CN102822192A - 作为尘螨1型肽酶变应原抑制剂的丙酮酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及治疗化合物领域，并且更具体地涉及式（X）的某些丙酮酰胺化合物（为了方便，本文统称为“PVA”化合物），它们特别抑制尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1）。本发明还涉及包括这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内两者中的用途，用于抑制尘螨1型肽酶变应原，以及用于治疗由尘螨1型肽酶变应原介导的疾病和失调、可通过抑制尘螨1型肽酶变应原而改善的疾病和失调、哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、由尘螨触发的变应性病症、由尘螨1型肽酶变应原触发的变应性病症、以及犬特应性。

Description

作为尘螨1型肽酶变应原抑制剂的丙酮酰胺化合物
相关申请
本申请涉及于2010年1月22日提交的英国专利申请号1001070.0，其内容作为整体通过引用结合在此。
技术领域
本发明总体上涉及治疗性化合物领域，并且更具体地涉及某些丙酮酰胺化合物（为了方便，在此统称为“PVA化合物”），除了别的以外，它们抑制了尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1）。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内用于抑制尘螨1型肽酶变应原的用途，用于治疗由尘螨1型肽酶变应原介导的疾病和失调；通过抑制尘螨1型肽酶变应原改善的疾病和失调；哮喘；鼻炎；变应性结膜炎；特应性皮炎；由尘螨触发的变应性病症；由尘螨1型肽酶变应原触发的变应性病症；以及犬特应性（canine atopy）。
背景技术
在此引用许多发明和出版物用来更全面地说明和公开本发明以及本发明涉及的现有技术。这些参考文献的每一个通过引用作为整体结合到本公开中，其程度就像每个单个参考文献明确地并且个别地指示通过引用结合在此一样。
贯穿本说明书，包括随附的权利要求书，除非上下文另外要求，词语“包括”以及变型例如“包含”和“含有”应当理解为暗含包括说明的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
必须注意的是，除非上下文另外清楚地指示，如在说明书和随附权利要求书中使用的，单数形式“一种”、“一个”、以及“该”包括复数指示物。因此，例如提及“一种药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物，等等。
在此范围通常表示为从“约”一个具体值，和/或至“约”另一个具体值。当表示这样的范围时，另一个实施方式包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当通过使用先行词“约”以近似值形式表示这些值时，应当理解的是该具体值形成另一个实施方式。
本公开包括可以用于理解本发明的信息。并不承认在此提供的任何信息是现有技术或与本申请要求保护的发明相关，或承认明确地或暗含地引用的任何出版物是现有技术。
变应性疾病
变应性疾病，例如哮喘、鼻炎、结膜炎以及湿疹，是日益增加的全球性医疗保健问题，它们不被现有药物包含。这些临床病症是在遗传敏感性个体体内通过暴露于不同范围的称为变应原的物质而引发和触发的。存在多种变应原来源，但是与室尘环境相关的那些是特别重要的，因为疾病是由于将人们暴露于它们持续较长时间而触发的。在室尘变应原（domesticallergen）中，源自室内尘螨（HDM）的那些总体上是最重要的变应性疾病病因。这些螨虫大量发现于家中、工作场所、娱乐场所、以及公共和私人运输工具中。对HDM变应原的慢性致敏作用可以发生在任何年龄并且随后通过反复变应原暴露触发的加重增加了次要病症例如变应性鼻炎可能发展成更严重的哮喘的可能性。此外，房尘螨对与人类共居的动物产生健康问题。例如，犬特应性病症是遗传性病症，它引起皮肤、鼻以及眼混合的变应性病症(Sture et al.,1995)。常年性症状通常与致敏相关并且随后再暴露于尘螨变应原。已经良好地说明了认为是狗体内常年性变应性症状重要触发物的房尘螨，导致兽医治疗对于缓解疾病症状的需要。在狗体内观察到的症状非常类似在人类特应性皮炎和结膜炎中观察到的症状。
房尘螨变应原作为变应性病症触发物（trigger）的突出作用已经导致对于理解为什么它们是变应原性的需要。深入变应原性分子基础的研究已经揭示了最具临床意义的HDM变应原是半胱氨酸肽酶。出人意料地，这种肽酶活性决定性地提供了通常针对HDMI变应原发展的变应性，并且提供了与HDM无关的其他旁观变应原（by-stander allergen）。
几个种类的尘螨是已知的（例如，户尘螨（Dermatophagoidespteronyssinus）、粉尘螨（Dermatophagoides farinae）、丝泊尘螨（Dermatophagoides siboney）以及埋内欧尘螨（Euroglyphus maynei））并且这些尘螨的每一种都产生多种变应原性蛋白。将来自不同种类的变应原分类成显示免疫交叉反应性的不同组，因为它们是具有保守氨基酸序列的高度一致性蛋白。在HDM的情况中，1型变应原（Group 1 allergen）（例如，Der p 1、Derf 1、Eur m 1）具有>95%HDM变应性并且是半胱氨酸肽酶的高度保守家族。在螨虫体内这些半胱氨酸肽酶的正常功能是作为具有消化剥落皮肤干燥鳞片中弹性结构蛋白能力的消化酶类，这些蛋白形成了DHM食物的主要成分。在HDM 1型半胱氨酸肽酶变应原中氨基酸序列保守程度(>90％)使得可以将它们认为是功能一致的，并且为了药物发现的目的，是一种单一治疗靶。现在还已知的是来自更具限制性地理分布的另一种螨（热带无爪螨（Blomia tropicalis））的临床显著的变应原是一致相关的半胱氨酸肽酶，并且显示与来自室尘螨1型变应原的免疫反应性。这表明1型HDM变应原的抑制剂通常更适合在引起变应性的所有种类螨虫中作为相关分子的抑制剂。
1型HDM变应原是哮喘和其他变应性病症的主要触发物。当吸入时，它们的肽酶活性切割以下蛋白，这些蛋白（i）增加气道上皮的渗透性允许它们以及其他的，非肽酶变应原进入树突状抗原呈递细胞，以及（ii）触发针对Th2表型产生免疫应答的信号传导事件。这两个事件都引发变应性并且必须反复出现以维持它。因此通过抑制1型变应原的半胱氨酸肽酶活性阻断变应性致敏中的这些基本的、顶级步骤（top-level steps）可以提供治疗和预防变应性独特方法的基础。
作为治疗靶的1型HDM变应原
将人们暴露于室尘螨（HDM）变应原持续每天高达23小时；结果，这些变应原在分享升高的IgE作为疾病分子标志物的临床病症的范围内具有较大临床意义。基于种群的横向和纵向研究证明针对HDM变应原IgE抗体的阳性皮肤测试反应是与哮喘、持续性鼻炎、变应性结膜炎或特应性皮炎相关的(Arruda et al.,1991;Gelber et al.,1993；Miyamoto et al.,1968;Peat et al.,1996;Peat et al.,1991;Pollart et al.,1989;Smith et al.,1969;Sporik et al.,1990)。在有遗传易感性的个体体内，首次遇到这些变应原可以在任何时间触发疾病发作，并且贯穿一生反复地暴露，少数病症可以发展成严重疾病。因此，在鼻炎已经形成之后，形成哮喘的可能性增加10-20倍。此外，有史以来成人发作哮喘的最大研究证明，与以前的确信内容相反，HDM变应性与儿童一样对于成人是重要的(Jaakkola et al.,2006)。
变应性风险和严重性两者都显示与变应原暴露的剂量-反应关系。这增加了针对1型HDM变应原药物介入的吸引力。临床证据强烈地支持阈值水平暴露，超过该阈值水平处于风险中个体的致敏作用变得有可能。此外，剂量-反应关系存在于室内这些变应原的浓度（以及因此人类暴露）与这种致敏作用对于哮喘的重要性之间(Gelber et al.,1993;Peat et al.,1991;Platts-Mills et al.,1997；Platts-Mills et al.,1987；Dowse el al.,1985；Charpin et al.,1991)。这些观察暗示避免或失活这些主要变应原（即，通过降低个体暴露的功能性变应原的剂量）有可能降低致敏作用，引起症状减轻以及临床预测增加。减少暴露于这些变应原是作为控制变应性一种手段进行研究的身体变应原避免策略的基础。通过对照试验支持了身体变应原避免的益处，在这些试验中将人们移动到其中可以严格地管理变应原避免的环境中（例如，高山疗养院）(Dowse et al.,1985;Plalts-Mills et al.,2000;Vervloet et al.,1982;Peroni et al.,1994)。变应原避免的严格方案的作用是快速起效的，其中在2至4周内患者显示炎症或药物用量标志物显著降低(van Velzen et al.,1996;Schultze-Werninghaus,2006;Bodini et al.,2004;Gourgoulianis et al.,2001;Piacentini et al.,1999;Piacentini et al.,1998)。然而，这类身体避免测量通常是不实用的并且当返回到每日生活中时这些益处变小。
假定蛋白水解活性促进了变应性致敏作用，开发用于抑制1型变应原肽酶活性的方法可以提供模拟身体变应原避免作用的药理学变应原失活作用。应当看到的是用于实现这个目的的最佳方法可以是用这类抑制剂局部地或全身地治疗患者。这种方法的一个优点是药理学变应原失活作用可以与治疗人员一起旅行（即，它可以是“便携的”）从而实现连续变应原避免的益处，这是使用身体变应原避免手段所不能实现的。除了它们作为药物的用途，有可能地，1型肽酶变应原的抑制剂可以具有用作环境处理杀螨剂的另外的价值。通过HDM通过失活食物消化涉及的关键酶，这类抑制剂可以剥夺螨虫的营养源，使它们不能健康成长。
变应原和肽酶活性
两个观察与认为肽酶活性促进变应性致敏作用相关。首先是证明了小部分的酶变应原的蛋白水解活性对于通过气道的变应原致敏作用是至关重要的。第二是肽酶驱动对缺少蛋白水解活性的旁观变应原的变应原致敏作用的能力。当单独地并且无佐剂地给予时，这类非酶旁观物不能引起应答，引起耐受性或仅显示较弱的IgG介导的反应，甚至具有全身性免疫作用(Seymour et al.,1998;van Halteren et al.,1997;McMillan et al.,2004;McCusker et al.,2002;Hellings et al.,2001)。因为大多数变应原是非蛋白水解性的，个别肽酶对旁观变应原致敏作用的发展施加显著影响的能力产生了可以开发1型螨变应原抑制剂的令人感兴趣的治疗机会。
前面的研究显示1型HDM变应原的蛋白水解活性通过两个一般性机理对变应性做出了显著贡献，这些机理是引发和维持变应性状态的核心。这些是：
·促进变应原递送穿过粘膜表面，因此进入到抗原呈递细胞中(例如，在肺中，树突状细胞)(Holt et al.,1990;Holt,2002;Huh et al.,2003;Lambrecht et al.,2003a;Lambrecht et al.,2002；Lambrecht et al.,2003b;Wan et al.,2000)。
·以有遗传易感性的方式活化有利于变应性发展的信号转导途径(Hellings et al.,2001;Comoy et al.,1998;Stewart et al.,2003)。
因此HDM肽酶变应原产生多种显著作用，这些作用独立于IgE，但是它们在IgE致敏作用以及变应性反应上具有重要关系(King et al.,1998;Asokananthan et al.,2002)。这些作用用于促进对诱发的肽酶变应原的致敏作用，但是如上所述，因为一般性机理的作用基本上是变应原非特异性的，还发生对非酶旁观变应原的致敏作用(Stewart et al.,2003;Wan et al.,1999)。
变应原递送
树突状细胞是呼吸道的主要抗原呈递细胞(Holt et al.,1990;Holt,2002;Huh et al.,2003;Lambrecht et al.,2003a;Lambrecht et al.,2002;Lambrecht et al.,2003b)。然而，为了有效地发展和维持IgE应答，必须增加与抗原接触的概率(Lambrecht et al.,2003b)。通过切割跨膜粘着蛋白上皮紧密连接部的1型螨变应原的半胱氨酸肽酶活性来促进在检测变应原中的这个基本步骤，有助于将任何变应原（通过）细胞旁（路径）递送到树突状细胞中(Wan et al.,1999;Wan et al.,2000;Winton et al.,1998)。
IgE-独立性细胞活化
肽酶变应原被认为提供了先天免疫性并且通过多种IgE-独立性机理活化了多种细胞。通过切割上皮细胞上结合（tethered）的配体受体活化的信号传导途径是一种这样的机理，促进了GM-CSF和IL-6的慢性释放。在变应性哮喘以及鼻炎中这些细胞因子以增加的量存在于气道中(Broideet al.,1992;Fahy et al.,1995;Muraguchi et al.,1988;Vercelli.,1989)。通过多种作用它们促进了Th2变应性偏倚。例如IL-6对于B细胞成熟以及在IgE的IL-4依赖性合成中是重要的(Muraguchi et al.,1988;Vercelli.,1989)。GM-CSF产生了引起树突状细胞从气道上皮迁移到局部淋巴结处目前捕获的抗原上的信号(Stick et al.,2003)。因此切割结合的配体受体的蛋白水解活性与核心是引发变应性致敏作用以及它的维持两者的一系列事件相关。肽酶变应原通过IgE独立性机理活化了肥大细胞，因此，它遵循的是：促进因变应原激发（挑战，challenge）引起的急性支气管收缩一定是由于这种肽酶依赖性活化作用。这表明1型肽酶变应原的抑制剂可以缓解急性变应性支气管收缩。其他IgE-依赖性机理涉及切割与变应性放大相关的细胞因子和IgE受体(Ghaemmaghami et al.,2002)，切割抗肽酶防御物（在变应性中它可以是已经有缺陷的），切割其他保护性因子例如表面活性剂蛋白（surfactant protein）(Deb el al.,2007)。
蛋白水解变应原促进变应性的证明
通过它们诱发IgE致敏作用的容易性和直接性，以及通过在实验动物体内用半胱氨酸肽酶的属类抑制剂进行研究证明了在变应性中作为目标物的肽酶变应原的潜在重要性。
可以通过在缺少佐剂下将小鼠非侵入性地暴露于具有高特异性蛋白水解活性的Der p 1来实现强变应原特异性IgE致敏作用（Zhang et al.,2009)。在棕色挪威大鼠（Brown Norway rat）体内，还发生了Der p 1-特异性IgE产生以及变应性反应，而不需要另外的佐剂。相对地，难以提高针对缺少高度酶活性的重组Der p 1的高滴度抗体（并且因此其行为类似于旁观变应原）是熟知的。Der p 1的蛋白水解性质还增加了对于来自HDM以及其他来源的非肽酶旁观变应原的致敏作用(Gough et al.,2001)。
可以通过肽酶变应原失活抗肽酶防御性来增加通过肽酶变应原促进变应原递送(Kalsheker et al.,1996)。相关的显著性是在内源酶抑制剂(例如，染色体5q32 LETKl、染色体7 PAI-1、染色体11 C1酯酶抑制剂、染色体14丝氨酸蛋白酶抑制剂簇、染色体18q21)中失去功能性多态性使受试者易患变应性疾病。这个最近证据补充了在过去25年得到的变应性与蛋白酶抑制剂缺陷之间的功能性联系(Rudolph et al.,1978;Hyde et al.,1979;Eden et al.,2003;Sigsgaard et al.,2000)。
附图说明
图1是在激发（challenge）1（左侧）和激发2（右侧）之后应答（反应，response）大小（程度，magnitude）的条形图，以在激发1之后应答大小百分比形式表示（报告的中值：误差棒是用于25th/75th百分位数）。
图2是在用测试化合物PVA-026治疗之后120分钟在对照变应原激发（左侧）以及变应原激发之后气道阻力（airway resistance）改变（cm H2OL-1 s-1）的条形图（报告的中值：误差棒是用于25th/75th百分位数。对于（*）：P<0.05，曼-惠特尼秩和检验（Mann-Whitney Rank Sum Test），相对于对照变应原激发）。
图3是在用测试化合物PVA-038(作为TFA盐)治疗之后120分钟在对照变应原激发（左侧）和变应原激发之后气道阻力改变(cm H2O L-1 s-1)的条状图。（报告的中值。误差棒是用于25th/75th百分位数。对于（*）：P<0.05，曼-惠特尼秩和检验，相对于对照变应原激发）。
发明内容
本发明一方面涉及如在此所述的某些丙酮酰胺化合物（为了方便，在此统称为“PVA”化合物）。
本发明另一方面涉及包含如在此所述的PVA化合物以及药学上可接受载体或稀释剂的组合物（例如，药物组合物）。
本发明另一方面涉及制备组合物（例如，药物组合物）的方法，包括将在此所述的PVA化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合的步骤。
本发明另一方面涉及在体外或体内抑制尘螨1型肽酶变应原(例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1)的方法，包括使尘螨1型肽酶变应原与有效量的如在此所述的PVA化合物相接触。
本发明另一方面涉及在体外或体内抑制细胞中尘螨1型肽酶变应原的方法，包括使该细胞与有效量的如在此所述的PVA化合物相接触。
本发明另一方面涉及治疗方法，包括将治疗有效量的如在此所述的PVA化合物给予需要治疗的受试者，优选以药物组合物形式。
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物，用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中。
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物在制造用于治疗的药物中的用途。
在一个实施方式中，该治疗是治疗由尘螨1型肽酶变应原介导的疾病或病症。
在一个实施方式中，该治疗是治疗通过抑制尘螨1型肽酶变应原改善的疾病或病症。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：哮喘，例如特应性哮喘、变应性哮喘、特异性支气管IgE介导的哮喘、支气管哮喘、外源性哮喘、变应原诱导的哮喘、由呼吸病毒感染加重的变应性哮喘、感染性哮喘、由细菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生动物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：哮喘相关的支气管高反应性（bronchial hyperreactivity）、或哮喘相关的支气管高应答性（bronchialhyperresponsiveness）。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：与变应性肺病相关的气道重塑，例如与哮喘相关的气道重塑。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：与慢性阻塞性肺病共同存在（同时出现，co-present）的哮喘，例如与肺气肿共同存在的哮喘、或与慢性支气管炎共同存在的哮喘。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：鼻炎，例如变应性鼻炎、常年性鼻炎（perennial rhinitis）、持续性鼻炎、或IgE-介导的鼻炎。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：变应性结膜炎，包括例如IgE介导的结膜炎。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：特应性皮炎。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：由尘螨触发的变应性病症。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：由尘螨1型肽酶变应原（例如Der p 1、Der f 1、Eur m 1）触发的变应性病症。
在一个实施方式中，该治疗是治疗：犬特异性。
在一个实施方式中，该治疗进一步包括用一种或多种另外的治疗剂进行治疗，例如选自用于，或可能用于治疗呼吸性疾病的试剂的一种或多种另外的治疗剂。
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物，用作杀螨剂。
本发明另一方面涉及包括如在此所述的PVA化合物的组合物，用作杀螨剂。
本发明另一方面涉及包含如在此所述PVA化合物的杀螨组合物。
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物作为杀螨剂的用途。
本发明另一方面涉及杀螨（例如尘螨）的方法，包括使所述螨暴露于有效量的如在此所述的PVA化合物。
本发明另一方面涉及控制（例如限制）螨（例如尘螨）群体的方法，包括将螨（虫）暴露于有效量的如在此所述的PVA化合物。
本发明另一方面涉及试剂盒，包含（a）如在此所述的PVA化合物，优选地以药物组合物形式以及在适当的容器中和/或以适当的包装提供；以及（b）使用说明，例如关于如何给予该化合物的书面说明。
本发明另一方面涉及可以通过在此所述的合成方法，或包括在此所述合成方法的方法得到的PVA化合物。
本发明另一方面涉及通过如在此所述的合成方法，或包括如在此所述合成方法的方法得到的PVA化合物。
本发明另一方面涉及如在此所述的新型中间体，这些中间体适合用于在此所述的合成方法中。
本发明另一方面涉及如在此所述的这类新型中间体用于本文所述的合成方法中的用途。
本领域普通技术人员应当清楚的是，本发明一个方面的特征和优选实施方式还可以涉及本发明的其他方面。
具体实施方式
化合物
本发明一方面涉及某些丙酮酰胺化合物，这些化合物涉及3-[2-(2-酰氨基-乙酰氨基)-乙酰氨基]-2-氧-丙酰胺：
Figure BDA00002148248000101
所有本发明的化合物都具有丙酮酰胺键（即-C-C(=O)-C(=O)-N<），它与丙酮酸（也称为2-氧-丙酸）和丙酮酰胺（也称为2-氧-丙酰胺）相关。
Figure BDA00002148248000102
因此，本发明一方面涉及选自下式化合物的化合物，以及它们的盐、水合物和溶剂化物（例如，它们药学上可接受的盐、水合物、以及溶剂化物），其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、以及R12是如在此定义的（为了方便，在此统称为“PVA化合物”）：
依赖于-R1和-R2的值，它们附连到其上的碳原子可以是手性的，并且如果这样，可以独立地处于（R）或（S）构型。除非另外指出，可以预期的是包括两种构型。在一个优选实施方式中，该构型是（S）。
依赖于-R4和-R5的值，它们附连到其上的碳原子可以是手性的，并且如果这样，可以独立地处于（R）或（S）构型。除非另外指出，可以预期的是包括两种构型。在一个优选实施方式中，该构型是（S）。
依赖于-R7和-R8的值，它们附连到其上的碳原子可以是手性的，并且如果这样，可以独立地处于（R）或（S）构型。除非另外指出，可以预期的是包括两种构型。
依赖于-R1、-R2、-R4、-R5、-R7、以及-R8的值，该化合物可以具有一、二、或三个手性中心，产生了对映异构体或非对映异构体。除非另外指出，可以预期的是包括所有这类对应异构体和非对映异构体。
本发明的一些实施方式包括以下各项：
（1）选自下式化合物的化合物，以及它的药学上可接受的盐、水合物、以及溶剂化物：
其中
-R1独立地是-H或-R1A；
-R1A独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是可选地取代的；
-R2独立地是-H或-R2A；
-R2A独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是可选地取代的；
或-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环或饱和的C3-7杂环，它是可选地取代的；
-R3独立地是-H或-R3A；
-R3A独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是可选地取代的；
-R4独立地是-H或-R4A；
-R4A独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是可选地取代的；
-R5独立地是-H或-R5A；
-R5A独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是可选地取代的；
-R6独立地是-H或-R6A；
-R6A独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是可选地取代的；
-R7独立地是-H或-R7A、或-R7B；
-R7A独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是可选地取代的；
-R7B独立地是-L7B1-R7BB、-R7BB、-L7B2-O-R7BB、或-L7B2-O-L7B1-R7BB；
-L7B1-独立地是饱和的脂肪族C1-3亚烷基；
-L7B2-独立地是饱和的脂肪族C1-3亚烷基；
-R7BB独立地是-R7BB1、-R7BB2、-R7BB3、或-R7BB4；
-R7BB1独立地是苯基或萘基，并且是可选地取代的；
-R7BB2独立地是C5-10杂芳基，并且是可选地取代的；
-R7BB3独立地是C3-7环烷基，并且是可选地取代的；或可选地稠合到可选地取代的苯环上；
-R7BB4独立地是饱和的桥接C5-10环烷基，并且是可选地取代的；
-R8独立地是-H或-R8A；
-R8A独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是可选地取代的；
或-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环、饱和的桥接C5-10环烷基环、或非芳香族C3-7杂环，它是可选地取代的；
-R9独立地是-H或-R9A；
-R9A独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基，并且是可选地取代的；
或-R8是-H，并且-R7和-R9，与它们各自（对应地，respectively）附连到其上的碳原子和氮原子一起，形成饱和的C3-7杂环，它是可选地取代的，或它是可选地稠合到可选地取代的苯环上；
-R10独立地是-R10A、-R10B、-R10C、或-R10D；
-R10A独立地是苯基或萘基，并且是可选地取代的；
-R10B独立地是C5-10杂芳基，并且是可选地取代的；
-R10C独立地是饱和的C3-7环烷基，并且是可选地取代的；
-R10D独立地是非芳香族C3-10杂环基，并且是可选地取代的；
或-R9和-R10，与它们各自附连到其上的氮原子和碳原子一起，形成非芳香族C5-7杂环内酰胺环，它是可选地取代的，或它是可选地稠合到可选地取代的苯环上
-R11独立地是-H、-R11A、或-R11B；
-R11A独立地是-RZl、-RZ2、-RZ3、-RZ4、-RZ5、-LZ-RZ2、-LZ-RZ3、-LZ-RZ4、或-LZ-RZ5；
-RZ1独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是可选地取代的；
每个-RZ2独立地是饱和的C3-7环烷基，并且是可选地取代的；或是可选地稠合到可选地取代的苯环上；
每个-RZ3独立地是-RZ3A或-RZ3B；
每个-RZ3A独立地是非芳香族C3-7杂环基，并且是可选地取代的；
每个-RZ3B独立地是饱和的桥接C5-10杂环基，并且是可选地取代的；
每个-RZ4独立地是苯基或萘基，并且是可选地取代的；
每个-RZ5独立地是C5-10杂芳基，并且是可选地取代的；
每个-LZ-独立地是饱和的脂肪族C1-4亚烷基；
-R11B独立地是-CRJ1RJ2-C(=O)-NRJ3RJ4；
-RJ1独立地是-H或饱和的脂肪族C1-4烷基；
-RJ2独立地是-H或饱和的脂肪族C1-4烷基；
-RJ3独立地是-H、饱和的脂肪族C1-4烷基、苯基、或苄基；
-RJ4独立地是-H、饱和的脂肪族C1-4烷基、苯基、或苄基；
或-NRJ3RJ4独立地是C3-10杂环基团，并且是可选地取代的；
-R12独立地是-H或-R12A；
-R12A独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是可选地取代的；
或-NR11R12独立地是C3-10杂环基团，并且是可选地取代的。
为了避免疑问，在术语例如“C5-10杂芳基”、“C3-7杂环”、“C3-7杂环基”等中的指标“Cx-y”是指环原子数，它们可以是碳原子或杂原子（例如，N、O、S）。例如，吡啶基是C6杂芳基基团的一个实例，并且哌啶基是C6杂环基团的一个实例。
为了避免疑问，“杂芳基”是指通过作为芳环一部分的原子附连到分子剩余部分上的基团，并且它使一个或多个杂原子（例如，N、O、S）形成该芳环系统的一部分。例如，吡啶基是C6杂芳基基团的一个实例，并且喹啉基是C10杂芳基基团的一个实例。相对地，“杂环基”是指通过不是芳环一部分的环原子（即，该环是完全或部分饱和的）附连到分子剩余部分上的基团，并且该环系统包含一个或多个杂原子（例如，N、O、S）。例如，哌啶基是C6杂环基团的一个实例。
基团-R 1 以及-R 2
（2）根据（1）所述的化合物，其中-R1独立地是-H或-R1A。
（3）根据（1）所述的化合物，其中-R1独立地是-R1A。
（4）根据（1）所述的化合物，其中-R1独立地是-H。
（5）根据（1）至（4）中任一项所述的化合物，其中-R2独立地是-H或-R2A。
（6）根据（1）至（4）中任一项所述的化合物，其中-R2独立地是-R2A。
（7）根据（1）至（4）中任一项所述的化合物，其中-R2独立地是-H。
（8）根据（1）所述的化合物，其中：
-R1独立地是-H或-R1A；并且
-R2独立地是-H或-R2A。
（9）根据（1）所述的化合物，其中：
-R1独立地是-H或-R1A；并且
-R2独立地是-H。
（10）根据（1）所述的化合物，其中：
-R1独立地是-R1A；并且
-R2独立地是-H。
（11）根据（1）所述的化合物，其中：
-R1独立地是-H；并且
-R2独立地是-H。
基团-R 1A
（12）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（13）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（14）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（15）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（16）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、或-tBu。
（17）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C3-4烷基。
（18）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、或-tBu。
（19）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-iPr、-nBu、-iBu、或-sBu。
（20）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。
（21）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-iPr或-nBu。
（22）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-iPr。
（23）根据（1）至（11）中任一项所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-nBu。
基团-R 2A
（24）根据（1）至（23）中任一项所述的化合物，其中-R2A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（25）根据（1）至（23）中任一项所述的化合物，其中-R2A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基。
（26）根据（1）至（23）中任一项所述的化合物，其中-R2A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（27）根据（1）至（23）中任一项所述的化合物，其中-R2A，如果存在，独立地是-Me或-Et。
（28）根据（1）至（23）中任一项所述的化合物，其中-R2A，如果存在，独立地是-Me。
基团-C(R 1 )(R 2 )-
（29）根据（1）所述的化合物，其中-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环或非芳香族C3-7杂环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（30）根据（1）所述的化合物，其中-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环或非芳香族C3-7杂环。
（31）根据（1）所述的化合物，其中-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（32）根据（1）所述的化合物，其中-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环。
（33）根据（1）所述的化合物，其中-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（34）根据（1）所述的化合物，其中-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
（35）根据（1）所述的化合物，其中-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成非芳香族C3-7杂环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（36）根据（1）所述的化合物，其中-R1和-R2，与它们附连到其上的碳原子一起，形成非芳香族C3-7杂环。
基团-R 3
（37）根据（1）至（36）中任一项所述的化合物，其中-R3独立地是-H。
（38）根据（1）至（36）中任一项所述的化合物，其中-R3独立地是-R3A。
基团-R 3A
（39）根据（1）至（38）中任一项所述的化合物，其中-R3A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（40）根据（1）至（38）中任一项所述的化合物，其中-R3A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基。
（41）根据（1）至（38）中任一项所述的化合物，其中-R3A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（42）根据（1）至（38）中任一项所述的化合物，其中-R3A，如果存在，独立地是-Me或-Et。
（43）根据（1）至（38）中任一项所述的化合物，其中-R3A，如果存在，独立地是-Me。
基团-R 4 和-R 5
（44）根据（1）至（43）中任一项所述的化合物，其中-R4独立地是-H或-R4A。
（45）根据（1）至（43）中任一项所述的化合物，其中-R4独立地是-R4A。
（46）根据（1）至（43）中任一项所述的化合物，其中-R4独立地是-H。
（47）根据（1）至（46）中任一项所述的化合物，其中-R5独立地是-H或-R5A。
（48）根据（1）至（46）中任一项所述的化合物，其中-R5独立地是-R5A。
（49）根据（1）至（46）中任一项所述的化合物，其中-R5独立地是-H。
（50）根据（1）至（43）中任一项所述的化合物，其中：
-R4独立地是-H或-R4A；并且
-R5独立地是-H或-R5A。
（51）根据（1）至（43）中任一项所述的化合物，其中：
-R4独立地是-H或-R4A；并且
-R5独立地是-H。
（52）根据（1）至（43）中任一项所述的化合物，其中：
-R4独立地是-R4A；并且
-R5独立地是-H。
（53）根据（1）至（43）中任一项所述的化合物，其中：
-R4独立地是-H；并且
-R5独立地是-H。
基团-R 4A
（54）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（55）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（56）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（57）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（58）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、或-tBu。
（59）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（60）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基。
（61）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（62）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是-Me、-nPr、或-CH2C(=O)NH2。
（63）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是-Me或-nPr。
（64）根据（1）至（53）中任一项所述的化合物，其中-R4A，如果存在，独立地是-Me。
基团-R 5A
（65）根据（1）至（64）中任一项所述的化合物，其中-R5A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（66）根据（1）至（64）中任一项所述的化合物，其中-R5A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基。
（67）根据（1）至（64）中任一项所述的化合物，其中-R5A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（68）根据（1）至（64）中任一项所述的化合物，其中-R5A，如果存在，独立地是-Me或-Et。
（69）根据（1）至（64）中任一项所述的化合物，其中-R5A，如果存在，独立地是-Me。
基团-R 6
（70）根据（1）至（69）中任一项所述的化合物，其中-R6独立地是-H。
（71）根据（1）至（69）中任一项所述的化合物，其中-R6独立地是-R6A。
基团-R 6A
（72）根据（1）至（71）中任一项所述的化合物，其中-R6A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（73）根据（1）至（71）中任一项所述的化合物，其中-R6A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基。
（74）根据（1）至（71）中任一项所述的化合物，其中-R6A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（75）根据（1）至（71）中任一项所述的化合物，其中-R6A，如果存在，独立地是-Me或-Et。
（76）根据（1）至（71）中任一项所述的化合物，其中-R6A，如果存在，独立地是-Me。
基团-R 7
（77）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7独立地是-R7A或-R7B。
（78）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7独立地是-R7A。
（79）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7独立地是-R7B。
（80）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7独立地是-H。
基团-R 7A
（81）根据（1）至（80）中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（82）根据（1）至（80）中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（83）根据（1）至（80）中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（84）根据（1）至（80）中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（85）根据（1）至（80）中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、或-tBu。
（86）根据（1）至（80）中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C3-4烷基。
（87）根据（1）至（80）中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、或-tBu。
（88）根据（1）至（80）中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是-tBu。
基团-R 7B
（89）根据（1）至（88）中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-L7B1-R7BB、-L7B2-O-R7BB、或-L7B2-O-L7B1-R7BB。
（90）根据（1）至（88）中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-L7B1-R7BB或-L7B2-O-L7B1-R7BB。
（91）根据（1）至（88）中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-L7B1-R7BB或-R7BB。
（92）根据（1）至（88）中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-L7B1-R7BB。
（93）根据（1）至（88）中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-L7B2-O-L7B1-R7BB。
（94）根据（1）至（88）中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-L7B2-O-R7BB。
（95）根据（1）至（88）中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-R7BB。
基团-L 7B1 -
（96）根据（1）至（95）中任一项所述的化合物，其中-L7B1-，如果存在，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-。
（97）根据（1）至（95）中任一项所述的化合物，其中-L7B1-，如果存在，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。
（98）根据（1）至（95）中任一项所述的化合物，其中-L7B1-，如果存在，独立地是-CH2-。
（99）根据（1）至（95）中任一项所述的化合物，其中-L7B1-，如果存在，独立地是-C(Me)2-。
基团-L 7B2 -
（100）根据（1）至（99）中任一项所述的化合物，其中-L7B2-，如果存在，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-。
（101）根据（1）至（99）中任一项所述的化合物，其中-L7B2-，如果存在，独立地是-CH2-或-CH2CH2-。
（102）根据（1）至（99）中任一项所述的化合物，其中-L7B2-，如果存在，独立地是-CH2-。
基团-R 7BB
（103）根据（1）至（102）中任一项所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，独立地是-R7BBl、-R7BB2、或-R7BB3。
（104）根据（1）至（102）中任一项所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，独立地是-R7BBl。
（105）根据（1）至（102）中任一项所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，独立地是-R7BB2。
（106）根据（1）至（102）中任一项所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，独立地是-R7BB3。
（107）根据（1）至（102）中任一项所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，独立地是-R7BB4。
基团-R 7BB1
（108）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（109）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF3、-Ph、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、以及N-(甲基)-哌嗪基的一个或多个取代基可选地取代的。
（110）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、以及-Ph的一个或多个取代基可选地取代的。
（111）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基或萘基。
（112）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（113）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF3、-Ph、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、以及N-(甲基)-哌嗪基的一个或多个取代基可选地取代的。
（114）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、以及-Ph的一个或多个取代基可选地取代的。
（115）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基。
（116）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是萘基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（117）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是萘基，并且是例如用独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF3、-Ph、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、以及N-(甲基)-哌嗪基的一个或多个取代基可选地取代的。
（118）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是萘基，并且是例如用独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、以及-Ph的一个或多个取代基可选地取代的。
（119）根据（1）至（107）中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是萘基。
基团-R 7BB2
（120）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是C5-10杂芳基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（121）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是C5-10杂芳基。
（122）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是C5-6杂芳基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（123）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是C5-6杂芳基。
（124）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基（例如，1H-[1,2,3]三唑基、2H-[1,2,3]三唑基、4H-[1,2,4]三唑基、1H-[1,2,4]三唑基）、噁二唑基（例如，[1,2,3]噁二唑基、呋咱基（furazanyl）、[1,3,4]-噁二唑基、[1,2,4]-噁二唑基）、噻二唑基（例如，[1,2,3]-噻二唑基、[1,2,5]-噻二唑基、[1,3,4]-噻二唑基、[1,2,4]-噻二唑基）、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、或三嗪基（例如，[1,3,5]-三嗪基），并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（125）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（126）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基。
（127）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是吡啶基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（128）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是吡啶基。
（129）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是C9-10杂芳基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（130）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是C9-10杂芳基。
（131）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是喹啉基、异喹啉基、或吲哚基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（132）根据（1）至（119）中任一项所述的化合物，其中-R7BB2，如果存在，独立地是喹啉基、异喹啉基、或吲哚基。
基团-R 7BB3
（133）根据（1）至（132）中任一项所述的化合物，其中-R7BB3，如果存在，独立地是C3-7环烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或可选地稠合到用一个或多个取代基-RX3可选地取代的苯环上。
（134）根据（1）至（132）中任一项所述的化合物，其中-R7BB3，如果存在，独立地是C3-7环烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或可选地稠合到苯环上。
（135）根据（1）至（132）中任一项所述的化合物，其中-R7BB3，如果存在，独立地是C3-7环烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（136）根据（1）至（132）中任一项所述的化合物，其中-R7BB3，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（137）根据（1）至（132）中任一项所述的化合物，其中-R7BB3，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。
（138）根据（1）至（132）中任一项所述的化合物，其中-R7BB3，如果存在，独立地是C3-6环烷基，并且可选地稠合到苯环上。
（139）根据（1）至（132）中任一项所述的化合物，其中-R7BB3，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，并且可选地稠合到苯环上。
（140）根据（1）至（132）中任一项所述的化合物，其中-R7BB3，如果存在，独立地是稠合到苯环上的环戊基，像例如茚满-2基。
基团-R 7BB4
（141）根据（1）至（140）中任一项所述的化合物，其中-R7BB4，如果存在，独立地是饱和的桥接C5-10环烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（142）根据（1）至（140）中任一项所述的化合物，其中-R7BB4，如果存在，独立地是饱和的桥接C5-10环烷基。
（143）根据（1）至（140）中任一项所述的化合物，其中-R7BB4，如果存在，独立地是二环[1.1.1]戊基或金刚烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（144）根据（1）至（140）中任一项所述的化合物，其中-R7BB4，如果存在，独立地是二环[1.1.1]戊基（饱和的桥接C5环烷基基团的一个实例）或金刚烷基（饱和的桥接C10环烷基基团的一个实例）。
（145）根据（1）至（140）中任一项所述的化合物，其中-R7BB4，如果存在，独立地金刚烷基。
Figure BDA00002148248000281
基团-R 8
（146）根据（1）至（145）中任一项所述的化合物，其中-R8独立地是-H。
（147）根据（1）至（145）中任一项所述的化合物，其中-R8独立地是-R8A。
基团-R 8A
（148）根据（1）至（147）中任一项所述的化合物，其中-R8A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-8烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（149）根据（1）至（147）中任一项所述的化合物，其中-R8A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（150）根据（1）至（147）中任一项所述的化合物，其中-R8A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（151）根据（1）至（147）中任一项所述的化合物，其中-R8A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（152）根据（1）至（147）中任一项所述的化合物，其中-R8A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、或-tBu。
（153）根据（1）至（147）中任一项所述的化合物，其中-R8A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（154）根据（1）至（147）中任一项所述的化合物，其中-R8A，如果存在，独立地是-Me。
基团-C(R 7 )(R 8 )-
(155)根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环、饱和的桥接C5-10环烷基环、或非芳香族C3-7杂环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（156）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（157）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的C3-7环烷基环。
（158）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（159）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
（160）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成环己基。
（161）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的桥接C5-10环烷基环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（162）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成饱和的桥接C5-10环烷基环。
（163）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成非芳香族C3-7杂环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（164）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成非芳香族C3-7杂环。
（165）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成非芳香族C5-7杂环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（166）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成非芳香族C5-7杂环。
（167）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成非芳香族C6杂环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（168）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R7和-R8，与它们附连到其上的碳原子一起，形成非芳香族C6杂环。
基团-R 9
（169）根据（1）至（168）中任一项所述的化合物，其中-R9独立地是-H。
（170）根据（1）至（168）中任一项所述的化合物，其中-R9独立地是-R9A。
基团-R 9A
（171）根据（1）至（170）中任一项所述的化合物，其中-R9A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（172）根据（1）至（170）中任一项所述的化合物，其中-R9A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（173）根据（1）至（170）中任一项所述的化合物，其中-R9A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、或-tBu。
（174）根据（1）至（170）中任一项所述的化合物，其中-R9A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（175）根据（1）至（170）中任一项所述的化合物，其中-R9A，如果存在，独立地是-Me。
基团-NR 9 -C(R 7 )(R 8 )-
（176）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R8是-H；并且-R7和-R9，与它们各自附连到其上的碳原子和氮原子一起，形成非芳香族C3-7杂环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或该环可选地稠合到用一个或多个取代基-RX3可选地取代的苯环上。
（177）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R8是-H；并且-R7和-R9，与它们各自附连到其上的碳原子和氮原子一起，形成非芳香族C3-7杂环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或该环可选地稠合到苯环上。
（178）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R8是-H；并且-R7和-R9，与它们各自附连到其上的碳原子和氮原子一起，形成吡咯烷环或哌啶环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或该环可选地稠合到苯环上。
（179）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R8是-H；并且-R7和-R9，与它们各自附连到其上的碳原子和氮原子一起，形成吡咯烷环或哌啶环，该环可选地稠合到苯环上。
（180）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R8是-H；并且-R7和-R9，与它们各自附连到其上的碳原子和氮原子一起，形成吡咯烷环；像例如：
Figure BDA00002148248000311
（181）根据（1）至（76）中任一项所述的化合物，其中-R8是-H；并且-R7和-R9，与它们各自附连到其上的碳原子和氮原子一起，形成哌啶环，该环稠合到苯环上；像例如：
Figure BDA00002148248000321
基团R 10 -C(＝O)-N(R 9 )-
（182）根据（1）至（168）中任一项所述的化合物，其中-R9和-R10，与它们各自附连到其上的氮原子和碳原子一起，形成非芳香族C5-7杂环内酰胺环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或该环可选地稠合到例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的苯环上。
（183）根据（1）至（168）中任一项所述的化合物，其中-R9和-R10，与它们各自附连到其上的氮原子和碳原子一起，形成吡咯烷-2-酮环或哌啶-2-酮环，该环是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或该环可选地稠合到例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的苯环上。
（184）根据（1）至（168）中任一项所述的化合物，其中-R9和-R10，与它们各自附连到其上的氮原子和碳原子一起，形成吡咯烷-2-酮环或哌啶-2-酮环，该环稠合到苯环上。
（185）根据（1）至（168）中任一项所述的化合物，其中-R9和-R10，与它们各自附连到其上的氮原子和碳原子一起，形成吡咯烷-2-酮环，该环稠合到苯环上；例如，其中基团-N(R9)-C(=O)-R10是下面的基团：
Figure BDA00002148248000322
像例如：
Figure BDA00002148248000331
（186）根据（1）至（168）中任一项所述的化合物，其中-R9和-R10，与它们各自附连到其上的氮原子和碳原子一起，形成吡咯烷-2-酮环；例如，其中基团-N(R9)-C(=O)-R10是下面的基团：
像例如：
Figure BDA00002148248000333
一些优选的组合
（187）根据（1）所述的化合物，其中-R2的-H；-R3是-H；-R5是-H；-R6是-H；例如，如下所示：
（188）根据（187）所述的化合物，其中-R4和-R5附连到其上的碳原子具有下式中表示的构型：
Figure BDA00002148248000341
（189）根据（187）所述的化合物，其中-R4和-R5附连到其上的碳原子，和-R1和-R2附连到其上碳原子具有下式中表示的构型：
（190）根据（187）至（189）中任一项所述的化合物，其中：-R1是-iPr并且-R4是-Me；例如，如下所示：
Figure BDA00002148248000343
（191）根据（1）所述的化合物，其中-R2是-H；-R3是-H；-R5是-H；-R6是-H；-R8是-H；且-R9是-H；例如，如下所示：
Figure BDA00002148248000344
（192）根据（191）所述的化合物，其中-R4和-R5附连到其上的碳原子具有下式中表示的构型：
Figure BDA00002148248000351
（193）根据（191）所述的化合物，其中-R4和-R5附连到其上的碳原子，以及-R1和-R2附连到其上的碳原子，具有下式中表示的构型：
Figure BDA00002148248000352
（194）根据（191）所述的化合物，其中-R4和-R5附连到其上的碳原子，-R1和-R2附连到其上的碳原子，以及-R7和-R8附连到其上的碳原子具有下式中表示的构型：
（195）根据（191）所述的化合物，其中-R4和-R5附连到其上的碳原子，-R1和-R2附连到其上碳原子，以及-R7和-R8附连到其上碳原子具有下式中表示的构型：
Figure BDA00002148248000354
（196）根据（191）至（195）中任一项所述的化合物，其中：-R1是-iPr并-R4是-Me；例如，如下所示：
Figure BDA00002148248000361
（197）根据（191）至（195）中任一项所述的化合物，其中-R7是-CH2-R7BB；例如，如下所示：
Figure BDA00002148248000362
（198）根据（191）至（195）中任一项所述的化合物，其中-R7是-CH2-Ph；例如，如下所示：
Figure BDA00002148248000363
（199）根据（191）至（195）中任一项所述的化合物，其中-R7是-R7A；例如，如下所示：
Figure BDA00002148248000371
（200）根据（191）至（195）中任一项所述的化合物，其中-R7是-tBu；例如，如下所示：
（201）根据（191）至（195）中任一项所述的化合物，其中-R7是-R7BB；例如，如下所示：
Figure BDA00002148248000373
（202）根据（191）至（195）中任一项所述的化合物，其中-R7是-tBu；例如，如下所示：
Figure BDA00002148248000374
基团-R 10
（203）根据（1）至（181）以及（187）至（202）中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10A、-R10B、或-R10C。
（204）根据（1）至（181）以及（187）至（202）中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10A、-R10B、或-R10D。
（205）根据（1）至（181）以及（187）至（202）中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10A或-R10B。
（206）根据（1）至（181）以及（187）至（202）中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10A。
（207）根据（1）至（181）以及（187）至（202）中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10B。
（208）根据（1）至（181）以及（187）至（202）中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10C。
（209）根据（1）至（181）以及（187）至（202）中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10D。
基团-R 10A
（210）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（211）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
F、-Cl、-Br、-I、-CF3、
-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)、
-S(=O)2(C1-4烷基)、
苯基、-O-苯基、
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-O-CH2CH2-NH2、-O-CH2CH2-NH(C1-4烷基)、-O-CH2CH2-N(C1-4烷基)2、
-O-CH2CH2-吡咯烷基、-O-CH2CH2-哌啶基、-O-CH2CH2-吗啉基、
-O-CH2CH2-哌嗪基、-O-CH2CH2-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}、
-O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}。
（212）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
苯基、-O-苯基、
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-O-CH2CH2-NH2、-O-CH2CH2-NH(C1-4烷基)、-O-CH2CH2-N(C1-4烷基)2、
-O-CH2CH2-吡咯烷基、-O-CH2CH2-哌啶基、-O-CH2CH2-吗啉基、
-O-CH2CH2-哌嗪基、-O-CH2CH2-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}、
-O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}。
（213）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、
-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)、
-S(=O)2(C1-4烷基)、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}。
（214）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（215）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、
-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)、
-S(=O)2(C1-4烷基)、
苯基、-O-苯基、
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-O-CH2CH2-NH2、-O-CH2CH2-NH(C1-4烷基)、-O-CH2CH2-N(C1-4烷基)2、
-O-CH2CH2-吡咯烷基、-O-CH2CH2-哌啶基、-O-CH2CH2-吗啉基、
-O-CH2CH2-哌嗪基、-O-CH2CH2-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}、
-O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}。
（216）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
苯基、-O-苯基、
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-O-CH2CH2-NH2、-O-CH2CH2-NH(C1-4烷基)、-O-CH2CH2-N(C1-4烷基)2、
-O-CH2CH2-吡咯烷基、-O-CH2CH2-哌啶基、-O-CH2CH2-吗啉基、
-O-CH2CH2-哌嗪基、-O-CH2CH2-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}、
-O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}。
（217）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、
-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)、
-S(=O)2(C1-4烷基)、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}。
（218）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基。
（219）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是萘基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（220）根据（1）至（181）以及（187）至（209）中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是萘基。
基团-R 10B
（221）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是C5-10杂芳基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（222）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基（例如，1H-[1,2,3]三唑基、2H-[1,2,3]三唑基、4H-[1,2,4]三唑基、1H-[1,2,4]三唑基）、噁二唑基（例如，[1,2,3]噁二唑基、呋咱基、[1,3,4]噁二唑基、[1,2,4]噁二唑基）、噻二唑基（例如，[1,2,3]噻二唑基、[1,2,5]噻二唑基、[1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]噻二唑基）、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基（例如，[1,3,5]-三嗪基）、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基（cinnolinyl）、喹唑啉基、酞嗪基、或喹噁啉，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（223）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是C5-6杂芳基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（224）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是C5-6杂芳基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
饱和的脂肪族C1-4烷基、
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-NHC(=O)(C1-4烷基)、以及
-OH。
（225）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是C5-6杂芳基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-NHC(=O)(C1-4烷基)、以及
-OH。
（226）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（227）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（228）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、或哒嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（229）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡啶基、咪唑基、或吡嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（230）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡啶基、咪唑基、或吡嗪基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-NHC(=O)(C1-4烷基)、以及
-OH。
（231）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡啶基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（232）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡啶基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-NHC(=O)(C1-4烷基)、以及
-OH。
（233）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡唑基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（234）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡唑基，并且是例如用独立地选自饱和的脂肪族C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（235）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是C9-10杂芳基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（236）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、或喹噁啉基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（237）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、或异喹啉基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（238）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吲唑基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（239）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是苯并咪唑基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（240）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是苯并噻唑基、喹啉基、或异喹啉基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（241）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是苯并噻唑基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（242）根据（1）至（181）以及（187）至（220）中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是喹啉基或异喹啉基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
基团-R 10C
（243）根据（1）至（181）以及（187）至（242）中任一项所述的化合物，其中-R10C，如果存在，独立地是饱和的C3-7环烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（244）根据（1）至（181）以及（187）至（242）中任一项所述的化合物，其中-R10C，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（245）根据（1）至（181）以及（187）至（242）中任一项所述的化合物，其中-R10C，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
（246）根据（1）至（181）以及（187）至（242）中任一项所述的化合物，其中-R10C，如果存在，独立地是环戊基或环己基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（247）根据（1）至（181）以及（187）至（242）中任一项所述的化合物，其中-R10C，如果存在，独立地是环戊基或环己基。
基团-R 10D
（248）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D，如果存在，独立地是非芳香族C3-10杂环基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（249）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D，如果存在，独立地是非芳香族C3-10杂环基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（250）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D，如果存在，独立地是非芳香族C3-10杂环基。
（251）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D，如果存在，独立地是非芳香族C5-7杂环基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（252）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D，如果存在，独立地是非芳香族C5-7杂环基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（253）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D，如果存在，独立地是非芳香族C5-7杂环基。
（254）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、氮杂环庚烷基（azepanyl）、二氮杂环庚烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（255）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（256）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基。
（257）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或二噁烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（258）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或二噁烷基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（259）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或二噁烷基。
（260）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌啶基、吗啉基、或哌嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（261）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌啶基、吗啉基、或哌嗪基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（262）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌啶基、吗啉基、或哌嗪基。
（263）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌啶基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（264）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌啶基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（265）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌啶-4-基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（266）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌啶-4-基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（267）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是N-(C1-4烷基)-哌啶-4-基，例如N-(甲基)-哌啶-4-基或N-(异丙基)-哌啶-4-基，如下所述：
Figure BDA00002148248000501
（268）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是N,N-(-C1-4烷基)-哌啶-4-基，例如，N,N-(二甲基)-哌啶-4-基，如下所示：
Figure BDA00002148248000502
（269）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（270）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌嗪基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（271）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（272）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是哌嗪基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（273）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是N-(C1-4烷基)-哌嗪基，例如N-(甲基)-哌嗪基，如下所示：
Figure BDA00002148248000511
（274）根据（1）至（181）以及（187）至（247）中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是N,N-(C1-4烷基)-哌嗪基，例如N,N-(二甲基)-哌嗪基，如下所示：
Figure BDA00002148248000521
为了避免疑惑，想要的是阳离子基团（例如，包含四价氮（quaternarynitrogen）的基团，例如如上所述的N,N-(二甲基)-哌啶-4-基以及N,N-(二甲基)-哌嗪基）伴随有适当的反阴离子，例如卤化物阴离子，例如Cl-。
基团-R 11
（275）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-R11独立地是-H或-R11A。
（276）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-R11独立地是-R11A。
（277）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-R11独立地是-R11B。
（278）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-R11独立地是-H。
基团-R 11A
（279）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ1、-RZ2、-RZ3、-RZ4、-RZ5、-LZ-RZ2、-LZ-RZ3、-LZ-RZ4、或-LZ-RZ5。
（280）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ1、-RZ2、-RZ3、-RZ4、-RZ5、-LZ-RZ4、或-LZ-RZ5。
（281）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ1、-RZ2、-RZ3、-RZ4、-LZ-RZ4、或-LZ-RZ5。
（282）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ1、-RZ2、-LZ-RZ4、或-LZ-RZ5。
（283）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ2或-LZ-RZ4。
（284）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ1。
（285）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ2。
（286）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ3。
（287）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ4。
（288）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-LZ-RZ2。
（289）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-LZ-RZ3。
（290）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-LZ-RZ4。
（291）根据（1）至（278）中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-LZ-RZ5。
基团-R Z1
（292）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（293）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（294）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（295）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基、-CH2CH2-OMe、-CH2CH2-吡咯烷基、-CH2CH2-哌嗪基、或-CH2CH2-(N-甲基)哌嗪基。
（296）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基、-CH2CH2-OMe或-CH2CH2-吡咯烷基。
（297）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是-Me、-iPr、-CH2CH2-OMe、-CH2CH2-吡咯烷基、-CH2CH2-哌嗪基、或-CH2CH2-(N-甲基)哌嗪基。
（298）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是-iPr、-CH2CH2-OMe、或-CH2CH2-吡咯烷基。
（299）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（300）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、或-tBu。
（301）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是-Me。
（302）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C3-4烷基、并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（303）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C3-4烷基。
（304）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、或-tBu。
（305）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是-iPr、-nBu、-sBu、或-tBu。
（306）根据（1）至（291）中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是-iPr。
基团-R Z2
（307）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是饱和的饱和C3-7环烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或可选地稠合到用一个或多个取代基-RX3可选地取代的苯环上。
（308）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是饱和的饱和C3-7环烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（309）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是饱和的饱和C3-7环烷基。
（310）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是饱和的饱和C3-7环烷基，并且稠合到苯环上。
（311）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（312）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
（313）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环戊基、或环己基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（314）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环戊基或环己基。
（315）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环戊基或环己基，并且稠合到苯环上。
（316）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环戊基，并且稠合到苯环上，例如，下面的基团：
（317）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环己基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（318）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环己基。
（319）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环丙基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（320）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环丙基。
基团-R Z3
（321）根据（1）至（320）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3，如果存在，独立地是-RZ3A。
（322）根据（1）至（320）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3，如果存在，独立地是-RZ3B。
基团-R Z3A
（323）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地是非芳香族C3-7杂环基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（324）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地是非芳香族C3-7杂环基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（325）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（326）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（327）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或四氢吡喃基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（328）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或四氢吡喃基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（329）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地选自：
（330）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地是哌啶基或四氢吡喃基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（331）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地是哌啶基或四氢吡喃基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（332）根据（1）至（322）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3A，如果存在，独立地选自：
Figure BDA00002148248000591
基团-R Z3B
（333）根据（1）至（332）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3B，如果存在，独立地是饱和的桥接C5-10杂环基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（334）根据（1）至（332）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3B，如果存在，独立地是饱和的桥接C5-10杂环基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（335）根据（1）至（332）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ3B，如果存在，独立地是：
基团-R Z4
（336）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（337）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(nPr)、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)、-OH、-OMe、-OEt、-CF3、-OCF3、-CN、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHMe、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、哌嗪基、N-(甲基)-哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、-NHC(=O)NH2、以及-OCH2O-。
（338）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-OH、-OMe、-OEt、以及-OCH2O-。
（339）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（340）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地选自：
（341）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(nPr)、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)、-OH、-OMe、-OEt、-CF3、-OCF3、-CN、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHMe、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、哌嗪基、N-(甲基)-哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、-NHC(=O)NH2、以及-OCH2O-。
（342）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基，并且是在间位或对位处用独立地选自下面各项的取代基可选地取代的：-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(nPr)、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHMe、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、哌嗪基、N-(甲基)-哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、或-NHC(=O)NH2。
（343）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-OH、-OMe、-OEt、以及-OCH2O-。
（344）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基。
（345）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是萘基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（346）根据（1）至（335）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是萘基。
基团-R Z5
（347）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是C5-10杂芳基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（348）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是C5-10杂芳基。
（349）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基（例如，1H-[1,2,3三唑、2H-[1,2,3]三唑]、4H-[1,2,4]三唑、1H-[1,2,4]三唑）、噁二唑基（例如[1,2,3]噁二唑基、呋咱基、[1,3,4]噁二唑基、[1,2,4]噁二唑基）、噻二唑基（例如，[1,2,3]噻二唑基、[1,2,5]噻二唑基、[1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]噻二唑基）、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基（例如，[1,3,5]-三嗪基）、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、或喹喔啉基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（350）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、或喹喔啉基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（351）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、或喹喔啉基。
（352）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是C5-6杂芳基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（353）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是C5-6杂芳基。
（354）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（355）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基。
（356）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（357）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基。
（358）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡啶基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（359）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡啶基，并且是例如用独立地选自下面各项的一个或多个取代基可选地取代的：
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-NHC(=O)(C1-4烷基)、以及
-OH。
（360）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡啶基或吡啶酮基。
（361）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡啶基。
（362）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（363）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基，并且是例如用选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（364）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡唑基，并且是例如用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
（365）根据（1）至（346）中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡唑基，并且是例如用选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
基团-L Z -
（366）根据（1）至（365）中任一项所述的化合物，其中每个-LZ-，如果存在，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
（367）根据（1）至（365）中任一项所述的化合物，其中每个-LZ-，如果存在，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-CH2CH2-。
（368）根据（1）至（365）中任一项所述的化合物，其中每个-LZ-，如果存在，独立地是-CH2-或-CH(Me)-。
（369）根据（1）至（365）中任一项所述的化合物，其中每个-LZ-，如果存在，独立地是-CH2-。
基团-R 11B
（370）根据（1）至（369）中任一项所述的化合物，其中-RJ1，如果存在，独立地是-H、-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（371）根据（1）至（369）中任一项所述的化合物，其中-RJ1，如果存在，独立地是-H、-Me、或-Et。
（372）根据（1）至（369）中任一项所述的化合物，其中-RJ1，如果存在，独立地是-H。
（373）根据（1）至（372）中任一项所述的化合物，其中-RJ2，如果存在，独立地是-H、-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（374）根据（1）至（372）中任一项所述的化合物，其中-RJ2，如果存在，独立地是-H、-Me、或-Et。
（375）根据（1）至（372）中任一项所述的化合物，其中-RJ2，如果存在，独立地是-H。
（376）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-RJ3，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基、苯基、或苄基。
（377）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-RJ3，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（378）根据（1）至（377）中任一项所述的化合物，其中-RJ4，如果存在，独立地是-H、饱和的脂肪族C1-4烷基、苯基、或苄基。
（379）根据（1）至（377）中任一项所述的化合物，其中-RJ4，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基、苯基、或苄基。
（380）根据（1）至（377）中任一项所述的化合物，其中-RJ4，如果存在，独立地是-H或饱和的脂肪族C1-4烷基。
（381）根据（1）至（377）中任一项所述的化合物，其中-RJ4，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（382）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是C3-10杂环基基团，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（383）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是C3-10杂环基基团，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（384）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、[1,4]-氧代氮杂烷-4-基、1、2、3、4-四氢-喹啉-1-基、1、2、3、4-四氢-异喹啉-2-基、1、2、3、4-四氢-喹噁啉-1基（1、2、3、4-四氢-喹喔啉-1基）、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1基、或2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
Figure BDA00002148248000681
（385）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是1、2、3、4-四氢-异喹啉-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-1-基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（386）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是1、2、3、4-四氢-异喹啉-2-基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（387）根据（1）至（306）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基（azepino）、二氮杂环庚烷基、[1,4]-氧代氮杂烷-4-基、,1、2、3、4-四氢-喹啉-1-基、1、2、3、4-四氢-异喹啉-2-基、1、2、3、4-四氢-喹噁啉-1-基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-4-基、2,3-二氢-1H-吲哚-1-基、或2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（388）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是1、2、3、4-四氢-异喹啉-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-1-基，并且是用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（389）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是1、2、3、4-四氢-异喹啉-2-基，并且是用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的
（390）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是1、2、3、4-四氢-异喹啉-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-1-基。
（391）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是1、2、3、4-四氢-异喹啉-2-基。
（392）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是非芳香族C3-7杂环基团，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（393）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是非芳香族C3-7杂环基团，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（394）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（395）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（396）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地选自：
Figure BDA00002148248000701
（397）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是哌啶基、吗啉基、或哌嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（398）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是哌啶基、吗啉基、或哌嗪基，并且是例如用独立地选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
（399）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地选自：
Figure BDA00002148248000702
（400）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地选自：
Figure BDA00002148248000711
（401）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是
Figure BDA00002148248000712
（402）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是：
Figure BDA00002148248000713
而且，为了避免疑惑，预期的是阳离子基团（例如，包含四价氮的基团，例如上述的N,N-(二甲基)-哌嗪基）伴随有适当的反阴离子（例如，卤化物阴离子，例如Cl-）。
（403）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是：
Figure BDA00002148248000714
（404）根据（1）至（375）中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是哌啶基、吗啉基、哌嗪基、或N-(C1-4烷基)-哌嗪基。
（405）根据（1）至（369）中任一项所述的化合物，其中-R11B，如果存在，独立地选自：
（406）根据（1）至（369）中任一项所述的化合物，其中-R11B，如果存在，独立地选自：
Figure BDA00002148248000722
（407）根据（1）至（369）中任一项所述的化合物，其中-R11B，如果存在，独立地是：
Figure BDA00002148248000723
（408）根据（1）至（369）中任一项所述的化合物，其中-R11B，如果存在，独立地选自：
Figure BDA00002148248000731
（409）根据（1）至（369）中任一项所述的化合物，其中-R11B，如果存在，独立地选自：
Figure BDA00002148248000732
基团-R 12
（410）根据（1）至（409）中任一项所述的化合物，其中-R12独立地是-H或-R12A。
（411）根据（1）至（409）中任一项所述的化合物，其中-R12独立地是-H。
（412）根据（1）至（409）中任一项所述的化合物，其中-R12独立地是-R12A。
基团-R 12A
（413）根据（1）至（412）中任一项所述的化合物，其中-R12A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（414）根据（1）至（412）中任一项所述的化合物，其中-R12A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（415）根据（1）至（412）中任一项所述的化合物，其中-R12A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX1可选地取代的。
（416）根据（1）至（412）中任一项所述的化合物，其中-R12A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（417）根据（1）至（412）中任一项所述的化合物，其中-R12A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、或-tBu。
（418）根据（1）至（412）中任一项所述的化合物，其中-R12A，如果存在，独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。
（419）根据（1）至（412）中任一项所述的化合物，其中-R12A，如果存在，独立地是-Me。
基团-NR 11 R 12
（420）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-NR11R12独立地是C3-10杂环基基团，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（421）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-NR11R12独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、四氢喹啉基、或四氢异喹啉基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（422）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-NR11R12独立地是非芳香族C3-7杂环基基团，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（423）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-NR11R12独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、或氮杂环庚烷基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（424）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-NR11R12独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基，并且是例如用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
（425）根据（1）至（274）中任一项所述的化合物，其中-NR11R12独立地选自：
Figure BDA00002148248000751
可选的取代基-R X1
（426）根据（1）至（425）中任一项所述的化合物，其中每个-RX1，如果存在，独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、苯基、-CF3、-OH、-ORS、-OCF3、-NH2、-NHRS、-NRS 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RS、-NRSC(=O)RS、-C(=O)RS、-C(=O)OH、-C(=O)ORS、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRS、-C(=O)NRS 2、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基、-C(=O)-哌嗪基、-C(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-、-SRS、-S(=O)RS、以及-S(=O)2RS；
其中每个-RS独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基、苯基、或-CH2-苯基；
其中每个苯基是用选自下面各项的一个或多个基团可选地取代的：-F、-Cl、-Br、-I、-RSS、-CF3、-OH、-ORSS、或-OCF3，其中每个-RSS独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（427）根据（426）所述的化合物，其中每个-RX1，如果存在，独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS、-NH2、-NHRS、-NRS 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RS、-NRSC(=O)RS、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRS、-C(=O)NRS 2、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基、-C(=O)-哌嗪基、以及-C(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-。
（428）根据（426）所述的化合物，其中每个-RX1，如果存在，独立地选自：-OH、-ORS、-NH2、-NHRS、-NRS 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RS、-NRSC(=O)RS、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRS、-C(=O)NRS 2、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基、-C(=O)-哌嗪基、以及-C(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-。
（429）根据（426）至（428）中任一项所述的化合物，其中每个-RS，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（430）根据（426）至（428）中任一项所述的化合物，其中每个-RS，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
可选的取代基-R X2
（431）根据（1）至（430）中任一项所述的化合物，其中每个-RX2，如果存在，独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-RT、苯基、-OH、-ORT、-C(＝O)RT、-NH2、-NHRT、-NRT 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RT、以及-NRTC(=O)RT；
其中每个RT独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基、苯基、或-CH2-苯基；
其中每个苯基是用选自下面各项的一个或多个基团可选地取代的：-F、-Cl、-Br、-I、-RTT、-CF3、-OH、-ORTT、或-OCF3，其中每个-RTT独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
（432）根据（431）所述的化合物，其中每个-RX2，如果存在，独立地选自：-RT、-OH、-ORT、-C(=O)RT、-NH2、-NHRT、-NRT 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RT、以及-NRTC(=O)RT。
（433）根据（431）所述的化合物，其中每个-RX2，如果存在，独立地选自：-RT、-C(=O)RT、-NH2、-NHRT、-NRT 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RT、以及-NRTC(=O)RT。
（434）根据（431）所述的化合物，其中每个-RX2，如果存在，独立地选自：-RT、-NH2、-NHRT、-NRT 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RT、以及-NRTC(=O)RT。
（435）根据（431）所述的化合物，其中每个-RX2，如果存在，独立地选自：-RT、-NH2、-NHRT、-NRT 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基。
（436）根据（431）至（435）中任一项所述的化合物，其中每个-RT，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（437）根据（431）至（435）中任一项所述的化合物，其中每个-RT，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
可选的取代基-R X3
（438）根据（1）至（437）中任一项所述的化合物，其中每个-RX3，如果存在，独立地选自：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RV、
-CH=CH2、-C≡CH、环丙基、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-CN、
-NO2、
-OH、-ORV、
-LV-OH、LV-ORV、
-O-LV-OH、-O-LV-ORV、
-NH2、-NHRV、-NRV 2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、
哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-LV-NH2、-LV-NHRV、-LV-NRV 2、
-LV-吡咯烷基、-LV-哌啶基、-LV-吗啉基、
-LV-哌嗪基、-LV-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}、
-LV-咪唑-2-基、-LV-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}、
-O-LV-NH2、-O-LV-NHRV、-O-LV-NRV 2、
-O-LV-吡咯烷基、-O-LV-哌啶基、-O-LV-吗啉基、
-O-LV-哌嗪基、-O-LV-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}、
-O-LV-咪唑-2-基、-O-LV-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}、
-NHC(=O)RV、-NRVC(=O)RV、
-C(=O)RV、
-C(=O)OH、-C(=O)ORV、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRV、-C(=O)NRV 2、
-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基、
-C(=O)-哌嗪基、-C(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRV、-NHC(=O)NRV 2,
-NHC(=O)-吡咯烷基、-NHC(=O)-哌啶基、-NHC(=O)-吗啉基、
-NHC(=O)-哌嗪基、-NHC(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-、
S(=O)2RV、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRV、-S(=O)2NRV 2、以及
=O；
其中每个-LV-独立地是饱和的脂肪族C1-4亚烷基；
其中每个-RV独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基、苯基、-CH2-苯基、C5-6杂芳基、或-CH2-C5-6杂芳基；
其中每个苯基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-RW、-CF3、-OH、-ORW、或-OCF3的一个或多个基团可选地取代的；
其中每个C5-6杂芳基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-RW、-CF3、-OH、-ORW、或-OCF3的一个或多个基团可选地取代的；
其中每个-RW独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基；
并且另外地，两个邻近的基团-RX3可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2OCH2-或-OCH2CH2-；
并且另外地，两个邻近的基团-RX3可以与它们附连到其上的环原子一起形成C5-7碳环或C5-7杂环。
（439）根据（438）所述的化合物，其中每个-RX3，如果存在，独立地选自：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RV、
-CH=CH2、-C≡CH、环丙基、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-CN、
-NO2、
-OH、-ORV、
-LV-OH、LV-ORV、
-O-LV-OH、-O-LV-ORV、
-NH2、-NHRV、-NRV 2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、
哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、
-LV-NH2、-LV-NHRV、-LV-NRV 2、
-LV-吡咯烷基、-LV-哌啶基、-LV-吗啉基、
-LV-哌嗪基、-LV-(N-(C1-4烷基)-哌嗪基}、
-LV-咪唑-2-基、-LV-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}、
-O-LV-NH2、-O-LV-NHRV、-O-LV-NRV 2、
-O-LV-吡咯烷基、-O-LV-哌啶基、-O-LV-吗啉基、
-O-LV-哌嗪基、-O-LV-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}、
-O-LV-咪唑-2-基、-O-LV-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}、
-NHC(=O)RV、-NRVC(=O)RV、
-C(=O)RV、
-C(=O)OH、-C(=O)ORV、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRV、-C(=O)NRV 2、
-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基、
-C(=O)-哌嗪基、-C(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRV、-NHC(=O)NRV 2,
-NHC(=O)-吡咯烷基、-NHC(=O)-哌啶基、-NHC(=O)-吗啉基、
-NHC(=O)-哌嗪基、-NHC(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-、
S(=O)2RV、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRV、-S(=O)2NRV 2、以及
=O；
并且另外地两个邻近的基团-RX3可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2OCH2-或-OCH2CH2-。
（440）根据（438）所述的化合物，其中每个-RX3，如果存在，独立地选自：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RV、
-OH、-ORV、
-NH2、-NHRV、-NRV 2、
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、
哌嗪基、以及N-(C1-4烷基)-哌嗪基。
（441）根据（438）所述的化合物，其中每个-RX3，如果存在，独立地选自：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RV、
-OH、-ORV、
-NH2、-NHRV、以及-NRV 2。
（442）根据（438）至（441）中任一项所述的化合物，其中每个-LV-，如果存在，独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。
（443）根据（438）至（441）中任一项所述的化合物，其中每个-LV-，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C2-4亚烷基。
（444）根据（438）至（441）中任一项所述的化合物，其中每个-LV-，如果存在，独立地是-CH2CH2-、-CHC2H2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。
（445）根据（438）至（444）中任一项所述的化合物，其中每个-RV，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
（446）根据（438）至（444）中任一项所述的化合物，其中每个-RV，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
分子量
（447）根据（1）至（446）中任一项所述的化合物，其中该化合物具有从258至1200的分子量。
（448）根据（447）所述的化合物，其中范围的底部（低限，bottom）是275、300、325、350、375、400、或500。
（449）根据（447）或（448）所述的化合物，其中范围的顶部（高限，top）是1100、1000、900、800、700、或600。
（450）根据（1）至（446）中任一项所述的化合物，其中该化合物具有范围从500至800的分子量。
具体化合物
（451）根据（1）所述的化合物，选自下式的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、以及溶剂化物：
Figure BDA00002148248000851
Figure BDA00002148248000891
Figure BDA00002148248000901
Figure BDA00002148248000921
Figure BDA00002148248000931
Figure BDA00002148248000941
Figure BDA00002148248000961
Figure BDA00002148248000971
Figure BDA00002148248000981
Figure BDA00002148248000991
Figure BDA00002148248001001
Figure BDA00002148248001011
Figure BDA00002148248001021
Figure BDA00002148248001031
Figure BDA00002148248001041
Figure BDA00002148248001051
Figure BDA00002148248001061
Figure BDA00002148248001071
Figure BDA00002148248001101
Figure BDA00002148248001111
Figure BDA00002148248001121
Figure BDA00002148248001131
Figure BDA00002148248001151
组合
应当理解的是，为了清楚的目的，在单独的实施方式上下文中说明的本发明的某些特征也能够以组合的方式提供于单个实施方式中。相对地，为了简短的目的，在单个实施方式上下文中说明的本发明的多个特征也可以分开地或以任何适当的亚组合方式来提供。涉及通过变量（例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、-R1A、-R2A、-R3A、-R4A、-R5A、-R6A、-R7A、-R7B、-R7B1、-R7B2、-R7BB、-R7BB1、-R7BB2、-R7BB3、-R7BB4、-R8A、-R9A、-R10A、-R10B、-R10C、-R10D、-R11A、-R11B、-RZl、-RZ2、-RZ3、-RZ3A、-RZ3B、-RZ4、-RZ5、-LZ-、-RJ1、-RJ2、-RJ3、-RJ4、-R12A、-RX1、-RX2、-RX3等）表示的化学基团的实施方式的所有组合是明确地被本发明包括，并且在此公开就像各自以及每个组合以这类组合包括作为稳定化合物的这些化合物（即，可以分离、表征、并且测试生物学活性的化合物）的程度个别地并且明确地公开一样。此外，在说明这类变量的实施方式中列出的化学基团的所有亚组合也明确地被本发明包括并且在此公开就像这些化学基团的各自以及每个这类亚组合个别地并且明确地在此公开一样。
基本上纯的形式
本发明一方面涉及处于基本上纯的形式和/或处于基本上不含有污染物形式的如在此所述的PVA化合物。
在一个实施方式中，基本上纯的形式是至少50%重量，例如至少60%重量，例如至少70%重量，例如至少80%重量，例如至少90%重量，例如至少95%重量，例如至少97%重量，例如至少98%重量，例如至少99%重量。
除非指明，否则基本上纯的形式是指处于任何立体异构体或对映异构体形式的化合物。例如，在一个实施方式中，基本上纯的形式是指立体异构体的混合物，即相对于其他化合物是纯的。在一个实施方式中，基本上纯的形式是指一种立体异构体，例如光学纯的立体异构体。在一个实施方式中，基本上纯的形式是指対映异构体的混合物。在一个实施方式中，基本上纯的形式是指対映异构体等摩尔混合物（即，外消旋混合物、外消旋体）。在一个实施方式中，基本上纯的形式是指一种对映体，例如光学纯的对映体。
在一个实施方式中，污染物表示不大于50%重量，例如不大于40%重量，例如不大于30%重量，例如不大于20%重量，例如不大于10%重量，例如不大于5%重量，例如不大于3%重量，例如不大于2%重量，例如不大于1%重量。
除非指明，否则污染物是指与立体异构体或対映异构体不同的其他化合物。在一个实施方式中，污染物是指其他化合物以及其他立体异构体。在一个实施方式中，污染物是指其他化合物和其他対映异构体。
在一个实施方式中，基本上纯的形式是至少60%光学纯（即，基于摩尔量该化合物的60%是希望的立体异构体或対映异构体，并且40%是不希望的立体异构体或対映异构体），例如至少70%光学纯，例如至少80%光学纯，例如至少90%光学纯，例如至少95%光学纯，例如至少97%光学纯，例如至少98%光学纯，例如至少99%光学纯。
偕二醇、半缩醛、以及缩醛
可以预期的是当与水、醇、或水和醇的混合物接触时可以有意地或无意地将PVA化合物丙酮酰胺部分的2-氧(-C(=O)-)基团全部或部分地转化成相应的偕二醇、半缩醛、以及缩醛。例如在纯化过程中（例如，在从水溶剂或醇溶剂重结晶的过程中）可以发生这样的转化。下面对此进行说明，其中，例如，每个-RA独立地是C1-4烷基，例如-Me。此外，如果使用二醇（例如，乙二醇）可以形成环状缩醛，从而产生相应的1,3,-二氧戊环。
Figure BDA00002148248001171
可以预期的是在水溶液中任何这类偕二醇、半缩醛、以及缩醛能够以与母体化合物平衡方式存在。为了避免疑惑，所预期的是，除非另外指明，在此提及的PVA化合物还包括这类偕二醇、半缩醛、以及缩醛形式。
Figure BDA00002148248001181
异构体
某些化合物能够以一种或多种特定的几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体、差向异构体、异位异构体（atropic）、立体异构体、互变异构体、构象异构体、或异头异构体（anomeric）形式存在，包括但不限于顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-、以及r-形式；内-和外-形式；R-、S-、以及内消旋形式；D-和L-形式；d-和l-形式；（+）和（-）形式；酮-、烯醇-、以及烯醇化物-形式；顺-和反-形式；向斜（synclinal）-和背斜（anticlinal）-形式；α-和β-形式；轴式和平伏形式；船式-、椅式-、扭曲式-、信封式（envelope）-、以及半椅式形式；以及它们的组合，以下统称为“异构体”（或“异构体形式”）。
提及一类结构可以良好地包括落在该类别中的结构异构体形式（例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-、以及叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-、和对-甲氧基苯基）。然而提及一个特定基团或取代形式并不旨在包括在原子之间连接方面而不是空间位置之间不同的其他结构型（或组成型异构体）。例如，提及甲氧基基团，-OCH3，并不想要解释成是指它的结构异构体，一种羟甲基基团，-CH2OH。类似地，提及邻-氯苯基不应解释成是指它的结构异构体，间-氯苯基。
前面的排除不涉及互变异构形式，例如酮-、烯醇、以及烯醇化物-形式，像例如下面的互变异构对：酮/烯醇（下面说明的）、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮、以及硝基/异硝基（aci-nitro）。
Figure BDA00002148248001191
例如，1H-吡啶-2-酮-5-基以及2-羟基-吡啶-5-基(下面显示)是彼此的互变异构体。在此提及一个旨在包括两者。参见例如PVA-084。
注意特定地包括在术语“异构体”中的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以处于任何同位素形式，包括1H、2H（D）、以及3H（T）；C可以处于任何同位素形式，包括12C、13C、以及14C；O可以处于任何同位素形式，包括16O和18O，等等。
除非另外指明，否则提及一个具体化合物包括所有这类异构体形式，包括它们的混合物（例如，外消旋混合物）。用于制备（例如，不对称合成）以及分离（例如，分步结晶和层析法）这类异构体形式的方法是本领域已知的亦或是通过适应在此教导的方法或已知方法以已知方式易于得到的。
盐
可以方便地或令人希望地制备、纯化、和/或处理化合物相应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受盐的实例在Berge et al.,1977,“Pharmaceutically Acceptable Salts，”J.Pharm.Sci.,V01.66,pp.1-19中进行讨论。
例如，如果该化合物是阴离子的，或具有可以变成阴离子的官能团（例如，-COOH可以变成-COO-），则可以与适当的阳离子形成盐。适当的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，例如Na+和K+，碱土金属阳离子例如Ca2+和Mg2+，以及其他阳离子例如Al3+。适当的有机阳离子实例包括但不限于铵离子（即，NH4+）以及取代的铵离子（例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +）。一些适当取代的铵离子的实例是源于下面的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、甲基葡胺、和氨丁三醇（tromethamine），以及氨基酸类，例如赖氨酸和精氨酸。常用季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子的，或具有当质子化时能够变成阳离子的官能团（例如，-NH2可以变成-NH3 +），则可以与适当的阴离子形成盐。
例如，如果母体结构包含阳离子基团（例如，-NMe2 +），或具有当质子化时可以变成阳离子的官能团（例如-NH2可以变成-NH3 +），则可以与适当的阴离子形成盐。在季铵化合物的情况下，一般地总是存在反阴离子用来平衡正电荷。除了阳离子基团（例如-NMe2 +，-NH3 +），如果该化合物还包含能够形成阴离子的基团（例如，-COOH），则可以形成内盐（也称为两性离子）。
适当的无机阴离子的实例包括但不限于从下面无机酸类衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、以及亚磷酸。
适当的有机阴离子的实例包括但不限于从下面有机酸衍生的那些：2-乙酰基氧基苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸（edetic）、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳烟酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯基乙酸、苯基磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲基苯磺酸、以及戊酸。适当的聚合物有机阴离子的实例包括但不限于从下面聚合物酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
特别适合用于季铵化合物的适当反离子的实例（例如，具有-NMe2 +基团的那些）包括1-金刚烷磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、溴化物、氯化物、碘化物、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、4-硝基苯磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲基磺酸盐、硫酸盐。而且，如果该化合物还包含能够形成阴离子的基团（例如，-COOH），则可以形成内盐。
除非另外指明，否则提及具体的化合物还包括它们的盐形式。
溶剂化物和水合物
可以方便地或令人希望地制备、纯化、和/或处理该化合物相应的溶剂化物。术语“溶剂化物”在此以常规含义使用用来指溶质（例如，化合物、化合物的盐）和溶剂的复合物。如果溶剂是水，该溶剂化物可以方便地称为水合物，例如单水合物、二水合物、三水合物等。
除非另外指明，否则提及具体的化合物还包括它们的溶剂化物和水合物形式。
化学保护形式
可以方便地或令人希望地以化学保护形式制备、纯化、和/或处理化合物。术语“化学保护形式”在此以常规化学含义使用并且涉及其中一个或多个反应性官能团在特定条件下（例如，pH、温度、辐射、溶剂等）被保护以避免不希望的化学反应的化合物。在实践中，使用熟知的化学方法来可逆地提供另外地在特定条件下具有反应性的不起反应作用的官能团。在化学保护形式中，一个或多个反应性官能团处于被保护或保护基团的形式（也称为被掩蔽（mask）或掩蔽基团或被阻挡（block）或阻挡基团）。通过保护反应性官能团，可以实现涉及其他未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护基团；通常在随后步骤中可以将保护基团去除，而不显著地影响分子的剩余部分。参见，例如，Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts;4th Edition;John Wiley and Sons,2006)。
广泛多样的这类“保护”、“阻挡”、“掩蔽”方法是有机合成中广泛使用并且熟知的。例如，具有两个非等效反应性官能团的化合物（在特定条件下它们两者可以具有反应性）可以被衍生从而使得这些官能团之一“被保护”，并且因此在特定条件下不具有反应性；这样保护后，该化合物可以用作仅具有一个有效的反应性官能团的反应物。在希望的反应（涉及另一个官能团）完成之后，可以将被保护的基团“脱保护”从而使它返回到它的最初官能度（functionality）。
例如，可以将羟基基团保护成醚（-OR）或酯（-OC(=O)R），例如保护成叔丁醚；苄基、二苯甲基（benzhydryl）（二苯基甲基（diphenylmethyl））、或三苯甲基（trityl）（三苯基甲基（triphenylmethyl））醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰酯（-OC(=O)CH3，-OAc）。
例如，可以对应地将醛或酮基团保护成缩醛（R-CH(OR)2）或缩酮（R2C(OR)2），其中通过与例如伯醇反应将羰基基团（>C=O）转化成二醚（>C(OR)2）。例如在酸存在下使用水通过水解可以容易地再生出醛或酮基团。
例如，可以将胺基团保护成例如酰胺（-NRCO-R）或氨基甲酸酯（urethane）（-NRCO-OR），例如保护成：甲基酰胺（-NHCO-CH3）；苄氧基酰胺（-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz）；保护成叔丁氧基酰胺（-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc）；2-联苯基-2-丙氧酰胺（-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc），保护成9-芴基甲氧基酰胺（-NH-Fmoc），保护成6-硝基芦藜基（veratryloxy）氧基酰胺（-NH-Nvoc），保护成2-三甲基硅烷基乙氧基酰胺（-NH-Teoc），保护成2,2,2-三氯乙氧基酰胺（-NH-Troc），保护成烯丙氧基酰胺（-NH-Alloc），保护成2-(苯磺酰基)乙氧基酰胺（-NH-Psec）；或者，在适当的情况下（例如，环胺类），保护为硝基氧自由基（>N-O·）。
例如，可以将羧酸基团保护成酯，例如，保护成：C1-7烷基酯（例如，甲酯；叔丁酯）；C1-7卤烷基酯（例如，C1-7三卤烷基酯）；三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯（例如，苄基酯；硝基苄基酯）；或保护成酰胺，例如甲酰胺。
例如，可以将巯基基团保护成硫醚（-SR），例如保护成：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(=O)CH3)。
前药
可以方便地或令人希望地制备、纯化、和/或处理处于前药形式的化合物。如在此使用的术语“前药”，涉及在体内产生希望的活性化合物的化合物。典型的，与希望的活性化合物相比较，前药是无活性的，或具有较少活性，但是可以提供有利的处理、给药、或代谢特性。
例如，一些前药是活性化合物的酯（例如，生理学可接受的代谢不稳定的酯）。在代谢过程中，将酯基团（-C(=O)OR）切割从而产生活性药物。可以通过例如母体化合物中任何羧酸基团（-C(=O)OH）与母体化合物中存在的任何其他反应基团（当适当时，这些基团之前进行保护，紧接着如果需要的话进行脱保护）的酯化作用来形成这类酯。
PVA化合物的前药的另一种形式可以是这样一种，其中该PVA化合物的2-氧基（C=O）基团被例如保护成在体内转化成相应的2-氧基基团的缩醛或半缩醛。
而且，一些前药通过酶促方式被活化从而产生活性化合物，或产生当进一步化学反应时产生活性化合物的化合物（例如，如在抗体定向酶前药治疗（ADEPT）、基因定向酶前药治疗（GDEPT）、脂类定向酶前药治疗（LIDEPT）等中）。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷偶联物（结合物，conjugate），或可以是氨基酸酯衍生物。
化学合成
下面说明用于化学合成本发明的PVA化合物的几种方法。这些和/或其他熟知的方法能够以已知方式进行修改和/或适应从而有助于合成本发明范围内的另外的化合物。
如在下面方案中说明的，例如通过使式（II）的α-羟基酰胺与适当的氧化剂进行反应可以制备式（I）的化合物。适当的氧化剂包括但不限于戴斯-马丁高碘烷（Dess-Martin periodinane）、吡啶鎓氯铬酸盐（PCC）、四丙基铵过钌酸盐（TPAP），以及使用Swern或改进的Swern条件，它与活化剂例如草酰氯相结合使用DMSO。
方案1
Figure BDA00002148248001241
可以通过本领域熟知的几种不同路径来制备式（II）的α-羟基酰胺。这类方法的实例在Arasappan et al.,2009;Barrett et al.,2005;以及Zhaozhao et al.,1996中进行说明。如在下面方案中说明的，用于合成式（II）化合物的一种方法，当R12是H时，涉及使用改进的帕瑟里尼反应（modifiedPasserini reaction）使相应的肽基醛（III）与异腈进行反应（参见，例如Marcaccini et a1.,2005）。
方案2
Figure BDA00002148248001251
可以使用本领域已知的方法来制备异腈。一种方法涉及使用多种试剂（例如，但不限于，对-甲苯磺酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、以及双光气）将相应的甲酰胺脱水。
可替换地，如在下面方案中说明的，可以使用标准的酸-胺偶联条件通过使式（A）的化合物与式（IV）的化合物进行反应来制备式（II）的化合物。这类条件是本领域已知的。在这类条件下潜在的副反应可以是R4/R5手性中心的差向异构作用。通常地使用从式（A）衍生的混合酸酐通过完成低温偶联反应来避免这类副反应。这些混合酸酐通常是使用例如氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯以及弱碱，例如N-甲基吗啉原位产生的。这类方法是本领域中的。
方案3
Figure BDA00002148248001252
可以在几个步骤中从适当保护的α-氨基醛来制备式（IV）的化合物。该系列反应涉及形成相应的羟腈（氰醇，cyanohydrin）紧接着水解从而产生相应的羟基酸。可以使用标准的酸-胺偶联反应使用该羟基酸来产生一系列（a range of）的酰胺，在去除氮保护基团之后产生式（IV）的化合物。
适当的氮保护基团包括但不限于苄氧基羰基（Cbz）、叔丁氧基羰基（Boc）、以及芴基甲氧基羰基（Fmoc）。胺保护基团的综述可以找到，例如Protecive Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,(T.Green and P.Wuts;4thEdition;Wiley-Interscience,1999),pp.494-653。
用于制备α-氨基醛的方法包括氧化相应的醇，或将相应的Weinreb酰胺还原，两者都可以使用本领域已知的方法从适当保护的α-氨基酸完成。
可替换地，如在下面方案中说明的，可以通过用臭氧处理式（P）的三苯基膦乙腈中间体来原位地产生相应的酰基-氰，紧接着与适当的胺亲核体反应来制备式（I）的化合物。可以使用类似于酸-胺偶联反应中使用的条件从相应的肽制备三苯基膦乙腈中间体。这类条件包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDC）与催化的4-二甲基氨基吡啶（DMAP）一起使用，并且是本领域已知的。
方案4
Figure BDA00002148248001261
可以使用标准的树脂基Fmoc偶联方法在聚合物（例如，聚苯乙烯树脂）上合成二肽和三肽衍生物。通常将第一Fmoc保护的氨基酸偶联到王氏树脂（Wang resin）或2-氯-三苯甲基树脂上。随后使用标准的酸-胺偶联条件进行氨基酸偶联。适当的条件包括羟基苯并三唑（HOBt）与N,N’-二异丙基碳二亚胺（DIC）或2-(1H-7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-苯并三唑-N,N,N’,N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(HBTU)、或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBop)，与适当的碱（例如DIPEA）一起使用。关于在树脂上合成肽的进一步信息可以例如在Chan and White,Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis:A PracticalApproach(Oxford University Press,2000)中找到。
可替换地，可以使用本领域已知的方法使用溶液化学用适当保护的氨基酸以连续方式建立肽衍生物。使用适当的氮保护基团例如Boc、Cbz或Fmoc与低温混合醛偶联条件相结合通常用于这个目的。
组合物
本发明一方面涉及包含在此所述的PVA化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂的组合物（例如，药物组合物）。
在一个实施方式中，该组合物是处于例如适合于使用干粉吸入器（DPI）递送（例如，给药）的干粉形式。适当的DPI的实例是本领域熟知的。可以使用DPI给药来将药物递送到肺或鼻中。
在一个实施方式中，该组合物是处于例如适合于使用喷雾器递送（例如，给药）的悬浮液的形式。这可以用于将药物递送到肺或鼻中。
在一个实施方式中，该组合物是处于例如适合于使用加压计量给药的吸入器（pMDI）以例如气溶胶形式递送（例如给药）的液体推进剂中的溶液或悬浮液的形式。适当的pMDI的实例是本领域熟知的。适当的推进剂是本领域熟知的，并且包括例如二氯二氟甲烷（CFC-12）、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22、HFA-152、异丁烯、以及二氧化碳。这可以用于将药物递送到肺或鼻中。
在一个实施方式中，该组合物是处于例如适合使用滴管（dropper）、注射器、计量给药的喷雾泵或喷雾器递送（例如，给药）的水溶液形式。这可以用于将药物递送到鼻中。
在一个实施方式中，该组合物进一步包括如在此所述的一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂。
本发明另一方面涉及制备组合物（例如，药物组合物）的方法，包括将如在此所述的PVA化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂混合。
本发明另一方面涉及制备组合物（例如，药物组合物）的方法，包括将如在此所述的PVA化合物；如在此所述的一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂；以及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂混合。
用途
在此所述的化合物可用于例如治疗通过抑制尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1）可以改善的疾病或失调，像例如哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、由尘螨触发的变应性病症、由尘螨1型肽酶变应原触发的变应性病症、以及犬特应性。
在抑制尘螨1型肽酶变应原方法中的用途
本发明一方面涉及在体外或体内抑制尘螨1型肽酶变应原（例如，Derp 1、Der f1、Eur m 1）的方法，包括使尘螨1型肽酶变应原与有效量的如在此所述的PVA化合物相接触。
本发明一方面涉及在体外或体内抑制细胞中尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p 1、Der f1、Eur m 1）的方法，包括使细胞与有效量的如在此所述的PVA化合物相接触。
用于确定尘螨1型肽酶变应原抑制作用的适当的测定法在此进行说明和/或是本领域已知的。
在治疗方法中的用途
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物用于通过治疗方法来治疗人体或动物体的方法中。
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物与如在此所述的一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂相结合，用于通过治疗方法来治疗人体或动物体的方法中。
在制造药物中的用途
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物在制造用于治疗的药物中的用途。
在一个实施方式中，该药物包括PVA化合物。
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物，以及如在此所述的一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂在制造用于治疗的药物中的用途。
在一个实施方式中，该药物包含该PVA化合物以及该一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂。
治疗方法
本发明涉及治疗方法，包括：将治疗有效量的如在此所述的PVA化合物（优选地处于药物组合物形式）给予到需要治疗的患者体内。
本发明另一方面涉及治疗方法，包括：将治疗有效量的如在此所述的PVA化合物（优选地处于药物组合物形式），和如在此所述的一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂（优选地处于药物组合物形式）给予到需要治疗的患者体内。
治疗的病症：由尘螨1型肽酶变应原介导的疾病和失调
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗由尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1）介导的疾病或失调。
治疗的病症：通过抑制尘螨1型肽酶变应原而改善的疾病或失调
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗通过抑制尘螨1型肽酶变应原（例如，Derp 1、Der f 1、Eur m 1）而改善的疾病或病症。
治疗的病症：具体疾病和失调
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗：哮喘，例如特应性哮喘、变应性哮喘、特应性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、外源性哮喘、变应原诱导的哮喘、由呼吸病毒感染加重的变应性哮喘、感染性哮喘、由细菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生动物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗与哮喘相关的支气管高反应性、或与哮喘相关的支气管高应答性。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗与变应性肺病相关的气道重塑（airwayremoldelling），例如与哮喘相关的气道重塑。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗与慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如与肺气肿共同存在的哮喘、或与慢性支气管炎共同存在的哮喘。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗鼻炎，例如变应性鼻炎、常年性鼻炎、持续性鼻炎、或IgE-介导的鼻炎。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗变应性结膜炎，例如IgE-介导的结膜炎。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗特应性皮炎。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，或治疗方法），该治疗是治疗由尘螨触发的变应性病症。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，或治疗方法），该治疗是治疗由尘螨1型肽酶变应原（Der p 1、Der f 1、Eur m 1）触发的变应性病症。
在一个实施方式中（例如，在治疗方法中的用途，在制造药物中的用途，治疗方法），该治疗是治疗犬特应性。
治疗
如在此在治疗病症的背景中使用的术语“治疗”总体上涉及处理和治疗无论人类还是动物（例如，在兽医应用中），其中一些希望的疗效得以实现，例如抑制疾病的发展，并且包括降低发展速率、停止发展速率、减轻病症的症状、缓解病症、以及治愈病症。还包括作为预防措施（即，预防）的治疗。例如，对尚未发展该病症但是具有发展该病症风险的患者使用是被术语“治疗”所包括的。
例如，治疗包括预防哮喘、降低哮喘发病率、降低哮喘严重性、减轻哮喘症状等。
如在此使用的术语“治疗有效量”涉及化合物、或材料、包括化合物的组合物或剂型的量，当按照希望的治疗方案给药时该量有效地产生某些令人希望的疗效，同时具有合理的收益/风险比率。
联合治疗
术语“治疗”包括联合治疗以及疗法，其中两个或更多个治疗或疗法例如顺序地或同时地结合。例如，在此所述的化合物还能够以联合疗法形式（例如，与其他试剂相结合）使用。
用于吸入使用而治疗呼吸疾病的组合的典型实例是糖皮质激素受体激动剂和β2肾上腺素受体激动剂的固定组合。这样的组合产物是“Advair”（也称为“舒利迭”），它是丙酸氟替卡松和沙美特罗的固定组合。这类组合可以用于干粉装置、加压计量给药吸入器和喷雾器中。许多其他呼吸剂能够以固定组合形式用于这类装置中。它们还能够以不同的相对剂量从不同装置分别地给药。
吸入的组合产物可以是在此所述的化合物与一种或多种另外的试剂，连同适当的赋形剂一起的固定组合（其中比率取决于单个组分的优点，并且通过实验选自适当范围）。
例如，本发明一方面涉及如在此所述的化合物，与一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂相结合。
因此，这些试剂（即，在此所述的化合物，加上一种或多种其他试剂）能够以固定组合同时给药或在不同时间通过个别地改变给药方案从类似的或不同的吸入装置给药。组合亦或连续治疗的准确给药方案应当与一种或多种治疗剂的特性相称。
另外的治疗剂
在此所述的PVA化合物能够与一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂相结合使用，例如以如在此所述的联合治疗方式。
在一个实施方式中，该一种或多种另外的治疗剂是选自用于或可能用于治疗呼吸疾病的试剂。
在一个实施方式中，该一种或多种另外的治疗剂是选自抗哮喘剂以及抗变应剂。
在一个实施方式中，该一个或多个另外的治疗剂是选自：
β2-肾上腺素能激动剂；
M3毒蕈碱性受体（M3 muscarinic receptor）的拮抗剂；
二元β2-肾上腺受体激动剂-M3毒蕈碱拮抗剂；
糖皮质激素受体激动剂；
白三烯拮抗剂；
5-脂氧合酶抑制剂；
色酮；
免疫抑制剂；
免疫应答修饰剂，例如一种或多种Toll样受体（例如，TLR2、TLR4、TLR7、TLR8、TLR9）的激动剂或疫苗；
黄嘌呤衍生物；
选择性磷二酯酶（PDE）同工酶抑制剂，例如PDE4和/或PDE5的抑制剂；
某些激酶的抑制剂，例如p38促细胞分裂原-活化蛋白（MAP）激酶、IκB激酶2（IKK2）、酪氨酸-蛋白激酶（Syk），以及磷酸肌醇-3-激酶γ（P13Kγ）；
组胺1型受体拮抗剂；
α肾上腺受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂；
基质金属蛋白酶抑制剂；
趋化因子受体功能调节剂；
细胞因子；
细胞因子功能调节剂；
在细胞因子信号通道上起作用的试剂；
免疫球蛋白；
免疫球蛋白制剂；
调节免疫球蛋白功能的拮抗剂；
调节免疫球蛋白功能的抗体；
肺表面活性蛋白，尤其地SP-A、SP-D；
Der p 3的抑制剂、Der p 6的抑制剂、以及Der p 9的抑制剂。
作为杀螨剂的用途
在此所述的PVA化合物还可以用作杀螨剂，例如用于控制螨，例如尘螨的群体或用于杀死它们。
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物，用作杀螨剂。
本发明另一方面涉及包含如在此所述PVA化合物的组合物，用作杀螨剂。
本发明另一方面涉及包含如在此所述PVA化合物的杀螨组合物。
本发明另一方面涉及如在此所述的PVA化合物作为杀螨剂的用途。
本发明另一方面涉及杀死螨（例如，尘螨）的方法，包括将所述螨暴露于有效量的如在此所述的PVA化合物。
本发明另一方面涉及控制（例如，限制）螨（例如，尘螨）群体的方法，包括将螨暴露于有效量的如在此所述的PVA化合物。
其他用途
在此所述的PVA化合物还可以用作细胞培养添加物（添加剂）用来抑制尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1）。
在此所述的PVA化合物还可以用作体外测定的一部分，例如用于确定候选宿主是否有可能从用讨论的化合物治疗中获益。
在此所述的PVA化合物还可以用作例如在测定中的标准品，用来鉴别其他化合物、其他尘螨1型肽酶变应原抑制剂、其他抗哮喘剂等。
试剂盒
本发明一方面涉及试剂盒，该试剂盒包括（a）如在此所述的PVA化合物，或包含如在此所述PVA化合物的组合物，例如，优选地提供在适当的容器中和/或以适当的包装来提供；以（b）使用说明，例如关于如何给予该化合物或组合物的书面形式说明。
在一个实施方式中，该试剂盒进一步包括如在此所述的一种或多种（例如，1、2、3、4种）另外的治疗剂。
这些书面形式说明还可以包括该活性成分适合用于治疗的适应症的列表。
给药途径
无论全身地/周围地或局部地（即，在希望作用的位点），PVA化合物或包含该PVA化合物的药物组合物可以通过任何常规给药途径给予到受试者体内。
给药途径包括但不限于口腔（例如，通过咽下）、颊、舌下、经皮（包括，例如通过贴剂、硬膏等）、经粘膜（包括例如，通过贴剂、硬膏等）、鼻内（例如，通过鼻腔喷雾、滴剂或从喷雾器或干粉递送装置）、眼睛（例如，通过滴眼液）、肺部（例如，使用例如气溶胶，例如通过口腔或鼻通过吸入或吹入疗法）、直肠（例如，通过栓剂或灌肠剂）、经阴道（例如，通过子宫托）、肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、以及胸骨内；通过例如皮下地或肌内地植入储器（depot）或贮器（reservoir）。
受试者/患者
受试者/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物（例如，袋鼠、袋熊）、啮齿动物（例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠）、鼠类（例如，小鼠）、兔类动物（例如，兔）、禽类（例如，鸟）、犬类（例如，狗）、猫类（例如，猫）、马类（例如，马）、猪类（例如，猪）、绵羊类（例如，绵羊）、牛类（例如，牛）、灵长类、猿猴类（例如猴或猿）、猴类（例如，绒猴、狒狒）、猿类（例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿）、或人类。
此外，该受试者/患者可以处于它的发育形式的任何一种，例如胎儿。
在一个优选实施方式中，该受试者/患者是人类。
在一个优选实施方式中，该受试者/患者是狗。
配制品（制剂，formulations）
虽然PVA化合物有可能单独地给予，优选地将它以包含如在此所述至少一种PVA化合物，连同本领域普通技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受成分（包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅助剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂（例如，湿润剂）、掩膜剂、着色剂、调味料、以及甜味剂）一起的药用配制品（例如，组合物、制剂、药物）形式提供。该配制品可以进一步包括其他活性剂，例如其他治疗或预防剂。
因此，本发明进一步提供了如在此定义的药物组合物，以及制造药物组合物的方法，包括将如在此所述的至少一种PVA化合物连同本领域普通技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受成分（例如，载体、稀释剂、赋形剂等）一起进行混合。如果配制成分离的单元（discrete unit）（例如，片剂等），每个单元包含预定量（剂量）的化合物。
如在此使用的术语“药学上可接受的”，涉及在良好的医学判断范围内，适合用于与所讨论的受试者（例如，人类）的组织相接触的化合物、成分、物质、组合物、剂型等，而没有过多的毒性、刺激、变应性反应、或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比率相称。在与配制品其他成分相容的方面每种载体、稀释剂、赋形剂等必须也是“可接受的”。
适当的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准的药学书本中找到，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th edition,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1990;以及Handbook of Pharmaceutical Excipients,5thedition,2005。
可以通过药学领域熟知的任何方法来制备这些配制品。这类方法包括使该化合物与构成一种或多种辅助成分的载体联合（结合，association）的步骤。通常地，通过使化合物与载体（例如，液体载体、精细分开的固体载体等）均匀地并且紧密地联合，并且然后使产物成型（如果必要的话）来制备配制品。
可以制备配制品用来提供快速或慢速释放；立即释放、延迟释放、定时释放、或持续释放；或它们的组合。
这些配制品可以适当地处于液体、溶液（例如，水性、非水性）、悬浮液（例如，水性、非水性）、乳液（例如，水包油、油包水）、酏剂、糖浆、药糖剂、含漱剂、滴剂、片剂（包括，例如包被的片剂）、颗粒、粉末、锭剂、软锭剂、胶囊（包括例如硬和软明胶胶囊）、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸药（boluse）、栓剂、子宫托、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂、雾剂、或气溶胶形式。
这些配制品可以适当地提供为用一种或多种化合物以及可选地一种或多种其他药学上可接受成分（包括例如穿透、渗透、以及吸收增强剂）浸渍的片剂、粘合剂硬膏、绷带、敷料、或类似物。这些配制品还可以适当地以储器或贮器的形式提供。
可以将该化合物溶于，悬浮于，或与一种或多种其他药学上可接受成分相混合。该化合物可以存在于脂质体或设计成例如将该化合物靶向到血液组分或一种或多种器官中的其他微颗粒中。
适合用于给予到肺中（例如，使用例如气溶胶，例如通过口腔通过吸入或吹入疗法）的配制品包括以下面形式提供的那些：用于从喷雾器递送的溶液或悬浮液；用于适当吸入器装置中的干粉；以及通过使用适当的推进剂（例如，二氯二氟甲烷（CFC-12）、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22、HFA-152、异丁烯、二氧化碳、或其他适当的气体）用于从加压包装递送的气溶胶喷雾剂。用于这些递送方法的装置是可得到的。旨在用于鼻部递送的配制品能够以水溶液或悬浮液形式、以处于适当推进剂中的溶液或悬浮液形式、或以干粉形式给予。用于鼻部递送的鼻部滴管、喷洒器、喷雾器、加压计量给药的吸入器、以及干粉吸入器是可得到的。
为了通过吸入给药，活性化合物优选地处于微颗粒形式。可以通过多种技术来制备适当的微颗粒，包括喷雾-干燥、冷冻-干燥以及微粉化（micronisation）。
这些微颗粒可以与帮助递送和释放的赋形剂一起配制。例如，在干粉配制品中，这些微颗粒可以与帮助例如从干粉吸入器（DPI）流入肺中的较大载体颗粒一起配制。适当的载体颗粒是本领域熟知的，并且包括乳糖颗粒，它们可以具有>90μm的总气体动力学中位数直径（mass medianaerodynamic diameter）。
为了使用气溶胶给药，能够以与所使用的吸入器系统相容的方式给予活性化合物。除了活性化合物，适当的气溶胶配制品可以包括多种辅剂，像例如推进剂（例如，在计量气溶胶情况中的氟利昂）、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂（例如，在粉末吸入器情况中的乳糖）、以及，如果适当的话，一种或多种另外的活性化合物。
为了吸入微颗粒配制品的目的，大量系统是已知的，使用适合于患者的吸入技术使用这些系统可以产生和给予最佳粒度的气溶胶。除了使用连接器（adaptor）（间隔物、扩张器）以及梨形容器（例如，NebulatorTM、VolumaticTM）以及发射吹气喷雾剂的自动装置（例如，AutohalerTM），对于计量的气溶胶，特别地在粉末的吸入器的情况下，大量技术方案可供使用（例如，DiskhalerTM、RotadiskTM、TurbohalerTM）。另外地，该活性化合物可以递送到多室装置中，因此允许递送组合试剂。
为了给予到鼻或肺中，当配制成纳米颗粒的水性分散体，或干粉纳米颗粒气溶胶配制品，或基于推进剂的气溶胶配制品时，也可以使用该活性化合物。可以通过喷雾-干燥或冷冻-干燥药物的水性纳米颗粒分散体来制备适当的纳米颗粒。用于制备药物纳米颗粒分散体的方法、用于制备纳米颗粒药物的水性干粉以及基于推进剂配制品的方法，以及它们在气溶胶递送系统中的用途是已知的（参见，例如Bosch et al.,2009）。
适合口服给药的配制品（例如通过吞咽）包括液体、溶液（例如，水性、非水性）、悬浮液（例如，水性、非水性）、乳液（例如，水包油、油包水）、酏剂、糖浆、药糖剂、片剂、粒剂、粉剂、胶囊、扁囊剂（cachet）、丸剂、安瓿、大丸药。
适合颊部给药的配制品包括漱口剂、锭剂、软锭剂（pastille）、以及贴剂、粘合剂硬膏、存储剂（depot）、以及储存剂（reservoir）。锭剂典型地包括基于调味的化合物，通常是蔗糖以及阿拉伯胶或黄蓍胶。软锭剂典型地包括处于惰性基质中的化合物，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶。漱口剂典型地包括处于适当液体载体中的化合物。
适合舌下给药的配制品包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊、以及丸剂。
适合口腔经粘膜给药的配制品包括液体、溶液（例如，水性、非水性）、悬浮液（例如，水性、非水性）、乳液（例如，水包油、油包水）、漱口剂、锭剂、软锭剂、以及贴剂、粘合剂硬膏、存储剂、以及储存剂。
适合非口腔经粘膜给药的配制品包括液体、溶液（例如，水性、非水性）、悬浮液（例如，水性、非水性）、乳液（例如，水包油、油包水）、栓剂、子宫托、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、以及贴剂、粘合剂硬膏、存储剂、以及储存剂。
适合经皮给药的配制品包括凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、和油、以及贴剂、粘合剂硬膏、绷带、敷料、存储剂、以及储存剂。
可以通过常规方法（例如压缩或模制），可选地与一种或多种辅助成分一起来制造片剂。可以通过在适当的机器中压缩处于自由流动形式的化合物（例如粉末或颗粒），可选地与一种或多种粘合剂（例如，聚乙烯吡咯酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙甲基纤维素）、填充剂或稀释剂（例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙）、润滑剂（例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅）、崩解剂（例如，甘醇酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯酮、交联的羧甲基纤维素钠）、表面活性或分散或湿润剂（例如，硫酸月桂酸钠）、防腐剂（例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸）、调味剂、调味增强剂、以及增甜剂混合来制备压缩的片剂。可以通过在适当的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制造模制的片剂。这些片剂能够可选地包被或刻痕并且可以配制从而提供其中化合物的缓慢释放或控制释放，使用例如羟丙甲基纤维素来改变比例从而提供令人希望的释放曲线。片剂可以可选地提供有例如用于影响释放的包衣，例如用于提供在肠部分中而不是胃中释放的肠包衣（肠溶衣）。
典型地从该化合物以及石蜡或水混溶的软膏基质来制备软膏。
典型地从该化合物以及水包油乳膏基质来制备乳膏。如果希望的话，该乳膏基质的水相可以包括例如至少约30％w/w的多羟基醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇、以及它们的混合物。局部配制品可以令人希望地包括通过皮肤或其他作用区域增强化合物吸收作用或穿透作用的化合物。这类皮肤穿透增强剂的实例包括二甲基亚砜以及相关的类似物。
典型地从该化合物以及油相来制备乳液，该油相可以可选地仅包括乳化剂（另外地称为利泄剂），或它可以包括至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂连同作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起。还优选地包括油和脂肪两者。该一种或多种乳化剂与或不与该一种或多种稳定剂一起组成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，该基质形成膏状物配制品的油分散相。
适当的利泄剂和乳液稳定剂包括吐温60、斯盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油以及月桂基硫酸钠。针对配制品适当的油或脂肪的选择是基于实现希望的化妆品特性，因为该化合物在有可能用于药用乳液配制品中的多数油中的溶解度可以是非常低的。因此，该膏状物应当优选地是非脂样的，未污染的并且可清洗的产物，具有适当的稠度以避免从管或其他容器中泄露。可以使用直链或支链、一元-或二元烷基酯类例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯、或称为Crodamol CAP的支链酯共混物，后面三种是优选的酯。取决于所需要的特性，这些可以单独地或结合地使用。可替换地，可以使用高熔点脂类，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合用于鼻内给药的配制品（其中载体是液体并且药物能够以处于适当载体或推进剂中的水溶液或悬浮液形式给予）包括例如鼻喷雾剂、鼻滴剂、或通过喷洒器，通过加压计量给药吸入器或喷雾器通过气溶胶给药，包括该化合物的水性或油性制剂。
适合鼻内给药的配制品（其中载体是固体）包括例如以具有例如约20至约500微米范围内粒度的粗粉末形式提供的那些，该粉末以取得嗅剂（snuff）的方式给予，即通过穿过鼻通道从保持在接近鼻的粉末容器快速吸入。
适合眼睛给药的配制品包括滴眼剂，其中该化合物溶于或悬浮于适当载体中，尤其该化合物的水溶剂中。
适合直肠给药的配制品能够以具有适当基质的栓剂形式提供，该基质包括例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体、或液体多元醇，例如可可黄油或水杨酸酯；或以用于通过灌肠剂治疗的溶液或悬浮液形式提供。
适合阴道给药的配制品能够以子宫托、塞子、膏状物、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂配制品的形式提供，它们除了该化合物之外还包含本领域认为是适当的这类载体。
适合肠胃外给药的配制品（例如，通过注射）包括水性或非水性、等渗、无热源、无菌液体（例如，溶液、悬浮液），其中该化合物被溶解、悬浮、或另外地提供（例如，在脂质体或其他微颗粒中）。这类液体可以另外地包含其他药学上可接受的成分，例如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂、以及使该配制品与预期接受者的血液（或其他相关体液）等渗的溶质。辅剂的实例包括，例如，水、醇类、多元醇类、甘油、植物油等。用于这类配制品中的适当的等渗载体的实例包括氯化钠注射剂、林格氏溶液、或乳酸盐的林格氏注射液。典型的，该化合物在液体中的浓度是从约1ng/mL至约10μg/mL。这些配制品可以提供于单位剂量或多剂量密封的容器中，例如安瓿和小管，并且可以存储在立即使用前仅需要添加无菌液体载体例如注射用水的冷冻-干燥的（冻干）条件下。可以从无菌粉末、颗粒、以及片剂来制备即时注射溶液（extemporaneous injection solution）和悬浮液。
剂量
本领域普通技术人员应当清楚的是适当剂量的PVA化合物，以及包含这些PVA化合物的组合物可以根据不同患者而改变。确定最佳剂量将总体上涉及对抗任何风险或有害副作用来平衡治疗益处的水平。选择的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于具体PVA化合物的活性、给药途径、给药时间、PVA化合物的排泄速率、治疗持续时间、联合使用的其他药物、化合物、和/或物质、病症的严重性、以及人种、性别、年龄、体重、病症、总体健康情况、以及患者以前的病史。PVA化合物的量以及给药途径最终将由医生、兽医、或临床医生来判定，虽然通常地可以选择剂量来实现作用位点处的局部浓度，这实现了希望的作用而不引起显著有害的或有毒的副作用。
贯穿治疗过程能够以一个剂量形式、连续地或间歇地（例如，在适当间隔以分开的剂量）进行给药。确定给药的最有效方式以及剂量的方法是本领域普通技术人员熟知的并且应当随用于治疗的配制品、治疗目的、所治疗的一种或多种靶细胞、以及所治疗的受试者而改变。可以进行单次或多次给药，其中给药水平和方式由治疗医生、兽医、或临床医生选择。
总体上，PVA化合物的适当剂量是在约0.5μg至约20mg/kg受试者体重/天的范围内。在实践中，对于吸入剂而言，上限应当由选择的递送装置来设定。当该化合物是盐、酯、酰胺、前药、或类似物时，基于母体化合物来计算给药量，并且因此有待使用的实际重量按比例增加。
实施例
如在此所述，提供下面实施例仅是用于说明本发明并且不旨在限制本发明的范围。
化学合成
缩写
Aq.,水性（水溶液）；
Boc,叔丁氧基羰基；
Conc.,浓缩的；
DCM,二氯甲烷；
DIC,二异丙基碳二亚胺；
DIPEA,N,N-二异丙基乙胺；
DMAP，4-二甲氨基吡啶；
DMF,二甲基甲酰胺；
DMSO,二甲基亚砜；
EDC,1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳二亚胺；
ELSD,蒸发性光散射检测；
equiv.,当量；
Et2O,二乙醚；
EtOAc,乙酸乙酯；
Fmoc,芴甲氧羰基；
h,小时；
HATU,六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HOAt,1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
HOBt,N-羟基苯并三唑；
HPLC,高效液相色谱法；
LC-MS,液相色谱法质谱法；
LDA,二异丙酰胺锂；
min,分钟；
MeOH,甲醇；
MTBE,甲基叔丁基醚；
NMM,N-甲基吗啉；
NMR,核磁共振；
pet.醚,石油醚；
PS-甲苯磺酰氯,聚苯乙烯支持的（supported）甲苯磺酰氯；
Rf,保留因子；
Rt,保留时间；
Sat.,饱和的；
TFA,三氟乙酸；
THF,四氢呋喃；
TIPS,三异丙基甲硅烷；
TMS,三甲基甲硅烷；
TBTU,四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；
UPLC,超高效液相色谱法；
%v/v,体积相对于体积百分比；
%w/v,重量相对于体积百分比。
分析方法
反相制备型LC-MS：使用制备型C-18柱(Phenomenex Luna C18(2),100×21.2mm,5μm)的质量定向纯化制备型LC-MS。
使用下面列出的参数使用反相分析型HPLC-MS或UPLC-MS进行产物和中间体的分析。典型地通过二极管阵列在210-400nm下对纯度进行评估。
HPLC分析方法：
AnalpH2_MeOH：Phenomenex Luna C18(2)，3μm，50×3.0mm；A=水+0.1%甲酸；B=MeOH；45°C；%B：0min 5%，4.4 min 95%，5.2 min 95%，5.21 min 5%，6.5 min 5%；1.1mL/min。
AnalpH2_MeOH_4min：Phenomenex Luna C18(2)，3μm，50×4.6mm；A=水+0.1%甲酸；B=MeOH；45°C；%B：0 min 5%，1 min 37.5%，3min 95%，3.5min 95%，3.51min 5%，4.5min 5%：2.25mL/min。
AnalpH9_MeOH：Phenomenex Luna C18(2)，3μm，50×4.6mm；A=水溶液pH9(水/碳酸氢铵10mM)；B=MeOH；45°C：%B：0min 5%，1min37.5%，3min 95%，3.5min 95%，3.51min 5%，4.5min 5%；2.25mL/min。
醛（Aldehyde）_QC_1A：Phenomenex Luna C18(2)，5μm，150×4.6mm；A=水+0.1%TFA；B=MeCN+0.1%TFA；55°C；%B：0min 5%，1min 5%，7min 95%，10min 95%，10.1min 5%，13min 5%；1.5mL/min。
醛_QC_1B：Phenomenex Luna C18(2)，5μm，150×4.6mm；A=水+0.1%TFA；B=MeCN+0.1%TFA；55°C；%B：0min 5%，0.5min 5%，7.5min 95%，10min 95%，10.1min 5%，13min 5%；1.5mL/min。
醛_QC_2：Phenomenex Luna C18(2)，5μm，150×4.6mm；A=水+0.1%TFA；B=MeCN+0.1%TFA；50°C；%B：0min 5%，0.1min 5%，8min 95%，10.5min 95%，10.55min 5%，13.5min 5%；1.5mL/min。
醛_QC(Gemini)_1：Phenomenex Gemini C 18，5μm，150×4.6mm；A=水+0.1%TFA；B=MeCN+0.1%TFA；55°C；%B：0min 5%，0.5min 5%，7.5min 95%，10min 95%，10.1min 5%，13min 5%；1.5mL/min。
醛_QC(Gemini)_2：Phenomenex Gemini C18，5μm，150×4.6mm；A=水+0.1%TFA；B=MeCN+0.1%TFA；50°C；%B：0min 5%，0.1min 5%，8min 95%，10.5min 95%，10.55min 5%，13.5min 5%；1.5mL/min。
AnalpH2_MeOH_QC：Phenomenex Luna C18(2)，5μm，150×4.6mm；A=水+0.1%甲酸；B=MeOH；35°C；%B：0min 5%，0.5min 5%，7.5min95%，10min 95%，10.1min 5%，13.0min 5%：1.5mL/min。
AnalpH9_MeOH_QC：Phenomenex Luna C18(2)，5μm，150×4.6mm；A=水溶液pH 9(水/碳酸氢铵10mM)；B=MeOH；35°C；%B：0min 5%，0.5min 5%，7.5min 95%，10min 95%，10.1min 5%，13min 5%；1.5mL/min。
AnalpH_2QC：Phenomenex Luna C18(2)，5μm，150×4.6mm；A=水+0.1%甲酸；B=乙腈+0.1%甲酸；30°C；%B：0min 5%，1min 5%，7min 95%，10min 95%，10.1min 5%，13min 5%；1.5mL/min。
AnalpH2_A1B1_QC：Phenomenex Gemini C18，5μm，150×4.6mm；A=水+0.1%甲酸；B=乙腈+0.1%甲酸；40°C；%B：0min 5%，0.5min 5%，7.5min 95%，10min 95%，10.1min 5%，13min 5%；1.5mL/min。
UPLC分析方法：
方法_2_Bic：Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，100×2.1mm；40°C；A=0.005M碳酸氢铵(aq.)；B=乙腈；%B：0min 30%，4min 80%，6min 80%，6.1min 30%；0.3mL/min.
方法_2_TFA_UPLC_2：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，100×2.1mm；25°C：A=水+0.025%TFA；B=乙腈+0.025%TFA；%B：0min 30%，4min 80%，6min 80%，6.1min 30%；0.4mL/min.
方法_4_TFA_UPLC_2：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，100×2.1mm；25°C A=水+0.025%TFA；B=乙腈+0.025%TFA；%B：0min 10%，4min 80%，6min 80%，6.1min 10%；0.3mL/min.
用于合成PVA化合物（I）的一般性方法
在下面方案中说明了用于合成本发明PVA化合物的一些一般性方法。
方案5
Figure BDA00002148248001501
方法A通过氧化α-羟基酰胺（II）来合成PVA化合物
典型步骤
向在环境温度下处于干燥的DCM(1mL/25-250mg醇)以及可选地干燥的DMF(10-35% v/v，取决于溶解度)中的搅拌的对应的α-羟基酰胺（II）（1当量）的溶液中多个部分地（分部分地，in portions）添加戴斯-马丁高碘烷（1.6当量）。在环境温度下将反应混合物搅拌并且通过LC-MS进行监测直至完全转化成产物丙酮酰胺（典型地1h至1天）。当必要时，添加另外的戴斯-马丁高碘烷用来完成氧化反应。通过添加饱和NaHCO3水溶液(1体积)和Na2S2O3水溶液(10%w/v)将反应混合物淬灭。将混合物搅拌约30分钟，用EtOAc（10体积）进行稀释并且用NaHCO3饱和水溶液(2x5体积)、去离子水(5体积)以及盐水(5体积)进行洗涤。随后在MgSO4上将有机层干燥并且蒸发。通常在通过反相制备型HPLC纯化之后紧接着进行冻干从而给出希望的肽基丙酮酰胺（I）。
在一些情况下，尤其地当PVA化合物可溶于水时，无需后处理（work-up）将DMP氧化反应浓缩，将残余物溶于DMSO中并且通过反相制备型HPLC直接进行纯化。
可替换地，在一些情况下，可以直接地在DMSO中进行反应。
在下面方案中说明了一些用于合成式（II）α-羟基酰胺的一般性方法。
方案6
路径3和4需要合成二肽中间体（A）。下面概述用于合成这些化合物的一些路径以及通过这些路径制备的具体实施例。
二肽中间体（A）的合成
路径1：通过固相肽合成制备二肽中间体（A）
方案7
Figure BDA00002148248001521
使用标准酰胺偶联步骤在王氏树脂上合成这些肽（参见例如Chan,W.C.and White,P.D.,Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis A PracticalApproach,Oxford University Press,2000）。Fmoc-氨基酸购于商业供应商（例如，Advanced Chemtech，Bachem，NovaBiochem或Polypeptide）。不含二甲胺的肽级DMF用于肽偶联用来防止任何不希望地去除Fmoc基团。使用Kaiser测试来指示Fmoc-氨基酸的成功偶联。
典型步骤
步骤1-将第一氨基酸偶联到王氏树脂上：
用适当体积的DMF来溶胀王氏树脂然后在真空下排干（排水，drain）。添加Fmoc-氨基酸（6个当量），紧接着添加适当体积的DMF（5mL/g树脂），足以覆盖该树脂和肽，并且将该混合物摇动30分钟。此后，添加DIC(3个当量)以及DMAP(催化剂)并且将混合物摇动4-5h。在真空下将树脂排干，用DCM和MeOH洗涤，然后用DCM再溶胀。可以通过在小部分树脂上完成步骤2并且完成用于指示游离NH2基团存在的Kaiser试验来指示成功偶联。总体上，不对附连到树脂上氨基酸的确切量进行定量，并且如供应商指示的基于最大负荷完成随后的反应。对于购买的预先附连到王氏树脂上的氨基酸，由供应商提供大致负荷，并且使用这些来计算用于随后步骤的试剂量。
步骤2-Fmoc-脱保护：
将树脂与适当体积的处于DMF（5ml/g树脂）中的20%v/v哌啶一起摇动1h然后用DMF、DCM、MeOH进行洗涤并且用DCM再溶胀。阳性Kaiser测试（蓝色）表明存在游离的NH2基团。
步骤3-酰胺偶联：
在适当体积的DMF（约5mL/g树脂）中将树脂与适当的Fmoc氨基酸（2个当量）或加帽基团（capping group）R10CO2H(2个当量)、TBTU(2个当量)以及DIPEA(4个当量或6个当量，如果，例如，使用HCl盐)一起摇动4-5h。此后，在真空下将树脂排干，用DMF、DCM、MeOH进行洗涤，并且用DCM再溶胀。阴性Kaiser测试（无颜色变化）表明所有这些游离氨基位点已经偶联。如果溶液保持蓝色，重复步骤3。
必要时，重复步骤2和3用来偶联另外的氨基酸和加帽基团。
步骤4-树脂切割(cleavage)：
将树脂与由95%TFA、2.5%TIPS以及2.5%水(10mL/g树脂)组成的切割溶液一起摇动90分钟，并且然后排干到适当容器中。在真空过滤下用DCM来洗涤树脂。随后在真空下将溶剂蒸发，然后与甲苯共沸用来去除任何残留的水或用异己烷和二乙醚或MTBE研磨从而留下粗产物残余物。得到的肽（A）以粗品形式使用或通过用Et2O研磨、快速柱层析法或反相制备型HPLC来进一步纯化。
通过路径1制备的二肽中间体（A）
Figure BDA00002148248001541
Figure BDA00002148248001551
Figure BDA00002148248001561
Figure BDA00002148248001571
Figure BDA00002148248001581
Figure BDA00002148248001591
路径2：通过溶液相肽合成制备二肽中间体（A）
方案8
Figure BDA00002148248001592
典型步骤
步骤1-Boc-氨基二肽乙酯(3）的合成
用-40°C氯甲酸异丁酯（1.05个当量），以及NMM(1个当量)来处理处于THF（约1g/10mL）中化合物（1）（1个当量）的溶液，并且在-40°C下搅拌30分钟。在-40°C将处于DMF和THF混合物中（约1g/4mL，1:1）化合物（2）（1.1个当量）的溶液添加到上面反应混合物中紧接着添加NMM(1个当量)。在-40°C下将得到的混合物搅拌2h。将沉淀的盐过滤并且用EtOAc进行洗涤。用10%w/v柠檬酸溶液、5%w/v NaHCO3溶液、盐水溶液来洗涤合并的滤液，在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空下浓缩从而给出粗残余物。通常地，通过快速层析法在二氧化硅上或通过反相制备型HPLC对该残余物进行纯化从而给出希望的化合物（3）。
步骤2-合成氨基二肽乙酯(4)：
在0°C用TFA(5个当量)来处理处于DCM（1g/10mL）中化合物（3）（1个当量）的溶液并且在室温下搅拌16h。将挥发物浓缩并且用Et2O(150mL)来研磨残余物从而得到希望的化合物（4）。
可替换地，可以通过将Boc-保护的化合物（3）溶于DCM中并且与约10当量处于二噁烷中的4N HCl一起搅拌长达18小时完成该反应。
步骤3-氨基二肽乙酯(5）的合成：
可以使用本领域技术人员熟知的多种酰胺偶联条件来完成步骤3。这些包括在溶剂（例如DCM或DMF）中在存在多种试剂（例如HATU、TBTU或EDC/HOBt以及叔胺碱例如DIPEA）的情况下使相应的羧酸与式（4）的化合物进行反应。可替换地，在溶剂（例如DCM）中存在叔胺碱的情况下可以使用相应的酰基氯。
一个典型的步骤如下：
(S)-2-((S)-苯甲酰氨基-3-苯基-丙酰胺)-丙酸乙酯的合成(用于A1）
在-20°C下向处于DCM（100mL）中(S)-2-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-丙酸乙酯三氟乙酸盐（10g，37.9mmol）以及DIPEA（19.5mL，113.6mmol）的溶液中添加苯甲酰氯（4.0mL，34.1mmol）并且在-20°C下搅拌1h。将反应混合物过滤用来去除盐并且分别地用10%柠檬酸溶液(2×50mL)、5%NaHCO3溶液(2x 50mL)以及盐水溶液(50mL)来洗涤滤液，在Na2SO4上干燥，过滤并且真空浓缩从而给出残余物，将该残余物溶于CHCl3(20mL)中并且用正戊烷来研磨。将沉淀的固体过滤并且用Et2O和正戊烷的混合物（50mL，1:1）进行洗涤，然后干燥从而得到(S)-2-((S)-苯甲酰氨基-3-苯基-丙酰胺)-丙酸乙酯（6.5g，47%），为白色固体。Rf：0.8(10%MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60.8.55(1H，m)，7.76(2H，d，J=6.8Hz)，7.52-7.35(5H，m)，7.27(2H，t，J=7.6Hz)，7.18(1H，t，J=7.6Hz)，4.80-4.70(1H，m)，4.30-4.22(1H，m)，4.07(2H，q)，3.11(1H，dd，J=4，14Hz)，3.01-2.98(1H，m)，1.34(3H，d，J=7.2Hz)，1.18(3H，t，J=6.8Hz)；m/z 369(MH)+。
步骤4-加帽二肽(A）的合成：
在0°C向处于THF（6体积）和H2O（6体积）中化合物（5）（1当量）的溶液中添加LiOH.H2O(4当量)。将反应混合物搅拌2h。从反应混合物中去除挥发物（THF）并且用10%w/v柠檬酸溶液或1M HCl将水相调节到pH约3。如果固体沉淀，通过过滤将该固体收集，用H2O和正戊烷进行洗涤并且干燥从而得到相应的加帽二肽中间体（A）。可替换地，用EtOAc萃取酸化的水层三次并且将合并的有机物在MgSO4上干燥并且蒸发从而给出粗产物。在一些情况下，在二氧化硅上通过快速层析法或通过反相制备型HPLC将这种物质进一步纯化。
通过路径2制备的二肽中间体（A）
Figure BDA00002148248001621
Figure BDA00002148248001631
Figure BDA00002148248001641
Figure BDA00002148248001661
Figure BDA00002148248001671
（*）下面的化合物是使用路径2中绘制的方案变化使用溶液相化学制备的。
对于化合物(A46)和(A47)，首先将α-取代的氨基酸转化成它的乙酯（SOCl2，乙醇），将它依次转化成相应的苯甲酰胺。如方案8中所述随后使苯甲酰胺与中间体（2）偶联，并且然后以类似方式水解从而给出相应的二肽酸（A）。
对于化合物（A48），使用处于DMF中的氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉使(S)-2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基氨基)-丙酸乙酯与1-甲基-哌啶-4-羧酸偶联从而给出(S)-2-{(S)-3,3-二甲基-2-[(1-甲基-哌啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基氨基}-丙酸乙酯。然后用处于DCM-丙酮中的MEI将它季铵化并且随后使用氢氧化物树脂（例如Ambersep 900-OH树脂）进行水解。
对于化合物（A49），首先如下制备式（1）的化合物。在标准条件下使用重氮甲烷首先将Boc-对-溴-Phe-OH转化成它的甲酯。然后在Buchwald-Hartwig类型条件下（Pd2(dba)3，DavePhos，CsCO3，THF回流，持续16h）用4-甲基哌嗪来替换溴基团。最后在48h内使用处于THF中的氢氧化物树脂Ambersep 900OH将甲酯水解，给出Boc-对-(4-甲基哌嗪-1-基)-Phe-OH（式（1）），如方案8中概述，使用它来合成希望的化合物A49。
对于化合物（A50），用三光气来处理处于DCM和5% NaHCO3水溶液1:1混合物中(S)-2-((S-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基氨基)-丙酸乙酯)溶液从而产生相应的异氰酸酯。随后与1-甲基哌嗪反应从而产生脲，随后用处于THF/H2O中的LiOH水解从而给出希望的化合物（A50）。
路径3：使用帕瑟里尼化学合成PVA化合物（I）
方案9
Figure BDA00002148248001691
典型步骤
步骤1-肽基醇(6）的合成：
在-40°C下向处于THF（25-50mg/mL）以及可选地DMF（0.05-0.25体积）中酸（A）（1当量）的溶液中添加NMM（3.1当量）以及氯甲酸异丁酯（1.1当量）。在-40°C下将反应混合物搅拌约30分钟（可以通过例如在过量的吡咯烷中淬灭一个等分部分的反应混合物，并且通过LC-MS分析酰胺形成程度来监测混合酸酐的形成程度）。逐滴添加处于THF或DMF（0.1体积）中氨基醇（1.1当量）溶液。在-40°C下将反应搅拌约1h直至如通过LC-MS测量的完成反应。如果需要的话可以添加另外的氨基醇。允许将反应混合物升温至环境温度。得到的混合物用EtOAc(10体积)和NaHCO3饱和水溶液（10体积)进行稀释。将这些层分离并且水层用EtOAc进行萃取(2×10体积)。合并的有机相用水(3X10体积)和盐水(10体积)进行洗涤并且在真空下浓缩。得到的醇（6）或者直接使用或者在二氧化硅上通过快速柱层析法或通过反相制备型HPLC进行纯化。
步骤2-肽基醛(III）的合成：
在环境温度下向处于干燥的DCM(1mL/15-200mg醇)以及可选地干燥的DMF(10-100%v/v，取决于溶解度)中相应醇（6）（1当量）的搅拌溶液中部分地添加戴斯-马丁高碘烷（2当量）。在环境温度下将反应混合物搅拌并且通过LC-MS进行监测直至已经完全转化成产物醛(典型地1h至1天)。当必要时，添加更多的戴斯-马丁高碘烷来完成氧化反应。通过添加NaHCO3饱和水溶液(1体积)和Na2S2O3（水溶液）（10%w/v)将反应混合物淬灭。将混合物搅拌约30分钟，用EtOAc（10体积）稀释，并且用NaHCO3饱和水溶液(2X5体积)、去离子水(5体积)以及盐水(5体积)进行洗涤。随后有机层在MgSO4上干燥并且蒸发从而给出希望的化合物，该希望的化合物可选地“原样”使用或通过反相制备型HPLC进行纯化（在50°CH2O+0.1%TFA:MeCN+0.1%TFA梯度用于制备型HPLC）紧接着冻干从而给出希望的化合物（III）。
步骤3-肽基-α-羟基酰胺(II）的合成
在0°C向处于干燥的DCM（1mL/10-50mg醛）以及可选地干燥的DMF（10-35%vv，取决于溶解度）中相应醛（III）（1当量）的搅拌溶液中添加适当的异氰化物（1.1当量），然后添加吡啶（4当量）紧接着滴加三氟乙酸（2当量）。在0°C下将反应混合物搅拌10分钟，并且然后允许加热至环境温度。通过LC-MS来监测反应直至发生完全转化成产物α-羟基酰胺和/或α-羟基酰胺三氟乙酸酯（典型地0.5-1天）。当必要时，添加另外的异氰化物来完成反应。将反应混合物真空蒸发，用EtOAc（5体积）稀释并且通过添加NaHCO3饱和水溶液(1体积)来淬灭。将混合物搅拌约30分钟，并且用NaHCO3饱和水溶液(2×5体积)和盐水（5体积）进行洗涤。随后将有机层在MgSO4上干燥并且蒸发并且“原样”使用或通过制备型HPLC进行纯化从而给出希望的化合物（II）。
步骤4-PVA化合物(I）的合成
参见方法A
通过路径3制备的PVA化合物
Figure BDA00002148248001721
Figure BDA00002148248001731
Figure BDA00002148248001741
Figure BDA00002148248001751
Figure BDA00002148248001771
Figure BDA00002148248001781
Figure BDA00002148248001791
Figure BDA00002148248001801
Figure BDA00002148248001811
Figure BDA00002148248001821
路径4、5以及6
通过路径4、5和6制造的所有化合物使用共同中间体12A和/或12B。
β-氨基-α-羟基酰胺中间体的合成（12A和12B）*
方案10
（*）注意虽然12A和12B可以分离为分离的化合物，未试图毫无疑义地表征针对羧酸的立体中心α，因此为了简单地说明它们是两个非対映异构体，已经绘出了这些结构。为了简单化，当使用12A时，它可以如上绘制，其中该α手性中心具有（S）构型。
[(S)-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸苄基酯（8）的合成
向处于DCM(500mL)中(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸（7）（50.0g，199mmol）、N-甲氧基甲胺盐酸盐（38.8g，398mmol）以及EDC.HCl(47.7g，249mmol)中添加DIPEA(87mL，497mmol)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌20h，此后用DCM(200mL)将反应混合物稀释，用1M HCl(水溶液)(3X200mL)、1M NaOH(水溶液)(200mL)、饱和的NaHCO3(水溶液)(200mL)以及盐水(300mL)进行洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且在真空下将溶剂去除从而给出希望的化合物，为一种无色的油(51.2g，87%)；(AnalpH2_MeOH_4min)Rt 2.76min；m/z 295(MH)+。
((S)-1-甲酰基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸苄基酯(9）的合成
在-30至-40°C下在45分钟期间内逐份地向处于干燥THF(300mL)中[(S)-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸苄基酯（8）(33g，112mmol)的溶液中添加LiAlH4(4.3g，113mmol)。将反应混合物升温至0°C并且在该温度下搅拌2h。用0°C 1M KHSO4(330mL)来淬灭反应混合物，然后添加10%w/v Rochelle盐(水溶液)(330mL)，并且将混合物搅拌20分钟，然后用EtOAc(2X700mL)进行萃取。合并的有机相用10% w/vRochelle盐(水溶液)(330mL)和盐水(450mL)进行洗涤，在MgSO4上干燥，在真空下过滤并且浓缩从而得到希望的醛，为一种澄清的油(26.3g)(AnalpH2_MeOH_4min)Rt 2.59min；m/z 236(MH)+。(无需进一步纯化将这种物质用于下个步骤。)
((S)-2-氰基-2-羟基-1-异丙基-乙基)-氨基甲酸苄基酯(10）的合成
在0°C下向处于MeOH(150mL)中((S)-1-甲酰基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸苄基酯（9）(26.0g，110mmol)的搅拌溶液中添加处于H2O(230mL)中NaHSO3(11.9g，114mmol)的溶液，并且在0°C下将混合物搅拌2.5h。在0°C下将得到的混合物添加到处于H2O(150mL)以及EtOAc(450mL)中NaCN(8.5g，174mmol)的溶液中，并且在环境温度下搅拌20h。将EtOAc层分离并且水层用EtOAc(2x500mL)进行萃取。合并的有机提取物用盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且浓缩从而给出希望的羟腈(29.7g，粗产物，非对映异构体约1：1的混合物)，为一种澄清的粘性（gummy）液体(AnalpH2_MeOH_4min)Rt 2.44min，2.48min；m/z 280[M+H2O]+。（无需进一步纯化将该混合物用于下个步骤中。）
(S)-3-氨基-2-羟基-4-甲基-戊酸(11）的合成
向处于1,4-二噁烷（90mL）中((S)-2-氰基-2羟基-1异丙基-乙基)-氨基甲酸苄基酯（10）(5.1g，19.5mmol)的溶液中添加浓HCl(90mL)和茴香醚（1.5当量）并且将该混合物加热至110°C持续18h。将反应混合物冷却至环境温度并且在真空下浓缩从而去除二噁烷。然后该混合物用EtOAc进行洗涤，并且在40°C下在真空下将残余物进一步浓缩用来去除浓HCl。通过与甲苯共沸将任何残留的水分去除。残余物用Et2O(2X50mL)进行洗涤从而提供羟基酸（11），为一种粘性固体（粗产物，非对映异构体的混合物）。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(1H，brs)，7.96(1H，brs)，4.42(1H，d J=3.0Hz)，4.17(1H，d J=4.0Hz)，3.17-3.05(2H，m)，1.98-1.86(2H，m)，0.96-0.86(6H，m)；m/z 148(MH)+。
(S)-3-叔-丁氧基羰基胺基-2-羟基-4-甲基-戊酸(12）的合成
向处于MeOH(100mL)中(S)-3-氨基-2-羟基-4-甲基-戊酸（11）（假定19.5mmol）的溶液中添加三乙胺(9.0mL，64mmol)。分部分地添加二-叔丁基碳酸氢盐（4.7g，1.1当量）并且在环境温度下将反应混合物搅拌20h。在真空下将反应混合物浓缩并且将残余物溶于EtOAc(100mL)以及1NNaOH(水溶液)(75mL)中。将有机相分离并且用EtOAc(2×100ml)对水相进行进一步洗涤用来去除任何非极性/非酸性杂质。然后用2N HCl将水层酸化（pH约2）并且用EtOAc(3×100mL)进行萃取。将合并的有机相干燥（MgSO4）并且在真空下浓缩从而给出一种白色蜡状固体。在BiotageIsolute(IST)-NH2柱筒(cartridge)(25g/150mL)上可以对这种物质进行进一步纯化。该柱筒首先用MeOH(75mL)、MeCN(75mL)以及乙酸乙酯(75mL)来平衡。然后将粗混合物加载到柱筒上（处于5%MeOH/乙酸乙酯(50mL)中），然后用乙酸乙酯(2×75mL)和MeCN(75mL)进行洗涤。然后通过用包含1%甲酸的MeCN（350mL）洗涤柱筒来洗脱希望的非对映异构体酸的混合物。在真空下蒸发溶剂之后得到希望化合物的1:1混合物，为一种白色固体（1.5g，31%）。
可替换地，可以通过将粗物质溶于CHCl3中并且用正戊烷研磨来分离单个非对映异构体12A，从而提供异构体12A，为可以通过过滤收集的沉淀。
可以将滤液浓缩从而提供另一种非对映异构体（12B）粘性棕色固体，可以在二氧化硅上通过快速层析法对它进行进一步纯化（梯度1%MeOH/CHCl3至10% MeOH/CHCl3）。未试图毫无疑义地表征相对于该羧酸定位在α的立体中心。
(12A)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.4(1H，s br)，6.46(1H，d，J=10Hz)，5.38(1H，br s)，3.83(1H，d，J=6.8Hz)，3.65-3.59(1H，m)，1.99-1.91(1H，m)，1.36(9H，s)，0.81-0.76(6H，m)；m/z：246[M-H]-。
(12B)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.44(1H，s br)，6.21(1H，d，J=10Hz)，4.95(1H，br s)，4.11(1H，d，J=1.6Hz)，3.53-3.47(1H，m)，1.74(1H，m)，1.35(9H，s)，0.91-0.83(6H，m)；m/z：246[M-H]-。
可替换地，可以根据下面步骤来合成12A和12B：
在0°C下向处于1N NaOH水溶液(100mL)中羟基酸（11）(2x11.5g)的溶液中添加处于1,4-二噁烷(100mL)中二叔丁基碳酸氢盐（0.8当量）的溶液并且在环境温度下搅拌16h。在真空下将反应混合物浓缩并且将残余物溶于H2O中并且用Et2O(2x100mL)进行洗涤用来去除任何非极性杂质。将水层冷却至0°C并且用1N HCl进行酸化（pH约2）并且用10%MeOH/CHCl3(2X 500mL)进行萃取。合并的有机相用盐水(200mL)进行洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空下浓缩从而给出非对映异构体醇（12A）和（12B）的粗混合物，它们可以如上所述进行进一步纯化。
在一些情况中，使用非对映异构体醇（12A）和（12B）的混合物或可替换地以单个非对映异构体形式使用（12A）或（12B）从而能够更容易地表征随后的产物。
通过路径4合成PVA化合物（I）
方案11
Figure BDA00002148248001871
典型步骤
步骤1-加帽的肽基α-羟基酰胺(II）的合成：
在-40°C下向处于THF(5mL)中（A）（375mg，1当量）的溶液中添加氯甲酸异丁酯(0.15mL，1当量)、NMM(2.5当量)。在40分钟之后，添加处于THF(2mL)中化合物（IV）（1当量）的溶液并且在-40°C下搅拌3h。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且过滤。滤液用5%NaHCO3水溶液(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且真空浓缩。典型地通过反相制备型HPLC将残余物纯化从而提供希望的化合物（II）。
步骤2-PVA化合物(I）的合成：
参见方法A
通过路径4制备的PVA化合物
Figure BDA00002148248001881
Figure BDA00002148248001891
Figure BDA00002148248001901
Figure BDA00002148248001911
Figure BDA00002148248001921
Figure BDA00002148248001931
Figure BDA00002148248001941
Figure BDA00002148248001951
（*）涉及另外的水解步骤。参见（BB21）转化成（BB22）。
Figure BDA00002148248001961
涉及在用戴斯-马丁高碘烷氧化之前用处于DCM中的TFA和三异丙基硅烷对tBu基团进行另外的脱保护。
除了二肽中间体（A），通过路径4合成的所有前面的化合物都使用式（IV）的α-羟基酰胺中间体。
α-羟基酰胺（IV）的合成
方案12
Figure BDA00002148248001962
典型步骤
步骤1-Boc-β-氨基-α-羟基酰胺(14）的合成：
在0°C下向处于DMF或DCM(1g/5mL)中（12A）（1.0当量）的溶液中添加EDC.HCl(1.2当量)、HOBt(1.1当量)以及DIPEA(1.5当量)然后以纯品方式或溶于适当溶剂例如DCM或DMF中添加胺(13)(1.1-2当量)，并且在环境温度下将反应混合物搅拌16h。将反应混合物真空浓缩并且将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用5%w/v NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(2X20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通常地在硅胶上通过快速柱层析法或通过反相制备型HPLC将残余物纯化从而提供希望的化合物（14）。
在一些情况下，可以用其他酰胺偶联剂例如HATU来替换EDC和HOBT。还可以通过使羟基酸（12A）和/或（12B）与双光气反应来形成Boc-β-氨基-α-羟基酰胺从而形成中间体1,3-二氧戊烷-2,3-二酮，可以用需要的胺将它开环从而提供羟基酰胺。
步骤2-β-氨基-α-羟基酰胺(26）的合成：
在0°C下用TFA（6当量）来处理处于DCM（约100mg/mL）中化合物（14）（1当量）的溶液，并且允许在环境温度下搅拌。在3h之后，将反应混合物浓缩并且用Et2O洗涤残余物并且在真空下干燥从而得到化合物（IV），该化合物用于下个步骤无需进一步纯化。
可替换地，在将该化合物溶于DCM中之后通过用处于二噁烷中4MHCl溶液处理Bocβ-氨基-α-羟基酰胺来完成脱保护作用。
路径5：通过三肽羟基酸来合成PVA化合物（I）
方案13
Figure BDA00002148248001971
典型步骤
步骤1：
典型地以类似于步骤1/路径4的方式使用标准的酸-胺偶联反应来完成这个步骤。
步骤2-PVA化合物(I）的合成：
参见方法A。
通过路径5制备的PVA化合物
Figure BDA00002148248001991
Figure BDA00002148248002001
Figure BDA00002148248002011
Figure BDA00002148248002021
Figure BDA00002148248002031
Figure BDA00002148248002051
Figure BDA00002148248002061
通过路径5合成前面的化合物需要中间体（V）。
中间体（V）的合成
方案14
Figure BDA00002148248002062
典型步骤
步骤1-Boc-β-氨基-α-羟基酸甲酯(15）的合成
在0°C下向处于DMF(18mL)和MeOH(2mL)中（12A）（2.0g，1当量）的溶液中缓慢地滴加TMS-重氮甲烷(4.9mL，1.2当量)。将反应混合物缓慢地升温至环境温度并且搅拌22h。在冷却下（冰浴）缓慢地滴加乙酸（5当量）用来淬灭过量的TMS-重氮甲烷。在真空下将反应混合物浓缩并且将残余物溶于EtOAc中并且用NaHCO3饱和水溶液、H2O和盐水洗涤。随后将有机层在MgSO4上干燥，并且蒸发从而提供希望的甲酯（15A）（1.7g，83%），为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.64(1H，d，J=9.3Hz)，4.15(1H，d，J=4.0Hz)。3.66(3H，s)，3.65-3.59(1H，m)，1.8-1.72(1H，m)，1.31(9H，s)，0.81(6H，m)。
步骤2-β-氨基-α-羟基酸甲酯(16）的合成
在0°C下用处于二噁烷(4M，16.8mL，10当量)中HCl溶液来处理处于DCM（20mL）中（15A）（1.7g，1当量）的溶液。然后在环境温度下将反应混合物搅拌18h。在真空下将反应混合物浓缩从而提供一种橙色油，通过柱层析法（硅胶）（用EtOAc，然后用5%MeOH/EtOAc洗脱）将该油纯化从而提供希望的产物（16A）（1.2g，92%）。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.88(2H，s，NH2)，4.34(1H，d，J=3.5Hz)，3.62(3H，s)，3.11-3.08(1H，m)，3.44-3.42(1H，m)，0.86(3H，d，J=6.8Hz)，0.82(3H，d，J=6.8Hz)。
还可以使用处于DCM中5-10当量的TFA来制备（16）。
步骤3-加帽的肽基-α-羟基酸甲酯（17）的合成
在-40°C下向处于THF(5mL)中加帽的二肽酸（A）（1当量）的溶液中添加氯甲酸异丁酯（1当量）以及NMM（2.5当量）。在40分钟后，添加处于THF(2mL)中胺（16）（1当量）的溶液并且在-40°C下搅拌3h。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且过滤。滤液用5% NaHCO3(10mL)水溶液、盐水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且真空浓缩。通常地残余物通过反相制备型HPLC进行纯化从而提供希望的化合物（17）。
步骤4-加帽的肽基-α-羟基酸（V）的合成
在冷却下（冰浴）向处于THF和H2O中加帽的肽基α-羟基酸甲酯（17的）溶液中添加氢氧化锂（2当量）。将反应混合物缓慢地升温至环境温度并且搅拌15h。用10%乙酸水溶液将反应混合物酸化并且用EtOAc萃取水层（3x5体积）。合并的有机提取物用H2O(5体积)和盐水(5体积)洗涤，干燥（MgSO4）并且真空浓缩从而提供希望的化合物。
路径6：通过三肽羟基酰胺来合成PVA化合物（I）
方案15
典型步骤
步骤1-加帽的肽基α-羟基酰胺（II）的合成
以类似于步骤3/路径2的方式来完成这个反应。
步骤2-PVA化合物（I）的合成
参见方法A
通过路径6制备的PVA化合物
Figure BDA00002148248002111
（*）从单甲酯制备PVA-130和PVA-131；在用戴斯-马丁高碘烷氧化之前使用LiOH THF/H2O进行甲酯水解。
方案16
Figure BDA00002148248002112
通过路径6合成前面的化合物需要中间体（VI）。如下制备式（VI）的化合物：
步骤1-(S)-2-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-丁酰基氨基）-丙酸乙酯（19）的合成
在-40°C下向处于THF(100mL)中(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸（18）（10g，43.3mmol）的溶液中添加氯甲酸异丁酯(5.9mL，45.5mmol)紧接着NMM(10.45mL，95.23mmol)并且在-40°C下搅拌1h。将处于DMF(5mL)中H-Ala-OMe(7.3g，47.6mmol)的溶液添加到上述反应混合物中并且在-40°C下搅拌。在2.5h后，将EtOAc(500mL)添加到反应混合物中，搅拌10分钟并且过滤从而去除盐。滤液用10%柠檬酸(3×100mL)、5%NaHCO3溶液(3x100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。得到的残余物与石油醚(100mL)一起搅拌30分钟，通过过滤分离得到的固体从而得到希望的化合物（6g，43%），为一种白色固体。Rf：0.3(20%EtOAc/石油醚)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.3(1H，d，J=6Hz)，6.36(1H，d，J=9.6Hz)，4.22(1H，m)，4.1-4.03(2H，m)，3.89(1H，d，J=9.6Hz)，1.38(9H，s)，1.27(3H，d，J=7.2Hz)，1.16(3H，t，J=6.8Hz)，0.91(9H，s)；m/z331(MH)+。
步骤2-(S)-2-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-丁酰基氨基)-丙酸（20）的合成
向处于THF(30mL)中(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸（18）(6.5g，19.7mmol)的溶液中添加处于H2O(60mL)中的NaOH(1.7g，43.8mmol)并且在环境温度下将反应混合物搅拌16h。随后在真空下将THF去除并且水相用EtOAc(50mL)洗涤。然后通过添加1M HCl将水相调节到pH约2并且用EtOAc(3X 50mL)萃取。将有机物合并，在MgSO4上干燥并且蒸发从而给出希望的化合物（20），为一种白色固体(5.7g，95%)：AnalpH2_MeOH；Rt 2.61min；m/z 303(MH+)；白色固体。
步骤3-Boc-肽基α-羟基酰胺（21）的合成
在-40°C下向处于THF(20mL)中（20）（1.1g，1当量）的溶液中添加氯甲酸异丁酯(496μL，1当量)，NMM(2.5当量)。在40分钟后，添加处于THF(20mL)中化合物（IV）（1当量）的溶液，并且在-40°C下搅拌3h。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并且过滤。滤液用5%NaHCO3水溶液(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且真空浓缩。典型地残余物通过反相制备型HPLC进行纯化从而提供希望的化合物（21）。
步骤4-肽基α-羟基酰胺（VI）的合成
在0°C下用TFA（6当量）来处理处于DCM（10体积）中Boc-肽基α-羟基酰胺（21）（1当量）的溶液并且允许在环境温度下搅拌。在3h后，将反应混合物浓缩并且用Et2O(2X10体积)来洗涤残余物并且在真空下干燥从而得到希望的化合物（VI），该化合物用于下个步骤无需进一步纯化。在一些情况下，在将该Boc化合物（21）溶于DCM中之后，用处于二噁烷中4M HCl的溶液来完成脱保护作用。
方法B：通过臭氧分解化学合成PVA化合物（I）
方案17
Figure BDA00002148248002131
典型步骤
三肽中间体的合成：
使用与用于合成二肽中间体（A）的路径1中所述相同方法制备下面三肽（O）。
Figure BDA00002148248002141
步骤1-氰基正膦基中间体（P）的合成
向处于DCM(1g/30mL)中三肽中间体（O）（1当量）的溶液中添加EDC.HCl(2当量)、(三苯基正亚膦基)乙腈(2当量)以及DMAP(0.1当量)。在22°C下将得到的混合物搅拌16h，此后将溶剂去除并且通过反相制备型HPLC纯化得到的粗物质从而提供希望的化合物（P）。
使用这种方法来制备式（P）的下面化合物。
Figure BDA00002148248002142
步骤2-PVA化合物（I）的合成：
在-78°C下通过处于DCM（100体积）中的中间体（P）（1当量）的溶液将气体臭氧鼓泡5-10分钟。将氮气鼓泡通过该混合物持续5分钟紧接着添加处于DCM（20体积）中胺（R11R12NH）（1当量）的溶液，此后在将溶剂去除之前在-78°C下将该反应搅拌30分钟。通过反相制备型HPLC将残余物纯化紧接着冷冻干燥从而提供希望的化合物（I）。
通过方法B制备的PVA化合物
Figure BDA00002148248002151
Figure BDA00002148248002161
通过替代路径合成的PVA化合物
通过替代路径合成下面PVA化合物。然而，上述方法还可以同样地用于合成这些化合物。
Figure BDA00002148248002171
Figure BDA00002148248002172
通过在王氏树脂上合成Bz-D-Phe-Ala-OH(A2)（路径1）并且将它偶联到适当的α-羟基-β-氨基环己酰胺构造单元（building block）上来制备PVA-017，它是通过帕瑟里尼化学在Cbz保护的正亮氨酸醛前体上依次地制造的。将该前体脱保护（氢解），偶联（氯甲酸异丁酯条件）以及氧化（戴斯-马丁高碘烷）从而给出希望的丙酮酰胺。
从相应的二硫戊烷保护的丙酮酸以及4-皮考基胺（HOAT，EDC)来制备PVA-040，紧接着使用乙酸乙酯作为共溶剂用1M HCl水溶液来水解二硫戊烷基团。通过水解（1M NaOH，MeOH）（它依次地从相应的丙酮酸乙酯（24）（乙烷-1,2-二硫醇，BF3.Et2O）制备）从相应的乙酸乙酯来制备二硫戊烷保护的丙酮酸。从BzPheAlaNleOH(O1)以两个步骤来制备丙酮酸乙酯（24）。首先用乙草酰氯（22）进行Dakin West反应来产生乙草酰基烯醇化物（23）。随后在乙醇中用乙醇钠将这种物质水解从而给出希望的丙酮酸乙酯（24）。
方案18
Figure BDA00002148248002181
使用标准的氯甲酸异丁酯条件通过使二甲基乙缩醛（25）与BzPheAlaOH(A1)偶联来制备PVA-102。使用TFA:丙酮:水的混合物将缩醛（26）水解给出希望的最终化合物PVA-102。从Cbz-保护的甘氨酸(27)以10个步骤来制备二甲基乙缩醛（25）。首先使用类似于针对合成12A和12B概述的步骤（方案10）将这种物质转化成相应的Boc-保护的羟基酸（28）。然后以5个步骤将28转化成希望的缩醛（25）。首先，在标准的酸-胺偶联条件下完成与苄胺偶联从而给出相应的苄基酰胺。然后，以两个步骤将Boc保护基团转变成F-moc（Boc脱保护紧接着使用标准条件进行Fmoc-保护）。然后使用戴斯-马丁高碘烷将该醇氧化并且然后在甲醇中使用原甲酸甲酯以及对甲苯磺酸转化成缩醛。最后在DCM中使用哌啶将F-moc保护基团去除从而给出化合物25。
方案19
Figure BDA00002148248002182
另外的合成细节
下面说明不易或不可商购的材料和试剂的合成以及在前面列出的那些范围之外的合成顺序。
醚连接的苯甲酸中间体的合成-一般性步骤：
Figure BDA00002148248002191
甲基-4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基苯甲酸酯(BB1）的合成：
Figure BDA00002148248002192
将处于干燥DMF(160mL)中4-羟基苯甲酸甲酯(20g，132mmol，1当量)和粉末状无水K2CO3(2.5当量)的悬浮液加热到100°C。逐份地添加1-(2-氯乙基)-吡咯烷（1.3当量）并且在100°C下将得到的混合物搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。滤液用H2O(200mL)稀释并且用EtOAc(2x250mL)萃取。合并的有机提取物用盐水(4x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。通过柱层析（100-200目硅胶，20%EtOAc-DCM）将得到的粗物质纯化从而提供（BB1）（17.1g，52%），为黄色液体。Rf：0.2(50%EtOAc/石油醚)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(2H，d，J=9.4Hz)，6.93(2H，d，J=9.4Hz)，4.16(2H，t，J=6Hz)，3.88(3H，s)，2.92(2H，t，J=6Hz)，2.65-2.61(4H，m)，1.85-1.78(4H，m)；m/z 250(MH)+。
甲基-4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基苯甲酸盐酸盐(BB2）的合成：
Figure BDA00002148248002201
在室温下向处于MeOH(150mL)中化合物（BB1）（16.9g，68mmol）的溶液中添加5N NaOH(40mL)水溶液。将反应混合物搅拌5h并且真空浓缩。将得到的残余物溶于H2O(25mL)中，冷却至0°C（冰浴）并且用6N HCl水溶液（pH约6）酸化。通过过滤收集生成的沉淀并且用冷MeOH(25mL)洗涤并且干燥从而提供（BB2）（8.459，53%），为一种灰白色固体。Rf：0.2(84:15:1 MeOH/CHCl3/AcOH)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(2H，d，J=8.4Hz)，7.1(2H，d，J=8.4Hz)，4.43-4.42(2H，m)，3.6-3.55(2H，m)，3.2-3.1(4H，br，s)，2.0-1.9(4H，m)：m/z 236(MH)+。
甲基-3-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基苯甲酸酯(BB3）的合成：
Figure BDA00002148248002202
将处于干燥DMF(160mL)中3-羟基-苯甲酸甲酯(20g，131.57mmol)和粉末状无水K2CO3(45.3g，328.26mmol)的悬浮液加热到100°C。将1-(2-氯乙基)吡咯烷(29.1g，171mmol)以六份方式添加到反应混合物中，将该混合物搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并且过滤。将滤液溶于H2O(200mL)中，用EtOAc(2X250mL)萃取，用盐水溶液(4×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且真空浓缩。通过柱层析法（100-200目硅胶，20%EtOAc-DCM）来纯化得到的粗化合物，从而提供化合物（BB3）（11.8g，36%），为黄色液体。Rf：0.2(50%EtOAc/石油醚)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(1H，d，J=8Hz)，7.58(1H，s)，7.32(1H，t，J=4Hz)，7.13(1H，dd，J=2.4，8HZ)，4.15(2H，d，J=6Hz)，3.91(3H，s)，2.92(2H，t，J=6Hz)，2.63-2.60(4H，m)，1.85-1.77(4H，m)；m/z 250(MH+)。
4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基苯甲酸盐酸盐(BB4）的合成：
在室温下向处于MeOH(150mL)中(BB3)(11.7g，46.98mmol)的溶液中添加5N NaOH(40mL)水溶液，搅拌5h，并且真空浓缩。将残余物溶于H2O(10mL)中，在冰浴中冷却，用6N HCl水溶液（pH约6）酸化，用10%MeOH-CHCl3(3×50mL)萃取，将合并的有机物浓缩，并且用乙醚-HCl（100mL）处理残余物从而得到沉淀的固体，将该固体过滤并且干燥从而提供（BB4）(5.5g，49%)，为一种白色固体。Rf：0.2(15%MeOH/CHCl3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.01(1H，br s)，7.58(1H，d，J=7.6Hz)，7.51(1H，s)，7.46(1H，t，J=8.4Hz)，7.13(1H，d，J=2.4，8Hz)，4.45-4.35(2H，m)，3.65-3.50(4H，m)，3.15-3.05(2H，m)，2.05-1.85(4H，m)。
1-甲基-1H-咪唑-2-碳甲醛(BB5）的合成：
Figure BDA00002148248002212
在-60°C下向处于THF(250mL)中1-甲基咪唑(57g，0.7mmol)的溶液中添加LDA(处于THF中的2M溶液，348mL)并且搅拌3h。将反应混合物冷却至-78°C，快速地加入DMF(75mL)，并且允许反应混合物缓慢地达到室温并且在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0°C，添加NaH2PO4(100g，在350mL H2O中)溶液并且将得到的混合物搅拌30分钟。将混合物过滤用来去除不溶性物质并且用DCM(4X400mL)萃取滤液。将合并的有机提取物真空浓缩并且通过柱层析法（硅胶，100-200目，30%EtOAc/石油醚）纯化粗残余物从而提供（BB5）(41g，53%)，为一种黄色固体。Rf：0.3(15%MeOH/CHCl3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.82(1H，s)，7.28(1H，app d)，7.13(1H，app d)，4.04(3H，s)；m/z 111(MH)+。
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(BB6）的合成：
在0°C下向处于MeOH(300mL)中化合物（BB5）(40.5g，368mmol)的溶液中逐份地添加NaBH4(20.89g，551mmol)。将反应混合物缓慢地升温至室温并且搅拌5h。将反应混合物冷却至0°C，添加H2O(150mL)，并且在室温下将混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩。将粗残余物溶于H2O(150mL)中并且用CHCl3(4×200mL)萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并且浓缩。将残余物与Et2O(150mL)一起搅拌并且过滤从而提供（BB6）(36g，87%)，为一种白色固体。Rf：0.4(15%MeOH/CHCl3)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.89(1H，app d)，6.83(1H，app d)，4.66(2H，s)，3.72(3H，s)；m/z 113(MH)+。
2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐(BB7）的合成：
Figure BDA00002148248002231
在0°C向处于DCM(1500mL)中(BB6)(35.5g.316.96mmol)的溶液中添加SOCl2(330mL，4436mmol)。将反应升温至环境温度并且搅拌5h。将反应混合物浓缩，并且用DCM(2×500mL)紧接着用Et2O(2X200mL)洗涤残余物从而得到(BB7)(50g，95%)，为一种灰白色固体。Rf：0.4(EtOAc)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.76(1H，app d)，7.70(1H，app d)，5.17(2H，s)，3.87(3H，s)；m/z 131(MH)+。
甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯甲酸酯(BB8）的合成：
Figure BDA00002148248002232
将处于干燥DMF(150mL)中4-羟基苯甲酸甲酯(18g，118.42mmol)和粉末状无水K2CO3(40.85g，296mmol)的悬浮液加热至100°C。以六份方式向搅拌的反应混合物中添加(BB7)(25.5g，153.6mmol)。将反应混合物搅拌6h并且然后冷却至室温并且过滤。将滤液溶于H2O(200mL)中，用EtOAc(2x250mL)萃取，并且用盐水溶液(3×100mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。通过柱层析法（100-200目硅胶，用2%MeOH-CHCl3洗脱）来纯化得到的粗化合物从而提供(BB8)(17.1g，52%)，为一种灰白色固体。Rf：0.2(50%EtOAc/石油醚)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.0(2H，d，J=8.8Hz)，7.33(2H，d，J=8.8Hz)，7.02(1H，app d)，6.91(1H，app d)，5.22(2H，s)，3.88(3H，s)，3.73(3H，s)；m/z 247(MH)+。
4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基苯甲酸盐酸盐(BB9）的合成：
Figure BDA00002148248002241
在室温下向处于MeOH(180mL)中(BB8)(24.1g，97.96mmol)的溶液中添加5N NaOH(70mL)水溶液。在室温下将反应混合物搅拌8h并且真空浓缩。将残余物溶于H2O(100mL)中并且用Et2O(2×100mL)洗涤，在冰浴中将水层冷却并且用6N HCl水溶液（pH约6）酸化。通过过滤收集沉淀的固体并且用石油醚(200mL)洗涤并且干燥从而提供(BB9)(20.7g，76%)，为一种白色固体。Rf：0.6(5%MeOH/CHCl3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(2H，d，J=8.8Hz)，7.42(1H，s)，7.21-7.19(3H，m)，5.36(2H，s)，3.76(3H，s)；m/z 233(MH)+。
甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基苯甲酸酯(BB10）的合成：
Figure BDA00002148248002242
将处于干燥DMF(150mL)中3-羟基苯甲酸甲酯(18g，118.42mmol)和粉末状无水K2CO3(40.85g，296mmol)的悬浮液加热至100°C。以六份方式向反应混合物中添加(BB7)(25.5g，153.6mmol)。将反应混合物搅拌6h并且然后冷却至室温并且过滤。将滤液溶于H2O(200mL)中，用EtOAc(2X250mL)萃取，并且用盐水(3x100mL)来洗涤合并的有机物，干燥（Na2SO4）并且真空浓缩。通过柱层析法（100-200目硅胶，2%MeOH-CHCl3）来纯化得到的粗化合物从而提供(BB10)(15.3g，52%)，为一种灰白色固体。Rf：0.2(50%EtOAc/石油醚)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67·7.55(2H，m)，7.36(1H，t，J=7.6Hz)，7.25(1H，app d)，7.02(1H，app d)，6.91(1H，app d)，5.19(2H，s)，3.92(3H，s)，3.74(3H，s)；m/z 247(MH+)。
甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基苯甲酸盐酸盐(BB11）的合成：
Figure BDA00002148248002251
在室温下向处于MeOH(150mL)中(BB10)(15.1g，61.38mmol)的溶液中添加5N NaOH(40mL)水溶液。在室温下将反应混合物搅拌5h并且真空浓缩。将残余物溶于H2O(150mL)中并且用Et2O(2X100mL)洗涤，在冰浴中将水层冷却并且用6N HCl水溶液（pH约6）酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用冷H2O(50mL)和石油醚(200mL)洗涤并且干燥从而提供（BB11）(7.8g，46%)，为一种灰白色固体。Rf：0.6(15%MeOH/CHCl3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.65-7.56(2H，m)，7.43(1H，t，J=8Hz)，7.35-7.30(1H，m)，7.26-7.20(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，5.21(2H，s)，3.7(3H，s)；m/z 233(MH+)。
嘧啶-4-羧酸(BB12）的合成
Figure BDA00002148248002252
在室温下向处于吡啶(20mL)中4-甲基嘧啶(4g，46.5mmol)的溶液中添加SeO2(8.7g，79.06mmol)。然后将反应混合物加热至60°C持续2h并且然后在室温下搅拌16h。反应混合物用DCM(50mL)稀释并且过滤从而去除硒废物。将滤液浓缩从而给出残余物，将该残余物与H2O(20mL)一起搅拌，将沉淀的固体过滤并且用丙酮(2X20mL)洗涤并且干燥从而提供(BB12)(3.1g，58%)，为一种棕色固体。Rf：0.2(40%MeOH/CHCl3)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.8(1H，br s)，9.37(1H，s)，9.07(1H，d，J=5.2Hz)，8.01(1H，d，J=4Hz)；m/z 123(M-H)-。
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-3-苯基丁酸（BB17）的合成：
Figure BDA00002148248002261
根据专利申请US 2009/0264487A1中所述步骤来合成BB17。
（BB19）的合成
（BB18）的合成
将二肽NH2-Tle-Ala-OEt(1.5g，1当量)悬浮于MeCN(30mL)中。向搅拌的悬浮液中添加酞二醛(584mg，1当量)和乙酸(25mL，0.1当量)。在环境温度下将反应混合物搅拌3.5h。将反应真空浓缩并且将粗残余物溶于EtOAc(50mL)中。有机相用HCl水溶液(2M，3X20mL)、NaHCO3(2X20mL)饱和水溶液以及盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)。通过柱层析法（硅胶，0-40%EtOAc/异己烷）来纯化得到的粗物质从而提供希望的化合物（BB18）（1.18g，78%)，为一种膏状固体。LC-MS纯度95%；m/z347[MH]+。
（BB19）的合成
向处于THF/H2O(1:1；20mL)中(BB18)(1.18g，1当量)的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(173mg，1.2当量)。并且在环境温度下将反应混合物搅拌5.5h。将THF真空去除并且水相用EtOAc(5mL)洗涤并且酸化至pH4.5（2MHCl，约1-2mL）。水相用EtOAc(3X20mL)萃取，干燥（Na2SO4），并且真空浓缩从而提供希望的化合物(BB19)(669mg，62%)，为一种膏状泡沫。LC-MS纯度98.8%；m/z 319[MH]+。
（BB20）的合成
使用与前面针对BB19说明的类似化学来合成BB20。
在PVA-081合成中间体水解步骤：
Figure BDA00002148248002281
将LiOH(20mg)添加到处于THF/H2O(3:1，8mL)中酯(BB21)(130mg)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至回流过夜并且然后允许冷却至室温。在减压下将反应混合物浓缩至约1mL。通过添加HCl(1.0M水溶液)将pH调节至2-3。将得到的沉淀过滤并且用H2O（10mL）和乙酸乙酯（5mL）洗涤并且然后在50°C下在真空烘箱中干燥从而产生(BB22)(90mg，71%)，为一种白色固体。LC-MS，Rt=2.81min(AnalpH2_MeOH)，m/z 603(MH+)。
异氰化物合成-一般性步骤：
Figure BDA00002148248002282
甲酰胺的合成：
典型的步骤包括：
在0°C下向胺（1g，1当量）溶液中添加甲酸乙酯（1.2当量），此后在0°C下将反应搅拌2h。添加DCM(5mL)并且在室温下将反应搅拌30分钟，此后用异己烷研磨粗反应产物从而提供希望的化合物。
异氰化物的合成：
向处于DCM(5mL)中甲酰胺(100mg，0.58mmol，1当量)的溶液中添加PS-甲苯磺酰氯（3当量）以及吡啶，此后在通过过滤去除PS-甲苯磺酰氯之前在室温下将反应搅拌20分钟。有机层用2M KHSO4(3x30m1)水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且在真空下将溶剂去除从而提供希望的异氰化物，该异氰化物“原样”使用无需进一步纯化。
生物学方法-酶测定法
许多化合物包含足够碱性的中心，并且以这种方式进行纯化，即有可能以相应的三氟乙酸（TFA）盐的形式得到它们。因此，在于此说明的生物学研究中，可以认为以相应的TFA盐的形式来研究下面的化合物：
PVA-007、PVA-018、PVA-020、PVA-022、PVA-023、PVA-024、PVA-025、PVA-035、PVA-036、PVA-038、PVA-039、PVA-040、PVA-043、PVA-047、PVA-048、PVA-049、PVA-055、PVA-059、PVA-060、PVA-061、PVA-062、PVA-063、PVA-064、PVA-065、PVA-069、PVA-070、PVA-071、PVA-072、PVA-073、PVA-074、PVA-083、PVA-086、PVA-089、PVA-092、PVA-093、PVA-099、PVA-105、PVA-119、PVA-120、PVA-124、PVA-125、PVA-127、PVA-128、PVA-130、PVA-131、PVA-136、PVA-137、PVA-138、PVA-140、PVA-145、PVA-146、PVA-147、PVA-150、PVA-159、PVA-160、PVA-172、PVA-173、PVA-174、PVA-175、PVA-176、PVA-185、PVA-186、PVA-187、PVA-188、PVA-195、PVA-210、PVA-211、PVA-216。
许多化合物包含具有足够碱性的中心，并且以这样方式进行纯化，即有可能以相应的甲酸盐形式得到它们。因此，在于此说明的生物学研究中，可以认为以相应甲酸盐形式来研究下面的化合物：PVA-098。
几种化合物包含季铵基团，并且以这样方式进行纯化，即用三氟乙酸反离子或甲酸盐反离子得到它们。因此，在于此说明的生物学研究中，可以认为以具有三氟乙酸反离子相应盐的形式来研究下面的化合物：PVA-153、PVA-154。类似地，在于此说明的生物学研究中，可以认为以具有甲酸盐反离子相应盐的形式来研究下面的化合物：PVA-096。
Der p 1的测定法
Der p 1的纯化：
如所述（参见，Zhang et a1.,2007）培养屋尘螨种的房尘螨。通过层析方式将Der p 1纯化并且通过SDS·PAGE和MALDI-TOF质谱(参见Zhang et a1.,2007)来证实其特性。使用47,705M-1cm-1的消光系数通过280nm处的吸光度在石英杯中确定它在溶液中的浓度。
Der p 1酶活性测定法：
用于测量Der p 1蛋白水解活性的荧光底物是2-氨基苯甲酰缬氨酰丙氨酰正亮氨酰丝氨酰-(3-硝基)酪氨酰天冬氨酰胺。通过荧光共振能量转移（FRET）在内部将化合物淬灭，但是当切割时，当在330nm激发底物时，在420nm处它的发射增加（参见Zhang et al.,2007）。
将测试化合物溶于干燥DMSO中并且保持在4°C作为储备溶液，直至稀释用于筛选测定。在所有酶测定中DMSO的终浓度是0.5%v/v。
使用具有Gripper附件的Perkin Elmer MultiPROBE II Plus HTS EX机器人以96孔板形式(Perkin Elmer Optiplate 96F，Perkin Elmer LAS，SeerGreen，Buckinghamshire，UK)装配反应混合物。用处于反应缓冲剂（组分：包含1mM EDTA的磷酸钾缓冲剂pH 8.25）中测试化合物或适当对照的连续稀释物（10μL/孔）预先安排这些孔板，将另外60μL反应缓冲剂加入其中。然后将二硫苏糖醇（DTT，10μL/孔，1mM终浓度）与以2.5μg/mL溶于补充有1mM DTT的反应缓冲剂中的10μL Der p 1一起加入。然后在通过添加10μL底物（12.5μM终浓度）引发反应之前在室温下将反应混合物培育20分钟。将孔板立即转移到装备有设定在30°C下的温度控制载体的荧光酶标仪中(Perkin Elmer Fusion Alpha-FP或Perkin Elmer Envision)并且随后在330/420nm激发/发射下进行反应。
酶测定数据分析
在一定范围抑制剂浓度的存在下从反应的发展（渐进，progress）曲线对抑制活性进行分析。通过计算非线性回归以及由测定化合物产生的抑制程度计算出初始反应速度，根据下面方案从中计算出将反应抑制50%所需要的浓度（IC50）：
通过等式1将每个孔中的初始速度转化成部分活性（活性分数，fractional activity）：
等式1：
部分活性=（在抑制剂浓度[X]下的初始速率/在抑制剂浓度零下的初始速度）*100
然后，使用等式2，通过使部分活性和抑制剂浓度的数据与4参数逻辑曲线拟合来确定IC50：
等式2：
V=Vmin+[Vmax-Vmin]/[1+(X/IC50)Hillslope]
其中
V是在存在浓度[X]抑制剂的情况下酶的部分活性；
[X]是抑制剂浓度；
Vmin是在高抑制剂浓度下观察到的Y的最小值；
Vmax是在零抑制剂浓度下观察到的Y的最大值；以及
Hillslope是剂量-反应（抑制）曲线的斜率。
生物学数据-Der p 1酶测定
使用上述Der p 1测定法对下面化合物进行研究：PVA-001至PVA-216。
已经发现所有这些化合物都具有小于10μM的Der p 1 IC50。
已经发现下面这些化合物具有小于2μM的Der p 1 IC50。
PVA-001、PVA-002、PVA-003、PVA-004、PVA-005、PVA-006、PVA-007、PVA-009、PVA-010、PVA-011、PVA-012、PVA-015、PVA-016、PVA-017、PVA-018、PVA-019、PVA-020、PVA-021、PVA-022、PVA-023、PVA-024、PVA-025、PVA-026、PVA-027、PVA-028、PVA-029、PVA-030、PVA-031、PVA-032、PVA-033、PVA-034、PVA-035、PVA-036、PVA-037、PVA-038、PVA-039、PVA-040、PVA-041、PVA-042、PVA-043、PVA-044、PVA-045、PVA-046、PVA-047、PVA-048、PVA-049、PVA-050、PVA-051、PVA-052、PVA-053、PVA-054、PVA-055、PVA-056、PVA-057、PVA-058、PVA-059、PVA-060、PVA-061、PVA-062、PVA-063、PVA-064、PVA-065、PVA-066、PVA·067、PVA-068、PVA-069、PVA-070、PVA-071、PVA-072、PVA-073、PVA-074、PVA-075、PVA-076、PVA-077、PVA-078、PVA-079、PVA-080、PVA-081、PVA-082、PVA-083、PVA-084、PVA-085、PVA-086、PVA-088、PVA-089、PVA-090、PVA-091、PVA-092、PVA-093、PVA-094、PVA-095、PVA-096、PVA-097、PVA-098、PVA-099、PVA-100、PVA-101、PVA-102、PVA-103、PVA-104、PVA-105、PVA-106、PVA-107、PVA-108、PVA-109、PVA-110、PVA-111、PVA-112、PVA-113、PVA-114、PVA-115、PVA-116、PVA-117、PVA-118、PVA-119、PVA-120、PVA-121、PVA-122、PVA-123、PVA-124、PVA-125、PVA-126、PVA-127、PVA-128、PVA-129、PVA-130、PVA-131、PVA-132、PVA-133、PVA-134、PVA-135、PVA-136、PVA-137、PVA-138、PVA-140、PVA-141、PVA-142、PVA-143、PVA-144、PVA-145、PVA-146、PVA-147、PVA-148、PVA-149、PVA-150、PVA-151、PVA-152、PVA-153、PVA-154、PVA-155、PVA-156、PVA-157、PVA-158、PVA-159、PVA-160、PVA-161、PVA-162、PVA-163、PVA-164、PVA-165、PVA-166、PVA-167、PVA-168、PVA-169、PVA-170、PVA-171、PVA-172、PVA-173、PVA-174、PVA-175、PVA-176、PVA-177、PVA-178、PVA-179、PVA-180、PVA-181、PVA-182、PVA-183、PVA-184、PVA-185、PVA-186、PVA-187、PVA-188、PVA-189、PVA-190、PVA-191、PVA-192、PVA-193、PVA-194、PVA-195、PVA-196、PVA-197、PVA-198、PVA-199、PVA-200、PVA-201、PVA-202、PVA-203、PVA-204、PVA-205、PVA-206、PVA-207、PVA-208、PVA-209、PVA-210、PVA-211、PVA-212、PVA-213、PVA-214、PVA-215、PVA-216。
已经发现下面这些化合物具有小于200nM的Der p 1 IC50。
PVA-001、PVA-002、PVA-003、PVA-004、PVA-005、PVA-009、PVA-010、PVA-011、PVA-015、PVA-017、PVA-019、PVA-020、PVA-022、PVA-023、PVA-024、PVA-026、PVA-027、PVA-028、PVA-030、PVA-031、PVA-032、PVA-033、PVA-035、PVA-036、PVA-037、PVA-038、PVA-039、PVA-041、PVA-042、PVA-044、PVA-045、PVA-046、PVA-047、PVA-048、PVA-049、PVA-050、PVA-051、PVA-052、PVA-053、PVA-054、PVA-055、PVA-056、PVA-057、PVA-058、PVA-059、PVA-060、PVA-061、PVA-062、PVA-063、PVA-064、PVA-065、PVA-066、PVA·067、PVA-068、PVA-071、PVA-072、PVA-073、PVA-074、PVA-075、PVA-076、PVA-077、PVA-078、PVA-079、PVA-080、PVA-081、PVA-082、PVA-083、PVA-084、PVA-085、PVA-086、PVA-088、PVA-089、PVA-091、PVA-092、PVA-093、PVA-094、PVA-095、PVA-096、PVA-097、PVA-098、PVA-099、PVA-100、PVA-101、PVA-102、PVA-103、PVA-104、PVA-105、PVA-106、PVA-107、PVA-108、PVA-109、PVA-110、PVA-111、PVA-112、PVA-113、PVA-114、PVA-115、PVA-116、PVA-117、PVA-118、PVA-119、PVA-120、PVA-121、PVA-122、PVA-123、PVA-124、PVA-125、PVA-126、PVA-127、PVA-128、PVA-129、PVA-130、PVA-131、PVA-132、PVA-133、PVA-134、PVA-135、PVA-136、PVA-137、PVA-138、PVA-141、PVA-142、PVA-143、PVA-144、PVA-145、PVA-146、PVA-147、PVA-148、PVA-149、PVA-150、PVA-151、PVA-152、PVA-153、PVA-154、PVA-155、PVA-156、PVA-157、PVA-158、PVA-159、PVA-160、PVA-161、PVA-162、PVA-163、PVA-164、PVA-165、PVA-166、PVA-167、PVA-168、PVA-169、PVA-170、PVA-171、PVA-172、PVA-173、PVA-174、PVA-175、PVA-176、PVA-177、PVA-178、PVA-179、PVA-180、PVA-181、PVA-182、PVA-183、PVA-184、PVA-185、PVA-186、PVA-187、PVA-188、PVA-189、PVA-190、PVA-191、PVA-192、PVA-193、PVA-194、PVA-195、PVA-196、PVA-197、PVA-198、PVA-199、PVA-200、PVA-201、PVA-202、PVA-203、PVA-204、PVA-205、PVA-206、PVA-207、PVA-208、PVA-209、PVA-210、PVA-211、PVA-212、PVA-213、PVA-214、PVA-215、PVA-216。
已经发现下面这些化合物具有小于20nM的Der p 1 IC50。
PVA-001、PVA-003、PVA-005、PVA-009、PVA-026、PVA-035、PVA-037、PVA-038、PVA-042、PVA-047、PVA-055、PVA-066、PVA·067、PVA-068、PVA-071、PVA-072、PVA-073、PVA-074、PVA-078、PVA-079、PVA-080、PVA-092、PVA-093、PVA-094、PVA-096、PVA-097、PVA-099、PVA-104、PVA-105、PVA-108、PVA-111、PVA-112、PVA-116、PVA-118、PVA-128、PVA-129、PVA-130、PVA-132、PVA-134、PVA-135、PVA-136、PVA-137、PVA-143、PVA-144、PVA-146、PVA-147、PVA-149、PVA-150、PVA-151、PVA-153、PVA-154、PVA-155、PVA-156、PVA-157、PVA-158、PVA-161、PVA-162、PVA-164、PVA-169、PVA-177、PVA-178、PVA-182、PVA-183、PVA-185、PVA-186、PVA-187、PVA-188、PVA-192、PVA-194、PVA-195、PVA-196、PVA-197、PVA-199、PVA-202、PVA-204、PVA-205、PVA-206、PVA-207、PVA-208、PVA-209、PVA-210、PVA-211、PVA-212、PVA-213、PVA-214、PVA-215、PVA-216。
在下表中显示四种PVA化合物的数据
Figure BDA00002148248002351
生物学方法-体内抗原激发研究
动物鉴别以及随机化：
在从Harlan UK公司得到的雄性棕色挪威大鼠体内（在抗原激发时重量约350g）进行这些研究。在敏化作用之后每只动物分配一个唯一的识别号，通过防水尾部标志进行鉴别，并且随机地分配到治疗组中。根据1986年动物（科学操作）法案，根据该法案实施细则的英国总部指导以及根据所有适用的实验动物关爱和圈养执业守则进行所有研究。
圈养（housing）和环境：
动物最初圈养在动物棚室（house）内带有空调的克隆房间内直至被转移到操作室中。将动物分笼成多达5只的多个组。在研究期间，以定期时间间隔将房间和笼室清洁用来保持卫生。如在1986年总部动物（科学操作）法案中推荐的，通过设定为给予12小时光-暗循环（开灯07:00，关灯：19:00）的荧光灯照射这些房间。在驯化以及使用寿命期间对气温（目标温度21°C±2°C）以及相对湿度（它未受控制）进行测量。随意地提供RM-1(Special Diets Services,Witham,UK)饮食以及主要的自来水。
针对室尘螨（HDM）变应原的敏化操作：
从户尘螨实验室培养物中收集HDM变应原的混合物。根据如通过参照用于Der p 1的IUIS标准的ELISA测量值确定的混合物的Der p 1含量将变应原剂量标准化。每天每只动物的变应原致敏剂量包含10μg Der p 1。在它们最初体积的0.22μm过滤消毒的包含5mM L-半胱氨酸和0.05%v/v吐温20的去离子水中重新配制在-20°C下储存的HDM变应原混合物的冷冻干燥的储料，并且使用包含5mM L-半胱氨酸和0.05% v/v吐温20的无菌Dulbecco磷酸盐缓冲盐水稀释至工作浓度。在第0、7、以及14天通过腹膜内注射(0.5mL)如上所述配制的混合物，针对所有M变应原的混合物将动物致敏。
生理学记录
在致敏和激发方案的第21天，用戊巴比妥（100mg/kg，i.p.）将大鼠麻醉并且通过气管插管（约7mL/kg，1Hz）用空气和氧气（50:50）的混合物进行通气。用诺科隆（4mg/kg，i.m.）使麻醉的、通气的动物瘫痪。通过与呼吸泵连线的流动传感器(Fleisch，type 0000)对通气进行监测。通过胸内插管直接地监测胸内同时发生的压力改变，从而可以测量和显示气管与胸腔之间的压力差。从流量和差别压力的这些测量值，在数字电子呼吸分析仪(PMS，Mumed Ltd，UK)上针对每个呼吸周期计算出气道阻力（RL）和动态顺应性(Cdyn)。通过传感器从颈动脉记录血压和心率。
药物递送以及变应原激发：
将药物溶于DMSO中成为10mM储备溶液，并且然后在无菌盐水(Baxter Healthcare，Berkshire，UK)中稀释用于治疗。使用装配到FMJ-250高压注射器上的Penn Century IA-1C蓝宝石孔口气雾器(PennCentury，Philadelphia，PA，USA)通过气管内(i.t.)途径给予药物溶液（100μL 40μM溶液）。为了这些研究，将IA-1C气雾器的唇缘（tip）插入气管插管的内部并且通过注射器活塞上的体积停止件来调节所递送药物的体积。气雾器和注射器的这种组合产生了具有16-22μm总气体动力学中位数直径的液滴的一缕液体。
用包含10μg剂量Der p 1的HDM变应原的混合物进行变应原激发。在它们最初体积的0.22μm过滤消毒的包含5mM L-半胱氨酸和0.05%v/v吐温20的去离子水中重新配制在-20°C下存储的HDM变应原混合物的冷冻干燥的储料，并且使用包含5mM L-半胱氨酸和0.05%v/v吐温20的无菌Dulbecco磷酸盐缓冲盐水稀释至工作浓度。使用如上所述的PennCentury气雾器通过气管内(i.t.)途径进行变应原激发（100μL）。
研究设计：
研究设计包括12只动物的组，这些动物已经针对上述HDM变应原被主动致敏。在研究的第21天，这些组通过气管内（i.t.）途径接受HDM变应原的两个单独的激发。在所有情况下，在制造第二个激发之前，第一个激发的作用已经完全消退。在第二次变应原激发之前2小时的间隔，这些动物接受一个剂量的测试化合物。
数据分析
为了评估变应原激发的作用以及测试化合物对它的改变，在变应原递送（基线）和峰值应答之前对肺功能参数进行测量。将肺功能参数的数字差异（例如气道阻力的改变）记录为变应原激发的大小。在用测试化合物对动物给药之后将这个过程重复。使用给予测试化合物之前和之后应答的统计分析来确定该化合物是否产生显著作用。通过实验发现在用测试化合物治疗之前和之后通过比较肺功能参数本身的改变，亦或通过将第二次变应原激发的大小表示为第一次激发的百分比，并且使用转化的数据完成统计评估，同样有效地完成这些统计比较。
生物学数据-体内变应原激发研究
研究设计的确认
图1是在第一次激发（左侧）和第二次激发（右侧）之后应答大小的条状图，表示为第一次激发之后应答大小的百分比。
图1说明了在开始致敏之后第21天当针对HDM变应原致敏的一组大鼠经受通过气管内途径（i.t.）用同一变应原混合物两次连续激发所获得的结果。确定第1次激发的平均中值应答并且定义为100%。然后确定每只大鼠体内第二应答的大小并且表示为相对于第1次激发应答的百分比。为了说明第二激发应答的目的，将数据显示为在12只动物体内确定的中值和四分位距。
这些数据表明第二次激发的大小类似于在第一次激发中见到的，能够在有待确定的两个治疗之间调节所给予药物的作用。
化合物在急性变应性支气管收缩上的作用
上述使用体内变应原激发方法对两种化合物(PVA-026和PVA-038)进行研究（PVA-038以相应的三氟乙酸（TFA）盐的形式使用）。
Figure BDA00002148248002391
图2是在用测试化合物PVA-026治疗之后120分钟在对照变应原激发（左侧）和变应原激发之后气道阻力（cm H2O L-1s-1）改变的条状图。（报告了中值。误差是25%/75%。对于（*）：P<0.05，相对于对照变应原激发曼-惠特尼秩和检验。）
图2中的数据说明在对照变应原激发中气道阻力改变并且在用测试化合物PVA-026气管内(i.t.)给药之后2小时进行连续激发中所看到的结果。数据表示为中值应当，其中误差棒指示四分位范围。与第一次激发相比较第二次变应原激发的大小显著地降低了(P<0.05，曼-惠特尼秩和检验)。本领域普通技术人员已知的是在实验模型中（例如这个）在变应原诱发之后抑制急性支气管收缩是在哮喘中临床有益效果的指示。
图3是在用测试化合物PVA-038（以TFA盐的形式）治疗之后120分钟在对照变应原激发（左侧）和变应原激发之后气道阻力（cm H2O L-1s-1）改变的条状图。（报告了中值。误差是25/75百分位数。对于（*）：P<0.05，相对于对照变应原激发，曼-惠特尼秩和检验。）
图3中的数据说明了在对照变应原激发中气道阻力的改变以及在用测试化合物PVA-038（以TFA盐形式）对动物气管内(i.t.)给药之后2小时在进行连续激发中所见到的。数据表示了中值应当，其中误差棒表示四分位范围。与第一次激发相比较，第二次变应原激发的大小显著地降低了(P<0.05，曼-惠特尼秩和检验)。本领域普通技术人员应当知道的是在实验模型（例如这个）中在变应原诱发之后抑制急性支气管收缩是在哮喘中具有临床有益作用的指示。
前面已经说明了本发明的原理、优选实施方式、以及操作模式。然而，本发明不应解释为限于所讨论的这些具体实施方式。相反地，上述实施方式应当认为是说明性的而不是限制性的，并且应当理解的是本领域熟练工人可以在这些实施方式中做出改变而不偏离本发明的范围。
参考文献
在此引用了许多专利以及出版物用来更充分地说明以及披露本发明以及本发明涉及的现有技术。下面提供对于这些参考文献的全部引用。这些参考文献的每一个都通过引用以其全部内容结合到本公开中，其程度就像每个单独的文献被明确地并且个别地指出通过引用结合在此一样。
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Claims (96)

1.一种选自下式化合物的化合物、及其药学上可接受的盐、水合物、以及溶剂化物：
Figure FDA00002148247900011
其中
-R1独立地是-H或-R1A；
-R1A独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是用一个或多个取代基-RX1可选地取代的；
-R2独立地是-H；
-R3独立地是-H或-R3A；
-R3A独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基；
-R4独立地是-R4A；
-R4A独立地是-Me；
-R5独立地是-H；
-R6独立地是-H或-R6A；
-R6A独立地是饱和的脂肪族C1-3烷基；
-R7独立地是-H、-R7A、或-R7B；
-R7A独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基；
-R7B独立地是-L7B1-R7BB或-R7BB；
-L7B1独立地是饱和的脂肪族C1-3亚烷基；
-R7BB独立地是-R7BB1、-R7BB2、-R7BB3、或-R7BB4；
-R7BB1独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的；
-R7BB2独立地是C5-10杂芳基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的；
-R7BB3独立地是C3-7环烷基，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的；或可选地稠合到用一个或多个取代基-RX3可选地取代的苯环上；
-R7BB4独立地是饱和的桥接C5-10环烷基，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的；
-R8独立地是-H；
-R9独立地是-H或-R9A；
-R9A独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基；
-R10独立地是-R10A、-R10B、-R10C或-R10D；
-R10A独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的；
-R10B独立地是C5-10杂芳基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的；
-R10C独立地是饱和的C3-7环烷基，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的；
-R10D独立地是非芳香族C3-10杂环基，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的；
或-R9和-R10，通过它们各自附连到其上的氮原子和碳原子结合在一起，形成非芳香族C5-7杂环内酰胺环，该环是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的，或该环可选地稠合到用一个或多个取代基-RX3可选地取代的苯环上；
-R11独立地是-H、-R11A、或-R11B；
-R11A独立地是-RZ1、-RZ2、-RZ3、-RZ4、-RZ5、-LZ-RZ2、-LZ-RZ3、-LZ-RZ4、或-LZ-RZ5；
-RZ1独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基，并且是用一个或多个取代基-RX1可选地取代的；
每个-RZ2独立地是饱和的C3-7环烷基，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的；
每个-RZ3独立地是-RZ3A或-RZ3B；
每个-RZ3A独立地是非芳香族C3-7杂环基，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的；
每个-RZ3B独立地是饱和的桥接C5-10杂环基，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的；
每个-RZ4独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的；
每个-RZ5独立地是C5-10杂芳基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的；
每个-LZ-独立地是饱和的脂肪族C1-4亚烷基；
-R11B独立地是-CRJ1RJ2-C(=O)-NRJ3RJ4；
-RJ1独立地是-H或饱和的脂肪族C1-4烷基；
-RJ2独立地是-H或饱和的脂肪族C1-4烷基；
-RJ3独立地是-H、饱和的脂肪族C1-4烷基、苯基、或苄基；
-RJ4独立地是-H、饱和的脂肪族C1-4烷基、苯基、或苄基；
或-NRJ3RJ4独立地是C3-10杂环基团，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的；
-R12独立地是-H或-R12A；
-R12A独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基；
其中每个-RX1独立地选自：
-F、-Cl、-Br、-I、苯基、-CF3、-OH、-ORS、-OCF3、-NH2、-NHRS、-NRS 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RS、-NRSC(=O)RS、-C(=O)RS、-C(=O)OH、-C(=O)ORS、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRS、-C(=O)NRS 2，-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基、-C(=O)-哌嗪基、-C(=O)-{N-(C1-4烷基)哌嗪基}-、-SRS、-S(=O)RS、以及-S(=O)2RS；
其中每个-RS独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基、苯基、或-CH2-苯基；
其中每个苯基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-RSS、-CF3、-OH、-ORSS、或-OCF3的一个或多个基团可选地取代的，其中每个-RSS独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基；
并且其中每个-RX2独立地选自：
-F、-Cl、-Br、-I、-RT、苯基、-OH、-ORT、-C(=O)RT、-NH2、-NHRT、-NRT 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)哌嗪基、-NHC(=O)RT、以及-NRTC(=O)RT；
其中每个-RT独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基、苯基、或-CH2-苯基；
其中每个苯基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-RTT、-CF3、-OH、-ORTT、或-OCF3的一个或多个基团可选地取代的，其中每个-RTT独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基；
并且其中每个-RX3独立地选自：
-F、-Cl、-Br、-I，
-RV，
-CH=CH2、-C≡CH、环丙基，
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2，
-CN，
-NO2，
-OH、-ORV，
-LV-OH、-LV-ORV，
-O-LV-OH、-O-LV-ORV，
-NH2、-NHRV、-NRV 2，
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，
哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基，
-LV-NH2、-LV-NHRV、-LV-NRV 2，
-LV-吡咯烷基、-LV-哌啶基、-LV-吗啉基，
-LV-哌嗪基、-LV-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}，
-LV-咪唑-2-基、-LV-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}，
-O-LV-NH2、-O-LV-NHRV、-O-LV-NRV 2，
-O-LV-吡咯烷基、-O-LV-哌啶基、-O-LV-吗啉基，
-O-LV-哌嗪基、-O-LV-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}，
-O-LV-咪唑-2-基、-O-LV-{N-(C1-4烷基)-咪唑-2-基}，
-NHC(=O)RV、-NRVC(=O)RV，
-C(=O)RV，
-C(=O)OH、-C(=O)ORV，
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRV、-C(=O)NRV 2，
-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基，
-C(=O)-哌嗪基、-C(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-，
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRV、-NHC(=O)NRV 2，
-NHC(=O)-吡咯烷基、-NHC(=O)-哌啶基、-NHC(=O)-吗啉基，
-NHC(=O)-哌嗪基、-NHC(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-，
-S(=O)2RV，
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRV、-S(=O)2NRV 2，以及
=O；
其中每个-LV-独立地是饱和的脂肪族C1-4亚烷基；
其中每个-RV独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基、苯基、-CH2-苯基、C5-6杂芳基、或-CH2-C5-6杂芳基；
其中每个苯基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-RW、-CF3、-OH、-ORW、或-OCF3的一个或多个基团可选地取代的；
其中每个C5-6杂芳基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-RW、-CF3、-OH、-ORW、或-OCF3的一个或多个基团可选地取代的；
其中每个-RW独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基；
并且另外地，两个邻近基团-RX3可以一起形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2OCH2-或-OCH2CH2-；
并且另外地，两个邻近基团-RX3可以与它们附连到其上的环原子一起形成C5-7碳环或C5-7杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中-R1独立地是-R1A。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C3-4烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-iPr或-nBu。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中-R1A，如果存在，独立地是-iPr。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中-R3独立地是-H。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中-R6独立地是-H。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-R7独立地是-R7A或-R7B。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-R7独立地是-R7A。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中-R7独立地是-R7B。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C3-4烷基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中-R7A，如果存在，独立地是-tBu。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-L7B1-R7BB或-R7BB。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-L7B1-R7BB。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中-R7B，如果存在，独立地是-R7BB。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中-L7B1-，如果存在，独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，独立地是-R7BB1。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中-R7BB，如果存在，独立地是-R7BB4。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基，并且是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-CF3、-Ph、-NH2、-NHMe、-NMe2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、以及N-(甲基)-哌嗪基的一个或多个取代基可选地取代的。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是苯基。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中-R7BB1，如果存在，独立地是萘基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中-R7BB4，如果存在，独立地是金刚烷基。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中-R9独立地是-H。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中-R9A，如果存在，独立地是-Me。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中基团-N(R9)-C(=O)-R10是以下基团：
Figure FDA00002148247900091
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10A。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10B。
31.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中-R10独立地是-R10D。
32.根据权利要求1至27以及29至31中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
33.根据权利要求1至27以及29至31中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
34.根据权利要求1至27以及29至31中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是苯基，并且是用独立地选自以下的一个或多个取代基可选地取代的：
-F、-Cl、-Br、-I、-CF3，
-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-4烷基)，
-S(=O)2(C1-4烷基)，
苯基、-O-苯基，
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2，
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基，
-O-CH2CH2-NH2、-O-CH2CH2-NH(C1-4烷基)、-O-CH2CH2-N(C1-4烷基)2，
-O-CH2CH2-吡咯烷基、-O-CH2CH2-哌啶基、-O-CH2CH2-吗啉基，
-O-CH2CH2-哌嗪基、-O-CH2CH2-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}，
-O-CH2-咪唑-2-基、以及-O-CH2-{N-(Cl-4烷基)-咪唑-2-基}。
35.根据权利要求1至27以及29至31中任一项所述的化合物，其中-R10A，如果存在，独立地是萘基。
36.根据权利要求1至27以及29至35中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是C5-10杂芳基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
37.根据权利要求1至27以及29至35中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是C5-6杂芳基，并且是用独立地选自以下的一个或多个取代基可选地取代的：
饱和的脂肪族C1-4烷基，
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2，
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基，
-NHC(=O)(C1-4烷基)，以及
-OH。
38.根据权利要求1至27以及29至35中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吡啶基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
39.根据权利要求1至27以及29至35中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、或异喹啉基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
40.根据权利要求1至27以及29至35中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是吲唑基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
41.根据权利要求1至27以及29至35中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是苯并咪唑基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
42.根据权利要求1至27以及29至35中任一项所述的化合物，其中-R10B，如果存在，独立地是喹啉基或异喹啉基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
43.根据权利要求1至27以及29至42中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是：
Figure FDA00002148247900111
44.根据权利要求1至27以及29至42中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是：
45.根据权利要求1至27以及29至42中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是：
Figure FDA00002148247900122
46.根据权利要求1至27以及29至42中任一项所述的化合物，其中-R10D独立地是：
Figure FDA00002148247900123
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中-R11独立地是-R11A。
48.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中-R11独立地是-R11B。
49.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中-R11独立地是-H。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ1、-RZ2、-LZ-RZ4、或-LZ-RZ5。
51.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中-R11A，如果存在，独立地是-RZ2或-LZ-RZ4。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中-RZ1，如果存在，独立地是-Me。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中每个-RZ2，如果存在，独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基，并且是用一个或多个取代基-RX3可选地取代的。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地选自：
以及
Figure FDA00002148247900132
57.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基，并且是用独立地选自以下的一个或多个取代基可选地取代的：-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(nPr)、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)、-OH、-OMe、-OEt、-CF3、-OCF3、-CN、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHMe、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、哌嗪基、N-(甲基)哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、-NHC(=O)NH2、以及-OCH2O-。
58.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基，并且在间位或对位用独立地选自以下的取代基可选地取代：-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(nPr)、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHMe、-C(=O)NH2、-C(=O)NHMe、哌嗪基、N-(甲基)-哌嗪基、-CH2-NMe2、-CH2-哌啶基、或-NHC(=O)NH2。
59.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中每个-RZ4，如果存在，独立地是苯基。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡啶基，并且用独立地选自以下的一个或多个取代基可选地取代：
-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2，
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基，
-NHC(=O)(Cl-4烷基)，以及
-OH。
61.根据权利要求1至59中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡啶基或吡啶酮基。
62.根据权要求1至59中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基，并且是用选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
63.根据权利要求1至59中任一项所述的化合物，其中每个-RZ5，如果存在，独立地是吡唑基，并且是用选自C1-4烷基的一个或多个取代基可选地取代的。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中每个-LZ-，如果存在，独立地是-CH2-或-CH(Me)-。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中-RJ1，如果存在，独立地是-H、-Me、或-Et。
66.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中-RJ1，如果存在，独立地是-H。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的化合物，其中-RJ2，如果存在，独立地是-H。
68.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是C3-10杂环基团，并且是用一个或多个取代基-RX2可选地取代的。
69.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地是1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-1-基。
70.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地选自：
以及
Figure FDA00002148247900153
71.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中-NRJ3RJ4，如果存在，独立地选自：
Figure FDA00002148247900154
以及
72.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中-R11B，如果存在，独立地是：
Figure FDA00002148247900161
73.根据权利要求1至72中任一项所述的化合物，其中-R12独立地是-H。
74.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物，其中每个-RX1，如果存在，独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORS、-NH2、-NHRS、-NRS 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RS、-NRSC(=O)RS、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRS、-C(=O)NRS 2、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)=吗啉基、-C(=O)-哌嗪基、以及-C(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-。
75.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物，其中每个-RX1，如果存在，独立地选自：-OH、-ORS、-NH2、-NHRS、-NRS 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RS、-NRSC(=O)RS、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRS、-C(=O)NRS 2、-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基、-C(=O)-哌嗪基、以及-C(=O)-{N-(C1-4烷基)-哌嗪基}-。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的化合物，其中每个-RS，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
77.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中每个-RX2，如果存在，独立地选自：-RT、-OH、-ORT、-C(=O)RT、-NH2、-NHRT、-NRT 2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)RT、以及-NRTC(=O)RT。
78.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中每个-RT，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
79.根据权利要求1至78中任一项所述的化合物，其中每个-RX3，如果存在，独立地选自：
-F、-Cl、-Br、-I，
-RV，
-OH、-ORV，
-NH2、-NHRV、-NRV 2，
吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，
哌嗪基，以及N-(C1-4烷基)-哌嗪基。
80.根据权利要求1至79中任一项所述的化合物，其中每个-LV-，如果存在，独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。
81.根据权利要求1至80中任一项所述的化合物，其中每个-RV，如果存在，独立地是饱和的脂肪族C1-4烷基。
82.一种组合物，包括根据权利要求1至81中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
83.一种制备组合物的方法，包括混合根据权利要求1至81中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
84.根据权利要求1至81中任一项所述的化合物，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
85.根据权利要求1至81中任一项所述的化合物，用于治疗以下的方法中：
哮喘，例如，特应性哮喘、变应性哮喘、特应性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、外源性哮喘、变应原诱导的哮喘、通过呼吸性病毒感染加重的变应性哮喘、感染性哮喘、由细菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生动物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘；
与哮喘相关的支气管高反应性；或与哮喘相关的支气管高应答性；
与变应性肺病相关的气道重塑，例如，与哮喘相关的气道重塑；
与慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如与肺气肿共同存在的哮喘、或与慢性支气管炎共同存在的哮喘；
鼻炎，例如，变应性鼻炎、常年性鼻炎、持续性鼻炎、或IgE-介导的鼻炎；
变应性结膜炎，例如IgE-介导的结膜炎；
特应性皮炎；
由尘螨触发的变应性病症；
由尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p 1、Der f1、Eur m1）触发的变应性病症；或
犬特应性。
86.根据权利要求1至81中任一项所述的化合物在制造用于治疗以下的药物中的用途：
哮喘，例如，特应性哮喘、变应性哮喘、特应性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、外源性哮喘、变应原诱导的哮喘、由呼吸性病毒感染加重的变应性哮喘、感染性哮喘、由细菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生动物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘；
与哮喘相关的支气管高反应性；或与哮喘相关的支气管高应答性；
与变应性肺病相关的气道重塑，例如，与哮喘相关的气道重塑；
与慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如与肺气肿共同存在的哮喘，或与慢性支气管炎共同存在的哮喘；
鼻炎，例如，变应性鼻炎、常年性鼻炎、持续性鼻炎、或IgE-介导的鼻炎；
变应性结膜炎，例如，IgE-介导的结膜炎；
特应性皮炎；
由尘螨触发的变应性病症；
由尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p1、Der f1、Eur m1）触发的变应性病症；或
犬特应性。
87.一种治疗方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1至81中任一项所述的化合物给予需要治疗的受试者，其中所述治疗是治疗：
哮喘，例如，特应性哮喘、变应性哮喘、特应性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、外源性哮喘、变应原诱导的哮喘、由呼吸性病毒感染加重的变应性哮喘、感染性哮喘、由细菌感染引起的感染性哮喘、由真菌感染引起的感染性哮喘、由原生动物感染引起的感染性哮喘、或由病毒感染引起的感染性哮喘；
与哮喘相关的支气管高反应性；或与哮喘相关的支气管高应答性；
与变应性肺病相关的气道重塑，例如，与哮喘相关的气道重塑；
与慢性阻塞性肺病共同存在的哮喘，例如与肺气肿共同存在的哮喘，或与慢性支气管炎共同存在的哮喘；
鼻炎，例如，变应性鼻炎、常年性鼻炎、持续性鼻炎、或IgE-介导的鼻炎；
变应性结膜炎，例如，IgE-介导的结膜炎；
特应性皮炎；
由尘螨触发的变应性病症；
由尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p1、Der f1、Eur m1）触发的变应性病症；或
犬特应性。
88.根据权利要求85所述的化合物、根据权利要求86所述的用途、或根据权利要求87所述的方法，其中所述治疗进一步包括用选自在治疗呼吸性疾病中使用的、或有可能使用的试剂的一种或多种另外的治疗剂来治疗。
89.一种在体外或体内抑制尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p1、Der f1、Eur m1）的方法，包括使尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p1、Derf1、Eur m1）与有效量的根据权利要求1至81中任一项所述的化合物接触。
90.一种在体外或体内抑制细胞中尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p1、Der f1、Eur m1）的方法，包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至81中任一项所述的化合物接触。
91.根据权利要求1至81中任一项所述的化合物，用作杀螨剂。
92.一种组合物，包括根据权利要求1至81中任一项所述的化合物，用作杀螨剂。
93.一种杀螨组合物，包括根据权利要求1至81中任一项所述的化合物。
94.根据权利要求1至81中任一项所述的化合物用作杀螨剂的用途。
95.一种杀死螨虫（例如，尘螨）的方法，包括使所述螨虫暴露于有效量的根据权利要求1至81中任一项所述的化合物。
96.一种控制（例如，限制）螨虫（例如，尘螨）群体的方法，包括使螨虫暴露于有效量的根据权利要求1至81中任一项所述的化合物。
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