착되는 탄소 원자가 다음 화학식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00016
(189) (187)항에 있어서, -R4 및 -R5가 부착되는 탄소 원자, 및 -R1 및 -R2가 부착되는 탄소 원자가 다음 화학식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00017
(190) (187)항 내지 (189)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1이 -iPr이고 -R4 가 -Me이고; 예를 들면 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00018
(191) (1)항에 있어서, -R2가 -H이고; -R3가 -H이고; -R5가 -H이고; -R6이 -H이고; -R8이　-H이고; 또한 -R9가 -H이고; 예를 들어 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00019
(192) (191)항에 있어서, -R4 및 -R5가 부착되는 탄소 원자가 다음 화학식으로 나타내는 구조를 갖는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00020
(193) (191)항에 있어서, -R4 및 -R5가 부착되는 탄소 원자 및 -R1 및 -R2가 부착되는 탄소 원자가 다음 화학식으로 나타내는 구조를 갖는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00021
(194) (191)항에 있어서, -R4 및 -R5가 부착되는 탄소 원자, -R1 및 -R2가 부착되는 탄소 원자 및 -R7 및 -R8가 부착되는 탄소 원자가 다음 화학식으로 나타내는 구조를 갖는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00022
(195) (191)항에 있어서, -R4 및 -R5가 부착되는 탄소 원자, -R1 및 -R2가 부착되는 탄소 원자 및 -R7 및 -R8가 부착되는 탄소 원자가 다음 화학식으로 나타내는 구조를 갖는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00023
(196) (191)항 내지 (195)항 중 어느 한 항에 있어서, -R1이 -iPr이고 -R4가 -Me이고; 예를 들면 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00024
(197) (191)항 내지 (195)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 -CH2-R7BB이고; 예를 들면 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00025
(198) (191)항 내지 (195)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 -CH2-Ph이고; 예를 들면 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00026
(199) (191)항 내지 (195)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 -R7A이고; 예를 들면 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00027
(200) (191)항 내지 (195)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 -tBu이고; 예를 들면 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00028
(201) (191)항 내지 (195)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 -R7BB이고; 예를 들면 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00029
(202) (191)항 내지 (195)항 중 어느 한 항에 있어서, -R7이 -tBu이고; 예를 들면 다음 화학식으로 나타낸 바와 같은 화합물:
Figure 112012065300764-pct00030
그룹 - R 10
(203) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (202)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10가 독립적으로 -R10A, -R10B, 또는 -R10C인 화합물.
(204) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (202)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10가 독립적으로-R10A, -R10B, 또는 -R10D인 화합물.
(205) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (202)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10가 독립적으로 -R10A 또는　-R10B인 화합물.
(206) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (202)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10가 독립적으로 -R10A인 화합물.
(207) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (202)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10가 독립적으로 -R10B인 화합물.
(208) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (202)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10가 독립적으로 -R10C인 화합물.
(209) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (202)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10가 독립적으로 -R10D인 화합물.
그룹 - R 10A
(210) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고 또한 예를 들면 하나 이상의 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(211) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고 또한 예를 들면
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3,
-C(=O)OH, -C(=O)O(C1- 4알킬),
-S(=O)2(C1- 4알킬),
페닐, -O-페닐, -NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(C1 - 4알킬), -O-CH2CH2-N(C1 - 4알킬)2, -O-CH2CH2-피롤리디노, -O-CH2CH2-피페리디노, -O-CH2CH2-모르폴리노, -O-CH2CH2-피페리지노, -O-CH2CH2-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}, -O-CH2-이미다졸-2-일, 및 -O-CH2-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일}로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(212) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고 또한 예를 들면
페닐, -O-페닐,
-NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(C1 - 4알킬), -O-CH2CH2-N(C1 - 4알킬)2, -O-CH2CH2-피롤리디노, -O-CH2CH2-피페리디노, -O-CH2CH2-모르폴리노, -O-CH2CH2-피페리지노, -O-CH2CH2-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}, -O-CH2-이미다졸-2-일, 및 -O-CH2-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일}로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(213) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고 또한 예를 들면
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3,
-C(=O)OH, -C(=O)O(C1- 4알킬),
-S(=O)2(C1- 4알킬),
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -O-CH2-이미다졸-2-일, 및 -O-CH2-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일}로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(214) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐이고 또한 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(215) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐이고 또한 예를 들면
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3,
-C(=O)OH, -C(=O)O(C1- 4알킬),
-S(=O)2(C1- 4알킬),
페닐, -O-페닐,
-NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(C1 - 4알킬), -O-CH2CH2-N(C1 - 4알킬)2, -O-CH2CH2-피롤리디노, -O-CH2CH2-피페리디노, -O-CH2CH2-모르폴리노, -O-CH2CH2-피페리지노, -O-CH2CH2-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}, -O-CH2-이미다졸-2-일, 및 -O-CH2-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일}로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(216) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐이고 또한 예를 들면
페닐, -O-페닐,
-NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH(C1 - 4알킬), -O-CH2CH2-N(C1 - 4알킬)2, -O-CH2CH2-피롤리디노, -O-CH2CH2-피페리디노, -O-CH2CH2-모르폴리노, -O-CH2CH2-피페리지노, -O-CH2CH2-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}, -O-CH2-이미다졸-2-일, 및 -O-CH2-{N-(C1-4알킬)-이미다졸-2-일}로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(217) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐이고 또한 예를 들면
-F, -Cl, -Br, -I, -CF3,
-C(=O)OH, -C(=O)O(C1- 4알킬),
-S(=O)2(C1- 4알킬),
피롤리디노, 피레리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -O-CH2-이미다졸-2-일, 및 -O-CH2-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일}로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(218) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 페닐인 화합물.
(219) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 나프틸이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(220) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (209)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10A가, 존재한다면, 독립적으로 나프틸인 화합물.
그룹 - R 10B
(221) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(222) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴 (예,　1H-[1,2,3]트리아졸릴, 2H-[1,2,3]트리아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴), 옥사디아졸릴(예,　[1,2,3]옥사디아졸릴, 푸라잔릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예,　[1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,5]티아디아졸릴, [1,3,4]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴), 피리딜, 피리미딘닐, 피라진닐, 피리다진일, 트리아진릴 (예, [1,3,5]-트리아진릴), 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조티엔닐, 이소벤조티엔닐, 벤조이미다졸일, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀린릴, 퀴나졸린일, 프탈아진닐, 또는 퀴녹살리닐이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3 로 임의로 치환되는 화합물.
(223) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 6헤테로아릴이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3 로 임의로 치환되는 화합물.
(224) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 6헤테로아릴이고 또한 예를 들면,
포화 지방족 C1 - 4알킬,
-NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노,
-NHC(=O)(C1 - 4알킬), 및
-OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(225) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 6헤테로아릴이고 또한 예를 들면,
-NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노,
-NHC(=O)(C1 - 4알킬), 및
-OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(226) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티안졸일, 피리딘, 피리미딘닐, 피라진닐, 또는 피리다지닐이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(227) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 피라졸릴, 피리딜, 피리미딘닐, 피라진닐, 또는 피리다지닐이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(228) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜, 피리미딘닐, 피라진닐, 또는 피리다지닐이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(229) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜, 피리미딘닐, 또는 피리다지닐이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(230) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜, 피리미딘닐 또는 피라진닐이고 또한 예를 들면,
-NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노,
-NHC(=O)(C1 - 4알킬), 및
-OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(231) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(232) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜이고 또한 예를 들면,
-NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노,
-NHC(=O)(C1 - 4알킬), 및
-OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(233) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 피라졸릴이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(234) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 피라졸릴이고 또한 예를 들면, 포화 지방족 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(235) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 C9 - 10헤테로아릴이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(236) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조티엔닐, 이소벤조티엔닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸일, 프탈아진일, 또는 퀴녹살린일이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(237) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(238) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 인다졸릴이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(239) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 벤즈이미다졸릴이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(240) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(241) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 벤조티아졸릴이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(242) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (220)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10B가, 존재한다면, 독립적으로 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
그룹 - R 10C
(243) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (242)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10C가, 존재한다면, 독립적으로 포화 C3 - 7사이클로알킬이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(244) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (242)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10C가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(245) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (242)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10C가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 화합물.
(246) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (242)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10C가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(247) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (242)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10C가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 화합물.
그룹 - R 10D
(248) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C3 - 10헤테로사이클릴이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(249) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C3 - 10헤테로사이클릴이고 또한 예를 들면, C1 - 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(250) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C3 - 10헤테로사이클릴인 화합물.
(251) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C5 - 7헤테로사이클릴이고 또한 예를 들면, 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(252) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C5 - 7헤테로사이클릴이고 또한 예를 들면, C1 - 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(253) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C5 - 7헤테로사이클릴인 화합물.
(254) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페리진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 디소안일, 아제판일, 또는 디아제판일이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(255) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페리진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 디소안일, 아제판일, 또는 디아제판일이고, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(256) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페리진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 디소안일, 아제판일, 또는 디아제판일인 화합물.
(257) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페리진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일 또는 디소안일이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(258) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페리진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일 또는 디소안일이고 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(259) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페리진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일 또는 디소안일인 화합물.
(260) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리딘일, 모르폴린일, 또는 피페리진일이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(261) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리딘일, 모르폴린일, 또는 피페리진일이고 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(262) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리딘일, 모르폴린일, 또는 피페리진일인 화합물.
(263) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리딘일이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(264) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리딘일이고 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(265) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리딘-4-일이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(266) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리딘-4-일이고 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(267) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 하기식으로 나타낸 바와 같은 N-(C1 - 4알킬)-피페리딘-4-일, 예를 들면, N-(메틸)-피페리딘-4-일 또는 N-(이소프로필)-피페리딘-4-일인 화합물:
Figure 112012065300764-pct00031
및
Figure 112012065300764-pct00032
(268) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 하기식으로 나타낸 바와 같은 N,N-(디-C1 - 4알킬)-피페리딘-4-일, 예를 들면 N,N-(디-메틸)-피페리딘-4-일인 화합물:
Figure 112012065300764-pct00033
(269) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리지닐이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(270) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리지닐이고 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(271) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리지노이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(272) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 피페리지노이고 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(273) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 하기식으로 나타낸 바와 같은 N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, 예를 들면 N-(메틸)-피페리지노인 화합물:
Figure 112012065300764-pct00034
(274) (1)항 내지 (181)항 및 (187)항 내지 (247)항 중 어느 한 항에 있어서, -R10D가 독립적으로 하기식으로 나타낸 바와 같은 N,N-(디-C1 - 4알킬)-피페리지노, 예를 들면 N,N-(디-메틸)-피페리지노인 화합물:
Figure 112012065300764-pct00035
의심의 여지를 없애기 위하여, 양이온 기, 예를 들면 4가 질소를 함유하는 기, 예를 들면 상기 예시된 N,N-(디-메틸)-피페리딘-4-일 및 N,N-(디-메틸)-피페리지노는 적절한 대음이온, 예를 들면 할라이드 이온, 예를 들면 Cl-에 동반하는 것으로 의도된다.
그룹 - R 11
(275) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11이 독립적으로 -H 또는 　-R11A인 화합물.
(276) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11이 독립적으로 -R11A인 화합물.
(277) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11이 독립적으로 -R11B인 화합물.
(278) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11이 독립적으로 -H인 화합물.
그룹 - R 11A
(279) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4, 또는 -LZ-RZ5인 화합물.
(280) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ4, 또는 -LZ-RZ5인 화합물.
(281) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -LZ-RZ4, 또는 -LZ-RZ5인 화합물.
(282) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ1, -RZ2, -LZ-RZ4, 또는 -LZ-RZ5인 화합물.
(283) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ2 또는 -LZ-RZ4인 화합물.
(284) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ1인 화합물.
(285) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ2인 화합물.
(286) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ3인 화합물.
(287) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ4인 화합물.
(288) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -LZ-RZ2인 화합물.
(289) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -LZ-RZ3인 화합물.
(290) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -LZ-RZ4인 화합물.
(291) (1)항 내지 (278)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11A가, 존재한다면, 독립적으로 -LZ-RZ5인 화합물.
그룹 - R Z1
(292) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이고 또한 예를 들면 하나 이상의 -RX1로 임의로 치환되는 화합물.
(293) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬인 화합물.
(294) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이고 또한 예를 들면 하나 이상의 -RX1로 임의로 치환되는 화합물.
(295) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬, -CH2CH2-OMe, -CH2CH2-피롤리디노, -CH2CH2-피페리지노, 또는 -CH2CH2-(N-메틸)피페리지노인 화합물.
(296) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬, -CH2CH2-OMe, 또는 -CH2CH2-피롤리디노인 화합물.
(297) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -iPr, -CH2CH2-OMe, -CH2CH2-피롤리디노, -CH2CH2-피페리지노, 또는 -CH2CH2-(N-메틸)피페리지노인 화합물.
(298) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 -iPr, -CH2CH2-OMe, 또는 -CH2CH2-피롤리디노인 화합물.
(299) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(300) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, 또는 -tBu인 화합물.
(301) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
(302) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C3 - 4알킬이고 또한 예를 들면 하나 이상의 -RX1로 임의로 치환되는 화합물.
(303) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C3 - 4알킬인 화합물.
(304) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, 또는 -tBu인 화합물.
(305) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 -iPr, -nBu, -sBu, 또는 -tBu인 화합물.
(306) (1)항 내지 (291)항 중 어느 한 항에 있어서, -RZ1이, 존재한다면, 독립적으로 -iPr인 화합물.
그룹 - R Z2
(307) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 포화 포화 C3 - 7사이클로알킬이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되거나, 또는 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 벤젠 환에 임의로 융합되는 화합물.
(308) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 포화 포화 C3 - 7사이클로알킬이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(309) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 포화 포화 C3 - 7사이클로알킬인 화합물.
(310) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 포화 포화 C3 - 7사이클로알킬이고 또한 벤젠 환에 융합되는 화합물.
(311) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(312) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 화합물.
(313) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(314) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실인 화합물.
(315) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고 또한 벤젠 환에 융합되는 화합물.
(316) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로펜틸이고 또한 벤젠 환, 예를 들면 다음 그룹에 융합되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00036
(317) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로헥실이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(318) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로헥실인 화합물.
(319) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(320) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ2가, 존재한다면, 독립적으로 사이클로프로필인 화합물.
그룹 - R Z3
(321) (1)항 내지 (320)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ3A인 화합물.
(322) (1)항 내지 (320)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3가, 존재한다면, 독립적으로 -RZ3B인 화합물.
그룹 - R Z3A
(323) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릴이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(324) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릴이고, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(325) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리진일, 모르폴린일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 디소안일, 아제판일, 또는 디아제판일이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(326) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리진일, 모르폴린일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 디소안일, 아제판일, 또는 디아제판일이고, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(327) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리진일, 또는 테트라하이드로피란일이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(328) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페리진일, 또는 테트라하이드로피란일이고, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(329) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00037
,
Figure 112012065300764-pct00038
,
Figure 112012065300764-pct00039
,및
Figure 112012065300764-pct00040
(330) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(331) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일이고, 또한 예를 들면 C1 -4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(332) (1)항 내지 (322)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3A가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00041
및
Figure 112012065300764-pct00042
그룹 - R Z3B
(333) (1)항 내지 (332)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3B가, 존재한다면, 독립적으로 포화 다리결합 C5 - 10헤테로사이클릴이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(334) (1)항 내지 (332)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3B가, 존재한다면, 독립적으로 포화 다리결합 C5 - 10헤테로사이클릴이고 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(335) (1)항 내지 (332)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ3B가, 존재한다면, 독립적으로
Figure 112012065300764-pct00043
인 화합물.
그룹 - R Z4
(336) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(337) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -OCF3, -CN, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, 피페리지노, N-(메틸)-피페리지노, -CH2-NMe2, -CH2-피페리디노, -NHC(=O)NH2, 및 -OCH2O-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(338) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, 및 -OCH2O-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(339) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 페닐이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(340) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00044
,
Figure 112012065300764-pct00045
, 및
Figure 112012065300764-pct00046
(341) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 페닐이고, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -OCF3, -CN, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, 피페리지노, N-(메틸)-피페리지노, -CH2-NMe2, -CH2-피페리디노, -NHC(=O)NH2, 및 -OCH2O-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(342) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 페닐이고, 또한 예를 들면 -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(nPr), -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, 피페리지노, N-(메틸)-피페리지노, -CH2-NMe2, -CH2-피페리디노, 또는 -NHC(=O)NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 메타- 또는 파라-위치에서 임의로 치환되는 화합물.
(343) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 페닐이고, 또한 예를 들면 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -OH, -OMe, -OEt, 및 -OCH2O-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(344) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 페닐인 화합물.
(345) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 나프틸이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(346) (1)항 내지 (335)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ4가, 존재한다면, 독립적으로 나프틸인 화합물.
그룹 - R Z5
(347) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(348) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴인 화합물.
(349) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴 (예,　1H-[1,2,3]트리아졸릴, 2H-[1,2,3]트리아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴), 옥사디아졸릴 (예,　[1,2,3]옥사디아졸릴, 푸라잔릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (예,　[1,2,3]티아디아졸릴, [1,2,5]티아디아졸릴, [1,3,4]티아디아졸릴, [1,2,4]티아디아졸릴), 피리딜, 피리미딘닐, 피라지닐, 피리다진일, 트리아진릴(예, [1,3,5]-트리아진릴), 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조티엔닐, 이소벤조티엔닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸일, 벤조이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸린일, 프탈아진일, 또는 퀴녹살린일이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(350) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미딘닐, 피라지닐, 피리다진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조티엔닐, 이소벤조티엔닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸일, 벤조이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸린일, 프탈아진일, 또는 퀴녹살린일이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(351) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미딘닐, 피라지닐, 피리다진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조티엔닐, 이소벤조티엔닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸일, 벤조이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸린일, 프탈아진일, 또는 퀴녹살린일인 화합물.
(352) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 6헤테로아릴이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(353) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 C5 - 6헤테로아릴인 화합물.
(354) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미딘닐, 피라지닐, 또는 피리다진일이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(355) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 푸란일, 티엔닐, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미딘닐, 피라지닐, 또는 피리다진일인 화합물.
(356) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜, 피리미딘닐, 피라지닐, 또는 피리다진일이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(357) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜, 피리미딘닐, 피라지닐, 또는 피리다진일인 화합물.
(358) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(359) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜이며, 또한 예를 들면
-NH2, -NH(C1 - 4알킬), -N(C1 - 4알킬)2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노,
-NHC(=O)(C1 -4alkyl), 및
-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(360) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜 또는 피리도닐인 화합물.
(361) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 피리딜인 화합물.
(362) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(363) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 이미다졸일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴이며 또한 예를 들면 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(364) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 피라졸릴이며 또한 예를 들면 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX3로 임의로 치환되는 화합물.
(365) (1)항 내지 (346)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ5가, 존재한다면, 독립적으로 피라졸릴이며 또한 예를 들면 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
그룹 - L Z -
(366) (1)항 내지 (365)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LZ-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, -C(Me)2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-인 화합물.
(367) (1)항 내지 (365)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LZ-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2-, -CH(Me)-, 또는 -CH2CH2-인 화합물.
(368) (1)항 내지 (365)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LZ-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2- 또는 -CH(Me)-인 화합물.
(369) (1)항 내지 (365)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LZ-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2-인 화합물.
그룹 - R 11B
(370) (1)항 내지 (369)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ1이, 존재한다면, 독립적으로 -H, -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(371) (1)항 내지 (369)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ1이, 존재한다면, 독립적으로 -H, -Me, 또는 -Et인 화합물.
(372) (1)항 내지 (369)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ1이, 존재한다면, 독립적으로 -H인 화합물.
(373) (1)항 내지 (372)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ2가, 존재한다면, 독립적으로 -H, -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(374) (1)항 내지 (372)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ2가, 존재한다면, 독립적으로 -H, -Me, 또는 -Et인 화합물.
(375) (1)항 내지 (372)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ2가, 존재한다면, 독립적으로 -H인 화합물.
(376) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ3가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬, 페닐, 또는 벤질인 화합물.
(377) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ3가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(378) (1)항 내지 (377)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 -H, 포화 지방족 C1 - 4알킬, 페닐, 또는 벤질인 화합물.
(379) (1)항 내지 (377)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬, 페닐, 또는 벤질인 화합물.
(380) (1)항 내지 (377)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 -H 또는 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(381) (1)항 내지 (377)항 중 어느 한 항에 있어서, -RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(382) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 C3 - 10헤테로사이클릴 기이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(383) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 C3 - 10헤테로사이클릴 기이고, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(384) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, 아제피노, 디아제피노, [1,4]-옥사제판-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-1-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 또는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
Figure 112012065300764-pct00047
(385) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일 또는 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(386) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(387) (1)항 내지 (306)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, 아제피노, 디아제피노, [1,4]-옥사제판-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-1-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 또는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일이며, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(388) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 또는 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일이며, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(389) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일이며, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(390) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 또는 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일인 화합물.
(391) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일인 화합물.
(392) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릴 기이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(393) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릴 기이며, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(394) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페리지노이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(395) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페리지노이고, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(396) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00048
,
Figure 112012065300764-pct00049
,
Figure 112012065300764-pct00050
,
Figure 112012065300764-pct00051
,
Figure 112012065300764-pct00052
,
Figure 112012065300764-pct00053
,
Figure 112012065300764-pct00054
및
Figure 112012065300764-pct00055
(397) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 피롤리디노, 모르폴리노, 또는 피페리지노이고, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(398) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페리지노이고, 또한 예를 들면 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
(399) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00056
Figure 112012065300764-pct00057
및
Figure 112012065300764-pct00058
(400) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00059
, 및
Figure 112012065300764-pct00060
(401) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 하기식인 화합물:
Figure 112012065300764-pct00061
(402) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 하기식인 화합물:
Figure 112012065300764-pct00062
다시, 의심의 여지를 피하기 위하여, 카티온 그룹, 예를 들면 4가 질소를 함유하는 그룹, 예를 들면 상기 예시된 N,N-(디-메틸)-피페리디노는 적절한 대 음이온(Counter anion), 예를 들면 할라이드 음이온, 예를 들면 Cl-을 동반하는 것으로 의도된다.
(403) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 하기식인 화합물:
Figure 112012065300764-pct00063
(404) (1)항 내지 (375)항 중 어느 한 항에 있어서, -NRJ3RJ4가, 존재한다면, 독립적으로 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노 또는 N-(C1 -4 알킬)-피페리지노인 화합물.
(405) (1)항 내지 (369)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11B가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00064
Figure 112012065300764-pct00065
Figure 112012065300764-pct00066
Figure 112012065300764-pct00067
, 및
Figure 112012065300764-pct00068
(406) (1)항 내지 (369)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11B가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00069
Figure 112012065300764-pct00070
Figure 112012065300764-pct00071
, 및
Figure 112012065300764-pct00072
(407) (1)항 내지 (369)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11B가, 존재한다면, 독립적으로 하기식인 화합물:
Figure 112012065300764-pct00073
(408) (1)항 내지 (369)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11B가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00074
Figure 112012065300764-pct00075
, 및
Figure 112012065300764-pct00076
(409) (1)항 내지 (369)항 중 어느 한 항에 있어서, -R11B가, 존재한다면, 독립적으로 하기식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00077
Figure 112012065300764-pct00078
, 및
Figure 112012065300764-pct00079
그룹 - R 12
(410) (1)항 내지 (409)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12가, 존재한다면, 독립적으로 -H 또는 -R12A인 화합물.
(411) (1)항 내지 (409)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12가, 존재한다면, 독립적으로 -H인 화합물.
(412) (1)항 내지 (409)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12가, 존재한다면, 독립적으로 -R12A인 화합물.
그룹 - R 12A
(413) (1)항 내지 (412)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 -6 알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(414) (1)항 내지 (412)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 -6 알킬인 화합물.
(415) (1)항 내지 (412)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 -4 알킬이며 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX1으로 임의로 치환되는 화합물.
(416) (1)항 내지 (412)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12A가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 -4 알킬인 화합물.
(417) (1)항 내지 (412)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(418) (1)항 내지 (412)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(419) (1)항 내지 (412)항 중 어느 한 항에 있어서, -R12A가, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
그룹 - NR 11 R 12
(420) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -NR11R12가 독립적으로 C3-10헤 테로사이클 릴 기이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(421) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -NR11R12가 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, 아제피노, 테트라하이드로퀴놀리노, 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(422) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -NR11R12가 독립적으로 비방향족 C3 - 7헤테로사이클릴 기이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(423) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -NR11R12가 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, 또는 아제피노이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(424) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -NR11R12가 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페리지노이며, 또한 예를 들면 하나 이상의 치환기 -RX2로 임의로 치환되는 화합물.
(425) (1)항 내지 (274)항 중 어느 한 항에 있어서, -NR11R12가 독립적으로 하기 식으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00080
, 및
Figure 112012065300764-pct00081
임의의 치환기 - R X1
(426) (1)항 내지 (425)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RX1이, 존재한다면, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 페닐, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, -NRS 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)RS, -C(=O)OH, -C(=O)ORS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS 2, -C(=O)-피롤리디노, -C(=O)-피페리디노, -C(=O)-모르폴리노, -C(=O)-피페리지노, -C(=O)-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}-, -SRS, -S(=O)RS, 및 -S(=O)2RS로부터 선택되며;
여기서 각각의 -RS는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬, 페닐, 또는 -CH2-페닐이며;
여기서 각각의 페닐은 -F, -Cl, -Br, -I, -RSS, -CF3, -OH, -ORSS, 또는 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 -RSS는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(427) (426)항에 있어서, 각각의 -RX1가, 존재한다면, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS 2, -C(=O)-피롤리디노, -C(=O)-피페리디노, -C(=O)-모르폴리노, -C(=O)-피페리지노 및 -C(=O)-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}-로부터 선택되는 화합물.
(428) (426)항에 있어서, 각각의 -RX1가, 존재한다면, 독립적으로 -OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS 2, -C(=O)-피롤리디노, -C(=O)-피페리디노, -C(=O)-모르폴리노, -C(=O)-피페리지노, 및 -C(=O)-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}-로부터 선택되는 화합물.
(429) (426) 내지 (428)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RS가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬인 화합물.
(430) (426) 내지 (428)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RS가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
임의의 치환기 - R X2
(431) (1) 내지 (430)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RX2가, 존재한다면, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -RT, 페닐, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RT, 및 -NRTC(=O)RT로부터 선택되며;
여기서 각각의 -RT가 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐이며;
여기서 각각의 페닐이 -F, -Cl, -Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -ORTT, 또는 -OCF3로부터 치환된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 -RTT는독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
(432) (431)항에 있어서, 각각의 -RX2가, 존재한다면, 독립적으로 -RT, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, 피롤리디노, 피레리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RT, 및 -NRTC(=O)RT로부터 선택되는 화합물.
(433) (431)항에 있어서, 각각의 -RX2가, 존재한다면, 독립적으로 -RT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1-4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RT, 및 -NRTC(=O)RT로부터 선택되는 화합물.
(434) (431)에 있어서, 각각의 -RX2가, 존재한다면, 독립적으로 -RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RT, 및 -NRTC(=O)RT로부터 선택되는 화합물.
(435) (431)항에 있어서, 각각의 -RX2가, 존재한다면, 독립적으로 -RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, 및 N-(C1 - 4알킬)-피페리지노로부터 선택되는 화합물.
(436) (431) 내지 (435)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RT가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬인 화합물.
(437) (431) 내지 (435)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RT가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
임의의 치환기 - R X3
(438) (1) 내지 (437)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RX3가, 존재한다면, 독립적으로:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RV,
-CH=CH2, -C
Figure 112012065300764-pct00082
CH, 사이클로프로필,
-CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2,
-CN,
-NO2,
-OH, -ORV,
-LV-OH, -LV-ORV,
-O-LV-OH, -O-LV-ORV,
-NH2, -NHRV, -NRV 2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노,
피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노,
-LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV 2,
-LV-피롤리디노, -LV-피페리디노, -LV-모르폴리노,
-LV-피페리지노, -LV-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노},
-LV-이미다졸-2-일, -LV-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일},
-O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV 2,
-O-LV-피롤리디노, -O-LV-피페리디노, -O-LV-모르폴리노,
-O-LV-피페리지노, -O-LV-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노},
-O-LV-이미다졸-2-일, -O-LV-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일},
-NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV,
-C(=O)RV,
-C(=O)OH, -C(=O)ORV,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV 2,
-C(=O)-피롤리디노, -C(=O)-피페리디노, -C(=O)-모르폴리노,
-C(=O)-피페리지노, -C(=O)-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}-,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV 2,
-NHC(=O)-피롤리디노, -NHC(=O)-피페리디노, -NHC(=O)-모르폴리노,
-NHC(=O)-피페리지노, -NHC(=O)-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}-,
-S(=O)2RV,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV 2, 및
=O
로부터 선택되며;
여기서 각각의 -LV-는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬렌이며;
여기서 각각의 -RV는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬, 페닐, -CH2-페닐, C5 - 6헤테로아릴, 또는 -CH2-C5 - 6헤테로아릴이며;
여기서 각각의 페닐은 -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV, 또는 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며;
여기서 각각의 C5 - 6헤테로아릴은 -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV, 또는 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되며;
여기서 각각의 -RVV는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며;
또한 추가로, 두 개의 인접한 그룹 -RX3는 함께 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- 또는 -OCH2CH2-을 형성할 수 있으며;
또한 추가로 두 개의 인접한 그룹 -RX3은, 이들이 부착되는 환 원자와 함께, C5-7카르보사이클릭환 또는 C5 - 7헤테로사이클릭 환일 수 있는 화합물.
(439) (438)항에 있어서, 각각의 -RX3는, 존재한다면, 독립적으로:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RV,
-CH=CH2, -C
Figure 112012065300764-pct00083
CH, 사이클로프로필,
-CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2,
-CN,
-NO2,
-OH, -ORV,
-LV-OH, -LV-ORV,
-O-LV-OH, -O-LV-ORV,
-NH2, -NHRV, -NRV 2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노,
피페리지노, N-(C1 - 4알킬)-피페리지노,
-LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV 2,
-LV-피롤리디노, -LV-피페리디노, -LV-모르폴리노,
-LV-피페리지노, -LV-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노},
-LV-이미다졸-2-일, -LV-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일},
-O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV 2,
-O-LV-피롤리디노, -O-LV-피페리디노, -O-LV-모르폴리노,
-O-LV-피페리지노, -O-LV-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노},
-O-LV-이미다졸-2-일, -O-LV-{N-(C1 - 4알킬)-이미다졸-2-일},
-NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV,
-C(=O)RV,
-C(=O)OH, -C(=O)ORV,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV 2,
-C(=O)-피롤리디노, -C(=O)-피페리디노, -C(=O)-모르폴리노,
-C(=O)-피페리지노, -C(=O)-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}-,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV 2,
-NHC(=O)-피롤리디노, -NHC(=O)-피페리디노, -NHC(=O)-모르폴리노,
-NHC(=O)-피페리지노, -NHC(=O)-{N-(C1 - 4알킬)-피페리지노}-,
-S(=O)2RV,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV 2, 및
=O
로부터 선택되며;
또한 추가로, 두 개의 인접한 그룹 -RX3는 함께 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- 또는 -OCH2CH2-을 형성할 수 있는 화합물.
(440) (438)항에 있어서, 각각의 -RX3는, 존재한다면, 독립적으로:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RV,
-OH, -ORV,
-NH2, -NHRV, -NRV 2,
피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노,
피페리지노, 및 N-(C1 - 4알킬)-피페리지노로부터 선택되는 화합물.
(441) (438)항에 있어서, 각각의 -RX3가, 존재한다면, 독립적으로:
-F, -Cl, -Br, -I,
-RV,
-OH, -ORV,
-NH2, -NHRV, 및 -NRV 2로부터 선택되는 화합물.
(442) (438) 내지 (441)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LV-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-로부터 선택도되는 화합물.
(443) (438) 내지 (441)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LV-가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C2 - 4알킬렌인 화합물.
(444) (438) 내지 (441)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LV-가, 존재한다면, 독립적으로 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2CH2-인 화합물.
(445) (438) 내지 (444)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LV-가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬인 화합물.
(446) (438) 내지 (441)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -LV-가, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
분자량
(447) (1) 내지 (444)항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 258 내지 1200의 분자량을 갖는 화합물.
(448) (447)항에 있어서, 범위 하한이 275, 300, 325, 350, 375, 400, 또는 500인 화합물.
(449) (447) 또는 (448)항에 있어서, 범위 상한이 1100, 1000, 900, 800, 700, 또는 600인 화합물.
(450) (1) 내지 (446)항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 500 내지 800 범위의 분자량을 갖는 화합물.
도 1은 챌린지(challenge) 1 이후에 반응의 크기의 백분율로서 표현되는, 챌린지 1 (좌측) 및 챌린지 2(우측)에 대한 반응 크기의 막대 그래프이다. (보고된 중앙치; 오차범위는 25/75 퍼센트이다.)
도 2는 시험 화합물 PVA-026로 처리 120분 후 대조 알레르겐 챌린지(좌측) 및 알레르겐 챌린지에 대한 기도 저항 (cm　H2O　L-1　s-1)의 변화 막대 그래프이다. (보고된 중앙치; 오차범위는 25/75 퍼센트이다. (*)의 경우: P < 0.05, 대조 알레르겐 챌린지에 대한 Mann-Whitney 순위 합계 시험).
도 3은 시험 화합물 PVA-038 (TFA 염)으로 처리 120분 후 대조 알레르기 항원 챌린지 (좌측) 및 알레르겐 챌린지 후에 기도 저항(cm　H2O　L-1　s-1)의 변화 막대 그래프이다. (보고된 중앙치; 오차범위는 25/75 퍼센트이다. (*)의 경우: P < 0.05, 대조 알레르겐 챌린지에 대한 Mann-Whitney 순위 합계 시험).
구체 화합물
(451) (1)항에 있어서, 다음의 화학식, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
Figure 112012065300764-pct00084
Figure 112012065300764-pct00085
Figure 112012065300764-pct00086
Figure 112012065300764-pct00087
Figure 112012065300764-pct00088
Figure 112012065300764-pct00089
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조합
명확하게 하기 위해 별개의 실시양태의 문맥에서 기술되는 본 발명의 특정한 특징들은 또한 하나의 실시양태에서 조합되게 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 역으로, 간결하게 하기 위해 하나의 실시양태의 문맥에서 기술되는 본 발명의 다양한 특징들은 또한 별개로 또는 임의의 부분조합으로 제공될 수 있다. 변수(예, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, -R1A, -R2A, -R3A, -R4A, -R5A, -R6A, -R7A, -R7B, -R7B1, -R7B2, -R7BB, -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, -R7BB4, -R8A, -R9A, -R10A, -R10B, -R10C, -R10D, -R11A, -R11B, -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ3A, -RZ3B, -RZ4, -RZ5, -LZ-, -RJ1, -RJ2, -RJ3, -RJ4, -R12A, -RX1, -RX2, -RX3, 등)로 표시되는 화학 기들에 관한 실시양태의 모든 조합들은 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며 또한 각각 및 모든 조합이 개별적으로 및 명확하게 기술되어 있는 것처럼, 이러한 조합이 안정한 화합물인 화합물들(즉, 생물학적 활성을 위해 분리되고, 특징화되고 및 시험되는 화합물들)을 포함할 정도로, 여기에서 기술된다. 그 외에, 이러한 변수를 기술하는 실시태양에서 나열된 화학 기들의 모든 부분 조합들은 또한 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며 또한 화학 기들의 각각 및 모든 상기 부분 조합들이 개별적으로 및 명확하게 여기에 기술되는 것처럼 여기에서 기술된다.
실질적으로 순수한 형태
본 발명의 한 가지 양상은 실질적으로 순수한 형태로 및/또는 실질적으로 오염이 없는 형태로 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태는 적어도 50 중량%, 예, 적어도 60 중량%, 예, 적어도 70 중량%, 예, 적어도 80 중량%, 예, 적어도 90 중량%, 예, 적어도 95 중량%, 예, 적어도 97 중량%, 예, 적어도 98 중량%, 예, 적어도 99 중량%이다.
언급이 없으면, 실질적으로 순수한 형태는 임의의 입체 이성체 또는 거울상 이성체 형태의 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 하나의 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태는 즉 다른 화합물에 대하여 순수한, 입체이성체의 혼합물을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태는 하나의 입체 이성체, 예를 들어 광학적으로 순수한 입체이성체를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태는 거울상 이성체의 혼합물을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태는 거울상 이성체의 동일몰 혼합물 (즉, 라세미 혼합물, 라세메이트)을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태는 하나의 거울상 이성체, 예, 광학적으로 순수한 거울상 이성체를 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 오염물은 50 중량% 이하, 예, 40 중량% 이하, 예, 30 중량% 이하, 예, 20 중량% 이하, 예, 10 중량% 이하, 예, 5 중량% 이하, 예, 3 중량% 이하, 예, 2 중량% 이하, 예, 1 중량%이하이다.
언급이 없으면, 오염물은 다른 화합물, 즉 입체 이성체 또는 거울상 이성체 이외의 화합물을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 오염물은 다른 화합물 및 다른 입체 이성체를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 오염물은 다른 화합물 및 다른 거울상 이성체를 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태는 적어도 60% 광학적으로 순수하며(즉, 몰 기준으로 화합물의 60%는 원하는 입체 이성체 또는 거울상 이성체이며 또한 40%는 원하지 않는 입체 이성체 또는 거울상 이성체이다), 예, 적어도 70% 광학적으로 순수하며, 예, 적어도 80% 광학적으로 순수하며, 예, 적어도 90% 광학적으로 순수하며, 예, 적어도 95% 광학적으로 순수하며, 예, 적어도 97% 광학적으로 순수하며, 예, 적어도 98% 광학적으로 순수하며, 예, 적어도 99% 광학적으로 순수하다.
같은 자리 디올 , 헤미아세탈 , 및 아세탈
PVA 화합물의 피루바미드 부위의 2-옥사(-C(=O)-) 그룹은 고의로 또는 무심코 물, 알코올, 또는 물과 알코올의 혼합물과 접촉시 상응하는 같은 자리 디올(geminal diol), 헤미 아세탈, 또는 아세탈로 전체적으로 또는 부분적으로 전환될 수 있다. 이러한 변환은 예를 들면 정제 중에 (예, 수성 또는 알코올 용매로부터 재결정화 중에) 일어날 수 있다. 이것은 이하에 예시되는데, 여기서 예를 들면 각각의 -RA는 독립적으로 C1-4알킬, 예를 들면 -Me이다. 더욱이, 환상 아세탈은 디올, 예를 들면 에틸렌 글리콜이 사용되는 경우에 형성되어 상응하는 1,3-디옥솔란을 생성할 수 있다.
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수용액에서 임의의 상기 같은 자리 디올, 헤미아세탈, 및 아세탈은 모체 화합물과 평형으로 존재할 수 있는 것으로 예상된다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 달리 언급이 없으면, 여기에서 PVA 화합물에 대한 언급은 또한 이러한 같은 자리 디올, 헤미아세탈 및 아세탈 형태를 포함한다.
Figure 112012065300764-pct00116
이성체
특정한 화합물은 하나 이상의 특별한 기하학적, 광학적, 거울상 이성체, 디스테레오이성체, 에피머, 아트로프, 입체 이성체, 호변이성체, 입체 형태적 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 이들로 제한되지 않지만, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r- 형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-, 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태, 신- 및 안티-형태; 향사(synclinal) 및 배사(anticlinal) 형태; α- 및 β-형태; 축 및 적도 형태; 보트-, 의자-, 트위스트-, 엔벨로프-, 및 반의자(halfchair) 형태; 및 이의 조합을 포함하며, 이후에 종합적으로 "이성체" (또는 "이성체 형태")로 언급된다.
일종의 구조에 대한 언급은 그런 부류에 속하는 구조적으로 이성체 형태를 포함할 수 있다 (예,　C1 - 7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하며; 부틸은 n-, 이소-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함한다). 그러나, 구체 그룹 또는 치환 형태에 대한 언급은 공간 위치보다는 원자들 사이의 결합에 대하여 상이한 다른 구조적 형태(또는 구성적 이성체)를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들면, 메톡시 그룹, -OCH3에 대한 언급은 그의 구조 이성체, 하이드록시메틸 그룹, -CH2OH에 대한 언급으로 해석되어서는 아니 된다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 언급은 그의 구조 이성체, 메타-클로로페닐에 대한 언급으로 해석되어서는 아니 된다.
상기 제외는 예를 들면 다음의 호변이성체 쌍: 케토/에놀(이하 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/하이드록시아조, 및 니트로/아시-니트로에서와 같은 호변이성 형태, 예를 들면 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태에 관한 것이 아니다.
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예를 들면, 1H-피리딘-2-온-5-일 및 2-하이드록시-피리딘-5-일 (이하 나타냄)은 서로 호변 이성체이다. 여기에서 하나에 대한 언급은 두 개를 포함하는 것으로 의도된다. 참조, 예를 들면 PVA-084.
Figure 112012065300764-pct00118
용어 "이성체"에는 하나 이상의 동위체 치환을 갖는 화합물이 구체적으로 포함된다는 것을 주의한다. 예를 들면, H는 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함하는 임의의 동위체 형태일 수 있으며; C는 12C, 13C, 및 14C을 포함하는 임의의 동위체 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O 등을 포함하는 임의의 동위체 형태일 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 특별한 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 이성체 형태를 포함하며, 그의 혼합물(예, 라세미 혼합물)을 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조(예, 비대칭 합성) 및 분리 방법(예, 분별 결정 및 크로마토그래피 수단)은 당해 분야에 알려져 있거나 또는 여기에 교시된 방법, 또는 공지된 방법을 공지의 방식으로 부합시켜 용이하게 얻어진다.
염
상기 화합물의 상응하는 염, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 Berge et al ., 1977, "약제학적으로 허용가능한 염", J.　 Pharm . Sci ., Vol. 66, pp. 1-19에 기술되어 있다.
예를 들면, 상기 화합물이 음이온이거나 또는 음이온일 수 있는 작용기인 경우(예, -COOH는 -COO- 일 수 있음), 염은 적절한 양이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는, 제한되지 않지만, 알칼리 금속 이온 예를 들어 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온 예를 들어 Ca2 + 및 Mg2 +, 및 다른 양이온 예를 들면 Al+ 3를 포함한다. 적절한 유기 양이온의 예는, 제한되지 않지만, 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함한다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민으로부터 유도된 것들은 물론, 아미노산 예를 들면 라이신 및 아르기닌을 포함한다. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
상기 화합물이 양이온이거나 또는 프로톤화 시 양이온이 될 수 있는 작용기(예, -NH2는 -NH3 +가 될 수 있음)를 갖는 경우, 염은 적절한 음이온으로 형성될 수 있다.
예를 들면, 모체 구조가 양이온 그룹 (예, -NMe2 +)을 함유하거나 또는 프로톤화 시 양이온이 될 수 있는 작용기(예, -NH2는 -NH3 +가 될 수 있음)를 갖는 경우, 염은 적절한 음이온으로 형성될 수 있다. 4급 암모늄 화합물의 경우에, 대-음이온은 양전하를 균형화하기 위하여 일반적으로 항상 존재한다. 양이온 기(예, -NMe2 +, -NH3 +) 외에도, 상기 화합물은 또한 음이온을 형성할 수 있는 그룹(예, -COOH)을 함유하는 경우, 내부 염 (또한 쯔비터 이온으로 언급됨)이 형성될 수 있다.
적절한 무기 음이온의 예는, 제한되지 않지만, 다음의 무기산: 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유도된 것들을 포함한다.
적절한 유기 음이온의 예는, 제한되지 않지만, 다음의 유기산들: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아스코브산, 아스파트산, 벤조산, 캠퍼 설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트 산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루쳅톤산(glucheptonic acid), 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔리트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타타르산, 톨루엔설폰산, 및 발레산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 적절한 폴리머 유기 음이온의 예는, 제한되지 않지만, 다음의 폴리머 산: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 유도된 것들을 포함한다.
4급 암모늄 화합물(예, -NMe2 + 그룹을 갖는 화합물들)에 특히 적합한 적절한 대이온의 예는 1-아다만탄 설포네이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 브로마이드, 클로라이드, 요다이드, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 1,5-나프탈렌 비스 설포네이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 포르메이트, 타트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 설페이트를 포함한다. 다시, 상기 화합물이 또한 음이온을 형성할 수 있는 그룹(예, -COOH)를 함유할 경우, 내염이 형성될 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 특수 화합물에 대한 언급은 또한 그의 염 형태를 포함한다.
용매화물 및 수화물
상기 화합물의 상응하는 용매화물을 제조하고, 정제하고 및/또는 처리하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질의 복합체 (예, 화합물, 화합물의 염) 및 용매를 나타내는 것으로 통상적인 의미로 여기에서 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편의상 수화물, 예를 들면 모노-수화물, 디-수화물, 트리-수화물 등으로 언급될 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 특수 화합물에 대한 언급은 또한 그의 용매화물 또는 수화물 형태를 포함한다.
화학적으로 보호된 형태
상기 화합물을 화학적으로 보호된 형태로 제조하고, 정제하고, 및/또는 처리하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 편리한 화학적 의미로 여기에서 사용되며 또한 하나 이상의 반응성 작용 그룹이 특정의 조건 (예, pH, 온도, 조사, 용매 등)하에 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호된다. 실제로, 잘 알려진 화학적 방법은 작용성 그룹을 비반응성으로 만드는데 가역적으로 사용되며, 그렇지 않으면 특정의 조건 하에 반응성일 수 있다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 이상의 반응성 작용 그룹은 보호된 또는 보호하는 그룹 (또한 마스킹된 또는 마스킹 그룹 또는 블로킹된 또는 블로킹 그룹으로도 알려짐) 형태이다. 반응성 작용 그룹을 보호함으로써, 다른 비보호된 반응성 작용 그룹을 포함하는 반응은 보호된 그룹에 영향을 미치지 않고 수행할 수 있다. 보호 그룹은 실질적으로 나머지 분자에 영향을 미치지 않고 통상 후속 단계에서 제거할 수 있다. 참조, 예를 들면, 유기 합성에서 보호 그룹 (T.　Green and P.　Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006).
다양한 "보호", "블록킹" 또는 "마스킹" 방법이 널리 사용되며 또한 유기합성에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 특정의 조건하에 반응성일 수 있는 두 개의 비등가 반응성 작용기를 갖는 화합물이 유도체화 되어 "보호된" 관능기의 하나를 생성할 수 있으며, 따라서 특정의 조건 하에 비반응성이며; 매우 보호되어, 상기 화합물은 효과적으로 단지 하나의 반응성 작용기를 갖는 반응물로서 사용될 수 있다. 원하는 반응 (다른 작용기를 수반함)이 완료된 후, 보호된 그룹은 "탈보호 되어" 원래의 작용성으로 되돌아갈 수 있다.
예를 들면, 하이드록시 그룹은 에테르 (-OR) 또는 에스테르 (-OC(=O)R),예를 들면 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸)에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
예를 들면, 알데히드 또는 케톤 그룹은 아세탈 (R-CH(OR)2) 또는 케탈 (R2C(OR)2)로 각각 보호될 수 있으며, 여기서 상기 카르보닐 그룹(>C=O)은 예를 들면 1차 알코올과 반응하여 디에테르(>C(OR)2)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤 그룹은 예를 들면 산의 존재 하에 물을 사용하여 가수분해에 의해 용이하게 재생된다.
예를 들면, 아민 그룹은 예를 들면 아미드(-NRCO-R) 또는 우레탄(-NRCO-OR)으로서, 예를 들면 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질옥시 아미드 (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로폭시아미드 (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오렌일메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적절한 경우 (예, 사이클릭 아민)에, 니트록사이드 라디칼 (>N-O● )로서 보호될 수 있다.
예를 들면, 카르복실산 그룹은 에스테르로서 예를 들면 C1 - 7알킬 에스테르 (예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1 - 7할로알킬 에스테르(예, C1 - 7트리할로알킬 에스테르); 트리 C1 - 7알킬실릴-C1 - 7알킬 에스테르; 또는 C5 - 20아릴-C1 -7 알킬 에스테르 (예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드로서, 예를 들면 메틸아미드로서 보호될 수 있다.
예를 들면, 티올 그룹은 티오에테르(-SR)로서, 예를 들면 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
전구 약물
전구 약물 형태의 화합물을 제조하고, 정제하고, 및/또는 처리하는 것이 변리하거나 또는 바람직할 수 있다. 여기에서 사용되는 용어 "전구 약물"은 생체내 원하는 활성화합물을 생성하는 화합물에 관한 것이다. 전형적으로, 전구약물은 비활성이거나 또는 원하는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 유리한 처리, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
예를 들면, 일부 전구 약물은 활성 화합물(예, 생리학적으로 허용가능한 대사용이성 에스테르)이다. 대사 중에, 에스테르 그룹(-C(=O)OR)은 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는 예를 들면 모체 화합물에서 카르복실산 그룹(-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해 형성할 수 있으며, 필요에 따라 모체 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 그룹을 미리 보호한 다음 필요에 따라 탈보호 한다.
PVA 화합물의 전구 약물의 또 다른 형태는 PVA화합물의 2-옥사 (C=O) 그룹이 예를 들면 아세탈 또는 헤미아세탈로 보호되어 생체내에서 상응하는 2-옥사 그룹으로 전환되는 것일 수 있다.
또한 일부 전구 약물은 효소적으로 활성화되어 활성화합물을 형성하거나 또는 추가의 화학 반응시, 활성화합물 (예를 들면, 항체 지향성 효소 전구 약물 요법(ADEPT), 유전자 지향성 효소 전구 약물 요법(GDEPT), 지질 지향성 효소 전구 약물 요법(LIDEPT), 등)을 생성할 수 있는 화합물을 형성한다. 예를 들면, 전구 약물은 당 유도체 또는 다른 글리코사이드 결합체일 수 있거나 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
화학적 합성
본 발명의 PVA 화합물의 화학적 합성에 관한 여러 가지 방법이 여기에서 기술된다. 이들 및/또는 다른 잘 알려진 방법들은 본 발명의 범위 내에서 추가적인 화합물의 합성을 촉진하기 위하여 공지된 방식으로 변형 및/또는 적합화 할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은, 예를 들면, 다음 반응 도식에서 예시된 바와 같이 화학식(II)의 α-하이드록시아미드를 적절한 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 산화제는, 제한되지 않지만, Dess-Martin 페리오디난, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP), 및 Swern 또는 변형 Swern 조건의 사용을 포함하며, 이는 염화 옥살일 등의 활성제와 조합되게 DMSO를 사용한다.
반응 도식 1
Figure 112012065300764-pct00119
화학식(II)의 α-하이드록시아미드는 당해 분야에 잘 알려진 여러 가지 상이한 경로에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법의 예는 Arasappan 등, 2009; Barrett 등, 2005; 및 Zhaozhao 등, 1996에 기술되어 있다. R12가 H인 화학식(II)의 화합물의 한 합성 방법은 다음 반응 도식에서 예시된 바와 같이 변형 Passerini 반응 (참조, 예를 들면, Marcaccini 등, 2005)을 사용하여 이소니트릴과 상응하는 펩티딜 알데히드(III)의 반응을 포함한다.
반응 도식 2
Figure 112012065300764-pct00120
이소니트릴은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 하나의 방법은, 제한되지 않지만, p-토실클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 및 디포스겐 등의 시약을 사용하여 상응하는 포름아미드의 탈수를 포함한다.
대안적으로, 화학식(II)의 화합물은 다음 반응 도식에 예시된 바와 같이 표준 산-아민 커플링 반응을 사용하여 화학식(A)의 화합물을 화학식(IV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 조건들은 당해 분야에 알려져 있다. 이러한 조건 하에 잠재적 부반응은 R4/R5 키랄 중심의 에피메리화(epimerisation)일 수 있다. 화학식(A)로부터 유도된 혼합 무수물을 사용하여 저온 커플링 반응을 수행함으로써 이러한 부 반응을 피하는 것이 보통이다. 혼합 무수물은 통상 예를 들면 이소-부틸클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트 및 온화한 염기 예를 들면 N-메틸모르폴린을 사용하여 생체내에서 생성할 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야에 알려져 있다.
반응 도식 3
Figure 112012065300764-pct00121
화학식(IV)의 화합물은 적절히 보호된 α-아미노알데히드로부터 여러 단계로 제조할 수 있다. 반응 순서는 상응하는 시아노히드린을 형성한 다음 가수분해하여 상응하는 히드록시 산을 생성하는 것을 포함한다. 히드록시산은 표준 산-아민 커플링 반응을 사용하여 광범위한 아미드를 생성하는데 사용할 수 있으며, 이때 화학식(IV)의 화합물은 생성된 다음 질소 보호기를 제거한다.
적절한 질소 보호기는, 제한되지 않지만, 벤질옥시카르보닐(Cbz), t-부톡시카르보닐 (Boc), 및 플루오렌일메틸옥시카르보닐 (Fmoc)를 포함한다. 아민 보호기의 검토는 예를 들면 유기 합성에서 보호기, 3rd Ed., (T.　Green and P.　Wuts; 4th Edition; Wiley-Interscience, 1999), pp.　494-653에서 발견할 수 있다.
α-아미노알데히드를 제조하는 방법은 상응하는 알코올의 산화 또는 상응하는 Weinreb 아미드의 환원을 포함하며, 이들 둘 다 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절히 보호된 α-아미노산으로부터 제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식(I)의 화합물은 다음 반응 도식에서 예시된 바와 같이 화학식(P)의 트리페닐포스핀 아세토니트릴 중간체를 오존으로 처리하여 원래의 위치에서 상응하는 아실-시아나이드를 생성한 다음, 적절한 아민 친핵체와 반응시켜 제조할 수 있다. 트리페닐포스핀 아세토니트릴 중간체는 산-아미드 커플링 반응에서 사용된 조건과 유사한 조건들을 사용하여 상응하는 펩티드로부터 제조할 수 있다. 이러한 조건들은 촉매적 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)의 사용을 포함하며 또한 당해 분야에 알려져 있다.
반응 도식 4
Figure 112012065300764-pct00122
디펩티드 및 트리펩티드 유도체는 표준 수지-기본 Fmoc 커플링 방법을 사용하여 폴리머(예, 폴리스티렌 수지)상에서 합성할 수 있다. 첫 번째 Fmoc 보호된 아미노산은 일반적으로 Wang 또는 2-클로로-트리틸 수지에 커플링 된다. 다음의 아미노산들은 표준 산-아미드 커플링 조건을 사용하여 커플링 된다. 적절한 조건은 DIPEA 등의 적절한 염기와 함께, 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)과 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC) 또는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루로오로보레이트 (TBTU), O-벤조트리아졸-N,N,N'N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop)의 사용을 포함한다. 수지상에서 펩타이드의 합성에 대한 추가의 정보는 예를 들면 Chan and White, Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis : A　 Practical Approach (Oxford University Press, 2000)에서 발견할 수 있다.
대안적으로, 펩티드 유도체는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절히 보호된 아미노산으로 용액 화학을 사용하는 연속 방식으로 만들 수 있다. 저온 혼합 무수물 커플링 조건으로 커플링 된 Boc, Cbz 또는 Fmoc와 같은 적절한 질소 보호기의 사용은 통상 이러한 목적으로 사용된다.
조성물
본 발명의 한 가지 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물(예, 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 조성물은 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 예를 들면 전달(예, 투여)에 적합한 건조분말 형태이다. 적절한 DPI의 예는 당해 분야에 잘 알려져 있다. DPI 투여는 약물을 폐 또는 코에 전달하는데 사용할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 조성물은, 예를 들면, 흡입분무기를 사용하여 전달 (예, 투여)에 적합한 현탁액 형태이다. 이것은 약물을 폐 또는 코에 전달하는데 사용할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 조성물은 예를 들면 가압 정량 흡입기(pMDI)를 사용하여 에어로졸로서 전달 (예, 투여)에 적합한 액체 추진제 중에 용액 또는 현탁액 형태이다. 적절한 pMDIs의 예는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 적절한 추진제는 당해 분야에 잘 알려져 있으며 또한 예를 들면 디클로로디플루오로메탄 (CFC-12), 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22, HFA-152, 이소부텐, 및 이산화 탄소를 포함한다. 이것은 약물을 폐 또는 코에 전달하는데 사용할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 조성물은 예를 들면 점적기, 시린지, 정량 분사펌프 또는 분무기를 사용하여 전달(예, 투여)에 적합한 수용액 형태이다. 이것은 약물을 코에 전달하는데 사용할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 조성물은 여기에서 기술된 바와 같은 하나 이상 (예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 혼합시킴을 포함하는 조성물(예, 약제학적 조성물)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물, 여기에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 (예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 혼합시킴을 포함하는 조성물(예, 약제학적 조성물)의 제조방법에 관한 것이다.
용도
여기에서 기술된 화합물은 예를 들면 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1), 예를 들면 천식; 비염; 알레르기 결막염; 아토피 피부염; 먼지 진드기에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 및 개 아토피의 억제에 의해 개선되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐의 억제 방법에서의 사용
본 발명의 또 다른 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 유효량으로 진드기 그룹 1 펩티디제 알레르겐을 접촉시킴을 포함하는 생체외 및 생체내에서 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르기 항원 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양상은 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 유효량으로 세포를 접촉시킴을 포함하는 생체외 및 생체내에서 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)을 억제하는 방법에 관한 것이다.
진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐의 억제를 결정하는 적절한 분석은 본 명세서에 기술되며 및/또는 당해 분야에 알려져 있다.
치료방법에서의 사용
본 발명의 하나의 양상은 치료법에 의해 인간 또는 동물체의 치료방법에서 사용하기 위한, 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양상은 치료법에 의해 인간 또는 동물체의 치료방법에서 사용하기 위한, 여기에서 기술된 바와 같은 하나 이상(예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제와 조합되는, 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물에 관한 것이다.
약물의 제조에서의 사용
본 발명의 하나의 양상은 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 약물은 PVA 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 양상은 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서 여기에서 기술된 바와 같은 하나 이상(예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제와 조합되는, 여기에서 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 약물은 PVA 화합물 및 하나 이상(예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제를 포함한다.
치료 방법
본 발명의 또 다른 양상은 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 치료학적 유효량을 바람직하게는 약제학적 조성물 형태로 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은, 바람직하게는 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 치료학적 유효량을, 바람직하게는 약제학적 조성물 형태로, 여기에 기술된 바와 같은 하나 이상(예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제와 함께, 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 매개된 질환 및 장애
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료이다.
치료된 조건: 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐의 억제에 의해 개선된 질환 및 장애
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)의 억제에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 치료이다.
치료된 증상: 특별한 질환 및 장애
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 천식, 예를 들면, 아토피 천식; 알레르기 천식; 아토피 기관지 IgE-매개성 천식; 기관지 천식; 외인성 천식; 알레르기 유도성 천식; 호흡기 바이러스 감염에 의해 악화된 알레르기 천식; 감염성 천식; 박테리아 감염에 의해 원인이 되는 감염성 천식; 진균 감염에 의해 원인이 되는 감염성 천식; 원충 감염에 의해 원인이 되는 감염성 천식; 또는 바이러스 감염에 의해 원인이 되는 감염성 천식의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 천식과 관련된 기관지 과민증; 또는 천식과 관련된 기관지 과민 반응성의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 알레르기성 폐질환과 관련된 기도 리모델링(airway remodelling), 예를 들어 천식과 관련된 기도 리모델링의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 만성 패쇄성 폐질환과 공존하는 천식, 예를 들어 폐기종과 공존하는 천식; 또는 만성 기관지염과 공존하는 천식의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 비염, 예를 들어 알레르기성 비염; 영속성 비염; 지속성 비염; 또는 IgE-매개성 비염의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 알레르기 결막염 예를 들어 IgE-매개성 결막염의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 아토피 피부염의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 먼지 진드기에 의해 촉발되는 알레르기 증상의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐(예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)에 의해 촉발되는 알레르기 증상의 치료이다.
하나의 실시양태 (예, 치료법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에 있어서, 상기 치료는 개 아토피의 치료이다.
치료
증상의 치료와 관련하여 여기에서 사용되는 용어 "치료"는 일반적으로 약간의 원하는 치료 효과, 예를 들면 증상의 진행의 억제가 달성되는 인간이든 동물 (예, 수의학적 적용)이든 치료 및 치료요법에 관한 것이며, 또한 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 증상 증후군의 경감, 증상의 개선 및 증상의 치료를 포함한다. 예방조치 (즉 예방)로 치료가 또한 포함된다. 예를 들면, 아직 증상이 진행되지 않았지만, 증상으로 진행할 위험에 있는 환자에 의한 사용은 용어 "치료"를 포함한다.
예를 들면, 상기 치료는 천식의 예방, 천식 빈도의 감소, 천식 중증도 감소, 천식 증후군의 경감 등을 포함한다.
여기에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은, 약간의 원하는 치료효과를 생성하는데 유효한 화합물, 또는 물질, 화합물을 포함하는 조성물 또는 투여 형태의 량이 치료 계획에 따라 투여했을 경우 타당한 유익/유해 비율에 적합한 것에 관한 것이다.
조합 요법
용어 "치료"는 치료 및 치료법의 조합을 포함하며, 여기서 두 개 이상의 치료 또는 치료법이 예를 들면 연속적으로 또는 동시에 조합된다. 예를 들면, 여기에서 기술되는 화합물은 또한 치료법과 조합되게, 예를 들어 다른 약제와 조합되게 사용할 수 있다.
호흡기 질환의 치료에서 흡입 사용을 위한 조합의 대표적인 예는 글루코코르티코이드 수용체 작용제 및 베타 2 아드레노셉터 작용제의 고정 조합이다. 이러한 조합 생성물은 "Advair" (또한 "Seretide"로 알려짐)이며, 이것은 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테론의 고정 조합이다. 이러한 조합은 건조 분말 장치, 가압 정량 흡입기 및 분무흡입기에서 사용할 수 있다. 많은 다른 호흡성 약제는 이러한 장치의 고정 조합에서 사용할 수 있다. 이들은 또한 상이한 상대 투여량으로 상이한 장치와 별개로 투여할 수 있다.
흡입 조합 생성물은 적절한 부형제와 함께 하나 이상의 약제 (여기서 비율은 개개 성분들의 유익으로 결정하며 또한 실험에 의해 적절한 범위로부터 선택됨)과 여기에서 기술된 화합물의 고정 조합일 것이다.
예를 들면, 본 발명의 한 가지 양상은 하나 이상 (예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제와 조합되는 여기에 기술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
따라서, 약제 (즉, 여기에서 기술된 화합물, 플러스 하나 이상의 다른 약제)는 유사 또는 상이한 흡입장치로부터 투여량 계획을 개별적으로 변화시킴으로써 상이한 시간에서 또는 고정 조합에서 동시에 투여할 수 있다. 조합 또는 연속 치료의 정밀한 투여량 계획은 치료제(들)의 성질에 적합할 것이다.
추가적 치료제
여기에서 기술된 PVA 화합물은 예를 들면 여기에 기술된 바와 같은 조합 치료법에서 하나 이상(예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제와 조합되게 사용할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 하나 이상의 추가적 치료제는 호흡기 질환의 치료에 사용되었거나 또는 사용될 가능성이 있는 약제들로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 하나 이상의 추가적 치료제는 항-천식제 및 항-알레르기제로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 하나 이상의 추가적 치료제는 다음으로부터 선택된다:
베타2-아드레날린 작용제;
M3 무수칼린 수용체의 길항제;
이중 베타2 아드레날린 수용체 작용제 - M3 무스칼린 길항제;
글루코코르티코이드 수용체 작용제;
류코트리엔 길항제;
5-리폭시게나제 억제제;
크로몬;
면역억제제;
면역 반응 조절제, 예, 하나 이상의 Toll-유사 수용체(예, TLR2, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9)의 작용제 또는 백신;
잔틴 유도체;
선택적 포스포디에스테라제 (PDE) 이소효소 억제제, 예, PDE4 및/또는 PDE5의 억제제;
특정한 키나제 효소, 예를 들어 p38 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제, IkappaB 키나제 2 (IKK2), 티로신-단백질 키나제 (Syk), 및 포스포이노시티드-3 키나제 감마(PI3K감마)의 억제제;
히스타민 타입 1 수용체 길항제;
알파 아드레노셉터 작용제 혈관수축 교감신경 흥분제;
매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제;
케모카인 수용체 작용의 조절제;
사이토카인;
사이토카인 작용 조절제;
사이토카인 신호 경로에 작용하는 약제;
면역 글로불린;
면역 글로불린 제제;
면역 글로불린 작용을 조절하는 길항제;
면역 글로불린 작용을 조절하는 항체;
폐 계면활성 단백질, 특히 SP-A, SP-D;
Der　p　3의 억제제, Der　p　6의 억제제, 및 Der　p　9의 억제제.
진드기 살충제로서 사용
여기에 기술된 PVA 화합물은 예를 들어 진드기, 예, 먼지 진드기의 집단을 방제하거나 박멸하기 위한 진드기 살충제로 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 진드기 살충제로서 사용하기 위한 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 진드기 살충제로서 사용하기 위한 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물을 포함하는 진드기 살충제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 진드기 살충제로서 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 진드기 (예, 먼지 진드기)를 박멸하는 방법으로서, 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 유효량을 상기 진드기에 노출시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물의 유효량을 진드기에 노출시킴을 포함하는 진드기 (예, 먼지 진드기)를 방제 (예, 제한)하는 방법에 관한 것이다.
다른 용도
여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물은 또한 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐 (예, Der　p　1, Der　f　1, Eur　m　1)을 억제하기 위한 세포 배양 첨가제로서 사용할 수 있다.
여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물은 또한, 예를 들면 후보 숙주가 문제의 화합물에 의한 처리로부터 유익이 될 수 있는지 여부를 결정하기 위하여, 시험관내 시험의 일부로서 사용할 수 있다.
여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물은 또한, 다른 화합물, 다른 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르기 항원 억제제, 다른 항-천식제 등을 동정하기 위하여, 시험에서 표준으로 사용할 수 있다.
키트
본 발명의 또 다른 양상은 (a) 예를 들면, 바람직하게 적절한 용기 중에 및/또는 적절한 팩키지로 제공되는, 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물, 또는 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물을 포함하는 조성물; 및 (b) 사용 지침서, 예를 들면, 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법에 대한 서면 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 상기 키트는 여기에 기술된 바와 같은 하나 이상 (예, 1, 2, 3, 4)의 추가적 치료제를 추가로 포함한다.
상기 서면 지침서는 또한 상기 활성 성분이 적절한 치료인 징후의 리스트를 포함할 수 있다.
투여 경로
본 PVA 화합물 또는 PVA 화합물을 포함하는 조성물은 (즉 원하는 작용 위치에서) 전신으로/말초로든 국소로든 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에게 투여할 수 있다.
투여 경로는, 제한되지 않지만, 경구(예, 섭취); 볼; 설하; 경피 (예를 들어 패치, 석고 등을 포함); 경점막 (예를 들어 패치, 석고 등을 포함); 비강내 (예를 들어 코 분무, 점적 또는 분무기 또는 건조 분말 전달 장치); 눈(예를 들어 눈물); 폐 (예를 들어 입 또는 코를 통하여, 예를 들어 에어로졸을 사용하는 흡입법 또는 흡입 요법); 직장 (예를 들어 좌제 또는 관장); 질 (예를 들어 페서리); 비경구, 예, 주입 포함, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 척수강내, 관절낭애, 피막밑, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하, 및 스트랜드내; 점적 또는 저장소의 삽입, 예를 들어 피하 또는 근육내를 포함한다.
대상/환자
대상/환자는 척색동물, 척추 동물, 포유동물, 태반을 가진 포유동물, 유대목(예, 캉가루, 웜바트), 설치류 (예,　기니피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과 (예, 마우스), 토끼목 표유 동물(예,　토끼), 조류 (예, 새), 견치 (예, 개), 고양이류 (예, 고양이), 말류 (예, 말), 돼지류 (예, 돼지), 양류 (예, 양), 소류 (예, 소), 영장류, 원숭이류(예, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예,　마모셋, 개코원숭이), 유인원 (예, 고릴라, 침팬치, 오란구탕(orangutang), 긴팔 원숭이), 또는 인간일 수 있다.
또한, 대상/환자는 발전 형태의 어느 것, 예를 들어 태아일 수 있다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 대상/환자는 인간이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 대상/환자는 개이다.
제형
PVA 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 여기에 기술된 바와 같은 PVA 화합물을, 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분들, 예를 들면, 제한되지 않지만, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제 (예, 습윤제), 마스킹제, 착색제, 향미제, 및 감미제와 함께, 포함하는 약제학적 조성물 (예, 조성물, 제제, 약물)이 바람직하다. 제형은 다른 활성제, 예를 들면 다른 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물, 및 여기에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 PVA 화합물을, 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 성분들, 예를 들면, 담체, 희석제, 부형제 등과 함께, 혼합시킴을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 추가로 제공한다. 별개의 단위(예, 정제 등)로서 제형화 되는 경우, 각각의 단위는 예정량(투여량)의 화합물을 함유한다.
여기에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단 범위에 포함되고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다는 문제 또는 합병증 없이 문제의 대상(예, 인간)의 조직과 접촉되게 사용하기에 적합하고, 적절한 유익/유해 비율과 부합하는, 화합물들, 성분들, 물질들, 조성물들, 투여 형태들 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분들과 적합성이 있다는 의미에서 "허용 가능한"이어야 한다.
적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 교재, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005에서 발견할 수 있다.
제형은 약학 분야에서 잘 알려진 임의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부수 성분들을 구성하는 담체를 상기 화합물과 결합되게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 상기 화합물을 담체들(예, 액상 담체, 미세하게 분리된 고체 담체 등)과 균일하게 및 친밀하게 결합시킨 다음 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
제형은 신속 또는 느린 방출; 즉시, 지연, 적시, 또는 지속 방출; 또는 그의 조합을 위해 제공할 수 있다.
제형은 적절하게는 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액 (예, 수성, 비수성), 에멀젼 (예, 수중유, 유중수), 엘릭시르, 시럽, 연질약, 구강세정액, 점적제, 정제(예, 피복 정제 포함), 과립, 분말, 로젠지, 캔디, 캡슐 (예, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 포함), 카세제, 환제, 앰풀, 덩어리, 좌제, 질 좌약, 팅크, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 거품, 분사, 안개 또는 에어로졸 형태일 수 있다.
제형은 적합하게는 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분들, 예를 들어 침투, 투과, 및 흡수 증강제로 함침되는, 패치, 반창고, 밴드, 드레싱, 또는 그 유사물로서 제공할 수 있다. 제형은 또한 데포(depot) 또는 저장소 형태로 제공될 수 있다.
화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분들 중에 용해 또는 현탁되거나 또는 이들 성분과 혼합될 수 있다. 화합물은 예를 들어 혈액 성분들 또는 하나 이상의 기관에 상기 화합물을 표적화 하도록 고안된 리포좀 또는 마크로 미립자중에 존재할 수 있다.
폐에 투여(예, 입을 통하여 에어로졸을 사용하는 흡입 또는 흡입요법)하기에 적합한 제형은 분무 흡입기로부터 전달하기 위한 용액 또는 현탁액; 적절한 흡입장치에서 사용하기 위한 건조 분말; 및 적절한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄(CFC-12), 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22, HFA-152, 이소부텐, 이산화 탄소, 또는 기타 적절한 가스의 사용과 함께 가압 팩으로부터 전달하기 위한 에어로졸 스프레이로서 나타내는 것들을 포함한다. 이들 전달방법을 위한 장치들이 이용가능하다. 코 전달을 위한 제형은 수용액 또는 현탁액으로, 적절한 추진제 중에 용액 또는 현탁액으로 또는 건조 분말로서 투여할 수 있다. 코 전달을 위한 코 점적기, 분무 흡입기, 분무기, 가압 정량 흡입기, 및 건조 분말 흡입기가 이용가능하다.
흡입 투여의 경우, 활성 화합물은 바람직하게는 마크로 입자 형태이다. 적절한 마크로 입자는 분무-건조, 냉동-건조 및 미립자화를 포함한 다양한 기술에 의해 제조할 수 있다.
마크로 입자들은 전달 및 방출을 보조하는 부형제로 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 분말 제형에서, 마크로 입자는 예를 들면 건조 분말 흡입기(DPI)로부터 폐내로 흐름을 보조하는 큰 담체 입자로 제형화 할 수 있다. 적절한 담체 입자는 당해 분야에 잘 알려져 있으며 또한 락토오스 입자를 포함한다. 이들은 > 90㎛의 질량 중앙 공기역학 직경을 가질 수 있다.
에어로졸을 이용한 투여의 경우, 활성 화합물은 사용된 흡입기 시스템과 적합한 방식으로 투여할 수 있다. 적절한 에어로졸 제형은, 활성 화합물 외에도, 부형제 예를 들어 추진제 (예, 정량 에어로졸의 경우에 프리겐(Frigen)), 표면 활성물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 향미제, 충전제(예, 분말 흡입기의 경우에 락토오스) 및 필요에 따라 하나 이상의 추가적인 활성 화합물을 포함할 수 있다.
마이크로 미립자 제형의 흡입 목적으로, 다수의 시스템은 최적 입자 크기의 에어로졸이 환자에게 적합한 흡입기술을 사용하여 발생하고 투여할 수 있는 것으로 알려져 있다. 특히 분말 흡입기의 경우에, 정량 에어로졸을 위한, 어댑터 (스페이서, 익스펜더) 및 배 모양 용기(예, NebulatorTM, VolumaticTM), 및 퍼퍼 스프레이(puffer spray)를 방출하는 자동 장치(예, AutohalerTM) 외에도, 다수의 기술적 해결책들이 이용가능하다(예, DiskhalerTM, RotadiskTM, TurbohalerTM). 그 외에, 활성 화합물은 멀티 챔버 장치 내에 공급하여, 조합 약제를 전달시킬 수 있다.
코 또는 폐에 투여하는 경우에, 활성 화합물은 또한 나노 미립자의 수용액으로, 또는 건조 분말 나노 미립자 에어로졸 제형으로, 또는 추진제 기본 에어로졸 제형으로 제형화 하는 경우에 사용할 수 있다. 적절한 나노입자는 약물의 수성 나노 미립자 분산액을 분무 건조 또는 냉동 건조시켜 제조할 수 있다. 약물의 나노미립자의 제조방법, 나노 미립자 약물의 수성, 건조분말 및 추진제 기본 제형의 제조 및 에어로졸 전달 시스템에서 그의 용도는 공지되어 있다 (참조, 예를 들면, Bosch et al., 2009).
경구 투여 (예, 섭취)에 적합한 제형은 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액(예,　수성, 비수성), 에멀젼 (예, 수중유, 유중수), 엘릭시르, 시럽, 연질약, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 카세트, 환제, 앰플, 덩어리를 포함한다.
볼 투여에 적합한 제형은 구강용 세정액, 로젠지, 향정은 물론 패치, 반창고, 점적제, 및 저장소를 포함한다. 로젠지는 전형적으로 향미 기본의 화합물, 통상 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함한다. 향정(pastilles)은 전형적으로 불활성 매트릭스 중의 화합물, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 포함한다. 구강 세정액은 전형적으로 적절한 액체 담체 중의 화합물을 포함한다.
설하 투여에 적합한 제형은 정제, 로젠지, 향정, 캡슐 및 환제를 포함한다.
경구 점막 관통 투여에 적합한 제형은 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액(예,　수성, 비수성), 에멀젼 (예, 수중유, 유중수), 구강 세정액, 로젠지, 캔디는 물론 패치, 반창고, 점적제, 및 저장소를 포함한다.
비경구 점막 관통 투여에 적합한 제형은 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액(예,　수성, 비수성), 에멀젼 (예, 수중유, 유중수), 좌제, 질 좌약, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일은 물론 패치, 반창고, 점적제, 및 저장소를 포함한다.
경피 투여에 적합한 제형은 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션 및 오일은 물론, 패치, 반창고, 밴드, 드레싱, 점적제 및 저장소를 포함한다.
정제는 통상적인 수단, 예를 들어 압축 또는 성형에 의해 임의로 하나 이상의 부수성분들로 만들 수 있다. 압축 정제는 자유 유동 형태, 예를 들어, 하나 이상의 결합제(예, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스)와 임의로 혼합된 분말 또는 과립; 충전제 또는 희석제 (예, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산수소 칼슘); 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석, 실리카); 붕괴제(예, 전분 인산 나트륨, 가교결합 포비돈, 가교결합 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스); 계면활성제 또는 분산제 또는 습윤제 (예, 라우릴 황산 나트륨); 보존제(예, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르빈산); 향미제, 향미 증강제, 및 감미제 중에 상기 화합물을 적절한 기계로 압축시켜 제조할 수 있다. 주형 정제는 불활성 액체 희석제와 습윤 처리된 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기계로 주형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 피복 또는 스코어 할 수 있으며 또한 원하는 방출 프로필을 제공하기 위하여 다양한 비율로 예를 들면 하이드록시프롤필메틸 셀룰로오스를 사용하여 그 내부에 상기 화합물의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화 할 수 있다. 정제는 경우에 따라 예를 들면 방출에 영향을 미치기 위한 코팅, 예를 들면 위 이외의 소화관 부분에 방출을 제공하기 위한 장용피복으로 제공할 수 있다.
연고는 전형적으로 화합물 및 파라핀 또는 수 혼화성 연고 베이스로부터 제조할 수 있다.
크림은 전형적으로 화합물 및 수중유 크림 베이스로부터 제조된다. 필요에 따라, 크림 베이스의 수성 상은 예를 들면 적어도 약 30% w/w의 다가 알코올, 즉 두 개 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알코올, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 감염된 부위를 통한 화합물의 흡수 또는 침투를 증가시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투촉진제의 예는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사물을 포함한다.
에멀젼은 전형적으로 상기 화합물 및 오일상으로부터 제조할 수 있으며, 이 상은 단순히 유화제 (또는 여과 촉진제로 알려짐)를 임의로 포함할 수 있거나, 또는 이것은 지방 또는 오일과 또는 지방과 오일 둘 다와 적어도 하나의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지질성 유화제와 함께 포함될 수 있다. 또한 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정화제(들)을 함유하거나 또는 함유하지 않는 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 형성하며, 또한 상기 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 만든다.
적절한 여과 촉진제 및 에멀젼 안정화제는 트윈 60, 스판 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 라우릴 황산 나트륨을 포함한다. 제형을 위한 적절한 오일 또는 지방의 선택은 약제학적 에멀젼 제형에서 사용될 가능성 있는 대부분의 오일에서 상기 화합물의 용해성이 매우 낮을 수 있기 때문에 원하는 화장 특성을 달성하는 것을 기본으로 한다. 따라서 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출을 피하기 위하여 적절한 일관성을 갖는 비-유지성, 비-염색성 및 세척 가능성 제품이어야 한다. 직쇄, 또는 분지쇄, 일- 또는 이-염기성 알킬 에스테르 예를 들어 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있으며, 마지막 세 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용할 수 있다. 이와는 달리, 고융점 액체 예를 들어 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광물유가 사용될 수 있다.
비강내 투여에 적합한 제형은, 담체가 액체이고 약물이 적절한 부형제 또는 추진제 중에 수용액 또는 현탁액으로서 투여될 수 있는 경우, 예를 들면 코 분무, 점비액을 포함하며 또는 에어로졸 투여 또는 분무흡입기에 의해, 가압 정량 흡입기 또는 분무기에 의해 화합물의 수성 또는 오일상 제제를 포함한다.
비강내 투여에 적합한 제형은, 담체가 고체인 경우, 예를 들면, 코에 인접한 분말의 용기로부터 코 통과를 통하여 빠른 흡입에 의해 코담배를 맡은 방식으로 투여되는 약 20 내지 약 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말로서 존재하는 것들을 포함한다.
눈 속 투여에 적합한 제형은 화합물이 적합한 담체 중에, 특히 화합물을 위한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되는 점안제를 포함한다.
직장 투여에 적합한 제형은 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올, 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스를 갖는 좌제로서; 또는 관장 치료용 용액 또는 현탁액으로서 존재할 수 있다.
질내 투여에 적합한 제형은 상기 화합물 외에도 당해 분야에 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 분무 조성물로서 존재할 수 있다.
비경구 투여 (예, 주입)에 적합한 제형은 상기 화합물이 용해되고, 현탁되고, 또는 (예, 리포좀 또는 다른 마이크로 미립자 중에) 달리 제공되는 경우, 수성 또는 비수성, 등장성, 발열물질 없는, 멸균성 액체 (예, 용액, 현탁액)이다. 이러한 액체는 다른 약제학적으로 허용가능한 성분들, 예를 들면 항산화제, 완충제, 보존제, 안정제, 정균제, 현탁제, 증점제, 및 원하는 수혜자의 혈액 (또는 다른 관련 체액)에 등장성인 제형으로 만드는 용질을 추가로 포함할 수 있다. 부형제의 예는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 이러한 제형에 사용되는 적합한 등장성 담체의 예는 염화 나트륨 주입, 링거 용액, 또는 유산 첨가 링거액을 포함한다. 전형적으로, 액체 중에 화합물의 농도는 약 1 ng/mL 내지 약 10 ㎍/mL이다. 제형은 단일 복용량, 또는 다복용량 밀봉 용기, 예를 들면 앰플 및 바이알 중에 존재할 수 있으며 또한 사용 직전에, 멸균성 액상 담체, 예를 들면 주입을 위해 물의 첨가만 필요로 하는 냉동 건조 (동결 건조)에 저장할 수 있다. 임시처방 주사 용액 및 현탁액은 멸균성 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
투여량
PVA 화합물 및 PVA 화합물을 함유하는 조성물의 적절한 투여량은 환자에 따라 변할 수 있는 것으로 당해 분야의 기술자에게 이해될 것이다. 최적 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 유해 또는 해로운 부작용에 대한 치료 유익의 수준을 균형화하는 것을 포함한다. 선택된 투여량 수준은 다양한 인자들, 예를 들면, 제한되지 않지만, 특정의 PVA 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, PVA 화합물의 배출율, 치료기간, 조합에 사용되는 다른 약물, 화합물 및 또는 물질, 증상의 중증도, 및 종, 성, 연령, 체중, 컨디션, 일반 건강, 및 환자의 이전 병력에 따라 달라질 것이다. PVA 화합물의 량 및 투여 경로는 일반적으로 투여량이 실질적인 유해한 또는 해로운 부작용의 원인이 되지 않고 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서 로컬 농도를 달성하도록 선택될 것이지만, 궁극적으로는 의사, 수의사 또는 임상의의 판단에 따라 달라질 것이다.
투여는 치료기간을 통하여 1회 복용으로, 연속적으로 또는 간헐적으로 (예, 적절한 간격으로 분리된 복용량으로) 수행할 수 있다. 가장 유효한 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며 또한 치료법에 사용되는 제형, 치료법의 목적, 치료되는 표적 세포(들), 및 치료되는 대상에 따라 변할 것이다. 단일 또는 복수 투여는 의사, 수의사 또는 임상의에 의해 선택되는 투여량 수준으로 수행할 수 있다.
일반적으로, PVA 화합물의 적절한 투여량은 매일 대상의 체중 킬로그램 당 약 0.5㎍ 내지 약 20 mg 범위이다. 실제로, 흡입제의 경우, 상한은 선택된 전달 장치에 의해 고정될 것이다. 상기 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 또는 유사물인 경우, 투여된 량은 모체 화합물을 기준으로 계산되며 따라서 사용되는 실제 량은 비례적으로 증가한다.
실시예
다음 실시예들은 본 발명의 예시하기 위해 제공되는 것이지 본 명세서에서 기술된 바와 같은 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
화학적 합성
약어
Aq., 수성;
Boc, tert-부톡시카르보닐;
Conc., 농축;
DCM, 디클로로메탄;
DIC, 디이소프로필카르보디이미드;
DIPEA, N,N-디이소프로필에틸아민;
DMAP, 4-디메틸아미노피리딘;
DMF, 디메틸포름아미드;
DMSO, 디메틸설폭사이드;
EDC, 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드;
ELSD, 증발 광산란 검출;
equiv., 당량;
Et2O, 디에틸 에테르;
EtOAc, 에틸 아세테이트;
Fmoc, 플루오렌닐메틸옥시카르보닐;
h, 시간;
HATU, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOAt, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸;
HOBt, N-하이드록시벤조트리아졸;
HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피;
LC-MS, 액상 크로마토그래피 질량 분광계;
LDA, 리튬 디이소프로필아미드;
min, 분;
MeOH, 메탄올;
MTBE, 메틸-tert-부틸에테르;
NMM, N-메틸모르폴린;
NMR, 핵자기 공명;
pet. 에테르, 석유 에테르;
PS-토실 클로라이드, 폴리스티렌 지지성 토실 클로라이드;
Rf, 보유 인자;
Rt, 보유 시간;
Sat., 포화;
TFA, 트리플루오로아세트산;
THF, 테트라하이드로푸란;
TIPS, 트리이소프로필실란;
TMS, 트리메틸실란;
TBTU, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
UPLC, 초고성능 액상 크로마토그래피;
% v/v, 용적 대 용적 백분율;
% w/v 중량 대 용적 백분율
분석 방법
역상 분취용 LC-MS: 분취용 C-18 칼럼을 이용한 질량 지향성 정제 분석용 LC-MS (Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21.2 mm, 5㎛).
생성물 중간체의 분석은 하기에 서술된 인자들을 사용하는, 역상 분석 HPLC-MS 또는 UPLC-MS를 사용하여 수행하였다. 순도는 전형적으로 210-400 nm에서 다이오드 어레이로 평가하였다.
HPLC 분석 방법:
AnalpH2_MeOH: Phenomenex Luna C18 (2), 3 ㎛, 50 x 3.0 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH; 45℃; % B: 0 min 5%, 4.4 min 95%, 5.2 min 95%, 5.21 min 5%, 6.5 min 5%; 1.1 mL/min.
AnalpH2_MeOH_4min: Phenomenex Luna C18 (2), 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH; 45℃; % B: 0 min 5%, 1 min 37.5%, 3 min 95%, 3.5 min 95%, 3.51 min 5%, 4.5 min 5%; 2.25 mL/min.
AnalpH9_MeOH: Phenomenex Luna C18 (2), 3 ㎛, 50 x 4.6 mm; A = 수성 pH9 (물/중탄산 암모늄 10 mM); B = MeOH; 45℃; % B: 0 min 5%, 1 min 37.5%, 3 min 95%, 3.5 min 95%, 3.51 min 5%, 4.5 min 5%; 2.25 mL/min.
알데히드_QC_1A: Phenomenex Luna C18 (2), 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% TFA; B = MeCN + 0.1% TFA; 55℃; % B: 0 min 5%, 1 min 5%, 7 min 95%, 10min 95%, 10.1 min 5%, 13min 5%; 1.5 mL/min.
알데히드_QC_1B: Phenomenex Luna C18 (2), 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% TFA; B = MeCN + 0.1% TFA; 55℃; % B: 0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10 min 95%, 10.1 min 5%, 13 min 5%; 1.5 mL/min.
알데히드_QC_2: Phenomenex Luna C18 (2), 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% TFA; B = MeCN + 0.1% TFA; 50℃; % B: 0 min 5%, 0.1 min 5%, 8 min 95%, 10.5 min 95%, 10.55 min 5%, 13.5 min 5%; 1.5 mL/min.
알데히드_QC (Gemini)_1: Phenomenex Gemini C18, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% TFA; B = MeCN + 0.1% TFA; 55℃; % B: 0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10 min 95%, 10.1 min 5%, 13 min 5%; 1.5 mL/min.
알데히드_QC (Gemini)_2: Phenomenex Gemini C18, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% TFA; B = MeCN + 0.1% TFA; 50℃; % B: 0 min 5%, 0.1 min 5%, 8 min 95%, 10.5 min 95%, 10.55 min 5%, 13.5 min 5%; 1.5 mL/min.
AnalpH2_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = MeOH; 35℃; % B: 0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min.
AnalpH9_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 수성 pH　9 (물/중탄산암모늄 10 mM); B = MeOH; 35℃; % B: 0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10 min 95%, 10.1 min 5%, 13 min 5%; 1.5 mL/min.
AnalpH_2QC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 + 0.1% 포름산; B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 30℃; % B: 0 min 5%, 1 min 5%, 7 min 95%, 10 min 95%, 10.1 min 5%, 13 min 5%; 1.5 mL/min.
AnalpH2_A1B1_QC: Phenomenex Gemini C18, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm; A = 물 +0.1% 포름산; B = 아세토니트릴 + 0.1% 포름산; 40℃; %B: 0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10 min 95%, 10.1 min 5%, 13 min 5%; 1.5 mL/min.
UPLC 분석 방법:
방법_2_Bic: Acquity UPLC BEH C-8, 1.7 ㎛, 100 x 2.1 mm; 40℃; A = 0.005 M 중탄산 암모늄 (aq.); B = 아세토니트릴; % B: 0 min 30%, 4 min 80%, 6 min 80%, 6.1 min 30%; 0.3 mL/min.
방법_2_TFA_UPLC_2: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 100 x 2.1 mm; 25℃; A = 물 + 0.025% TFA; B = 아세토니트릴 + 0.025% TFA; % B: 0 min 30%, 4 min 80%, 6 min 80%, 6.1 min 30%; 0.4 mL/min.
방법_4_TFA_UPLC_2: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 100 x 2.1 mm; 25℃ A = 물 + 0.025% TFA; B = 아세토니트릴 + 0.025% TFA; % B: 0 min 10%, 4 min 80%, 6 min 80%, 6.1 min 10%; 0.3 mL/min.
PVA 화합물(I)의 일반적 합성 접근법
본 발명의 PVA 화합물의 몇 가지 일반적 합성법은 다음 반응 도식에 예시된다.
반응 도식 5
Figure 112012065300764-pct00123
α- 하이드록시 아미드( II )의 산화를 통한 PVA 화합물의 합성 방법 A
대표적 절차
주위 온도에서 건조 DCM (1　mL/25-250 mg의 알코올) 및 임의로 건조 DMF (용해도에 따라 10-35% v/v)중 상응하는 α-하이드록시 아미드(II) (1 당량)의 교반 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (1.6 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 생성물 리루바미드로의 완전한 전환이 일어날 때까지 (전형적으로 1일 1시간) LC-MS로 검색하였다. 필요에 따라, 추가적인 데스-마르틴 페리오디난을 첨가하여 산화를 완료하였다. 반응 혼합물을 포화(수성) NaHCO3 (1　용적) 및 (수성) Na2S2O3 (10% w/v)를 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 대략 30분 동안 교반하고, EtOAc (10 용적)로 희석하고 포화 (수성) NaHCO3 (2 x 5 용적), 탈이온수 (5 용적) 및 염수 (5 용적)으로 세척하였다. 다음에 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 증발시켰다. 일반적으로 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 행한 후에 동결 건조시켜 원하는 펩티딜 피루바미드(I)를 얻었다.
약간의 경우에 특히 PVA 화합물이 가용성인 경우에, DMP 산화는 워크 업(work-up) 없이 농축하고, 잔류물은 DMSO 중에 용해하고 역상 분취용 HPLC로 정제하였다.
대안적으로, 반응은 약간의 경우에 DMSO 중에서 직접 수행할 수 있었다.
화학식(II)의 α-하이드록시 아미드를 합성하는 몇 가지 일반적 방법은 다음 반응 도식에 예시된다.
반응 도식 6
Figure 112012065300764-pct00124
경로 3 및 4는 디펩티드 중간체 (A)의 합성을 필요로 한다. 이들 화합물에 대한 몇 가지 경로 및 이들 경로에 의해 제조된 구체적 예는 이하에 서술한다.
디펩티드 중간체(A)의 합성
경로 1: 고상 펩티드 합성을 거친 디펩티드 중간체 (A)
반응 도식 7
Figure 112012065300764-pct00125
펩티드는 표준 아미드 커플링 절차를 사용하여 왕(Wang) 수지 상에서 합성하였다 (참조, 예, Chan, W. C. and White, P. D., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach, Oxford University Press, 2000). Fmoc-아미노산은 상업적 공급처(예, Advanced Chemtech, Bachem, NovaBiochem or Polypeptide)로부터 구입하였다. 디메틸 아미드가 없는 펩티드 등급 DMF는 Fmoc 그룹의 원치 않는 제거를 방지하기 위하여 펩티드 커플링에 사용하였다. Kaiser 시험은 Fmoc-아미노산의 성공적인 커플링을 나타내기 위하여 사용하였다.
대표적 절차
단계 1- 1차 아미노산을 왕 수지에 커플링:
왕 수지는 적절한 용적의 DMF로 팽윤시킨 다음 진공 하에 배출하였다. Fmoc-아미노산 (6 당량)을 첨가한 다음 수지 및 펩티드를 커버하기에 충분한, 적절한 용적의 DMF (5 mL/g의 수지)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 흔들었다. 상기 시간 후에, DIC (3 당량) 및 DMAP (촉매량)을 첨가하고 혼합물을 4-5 시간 동안 흔들었다. 수지를 진공하에 배출하고, DCM 및 MeOH로 세척한 다음 DCM로 다시 팽윤시켰다. 성공적인 커플링은 소량의 수지에 대해 단계 2를 수행한 다음 자유 NH2 그룹의 존재를 나타내기 위해 카이저 시험을 수행함으로써 나타날 수 있다. 일반적으로, 수지에 부착된 정확한 량의 아미노산을 정량화하지 않고, 후속 반응은 공급자로부터 지시된 바와 같이 최대 하중을 기본으로 수행하였다. 구입하여 왕 수지에 미리 부착된 아미노산의 경우, 적절한 하중을 공급자가 공급하고 이들을 후속 단계의 시약의 량을 계산하는데 사용하였다.
단계 2- Fmoc - 탈보호 :
수지는 DMF (5 mL/g 수지) 중에 적절한 용적의 20% v/v 피페리딘으로 1시간 동안 흔든 다음 DMF, DCM, MeOH로 세척하고 DCM로 다시 팽윤시켰다. 정의 카이저 시험 (청색 색상)은 자유 NH2 그룹의 존재를 나타낸다.
단계 3 - 아미드 커플링:
수지는 적절한 용적의 DMF (~5 mL/g 수지) 중에 적절한 Fmoc-아미노산 (2 당량) 또는 캐핑 그룹 R10CO2H (2 당량), TBTU (2　당량) 및 DIPEA (4 당량 또는 6 당량, 만약 예를 들어 HCl 염이 사용되는 경우)으로 4-5 시간 동안 흔들었다. 그 후에, 수지는 진공하에 배출하고, DMF, DCM, MeOH로 세척한 다음 DCM으로 다시 팽윤시켰다. 부의 카이저 시험 (색상 변화 없음)은 자유 아미노 부위의 모두가 커플링하였음을 나타낸다. 용액이 청색으로 잔류하는 경우, 단계 3을 반복하였다.
단계 2 및 3은 필요에 따라 아미노산 및 캐핑 그룹의 커플링을 위해 반복하였다.
단계 4 - 수지 절단:
수지는 95% TFA, 2.5% TIPS 및 2.5% 물 (10 mL/g의 수지)로 이루어진 절단 용액(cleavage solution)으로 90분 동안 흔든 다음 적절한 용기 내에 배출하였다. 수지는 진공 여과 하에 DCM으로 세척하였다. 다음에 용액을 진공하에 증발시킨 다음, 톨루엔으로 공비 혼합하여 임의의 잔류 수를 제거하거나 또는 이소-핵산 및 디에틸 에테르 또는 MTBE로 분쇄하여 미정제 생성물 잔사를 남겼다. 수득된 펩티드(A)는 미정제로 사용하거나 또는 Et2O로 분쇄하여 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제하였다.
경로 1에 의해 제조된 디펩티드 중간체( A )
Figure 112012065300764-pct00126
Figure 112012065300764-pct00127
Figure 112012065300764-pct00128
Figure 112012065300764-pct00129
Figure 112012065300764-pct00130
Figure 112012065300764-pct00131
경로 2: 용액상 펩티드 합성을 통한 디펩티드 중간체 (A)
반응 도식 8
Figure 112012065300764-pct00132
Figure 112012065300764-pct00133
대표적인 절차
단계 1 - Boc -아미노 디펩티드 에틸 에스테르( 3 )의 합성:
THF (~ 1g/10 mL)중 화합물(1) (1 당량)의 용액을 -40℃에서 이소-부틸 클로로포르메이트 (1.05 당량) 및 NMM (1 당량)으로 처리한 다음 -40℃에서 30　분 동안 교반하였다. DMF와 THF (~1g/ 4 mL, 1:1) 혼합물 중 화합물(2) (1.1 당량)의 용액을 상기 반응 혼합물에 -40℃에서 첨가한 다음 NMM (1　당량)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 염을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 결합된 여과물을 10% w/v 구연산 용액, 5% w/v NaHCO3 용액, 식염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켜 미정제 잔사를 얻었다. 이것은 일반적으로 실리카 상의 플래시 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물(3)을 생성시켰다.
단계 2 - 아미노 디펩티드 에틸 에스테르 (4)의 합성
DCM (1g/10 mL) 중 화합물 (3) (1 당량)의 용액을 TFA (5　당량)으로 0℃에서 처리하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축하고 잔사를 Et2O (150 mL)로 분쇄하여 원하는 화합물(4)를 얻었다.
대안적으로, 이 반응은 DCM 중에 Boc-보호된 화합물(3)을 용해하고 디옥산 중에 ~10 당량의 4N HCl로 18시간까지 교반시켜 수행할 수 있다.
단계 3 - 아미노 디펩티딜 에틸 에스테르( 5 )의 합성:
단계 3은 당해 분야에 잘 알려진 다양한 아미드 커플링 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 이들은 DCM 또는 DMF등의 용매 중에 HATU, TBTU 또는 EDC/HOBt 등의 시약 및 DIPEA 등의 3차 아민 염기의 존재 하에 상응하는 카르복실산과 화학식(4)의 화합물을 반응시킴을 포함한다. 대안적으로, 상응하는 산 클로라이드는 DCM 등의 용매 중에 3차 아민 염기의 존재하에 사용할 수 있다.
하나의 대표적 절차는 다음과 같다:
(S)-2-((S)-2- 벤조일아미노 -3- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-프로피온산 에틸 에스테르의 합성( A1 )
DCM (100 mL)중 (S)-2-((S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르.트리플루로오아세테이트 염 (10g, 37.9 mmol) 및 DIPEA (19.5 mL, 113.6 mmol)의 용액에 염화 벤조일(4.0 mL, 34.1 mmol)을 -20℃에서 첨가하고 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 염을 제거하고 여과물을 10% 구연산 용액 (2x 50 mL), 5% NaHCO3 용액 (2x 50 mL) 및 식염수(50 mL)로 각각 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에 농축시켜 잔사를 얻고 CHCl3 (20 mL)중에 용해하고 n-펜탄으로 분쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고 Et2O와 n-펜탄(50 mL, 1:1)의 혼합물로 세척한 다음, 건조시켜 백색 고체로서 (S)-2-((S)-2- 벤조일아미노 -3- 페닐 - 프로피오닐아미노 )-프로피온산 에틸 에스테르(6.5 g, 47%)를 얻었다. R f : 0.8 (10% MeOH/CHCl3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.60-8.55 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.52-7.35 (5H, m), 7.27 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.80-4.70 (1H, m), 4.30-4.22 (1H, m), 4.07 (2H, q), 3.11 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 3.01-2.98 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 6.8 Hz); m/z 369 (MH)+.
단계 4 - 캐핑된 디펩티드 ( A )의 합성:
THF (6 용적) 및 H2O (6 용적)중 화합물(5) (1 당량)의 용액에 LiOH.H2O (4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2　시간 동안 교반하였다. 휘발물 (THF)을 반응 혼합물로부터 제거하고 수성 상을 10% w/v 구연산 용액 또는 1M HCl로 pH ~3으로 조절하였다. 고체가 침전되면 이것을 여과 수집하고, H2O 및 n-펩탄으로 세척하고, 건조시켜 상응하는 캐핑된 디펩티드 중간체(A)를 얻었다. 대안적으로, 산성화된 수성 층은 EtOAc x 3로 추출하고 결합된 유기물을 MgSO4로 건조하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 약간의 경우에 이것은 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 또는 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
경로 2에 의해 제조된 디펩티드 중간체 ( A )
Figure 112012065300764-pct00134
Figure 112012065300764-pct00135
Figure 112012065300764-pct00136
Figure 112012065300764-pct00137
Figure 112012065300764-pct00138
Figure 112012065300764-pct00139
Figure 112012065300764-pct00140
(*) 다음의 화합물들은 경로 2에서 서술된 반응 도식의 변형을 이용하는 용액상 화학을 이용하여 제조하였다.
화합물(A46) 및 (A47)의 경우, α-치환된 아미노산은 먼저 그의 에틸 에스테르(SOCl2, 에탄올)로 전환한 다음, 상응하는 벤즈아미드로 전환하였다. 이것은 이후에 반응 도식 8에 나타낸 바와 같이 중간체(2)와 커플링한 다음, 유사한 방식으로 가수분해하여 상응하는 디펩티드 산(A)을 얻었다.
화합물(A48)의 경우 (S)-2-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-프로피온산 에틸에스테르는 DMF 중에 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린을 사용하여 1-메틸-피페리딘-4-카르복실산과 커플링하여 (S)-2-{(S)-3,3-디메틸-2-[(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-부틸아미노}-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다. 다음에 이것은 DCM 중에 MeI와 4급화한 다음, Ambersep 900-OH 수지와 같은 하이드록사이드 수지를 사용하여 가수분해하였다.
화합물(A49)의 경우, 화학식(1)의 화합물은 먼저 다음과 같이 제조하였다. Boc-p-브로모-Phe-OH를 표준 조건하에 디아조메탄을 사용하여 그의 메틸 에스테르로 전환하였다. 이어서 브로모 그룹을 부후발드-하르티그(Buchwald-Hartwig) 타입 조건 (Pd2(dba)3, DavePhos, CsCO3, THF 환류, 16시간)하에 4-메틸피페라진으로 치환하였다. 최종적으로 48시간에 걸쳐 THF 중에 수산화물 수지 Ambersep 900 OH을 사용하여 메틸에스테르를 가수분해시켜 Boc-p-(4-메틸피레라진-1-일)-Phe-OH (화학식(1))을 얻고, 반응 도식 8에 서술한 바와 같이 원하는 화합물 A49를 합성하기 위해 사용하였다.
화합물(A50)의 경우, DCM과 5% 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물 중에 (S)-2-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴아미노)-프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 트리포스겐으로 처리하여 상응하는 이소시아네이트를 생성시켰다. 이것은 다음에 1-메틸피페라진과 반응시켜 우레아를 생성시키고, 이후에 THF/H2O 중에 LiOH로 가수분해시켜 원하는 화합물(A50)을 얻었다.
경로 3: 파세리니 화학을 이용한 PVA 화합물(I)의 합성
반응 도식 9
Figure 112012065300764-pct00141
대표적 절차
단계 1 - 펩티딜 알코올(6)의 합성:
-40℃에서 THF (25-50 mg/mL) 및 임의로 DMF (0.05-0.25 용적)중에 산(A) (1 당량)의 용액에 NMM (3.1 당량) 및 이소-부틸 클로로포르메이트(1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 약 30분 동안 교반하였다 (혼합 무수물의 형성 정도는 예를 들면 과량의 피롤리딘 중에 일정분량의 반응 혼합물을 퀀칭한 다음 LC-MS에 의한 아미드 형성 정도를 분석하여 검색할 수 있다). THF 또는 DMF (0.1 용적) 중에 아미노 알코올(1.1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물은 LC-MS로 측정한 바와 같이 끝날 때까지 -40℃에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 추가적인 아미노 알코올은 필요에 따라 첨가할 수 있었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc (10 용적) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 용적)으로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 10 용적)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 물(3 x 10 용적) 및 염수(10 용적)로 세척하고 진공 하에 농축시켰다. 수득된 알코올(6)을 직접 사용하거나 또는 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제하였다.
단계 2 - 펩티딜 알데히드( III )의 합성:
주위 온도에서 건조 DCM (1 mL/15-200 mg의 알코올) 및 임의로 건조 DMF (용해도에 따라 10-100% v/v) 중 상응하는 알코올(6) (1 당량)의 교반 용액에 데스-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난 (2 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하고 생성물 알데히드로의 완전한 전환이 일어날 때까지 (전형적으로 1일 1시간) LC-MS로 검색하였다. 필요에 따라, 더 많은 데스-마르틴 페리오디난을 첨가하여 산화를 완료하였다. 반응 혼합물을 포화 (수성) NaHCO3 (1 용적) 및 (수성) Na2S2O3 (10% w/v)를 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, EtOAc (10 용적)으로 희석하고 포화(수성) NaHCO3 (2 x 5 용적), 탈이온수(5 용적) 및 염수(5 용적)으로 세척하였다. 다음에 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켜 원하는 화합물을 얻고, 임의로 "있는 그대로" 사용하거나 또는 역상 분취용 HPLC ( H2O + 0.1% TFA:MeCN + 0.1% TFA 구배 (50℃)를 분취용 HPLC를 위해 사용하였다)로 정제한 다음 동결건조시켜 원하는 화합물(III)을 얻었다.
단계 3 - 펩티딜 α- 하이드록시아미드( II )의 합성:
0℃에서 건조 DCM (1 mL/10-50 mg의 알데히드) 및 임의로 건조 DMF (용해도에 따라 10-35% v/v) 중 상응하는 알데히드(III) (1 당량)의 교반 용액에 적절한 이소시아나이드 (1.1 당량)를 첨가한 다음, 피리딘(4 당량)을 첨가하고 트리플루오로 아세트산(2 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 주위 온도로 가온시켰다. 반응은 생성물 α-하이드록시아미드 및/또는α-하이드록시 아미드 트리플루오로아세테이트 에스테르로의 완전한 전환이 일어날 때까지 (전형적으로 0.5 - 1일) LC-MS로 검색하였다. 필요에 따라, 반응을 끝내기 위해 추가적인 이소시아나이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, EtOAc (5 용적)로 희석하고 포화(수성) NaHCO3 (1 용적)을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하고 포화 (수성) NaHCO3 (2 x 5 용적) 및 염수(5　용적)로 세척하였다. 다음에 유기상을 MgSO4로 건조하고 증발시키고 "있는 그대로" 사용하거나 또는 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물(II)을 생성시켰다.
단계 4 - PVA 화합물 (I)의 합성
방법 A 참조
경로 3에 의해 제조된 PVA 화합물
Figure 112012065300764-pct00142
Figure 112012065300764-pct00143
Figure 112012065300764-pct00144
Figure 112012065300764-pct00145
Figure 112012065300764-pct00146
Figure 112012065300764-pct00147
Figure 112012065300764-pct00148
Figure 112012065300764-pct00149
Figure 112012065300764-pct00150
Figure 112012065300764-pct00151
Figure 112012065300764-pct00152
경로 4, 5 및 6
경로 4, 5 및 6을 거쳐 만든 모든 화합물은 통상의 중간체 12A 및/또는 12B를 사용하였다.
β-아미노-α- 하이드록시아미드 중간체 ( 12A 및 12B )*의 합성
반응 도식 10
Figure 112012065300764-pct00153
(*) 주의: 12A 및 12B 가 별개의 화합물로서 분리될 수 있었을지라도, 카르복실산에 대한 입체 중심 알파를 분명하게 특성화하려는 시도는 이루어지지 않았으며, 따라서 구조는 이들이 두 개의 디아스테레오머라는 것을 단순히 명확화하는 것이다. 단순히 12A 가 사용되는 경우에는 (S)-입체 형상을 갖는 알파 키랄 중심으로 상기와 같이 도시될 것이다.
[(S)-1-( 메톡시 - 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸 -프로필]- 카르밤산 벤질 에스테르 ( 8 )의 합성
DCM (500 mL)중 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (7) (50.0 g, 199 mmol), N-메톡시메틸아민 하이드로클로라이드(38.8 g, 398 mmol) 및 EDC.HCl (47.7 g, 249 mmol)에 DIPEA (87 mL, 497 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 희석하고, 그 후 반응 혼합물은 DCM (200 mL)으로 희석하고, 1M HCl (수성) (3 x 200 mL), 1M NaOH (수성) (200 mL), 포화 NaHCO3 (수성) (200 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일로서 원하는 화합물을 얻었다 (51.2 g, 87%); (AnalpH2_MeOH_4min) Rt 2.76 min; m/z 295 (MH)+.
((S)-1- 포르밀 -2- 메틸 -프로필)- 카르밤산 벤질 에스테르( 9 )의 합성
-30℃ 내지 -40℃에서 건조 THF (300 mL)중에 [(S)-1-( 메톡시 - 메틸 - 카르바모일)-2- 메틸 -프로필]- 카르밤산 벤질 에스테르(8) (33g, 112 mmol)의 용액에 LiAlH4 (4.3g , 113 mmol)을 조금씩 45분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1M KHSO4 (330 mL)로 퀀칭한 다음 10% w/v 로셀염 (수성) (330 mL)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, EtOAc (2 x 700 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 10% w/v 로셀염 (수성) (330 mL) 및 염수(450 mL)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켜 투명한 오일로서 원하는 알데히드를 얻었다 (26.3 g) (AnalpH2_MeOH_4min) Rt 2.59 min; m/z 236 (MH)+. (이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다)
((S)-2- 시아노 -2- 하이드록시 -1-이소프로필-에틸)- 카르밤산 벤질 에스테르 ( 10 )의 합성
0℃에서 MeOH (150 mL)중 ((S)-1- 포르밀 -2- 메틸 -프로필)- 카르밤산 벤질 에스테르(9) (26.0 g, 110 mmol)의 교반 용액에 H2O (230 mL)중 NaHSO3 (11.9 g, 114 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 H2O (150 mL) 및 EtOAc (450 mL) 중 NaCN (8.5 g, 174 mmol)의 용액에 첨가하고 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. EtOAc층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(400 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축시켜 투명한 고무질 액체로서 원하는 시아노히드린 (29.7 g, 미정제, 디아스테레오머의 ~ 1:1 혼합물)을 얻었다 (AnalpH2_MeOH_4min) Rt 2.44 min, 2.48 min; m/z 280 [M+H2O]+. (혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다).
(S)-3-아미노-2- 하이드록시 -4- 메틸 - 펜타노산( 11 )의 합성
1,4-디옥산(90 mL) 중 ((S)-2- 시아노 -2- 하이드록시 -1-이소프로필-에틸)- 카르밤산 벤질 에스테르(10) (5.1 g, 19.5 mmol)의 용액에 농축된 HCl (90　mL) 및 아니솔 (1.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 110℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각하고 진공하에 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 세척하고 잔사를 40 ℃에서 진공하에 추가로 농축시켜 농축된 HCl을 제거하였다. 임의의 잔류하는 물을 톨루엔과 공비 혼합하여 제거하였다. 잔사를 Et2O (2 x 50 mL)로 세척하여 하이드록실 산(11)을 고무질 고체로서 얻었다 (미정제, 디아스테레오이성체의의 혼합물). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.20 (1H, brs), 7.96 (1H, brs), 4.42 (1H, d J = 3.0 Hz), 4.17(1H, d J = 4.0 Hz), 3.17-3.05 (2H, m), 1.98-1.86 (2H, m), 0.96-0.86 (6H, m); m/z 148 (MH)+.
(S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 -4- 메틸 - 펜타노산( 12 )의 합성
MeOH (100 mL)중에 (S)-3-아미노-2- 하이드록시 -4- 메틸 - 펜타노산 ( 11 ) (추정 19.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민(9.0 mL, 64 mmol)을 첨가하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트(4.7g 1.1 당량)을 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 EtOAc (100 mL) 및 1N NaOH (수성) (75 mL)중에 용해하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추가로 세척하여 임의의 비극성/비산성 불순물을 제거하였다. 이어서 수성층을 2N HCl로 산성화하고(pH ~2), EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조하고(MgSO4) 진공하에 농축시켜 백색 왁스상 고체를 얻었다. 이것은 Biotage Isolute (IST)-NH2 카트리지(25g/150 mL)로 추가로 정제하였다. 카트리지를 먼저 MeOH (75 mL), MeCN (75 mL) 및 에틸 아세테이트(75 mL)로 평형시켰다. 이어서 미정제 혼합물을 5% MeOH/에틸 아세테이트(50 mL)중 카트리지 상에 부하(load)시킨 다음, 에틸아세테이트(2 x 75 mL) 및 MeCN (75 mL)로 세척하였다. 이어서 디아스테레오머 산의 원하는 혼합물을 MeCN 함유 1% 포름산(350 mL)으로 세척하여 카트리지로부터 용출시켰다. 원하는 화합물의 1:1 혼합물은 진공하에 용매를 증발시킨 후 백색 고체(1.5 g, 31%)로서 얻었다.
대안적으로 단일 디아스테레오머 12A는 CHCl3중에 미정제 물질을 용해하고 n-펜탄으로 분쇄하여 분리하여 침전물로서 이성체 12A를 제공할 수 있었으며, 이것은 여과에 의해 수집할 수 있었다.
여과물을 농축시켜 고무질 갈색 고체로서 다른 디아스테레오머(12B)를 제공할 수 있었으며, 이것은 실리카 상에 플래시 크로마토그래피(구배 1% MeOH/CHCl3 내지 10% MeOH/CHCl3)로 추가로 정제할 수 있다. 카르복실산에 대한 입체 중심 위치 알파를 분명하게 특성화하려는 시도는 이루어지지 않았다.
(12A): 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (1H, s br), 6.46 (1H, d, J = 10 Hz), 5.38 (1H, br s), 3.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.65-3.59 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.36 (9H, s), 0.81-0.76 (6H, m); m/z: 246 [M-H]-.
(12B): 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 12.44 (1H, s br), 6.21 (1H, d, J = 10 Hz), 4.95 (1H, br s), 4.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.53-3.47 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.35 (9H, s), 0.91-0.83 (6H, m); m/z: 246 [M-H]-.
대안적으로 12A 및 12B는 다음 절차에 따라 합성할 수 있었다:
1 N 수성 NaOH 용액(100 mL)중 하이드록실산 (11) (2 x 11.5 g)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산(100 mL)중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.8 당량)의 용액을 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 H2O중에 용해하고 Et2O (2 x 100 mL)로 세척하여 임의의 비극성 불순물을 제거하였다. 수성층을 0℃로 냉각하고 1　N HCl로 산성화 (pH ~2)하고 10% MeOH/CHCl3 (2 x 500mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 디아스테레오머 알코올(12A) 및 (12B)의 미정제 혼합물을 얻고 상술한 바와 같이 추가로 정제할 수 있었다.
약간의 경우에 디아스테레오머 알코올(12A) 및 (12B)의 혼합물을 사용하거나 또는 대안적으로 (12A) 또는 (12B)를 단일 디아스테레오머로서 사용하여 이후의 생성물을 더욱 용이하게 특성화시킬 수 있었다.
경로 4를 통한 PVA 화합물(I)의 합성
반응 도식 11
Figure 112012065300764-pct00154
대표적 절차
단계 1 - 캐핑된 펩티딜 α- 하이드록시아미드( II )의 합성:
THF (5 mL)중 (A) (375 mg, 1 당량)의 용액에 -40℃에서 이소-부틸 클로로포르메이트(0.15 mL, 1 당량), NMM (2.5 당량)을 첨가하였다. 40 분 후에, THF (2 mL)중 화합물(IV) (1 당량)의 용액을 첨가하고 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 (수성) 5% NaHCO3 용액(10 mL), 식염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔사는 전형적으로 역상 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물(II)을 얻엇다.
단계 2 - PVA 화합물( I )의 합성:
방법 A 참조
경로 4에 의해 제조된 PVA 화합물
Figure 112012065300764-pct00155
Figure 112012065300764-pct00156
Figure 112012065300764-pct00157
Figure 112012065300764-pct00158
Figure 112012065300764-pct00159
Figure 112012065300764-pct00160
Figure 112012065300764-pct00161
Figure 112012065300764-pct00162
(*)은 추가의 가수분해 단계를 포함한다. (BB21)을 (BB22)으로의 전환을 참조한다.
(†)는 데스-마르틴 페리오디난에 의한 산화 전에 DCM 중 TFA 및 트리이소프로필실란으로 tBu 그룹의 추가 탈보호를 포함한다
디펩티드 중간체 (A)외에도, 경로 4에 의해 합성된 화합물 모두는 화학식 (IV)의 α-하이드록시아미드 중간체를 사용하였다.
α- 하이드록시아미드( IV )의 합성
반응 도식 12
Figure 112012065300764-pct00163

대표적 절차
단계 1 - Boc -β-아미노-α- 하이드록시아미드( 14 )의 합성:
DMF 또는 DCM (1g/5 mL)중 (12A) (1.0 당량)의 용액에 EDC.HCl (1.2 당량), HOBt (1.1 당량) 및 DIPEA (1.5 당량)을 첨가한 다음, 아민 (13) (1.1-2 당량)을 순수하게 첨가하거나 또는 0℃에서 DCM 또는 DMF 등의 적절한 용매 중에서 용해하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 EtOAc (50 mL)중에 용해하고 (수성) 5% w/v NaHCO3 용액 (10 mL), 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔사는 일반적으로 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물 (14)을 얻었다.
약간의 경우에, EDC 및 HOBT는 HATU 등의 다른 아미드 커플링제로 대체할 수 있었다. Boc-β-아미노-α-하이드록시아미드는 또한 하이드록실산(12A) 및/또는 (12B)와 디포스겐으로 반응시켜 중간체 1,3-디옥솔란-2,4-디온을 형성시키는 식으로 제조할 수 있었으며, 이것은 필요한 아민과 개환되어 하이드록시아미드를 제공할 수 있었다.
단계 2 - β-아미노-α- 하이드록시아미드( 26 )의 합성:
DCM (~100mg/ mL) 중 (14) (1 당량)의 용액을 0℃에서 TFA (6 당량)으로 처리하고 주위 온도에서 교반시켰다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 Et2O로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물(IV)을 얻고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
대안적으로, 탈보호는 DCM 중 상기 화합물을 용해한 후 Boc β-아미노-α-하이드록시아미드를 디옥산 중에 4M HCl의 용액으로 처리하여 수행하였다.
경로 5: 트리-펩티드 하이드록시 산을 통한 PVA 화합물 (I)의 합성
반응 도식 13
Figure 112012065300764-pct00164
대표적 절차
단계 1:
이것은 단계 1/경로 4와 유사한 방식으로 표준 아민 커플링 반응을 이용하여 수행하였다.
단계 2- PVA 화합물 (I)의 합성
방법 A 참조
Figure 112012065300764-pct00165
Figure 112012065300764-pct00166
Figure 112012065300764-pct00167
Figure 112012065300764-pct00168
Figure 112012065300764-pct00169
Figure 112012065300764-pct00170
Figure 112012065300764-pct00171
Figure 112012065300764-pct00172
경로 5를 통한 상기 화합물의 합성은 중간체 (V)를 필요로 한다.
중간체 (V)의 합성
반응 도식 14
Figure 112012065300764-pct00173
대표적 절차
단계 1 - Boc β-아미노-α- 하이드록시산 메틸에스테르( 15 )의 합성
0℃에서 DMF (18 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 (12A) (2.0 g, 1 당량)의 용액에 TMS-디아조메탄(4.9 mL, 1.2 당량)을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 주위온도로 가온하고 22 시간 동안 교반하였다. 아세트산(5 당량)을 냉각(얼음욕)하면서 서서히 적가하여 과량의 TMS-디아조메탄을 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 EtOAc중에 용해하고 포화 (수성) NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하였다. 다음에 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켜 원하는 메틸 에스테르(15A) (1.7 g, 83%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.64 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.66 (3H, s), 3.65-3.59 (1H, m), 1.8-1.72 (1H, m), 1.31 (9H, s), 0.81 (6H, m).
단계 2 - β-아미노-α- 하이드록시산 메틸에스테르( 16 )의 합성
DCM (20 mL)중 (15A) (1.7 g, 1 당량)의 용액을 0℃에서 디옥산 (4M, 16.8 mL, 10 당량)중 HCl 용액으로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 주황색 오일을 얻고 EtOAc로 용출한 다음 5%MeOH/EtOAc로 용출하는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 원하는 생성물(16A) (1.2 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.88 (2H, s, NH2), 4.34 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.62 (3H, s), 3.11-3.08 (1H, m), 3.44-3.42 (1H, m), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz)
(16)은 또한 DCM 중 5-10 당량의 TFA를 사용하여 제조할 수 있다.
단계 3 - 캐핑된 펩티딜 α-하이드록시산 메틸에스테르(17)의 합성
THF (5 mL)중 캐핑된 디펩티드 산(A) (1 당량)의 용액에 -40℃에서 이소-부틸 클로로포르메이트 (1 당량) 및 NMM (2.5 당량)을 첨가하였다. 40분 후에, THF (2 mL)중 아민 (16) (1 당량)의 용액을 첨가하고 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 5% NaHCO3 (수성) (10mL), 식염수(10mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 잔사는 일반적으로 역상 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물(17)을 얻었다.
단계 4 - 캐핑된 펩티딜 α-하이드록시산(V)의 합성
THF 및 H2O 중 캐핑된 펩티딜 α-하이드록시산 메틸 에스테르(17)의 용액에 냉각(얼음욕)하면서 수산화 리튬(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도로 서서히 가온하고 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 수성 아세트산으로 산성화하고 수성층을 EtOAc (3 x 5 용적)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 H2O (5 용적) 및 염수 (5 용적)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 진공하에 농축시켜 원하는 화합물을 얻었다.
경로 6: 트리-펩티드 하이드록시 아미드를 통한 PVA 화합물(I)의 합성
반응 도식 15
Figure 112012065300764-pct00174
대표적 절차
단계 1 - 캐핑된 펩티딜 α- 하이드록시아미드(II)의 합성
이것은 단계 3/경로 2와 유사한 방식으로 수행하였다.
단계 2 - PVA 화합물(I)의 합성
방법 A 참조
경로 6에 의해 제조된 PVA 화합물
Figure 112012065300764-pct00175
Figure 112012065300764-pct00176
Figure 112012065300764-pct00177
(*) PVA-130 및 PVA-131는 모노-메틸 에스테르로부터 제조하였다; 메틸 에스테르의 가수분해는 데스-마르틴 페리오디난에 의한 산화 전에 LiOH THF/H2O를 사용하여 수행하였다.
반응 도식 16
Figure 112012065300764-pct00178
경로 6을 통한 상기 화합물의 합성은 중간체 (VI)를 필요로 한다. 화학식(VI)의 화합물은 다음과 같이 제조하였다:
단계 1 - (S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3,3-디메틸- 부티릴아미 노)-프로피온산 에틸에스테르 ( 19 )의 합성
-40℃에서 THF (100 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄노익산 (18) (10g, 43.3 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(5.9 mL, 45.5 mmol)를 첨가한 다음 NMM (10.45 mL, 95.23 mmol)을 첨가하고 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 H-Ala-OMe (7.3 g, 47.6 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 -40℃에서 첨가하였다. 2.5 시간 후에, EtOAc (500 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 10 분 동안 교반하고 여과하여 염을 제거하였다. 여과물을 10% 구연산 (3 x 100 mL), 5% NaHCO3 용액 (3 x 100 mL), 식염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축시켰다. 수득된 잔사를 석유 에테르(100 mL)로 30분 동안 교반하고, 수득된 고체를 여과 분리하여 백색 고체로서 원하는 화합물(6g, 43%)을 얻었다. R f : 0.3 (20% EtOAc/석유 에테르); 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): 8.3 (1H, d, J = 6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.22 (1H, m), 4.1-4.03 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.16 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.91 (9H, s); m/z 331 (MH)+.
단계 2 - (S)-2-((S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3,3-디메틸- 부티릴아미노 )-프로피온산( 20 )의 합성
THF (30 mL)중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산 (18) (6.5g, 19.7 mmol)의 용액에 H2O (60 mL)중 NaOH (1.7 g, 43.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 16 시간 동안 교반시켰다. 다음에 THF를 진공하에 제거하고 수성상을 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 이어서 수성상은 1M HCl을 첨가하여 pH ~2로 조절하였다. 유기물을 결합시키고 MgSO4로 건조하고 증발시켜 백색 고체로서 원하는 화합물(20)을 얻었다 (5.7 g, 95%); AnalpH2_MeOH; Rt 2.61 min; m/z 303 (MH+); 백색 고체
단계 3 - Boc - 펩티딜 α- 하이드록시아미드( 21 )의 합성
THF (20 mL) 중 (20) (1.1 g, 1 당량)의 용액에 -40℃에서 이소-부틸 클로로포르메이트 (496 ㎕, 1 당량), NMM (2.5 당량)을 첨가하였다. 40 분 후에, THF (20 mL)중 화합물(IV) (1 당량)의 용액을 첨가하고 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 (수성) 5% NaHCO3 용액(100 mL), 식염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔사는 전형적으로 가역 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물(21)을 얻었다.
단계 4 - 펩티딜 α- 하이드록시아미드( VI )의 합성
DCM (10 용적)중 Boc-펩티딜 α-하이드록시아미드 (21) (1 당량)을 0℃에서 TFA (6 당량)으로 처리하고 주위 온도에서 교반시켰다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 Et2O (2 x 10 용적)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 원하는 화합물(VI)을 얻고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
몇몇 경우에, 탈보호는 DCM 중 Boc 화합물(21)을 용해한 후에 4M HCl의 용액으로 수행하였다.
방법 B: 오존 분해 화학을 통한 PVA 화합물(I)의 합성
반응 도식 17
Figure 112012065300764-pct00179
대표적 절차
트리펩티드 중간체의 합성
다음의 트리펩티드(O)는 디펩티드 중간체(A)의 합성에 관한 경로 1에서 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112012065300764-pct00180
단계 1 - 시아노포스포란일 중간체( P )의 합성:
DCM (1g/30 mL)중 트리펩티드 중간체(O) (1 당량)의 용액에 EDC.HCl (2 당량), (트리페닐포스포란일리덴)아세토니트릴 (2 당량) 및 DMAP (0.1 당량)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반하고, 그 후에 용매를 제거하고 수득된 미정제 물질을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물(P)을 얻었다.
화학식(P)의 다음 화합물들은 이 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112012065300764-pct00181

단계 2 - PVA 화합물( I )의 합성:
-78℃에서 DCM (100 용적)중 중간체 (P) (1 당량)의 용액을 통하여 가스상 오존을 기포(bubbled)시켰다. 질소는 혼합물을 통하여 5분 동안 기포시킨 다음 DCM (20　용적)중 아민 (R11R12NH) (1 당량)의 용액을 첨가하고, 그 후에 반응물은 용매 제거 전 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 잔사는 역상 분취용 HPLC로 정제한 다음 동결건조시켜 원하는 화합물(I)을 얻었다.
방법 B에 의해 제조된 PVA 화합물
Figure 112012065300764-pct00182
Figure 112012065300764-pct00183
대체 경로에 의해 합성된 PVA 화합물
다음의 PVA 화합물들은 대체 경로에 의해 합성하였다. 그럼에도 불구하고, 상술한 방법들이 또한 이들 화합물의 합성에 동일하게 적용될 수 있다.
Figure 112012065300764-pct00184
Figure 112012065300764-pct00185
PVA-017는 Wang 수지(경로 1)상에서 Bz-D-Phe-Ala-OH (A2)을 합성한 다음 이것을 적절한 α-하이드록시-β-아미노 사이클로헥실아미드 형성 블록에 커플링시켜 제조한 다음, Cbz 보호된 노르레우신 알데히드 전구체 상에서 파세리니 화학에 의해 제조하였다. 이 전구체는 탈보호 (수소화 분해)하고, 커플링(이소-부틸 클로로포르메이트 조건)하고 산화(데스-마르틴 페리오디난)하여 원하는 피루바미드를 얻었다.
PVA-040는 상응하는 디티올란 보호된 피루브산 및 4-피콜일아민(HOAT, EDC)으로부터 제조한 다음 보조용매로서 에틸아세테이트를 사용하여 디티올란 그룹을 1　M HCl (수성)로 가수분해하였다. 디티올란 보호된 피루브산은 가수분해 (1M NaOH, MeOH)에 의해 상응하는 에틸에스테르로부터 제조한 다음 상응하는 에틸 피루베이트(24) (에탄-1,2-디티올, BF3.Et2O)로부터 제조하였다. 에틸 피루베이트(24)는 BzPheAlaNleOH (O1)로부터 2단계로 제조하였다. 첫째로, 다킨 웨스트(Dakin West)반응은 에틸옥살일클로라이드(22)로 수행하여 에틸옥살일 에놀레이트(23)를 생성시켰다. 이것은 다음에 에탄올 중 소듐 에톡사이드로 가수분해시켜 원하는 에틸 피루베이트(24)를 얻었다.
반응 도식 18
Figure 112012065300764-pct00186
PVA-102는 표준 이소-부틸클로로포르메이트 조건을 사용하여 디메틸아세탈 (25)을 BzPheAlaOH (A1)로 커플링시켜 제조하였다. TFA : 아세톤 : 물의 혼합물을 사용하여 아세탈(26)을 가수분해시켜 원하는 최조 화합물 PVA-102를 얻었다. 디메틸 아세탈(25)은 Cbz-보호된 글리신(27)으로부터 10 단계로 제조하였다. 이것은 먼저 12A 및 12B의 합성에 대해 서술된 절차(반응 도식 10)와 유사한 절차를 사용하여 상응하는 Boc-보호된 하이드록실-산(28)으로 전환시켰다. 이어서 28을 원하는 아세탈(25)로 5 단계로 전환시켰다. 벤질 아민으로 첫 번째 커플링은 표준 산-아민 커플링 조건 하에 수행하여 상응하는 벤질 아미드를 생성하였다. 이어서 Boc 보호기는 2 단계로 F-moc로 전환하였다 (Boc 탈보호를 행한 후에 표준 조건을 사용하여 Fmoc-보호를 행함). 이어서 알코올은 데스-마르틴 페리오디난을 사용하여 산화한 다음, 메탄올 중에 메틸오르토포메이트 및 p-톨루엔설폰산을 사용하여 아세탈로 전환하였다. 마지막으로 F-moc 보호기는 DCM 중에서 피페리딘을 사용하여 제거하여 화합물 25를 생성시켰다.
반응 도식 19
Figure 112012065300764-pct00187
추가 합성 상세
용이하게 또는 상업적으로 입수할 수 없는 물질 및 시약의 합성 그리고 상술한 범위를 벗어나는 합성 순서들이 이하에 기술된다.
에테르 결합된 벤조산 중간체의 합성 - 일반적 절차:
Figure 112012065300764-pct00188

메틸 -4-(2- 피롤리딘 -1-일) 에톡시 벤조에이트( BB1 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00189
건조 DMF (160 mL)중 4-하이드록시 벤조산 메틸 에스테르 (20 g, 132 mmol, 1 당량) 및 분말 무수 K2CO3 (2.5 당량)의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 1-(2-클로로에틸)피롤리딘(1.3 당량)을 조금씩 첨가하고 수득된 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 H2O (200 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(4 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 수득된 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔, 20% EtOAc-DCM)로 정제하여 (BB1) (17.1g, 52%)를 황색 액체로서 얻었다. Rf: 0.2 (50% EtOAc/석유 에테르). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6 Hz), 3.88 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 2.65-2.61 (4H, m), 1.85-1.78 (4H, m); m/z 250 (MH)+.
메틸 -4-(2- 피롤리딘 -1-일) 에톡시 벤조산 하이드로클로라이드( BB2 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00190
MeOH (150 mL) 중 화합물(BB1) (16.9 g, 68 mmol)의 용액에 실온에서 5　N 수성 NaOH (40 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 H2O (25 mL)중에 용해하고, 0℃로 냉각(얼음물)하고 6　N 수성 HCl (pH ~6)로 산성화 시켰다. 수득된 침전물을 여과 수집하고 냉 MeOH (25 mL)로 세척하고 건조시켜 (BB2) (8.45g, 53%)을 황백색 고체로서 생성하였다. Rf: 0.2 (84:15:1 MeOH/CHCl3/AcOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.43-4.42 (2H, m), 3.6-3.55 (2H, m), 3.2-3.1 (4H, br s), 2.0-1.9 (4H, m); m/z 236 (MH)+.
메틸 -3-(2- 피롤리딘 -1-일) 에톡시 벤조에이트( BB3 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00191
건조 DMF (160 mL)중 3-하이드록시 벤조산 메틸 에스테르 (20 g, 131.57 mmol) 및 분말 무수 K2CO3 (45.3 g, 328.26 mmol)의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 1-(2-클로로에틸)피롤리딘(29.1 g, 171 mmol)을 반응 혼합물에 6번 조금씩 첨가하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 H2O (200mL)중에 용해하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 식염수(4 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 수득된 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피(100-200 메시, 실리카 겔, 20% EtOAc-DCM)로 정제하여 화합물(BB3) (11.8 g, 36%)을 황색 액체로서 얻었다. Rf: 0.2 (50% EtOAc/석유 에테르). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6 Hz), 3.91 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 2.63-2.60 (4H, m), 1.85-1.77 (4H, m); m/z 250 (MH+).
4-(2- 피롤리딘 -1-일) 에톡시 벤조산 하이드로클로라이드( BB4 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00192
MeOH (150 mL)중 (BB3) (11.7 g, 46.98 mmol)의 용액에 실온에서 5 N 수성 NaOH (40 mL) 용액을 첨가하고 5 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 H2O (10 mL)중에 용해하고, 얼음욕으로 냉각하고, 6 N 수성 HCl (pH ~6)로 산성화하고, 10% MeOH-CHCl3 (3 x 50 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 농축하고 잔사를 에테레알-HCl (100 mL)로 처리하여 침전된 고체를 수득하고 여과하고 건조시켜 (BB4) (5.5 g, 49%)를 백색 고체로서 얻었다. Rf: 0.2 (15% MeOH/CHCl3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.01 (1H, br s), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4, 8 Hz), 4.45-4.35 (2H, m), 3.65-3.50 (4H, m), 3.15-3.05 (2H, m), 2.05-1.85 (4H, m).
1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카르발데히드( BB5 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00193
THF (250 mL) 중 1-메틸 이미다졸(57 g, 0.7 mmol)의 용액에 -60℃에서 LDA (THF중 2　M 용액, 348 mL)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, DMF (75 mL)를 빠르게 첨가하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 주위온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaH2PO4 (350 mL H2O중 100 g)의 용액을 첨가하고 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여과물을 DCM (4 x 400 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 진공하에 농축하고 미정제 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100-200 메시, 30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 (BB5) (41g, 53%)을 황색 고체로서 얻었다. Rf: 0.3 (15% MeOH/CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (1H, s), 7.28 (1H, app d), 7.13 (1H, app d), 4.04 (3H, s); m/z 111 (MH)+.
(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)메탄올 ( BB6 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00194
0℃에서 MeOH (300 mL)중 화합물 (BB5) (40.5 g, 368 mmol)의 용액에 NaBH4 (20.89 g, 551 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, H2O (150 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 미정제 잔사를 H2O (150　mL)중에 용해하고 CHCl3 (4 x 200mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 Et2O (150 mL)로 교반하고 여과시켜 (BB6) (36 g, 87%)을 백색 고체로서 얻었다. Rf: 0.4 (15% MeOH/CHCl3). 1H　NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (1H, app d), 6.83 (1H, app d), 4.66 (2H, s), 3.72 (3H, s); m/z 113 (MH)+.
2-( 클로로메틸 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 하이드로클로라이드( BB7 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00195
DCM (1500 mL) 중 (BB6) (35.5 g, 316.96 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (330　mL, 4436 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위온도로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 DCM (2 x 500 mL)로 세척한 다음, Et2O (2 x 200 mL)로 세척하여 (BB7) (50 g, 95%)을 황백색 고체로서 얻었다. Rf: 0.4 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 (1H, app d), 7.70 (1H, app d), 5.17 (2H, s), 3.87 (3H, s); m/z 131 (MH)+.
메틸 -4-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메톡시 ) 벤조에이트 ( BB8 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00196
건조 DMF (150 mL) 중 4-하이드록시 벤조산 메틸 에스테르 (18 g, 118.42 mmol) 및 분말 무수 K2CO3 (40.85 g, 296 mmol)의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 교반된 반응 혼합물에 (BB7) (25.5 g, 153.6 mmol)을 6번 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 H2O (200 mL)중에 용해하고, EtOAc (2 x 250mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 식염수(3 x 100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 미정제 화합물을 칼럼 크로모토그래피 (100-200 메시 실리카, 2% MeOH-CHCl3로 용출)로 정제하여 (BB8) (17.1g, 52%)을 황백색 고체로서 얻었다. Rf: 0.2 (50% EtOAc/석유 에테르). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.0 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, app d), 6.91 (1H, app d), 5.22 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.73 (3H, s); m/z 247 (MH)+.
4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메톡시벤조산 하이드로클로라이드 ( BB9 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00197
MeOH (180 mL) 중 (BB8) (24.1 g, 97.96 mmol)의 용액에 실온에서 수성 5 N NaOH (70 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 H2O (100 mL)중에 용해하고 Et2O (2 x 100 mL)로 세척하고, 수성층을 얼음 욕에 냉각하고 6 N 수성 HCl (pH ~6)로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과 수집하고 석유 에테르(200 mL)로 세척하고 건조시켜 (BB9) (20.7 g, 76%)을 백색 고체로서 얻었다. Rf: 0.6 (5% MeOH/CHCl3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.21-7.19 (3H, m), 5.36 (2H, s), 3.76 (3H, s); m/z 233 (MH)+.
메틸 -3-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메톡시 벤조에이트 ( BB10 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00198
건조 DMF (150 mL)중에 3-하이드록시 벤조산 메틸 에스테르 (18 g, 118.42 mmol) 및 분말 무수 K2CO3 (40.85 g, 296 mmol)의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 (BB7) (25.5 g, 153.6 mmol)을 6번 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하여 여과하였다. 여과물을 H2O (200 mL)중에 용해하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 염수 (3x100mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 수득된 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔, 2% MeOH-CHCl3)로 정제하여 (BB10) (15.3 g, 52%)을 황백색 고체로서 얻었다. Rf: 0.2 (50% EtOAc/석유 에테르). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.55 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, app d), 7.02 (1H, app d), 6.91 (1H, app d), 5.19 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.74 (3H, s); m/z 247 (MH+).
메틸 -3-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메톡시 벤조산 하이드로클로라이드 ( BB11 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00199
MeOH (150 mL)중 (BB10) (15.1 g, 61.38 mmol)의 용액에 실온에서 5N 수성 NaOH (40 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 H2O (150 mL)중에 용해하고 Et2O (2 x 100mL)로 세척하고, 수성 층을 얼음 욕에 냉각하고 6N 수성 HCl (pH ~6)로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과 수집하고, 냉장한 H2O (50 mL) 및 석유 에테르 (200 mL)로 세척하고 건조시켜 (BB11) (7.8g, 46%)를 황백색 고체로서 얻었다. Rf: 0.6 (15% MeOH/CHCl3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.65-7.56 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.21 (2H, s), 3.7 (3H, s); m/z 233 (MH+).
피리미딘-4- 카르복실산 ( BB12 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00200
피리딘 (20 mL) 중 4-메틸피리미딘(4g, 46.5 mmol)의 용액에 실온에서 SeO2 (8.7　g, 79.06 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 60℃로 2 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 여과하여 셀네늄 찌꺼기를 제거하였다. 여과물을 농축시켜 잔사를 생성시키고, H2O (20 mL)로 세척하고, 침전된 고체를 여과하고 아세톤(2 x 20 mL)으로 세척하고 건조시켜 (BB12) (3.1g, 58%)을 갈색 고체를 얻었다. Rf: 0.2 (40% MeOH/CHCl3). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.8 (1H, br s), 9.37 (1H, s), 9.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 4 Hz); m/z 123 (M-H)-.
(S)-2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸 -3- 페닐부타논산( BB17 )의 합성:
Figure 112012065300764-pct00201
BB17은 미국특허출원 제　2009/0264487　A1호에 기술된 절차에 따라 합성하였다.
(BB19)의 합성:
Figure 112012065300764-pct00202
(BB18)의 합성
디펩티드 NH2-Tle-Ala-OEt (1.5 g, 1 당량)을 MeCN (30 mL)중에 현탁시켰다. 교반 현탁액에 프탈디알데히드(584 mg, 1 당량) 및 아세트산 (25 mL, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 미정제 잔사를 EtOAc (50 mL)중에 용해하였다. 유기상을 (수성) HCl (2M, 3 x 20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)하였다. 수득된 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-40% EtOAc/이소-핵산)으로 정제하여 원하는 화합물(BB18) (1.18 g, 78%)을 크림색 고체로서 얻었다. LC-MS 순도 95%; m/z 347 [MH]+.
(BB19)의 합성
THF/H2O (1:1; 20 mL)중 (BB18) (1.18 g, 1 당량)의 교반 용액에 LiOH.H2O (173 mg, 1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위온도에서 5.5 시간 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고 수성상을 EtOAc (5 mL)로 세척하고 pH 4-5 (2M HCl, ~1-2 mL)로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 원하는 화합물 (BB19) (669 mg, 62%)을 크림색 기포로서 얻었다. LC-MS 순도 98.8%; m/z 319 [MH]+.
(BB20)의 합성
Figure 112012065300764-pct00203
BB20은 BB19에서 상술한 것과 유사한 화학을 사용하여 합성하였다.
PVA -081의 합성에서 중간체 가수분해 단계:
Figure 112012065300764-pct00204
LiOH (20 mg)을 THF/H2O (3:1, 8 mL)중 에스테르(BB21) (130 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 약 1 mL로 농축하였다. pH는 HCl (1.0 M 수성)의 첨가에 의해 2-3으로 조절하였다. 수득된 침전물을 여과하고 H2O (10 mL) 및 디에틸에테르 (5 mL)로 세척한 다음 50℃의 진공 오본 속에 건조시켜 (BB22) (90 mg, 71%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS, Rt = 2.81 min (AnalpH2_MeOH), m/z 603 (MH+).
이소시아니드 합성 - 일반적 절차:
Figure 112012065300764-pct00205
포르밀 아미드의 합성
대표적인 절차는 다음을 포함한다:
0℃에서 아민(1g, 1 당량)의 용액에 에틸 포르메이트(1.2 당량)을 첨가하고 그 후에 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DCM (5 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 후에 미정제 반응물을 이소-핵산으로 분쇄하여 원하는 화합물을 얻었다.
이소이사니드의 합성
DCM (5 mL) 중 포르밀 아미드(100 mg, 0.58 mmol, 1 당량)의 용액에 PS-토실 클로라이드 (3 당량) 및 피리딘(1.5 mL)을 첨가하고, 그 후에 여과에 의해 PS-토실 클로라이드의 첨가 전에 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 유기층을 (수성) 2 M KHSO4 (3 x 30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 원하는 이소시아니드를 생성시키고 추가의 정제 없이 "있는 그대로" 사용하였다.
생물학적 방법 - 효소 분석
상기 화합물 중의 많은 것은 충분히 염기성인 중심을 포함하며, 이들은 이러한 방식으로 정제하였으며, 이들은 상응하는 트리플루오로아세트산(TFA)염으로 얻어질 가능성이 있다. 따라서 여기에 기술된 생물학적 연구에서는, 다음의 화합물들이 상응하는 TFA 염 형태로 연구된 것으로 믿어진다:
PVA-007, PVA-018, PVA-020, PVA-022, PVA-023, PVA-024, PVA-025, PVA-035, PVA-036, PVA-038, PVA-039, PVA-040, PVA-043, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-055, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-069, PVA-070, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-083, PVA-086, PVA-089, PVA-092, PVA-093, PVA-099, PVA-105, PVA-119, PVA-120, PVA-124, PVA-125, PVA-127, PVA-128, PVA-130, PVA-131, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-140, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-150, PVA-159, PVA-160, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-195, PVA-210, PVA-211, PVA-216.
상기 화합물 중의 많은 것은 충분히 염기성인 중심을 포함하며, 이들은 이러한 방식으로 정제하였으며, 이들은 상응하는 포름산 염으로 얻어질 가능성이 있다. 따라서 여기에 기술된 생물학적 연구에서는, 다음의 화합물들이 상응하는 포름산염: PVA-098 형태로 연구된 것으로 믿어진다:
상기 화합물 중의 많은 것은 4차 아민 그룹을 함유하며, 이들이 트리플루오로아세테이트 대이온 또는 포르메이트 대이온과 함께 수득하는 방식으로 정제하였다. 따라서 여기에 기술된 생물학적 연구에서는, 다음의 화합물들이 트리플루오로아세테이트 대이온을 갖는 상응하는 염: PVA-153, PVA-154 형태로 연구된 것으로 믿어진다. 마찬가지로, 여기에 기술된 생물학적 연구에서는 다음의 화합물들이 포르메이트 대이온을 갖는 상응하는 염: PVA-096 형태로 연구된 것으로 믿어진다.
Der 　p　1에 대한 분석
Der p 1 정제:
세로무늬 먼지진드기(Dermatophagoides pteronyssinus) 종의 집 먼지 진드기를 기술된 바와 같이 배양하였다(참조 Zhang 등, 2007). Der　p　1은 크로마토그래피로 정제하고 그의 동일성은 SDS-PAGE 및 MALDI-TOF 질량 분석법으로 확인하였다 (참조 Zhang 등, 2007). 용액중 그의 농도는 47,705 M-1 cm-1의 흡광 계수를 사용하여 280　nm의 흡광도로 석영 큐벳트에서 측정하였다.
Der 　p　1 효소 활성 분석:
Der　p　1 단백질 분해활성을 측정하기 위해 사용되는 형광성 기질은 2-아미노벤조일발일알라닐노르류실세릴-(3-니트로)티로신일 아스파트아미드이다. 이 화합물은 형광공명 에너지 전이(FRET)에 의해 내부적으로 퀀칭하지만, 그의 절단시 420　nm에서 발산량은 기질이 330　nm에서 여기될 때 증가한다 (참조 Zhang 등, 2007).
시험 화합물은 건조 DMSO중에 용해하고 영상 분석에 사용하기 위해 희석될 때까지 저장원액으로 4℃에서 유지시킨다. 모든 효소 분석에서 DMSO의 최종 농도는0.5% v/v이었다.
반응 혼합물은 그리퍼 부착(Gripper attachment)을 갖는 퍼킨 엘머 MultiPROBE II Plus HTS EX 로봇을 사용하여 96-웰 플레이트 형태 (퍼킨 엘머 옵티플레이트 96F, 퍼킨 엘머 LAS, Seer Green, Buckinghamshire, 영국)로 조합하였다. 플레이트는 반응 완충액 (조성: 1　mM EDTA을 함유하는 인산 칼륨 완충액 pH　8.25) 중에 시험 화합물 또는 적절한 대조군의 계단희석(10 μL/웰)으로 미리 포맷하고, 여기에 추가로 60μL의 반응 완충액을 첨가하였다. 이어서 디티오트레이톨 (DTT, 10μL/웰, 1　mM 최종 농도)은 1　mM DTT로 보충된 반응 완충액 중에 2.5　㎍/mL로 용해된 10 μL의 Der p 1와 함께 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물은 10μL의 기질 (12.5 μM 최종 농도)을 첨가하여 반응을 개시하기 전에 실온에서 20 분 동안 배양하였다. 플레이트는 30℃로 고정된 온도 제어 캐리어가 장착된 형광 플레이트 해독기에 즉시 옮기고 반응 후 330/420　nm에서 여기/방출하였다.
효소 평가 데이터 분석
억제 활성은 광범위한 억제제 농도의 존재하에 반응의 진행 곡선으로부터 분석하였다. 초기 반응속도는 계산 비선형 회귀에 의해 계산하고, 화합물에 의해 생산된 억제도를 측정하고, 이로부터 반응을 50% (IC50)로 억제하는데 필요한 농도를 하기 식에 따라 계산하였다.
각각의 웰에서 초기 속도는 식 1에 의해 분획 활성으로 전환하였다:
식 1:
분획 활성 = (억제제 농도에서 초기 속도 [X] /
억제제 농도 제로에서 초기 속도)*100
다음에, IC50은 식 2를 이용하여 분획활성 및 억제제 농도를 4-파라미터 로지스틱 곡선에 맞춰서 결정하였다:
식 2:
V = Vmin + [ Vmax - Vmin ] / [ 1 + ( X / IC50 ) 힐슬로프 ]
여기서,
V는 농도 [X]에서 억제제의 존재하에 효소의 분획 활성이며;
[X]는 억제제 농도이며;
Vmin은 높은 억제제 농도에서 관찰된 Y의 최소치이며;
Vmax는 제로 억제제 농도에서 관찰된 Y의 최대치이며; 또한
힐슬로프(Hillslope)는 투여량 반응(억제)곡선의 경사이다.
생물학적 데이터 - Der 　p　1 효소 분석
다음의 화합물들은 상술한 Der　p　1 분석을 이용하여 연구하였다: PVA-001 내지 PVA-216.
화합물 모두는 10 μM 미만의 Der　p　1 IC50을 갖는 것으로 발견되었다.
다음의 화합물들은 2 μM 미만의 Der　p　1 IC50을 갖는 것으로 발견되었다.
PVA-001, PVA-002, PVA-003, PVA-004, PVA-005, PVA-006, PVA-007, PVA-009, PVA-010, PVA-011, PVA-012, PVA-015, PVA-016, PVA-017, PVA-018, PVA-019, PVA-020, PVA-021, PVA-022, PVA-023, PVA-024, PVA-025, PVA-026, PVA-027, PVA-028, PVA-029, PVA-030, PVA-031, PVA-032, PVA-033, PVA-034, PVA-035, PVA-036, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-040, PVA-041, PVA-042, PVA-043, PVA-044, PVA-045, PVA-046, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-050, PVA-051, PVA-052, PVA-053, PVA-054, PVA-055, PVA-056, PVA-057, PVA-058, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-069, PVA-070, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-075, PVA-076, PVA-077, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-081, PVA-082, PVA-083, PVA-084, PVA-085, PVA-086, PVA-088, PVA-089, PVA-090, PVA-091, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-095, PVA-096, PVA-097, PVA-098, PVA-099, PVA-100, PVA-101, PVA-102, PVA-103, PVA-104, PVA-105, PVA-106, PVA-107, PVA-108, PVA-109, PVA-110, PVA-111, PVA-112, PVA-113, PVA-114, PVA-115, PVA-116, PVA-117, PVA-118, PVA-119, PVA-120, PVA-121, PVA-122, PVA-123, PVA-124, PVA-125, PVA-126, PVA-127, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-131, PVA-132, PVA-133, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-140, PVA-141, PVA-142, PVA-143, PVA-144, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-148, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-152, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-159, PVA-160, PVA-161, PVA-162, PVA-163, PVA-164, PVA-165, PVA-166, PVA-167, PVA-168, PVA-169, PVA-170, PVA-171, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-177, PVA-178, PVA-179, PVA-180, PVA-181, PVA-182, PVA-183, PVA-184, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-189, PVA-190, PVA-191, PVA-192, PVA-193, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-198, PVA-199, PVA-200, PVA-201, PVA-202, PVA-203, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
다음의 화합물들은 200 nM 미만의 Der　p　1 IC50을 갖는 것으로 발견되었다:
PVA-001, PVA-002, PVA-003, PVA-004, PVA-005, PVA-009, PVA-010, PVA-011, PVA-015, PVA-017, PVA-019, PVA-020, PVA-022, PVA-023, PVA-024, PVA-026, PVA-027, PVA-028, PVA-030, PVA-031, PVA-032, PVA-033, PVA-035, PVA-036, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-041, PVA-042, PVA-044, PVA-045, PVA-046, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-050, PVA-051, PVA-052, PVA-053, PVA-054, PVA-055, PVA-056, PVA-057, PVA-058, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-075, PVA-076, PVA-077, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-081, PVA-082, PVA-083, PVA-084, PVA-085, PVA-086, PVA-088, PVA-089, PVA-091, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-095, PVA-096, PVA-097, PVA-098, PVA-099, PVA-100, PVA-101, PVA-102, PVA-103, PVA-104, PVA-105, PVA-106, PVA-107, PVA-108, PVA-109, PVA-110, PVA-111, PVA-112, PVA-113, PVA-114, PVA-115, PVA-116, PVA-117, PVA-118, PVA-119, PVA-120, PVA-121, PVA-122, PVA-123, PVA-124, PVA-125, PVA-126, PVA-127, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-131, PVA-132, PVA-133, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-141, PVA-142, PVA-143, PVA-144, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-148, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-152, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-159, PVA-160, PVA-161, PVA-162, PVA-163, PVA-164, PVA-165, PVA-166, PVA-167, PVA-168, PVA-169, PVA-170, PVA-171, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-177, PVA-178, PVA-179, PVA-180, PVA-181, PVA-182, PVA-183, PVA-184, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-189, PVA-190, PVA-191, PVA-192, PVA-193, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-198, PVA-199, PVA-200, PVA-201, PVA-202, PVA-203, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
다음의 화합물들은 20 nM 미만의 Der　p　1 IC50을 갖는 것으로 발견되었다:
PVA-001, PVA-003, PVA-005, PVA-009, PVA-026, PVA-035, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-042, PVA-047, PVA-055, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-096, PVA-097, PVA-099, PVA-104, PVA-105, PVA-108, PVA-111, PVA-112, PVA-116, PVA-118, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-132, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-143, PVA-144, PVA-146, PVA-147, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-161, PVA-162, PVA-164, PVA-169, PVA-177, PVA-178, PVA-182, PVA-183, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-192, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-199, PVA-202, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
4개의 PVA 화합물에 대한 데이터는 다음 표에 나타낸다.
Figure 112012065300764-pct00206
생물학적 방법 - 생체내 알레르겐 챌린지 연구
동물 식별 및 랜덤화
본 연구는 Harlan UK Ltd.에서 입수된 수컷 브라운 노르웨이 래트 (알레르겐 챌린지시에 체중 약 350　g)에서 수행하였다. 각각의 동물은 민감화 후 독특한 식별번호를 부여하고, 방수 테일 마크(tail mark)로 식별하고, 또한 처리 그룹으로 불규칙적으로 배정하였다. 모든 연구는 1986년 동물(과학적 절차) 법에 따라, 상기 법 시행에 대한 영국 홈 가이드라인에 따라 및 실험실 동물의 관리 및 주택에 대한 모든 적용 가능한 행동규범에 따라 수행하였다.
주택 및 환경:
동물들은 처음에는 수술실에 옮겨질 때까지 동물 집안에 공기 조절 콜로니 룸내에 수용하였다. 동물들은 5 이하의 그룹으로 가두었다. 연구 중에, 방 및 우리는 위생을 유지하기 위하여 일정 간격으로 청소하였다. 방들은 1986년 홈 오피스 동물 (과학적 절차)법에서 추천하는 바와 같이 12 시간 빛-어둠 사이클(온 07.00 , 오프　19.00)을 제공하기 위해 고정된 형광으로 조명하였다. 공기 온도 (표적 온도 21℃ ± 2℃) 및 상대 습도 (조절되지 않았음)는 순화 및 생존 단계 중에 측정하였다. RM-1 (Special Diets Services, Witham, 영국) 및 주요 수돗물 식이는 임의로 공급하였다.
S집 먼지 진드기 ( HDM ) 알레르겐에 대한 민감화 절차:
HDM 알레르겐 혼합물은 세로무늬 먼지 진드기의 실험실 배양으로부터 회수하였다. 알레르겐 투여량은 Der　p　1의 IUIS 표준에 대하여 언급된 ELISA측정에 의해 결정되는 바와 같이 혼합물의 Der　p　1 함량에 따라 표준화하였다. 매일 동물마다 알레르겐 민감화 투여량은 10 ㎍ Der　p　1을 함유하였다. -20℃에서 저장된 HDM 알레르겐 혼합물의 냉동 건조 원액은 5　mM L-시스테인 및 0.05%　v/v 트윈　20을 함유하는 0.22 ㎛ 여과기 멸균 탈이온수의 원래 용적으로 재구성하고 5　mM L-시스테인 및 0.05%　v/v 트윈 20을 함유하는 무균 둘베코 포스페이트 완충 식염수를 이용하여 작업 농도로 희석하였다. 동물은 상술한 바와 같이 제형화된 혼합물의 복강내 주사(0.5　mL)에 의해 0, 7 및 14일에 모든 HDM 알레르겐의 혼합물로 민감화 하였다.
생물학적 기록:
민감화 및 챌린지 프로토콜 21일에, 래트는 펜토바르비톤 (100　mg/kg, i.p.)으로 마취시키고 공기와 산소 (50:50) 혼합물로 기관 카뉼라(약 7　mL/kg, 1　Hz)를 통해 통기하였다. 마취, 통기된 동물은 노르쿠론(norcuron) (4　mg/kg, i.m.)으로 마비시켰다. 통기는 호흡 펌프에 따라 유동 변환기 (Fleisch, 타입　0000)에 의해 검색하였다. 흉곽 내의 동시발생 압력 변화는 흉곽내 카뉼라를 거쳐 직접 검색하여, 기관과 흉곽 간의 압력차이를 측정 및 표시할 수 있었다. 유동 및 차등 압력의 이들 측정으로부터, 두 개의 기도저항 (RL) 및 동적 컴플라이언스(Cdyn)는 디지털 전자 분석기 (PMS, Mumed Ltd, 영국) 상에서 각각의 호흡 사이클에 대해 계산하였다. 혈압 및 심장박동수는 변환기를 사용하여 경동맥으로부터 기록하였다.
약물 전달 및 알레르겐 챌린지:
약물은 10　mM 저장원액으로 DMSO 중에 용해한 다음, 처리에 사용할 무균 식염수(Baxter Healthcare, Berkshire, 영국)로 희석하였다. 약물 용액(100　μL의 40　μM 용액)은 FMJ-250 고압 시린지(Penn Century, 필라델피아, PA, 미국)에 감합된 Penn Century IA-1C 사파이어 오리피스 에어로졸화 장치를 사용하여 기관내 (i.t.) 경로에 의해 투여하였다. 이들 연구를 위해, IA-1C 에어로졸화 장치의 선단은 기관 카뉼라 내에 삽입하고 공급된 약물의 용적은 시린지 플런저 상의 용적측정 스톱을 사용하여 규제하였다. 에어로졸화 장치 및 시린지의 조합은 질량 중간 공기역학적 직경으로 액적 16-22㎛을 갖는 액체를 깃털(plume) 모양으로 발생시킨다.
알레르겐 챌린지은 10㎍ 복용량의 Der　p　1를 함유하는 HDM 알레르겐의 혼합물과 함께이었다. -20℃에서 저장된 HDM 알레르겐 혼합물의 냉동 건조 원액은 5　mM L-시스테인 및 0.05%　v/v 트윈　20을 함유하는 0.22 ㎛ 여과기 멸균 탈이온수의 원래 용적으로 재구성하고 5　mM L-시스테인 및 0.05%　v/v 트윈 20을 함유하는 무균 둘베코 포스페이트 완충 식염수를 이용하여 작업 농도로 희석하였다.
알레르겐 챌린지 (100μL)은 상술한 바와 같은 Penn Century 에어로졸화 장치를 사용하여 기관내 주사 (i.t.)에 의해 수행하였다.
연구 디자인:
연구 디자인은 상술한 바와 같이HDM 알레르겐으로 활성적으로 민감화된 12마리 동물 그룹을 포함하였다. 연구의 21일에, 상기 그룹들은 기관내(i.t.) 경로에 의해 HDM 알레르겐으로 두 개의 별개 챌린지을 받았다. 모든 경우에, 챌린지 1의 효과는 두 번째 챌린지이 이루어지기 전에 완전히 해결되었다. 두 번째 알레르겐 챌린지 전에 2시간 간격으로, 동물은 일정량의 시험화합물을 받았다.
데이터 분석:
알레르겐 챌린지 및 시험 화합물에 의한 그의 변화를 평가하기 위하여, 폐 작용 인자들은 알레르겐 전달(기선) 전에 및 피크 반응에서 측정하였다. 폐 작용인자들의 수치 차이(예, 기도 저항의 변화)는 알레르겐 챌린지의 크기로서 기록하였다. 이 과정은 동물이 시험 화합물로 투여된 후에 반복하였다. 시험 화합물의 투여 전후에 반응의 통계적 분석은 화합물이 현저한 효과를 발휘했는지를 결정하기 위하여 사용하였다. 시험 화합물로 처리 전후에 폐 작용 인자 자체의 변화를 비교하거나, 또는 알레르겐 챌린지의 크기를 첫 번째 챌린지의 백분율로 표현하고 변형된 데이터를 사용하여 통계적 평가를 수행함으로써 이들 통계적 비교를 수행하는 것이 동일하게 타당한 것으로 실험에 의해 발견되었다.
생물학적 데이터 - 생체내 알레르겐 챌린지 연구
연구 디자인의 확인
도 1은 챌린지 1 이후에 반응의 크기의 백분율로서 표현되는, 챌린지 1 (좌측) 및 챌린지 2(우측)에 대한 반응 크기의 막대 그래프이다.
도 1은 HDM 알레르겐에 민감화 된 래트 그룹이 민감화가 시작된 후 21일에 기관내(i.t.) 경로에 의한 동일 알레르겐 혼합물로 두 개의 연속 챌린지에 처리하였을 때 얻어진 결과들을 예시한다. 챌린지 1에 대한 평균 중앙치 반응을 결정하고 100%로 정의하였다. 각각의 래트에서, 두 번째 반응의 크기를 결정하고 챌린지 1의 반응의 백분율로서 표현하였다. 두 번째 챌린지 반응을 예시할 목적으로, 데이터는 중앙치로 나타내고 4 분위수간 범위는 12마리의 동물로 결정하였다.
이들 데이터는 두 번째 챌린지의 크기가 첫 번째 챌린지에서 나타난 크기와 유사하며, 두 개의 처리 사이에 투여된 약물의 조절 효과를 결정할 수 있게 한다.
급성 알레르기성 기관지 수축에 대한 화합물의 효과:
두 개의 화합물 (PVA-026 및 PVA-038)는 상술한 바와 같은 생체내 알레르겐 챌린지 방법을 사용하여 연구하였다. (PVA-038은 상응하는 트리플루오로아세트산 (TFA)염 형태로 사용하였다)
Figure 112012065300764-pct00207
도 2는 시험 화합물 PVA-026로 처리 120분 후 대조 알레르겐 챌린지(좌측) 및 알레르겐 챌린지에 대한 기도 저항 (cm　H2O　L-1　s-1)의 변화 막대 그래프이다. (보고된 중앙치; 오차범위는 25/75 퍼센트이다. (*)의 경우: P < 0.05, 대조 알레르겐 챌린지에 대한 Mann-Whitney 순위 합계 시험).
도 2에서 데이터는 대조 알레르겐 챌린지에서 기도 저항의 변화를 예시하며 또한 동물들이 시험 화합물 PVA-026으로 기관내(i.t.) 투여된 2시간 후에 이루어진 연속적인 변화로 나타낸 것이다. 데이터는 4 분위수간 범위를 나타내는 오차 범위를 갖는 중앙치 반으로 나타낸다. 두 번째 알레르겐 챌린지의 크기는 첫 번째 챌린지 (P　<　0.05, Mann-Whitney 순위 합계 시험)에 비하여 현저하게 감소하였다. 이와 같은 실험 모델에서 알레르기 유발 후에 급성 기관지 수축의 징후가 천식에서 임상적으로 유익한 효과를 나타낸다는 것을 당해 분야의 기술자에게 알려져 있다.
도 3은 시험 화합물 PVA-038 (TFA 염)으로 처리 120분 후 대조 알레르겐 챌린지 (좌측) 및 알레르겐 챌린지 후에 기도 저항(cm　H2O　L-1　s-1)의 변화 막대 그래프이다. (보고된 중앙치; 오차범위는 25/75 퍼센트이다. (*)의 경우: P < 0.05, 대조 알레르겐 챌린지에 대한 Mann-Whitney 순위 합계 시험).
도 3에서 데이터는 대조 알레르겐 챌린지에서 기도 저항의 변화를 예시하며 또한 동물들이 시험 화합물 PVA-038로 기관내(i.t.) 투여된 2시간 후에 이루어진 연속적인 변화로 나타낸 것이다. 데이터는 4 분위수간 범위를 나타내는 오차 범위를 갖는 중앙치 반으로 나타낸다. 두 번째 알레르겐 챌린지의 크기는 첫 번째 챌린지 (P　<　0.05, Mann-Whitney 순위 합계 시험)에 비하여 현저하게 감소하였다. 이와 같은 실험 모델에서 알레르기 유발 후에 급성 기관지 수축의 징후가 천식에서 임상적으로 유익한 효과를 나타낸다는 것을 당해 분야의 기술자에게 알려져 있다.
전술한 내용은 본 발명의 원칙, 바람직한 실시양태, 및 작용 양상을 기술하였다. 그러나, 본 발명은 논의된 특별한 실시양태들을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 대신에, 상술한 실시양태는 제한적인 것보다는 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 또한 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 당해 분양의 기술자에 의해 이들 실시양태들에서 변화가 이루어질 수 있다는 것으로 이해될 것이다.
참고문헌들
다수의 특허 및 공보들이 본 발명이 속하는 기술상태 및 발명을 더욱 충분하게 기술하고 개시하기 위하여 여기에서 인용된다. 이들 문헌들에 대한 충분한 인용이 이하에 제공된다. 이들 문헌의 각각은 각각의 개개 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 지시될 정도로 본 기술내용 내에 그의 전문에 참고로 여기에서 인용된다.
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Claims (96)

  1. 다음 화학식의 화합물로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물:
    Figure 112017052058293-pct00208

    상기 식에서,
    -R1은 독립적으로 -H 또는 -R1A이며;
    -R1A는 포화 지방족 C1-6알킬이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX1 로 치환되며;
    -R2는 -H이며;
    -R3는 독립적으로 -H 또는 -R3A이며;
    -R3A는 포화 지방족 C1-3알킬이며;
    -R4는 -R4A이며;
    -R4A는 -Me이며;
    -R5는 -H 이며;
    -R6는 -H 또는 -R6A이며;
    -R6A는 포화 지방족 C1-3알킬이며;
    -R7은 -H, -R7A, 또는 -R7B이며;
    -R7A는 포화 지방족 C1-6알킬이며;
    -R7B는 독립적으로 -L7B1-R7BB 또는 -R7BB이며;
    -L7B1-는 포화 지방족 C1-3알킬렌이며;
    -R7BB는 독립적으로 -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, 또는 R7BB4이며;
    -R7BB1는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3으로 치환되며;
    -R7BB2는 C5-10헤테로아릴이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3으로 치환되며;
    -R7BB3는 C3-7사이클로알킬이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3으로 치환되는 벤젠 환에 융합되며;
    -R7BB4는 포화 다리결합 C5-10사이클로알킬이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되며;
    -R8는 -H이며;
    -R9는 독립적으로 -H 또는 -R9A이며;
    -R9A는 포화 지방족 C1-4알킬이며;
    -R10은 독립적으로 -R10A, -R10B, -R10C, 또는 -R10D이며;
    -R10A는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3으로 치환되며;
    -R10B는 C5-10헤테로아릴이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3으로 치환되며;
    -R10C는 포화 C3-7사이클로알킬이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되며;
    -R10D는 비방향족 C3-10헤테로사이클릴이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되며;
    또는 -R9 및 -R10는, 이들이 각각 부착되는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 비방향족 C5-7헤테로사이클릭 락탐 환을 형성하며, 이것은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되거나, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되는 벤젠 환에 융합되며;
    -R11은 독립적으로 -H, -R11A, 또는 -R11B이며;
    -R11A는 독립적으로 -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4, 또는 -LZ-RZ5이며;
    -RZ1는 포화 지방족 C1-6알킬이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX1으로 치환되며;
    각각의 -RZ2는 포화 C3-7사이클로알킬이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되며;
    각각의 -RZ3는 독립적으로 -RZ3A 또는 -RZ3B이며;
    각각의 -RZ3A는 비방향족 C3-7헤테로사이클릴이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되며;
    각각의 -RZ3B는 포화 다리결합 C5-10헤테로사이클릴이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되며;
    각각의 -RZ4는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되며;
    각각의 -RZ5는 C5-10헤테로아릴이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되며;
    각각의 -LZ-는 포화 지방족 C1-4알킬렌이며;
    -R11B는 -CRJ1RJ2-C(=O)-NRJ3RJ4이며;
    -RJ1은 독립적으로 -H 또는 포화 지방족 C1-4알킬이며;
    -RJ2는 독립적으로 -H 또는 포화 지방족 C1-4알킬이며;
    -RJ3는 독립적으로 -H, 포화 지방족 C1-4알킬, 페닐, 또는 벤질이며;
    -RJ4는 독립적으로 -H, 포화 지방족 C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이며;
    또는 -NRJ3RJ4는 C3-10헤테로사이클릴 기이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX2로 치환되며;
    -R12는 독립적으로 -H 또는 -R12A이며;
    -R12A는 포화 지방족 C1-4알킬이며;
    여기서 각각의 RX1은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 페닐, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, -NRS 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1-4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)RS, -C(=O)OH, -C(=O)ORS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS 2, -C(=O)-피롤리디노, -C(=O)-피페리디노, -C(=O)-모르폴리노, -C(=O)-피페리지노, -C(=O)-{N-(C1-4알킬)-피페리지노}-, -SRS, -S(=O)RS, 및 -S(=O)2RS로부터 선택되며;
    여기서 각각의 -RS는 독립적으로 포화 지방족 C1-6알킬, 페닐, 또는 -CH2-페닐이며;
    여기서 각각의 페닐은 치환되지 않거나, 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -RSS, -CF3, -OH, -ORSS, 또는 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며, 여기서 각각의 -RSS는 포화 지방족 C1-4알킬이며,
    각각의 -RX2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -RT, 페닐, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1-4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RT, 및 -NRTC(=O)RT로부터 선택되며;
    여기서 각각의 -RT는 독립적으로 포화 지방족 C1-6알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐이며;
    여기서 각각의 페닐은 치환되지 않거나, 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -ORTT, 또는 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며, 여기서 각각의 -RTT는 포화 지방족 C1-4 알킬이며;
    여기서 각각의 -RX3는 독립적으로:
    -F, -Cl, -Br, -I,
    -RV,
    -CH=CH2, -C≡CH, 사이클로프로필,
    -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2,
    -CN,
    -NO2,
    -OH, -ORV,
    -LV-OH, -LV-ORV,
    -O-LV-OH, -O-LV-ORV,
    -NH2, -NHRV, -NRV 2,
    피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노,
    피페리지노, N-(C1-4알킬)-피페리지노,
    -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV 2,
    -LV-피롤리디노, -LV-피페리디노, -LV-모르폴리노,
    -LV-피페리지노, -LV-{N-(C1-4알킬)-피페리지노},
    -LV-이미다졸-2-일, -LV-{N-(C1-4알킬)-이미다졸-2-일},
    -O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV 2,
    -O-LV-피롤리디노, -O-LV-피페리디노, -O-LV-모르폴리노,
    -O-LV-피페리지노, -O-LV-{N-(C1-4알킬)-피페리지노},
    -O-LV-이미다졸-2-일, -O-LV-{N-(C1-4알킬)-이미다졸-2-일},
    -NHC(=O)RV, -NRVC(=O)RV,
    -C(=O)RV,
    -C(=O)OH, -C(=O)ORV,
    -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV 2,
    -C(=O)-피롤리디노, -C(=O)-피페리디노, -C(=O)-모르폴리노,
    -C(=O)-피페리지노, -C(=O)-{N-(C1-4알킬)-피페리지노}-,
    -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRV, -NHC(=O)NRV 2,
    -NHC(=O)-피롤리디노, -NHC(=O)-피페리디노, -NHC(=O)-모르폴리노,
    -NHC(=O)-피페리지노, -NHC(=O)-{N-(C1-4알킬)-피페리지노}-,
    -S(=O)2RV,
    -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV 2, 및
    =O
    로부터 선택되며;
    여기서 각각의 -LV-는 포화 지방족 C1-4알킬렌이며;
    여기서 각각의 -RV는 독립적으로 포화 지방족 C1-6알킬, 페닐, -CH2-페닐, C5-6헤테로아릴, 또는 -CH2-C5-6헤테로아릴이며;
    여기서 각각의 페닐은 치환되지 않거나, 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV, 또는 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
    여기서 각각의 C5-6헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV, 또는 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
    여기서 각각의 -RVV는 포화 지방족 C1-4알킬이며;
    또한 추가로, 두 개의 인접한 그룹 -RX3는 함께 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- 또는 -OCH2CH2-을 형성할 수 있으며;
    또한 추가로 두 개의 인접한 그룹 -RX3은, 이들이 부착되는 환 원자와 함께, C5-7카르보사이클릭환 또는 C5-7헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    -R1이 -R1A이고, -R1A는 -iPr인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    -R3가 -H이고, -R6가 -H인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    -R7이 -R7A이고, -R7A는 -tBu이거나; 또는
    -R7이 -R7B이고, -R7B는 -L7B1-R7BB이고, -L7B1은 -CH2-이고, -R7BB는 -R7BB1이고, -R7BB1은 페닐인 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    -R7이 -R7A이고, -R7A는 -tBu인 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    -R7이 -R7B이고, -R7B는 -L7B1-R7BB이고, -L7B1은 -CH2-이고, -R7BB는 -R7BB1이고, -R7BB1은 페닐인 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    -R9는 -H이고; -R10은 -R10A이고; -R10A는 페닐이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되거나;
    -R9는 -H이고; -R10은 -R10B이고; -R10B는 피리딜이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되거나;
    -R9는 -H이고; -R10은 -R10B이고; -R10B는 독립적으로 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되거나;
    -R9는 -H이고; -R10은 -R10D이고; -R10D가 독립적으로
    Figure 112017052058293-pct00244
    ,
    Figure 112017052058293-pct00245
    ,
    Figure 112017052058293-pct00246
    ,
    Figure 112017052058293-pct00247
    , 또는
    Figure 112017052058293-pct00248
    이거나, 또는
    -N(R9)-C(=O)-R10기는 하기 기인 화합물:
    Figure 112017052058293-pct00249
    .
  8. 제4항에 있어서,
    -R9는 -H이고; -R10은 -R10A이고; -R10A는 페닐이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되는 화합물.
  9. 제4항에 있어서,
    -R9는 -H이고; -R10은 -R10B이고; -R10B는 피리딜이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되는 화합물.
  10. 제4항에 있어서,
    -R9는 -H이고; -R10은 -R10B이고; -R10B는 독립적으로 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이며, 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 -RX3로 치환되는 화합물.
  11. 제4항에 있어서,
    -R9는 -H이고; -R10은 -R10D이고; -R10D가 독립적으로
    Figure 112017052058293-pct00231
    ,
    Figure 112017052058293-pct00232
    ,
    Figure 112017052058293-pct00233
    ,
    Figure 112017052058293-pct00234
    , 또는
    Figure 112017052058293-pct00235
    인 화합물.
  12. 제4항에 있어서,
    -N(R9)-C(=O)-R10기는 하기 기인 화합물:
    Figure 112017052058293-pct00210
    .
  13. 제7항에 있어서,
    -R11는 -R11A이고;
    -R11A는 -LZ-RZ4이고;
    -LZ가 -CH2- 또는 -CH(Me)-이고;
    -RZ4가 독립적으로
    Figure 112017052058293-pct00250
    ,
    Figure 112017052058293-pct00251
    , 및
    Figure 112017052058293-pct00252
    로부터 선택되고;

    -R12가 -H이거나; 또는
    -R11는 -R11B이고;
    RJ1이 독립적으로 -H, -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr이고;
    -RJ2가 -H이고;
    -NRJ3RJ4가 독립적으로
    Figure 112017052058293-pct00253

    Figure 112017052058293-pct00254
    Figure 112017052058293-pct00255
    ,
    Figure 112017052058293-pct00256
    ,
    Figure 112017052058293-pct00257
    , 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 및 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일로부터 선택되고;
    -R12가 -H인 화합물.
  14. 제7항에 있어서,
    -R11는 -R11A이고;
    -R11A는 -LZ-RZ4이고;
    -LZ가 -CH2- 또는 -CH(Me)-이고;
    -RZ4가 독립적으로
    Figure 112017052058293-pct00236
    ,
    Figure 112017052058293-pct00237
    , 및
    Figure 112017052058293-pct00238
    로부터 선택되고;

    -R12가 -H인, 화합물.
  15. 제7항에 있어서,
    -R11는 -R11B이고;
    RJ1이 독립적으로 -H, -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr이고;
    -RJ2가 -H이고;
    -NRJ3RJ4가 독립적으로
    Figure 112017052058293-pct00239

    Figure 112017052058293-pct00240
    Figure 112017052058293-pct00241
    ,
    Figure 112017052058293-pct00242
    ,
    Figure 112017052058293-pct00243
    , 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 및 2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일로부터 선택되고;
    -R12가 -H인 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    각각의 -RX1이, 존재한다면, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ORS, -NH2, -NHRS, -NRS 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1-4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RS, -NRSC(=O)RS, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRS, -C(=O)NRS 2, -C(=O)-피롤리디노, -C(=O)-피페리디노, -C(=O)-모르폴리노, -C(=O)-피페리지노, 및 -C(=O)-{N-(C1-4알킬)-피페리지노}로부터 선택되고;
    각각의 -RX2가, 존재한다면, 독립적으로 -RT, -OH, -ORT, -C(=O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1-4알킬)-피페리지노, -NHC(=O)RT, 및 -NRTC(=O)RT로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    각각의 -RX3가, 존재한다면, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -RV,-CN, -OH, -ORV, -NH2, -NHRV, -NRV 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, N-(C1-4알킬)-피페리지노, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV 2, -LV-피롤리디노, -LV-피페리디노, -LV-모르폴리노, -LV-피페리지노, -LV-{N-(C1-4알킬)-피페리지노}, -C(=O)OH, -C(=O)ORV, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRV, -C(=O)NRV 2, -NHC(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRV, -S(=O)2NRV 2, 및 =O 로부터 선택되는 화합물.
  18. 제16항에 있어서,
    각각의 -RX3가, 존재한다면, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -RV, -OH, -ORV, -NH2, -NHRV, -NRV 2, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, 및 N-(C1-4알킬)-피페리지노로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    하기 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 및 용매화물로부터 선택되는, 화합물:
    PVA-001 내지 PVA-005, PVA-008 내지 PVA-013, PVA-015 내지 PVA-017, PVA-019 내지 PVA-086, PVA-089, PVA-092 내지 PVA-099, PVA-102 내지 PVA-122, PVA-124 내지 PVA-138, PVA-141 내지 PVA-144, 및 PVA-146 내지 PVA-216.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 하기 질환을 치료하기 위한 약학 조성물:
    천식, 아토피 천식; 알레르기 천식; 아토피 기관지 IgE-매개성 천식; 기관지 천식; 외인성 천식; 알레르겐-유도성 천식; 호흡기 바이러스 감염에 의해 악화된 알레르기 천식; 감염성 천식; 박테리아 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 진균 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 원충 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 바이러스 감염에 의해 유발되는 감염성 천식;
    천식과 관련된 기관지 과민증; 천식과 관련된 기관지 과민 반응성;
    알레르기성 폐질환과 관련된 기도 리모델링(airway remodelling), 천식과 관련된 기도 리모델링;
    만성 패쇄성 폐질환과 공존하는 천식, 폐기종과 공존하는 천식; 만성 기관지염과 공존하는 천식;
    비염, 알레르기성 비염; 영속성 비염; 지속성 비염; IgE-매개성 비염;
    알레르기 결막염, IgE-매개성 결막염;
    아토피 피부염;
    먼지 진드기에 의해 촉발되는 알레르기 증상;
    먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 또는 개 아토피.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합시킴을 포함하는, 하기 질환을 치료하기 위한 약학 조성물의 제조방법:
    천식, 아토피 천식; 알레르기 천식; 아토피 기관지 IgE-매개성 천식; 기관지 천식; 외인성 천식; 알레르겐-유도성 천식; 호흡기 바이러스 감염에 의해 악화된 알레르기 천식; 감염성 천식; 박테리아 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 진균 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 원충 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 바이러스 감염에 의해 유발되는 감염성 천식;
    천식과 관련된 기관지 과민증; 천식과 관련된 기관지 과민 반응성;
    알레르기성 폐질환과 관련된 기도 리모델링(airway remodelling), 천식과 관련된 기도 리모델링;
    만성 패쇄성 폐질환과 공존하는 천식, 폐기종과 공존하는 천식; 만성 기관지염과 공존하는 천식;
    비염, 알레르기성 비염; 영속성 비염; 지속성 비염; IgE-매개성 비염;
    알레르기 결막염, IgE-매개성 결막염;
    아토피 피부염;
    먼지 진드기에 의해 촉발되는 알레르기 증상;
    먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 또는 개 아토피.
  22. 치료요법에 의해 인간 또는 동물체의 치료방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  23. 하기 질환의 치료방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물:
    천식, 아토피 천식; 알레르기 천식; 아토피 기관지 IgE-매개성 천식; 기관지 천식; 외인성 천식; 알레르겐-유도성 천식; 호흡기 바이러스 감염에 의해 악화된 알레르기 천식; 감염성 천식; 박테리아 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 진균 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 원충 감염에 의해 유발되는 감염성 천식; 바이러스 감염에 의해 유발되는 감염성 천식;
    천식과 관련된 기관지 과민증; 천식과 관련된 기관지 과민 반응성;
    알레르기성 폐질환과 관련된 기도 리모델링(airway remodelling), 천식과 관련된 기도 리모델링;
    만성 패쇄성 폐질환과 공존하는 천식, 폐기종과 공존하는 천식; 만성 기관지염과 공존하는 천식;
    비염, 알레르기성 비염; 영속성 비염; 지속성 비염; IgE-매개성 비염;
    알레르기 결막염, IgE-매개성 결막염;
    아토피 피부염;
    먼지 진드기에 의해 촉발되는 알레르기 증상;
    먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 의해 촉발되는 알레르기 증상; 또는 개 아토피.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 치료는 호흡기 질환의 치료에 사용되었거나 또는 사용될 가능성이 있는 약제들로부터 선택된 하나 이상의 추가적 치료제에 의한 치료를 추가로 포함하는, 화합물.
  25. 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐에 접촉시킴을 포함하는,
    생체 외에서 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐을 억제하는 방법.
  26. 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 세포에 접촉시킴을 포함하는,
    생체 외에서 세포의 먼지 진드기 그룹 1 펩티다제 알레르겐을 억제하는 방법.
  27. 진드기 살충제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  28. 진드기 살충제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 조성물.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 진드기 살충제 조성물.
  30. 진드기를 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 노출시킴을 포함하는, 진드기 살충방법.
  31. 진드기를 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 노출시킴을 포함하는, 진드기 집단의 방제 방법.


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