JPH06329552A - 腫瘍疾患を処置するための組成物 - Google Patents
腫瘍疾患を処置するための組成物Info
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- JPH06329552A JPH06329552A JP6101029A JP10102994A JPH06329552A JP H06329552 A JPH06329552 A JP H06329552A JP 6101029 A JP6101029 A JP 6101029A JP 10102994 A JP10102994 A JP 10102994A JP H06329552 A JPH06329552 A JP H06329552A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は腫瘍疾患の処置のための組成物の提
供を目的とする。 【構成】 本発明はＨＩＶアスパラギン酸プロテアー
ゼ、例えばＨＩＶ−１−又はＨＩＶ−２−プロテアーゼ
のインヒビターとして述べられている化合物、及びそれ
らの塩、特にその薬理学的に許容されている塩の、腫瘍
疾患の処置における、並びに腫瘍疾患の予防における及
び特に処置における利用を意図する薬理組成物の調製に
おける利用、更にはかかる化合物による腫瘍の処置の方
法及び対応する薬理組成物に関する。
供を目的とする。 【構成】 本発明はＨＩＶアスパラギン酸プロテアー
ゼ、例えばＨＩＶ−１−又はＨＩＶ−２−プロテアーゼ
のインヒビターとして述べられている化合物、及びそれ
らの塩、特にその薬理学的に許容されている塩の、腫瘍
疾患の処置における、並びに腫瘍疾患の予防における及
び特に処置における利用を意図する薬理組成物の調製に
おける利用、更にはかかる化合物による腫瘍の処置の方
法及び対応する薬理組成物に関する。
Description
【０００１】本発明はＨＩＶアスパラギン酸プロテアー
ゼ、例えばＨＩＶ−１−又はＨＩＶ−２−プロテアーゼ
のインヒビターとして述べられている化合物、及びそれ
らの塩、特にその薬理学的に許容されている塩の、腫瘍
疾患の処置における、並びに腫瘍疾患の予防における及
び特に処置における利用を意図する薬理組成物の調製に
おける利用、更にはかかる化合物による腫瘍の処置の方
法及び対応する薬理組成物に関する。
ゼ、例えばＨＩＶ−１−又はＨＩＶ−２−プロテアーゼ
のインヒビターとして述べられている化合物、及びそれ
らの塩、特にその薬理学的に許容されている塩の、腫瘍
疾患の処置における、並びに腫瘍疾患の予防における及
び特に処置における利用を意図する薬理組成物の調製に
おける利用、更にはかかる化合物による腫瘍の処置の方
法及び対応する薬理組成物に関する。
【０００２】ＡＩＤＳを生じせしめる生物であると考え
られ、そしてそのように述べられているＨＩＶ−１又は
ＨＩＶ−２由来のＨＩＶ−１−又はＨＩＶ−２−プロテ
アーゼの如きのＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼの上
記のインヒビター、並びにその塩及びその調製品は、欧
州特許出願第９２，８１０，６７８．０号（公開番号Ｅ
Ｐ０，５３２，４６６号；本発明の出願人の名において
承認；１９９３年３月１７日公開）、欧州特許出願第８
９，３０３，５３９．４号（公開番号ＥＰ０，３３７，
７１４号；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｊｅｒｓｅｙの名において承認；１９８９年１０月１
８日公開）、欧州特許出願第８９，３０８，５５５．５
号（公開番号ＥＰ０，３５６，２２３号；Ｍｅｒｃｋ
＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙの名にお
いて承認；１９９０年２月２８日公開）、欧州特許出願
第９０，３１３，８４８．５号（公開番号ＥＰ０，４３
４，３６５号；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎ
ｅｗ Ｊｅｒｓｅｙの名において承認；１９９１年６月
２６日公開）、欧州特許出願第９１，１０８，８２８．
４号（公開番号ＥＰ０，４５９，４６５号；本発明の出
願人の名において承認；１９９１年１２月４日公開）、
又は欧州特許出願第８９，８１０，９２３．６号（公開
番号ＥＰ０，３７４，０９８号；本発明の出願人の名に
おいて承認；１９９０年６月２０日公開）において特に
記載されているものである。本発明にかかわる利用はそ
れらの出願のいづれにも示唆されていない。最後の２つ
の出願の英語対応物は対応の南アフリカ特許ＺＡ９１／
４１３６（１９９２年２月２６日承認）及びＺＡ８９／
９５５８（１９９０年８月２９日承認）である。前記の
特許出願は引用することで本明細書に組入れる；特に、
それらに述べられている個々の化合物は本発明にかかわ
る利用に関して、本明細書の中に引用することにより含
まれるものと考慮される。更に考えられるのは、ヒドロ
キシ基においてエステル化されている、例えばアルカノ
イルにより、例えばアセチル、又は特に低級アルコキシ
−低級アルコキシ−低級アルカノイルもしくは低級アル
コキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカ
ノイルによりエステル化されている化合物である（これ
は遊離化合物と、活性化又はその場で活性化した低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノン酸もしくは
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低
級アルカノン酸、例えば酸クロリド〔これは例えば塩化
メチレンと１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−
プロペンアミンの中で約０℃において調製できる〕との
反応、それに続く酸クロリドの（例えばエバポレーショ
ンによる濃縮により単離した後）ジオキサン中での、ピ
リジンの存在下での、遊離ヒドロキシ基を有するＨＩＶ
アスパラギン酸プロテアーゼの対応のインヒビターとの
反応により調製されうる）。
られ、そしてそのように述べられているＨＩＶ−１又は
ＨＩＶ−２由来のＨＩＶ−１−又はＨＩＶ−２−プロテ
アーゼの如きのＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼの上
記のインヒビター、並びにその塩及びその調製品は、欧
州特許出願第９２，８１０，６７８．０号（公開番号Ｅ
Ｐ０，５３２，４６６号；本発明の出願人の名において
承認；１９９３年３月１７日公開）、欧州特許出願第８
９，３０３，５３９．４号（公開番号ＥＰ０，３３７，
７１４号；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｊｅｒｓｅｙの名において承認；１９８９年１０月１
８日公開）、欧州特許出願第８９，３０８，５５５．５
号（公開番号ＥＰ０，３５６，２２３号；Ｍｅｒｃｋ
＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙの名にお
いて承認；１９９０年２月２８日公開）、欧州特許出願
第９０，３１３，８４８．５号（公開番号ＥＰ０，４３
４，３６５号；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎ
ｅｗ Ｊｅｒｓｅｙの名において承認；１９９１年６月
２６日公開）、欧州特許出願第９１，１０８，８２８．
４号（公開番号ＥＰ０，４５９，４６５号；本発明の出
願人の名において承認；１９９１年１２月４日公開）、
又は欧州特許出願第８９，８１０，９２３．６号（公開
番号ＥＰ０，３７４，０９８号；本発明の出願人の名に
おいて承認；１９９０年６月２０日公開）において特に
記載されているものである。本発明にかかわる利用はそ
れらの出願のいづれにも示唆されていない。最後の２つ
の出願の英語対応物は対応の南アフリカ特許ＺＡ９１／
４１３６（１９９２年２月２６日承認）及びＺＡ８９／
９５５８（１９９０年８月２９日承認）である。前記の
特許出願は引用することで本明細書に組入れる；特に、
それらに述べられている個々の化合物は本発明にかかわ
る利用に関して、本明細書の中に引用することにより含
まれるものと考慮される。更に考えられるのは、ヒドロ
キシ基においてエステル化されている、例えばアルカノ
イルにより、例えばアセチル、又は特に低級アルコキシ
−低級アルコキシ−低級アルカノイルもしくは低級アル
コキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカ
ノイルによりエステル化されている化合物である（これ
は遊離化合物と、活性化又はその場で活性化した低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ−低級アルカノン酸もしくは
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ−低
級アルカノン酸、例えば酸クロリド〔これは例えば塩化
メチレンと１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−
プロペンアミンの中で約０℃において調製できる〕との
反応、それに続く酸クロリドの（例えばエバポレーショ
ンによる濃縮により単離した後）ジオキサン中での、ピ
リジンの存在下での、遊離ヒドロキシ基を有するＨＩＶ
アスパラギン酸プロテアーゼの対応のインヒビターとの
反応により調製されうる）。
【０００３】該化合物は好ましくは次式のものである：
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素；低級アルコキシカルボニル；複素
環カルボニル；ベンジルオキシカルボニルであって未置
換であるか又はフッ素、ハロ−低級アルキル、低級アル
カノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル及びシアノ
より互いに独立して選ばれる３個までの基により置換さ
れたもの；複素環オキシカルボニル（ここで複素環は炭
素原子を介して結合している）；上記のカルボニル基の
うちのいづれかであって結合しているカルボニル基がチ
オカルボニル基に置き代わっているもの；複素環スルホ
ニル；低級アルキルスルホニル；又はＮ−（複素環−低
級アルキル）−Ｎ−低級アルキル−アミノカルボニルで
あり；Ｂ1 は結合であるか、又はＲ1 に対してＮ−末端
的に、且つＲ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子において
のアミノ基にＣ−末端的に結合しているα−アミノ酸の
二価の残基であり；Ｒ2 及びＲ3 は互いに独立してフェ
ニル又はシクロヘキシルであり、それらの基は未置換で
あるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
ハロ−低級アルキル、スルホ、低級アルキルスルホニ
ル、シアノ及びニトロより互いに独立して選ばれる１〜
３個の基により置換されており、Ａ1 は−Ｃ＝ＯとＡ2
との間の結合であるか、又は基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的
に、且つＡ2 にＣ−末端的に結合しているα−アミノ酸
の二価の残基であり、Ａ2 はＡ1 にＮ−末端的に、且つ
基ＮＲ4 Ｒ5 にＣ−末端的に結合しているα−アミノ酸
の二価の残基であるか、又はＡ1 とＡ2 は一緒になって
ジペプチドの二価の残基を形成しており、その中心アミ
ド結合は還元されており、そして基−Ｃ＝ＯにＮ−末端
的に、且つ基ＮＲ4Ｒ5 にＣ−末端的に結合しており、
そしてＲ4 とＲ5 は結合している窒素原子と一緒になっ
て未置換の、又は置換化チオモルホリノ又はモルホリノ
を形成している）、又は塩形成基が存在しているならば
かかる化合物の塩、又はかかる化合物もしくはその塩の
ヒドロキシ保護型誘導体である。これらはその製造方法
と共に、欧州特許出願第９２，８１０，６７８．０号
（公開番号ＥＰ０，５３２，４６６号；本発明者の名に
おいて承認；１９９３年３月１７日に公開）に記載され
ている。
環カルボニル；ベンジルオキシカルボニルであって未置
換であるか又はフッ素、ハロ−低級アルキル、低級アル
カノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル及びシアノ
より互いに独立して選ばれる３個までの基により置換さ
れたもの；複素環オキシカルボニル（ここで複素環は炭
素原子を介して結合している）；上記のカルボニル基の
うちのいづれかであって結合しているカルボニル基がチ
オカルボニル基に置き代わっているもの；複素環スルホ
ニル；低級アルキルスルホニル；又はＮ−（複素環−低
級アルキル）−Ｎ−低級アルキル−アミノカルボニルで
あり；Ｂ1 は結合であるか、又はＲ1 に対してＮ−末端
的に、且つＲ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子において
のアミノ基にＣ−末端的に結合しているα−アミノ酸の
二価の残基であり；Ｒ2 及びＲ3 は互いに独立してフェ
ニル又はシクロヘキシルであり、それらの基は未置換で
あるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
ハロ−低級アルキル、スルホ、低級アルキルスルホニ
ル、シアノ及びニトロより互いに独立して選ばれる１〜
３個の基により置換されており、Ａ1 は−Ｃ＝ＯとＡ2
との間の結合であるか、又は基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的
に、且つＡ2 にＣ−末端的に結合しているα−アミノ酸
の二価の残基であり、Ａ2 はＡ1 にＮ−末端的に、且つ
基ＮＲ4 Ｒ5 にＣ−末端的に結合しているα−アミノ酸
の二価の残基であるか、又はＡ1 とＡ2 は一緒になって
ジペプチドの二価の残基を形成しており、その中心アミ
ド結合は還元されており、そして基−Ｃ＝ＯにＮ−末端
的に、且つ基ＮＲ4Ｒ5 にＣ−末端的に結合しており、
そしてＲ4 とＲ5 は結合している窒素原子と一緒になっ
て未置換の、又は置換化チオモルホリノ又はモルホリノ
を形成している）、又は塩形成基が存在しているならば
かかる化合物の塩、又はかかる化合物もしくはその塩の
ヒドロキシ保護型誘導体である。これらはその製造方法
と共に、欧州特許出願第９２，８１０，６７８．０号
（公開番号ＥＰ０，５３２，４６６号；本発明者の名に
おいて承認；１９９３年３月１７日に公開）に記載され
ている。
【０００４】本発明に従って利用される化合物及びその
塩は、ＡＩＤＳの如きのＨＩＶにより生ずる疾患を処置
するための活性成分として知られている。作用の態様
は、問題のレトロウイルスがそれ自身そのゲノムの中で
コードしており、且つ完全な新ビリオンの成熟にとって
必須であるＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼの阻害で
ある。
塩は、ＡＩＤＳの如きのＨＩＶにより生ずる疾患を処置
するための活性成分として知られている。作用の態様
は、問題のレトロウイルスがそれ自身そのゲノムの中で
コードしており、且つ完全な新ビリオンの成熟にとって
必須であるＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼの阻害で
ある。
【０００５】腫瘍疾患は今日、世界中での主たる死因の
一つであり、腫瘍を処置する方法及び手段の提供は共通
の目標である。特に、多数、且つ様々に考えられる腫瘍
疾患に原因して、活性成分の利点によりできるだけ多種
の又は非常に特異的な腫瘍の処置に適する新規の薬理組
成物が常に必要とされている。
一つであり、腫瘍を処置する方法及び手段の提供は共通
の目標である。特に、多数、且つ様々に考えられる腫瘍
疾患に原因して、活性成分の利点によりできるだけ多種
の又は非常に特異的な腫瘍の処置に適する新規の薬理組
成物が常に必要とされている。
【０００６】本発明に従い、本明細書に記載のＨＩＶア
スパラギン酸プロテアーゼのインヒビターは例えば本明
細書の実施例の欄において例示した動物実験からわかる
通り、腫瘍疾患、例えば転移の形成の予防及び処置にお
いてめざましい活性を有することが驚くべきことにこの
たび発見された。これらの動物実験においては、腫瘍疾
患に苦しむ、又は腫瘍細胞の投与の結果として腫瘍疾患
に苦しむようにされた（例えば腫瘍断片の移植により、
又は腫瘍細胞系の注入により）温血動物、例えばラッ
ト、ギニアピッグ及び特にマウスの観察を行った。それ
らは腫瘍疾患の発生前、同時又は後に、本明細書に記載
のＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼのいづれか、特に
式Ｉのそれ又はその塩で処置した。上記のＨＩＶアスパ
ラギン酸プロテアーゼのインヒビターは腫瘍の成長を阻
止した。それらは腫瘍疾患に対して有効な活性成分であ
る。
スパラギン酸プロテアーゼのインヒビターは例えば本明
細書の実施例の欄において例示した動物実験からわかる
通り、腫瘍疾患、例えば転移の形成の予防及び処置にお
いてめざましい活性を有することが驚くべきことにこの
たび発見された。これらの動物実験においては、腫瘍疾
患に苦しむ、又は腫瘍細胞の投与の結果として腫瘍疾患
に苦しむようにされた（例えば腫瘍断片の移植により、
又は腫瘍細胞系の注入により）温血動物、例えばラッ
ト、ギニアピッグ及び特にマウスの観察を行った。それ
らは腫瘍疾患の発生前、同時又は後に、本明細書に記載
のＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼのいづれか、特に
式Ｉのそれ又はその塩で処置した。上記のＨＩＶアスパ
ラギン酸プロテアーゼのインヒビターは腫瘍の成長を阻
止した。それらは腫瘍疾患に対して有効な活性成分であ
る。
【０００７】腫瘍疾患、特に侵襲性腫瘍成長及び転移の
形成を患うもの、特に膵臓、肺、腸、卵巣又は乳癌に対
する本明細書に記載のＨＩＶアスパラギン酸プロテアー
ゼのインヒビターの良好な活性はめざましい。
形成を患うもの、特に膵臓、肺、腸、卵巣又は乳癌に対
する本明細書に記載のＨＩＶアスパラギン酸プロテアー
ゼのインヒビターの良好な活性はめざましい。
【０００８】本明細書に記載のＨＩＶアスパラギン酸プ
ロテアーゼのインヒビター、特に式Ｉのそれは、腫瘍疾
患、例えば膵臓、肺、腸、卵巣又は乳癌の如きのサイト
カイン−又はホルモン依存型腫瘍の基礎を成る腫瘍転移
の形成の予防及び処置にとっても特に利用できうる。
ロテアーゼのインヒビター、特に式Ｉのそれは、腫瘍疾
患、例えば膵臓、肺、腸、卵巣又は乳癌の如きのサイト
カイン−又はホルモン依存型腫瘍の基礎を成る腫瘍転移
の形成の予防及び処置にとっても特に利用できうる。
【０００９】上記のＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ
のインヒビター、特に式Ｉのそれは、エストロゲン−依
存性腫瘍疾患、例えば膵臓、腸又は乳癌であってエスト
ロゲン依存性成長及びその転移を示すものの場合におい
て特に利用される。
のインヒビター、特に式Ｉのそれは、エストロゲン−依
存性腫瘍疾患、例えば膵臓、腸又は乳癌であってエスト
ロゲン依存性成長及びその転移を示すものの場合におい
て特に利用される。
【００１０】上記のＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ
のインヒビター、特に式Ｉのそれは、乳癌のエストロゲ
ン依存性腫瘍及びその転移、例えば腋窩リンパ腺におけ
るそれらの場合により特に利用される。
のインヒビター、特に式Ｉのそれは、乳癌のエストロゲ
ン依存性腫瘍及びその転移、例えば腋窩リンパ腺におけ
るそれらの場合により特に利用される。
【００１１】処置すべき上述の腫瘍疾患は特にＨＩＶア
スパラギン酸プロテアーゼ（例えばＨＩＶ−１−及び／
又はＨＩＶ−２−プロテアーゼ）自体の阻害に応答性で
ない腫瘍に関連する疾患である。
スパラギン酸プロテアーゼ（例えばＨＩＶ−１−及び／
又はＨＩＶ−２−プロテアーゼ）自体の阻害に応答性で
ない腫瘍に関連する疾患である。
【００１２】アスパラギン酸プロテアーゼの阻害及び対
応の試験方法の例はＪｕｐｐらのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．
２６５，８７１−８７８（１９９０）に見い出せ、一
方、ＨＩＶ−１−プロテアーゼの阻害は例えばＥＰ０，
５３２，４６６号（前述）に記載の方法に従って実施で
きる。
応の試験方法の例はＪｕｐｐらのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．
２６５，８７１−８７８（１９９０）に見い出せ、一
方、ＨＩＶ−１−プロテアーゼの阻害は例えばＥＰ０，
５３２，４６６号（前述）に記載の方法に従って実施で
きる。
【００１３】ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼのイン
ヒビター、特に式Ｉのそれは、そのまま、又は薬理組成
物の形態において、それらを温血動物、特に人間に、適
当な補助剤又は担体と共に経腸的に又は非経腸的に投与
することによって利用できうる。それらは粘膜、例えば
経鼻的に、直腸的に、もしくは経膣的に、又は目の結膜
に、又は経口的に、もしくはそのルートにより、例えば
皮下的に、静脈内的に、筋肉内的に、もしくは腹腔内的
に又は正常皮膚への塗布により、適用することが好まし
い。
ヒビター、特に式Ｉのそれは、そのまま、又は薬理組成
物の形態において、それらを温血動物、特に人間に、適
当な補助剤又は担体と共に経腸的に又は非経腸的に投与
することによって利用できうる。それらは粘膜、例えば
経鼻的に、直腸的に、もしくは経膣的に、又は目の結膜
に、又は経口的に、もしくはそのルートにより、例えば
皮下的に、静脈内的に、筋肉内的に、もしくは腹腔内的
に又は正常皮膚への塗布により、適用することが好まし
い。
【００１４】活性成分の用量はとりわけ温血動物の種
類、生体の欠陥症状、投与の態様、並びに腫瘍疾患の種
類及び位置に依存する。
類、生体の欠陥症状、投与の態様、並びに腫瘍疾患の種
類及び位置に依存する。
【００１５】本発明に関して、アスパラギン酸プロテア
ーゼのインヒビター、特に式Ｉのそれは、薬理学的に有
効な量の該活性成分（特にかかる処置を必要とする温血
動物、特にヒトにおける腫瘍疾患の処置のため）と、経
腸、例えば経口、又は非経腸投与にとって適当であり、
且つ無機もしくは有機、又は固体もしくは液体の有意義
な量の（少なくとも一種の）薬理学的に許容されている
担体とを含んで成る薬理組成物の調製において利用され
る。
ーゼのインヒビター、特に式Ｉのそれは、薬理学的に有
効な量の該活性成分（特にかかる処置を必要とする温血
動物、特にヒトにおける腫瘍疾患の処置のため）と、経
腸、例えば経口、又は非経腸投与にとって適当であり、
且つ無機もしくは有機、又は固体もしくは液体の有意義
な量の（少なくとも一種の）薬理学的に許容されている
担体とを含んで成る薬理組成物の調製において利用され
る。
【００１６】本発明の医薬として許容される化合物は、
例えば、有意な量の無機又は有機の固体又は液体の、医
薬として許容される担体と一緒に又は混合されて有効量
の活性成分を含んで成る医薬組成物の調製のために使用
されることができる。本発明の医薬組成物は、経腸的
な、例えば、鼻からの、頬からの、直腸からの又は経口
的な、又は非経口的な、例えば、筋肉中の又は静脈中
の、温血動物（ヒト及び動物）への投与のためのもので
あって、有効量の活性成分を単独で又は有意な量の医薬
として許容される担体と一緒になって含んで成るもので
ある。この活性成分の投与量は、温血動物の種、体重、
年齢及び個々の状態、個々の薬理動態のデータ、治療さ
れるべき病気及び投与方法に依存する。
例えば、有意な量の無機又は有機の固体又は液体の、医
薬として許容される担体と一緒に又は混合されて有効量
の活性成分を含んで成る医薬組成物の調製のために使用
されることができる。本発明の医薬組成物は、経腸的
な、例えば、鼻からの、頬からの、直腸からの又は経口
的な、又は非経口的な、例えば、筋肉中の又は静脈中
の、温血動物（ヒト及び動物）への投与のためのもので
あって、有効量の活性成分を単独で又は有意な量の医薬
として許容される担体と一緒になって含んで成るもので
ある。この活性成分の投与量は、温血動物の種、体重、
年齢及び個々の状態、個々の薬理動態のデータ、治療さ
れるべき病気及び投与方法に依存する。
【００１７】本発明はまた、ヒト又は動物の身体の治療
的処置のための方法において用いるための薬理組成物、
その調製（特に腫瘍の処置における薬剤としての）のた
めのプロセス、及び腫瘍疾患、特に上記したものの処置
の方法に関する。
的処置のための方法において用いるための薬理組成物、
その調製（特に腫瘍の処置における薬剤としての）のた
めのプロセス、及び腫瘍疾患、特に上記したものの処置
の方法に関する。
【００１８】腫瘍疾患に苦しむ温血動物における腫瘍を
処置する方法の観点において、かかる処置を必要とする
温血動物に、ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼのイン
ヒビター、特に式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容
される塩を、その腫瘍疾患に対して有効な量で投与す
る。温血動物における腫瘍疾患を処置する方法におい
て、かかる処置を必要とする温血動物に、ＨＩＶアスパ
ラギン酸プロテアーゼのインヒビター、又は塩形成用基
が存在しているならばその薬理学的に許容される塩を、
腫瘍疾患に対して有効な量で投与する。
処置する方法の観点において、かかる処置を必要とする
温血動物に、ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼのイン
ヒビター、特に式Ｉの化合物、又はその薬理学的に許容
される塩を、その腫瘍疾患に対して有効な量で投与す
る。温血動物における腫瘍疾患を処置する方法におい
て、かかる処置を必要とする温血動物に、ＨＩＶアスパ
ラギン酸プロテアーゼのインヒビター、又は塩形成用基
が存在しているならばその薬理学的に許容される塩を、
腫瘍疾患に対して有効な量で投与する。
【００１９】温血動物、例えば約７０kgの体重のヒトに
投与すべき用量は種、年齢、投与方法及び問題の症状に
従って変わり、そして特に１日当り、一人当り約３mg〜
約１０ｇ、好ましくは約４０mg〜約４ｇ、例えば約１５
０mg〜１．５ｇであり、それは例えば同じ量で１〜３回
に分けて投与することが好ましい。通常、子供は成人の
用量の半分を受容する。必要ならば、その処置は腫瘍の
処置及び／又は転移の形成を防ぐのに必要な期間続け
る。
投与すべき用量は種、年齢、投与方法及び問題の症状に
従って変わり、そして特に１日当り、一人当り約３mg〜
約１０ｇ、好ましくは約４０mg〜約４ｇ、例えば約１５
０mg〜１．５ｇであり、それは例えば同じ量で１〜３回
に分けて投与することが好ましい。通常、子供は成人の
用量の半分を受容する。必要ならば、その処置は腫瘍の
処置及び／又は転移の形成を防ぐのに必要な期間続け
る。
【００２０】ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼのイン
ヒビター、特に式Ｉのそれは、単独で、又は別の薬理学
的に有効な物質と組合せて用いることができる。それら
は例えば、ポリアミン生合成の酵素のインヒビター、例
えばオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターもしく
はＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼインヒ
ビター、（ｂ）タンパク質キナーゼＣのインヒビター、
（ｃ）チロシンタンパク質キナーゼのインヒビター、
（ｄ）サイトカイン、（ｅ）ネガティブ成長調節因子、
（ｆ）アロマターゼインヒビター、（ｇ）抗エストロゲ
ン、又は（ｈ）古典的細胞増殖抑制活性成分、例えばア
ドリアマイシンと組合せて用いることができる。
ヒビター、特に式Ｉのそれは、単独で、又は別の薬理学
的に有効な物質と組合せて用いることができる。それら
は例えば、ポリアミン生合成の酵素のインヒビター、例
えばオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターもしく
はＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼインヒ
ビター、（ｂ）タンパク質キナーゼＣのインヒビター、
（ｃ）チロシンタンパク質キナーゼのインヒビター、
（ｄ）サイトカイン、（ｅ）ネガティブ成長調節因子、
（ｆ）アロマターゼインヒビター、（ｇ）抗エストロゲ
ン、又は（ｈ）古典的細胞増殖抑制活性成分、例えばア
ドリアマイシンと組合せて用いることができる。
【００２１】上記の薬理組成物は、約１％から約９５％
までの、好ましくは約２０％から約９０％までの活性成
分を含んで成る。本発明の薬理組成物は、例えば、単位
投与形態で、例えば、アンプル、バイアル、座剤、糖
剤、錠剤又はカプセルの形態で、存在することができ
る。その他の投与形態は例えばオイントメント、クリー
ム、ペースト、フォーム、チンキ、リップスティック、
ドロップ、スプレー、分散液等である。本発明の薬理組
成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣習的な、溶
解、凍結乾燥、混合、粒化又は糖剤化の方法により、調
製される。
までの、好ましくは約２０％から約９０％までの活性成
分を含んで成る。本発明の薬理組成物は、例えば、単位
投与形態で、例えば、アンプル、バイアル、座剤、糖
剤、錠剤又はカプセルの形態で、存在することができ
る。その他の投与形態は例えばオイントメント、クリー
ム、ペースト、フォーム、チンキ、リップスティック、
ドロップ、スプレー、分散液等である。本発明の薬理組
成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣習的な、溶
解、凍結乾燥、混合、粒化又は糖剤化の方法により、調
製される。
【００２２】本活性成分の溶液、そしてまた、懸濁液又
は分散液、そして特に等張性の溶液、分散液又は懸濁液
を使用することが好ましく、例えば、本活性成分を単独
で又は担体、例えば、マニトールと一緒になって含んで
成る凍結乾燥された組成物の場合には、上記の溶液、分
散液又は懸濁液が、使用に先立ち調製されることができ
る。この薬理組成物は、滅菌されることができ、そして
／又は賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤及び／
又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及び
／又は緩衝液を含んで成ってもよく、そしてそれ自体既
知の方法で、例えば、慣習的な溶解又は凍結乾燥法によ
り、調製される。上記の溶液、分散液又は懸濁液は、増
粘剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセチロース、デキストラン、ポリ
ビニルピロリドン又はゼラチンを含んで成ることができ
る。
は分散液、そして特に等張性の溶液、分散液又は懸濁液
を使用することが好ましく、例えば、本活性成分を単独
で又は担体、例えば、マニトールと一緒になって含んで
成る凍結乾燥された組成物の場合には、上記の溶液、分
散液又は懸濁液が、使用に先立ち調製されることができ
る。この薬理組成物は、滅菌されることができ、そして
／又は賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤及び／
又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及び
／又は緩衝液を含んで成ってもよく、そしてそれ自体既
知の方法で、例えば、慣習的な溶解又は凍結乾燥法によ
り、調製される。上記の溶液、分散液又は懸濁液は、増
粘剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセチロース、デキストラン、ポリ
ビニルピロリドン又はゼラチンを含んで成ることができ
る。
【００２３】油中の懸濁液は、その油成分として、注射
目的について慣習的な、植物油、合成油又は半合成油を
含んで成る。このような特に液体の脂肪酸エステルとし
て記載されることができるものは、その酸成分として、
８から２２までの、特に１２から２２までの炭素原子を
もつ、長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル
酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マ
ルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘニン酸
又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジ
ン酸、エルシン酸、ブラシジン酸又はリノール酸、であ
り、所望により、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−
カロテン又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシトルエンを伴っている。これらの脂肪酸エステル
のアルコール成分は、最大６炭素原子をもち、そしてモ
ノ−若しくはポリ−ヒドロの、例えば、モノ−、ジ−若
しくはトリ−ヒドロのアルコール、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタ
ノールあるいはそれらの異性体であるが、特にグリコー
ル及びグリセロールである。脂肪酸エステルの以下の
例：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル、“Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２
３７５”（ポリオキシエチレン・グリセロール・トリオ
レエート、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅｅ，Ｐａｒｉｓ）、
“Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２”（Ｃ8 〜Ｃ12の鎖長をもつ
飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈｕｅｌｓ ＡＧ，Ｇｅ
ｒｍａｎｙ）が、特に、植物油、例えば、綿実油、アー
モンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油が、
そして、さらに特に、落花生油が、それ故、記載される
べきである。
目的について慣習的な、植物油、合成油又は半合成油を
含んで成る。このような特に液体の脂肪酸エステルとし
て記載されることができるものは、その酸成分として、
８から２２までの、特に１２から２２までの炭素原子を
もつ、長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル
酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マ
ルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘニン酸
又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジ
ン酸、エルシン酸、ブラシジン酸又はリノール酸、であ
り、所望により、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−
カロテン又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシトルエンを伴っている。これらの脂肪酸エステル
のアルコール成分は、最大６炭素原子をもち、そしてモ
ノ−若しくはポリ−ヒドロの、例えば、モノ−、ジ−若
しくはトリ−ヒドロのアルコール、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタ
ノールあるいはそれらの異性体であるが、特にグリコー
ル及びグリセロールである。脂肪酸エステルの以下の
例：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル、“Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２
３７５”（ポリオキシエチレン・グリセロール・トリオ
レエート、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅｅ，Ｐａｒｉｓ）、
“Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２”（Ｃ8 〜Ｃ12の鎖長をもつ
飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈｕｅｌｓ ＡＧ，Ｇｅ
ｒｍａｎｙ）が、特に、植物油、例えば、綿実油、アー
モンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油が、
そして、さらに特に、落花生油が、それ故、記載される
べきである。
【００２４】注射組成物は、慣習的な方法で、滅菌条件
下で調製され；また、同様の方法が、その組成物をアン
プル又はバイアル中への導入に、そしてその容器の密閉
に使用される。経口投与のための薬理組成物は、所望又
は必要により、適切な賦形剤を、錠剤、糖剤のコア又は
カプセル中に添加した後、その活性成分を固体の担体に
結合すること、所望により、得られた混合物を粒化する
こと、そしてその混合物を加工することにより、又はバ
イアル中に導入される、好ましくはリン脂質により分散
液を調製することにより、得られることができる。この
活性成分が分散され又は測定された量で放出されること
を可能にするプラスチックの担体中に、この活性成分を
導入することも可能である。
下で調製され；また、同様の方法が、その組成物をアン
プル又はバイアル中への導入に、そしてその容器の密閉
に使用される。経口投与のための薬理組成物は、所望又
は必要により、適切な賦形剤を、錠剤、糖剤のコア又は
カプセル中に添加した後、その活性成分を固体の担体に
結合すること、所望により、得られた混合物を粒化する
こと、そしてその混合物を加工することにより、又はバ
イアル中に導入される、好ましくはリン脂質により分散
液を調製することにより、得られることができる。この
活性成分が分散され又は測定された量で放出されること
を可能にするプラスチックの担体中に、この活性成分を
導入することも可能である。
【００２５】好適な担体は、特に増量剤、例えば、糖
類、例えば、ラクトース、シュクロース、マニトール又
はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カ
ルシウム、例えば、リン酸３カルシウム又はリン酸水素
カルシウム、及び結合剤、例えば、トウモロコシ、小
麦、米又はポテトの澱粉を使用した澱粉ペースト、ゼラ
チン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、及び／又は、ポリビニルピロリドン、及び／
又は、所望により、崩壊剤、例えば、上記の澱粉、また
カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒
天、アルギン酸若しくはそれらの塩、例えば、アルギン
酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ調整剤（ｆｌ
ｏｗ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）及び粘滑剤、例えば、
珪酸、滑石（ｔａｌｃ）、ステアリン酸又はそれらの
塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシ
ウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖剤
のコア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅ）は、好適な、場合に
より腸の、被覆により、とりわけ、アラビアガム、滑
石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及
び／又はチタニウム・ジオキサイドを含んで成ることが
できる濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒中の被覆溶液を
使用しながら、又は、腸の被覆の調製のためには、好適
なセルロース調製物、例えば、フタル酸エチルセルロー
ス又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを
使用しながら、提供される。カプセルは、ゼラチンから
作られた乾燥−充填カプセル又はゼラチン及び可塑剤、
例えば、グリセロール又はソルビトールから作られた柔
らかく密閉されたカプセル（ｓｏｆｔ ｓｅａｌｅｄ
ｃａｐｓｕｌｅ）である。この乾燥−充填カプセルは、
上記の活性成分を、粒状の形態で、例えば、増量剤、例
えば、ラクトース、結合剤、例えば、澱粉、及び／又は
粘滑剤、例えば、滑石若しくはステアリン酸マグネシウ
ムと共に、そして所望により、安定剤と共に、含んで成
ることができる。柔らかいカプセル内では、上記の活性
成分は、好ましくは、好適な油状の賦形剤、例えば、脂
肪油、パラフィン油又は液体のポリエチレングリコール
中に、安定剤及び／又は抗バクテリア剤の添加を同様に
可能にしながら、溶解又は懸濁されている。染料又は顔
料は、錠剤又は糖剤の被覆又はカプセルのケースに、例
えば、識別の目的のために又は活性成分の異なる投与量
を示すために、添加されることができる。
類、例えば、ラクトース、シュクロース、マニトール又
はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カ
ルシウム、例えば、リン酸３カルシウム又はリン酸水素
カルシウム、及び結合剤、例えば、トウモロコシ、小
麦、米又はポテトの澱粉を使用した澱粉ペースト、ゼラ
チン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、及び／又は、ポリビニルピロリドン、及び／
又は、所望により、崩壊剤、例えば、上記の澱粉、また
カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒
天、アルギン酸若しくはそれらの塩、例えば、アルギン
酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ調整剤（ｆｌ
ｏｗ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｒ）及び粘滑剤、例えば、
珪酸、滑石（ｔａｌｃ）、ステアリン酸又はそれらの
塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシ
ウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖剤
のコア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅ）は、好適な、場合に
より腸の、被覆により、とりわけ、アラビアガム、滑
石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及
び／又はチタニウム・ジオキサイドを含んで成ることが
できる濃縮糖溶液、又は好適な有機溶媒中の被覆溶液を
使用しながら、又は、腸の被覆の調製のためには、好適
なセルロース調製物、例えば、フタル酸エチルセルロー
ス又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを
使用しながら、提供される。カプセルは、ゼラチンから
作られた乾燥−充填カプセル又はゼラチン及び可塑剤、
例えば、グリセロール又はソルビトールから作られた柔
らかく密閉されたカプセル（ｓｏｆｔ ｓｅａｌｅｄ
ｃａｐｓｕｌｅ）である。この乾燥−充填カプセルは、
上記の活性成分を、粒状の形態で、例えば、増量剤、例
えば、ラクトース、結合剤、例えば、澱粉、及び／又は
粘滑剤、例えば、滑石若しくはステアリン酸マグネシウ
ムと共に、そして所望により、安定剤と共に、含んで成
ることができる。柔らかいカプセル内では、上記の活性
成分は、好ましくは、好適な油状の賦形剤、例えば、脂
肪油、パラフィン油又は液体のポリエチレングリコール
中に、安定剤及び／又は抗バクテリア剤の添加を同様に
可能にしながら、溶解又は懸濁されている。染料又は顔
料は、錠剤又は糖剤の被覆又はカプセルのケースに、例
えば、識別の目的のために又は活性成分の異なる投与量
を示すために、添加されることができる。
【００２６】薬理組成物として特に好ましいものは、好
ましくは経口投与のための、上記活性成分の、リン脂質
−安定化分散液であって、 ａ）以下の式：
ましくは経口投与のための、上記活性成分の、リン脂質
−安定化分散液であって、 ａ）以下の式：
【化３】 〔ここで、ＲA がＣ10-20 アシルであり、ＲB が水素又
はＣ10-20 アシルであり、Ｒa ，Ｒb 及びＲc が水素又
はＣ1-4 アルキルであり、そしてｎが２から４までの整
数である。〕の１つのリン脂質又は幾つかのリン脂質、
所望により、 ｂ）１つのさらなるリン脂質又は幾つかのさらなるリン
脂質、 ｃ）上記活性成分、並びに、 ｄ）薬理学的に許容される担体液及び所望によりさらな
る賦形剤及び／又は保存剤を含んで成るものである。
はＣ10-20 アシルであり、Ｒa ，Ｒb 及びＲc が水素又
はＣ1-4 アルキルであり、そしてｎが２から４までの整
数である。〕の１つのリン脂質又は幾つかのリン脂質、
所望により、 ｂ）１つのさらなるリン脂質又は幾つかのさらなるリン
脂質、 ｃ）上記活性成分、並びに、 ｄ）薬理学的に許容される担体液及び所望によりさらな
る賦形剤及び／又は保存剤を含んで成るものである。
【００２７】これらの分散液の調製方法は、以下の通り
である：成分ａ）とｃ）又はａ）、ｂ）とｃ）の、好ま
しくは２０：１から１：５までの、特に５：１から１：
１までの重量比のａ）とｂ）の、溶液又は懸濁液を、水
で希釈することにより分散液に変換し、そして次に有機
溶媒を、例えば、遠心分離、ゲル濾過、限外濾過により
又は特に透析、例えば、好ましくは水に対しての接線透
析（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ）によ
り、除去し、そして次に、好ましくは、賦形剤又は保存
剤の添加後、そして所望により、医薬として許容される
緩衝液、例えば、リン酸塩又は有機酸（純粋な又は水に
溶解した）、例えば、酢酸又はクエン酸の添加による許
容できるpH−値、好ましくは、pH３〜６、例えば、pH４
〜５を伴って、得られた分散液を、（既に、正しい活性
成分濃度をもっていない場合には）好ましくは２から３
０mg／mlまでの、特に１０から２０mg／mlまでの活性成
分濃度まで、好ましくは、有機溶媒の除去について最後
に記載した方法に従って、特に、例えば、接線透析及び
限外濾過を行うための装置を使用した限外濾過による濃
縮を行いながら、濃縮する。
である：成分ａ）とｃ）又はａ）、ｂ）とｃ）の、好ま
しくは２０：１から１：５までの、特に５：１から１：
１までの重量比のａ）とｂ）の、溶液又は懸濁液を、水
で希釈することにより分散液に変換し、そして次に有機
溶媒を、例えば、遠心分離、ゲル濾過、限外濾過により
又は特に透析、例えば、好ましくは水に対しての接線透
析（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ）によ
り、除去し、そして次に、好ましくは、賦形剤又は保存
剤の添加後、そして所望により、医薬として許容される
緩衝液、例えば、リン酸塩又は有機酸（純粋な又は水に
溶解した）、例えば、酢酸又はクエン酸の添加による許
容できるpH−値、好ましくは、pH３〜６、例えば、pH４
〜５を伴って、得られた分散液を、（既に、正しい活性
成分濃度をもっていない場合には）好ましくは２から３
０mg／mlまでの、特に１０から２０mg／mlまでの活性成
分濃度まで、好ましくは、有機溶媒の除去について最後
に記載した方法に従って、特に、例えば、接線透析及び
限外濾過を行うための装置を使用した限外濾過による濃
縮を行いながら、濃縮する。
【００２８】上記の方法に従って調製されることができ
るリン脂質−安定化分散液は、室温で少なくとも数時間
安定であり、その成分の割合に関して再現性があり、そ
して毒性学的に許容され、そしてそれ故、特にヒトへの
経口投与に好適である。上記分散液中で得られた粒子の
大きさは、ばらつきがあり、そして好ましくは約１．０
×１０-8から１．０×１０-5ｍまで、特に約１０-7から
約２×１０-6ｍまでである。式（Ｉ）のリン脂質につい
ての命名法及びその炭素原子の番号付けは、Eur.J.of B
iochem. 79, 11-21 (1977) "Nomenclature of Lipids"
の中で与えられたIUPAC-IUB Commission on Biochemica
l Nomenclature (CBN)(sn-nomenclature, stereospecif
ic numbering) の推奨に従っている。式Ａのリン脂質に
おいては、上記定義Ｃ10-20 アシルをもつＲA 及びＲB
は、好ましくは偶数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アル
キル及び２重結合及び偶数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ
10-20 アルカノイルである。偶数の炭素原子をもつ直鎖
Ｃ10-20 アルカノイルＲA 及びＲB は、例えば、ｎ−ド
デカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノ
イル又はｎ−オクタデカノイルである。２重結合及び偶
数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカノイルＲA 及び
ＲB は、例えば、６−シス−、６−トランス−、９−シ
ス−若しくは９−トランス−ドデセノイル、−テトラデ
セノイル、−ヘキサデセノイル、−オクタデセノイル又
は−イコセノイル、特に９−シス−オクタデセノイル
（ｏｌｅｏｙｌ）である。
るリン脂質−安定化分散液は、室温で少なくとも数時間
安定であり、その成分の割合に関して再現性があり、そ
して毒性学的に許容され、そしてそれ故、特にヒトへの
経口投与に好適である。上記分散液中で得られた粒子の
大きさは、ばらつきがあり、そして好ましくは約１．０
×１０-8から１．０×１０-5ｍまで、特に約１０-7から
約２×１０-6ｍまでである。式（Ｉ）のリン脂質につい
ての命名法及びその炭素原子の番号付けは、Eur.J.of B
iochem. 79, 11-21 (1977) "Nomenclature of Lipids"
の中で与えられたIUPAC-IUB Commission on Biochemica
l Nomenclature (CBN)(sn-nomenclature, stereospecif
ic numbering) の推奨に従っている。式Ａのリン脂質に
おいては、上記定義Ｃ10-20 アシルをもつＲA 及びＲB
は、好ましくは偶数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アル
キル及び２重結合及び偶数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ
10-20 アルカノイルである。偶数の炭素原子をもつ直鎖
Ｃ10-20 アルカノイルＲA 及びＲB は、例えば、ｎ−ド
デカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノ
イル又はｎ−オクタデカノイルである。２重結合及び偶
数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカノイルＲA 及び
ＲB は、例えば、６−シス−、６−トランス−、９−シ
ス−若しくは９−トランス−ドデセノイル、−テトラデ
セノイル、−ヘキサデセノイル、−オクタデセノイル又
は−イコセノイル、特に９−シス−オクタデセノイル
（ｏｌｅｏｙｌ）である。
【００２９】式Ａのリン脂質においては、ｎは２から４
までの整数、好ましくは２である。式−（Ｃn Ｈ2n）−
の基は、枝分かれしていないか又は枝分かれしたアルキ
レン、例えば、１，１−エチレン、１，１−、１，２−
若しくは１，３−プロピレン又は１，２−、１，３−若
しくは１，４−ブチレンである。１，２−エチレン（ｎ
＝２）が好ましい。式Ａのリン脂質は、例えば、Ｒa ，
Ｒb 及びＲc が水素である天然のセファリン、又は
Ｒa ，Ｒb 及びＲc がメチルである天然のレシチン、例
えば、異なる若しくは同一のアシル基ＲA 及びＲB 又は
それらの混合物をもつ、大豆、ウシの脳、ウシの肝臓又
はニワトリの卵からのセファリン又はレシチンである。
異なる若しくは同一のアシル基ＲA 及びＲB をもつ、合
成の、実質的に純粋な式Ａのリン脂質が好ましい。上記
の用語“合成の”式Ａのリン脂質は、ＲA 及びＲB に関
して均一な組成をもつリン脂質を定義する。このような
合成のリン脂質は、好ましくは以下のように定義するレ
シチン及びセファリンである：そのアシル基ＲA 及びＲ
B が決定された構造をもち、そして約９５％より高い純
度をもつ決定された脂肪酸から生じている。ＲA 及びＲ
B は、同一でも又は異なってもよく、そして不飽和でも
又は飽和でもよい。ＲA は、好ましくは飽和、例えば、
ｎ−ヘキサデカノイルであり、そしてＲB は、好ましく
は不飽和、例えば、９−シス−オクタデセノイル（＝ｏ
ｌｅｏｙｌ）である。
までの整数、好ましくは２である。式−（Ｃn Ｈ2n）−
の基は、枝分かれしていないか又は枝分かれしたアルキ
レン、例えば、１，１−エチレン、１，１−、１，２−
若しくは１，３−プロピレン又は１，２−、１，３−若
しくは１，４−ブチレンである。１，２−エチレン（ｎ
＝２）が好ましい。式Ａのリン脂質は、例えば、Ｒa ，
Ｒb 及びＲc が水素である天然のセファリン、又は
Ｒa ，Ｒb 及びＲc がメチルである天然のレシチン、例
えば、異なる若しくは同一のアシル基ＲA 及びＲB 又は
それらの混合物をもつ、大豆、ウシの脳、ウシの肝臓又
はニワトリの卵からのセファリン又はレシチンである。
異なる若しくは同一のアシル基ＲA 及びＲB をもつ、合
成の、実質的に純粋な式Ａのリン脂質が好ましい。上記
の用語“合成の”式Ａのリン脂質は、ＲA 及びＲB に関
して均一な組成をもつリン脂質を定義する。このような
合成のリン脂質は、好ましくは以下のように定義するレ
シチン及びセファリンである：そのアシル基ＲA 及びＲ
B が決定された構造をもち、そして約９５％より高い純
度をもつ決定された脂肪酸から生じている。ＲA 及びＲ
B は、同一でも又は異なってもよく、そして不飽和でも
又は飽和でもよい。ＲA は、好ましくは飽和、例えば、
ｎ−ヘキサデカノイルであり、そしてＲB は、好ましく
は不飽和、例えば、９−シス−オクタデセノイル（＝ｏ
ｌｅｏｙｌ）である。
【００３０】上記の用語“天然の”式Ａのリン脂質は、
ＲA 及びＲB に関して均一な組成をもっていないリン脂
質を定義する。このような天然のリン脂質は、そのアシ
ル基ＲA 及びＲB が構造的に未決定であり、そして天然
の脂肪酸混合物から生じているレシチン及びセファリン
に類似のものである。上記の用語“実質的に純粋な”リ
ン脂質は、好適な測定方法により、例えば、ペーパー・
クロマトグラフィーにより測定されることができる、７
０（重量）％より高い純度の式Ａのリン脂質を定義す
る。ＲA が偶数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカノ
イルであり、そしてＲB が２重結合及び偶数の炭素原子
をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカノイルである、合成の、実質
的に純粋な式Ａのリン脂質が特に好ましい。Ｒa ，Ｒb
及びＲc がメチルであり、そしてｎが２である。特に好
ましい式Ａのリン脂質においては、ＲA がｎ−ドデカノ
イル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル又
はｎ−オクタデカノイルであり、そしてＲB が９−シス
−ドデセノイル、９−シス−テトラデセノイル、９−シ
ス−ヘキサデセノイル、９−シス−オクタデセノイル又
は９−シス−イコセノイルである。Ｒa ，Ｒb 及びＲc
がメチルであり、そしてｎが２である。特に非常に好ま
れる式Ａのリン脂質は、９５％より高い純度をもつ、合
成の１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オク
タデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリンであ
る。好ましい天然の、実質的に純粋な式Ａのリン脂質
は、特に、大豆又はニワトリの卵からのレシチン（Ｌ−
α−ホスファチジルコリン）である。
ＲA 及びＲB に関して均一な組成をもっていないリン脂
質を定義する。このような天然のリン脂質は、そのアシ
ル基ＲA 及びＲB が構造的に未決定であり、そして天然
の脂肪酸混合物から生じているレシチン及びセファリン
に類似のものである。上記の用語“実質的に純粋な”リ
ン脂質は、好適な測定方法により、例えば、ペーパー・
クロマトグラフィーにより測定されることができる、７
０（重量）％より高い純度の式Ａのリン脂質を定義す
る。ＲA が偶数の炭素原子をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカノ
イルであり、そしてＲB が２重結合及び偶数の炭素原子
をもつ直鎖Ｃ10-20 アルカノイルである、合成の、実質
的に純粋な式Ａのリン脂質が特に好ましい。Ｒa ，Ｒb
及びＲc がメチルであり、そしてｎが２である。特に好
ましい式Ａのリン脂質においては、ＲA がｎ−ドデカノ
イル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル又
はｎ−オクタデカノイルであり、そしてＲB が９−シス
−ドデセノイル、９−シス−テトラデセノイル、９−シ
ス−ヘキサデセノイル、９−シス−オクタデセノイル又
は９−シス−イコセノイルである。Ｒa ，Ｒb 及びＲc
がメチルであり、そしてｎが２である。特に非常に好ま
れる式Ａのリン脂質は、９５％より高い純度をもつ、合
成の１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オク
タデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリンであ
る。好ましい天然の、実質的に純粋な式Ａのリン脂質
は、特に、大豆又はニワトリの卵からのレシチン（Ｌ−
α−ホスファチジルコリン）である。
【００３１】また、カッコ内に与える用語が、式Ａのリ
ン脂質内のアシル基のために、慣習的に使用される：９
−シス−ドデセノイル（ラウロレオイル）、９−シス−
テトラデセノイル（ミリストレオイル）、９−シス−ヘ
キサデセノイル（パルミトレオイル）、６−シス−オク
タデセノイル（ペトロセルオイル）、６−トランス−オ
クタデセノイル（ペトロセライドオイル）、９−シス−
オクタデセノイル（オレオイル）、９−トランス−オク
タデセノイル（エライドイル）、１１−シス−オクタデ
セノイル（バクセノイル）、９−シス−オコセノイル
（ガドレオイル）、ｎ−ドデカノイル（ラウロイル）、
ｎ−テトラデカノイル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデ
カノイル（ａパルミトイル）、ｎ−オクタデカノイル
（ステアロイル）、ｎ−イコサノイル（アラキドイ
ル）。
ン脂質内のアシル基のために、慣習的に使用される：９
−シス−ドデセノイル（ラウロレオイル）、９−シス−
テトラデセノイル（ミリストレオイル）、９−シス−ヘ
キサデセノイル（パルミトレオイル）、６−シス−オク
タデセノイル（ペトロセルオイル）、６−トランス−オ
クタデセノイル（ペトロセライドオイル）、９−シス−
オクタデセノイル（オレオイル）、９−トランス−オク
タデセノイル（エライドイル）、１１−シス−オクタデ
セノイル（バクセノイル）、９−シス−オコセノイル
（ガドレオイル）、ｎ−ドデカノイル（ラウロイル）、
ｎ−テトラデカノイル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデ
カノイル（ａパルミトイル）、ｎ−オクタデカノイル
（ステアロイル）、ｎ−イコサノイル（アラキドイ
ル）。
【００３２】他のリン脂質は、好ましくは、上記のアシ
ル基をもつ、ホスファチジン酸（３−ｓｎ−ホスファチ
ジン酸）のエステル、例えば、ホスファチジルセリン及
びホスファチジルエタノールアミンである。また、僅か
に溶けた活性成分は、先に定義したような、水溶性の薬
理学的に許容される塩である。上記の担体液ｄ）は、数
日から数週間までの期間にわたり固体又は固体状の集合
体、例えば、ミセルが全く再形成されないようなリポソ
ームとして、成分ａ），ｂ）及びｃ）又はａ）及びｃ）
を含んで成り、そして上記成分を含んで成る溶液が、好
ましくは経口的に、所望により濾過後、投与されること
ができる。上記の担体ｄ）は、薬理学的に許容される、
非毒性賦形剤、例えば、等張条件を作るのに好適な水溶
性の賦形剤、例えば、イオン性添加物、例えば、塩化ナ
トリウム、又は非イオン性添加物（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｆｏｒｍｅｒｓ）、例えば、ソルビトール、マニトー
ル又はグルコース、又はリポソーム分散液のための水溶
性安定剤、例えば、ラクトース、フルクトース若しくは
シュクロースを含んで成ることができる。
ル基をもつ、ホスファチジン酸（３−ｓｎ−ホスファチ
ジン酸）のエステル、例えば、ホスファチジルセリン及
びホスファチジルエタノールアミンである。また、僅か
に溶けた活性成分は、先に定義したような、水溶性の薬
理学的に許容される塩である。上記の担体液ｄ）は、数
日から数週間までの期間にわたり固体又は固体状の集合
体、例えば、ミセルが全く再形成されないようなリポソ
ームとして、成分ａ），ｂ）及びｃ）又はａ）及びｃ）
を含んで成り、そして上記成分を含んで成る溶液が、好
ましくは経口的に、所望により濾過後、投与されること
ができる。上記の担体ｄ）は、薬理学的に許容される、
非毒性賦形剤、例えば、等張条件を作るのに好適な水溶
性の賦形剤、例えば、イオン性添加物、例えば、塩化ナ
トリウム、又は非イオン性添加物（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｆｏｒｍｅｒｓ）、例えば、ソルビトール、マニトー
ル又はグルコース、又はリポソーム分散液のための水溶
性安定剤、例えば、ラクトース、フルクトース若しくは
シュクロースを含んで成ることができる。
【００３３】上記の水溶性賦形剤に加えて、上記担体液
は、液体の医薬の形成のために使用されることができる
乳化剤、湿潤剤又は界面活性剤、例えば、乳化剤、例え
ば、オレイン酸、脂肪酸ポリヒドロキシ・アルコール・
エステル型の非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタ
ン・モノラウレート、・モノオレート、・モノステアレ
ート若しくは・モノパルミテート、ソルビタン・トリス
テアレート若しくは・トリオレート、脂肪酸ポリヒドロ
キシ・アルコール・エステルのポリオキシエチレン付加
物、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノラ
ウレート、・モノオレート、・モノステアレート、・モ
ノパルミテート、・トリステアレート若しくは・トリオ
レート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例え
ば、ポリオキシエチル・ステアレート、ポリエチレン・
グリコール−４００−ステアレート、ポリエチレングリ
コール−２０００−ステアレート、特にＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ商標登録型（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｒ
ｐ．）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ商標登録型（ＩＣＩ）
のエチレンオキサイド／プロピレンオキサイド・ブロッ
ク重合体を含んで成ってもよい。好ましい保存剤は、例
えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、又は殺菌
剤、例えば、ソルビン酸又は安息香酸である。
は、液体の医薬の形成のために使用されることができる
乳化剤、湿潤剤又は界面活性剤、例えば、乳化剤、例え
ば、オレイン酸、脂肪酸ポリヒドロキシ・アルコール・
エステル型の非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタ
ン・モノラウレート、・モノオレート、・モノステアレ
ート若しくは・モノパルミテート、ソルビタン・トリス
テアレート若しくは・トリオレート、脂肪酸ポリヒドロ
キシ・アルコール・エステルのポリオキシエチレン付加
物、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノラ
ウレート、・モノオレート、・モノステアレート、・モ
ノパルミテート、・トリステアレート若しくは・トリオ
レート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例え
ば、ポリオキシエチル・ステアレート、ポリエチレン・
グリコール−４００−ステアレート、ポリエチレングリ
コール−２０００−ステアレート、特にＰｌｕｒｏｎｉ
ｃ商標登録型（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｒ
ｐ．）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ商標登録型（ＩＣＩ）
のエチレンオキサイド／プロピレンオキサイド・ブロッ
ク重合体を含んで成ってもよい。好ましい保存剤は、例
えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、又は殺菌
剤、例えば、ソルビン酸又は安息香酸である。
【００３４】オイントメントは７０％まで、しかしなが
ら好ましくは２０〜５０％の水又は水性相を含んで成る
水中油エマルションである。脂肪相として適切なのは特
に炭化水素、例えばＶａｓｅｌｉｎｅ（商標）、パラフ
ィン油又は硬質パラフィンであり、これは水結合容量を
高めるため、好ましくは適当なヒドロキシ化合物、例え
ば脂肪アルコール又はそのエステル、例えばセチルアル
コール又はウールワックスアルコール、例えばウールワ
ックスを含んで成る。乳化剤は対応の親油性物質、例え
ばソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ（商標）、例え
ばソルビタンオレエート及び／又はソルビタンイソステ
アレートである。水性相への添加剤は例えば保湿剤、例
えばポリアルコール、例えばグリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトール及び／もしくはポリエチレン
グリコール、又は防腐剤及び香料である。
ら好ましくは２０〜５０％の水又は水性相を含んで成る
水中油エマルションである。脂肪相として適切なのは特
に炭化水素、例えばＶａｓｅｌｉｎｅ（商標）、パラフ
ィン油又は硬質パラフィンであり、これは水結合容量を
高めるため、好ましくは適当なヒドロキシ化合物、例え
ば脂肪アルコール又はそのエステル、例えばセチルアル
コール又はウールワックスアルコール、例えばウールワ
ックスを含んで成る。乳化剤は対応の親油性物質、例え
ばソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ（商標）、例え
ばソルビタンオレエート及び／又はソルビタンイソステ
アレートである。水性相への添加剤は例えば保湿剤、例
えばポリアルコール、例えばグリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトール及び／もしくはポリエチレン
グリコール、又は防腐剤及び香料である。
【００３５】脂肪オイントメントは無水物であり、そし
てベースとして特に炭化水素、例えばパラフィン、Ｖａ
ｓｅｌｉｎｅ（商標）又はパラフィン油、更には天然又
は部分合成脂肪、例えばココナッツ脂肪酸トリグリセリ
ド、又は好ましくは硬化油、例えば水素化グランドナッ
ツ油もしくはキャスター油、更にはグリセロールの脂肪
酸部分エステル、例えばグリセロールモノ−及び／又は
ジ−ステアレート、そして更には例えば水吸着量を増大
せしめる脂肪アルコール、乳化剤及び／又は添加剤であ
ってオイントメントに関して述べたものを含んで成る。
てベースとして特に炭化水素、例えばパラフィン、Ｖａ
ｓｅｌｉｎｅ（商標）又はパラフィン油、更には天然又
は部分合成脂肪、例えばココナッツ脂肪酸トリグリセリ
ド、又は好ましくは硬化油、例えば水素化グランドナッ
ツ油もしくはキャスター油、更にはグリセロールの脂肪
酸部分エステル、例えばグリセロールモノ−及び／又は
ジ−ステアレート、そして更には例えば水吸着量を増大
せしめる脂肪アルコール、乳化剤及び／又は添加剤であ
ってオイントメントに関して述べたものを含んで成る。
【００３６】クリームは水中油オイントメントであり、
５０％以上の水を含んで成る。油状ベースとして、特に
脂肪アルコール、例えばラウリル、セチル又はステアリ
ルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸又はステア
リン酸、液状から固形状のワックス、例えばイソプロピ
ルミリステート、ウールワックス又はビースワックス、
及び／又は炭化水素、例えばＶａｓｅｌｉｎｅ（商標）
（ワセリン）、又はパラフィン油が利用される。適当な
乳化剤は、主として親水性の特性を有する界面活性剤、
例えば対応の非イオン性乳化剤、例えばポリアルコール
の脂肪酸エステル又はその酸化エチレン付加物、例えば
ポリグリセロール脂肪酸エステル又はポリエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎｓ（商標））、そし
て更にはポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルも
しくは脂肪酸エステル、又は対応のイオン性乳化剤、例
えば脂肪アルコールスルフェートのアルカリ金属塩、例
えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムも
しくはステアリル硫酸ナトリウムであり、それらは脂肪
アルコール、例えばセチルアルコール又はステアリルア
ルコールの存在下で通常利用される。水性相への添加剤
はとりわけクリームの乾燥を抑える試薬、例えばポリア
ルコール、例えばグリセロール、ソルビトール、プロピ
レングリコール及び／又はポリエチレングリコールであ
り、そして更には防腐剤及び香料である。
５０％以上の水を含んで成る。油状ベースとして、特に
脂肪アルコール、例えばラウリル、セチル又はステアリ
ルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸又はステア
リン酸、液状から固形状のワックス、例えばイソプロピ
ルミリステート、ウールワックス又はビースワックス、
及び／又は炭化水素、例えばＶａｓｅｌｉｎｅ（商標）
（ワセリン）、又はパラフィン油が利用される。適当な
乳化剤は、主として親水性の特性を有する界面活性剤、
例えば対応の非イオン性乳化剤、例えばポリアルコール
の脂肪酸エステル又はその酸化エチレン付加物、例えば
ポリグリセロール脂肪酸エステル又はポリエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎｓ（商標））、そし
て更にはポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルも
しくは脂肪酸エステル、又は対応のイオン性乳化剤、例
えば脂肪アルコールスルフェートのアルカリ金属塩、例
えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムも
しくはステアリル硫酸ナトリウムであり、それらは脂肪
アルコール、例えばセチルアルコール又はステアリルア
ルコールの存在下で通常利用される。水性相への添加剤
はとりわけクリームの乾燥を抑える試薬、例えばポリア
ルコール、例えばグリセロール、ソルビトール、プロピ
レングリコール及び／又はポリエチレングリコールであ
り、そして更には防腐剤及び香料である。
【００３７】ペーストは、分離−吸収粉末成分、例えば
酸化金属、例えば酸化チタンもしくは酸化亜鉛、更には
タルカム及び／又は珪酸アルミニウムを有するクリーム
及びオイントメントであり、それらの目的は存在してい
る水分又は分離物への結合を目的とする。
酸化金属、例えば酸化チタンもしくは酸化亜鉛、更には
タルカム及び／又は珪酸アルミニウムを有するクリーム
及びオイントメントであり、それらの目的は存在してい
る水分又は分離物への結合を目的とする。
【００３８】フォームは加圧容器から投与され、そして
それはエアゾール形態の液状水中油エマルションであ
り、噴射剤として炭化水素、例えばクロロ−フルオロ−
低級アルカン、例えばジクロロジフルオロメタン及びジ
クロロテトラフルオロエタン、又は好ましくは非ハロゲ
ン化気性炭化水素、エアー、Ｎ2 Ｏ又は二酸化炭素が用
いられている。油相としては、オイントメント及びクリ
ームに関する章に述べたものがとりわけ利用され、その
中に記載の添加剤と同じものが利用される。
それはエアゾール形態の液状水中油エマルションであ
り、噴射剤として炭化水素、例えばクロロ−フルオロ−
低級アルカン、例えばジクロロジフルオロメタン及びジ
クロロテトラフルオロエタン、又は好ましくは非ハロゲ
ン化気性炭化水素、エアー、Ｎ2 Ｏ又は二酸化炭素が用
いられている。油相としては、オイントメント及びクリ
ームに関する章に述べたものがとりわけ利用され、その
中に記載の添加剤と同じものが利用される。
【００３９】チンキ及び溶液は一般に水性エタノール性
ベースを有し、それにとりわけポリアルコール、例えば
グリセロール、グリコール及びポリエチレングリコール
が、蒸発を抑えるための保湿剤として、並びに脂肪保存
物質、例えば低分子量ポリエチレングリコールを有する
脂肪酸エステル、即ち水性混合物の中で可溶性である親
油性物質が、エタノールにより皮膚から除去された脂肪
物質の代替物として、更には必要ならばその他の賦形剤
及び添加剤が加えられる。
ベースを有し、それにとりわけポリアルコール、例えば
グリセロール、グリコール及びポリエチレングリコール
が、蒸発を抑えるための保湿剤として、並びに脂肪保存
物質、例えば低分子量ポリエチレングリコールを有する
脂肪酸エステル、即ち水性混合物の中で可溶性である親
油性物質が、エタノールにより皮膚から除去された脂肪
物質の代替物として、更には必要ならばその他の賦形剤
及び添加剤が加えられる。
【００４０】実施例に記載の薬理組成物は特に適切であ
る。
る。
【００４１】式Ｉの化合物の定義に関して上記した語は
好ましくは本明細書において下記の意味を有する：
好ましくは本明細書において下記の意味を有する：
【００４２】本発明の詳細において、例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル等の如きの基の定義にお
いて用いている「低級」なる語は、特にことわりのない
限り、７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む
ように定義した基を意味する。
ル、低級アルコキシカルボニル等の如きの基の定義にお
いて用いている「低級」なる語は、特にことわりのない
限り、７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む
ように定義した基を意味する。
【００４３】置換基Ｒ1 ，Ｂ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ａ1 及び
／又はＡ2 、並びにＲ4 とＲ5 とが結合している窒素原
子と一緒に成って形成している置換化チオモルホリノ又
はモルホリノにおいて存在しうる不斉炭素原子は、
（Ｒ）−，（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置でありうる。
従って、本化合物は異性体の混合物又は純粋な異性体の
形態、特に立体異性体の混合物、鏡像異性体の組、又は
純粋な鏡像異性体でありうる。
／又はＡ2 、並びにＲ4 とＲ5 とが結合している窒素原
子と一緒に成って形成している置換化チオモルホリノ又
はモルホリノにおいて存在しうる不斉炭素原子は、
（Ｒ）−，（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置でありうる。
従って、本化合物は異性体の混合物又は純粋な異性体の
形態、特に立体異性体の混合物、鏡像異性体の組、又は
純粋な鏡像異性体でありうる。
【００４４】本発明の詳細において用いる一般語及び名
称は好適には下記の意味を有し、様々な定義のカテゴリ
ーにおいて、一般定義の代りに本明細書で挙げている基
の任意の組合せ又は個々の基を利用することが考えられ
る。
称は好適には下記の意味を有し、様々な定義のカテゴリ
ーにおいて、一般定義の代りに本明細書で挙げている基
の任意の組合せ又は個々の基を利用することが考えられ
る。
【００４５】低級アルコキシカルボニルＲ1 は好ましく
は枝分れ低級アルキル基、特にｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−
低級アルキルを含み、そして例えばブトキシカルボニ
ル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はイソブト
キシカルボニルである。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
が特に好ましい。
は枝分れ低級アルキル基、特にｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−
低級アルキルを含み、そして例えばブトキシカルボニ
ル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はイソブト
キシカルボニルである。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
が特に好ましい。
【００４６】複素環カルボニルのＲ1 は特に、５−又は
６−員複素環であって、Ｓ，Ｏ及びＮより互いに独立し
て選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和又は完
全もしくは部分的に飽和であり、そして１ないし３回ま
でベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−もし
くはシクロヘプタ−縮合されているもの（上記の縮合環
は更なる窒素原子をヘテロ原子として含むことが可能で
ある）、例えばピロリル、フラニル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリ
ル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル
及びそれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シク
ロヘキサ−もしくはシクロヘプタ−縮合誘導体（これら
も完全又は部分飽和であってよいが、しかしながら好ま
しくは部分飽和である）より選ばれる複素環基を含むも
のであるか、あるいはピリジルカルボニル、例えばピリ
ジル−３−カルボニル、モルホリニルカルボニル、例え
ばモルホリノカルボニル、及びベンゾフラノイル、例え
ば３−ベンゾフラノイル、そして更には他にもしくはそ
れらに加えて、テトラヒドロイソキノリルカルボニル、
例えばテトラヒドロイソキノリル−３−カルボニル、好
ましくはテトラヒドロイソキリル−３−（Ｓ）−カルボ
ニルより選ばれるものである。
６−員複素環であって、Ｓ，Ｏ及びＮより互いに独立し
て選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和又は完
全もしくは部分的に飽和であり、そして１ないし３回ま
でベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−もし
くはシクロヘプタ−縮合されているもの（上記の縮合環
は更なる窒素原子をヘテロ原子として含むことが可能で
ある）、例えばピロリル、フラニル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリ
ル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル
及びそれらの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シク
ロヘキサ−もしくはシクロヘプタ−縮合誘導体（これら
も完全又は部分飽和であってよいが、しかしながら好ま
しくは部分飽和である）より選ばれる複素環基を含むも
のであるか、あるいはピリジルカルボニル、例えばピリ
ジル−３−カルボニル、モルホリニルカルボニル、例え
ばモルホリノカルボニル、及びベンゾフラノイル、例え
ば３−ベンゾフラノイル、そして更には他にもしくはそ
れらに加えて、テトラヒドロイソキノリルカルボニル、
例えばテトラヒドロイソキノリル−３−カルボニル、好
ましくはテトラヒドロイソキリル−３−（Ｓ）−カルボ
ニルより選ばれるものである。
【００４７】ベンジルオキシカルボニルのＲ1 は未置換
であるか、又はフッ素、ハロ−低級アルキル、例えばト
リフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル、低級
アルカノイル、例えばアセチル、プロパノイル、ブチリ
ルもしくはピバロイル、スルホ、低級アルキルスルホニ
ル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−
プロピルスルホニルもしくはイソプロピルスルホニル及
びシアノより互いに独立して選ばれる３個までの基によ
り置換されている。好ましいベンジルオキシカルボニル
は、未置換、又はフェニル環において、フッ素、トリフ
ルオロメチル、スルホ、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル及びシアノによりｏ−，ｍ−もしくはｐ−置換さ
れた、特にｐ−置換されたもの、例えばベンジルオキシ
カルボニル、フルオロフェニルメトキシカルボニル、例
えばｐ−フルオロフェニルメトキシカルボニル、トリフ
ルオロメチルフェニルメトキシカルボニル、例えばｐ−
トリフルオロメチルフェニルメトキシカルボニル、メチ
ルスルホニルフェニルメトキシカルボニル、例えばｐ−
メチルスルホニルフェニルメトキシカルボニル、又はシ
アノフェニルメトキシカルボニル、例えばｐ−シアノフ
ェニルメトキシカルボニルである。
であるか、又はフッ素、ハロ−低級アルキル、例えばト
リフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル、低級
アルカノイル、例えばアセチル、プロパノイル、ブチリ
ルもしくはピバロイル、スルホ、低級アルキルスルホニ
ル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−
プロピルスルホニルもしくはイソプロピルスルホニル及
びシアノより互いに独立して選ばれる３個までの基によ
り置換されている。好ましいベンジルオキシカルボニル
は、未置換、又はフェニル環において、フッ素、トリフ
ルオロメチル、スルホ、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル及びシアノによりｏ−，ｍ−もしくはｐ−置換さ
れた、特にｐ−置換されたもの、例えばベンジルオキシ
カルボニル、フルオロフェニルメトキシカルボニル、例
えばｐ−フルオロフェニルメトキシカルボニル、トリフ
ルオロメチルフェニルメトキシカルボニル、例えばｐ−
トリフルオロメチルフェニルメトキシカルボニル、メチ
ルスルホニルフェニルメトキシカルボニル、例えばｐ−
メチルスルホニルフェニルメトキシカルボニル、又はシ
アノフェニルメトキシカルボニル、例えばｐ−シアノフ
ェニルメトキシカルボニルである。
【００４８】複素環オキシカルボニルのＲ1 は特に、５
−又は６−員複素環であって、Ｓ，Ｏ及びＮより互いに
独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和
又は完全もしくは部分的に飽和であり、そして１ないし
３回までベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ
−もしくはシクロヘプタ−縮合されているもの（上記の
縮合環は更なる窒素原子をヘテロ原子として含むことが
可能である）、例えばピロリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリ
ル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びそれらの基
のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−もし
くはシクロヘプタ−縮合誘導体（それらも完全又は部分
飽和であってよい）より選ばれる基を複素環として含
み、その複素環基は環炭素原子を介して関連のオキシカ
ルボニル基の酸素に結合しており、好ましくはピロリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カ
ルボリニル及びそれらの基の完全もしくは部分飽和誘導
体、例えばそれらの基の部分飽和誘導体より選ばれるも
のを含むものであるか、又はインドル−３−イル−オキ
シカルボニル、ベンゾチアゾル−６−イル−オキシカル
ボニル又はキノル−８−イル−オキシカルボニルであ
る。特に好ましいＲ1 の定義の変異体において、置換基
複素環オキシカルボニルの定義に属する基は定義の全て
のカテゴリーの中に含まれない。
−又は６−員複素環であって、Ｓ，Ｏ及びＮより互いに
独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和
又は完全もしくは部分的に飽和であり、そして１ないし
３回までベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ
−もしくはシクロヘプタ−縮合されているもの（上記の
縮合環は更なる窒素原子をヘテロ原子として含むことが
可能である）、例えばピロリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリ
ル、キノキサリニル、β−カルボリニル及びそれらの基
のベンゾ−縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−もし
くはシクロヘプタ−縮合誘導体（それらも完全又は部分
飽和であってよい）より選ばれる基を複素環として含
み、その複素環基は環炭素原子を介して関連のオキシカ
ルボニル基の酸素に結合しており、好ましくはピロリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カ
ルボリニル及びそれらの基の完全もしくは部分飽和誘導
体、例えばそれらの基の部分飽和誘導体より選ばれるも
のを含むものであるか、又はインドル−３−イル−オキ
シカルボニル、ベンゾチアゾル−６−イル−オキシカル
ボニル又はキノル−８−イル−オキシカルボニルであ
る。特に好ましいＲ1 の定義の変異体において、置換基
複素環オキシカルボニルの定義に属する基は定義の全て
のカテゴリーの中に含まれない。
【００４９】上記の基において、結合しているカルボニ
ル基はチオカルボニル基に置き代えられていてよい。カ
ルボニル基が好ましい。
ル基はチオカルボニル基に置き代えられていてよい。カ
ルボニル基が好ましい。
【００５０】低級アルキルスルホニルのＲ1 は好ましく
はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピル
スルホニル又はイソプロピルスルホニルである。Ｒ1 が
低級アルキルスルホニルであり、そして残りの基が前述
の通りである式Ｉの化合物は式Ｉの化合物の定義からは
ずしてよいが、それらは特に好ましい。
はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピル
スルホニル又はイソプロピルスルホニルである。Ｒ1 が
低級アルキルスルホニルであり、そして残りの基が前述
の通りである式Ｉの化合物は式Ｉの化合物の定義からは
ずしてよいが、それらは特に好ましい。
【００５１】複素環スルホニルは好ましくは複素環カル
ボニルＲ1 について述べた複素環のいづれかであって、
未置換であるか、又は低級アルキル、例えばメチルもし
くはエチルによって置換されているものを含み、好まし
い複素環はスルホニル基の硫黄原子に結合している少な
くとも１個の窒素原子を含み、そして特にピペリジンス
ルホニル、又はピペラジン−１−イル−スルホニル、ピ
ロリジン−１−イル−スルホニル、イミダゾリジン−１
−イル−スルホニル、ピリミジン−１−イル−スルホニ
ル、キノリン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホ
ニル又はチオモルホリノスルホニル、特にチオモルホリ
ノスルホニルもしくはモルホリノスルホニルであり、そ
れらは未置換であるか、又はスルホニル硫黄原子に結合
していない窒素原子において低級アルキル、例えばメチ
ルにより置換されている。Ｒ1 が複素環スルホニルであ
り、そして残りの基が上記した通りである式Ｉの化合物
は式Ｉの化合物の定義からはずしてよく、それらが特に
好ましい。
ボニルＲ1 について述べた複素環のいづれかであって、
未置換であるか、又は低級アルキル、例えばメチルもし
くはエチルによって置換されているものを含み、好まし
い複素環はスルホニル基の硫黄原子に結合している少な
くとも１個の窒素原子を含み、そして特にピペリジンス
ルホニル、又はピペラジン−１−イル−スルホニル、ピ
ロリジン−１−イル−スルホニル、イミダゾリジン−１
−イル−スルホニル、ピリミジン−１−イル−スルホニ
ル、キノリン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホ
ニル又はチオモルホリノスルホニル、特にチオモルホリ
ノスルホニルもしくはモルホリノスルホニルであり、そ
れらは未置換であるか、又はスルホニル硫黄原子に結合
していない窒素原子において低級アルキル、例えばメチ
ルにより置換されている。Ｒ1 が複素環スルホニルであ
り、そして残りの基が上記した通りである式Ｉの化合物
は式Ｉの化合物の定義からはずしてよく、それらが特に
好ましい。
【００５２】Ｎ−（複素環−低級アルキル）−Ｎ−低級
アルキル−アミノカルボニルのＲ1は、複素環カルボニ
ルのＲ1 について述べた複素環のいづれかを複素環とし
て好適に含み、特にピリジル、例えば２−、３−もしく
は４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリ
ニル、例えばモルホリノ、チオモルホリニル、例えばチ
オモルホリノ、又はキノリル、例えば２−もしくは３−
キノリルを含み、そして特にＮ−（複素環メチル）−Ｎ
−メチル−アミノカルボニル、例えばＮ−（ピリジルメ
チル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、例えばＮ−
（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
ルである。Ｒ1 がＮ−（複素環−低級アルキル）−Ｎ−
低級アルキルアミノカルボニルであり、そして残りの基
が上記の通りである式Ｉの化合物は式Ｉの化合物の定義
からはずしてよく、そしてそれらが特に好ましい。
アルキル−アミノカルボニルのＲ1は、複素環カルボニ
ルのＲ1 について述べた複素環のいづれかを複素環とし
て好適に含み、特にピリジル、例えば２−、３−もしく
は４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリ
ニル、例えばモルホリノ、チオモルホリニル、例えばチ
オモルホリノ、又はキノリル、例えば２−もしくは３−
キノリルを含み、そして特にＮ−（複素環メチル）−Ｎ
−メチル−アミノカルボニル、例えばＮ−（ピリジルメ
チル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、例えばＮ−
（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
ルである。Ｒ1 がＮ−（複素環−低級アルキル）−Ｎ−
低級アルキルアミノカルボニルであり、そして残りの基
が上記の通りである式Ｉの化合物は式Ｉの化合物の定義
からはずしてよく、そしてそれらが特に好ましい。
【００５３】Ｒ1 にＮ−末端的に、且つＲ2 −ＣＨ2 −
を保有する炭素原子においてのアミノ基にＣ−末端的に
結合しているα−アミノ酸の二価の残基Ｂ1 は、好まし
くはグリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ）、アラニン（Ｈ−Ａ
ｌａ−ＯＨ）、バリン（Ｈ−Ｖａｌ−ＯＨ）、ノルバリ
ン（α−アミノ吉草酸）、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｈ）、イソロイシン（Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、ノルロイシ
ン（α−アミノヘキサノン酸、Ｈ−Ｎｌｅ−ＯＨ）、セ
リン（Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、ホモセリン（α−アミノ−
γ−ヒドロキシ酪酸）、スレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−Ｏ
Ｈ）、メチオニン（Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、システイン
（Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ）、プロリン（Ｈ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ）、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプ
ロリン、フェニルアラニン（Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、ｐ−
フルオロフェニルアラニン（Ｈ−（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ）−
ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、ｐ−メトキシ
−フェニルアラニン（Ｈ−（ｐ−ＣＨ3 Ｏ−Ｐｈｅ）−
ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、ｐ−メトキシ
−フェニルアラニン（Ｈ−（ｐ−ＣＨ3 Ｏ−Ｐｈｅ）−
ＯＨ）、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェ
ニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−
フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、
フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン（Ｈ−Ｎａｌ
−ＯＨ）、シクロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−Ｏ
Ｈ）、シクロヘキシグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔ
ｒｐ−ＯＨ）、インドリン−２−カルボン酸、１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、アスパラ
ギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）、アスパラギン（Ｈ−Ａｓ
ｎ−ＯＨ）、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ）、グル
タミン（Ｈ−Ｇｌｎ−ＯＨ）、ヒスチジン（Ｈ−Ｈｉｓ
−ＯＨ）、アルギニン（Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リジン
（Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、δ−ヒドロキシリジン、オルニ
チン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、α，γ−ジアミノ酪
酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸、又はそうでなけ
れば、そしてそれに加えて、４−シアノ−フェニルアラ
ニン（Ｈ−（ｐ−ＣＮ−Ｐｈｅ）−ＯＨ）より選ばれ
る、特に疎水性アミノ酸の基、例えばプロリン、フェニ
ルアラニン、ｐ−フルオロフェニルアラニン、ｐ−メト
キシ−フェニルアラニン、チロシン、フェニルグリシ
ン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
シクロヘキシルグリシンであることが好ましくは、又は
グリシン、バリン、ノルバリン、アラニン、ロイシン、
ノルロイシン及びイソロイシンより選ばれる脂肪族α−
アミノ酸、特にバリンであり、各α−アミノ酸はＤ−，
Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形態、好ましくはＬ−形態にあっ
てよく、そして特に低級アルコキシカルボニル、例えば
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及び複素環カルボニル、
例えばモルホリノカルボニルより選ばれる基Ｒ1 に結合
している。
を保有する炭素原子においてのアミノ基にＣ−末端的に
結合しているα−アミノ酸の二価の残基Ｂ1 は、好まし
くはグリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＨ）、アラニン（Ｈ−Ａ
ｌａ−ＯＨ）、バリン（Ｈ−Ｖａｌ−ＯＨ）、ノルバリ
ン（α−アミノ吉草酸）、ロイシン（Ｈ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｈ）、イソロイシン（Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、ノルロイシ
ン（α−アミノヘキサノン酸、Ｈ−Ｎｌｅ−ＯＨ）、セ
リン（Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ）、ホモセリン（α−アミノ−
γ−ヒドロキシ酪酸）、スレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−Ｏ
Ｈ）、メチオニン（Ｈ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、システイン
（Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ）、プロリン（Ｈ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ）、トランス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプ
ロリン、フェニルアラニン（Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、ｐ−
フルオロフェニルアラニン（Ｈ−（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ）−
ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、ｐ−メトキシ
−フェニルアラニン（Ｈ−（ｐ−ＣＨ3 Ｏ−Ｐｈｅ）−
ＯＨ）、チロシン（Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨ）、ｐ−メトキシ
−フェニルアラニン（Ｈ−（ｐ−ＣＨ3 Ｏ−Ｐｈｅ）−
ＯＨ）、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェ
ニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、β−
フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラニン）、
フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン（Ｈ−Ｎａｌ
−ＯＨ）、シクロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−Ｏ
Ｈ）、シクロヘキシグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔ
ｒｐ−ＯＨ）、インドリン−２−カルボン酸、１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、アスパラ
ギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）、アスパラギン（Ｈ−Ａｓ
ｎ−ＯＨ）、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ）、グル
タミン（Ｈ−Ｇｌｎ−ＯＨ）、ヒスチジン（Ｈ−Ｈｉｓ
−ＯＨ）、アルギニン（Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リジン
（Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、δ−ヒドロキシリジン、オルニ
チン（α，δ−ジアミノ吉草酸）、α，γ−ジアミノ酪
酸及びα，β−ジアミノプロピオン酸、又はそうでなけ
れば、そしてそれに加えて、４−シアノ−フェニルアラ
ニン（Ｈ−（ｐ−ＣＮ−Ｐｈｅ）−ＯＨ）より選ばれ
る、特に疎水性アミノ酸の基、例えばプロリン、フェニ
ルアラニン、ｐ−フルオロフェニルアラニン、ｐ−メト
キシ−フェニルアラニン、チロシン、フェニルグリシ
ン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、
シクロヘキシルグリシンであることが好ましくは、又は
グリシン、バリン、ノルバリン、アラニン、ロイシン、
ノルロイシン及びイソロイシンより選ばれる脂肪族α−
アミノ酸、特にバリンであり、各α−アミノ酸はＤ−，
Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形態、好ましくはＬ−形態にあっ
てよく、そして特に低級アルコキシカルボニル、例えば
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及び複素環カルボニル、
例えばモルホリノカルボニルより選ばれる基Ｒ1 に結合
している。
【００５４】Ｂ1 が結合のとき、Ｒ1 は式Ｉにおける基
Ｒ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子に結合しているアミ
ノ窒素原子に直接結合している。
Ｒ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子に結合しているアミ
ノ窒素原子に直接結合している。
【００５５】フェニル又はシクロヘキシルのＲ2 又はＲ
3 は、未置換であるか、又は互いに独立してヒドロキ
シ、低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキ
シ、ハロゲン、例えばフッ素、ハロ−低級アルキル、例
えばトリフルオロメチル、スルホ、低級アルキルスルホ
ニル、例えばメチル−もしくはエチル−スルホニル、シ
アノ及びニトロより選ばれる３個までの基により、好ま
しくはそれらの基のうちの１もしくは２個の、特にヒド
ロキシ、メトキシ、フッ素、トリフルオロメチル、スル
ホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−もしくは
エチル−スルホニル及びシアノより選ばれる基より置換
されており、そしてフェニルの場合は、その基は特にフ
ッ素及びシアノにより選ばれ、そしてシクロヘキシルの
場合、その基は特にフッ素、トリフルオロメチル、スル
ホ及び低級アルキルスルホニルより選ばれ、更に特にフ
ッ素である；上記の置換基はフェニル又はシクロヘキシ
ル環の２−、３−もしくは４−位、特に４位において結
合しており、例えばフェニル、シクロヘキシル、４−フ
ルオロ−もしくは４−シアノ−フェニル、又は４−フル
オロシクロヘキシル、特にフェニル、シクロヘキシル、
４−シアノフェニル又は４−フルオロフェニルである。
3 は、未置換であるか、又は互いに独立してヒドロキ
シ、低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキ
シ、ハロゲン、例えばフッ素、ハロ−低級アルキル、例
えばトリフルオロメチル、スルホ、低級アルキルスルホ
ニル、例えばメチル−もしくはエチル−スルホニル、シ
アノ及びニトロより選ばれる３個までの基により、好ま
しくはそれらの基のうちの１もしくは２個の、特にヒド
ロキシ、メトキシ、フッ素、トリフルオロメチル、スル
ホ、低級アルキルスルホニル、例えばメチル−もしくは
エチル−スルホニル及びシアノより選ばれる基より置換
されており、そしてフェニルの場合は、その基は特にフ
ッ素及びシアノにより選ばれ、そしてシクロヘキシルの
場合、その基は特にフッ素、トリフルオロメチル、スル
ホ及び低級アルキルスルホニルより選ばれ、更に特にフ
ッ素である；上記の置換基はフェニル又はシクロヘキシ
ル環の２−、３−もしくは４−位、特に４位において結
合しており、例えばフェニル、シクロヘキシル、４−フ
ルオロ−もしくは４−シアノ−フェニル、又は４−フル
オロシクロヘキシル、特にフェニル、シクロヘキシル、
４−シアノフェニル又は４−フルオロフェニルである。
【００５６】特に好ましいのはＲ2 とＲ3 との組合せで
あって、基Ｒ2 及びＲ3 のうちの少なくとも一方がハロ
ゲン、特に、フッ素、ハロ−低級アルキル、特にトリフ
ルオロメチル、スルホ、低級アルキルスルホニル、特に
メチル−もしくはエチル−スルホニル、シアノ及びニト
ロより選ばれる１〜３個の基により置換されたものであ
り、その置換基は特にフッ素及びシアノにより選ばれ
る。
あって、基Ｒ2 及びＲ3 のうちの少なくとも一方がハロ
ゲン、特に、フッ素、ハロ−低級アルキル、特にトリフ
ルオロメチル、スルホ、低級アルキルスルホニル、特に
メチル−もしくはエチル−スルホニル、シアノ及びニト
ロより選ばれる１〜３個の基により置換されたものであ
り、その置換基は特にフッ素及びシアノにより選ばれ
る。
【００５７】より特には、Ｒ2 はフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
ェニル、シクロヘキシル及び４−トリフルオロメチルフ
ェニルより選ばれ、一方Ｒ3 はフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、
４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル及び４−シアノフェニルより選ばれる。
キシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
ェニル、シクロヘキシル及び４−トリフルオロメチルフ
ェニルより選ばれ、一方Ｒ3 はフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、
４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル及び４−シアノフェニルより選ばれる。
【００５８】特に、Ｒ2 はフェニル、４−フルオロフェ
ニル及びシクロヘキシルより選ばれ、一方Ｒ3 はフェニ
ル、シクロヘキシル、４−フルオロフェニル、４−メト
キシフェニル及び４−シアノフェニルより選ばれる。
ニル及びシクロヘキシルより選ばれ、一方Ｒ3 はフェニ
ル、シクロヘキシル、４−フルオロフェニル、４−メト
キシフェニル及び４−シアノフェニルより選ばれる。
【００５９】最も好ましいのは次の組合せである：Ｒ2
フェニルとＲ3 フェニル：Ｒ2 シクロヘキシルとＲ3 ４
−シアノフェニル；Ｒ2 シクロヘキシルとＲ3 ４−フル
オロフェニル；そしてＲ2 とＲがそれぞれシクロヘキシ
ルである。他方、又はそれに加えて、最も好ましいのは
組合せＲ2 フェニルとＲ3 ４−フルオロフェニル；Ｒ 2
フェニルとＲ3 ４−シアノフェニル；Ｒ2 ４−フルオロ
フェニルとＲ3 ４−フルオロフェニル；Ｒ2 ４−フルオ
ロフェニルとＲ3 ４−トリフルオロメチルフェニル；Ｒ
2 ４−トリフルオロメチルフェニルとＲ3 フェニル；Ｒ
2 −４−トリフルオロメチルフェニルとＲ3 ４−フルオ
ロフェニル；Ｒ2 ４−トリフルオロメチルフェニルとＲ
3 ４−トリフルオロメチルフェニル；Ｒ2 ヒドロキシフ
ェニルとＲ3 フェニル；Ｒ2 フェニルとＲ3 ヒドロキシ
フェニル；Ｒ2 フェニルとＲ3 ４−メトキシフェニル；
Ｒ2 ヒドロキシフェニルとＲ3 ヒドロキシフェニル；及
びＲ2 シクロヘキシルとＲ3 ４−メトキシフェニルであ
る。
フェニルとＲ3 フェニル：Ｒ2 シクロヘキシルとＲ3 ４
−シアノフェニル；Ｒ2 シクロヘキシルとＲ3 ４−フル
オロフェニル；そしてＲ2 とＲがそれぞれシクロヘキシ
ルである。他方、又はそれに加えて、最も好ましいのは
組合せＲ2 フェニルとＲ3 ４−フルオロフェニル；Ｒ 2
フェニルとＲ3 ４−シアノフェニル；Ｒ2 ４−フルオロ
フェニルとＲ3 ４−フルオロフェニル；Ｒ2 ４−フルオ
ロフェニルとＲ3 ４−トリフルオロメチルフェニル；Ｒ
2 ４−トリフルオロメチルフェニルとＲ3 フェニル；Ｒ
2 −４−トリフルオロメチルフェニルとＲ3 ４−フルオ
ロフェニル；Ｒ2 ４−トリフルオロメチルフェニルとＲ
3 ４−トリフルオロメチルフェニル；Ｒ2 ヒドロキシフ
ェニルとＲ3 フェニル；Ｒ2 フェニルとＲ3 ヒドロキシ
フェニル；Ｒ2 フェニルとＲ3 ４−メトキシフェニル；
Ｒ2 ヒドロキシフェニルとＲ3 ヒドロキシフェニル；及
びＲ2 シクロヘキシルとＲ3 ４−メトキシフェニルであ
る。
【００６０】ヒドロキシ基、特に式Ｉの化合物における
基Ｒ2 −ＣＨ2 を保有する炭素原子の隣りの炭素原子に
あるヒドロキシ基は遊離又は保護形態、特に遊離である
か、又は生理学的に切断性のエステルの形態、例えば低
級アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシの形態で
保護されている最後に挙げたヒドロキシは好ましくは遊
離である。
基Ｒ2 −ＣＨ2 を保有する炭素原子の隣りの炭素原子に
あるヒドロキシ基は遊離又は保護形態、特に遊離である
か、又は生理学的に切断性のエステルの形態、例えば低
級アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシの形態で
保護されている最後に挙げたヒドロキシは好ましくは遊
離である。
【００６１】基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、且つＡ2 にＣ
−末端的に結合しているα−アミノ基Ａ1 の二価の残基
は、例えば、Ｂ1 について上記したα−アミノ酸のいづ
れかであり、可能としてはそれらのアミノ酸は（Ｄ）
−，（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形態、好ましくは（Ｄ）
−又は（Ｌ）−形態、特に（Ｌ）−形態にある。好まし
いのは疎水性α−アミノ酸、特にＢ1 について挙げた脂
肪族疎水性α−アミノ酸、例えばグリシン、バリン又は
イソロイシンである。上記のα−アミノ酸において、Ａ
2 に結合したカルボキシ基は還元されていないか、又は
例えば上記の疎水性α−アミノ酸において、例えば還元
型アミノ酸基Ｇｌｙ（ｒｅｄ），Ｖａｌ（ｒｅｄ）又は
Ｉｌｅ（ｒｅｄ）、特にＶａｌ（ｒｅｄ）においては、
それは特にメチレン基へと還元されており、記号（ｒｅ
ｄ）は対応のアミノ酸残基のカルボニル基のメチレン基
への還元を表示する。
−末端的に結合しているα−アミノ基Ａ1 の二価の残基
は、例えば、Ｂ1 について上記したα−アミノ酸のいづ
れかであり、可能としてはそれらのアミノ酸は（Ｄ）
−，（Ｌ）−又は（Ｄ，Ｌ）−形態、好ましくは（Ｄ）
−又は（Ｌ）−形態、特に（Ｌ）−形態にある。好まし
いのは疎水性α−アミノ酸、特にＢ1 について挙げた脂
肪族疎水性α−アミノ酸、例えばグリシン、バリン又は
イソロイシンである。上記のα−アミノ酸において、Ａ
2 に結合したカルボキシ基は還元されていないか、又は
例えば上記の疎水性α−アミノ酸において、例えば還元
型アミノ酸基Ｇｌｙ（ｒｅｄ），Ｖａｌ（ｒｅｄ）又は
Ｉｌｅ（ｒｅｄ）、特にＶａｌ（ｒｅｄ）においては、
それは特にメチレン基へと還元されており、記号（ｒｅ
ｄ）は対応のアミノ酸残基のカルボニル基のメチレン基
への還元を表示する。
【００６２】Ａ1 が結合のとき、Ａ2 は基Ｒ3 −ＣＨ2
−を保有する炭素原子においてカルボニル基に直接結合
している。
−を保有する炭素原子においてカルボニル基に直接結合
している。
【００６３】Ａ1 にＮ−末端的に、且つ基ＮＲ4 Ｒ5 に
Ｃ−末端的に結合しているα−アミノ酸の二価の残基
は、例えば、Ｂ1 について挙げたα−アミノ基のいづれ
かであり、可能としては（Ｄ）−，（Ｌ）−又は（Ｄ，
Ｌ）−形態、好ましくは（Ｄ）−又は（Ｌ）−形態、特
に（Ｌ）−形態にある。好ましいのはＢ1 について挙げ
た疎水性α−アミノ酸、例えばグリシン、バリン、フェ
ニルアラニン、ｐ−フルオロフェニルアラニン、チロシ
ン、ｐ−メトキシ−フェニルアラニン、フェニルグリシ
ン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン又
はシクロヘキシルグリシン、好ましくはグリシン、バリ
ン、フェニルアラニン、ｐ−フルオロフェニルアラニ
ン、ｐ−メトキシ−フェニルアラニン又はシクロヘキシ
ルアラニンであり、上記の残基は（Ｄ）−又は（Ｌ）−
形態であるが、好ましくは（Ｌ）−形態にあり、ただし
フェニルアラニンは（Ｌ）−又は（Ｄ）−形態である。
Ｃ−末端的に結合しているα−アミノ酸の二価の残基
は、例えば、Ｂ1 について挙げたα−アミノ基のいづれ
かであり、可能としては（Ｄ）−，（Ｌ）−又は（Ｄ，
Ｌ）−形態、好ましくは（Ｄ）−又は（Ｌ）−形態、特
に（Ｌ）−形態にある。好ましいのはＢ1 について挙げ
た疎水性α−アミノ酸、例えばグリシン、バリン、フェ
ニルアラニン、ｐ−フルオロフェニルアラニン、チロシ
ン、ｐ−メトキシ−フェニルアラニン、フェニルグリシ
ン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン又
はシクロヘキシルグリシン、好ましくはグリシン、バリ
ン、フェニルアラニン、ｐ−フルオロフェニルアラニ
ン、ｐ−メトキシ−フェニルアラニン又はシクロヘキシ
ルアラニンであり、上記の残基は（Ｄ）−又は（Ｌ）−
形態であるが、好ましくは（Ｌ）−形態にあり、ただし
フェニルアラニンは（Ｌ）−又は（Ｄ）−形態である。
【００６４】ジペプチドの二価の残基であって、Ａ1 と
Ａ2 とより形成され、その中心ペプチド結合が還元され
ており、そして基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、且つ基ＮＲ
4 Ｒ 5 にＣ−末端的に結合しているものは、好ましくは
上記の疎水性α−アミノ酸のうちの２個、特にＧｌｙ
（ｒｅｄ），Ｖａｌ（ｒｅｄ）及びＩｌｅ（ｒｅｄ）よ
り選ばれるＮ−末端のアミノ酸残基と、グリシン、フェ
ニルアラニン、チロシン、ｐ−メトキシフェニルアラニ
ン、シクロヘキシルアラニン及びｐ−フルオロフェニル
アラニンより選ばれるＣ−末端アミノ酸とより構成され
る。
Ａ2 とより形成され、その中心ペプチド結合が還元され
ており、そして基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、且つ基ＮＲ
4 Ｒ 5 にＣ−末端的に結合しているものは、好ましくは
上記の疎水性α−アミノ酸のうちの２個、特にＧｌｙ
（ｒｅｄ），Ｖａｌ（ｒｅｄ）及びＩｌｅ（ｒｅｄ）よ
り選ばれるＮ−末端のアミノ酸残基と、グリシン、フェ
ニルアラニン、チロシン、ｐ−メトキシフェニルアラニ
ン、シクロヘキシルアラニン及びｐ−フルオロフェニル
アラニンより選ばれるＣ−末端アミノ酸とより構成され
る。
【００６５】特に好ましくは、Ａ1 とＡ2 とは一緒にな
って式Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｉｌｅ−Ｐｈｅ，Ｖａｌ−Ｃｈ
ａ，Ｉｌｅ−Ｃｈａ，Ｖａｌ−Ｇｌｙ，Ｖａｌ−（ｐ−
Ｆ−Ｐｈｅ），Ｖａｌ−（ｐ−ＣＨ3 Ｏ−Ｐｈｅ），Ｇ
ｌｙ−（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ）のジペプチドの二価残基；そ
して他方、又は更に、式Ｖａｌ−Ｔｙｒ，Ｉｌｅ−Ｔｙ
ｒ，Ｇｌｙ−Ｔｙｒ，Ｉｌｅ−Ｇｌｙ又はＶａｌ−Ｖａ
ｌのジペプチドの残基を形成しているか（ここでアミノ
酸は（Ｄ）−又は（Ｌ）−形態、特に（Ｌ）−形態であ
り、ただし（Ｌ）−Ｖａｌ−Ｐｈｅの場合Ｐｈｅは
（Ｌ）−又は（Ｄ）−形態である）、又は還元中心アミ
ド結合を有するその誘導体、例えば式Ｖａｌ（ｒｅｄ）
−Ｐｈｅである、基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、且つ基Ｎ
Ｒ4 Ｒ5 にＣ−末端的に結合したものである。
って式Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｉｌｅ−Ｐｈｅ，Ｖａｌ−Ｃｈ
ａ，Ｉｌｅ−Ｃｈａ，Ｖａｌ−Ｇｌｙ，Ｖａｌ−（ｐ−
Ｆ−Ｐｈｅ），Ｖａｌ−（ｐ−ＣＨ3 Ｏ−Ｐｈｅ），Ｇ
ｌｙ−（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ）のジペプチドの二価残基；そ
して他方、又は更に、式Ｖａｌ−Ｔｙｒ，Ｉｌｅ−Ｔｙ
ｒ，Ｇｌｙ−Ｔｙｒ，Ｉｌｅ−Ｇｌｙ又はＶａｌ−Ｖａ
ｌのジペプチドの残基を形成しているか（ここでアミノ
酸は（Ｄ）−又は（Ｌ）−形態、特に（Ｌ）−形態であ
り、ただし（Ｌ）−Ｖａｌ−Ｐｈｅの場合Ｐｈｅは
（Ｌ）−又は（Ｄ）−形態である）、又は還元中心アミ
ド結合を有するその誘導体、例えば式Ｖａｌ（ｒｅｄ）
−Ｐｈｅである、基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、且つ基Ｎ
Ｒ4 Ｒ5 にＣ−末端的に結合したものである。
【００６６】本発明の好適な形態は、Ｂ1 が上記のα−
アミノ酸の二価の残基のいづれかであり、そして基Ａ1
及びＡ2 の一方が結合であり、そして他方が上記したα
−アミノ酸である式Ｉの化合物であるか、又はＢ1 が結
合であり、そしてＡ1 及びＡ2 がそれぞれ上記したα−
アミノ酸の二価の残基のいづれかであるかもしくは一緒
になって上記した還元中心アミド結合を有するジペプチ
ドの二価の残基のいづれかである式Ｉの化合物のいづれ
かに関連する。
アミノ酸の二価の残基のいづれかであり、そして基Ａ1
及びＡ2 の一方が結合であり、そして他方が上記したα
−アミノ酸である式Ｉの化合物であるか、又はＢ1 が結
合であり、そしてＡ1 及びＡ2 がそれぞれ上記したα−
アミノ酸の二価の残基のいづれかであるかもしくは一緒
になって上記した還元中心アミド結合を有するジペプチ
ドの二価の残基のいづれかである式Ｉの化合物のいづれ
かに関連する。
【００６７】Ｒ4 とＲ5 が、結合している窒素原子と一
緒に形成しているチオモルホリノ又はモルホリノは、未
置換であるか、又は１もしくは数個の炭素原子におい
て、好ましくは１個の炭素原子において、低級アルキ
ル、例えばエチル、プロピル、ブチル、イソブチル又は
ｔｅｒｔ−ブチルにより、フェニル−又はナフチル−低
級アルキル、例えばベンジル、１−もしくは２−ナフチ
ルメチルもしくはフェニル−１−もしくはフェニル−２
−エチル、特にフェニル−１−もしくはフェニル−２−
エチルにより、ヒドロキシにより、低級アルコキシによ
り、例えばメトキシ、エトキシもしくはｔｅｒｔ−ブト
キシにより、アミノにより、低級アルキルアミノによ
り、例えばメチル−もしくはエチル−アミノにより、又
はジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノもし
くはジエチルアミノにより、低級アルカノイル、例えば
アセチルもしくはプロピオニルにより、フェニル−もし
くはナフチル−低級アルカノイル、例えばフェニルアセ
チルもしくは１−もしくは２−ナフチルアセチルによ
り、カルボキシにより、低級アルコキシカルボニル、例
えばイソプロポキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルにより、フェニル−、ナフチル−もしく
はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、１−もしくは２−ナフチルメ
トキシカルボニルもしくは９−フルオレニルメトキシカ
ルボニルにより、カルバモイルにより、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルカルバモイル、例えばジメチルカルバ
モイルにより、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級ア
ルキル−カルバモイル、例えばジ−ヒドロキシメチルカ
ルバモイルにより、スルホにより、低級アルキルスルホ
ニル、例えばメチルスルホニルもしくはエチルスルホニ
ルにより、フェニル−もしくはナフチル−スルホニルに
より置換されており、ここでフェニルは低級アルキル、
例えばメチルもしくはエチル、例えばフェニルスルホニ
ルもしくはトルエンスルホニルにより、スルファモイル
により、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素により、
シアノにより、ニトロにより、及び／又はオキソにより
置換されていてよい。
緒に形成しているチオモルホリノ又はモルホリノは、未
置換であるか、又は１もしくは数個の炭素原子におい
て、好ましくは１個の炭素原子において、低級アルキ
ル、例えばエチル、プロピル、ブチル、イソブチル又は
ｔｅｒｔ−ブチルにより、フェニル−又はナフチル−低
級アルキル、例えばベンジル、１−もしくは２−ナフチ
ルメチルもしくはフェニル−１−もしくはフェニル−２
−エチル、特にフェニル−１−もしくはフェニル−２−
エチルにより、ヒドロキシにより、低級アルコキシによ
り、例えばメトキシ、エトキシもしくはｔｅｒｔ−ブト
キシにより、アミノにより、低級アルキルアミノによ
り、例えばメチル−もしくはエチル−アミノにより、又
はジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノもし
くはジエチルアミノにより、低級アルカノイル、例えば
アセチルもしくはプロピオニルにより、フェニル−もし
くはナフチル−低級アルカノイル、例えばフェニルアセ
チルもしくは１−もしくは２−ナフチルアセチルによ
り、カルボキシにより、低級アルコキシカルボニル、例
えばイソプロポキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルにより、フェニル−、ナフチル−もしく
はフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、１−もしくは２−ナフチルメ
トキシカルボニルもしくは９−フルオレニルメトキシカ
ルボニルにより、カルバモイルにより、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルカルバモイル、例えばジメチルカルバ
モイルにより、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低級ア
ルキル−カルバモイル、例えばジ−ヒドロキシメチルカ
ルバモイルにより、スルホにより、低級アルキルスルホ
ニル、例えばメチルスルホニルもしくはエチルスルホニ
ルにより、フェニル−もしくはナフチル−スルホニルに
より置換されており、ここでフェニルは低級アルキル、
例えばメチルもしくはエチル、例えばフェニルスルホニ
ルもしくはトルエンスルホニルにより、スルファモイル
により、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素により、
シアノにより、ニトロにより、及び／又はオキソにより
置換されていてよい。
【００６８】特に好ましくは、Ｒ4 とＲ5 は結合してい
る窒素原子と一緒に未置換のチオモルホリノ又はモルホ
リノ、特に未置換のモルホリノを形成している。
る窒素原子と一緒に未置換のチオモルホリノ又はモルホ
リノ、特に未置換のモルホリノを形成している。
【００６９】ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼの塩、
特に式Ｉの化合物は、特に酸付加塩、塩基との塩、又は
複数の塩形成用基があるなら、任意的に複合塩又は内部
塩である。
特に式Ｉの化合物は、特に酸付加塩、塩基との塩、又は
複数の塩形成用基があるなら、任意的に複合塩又は内部
塩である。
【００７０】塩は特に式Ｉの化合物の特に薬理学的に許
容される無毒の塩である。
容される無毒の塩である。
【００７１】かかる塩は例えばＨＩＶアスパラギン酸プ
ロテアーゼのインヒビター、特に例えばカルボキシ又は
スルホ基等の酸性基を有する式Ｉの化合物により形成さ
れ、そして例えば適当な塩基とのその塩、例えば元素の
周期表の族Ｉａ，Ｉｂ，IIａ及びIIｂの金属に由来する
無毒な金属塩、特に適当なアルカリ金属塩、例えばリチ
ウム、ナトリウム又はカリウム塩、又はアルカリ土類金
属塩、例えばマグネシウム又はカルシウム塩、そして更
には亜鉛塩又はアンモニウム塩、並びに塩であって有機
アミン、例えば未置換又はヒドロキシ−置換化モノ−、
ジ−又はトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−、ト
リ−低級アルキルアミンにより、又は四級アンモニウム
化合物、例えばＮ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリ
ス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えば
モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又
はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）
アミンにより形成された塩、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリ（２−
ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン又は四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモ
ニウム塩である。塩基の基、例えばアミノ基を有する式
Ｉの化合物は例えば無機酸と、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸と、硫酸又はリン酸と、又は有機カルボ
ン酸、スルホン酸、スルホ又はホスホ酸又はＮ−置換化
スルファミド酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グル
コン酸、グルカリン酸、グルクロン酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、サルチル酸、４−アミノサ
ルチル酸、２−フェキシ安息香酸、２−アセトキシ安息
香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸と
の、そして更にはアミノ酸、例えば上記のアミノ酸と、
及びメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホ
スホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シク
ロヘキシルスルファミド酸（シクラメートの形成によ
る）又は他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸と
の酸付加塩を形成しうる。酸性及び塩基性基を有する式
Ｉの化合物は内部塩も形成しうる。
ロテアーゼのインヒビター、特に例えばカルボキシ又は
スルホ基等の酸性基を有する式Ｉの化合物により形成さ
れ、そして例えば適当な塩基とのその塩、例えば元素の
周期表の族Ｉａ，Ｉｂ，IIａ及びIIｂの金属に由来する
無毒な金属塩、特に適当なアルカリ金属塩、例えばリチ
ウム、ナトリウム又はカリウム塩、又はアルカリ土類金
属塩、例えばマグネシウム又はカルシウム塩、そして更
には亜鉛塩又はアンモニウム塩、並びに塩であって有機
アミン、例えば未置換又はヒドロキシ−置換化モノ−、
ジ−又はトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−、ト
リ−低級アルキルアミンにより、又は四級アンモニウム
化合物、例えばＮ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリ
ス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えば
モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又
はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）
アミンにより形成された塩、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリ（２−
ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン又は四級アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモ
ニウム塩である。塩基の基、例えばアミノ基を有する式
Ｉの化合物は例えば無機酸と、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸と、硫酸又はリン酸と、又は有機カルボ
ン酸、スルホン酸、スルホ又はホスホ酸又はＮ−置換化
スルファミド酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グル
コン酸、グルカリン酸、グルクロン酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、サルチル酸、４−アミノサ
ルチル酸、２−フェキシ安息香酸、２−アセトキシ安息
香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸と
の、そして更にはアミノ酸、例えば上記のアミノ酸と、
及びメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホ
スホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シク
ロヘキシルスルファミド酸（シクラメートの形成によ
る）又は他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸と
の酸付加塩を形成しうる。酸性及び塩基性基を有する式
Ｉの化合物は内部塩も形成しうる。
【００７２】例えば薬理組成物の調製における中間段階
での単離及び精製のために、薬理学的に許容されない塩
も可能である。
での単離及び精製のために、薬理学的に許容されない塩
も可能である。
【００７３】「化合物」及び「塩」の語は個々の化合物
及び個々の塩を表わすことも含んでいる。
及び個々の塩を表わすことも含んでいる。
【００７４】本明細書において、ＨＩＶアスパラギン酸
プロテアーゼのインヒビター、特に式Ｉのそれ（そして
更には「活性物質」、「化合物」等）についての全ての
言及は、適切ならば、塩形成基が存在しているなら対応
の薬理学的に許容される塩も含んでいる。
プロテアーゼのインヒビター、特に式Ｉのそれ（そして
更には「活性物質」、「化合物」等）についての全ての
言及は、適切ならば、塩形成基が存在しているなら対応
の薬理学的に許容される塩も含んでいる。
【００７５】本発明は好ましくは、Ｒ1 が水素、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニ
ル、ピリジン−３−カルボニル、モルホリノカルボニ
ル、３−ベンゾフライル、１，２，３，４−テトラヒド
ロ−イソキノリン−３−カルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルであってフッ素、ハロ−低級アルキル、低級ア
ルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル及びシア
ノより互いに独立して選ばれる３個までの基により置換
されたもの、又は複素環オキシカルボニル（ここで複素
環は炭素原子を介して結合しており、そしてピロリル、
チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、
キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボ
リニル及びフリルより選ばれたものであるか、又はそれ
らの基の完全もしくは部分飽和誘導体であるか、あるい
は複素環オキシカルボニルはＲ1 の定義として存在しな
い）であり、Ｂ1 が結合であるか、又はＲ1 にＮ−末端
的に、且つＲ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子において
のアミノ基にＣ−末端的に結合しているα−アミノ酸の
二価の残基であり、好ましくは疎水性アミノ酸、例えば
プロリン、フェニルアラニン、ｐ−フルオロフェニルア
ラニン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シ
クロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、又は
脂肪族α−アミノ酸、例えばグリシン−バリン、ノルバ
リン、アラニン、ロイシン、ノルロイシンもしくはイソ
ロイシン、特にバリンの基であり、上記の各α−アミノ
酸は好ましくはＤ−，Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形態、特に
Ｌ−形態であり、そして上記の各アミノ酸は好ましくは
Ｒ1 のもとで挙げた水素、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル及びモルホリノカルボニルより選ばれる基のいづ
れかにより置換されており、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ互
いに独立してフェニル又はシクロヘキシルであり、それ
らの基は未置換であるか、又はヒドロキシ、メトシキ、
フッ素、スルホ、低級アルキルスルホニル、トリフルオ
ロメチル及びシアノより互いに独立して選ばれる１又は
２個の基により、一般定義に上記した通りに置換されて
おり、Ａ1 が一般定義に上記した通りの疎水性α−アミ
ノ酸の二価の残基であり、基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、
且つＡ2 にＣ−末端的に結合しており、Ａ2 が好ましく
は一般定義に上記した通りの疎水性α−アミノ酸の二価
の残基であり、Ａ1 にＮ−末端的に、且つ基ＮＲ4 Ｒ5
にＣ−末端的に結合しており、前記のアミノ酸が（Ｄ）
−又は（Ｌ）−形態にあり、好ましくは（Ｌ）−形態に
あり、ただしフェニルアラニンは（Ｌ）−又は（Ｄ）−
形態にあり、特にＡ1 とＡ2 が式Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｉｌ
ｅ−Ｐｈｅ，Ｖａｌ−Ｃｈａ，Ｉｌｅ−Ｃｈａ，Ｉｌｅ
−Ｇｌｙ，Ｖａｌ−Ｖａｌ，Ｖａｌ−Ｇｌｙ，Ｖａｌ−
（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ），Ｖａｌ−Ｔｙｒ，Ｖａｌ−（ｐ−
ＣＨ3 Ｏ−Ｐｈｅ）又はＧｌｙ−（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ）の
ジペプチドの二価の残基を形成しており、ここでアミノ
酸は（Ｄ）−又は（Ｌ）−形態、特に（Ｌ）−形態にあ
り、ただし（Ｌ）−Ｖａｌ−ＰｈｅのＰｈｅ（Ｌ）−又
は（Ｄ）−形態にあり；あるいはＡ1 とＡ2 が２個の疎
水性α−アミノ酸より成るジペプチドの二価の残基を形
成しており、好ましくはその２個は一定義のもとで上記
したものであり、その中心アミド結合は還元されてお
り、そしてそれは一般定義で述べた通り基−Ｃ＝ＯにＮ
−末端的に、且つ基ＮＲ4 Ｒ5 にＣ−末端的に結合して
おり、例えば式Ｖａｌ（ｒｅｄ）−Ｐｈｅを有し、そし
てＲ4 とＲ5 が結合している窒素原子と一緒になってチ
オモルホリノ又はモルホリノ、特にモルホリノを形成し
ている、式Ｉの化合物、そしてその他に、又はそれに加
えて、Ｒ1 がモルホリノスルホニルもしくはＮ−（２−
ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルであ
り、そして残りの基が上述の通りである式Ｉの化合物；
更には塩形成基が存在しているならその薬理学的に許容
される塩を含んで成る薬理組成物、式Ｉの化合物の利
用、その投与による処置のためのプロセス又は方法に関
連する。式Ｉの化合物における基Ｒ2−ＣＨ2 −を保有
する炭素原子の隣りの炭素原子においてのヒドロキシ基
は遊離形態又は低級アルカノイルにより保護されてお
り、特に遊離形態である。Ｒ1 の複素環オキシカルボニ
ルの定義ははずすこともできる。
ｔ−ブトキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニ
ル、ピリジン−３−カルボニル、モルホリノカルボニ
ル、３−ベンゾフライル、１，２，３，４−テトラヒド
ロ−イソキノリン−３−カルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルであってフッ素、ハロ−低級アルキル、低級ア
ルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル及びシア
ノより互いに独立して選ばれる３個までの基により置換
されたもの、又は複素環オキシカルボニル（ここで複素
環は炭素原子を介して結合しており、そしてピロリル、
チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、
キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボ
リニル及びフリルより選ばれたものであるか、又はそれ
らの基の完全もしくは部分飽和誘導体であるか、あるい
は複素環オキシカルボニルはＲ1 の定義として存在しな
い）であり、Ｂ1 が結合であるか、又はＲ1 にＮ−末端
的に、且つＲ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子において
のアミノ基にＣ−末端的に結合しているα−アミノ酸の
二価の残基であり、好ましくは疎水性アミノ酸、例えば
プロリン、フェニルアラニン、ｐ−フルオロフェニルア
ラニン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シ
クロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、又は
脂肪族α−アミノ酸、例えばグリシン−バリン、ノルバ
リン、アラニン、ロイシン、ノルロイシンもしくはイソ
ロイシン、特にバリンの基であり、上記の各α−アミノ
酸は好ましくはＤ−，Ｌ−又は（Ｄ，Ｌ）−形態、特に
Ｌ−形態であり、そして上記の各アミノ酸は好ましくは
Ｒ1 のもとで挙げた水素、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル及びモルホリノカルボニルより選ばれる基のいづ
れかにより置換されており、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ互
いに独立してフェニル又はシクロヘキシルであり、それ
らの基は未置換であるか、又はヒドロキシ、メトシキ、
フッ素、スルホ、低級アルキルスルホニル、トリフルオ
ロメチル及びシアノより互いに独立して選ばれる１又は
２個の基により、一般定義に上記した通りに置換されて
おり、Ａ1 が一般定義に上記した通りの疎水性α−アミ
ノ酸の二価の残基であり、基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、
且つＡ2 にＣ−末端的に結合しており、Ａ2 が好ましく
は一般定義に上記した通りの疎水性α−アミノ酸の二価
の残基であり、Ａ1 にＮ−末端的に、且つ基ＮＲ4 Ｒ5
にＣ−末端的に結合しており、前記のアミノ酸が（Ｄ）
−又は（Ｌ）−形態にあり、好ましくは（Ｌ）−形態に
あり、ただしフェニルアラニンは（Ｌ）−又は（Ｄ）−
形態にあり、特にＡ1 とＡ2 が式Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｉｌ
ｅ−Ｐｈｅ，Ｖａｌ−Ｃｈａ，Ｉｌｅ−Ｃｈａ，Ｉｌｅ
−Ｇｌｙ，Ｖａｌ−Ｖａｌ，Ｖａｌ−Ｇｌｙ，Ｖａｌ−
（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ），Ｖａｌ−Ｔｙｒ，Ｖａｌ−（ｐ−
ＣＨ3 Ｏ−Ｐｈｅ）又はＧｌｙ−（ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ）の
ジペプチドの二価の残基を形成しており、ここでアミノ
酸は（Ｄ）−又は（Ｌ）−形態、特に（Ｌ）−形態にあ
り、ただし（Ｌ）−Ｖａｌ−ＰｈｅのＰｈｅ（Ｌ）−又
は（Ｄ）−形態にあり；あるいはＡ1 とＡ2 が２個の疎
水性α−アミノ酸より成るジペプチドの二価の残基を形
成しており、好ましくはその２個は一定義のもとで上記
したものであり、その中心アミド結合は還元されてお
り、そしてそれは一般定義で述べた通り基−Ｃ＝ＯにＮ
−末端的に、且つ基ＮＲ4 Ｒ5 にＣ−末端的に結合して
おり、例えば式Ｖａｌ（ｒｅｄ）−Ｐｈｅを有し、そし
てＲ4 とＲ5 が結合している窒素原子と一緒になってチ
オモルホリノ又はモルホリノ、特にモルホリノを形成し
ている、式Ｉの化合物、そしてその他に、又はそれに加
えて、Ｒ1 がモルホリノスルホニルもしくはＮ−（２−
ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルであ
り、そして残りの基が上述の通りである式Ｉの化合物；
更には塩形成基が存在しているならその薬理学的に許容
される塩を含んで成る薬理組成物、式Ｉの化合物の利
用、その投与による処置のためのプロセス又は方法に関
連する。式Ｉの化合物における基Ｒ2−ＣＨ2 −を保有
する炭素原子の隣りの炭素原子においてのヒドロキシ基
は遊離形態又は低級アルカノイルにより保護されてお
り、特に遊離形態である。Ｒ1 の複素環オキシカルボニ
ルの定義ははずすこともできる。
【００７６】本発明は特に、Ｒ1 が水素、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ピリ
ジン−３−カルボニル、モルホリノカルボニル、３−ベ
ンゾフラノイル又は１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−３−カルボニル、又は他にもしくはそれに
加えてモルホリノスルホニルもしくはＮ−（２−ピリジ
ルメチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルであり、Ｂ
1 が結合であるか、又はＲ1 にＮ−末端的に、且つＲ2
−ＣＨ2 −を保有する炭素原子においてのアミノ基にＣ
−末端的に結合しているα−アミノ酸の二価の残基であ
り、後者のケースにおいてＲ1 は好ましくは水素、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはモルホリノカルボニ
ル、又はそれに加えてチオモルホリノスルホニルもしく
はＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−アミノカ
ルボニルであり、Ｒ2 とＲ3 が互いに独立してフェニル
又はシクロヘキシルであり、それらの基は未置換である
か、又はヒドロキシ、メトキシ、フッ素及びシアノより
互いに独立して選ばれる１又は２個の基により、特に上
記の基のいづれかにより、好ましくは４−位において置
換されており、例えば４−ヒドロキシフェニル、４−メ
トキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフ
ェニル又は４−フルオロシクロヘキシルであり、例えば
上記したＲ2 とＲ3 との組合せが上記の一般定義のもと
で特に好ましく、又は他にもしくはそれに加えて、Ｒ2
及びＲ3 は互いに独立してフェニル又はシクロヘキシル
であって未置換であるか、又はトリフルオロメチル、シ
アノ及びフッ素より互いに独立して選ばれる基、特に上
記の基のいづれかにより、好ましくは４−位において置
換されたものであり、例えば４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−シアノフェニル又は４−フルオロフェニル
であり、Ａ1 とＡ2 が式Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｌ
ｅ，Ｖａｌ−Ｃｈａ，Ｉｌｅ−Ｃｈａ，Ｉｌｅ−Ｇｌ
ｙ，Ｖａｌ−Ｖａｌ，Ｖａｌ−Ｇｌｙ，Ｖａｌ−（ｐ−
Ｆ−Ｐｌｅ），Ｖａｌ−Ｔｙｒ，Ｖａｌ−（ｐ−ＣＨ3
Ｏ−Ｐｈｅ），Ｇｌｙ−（ｐ−Ｆ−Ｐｌｅ）のジペプチ
ドの二価の残基又は還元中心アミド結合を有する式Ｖａ
ｌ（ｒｅｄ）Ｐｈｅの誘導体であり、基−Ｃ＝ＯにＮ−
末端的に、且つ基ＮＲ4 Ｒ5 にＣ−末端的に結合してお
り、そしてＲ4 とＲ5 が結合している窒素原子と一緒に
なってチオモルホリノ又はモルホリノ、特にモルホリノ
を形成している、式Ｉの化合物、並びに、塩形成基があ
るならその薬理学的に許容される塩を含んで成る薬理組
成物、式Ｉの化合物の利用、その投与による処置のため
のプロセス又は方法に関連する。式Ｉの化合物における
基Ｒ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子の隣りの炭素原子
においてヒドロキシ基は遊離形態又はアセチルにより保
護されている。式Ｉの遊離化合物及びその保護形態の両
者とも又はそれらの塩は、全てのその他の基が定義した
通りであるなら、特に好ましい。
トキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ピリ
ジン−３−カルボニル、モルホリノカルボニル、３−ベ
ンゾフラノイル又は１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−３−カルボニル、又は他にもしくはそれに
加えてモルホリノスルホニルもしくはＮ−（２−ピリジ
ルメチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルであり、Ｂ
1 が結合であるか、又はＲ1 にＮ−末端的に、且つＲ2
−ＣＨ2 −を保有する炭素原子においてのアミノ基にＣ
−末端的に結合しているα−アミノ酸の二価の残基であ
り、後者のケースにおいてＲ1 は好ましくは水素、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはモルホリノカルボニ
ル、又はそれに加えてチオモルホリノスルホニルもしく
はＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチル−アミノカ
ルボニルであり、Ｒ2 とＲ3 が互いに独立してフェニル
又はシクロヘキシルであり、それらの基は未置換である
か、又はヒドロキシ、メトキシ、フッ素及びシアノより
互いに独立して選ばれる１又は２個の基により、特に上
記の基のいづれかにより、好ましくは４−位において置
換されており、例えば４−ヒドロキシフェニル、４−メ
トキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフ
ェニル又は４−フルオロシクロヘキシルであり、例えば
上記したＲ2 とＲ3 との組合せが上記の一般定義のもと
で特に好ましく、又は他にもしくはそれに加えて、Ｒ2
及びＲ3 は互いに独立してフェニル又はシクロヘキシル
であって未置換であるか、又はトリフルオロメチル、シ
アノ及びフッ素より互いに独立して選ばれる基、特に上
記の基のいづれかにより、好ましくは４−位において置
換されたものであり、例えば４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−シアノフェニル又は４−フルオロフェニル
であり、Ａ1 とＡ2 が式Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｐｌ
ｅ，Ｖａｌ−Ｃｈａ，Ｉｌｅ−Ｃｈａ，Ｉｌｅ−Ｇｌ
ｙ，Ｖａｌ−Ｖａｌ，Ｖａｌ−Ｇｌｙ，Ｖａｌ−（ｐ−
Ｆ−Ｐｌｅ），Ｖａｌ−Ｔｙｒ，Ｖａｌ−（ｐ−ＣＨ3
Ｏ−Ｐｈｅ），Ｇｌｙ−（ｐ−Ｆ−Ｐｌｅ）のジペプチ
ドの二価の残基又は還元中心アミド結合を有する式Ｖａ
ｌ（ｒｅｄ）Ｐｈｅの誘導体であり、基−Ｃ＝ＯにＮ−
末端的に、且つ基ＮＲ4 Ｒ5 にＣ−末端的に結合してお
り、そしてＲ4 とＲ5 が結合している窒素原子と一緒に
なってチオモルホリノ又はモルホリノ、特にモルホリノ
を形成している、式Ｉの化合物、並びに、塩形成基があ
るならその薬理学的に許容される塩を含んで成る薬理組
成物、式Ｉの化合物の利用、その投与による処置のため
のプロセス又は方法に関連する。式Ｉの化合物における
基Ｒ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子の隣りの炭素原子
においてヒドロキシ基は遊離形態又はアセチルにより保
護されている。式Ｉの遊離化合物及びその保護形態の両
者とも又はそれらの塩は、全てのその他の基が定義した
通りであるなら、特に好ましい。
【００７７】最も重要なのは、Ｒ1 が低級アルコキシカ
ルボニル、特に第二もしくは第三低級アルコキシカルボ
ニル又はメトキシカルボニルであり、Ｂ1 が結合であ
り、Ｒ2 及びＲ3 がフェニルであり、Ａ1 がバリル、特
に（Ｌ）−バリルであり、Ａ2 がフェニルアラニル、特
に（Ｌ）−フェニルアラニルであり、そしてＲ4 とＲ5
とが結合している窒素原子と共にモルホリノである式Ｉ
の化合物を含んで成る薬理組成物、その利用、又はその
投与によるプロセスもしくは方法である。
ルボニル、特に第二もしくは第三低級アルコキシカルボ
ニル又はメトキシカルボニルであり、Ｂ1 が結合であ
り、Ｒ2 及びＲ3 がフェニルであり、Ａ1 がバリル、特
に（Ｌ）−バリルであり、Ａ2 がフェニルアラニル、特
に（Ｌ）−フェニルアラニルであり、そしてＲ4 とＲ5
とが結合している窒素原子と共にモルホリノである式Ｉ
の化合物を含んで成る薬理組成物、その利用、又はその
投与によるプロセスもしくは方法である。
【００７８】最も重要なのは、Ｒ1 がｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルであり、Ｂ1 が結合であり、Ｒ2 及びＲ 3
がフェニルであり、Ａ1 がバリル、特に（Ｌ）−バリル
であり、Ａ2 がフェニルアラニル、特に（Ｌ）−フェニ
ルアラニルであり、そしてＲ4 とＲ5 とが結合している
窒素原子と共にモルホリノである式Ｉの化合物を含んで
成る薬理組成物、その利用、又はその投与によるプロセ
スもしくは方法である。
シカルボニルであり、Ｂ1 が結合であり、Ｒ2 及びＲ 3
がフェニルであり、Ａ1 がバリル、特に（Ｌ）−バリル
であり、Ａ2 がフェニルアラニル、特に（Ｌ）−フェニ
ルアラニルであり、そしてＲ4 とＲ5 とが結合している
窒素原子と共にモルホリノである式Ｉの化合物を含んで
成る薬理組成物、その利用、又はその投与によるプロセ
スもしくは方法である。
【００７９】最も重要なのは、Ｒ1 がｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルであり、Ｂ1 が結合であり、Ｒ2 がフェニ
ルであり、Ｒ3 が４−メトキシフェニルであり、Ａ1 が
バリル、特に（Ｌ）−バリルであり、Ａ2 がフェニルア
ラニル、特に（Ｌ）−フェニルアラニルであり、そして
Ｒ4 とＲ5 とが結合している窒素原子と共にモルホリノ
である式Ｉの化合物を含んで成る薬理組成物、その利
用、又はその投与によるプロセスもしくは方法である。
シカルボニルであり、Ｂ1 が結合であり、Ｒ2 がフェニ
ルであり、Ｒ3 が４−メトキシフェニルであり、Ａ1 が
バリル、特に（Ｌ）−バリルであり、Ａ2 がフェニルア
ラニル、特に（Ｌ）−フェニルアラニルであり、そして
Ｒ4 とＲ5 とが結合している窒素原子と共にモルホリノ
である式Ｉの化合物を含んで成る薬理組成物、その利
用、又はその投与によるプロセスもしくは方法である。
【００８０】最も重要なのは、Ｒ1 がｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルであり、Ｂ1 が結合であり、Ｒ2 がシクロ
ヘキシルであり、Ｒ3 が４−メトキシフェニルであり、
Ａ1 がバリル、特に（Ｌ）−バリルであり、Ａ2 がフェ
ニルアラニル、特に（Ｌ）−フェニルアラニルであり、
そしてＲ4 とＲ5 とが結合している窒素原子と共にモル
ホリノである式Ｉの化合物を含んで成る薬理組成物、そ
の利用、又はその投与によるプロセスもしくは方法であ
る。
シカルボニルであり、Ｂ1 が結合であり、Ｒ2 がシクロ
ヘキシルであり、Ｒ3 が４−メトキシフェニルであり、
Ａ1 がバリル、特に（Ｌ）−バリルであり、Ａ2 がフェ
ニルアラニル、特に（Ｌ）−フェニルアラニルであり、
そしてＲ4 とＲ5 とが結合している窒素原子と共にモル
ホリノである式Ｉの化合物を含んで成る薬理組成物、そ
の利用、又はその投与によるプロセスもしくは方法であ
る。
【００８１】最も重要なのは、実施例の中に述べた、そ
の中で述べられている条件下の式Ｉの化合物を含んで成
る薬理組成物、又はその利用、又はその投与による処置
のためのプロセスもしくは方法である。
の中で述べられている条件下の式Ｉの化合物を含んで成
る薬理組成物、又はその利用、又はその投与による処置
のためのプロセスもしくは方法である。
【００８２】以下の実施例は本発明を説明するのに役立
ち、本発明を限定するものではない。温度を、摂氏
（℃）で与える。温度を特定しない場合は、その反応は
室温で行われる。溶出液の先端の参出展開（ｓｅｅｐａ
ｇｅ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ）に対する問題の物質の
参出展開との比を示すＲf 値を、以下の溶媒系： Ａ ヘキサン／酢酸エチル １：１ Ｂ 酢酸エチル − Ｃ ヘキサン／酢酸エチル ４：１ Ｄ ヘキサン／酢酸エチル ２：１ Ｅ ヘキサン／酢酸エチル ３：１ Ｆ 塩化メチレル／メタノール ９：１ Ｇ クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸 ８５：１
３：１．５：０．５ Ｈ ヘキサン／酢酸エチル １：２ 中の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により薄層シリ
カゲル・プレート上で測定する。略語“Ｒf （Ｂ）”
は、例えば、Ｒf 値が溶媒系Ｂ中で測定されたことを示
している。溶媒と溶出液とのそれぞれに対する比を、容
量部で与える。カラムクロマトグラフィーについての溶
出系の定義において、使用した溶媒の量比は容量部で示
す。
ち、本発明を限定するものではない。温度を、摂氏
（℃）で与える。温度を特定しない場合は、その反応は
室温で行われる。溶出液の先端の参出展開（ｓｅｅｐａ
ｇｅ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ）に対する問題の物質の
参出展開との比を示すＲf 値を、以下の溶媒系： Ａ ヘキサン／酢酸エチル １：１ Ｂ 酢酸エチル − Ｃ ヘキサン／酢酸エチル ４：１ Ｄ ヘキサン／酢酸エチル ２：１ Ｅ ヘキサン／酢酸エチル ３：１ Ｆ 塩化メチレル／メタノール ９：１ Ｇ クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸 ８５：１
３：１．５：０．５ Ｈ ヘキサン／酢酸エチル １：２ 中の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により薄層シリ
カゲル・プレート上で測定する。略語“Ｒf （Ｂ）”
は、例えば、Ｒf 値が溶媒系Ｂ中で測定されたことを示
している。溶媒と溶出液とのそれぞれに対する比を、容
量部で与える。カラムクロマトグラフィーについての溶
出系の定義において、使用した溶媒の量比は容量部で示
す。
【００８３】利用した略語は下記の意味を有する： Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート ブライン 飽和塩化ナトリウム溶液 ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＥＰＣ ジエチルピロカルボキシレート ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド エーテル ジエチルエーテル ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 ｈ 時間 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＩＲ 赤外スペクトル min 分 ｏｒｇ． 有機 ｍ．ｐ． 融点 Ｐｄ／Ｃ 活性化炭素上パラジウム（触媒） ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
（三水和物） ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー Ｚ ベンジルオキシカルボニル
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート ブライン 飽和塩化ナトリウム溶液 ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＥＰＣ ジエチルピロカルボキシレート ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド エーテル ジエチルエーテル ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 ｈ 時間 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＩＲ 赤外スペクトル min 分 ｏｒｇ． 有機 ｍ．ｐ． 融点 Ｐｄ／Ｃ 活性化炭素上パラジウム（触媒） ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
（三水和物） ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー Ｚ ベンジルオキシカルボニル
【００８４】質量分析データーは高速原子衝撃（ＦＡＢ
−ＭＳ）法に従って得た。質量データーはプロトン化分
子イオン（Ｍ＋Ｈ）+ に関する。ＩＲスペクトルについ
て値はcm-1で示し、関連の溶媒をかっこ内に表示する。
ペプチド化学に慣用されている略語を天然α−アミノ酸
の二価残基を表わすのに用いた。α−炭素原子において
の配置は接頭辞（Ｌ）−又は（Ｄ）−で示す。
−ＭＳ）法に従って得た。質量データーはプロトン化分
子イオン（Ｍ＋Ｈ）+ に関する。ＩＲスペクトルについ
て値はcm-1で示し、関連の溶媒をかっこ内に表示する。
ペプチド化学に慣用されている略語を天然α−アミノ酸
の二価残基を表わすのに用いた。α−炭素原子において
の配置は接頭辞（Ｌ）−又は（Ｄ）−で示す。
【００８５】ＨＰＬＣ勾配： Ｉ ２０％ → １００％ ｂ）中ａ）で２０min.。 II ２０％ → １００％ ｂ）中ａ）で３５min.。 III ２０％ → １００％ ｂ）中ａ）＋ａ）１００％
で８min.。 溶出液ａ）：アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡ；溶
出液ｂ）：水＋０．０５％ ＴＦＡ。“逆相”物質Ｃ18
−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ商標登録（５μｍの平均粒径の、
オクタデシルシランにより共有結合的に誘導体化された
シリカゲル、Ｍａｃｈｅｒｅｙ ＆ Ｎａｇｅｌ，Ｄｕ
ｅｒｅｎ，ＦＲＧ）で充填されたカラム（２５０×４．
６mm）。２１５nmでのＵＶ−吸収による検出。保持時間
（ｔRet ）を分で与える。流速１ml／分。
で８min.。 溶出液ａ）：アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡ；溶
出液ｂ）：水＋０．０５％ ＴＦＡ。“逆相”物質Ｃ18
−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ商標登録（５μｍの平均粒径の、
オクタデシルシランにより共有結合的に誘導体化された
シリカゲル、Ｍａｃｈｅｒｅｙ ＆ Ｎａｇｅｌ，Ｄｕ
ｅｒｅｎ，ＦＲＧ）で充填されたカラム（２５０×４．
６mm）。２１５nmでのＵＶ−吸収による検出。保持時間
（ｔRet ）を分で与える。流速１ml／分。
【００８６】略語−Ｐｈｅ〔Ｃ〕Ｐｈｅ−の残基は、５
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ベンジル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニルヘキサノン酸の二価の残基を表わ
し、そして下記の式を有する：
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ベンジル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニルヘキサノン酸の二価の残基を表わ
し、そして下記の式を有する：
【化４】
【００８７】同様に、基−Ｐｈｅ〔Ｃ〕（ｐ−ＣＨ
3 Ｏ）Ｐｈｅ−は５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｒ）−４−メトキシベンジル−６−フェニル
−ヘキサノン酸を表わし、上記の式における２−フェニ
ルメチル基が２−（４−メトキシフェニルメチル基に置
き代わっている。
3 Ｏ）Ｐｈｅ−は５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｒ）−４−メトキシベンジル−６−フェニル
−ヘキサノン酸を表わし、上記の式における２−フェニ
ルメチル基が２−（４−メトキシフェニルメチル基に置
き代わっている。
【００８８】
例１：Ｂｏｃ−Ｐｈｅ〔Ｃ〕Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド ２４７．２mgのＴＢＡＦを３mlの無水ＤＭＦ中の３３
０．３mgの５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−フェニルメチル−ヘキサノイル−（Ｌ）−
Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド
の溶液に加え、そしてその反応混合物を室温で４．５ｈ
撹拌した。その無色の溶液を５０mlの水に注ぎ、そして
酢酸エチルで４回抽出した。合わせた抽出物を２５mlづ
つの炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水で２回、そして
ブラインで１回洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かし
た。溶媒のエバポレーション後、残渣はヘキサンから結
晶化し、そして表題の化合物が得られた。ＴＬＣ Ｒf
（Ｂ）＝０．５；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝７２９。
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド ２４７．２mgのＴＢＡＦを３mlの無水ＤＭＦ中の３３
０．３mgの５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−フェニルメチル−ヘキサノイル−（Ｌ）−
Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド
の溶液に加え、そしてその反応混合物を室温で４．５ｈ
撹拌した。その無色の溶液を５０mlの水に注ぎ、そして
酢酸エチルで４回抽出した。合わせた抽出物を２５mlづ
つの炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水で２回、そして
ブラインで１回洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かし
た。溶媒のエバポレーション後、残渣はヘキサンから結
晶化し、そして表題の化合物が得られた。ＴＬＣ Ｒf
（Ｂ）＝０．５；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝７２９。
【００８９】出発材料は下記の通りに調製した： １ａ）Ｎ−３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリ
ル−ブタン ２４．７ｇのマグネシウムを１００mlの無水エーテルに
入れ、そして３５分かけて少量のヨウ素を加え、そして
同時に１３２．５mlのクロロメチルトリメチルシラン及
び３００mlのエーテルを加え、その温度は氷冷槽により
３８℃に保っておいた。得られた反応混合物を室温で
１．５ｈ撹拌した。−６０℃に冷やした後、１．１ｌの
エーテル中の４８．６ｇ Ｎ−Ｂｏｃ−フェニル−アラ
ニナル（調製法：Ｄ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．５１，３９２１（１９８６））の懸濁物を４０
分かけて加えた。その反応混合物を９０分かけて室温に
温め、そして更に９０分その温度で撹拌し、次いで２ｌ
の氷冷水及び１．５ｌの１０％の水性クエン酸に注い
だ。分離した水性相を５００mlのエーテルで２回抽出し
た。全てのエーテル抽出物を５００mlの１０％のクエン
酸溶液及びブラインで２回洗った。硫酸ナトリウムで乾
かした後、真空で濃縮を行い、そして得られる表題の化
合物を更に精製することなく用いた。ＴＬＣ Ｒ
f （Ｃ）＝０．６；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３３
８。
Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリ
ル−ブタン ２４．７ｇのマグネシウムを１００mlの無水エーテルに
入れ、そして３５分かけて少量のヨウ素を加え、そして
同時に１３２．５mlのクロロメチルトリメチルシラン及
び３００mlのエーテルを加え、その温度は氷冷槽により
３８℃に保っておいた。得られた反応混合物を室温で
１．５ｈ撹拌した。−６０℃に冷やした後、１．１ｌの
エーテル中の４８．６ｇ Ｎ−Ｂｏｃ−フェニル−アラ
ニナル（調製法：Ｄ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．５１，３９２１（１９８６））の懸濁物を４０
分かけて加えた。その反応混合物を９０分かけて室温に
温め、そして更に９０分その温度で撹拌し、次いで２ｌ
の氷冷水及び１．５ｌの１０％の水性クエン酸に注い
だ。分離した水性相を５００mlのエーテルで２回抽出し
た。全てのエーテル抽出物を５００mlの１０％のクエン
酸溶液及びブラインで２回洗った。硫酸ナトリウムで乾
かした後、真空で濃縮を行い、そして得られる表題の化
合物を更に精製することなく用いた。ＴＬＣ Ｒ
f （Ｃ）＝０．６；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３３
８。
【００９０】１ｂ）１−フェニル−３−ブテン−２
（Ｓ）−アミン ５℃で、３５．６mlの約４８％の溶液のボロントリフル
オリドエチルエーテレートを１０分かけて４２０mlの塩
化メチレン中の１８．８ｇのＮ−３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−１−トリメチルシリル−ブタンの溶液に加えた。その
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１０℃に冷やし、
そして２０分かけて２７６mlの４Ｎの水酸化ナトリウム
溶液を加えた。その水性相を分離し、そして４００mlづ
つの塩化メチレンを用いて２回抽出した。合わせた有機
抽出物をブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで乾か
した。表題の生成物を更に精製せずに用いた。ＴＬＣ
Ｒf （Ｇ）＝０．１５；ＩＲ（塩化メチレン）（c
m-1）：３３７０，３０２０，２９２０，１６４０，１
６０５。
（Ｓ）−アミン ５℃で、３５．６mlの約４８％の溶液のボロントリフル
オリドエチルエーテレートを１０分かけて４２０mlの塩
化メチレン中の１８．８ｇのＮ−３（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−１−トリメチルシリル−ブタンの溶液に加えた。その
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１０℃に冷やし、
そして２０分かけて２７６mlの４Ｎの水酸化ナトリウム
溶液を加えた。その水性相を分離し、そして４００mlづ
つの塩化メチレンを用いて２回抽出した。合わせた有機
抽出物をブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで乾か
した。表題の生成物を更に精製せずに用いた。ＴＬＣ
Ｒf （Ｇ）＝０．１５；ＩＲ（塩化メチレン）（c
m-1）：３３７０，３０２０，２９２０，１６４０，１
６０５。
【００９１】１ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−１−フェニル−３−ブ
テン−２（Ｓ）−アミン ２１．５ｇの１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−ア
ミンを５００mlの無水塩化メチレンに溶かし、そして２
５０mlの塩化メチレン中の３８．３ｇのＢｏｃ無水物を
それに滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、その反
応混合物を１００mlに濃縮し、次いで１．５ｌのエーテ
ルで希釈し、そして４００mlの１０％クエン酸で２回、
４００mlの水で１回、４００mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で１回、そしてブラインで２回順に洗い、次いで
硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒の除去後、精製をクロ
マトグラフィーで行い（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチ
ル：９５／５〜８０／２０）、そして表題の化合物をヘ
キサンから結晶化させた。Ｍ．ｐ．６７−６８℃；ＴＬ
Ｃ Ｒf （Ｃ）＝０．４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） + ＝
２４８。
テン−２（Ｓ）−アミン ２１．５ｇの１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−ア
ミンを５００mlの無水塩化メチレンに溶かし、そして２
５０mlの塩化メチレン中の３８．３ｇのＢｏｃ無水物を
それに滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、その反
応混合物を１００mlに濃縮し、次いで１．５ｌのエーテ
ルで希釈し、そして４００mlの１０％クエン酸で２回、
４００mlの水で１回、４００mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で１回、そしてブラインで２回順に洗い、次いで
硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒の除去後、精製をクロ
マトグラフィーで行い（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチ
ル：９５／５〜８０／２０）、そして表題の化合物をヘ
キサンから結晶化させた。Ｍ．ｐ．６７−６８℃；ＴＬ
Ｃ Ｒf （Ｃ）＝０．４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） + ＝
２４８。
【００９２】１ｄ）２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−フェニルエチル〕−オキシラン ５０mlの塩化メチレン中の９．７４ｇのｍ−クロロ過安
息香酸の溶液を１５分かけて０〜５℃で、２０mlの塩化
メチレン中の１．４５ｇのＮ−Ｂｏｃ−１−フェニル−
３−ブテン−２（Ｓ）−アミンの溶液に加えた。同じ温
度で１８ｈ撹拌後、その反応混合物を更に８ｈ室温で熱
しながら反応を完全にし、そして１０％の炭酸ナトリウ
ム溶液に注いだ。その水性相をエーテルで３回抽出し
た。合わせた有機相を順に１０％の亜硫酸ナトリウム溶
液で３回、飽和炭酸水素ナトリウムで３回、チオ硫酸ナ
トリウム溶液及びブラインで洗い、そして硫酸ナトリウ
ムで乾かした。溶媒のエバポレーション後、表題の化合
物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ
Ｏ2 、ヘキサン／酢酸エチル：４／１）、そしてヘキサ
ンから結晶化させた。Ｍ．ｐ．５１−５２℃；ＴＬＣ
Ｒf （Ｃ）＝０．３３；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝２
６４。
アミノ）−２−フェニルエチル〕−オキシラン ５０mlの塩化メチレン中の９．７４ｇのｍ−クロロ過安
息香酸の溶液を１５分かけて０〜５℃で、２０mlの塩化
メチレン中の１．４５ｇのＮ−Ｂｏｃ−１−フェニル−
３−ブテン−２（Ｓ）−アミンの溶液に加えた。同じ温
度で１８ｈ撹拌後、その反応混合物を更に８ｈ室温で熱
しながら反応を完全にし、そして１０％の炭酸ナトリウ
ム溶液に注いだ。その水性相をエーテルで３回抽出し
た。合わせた有機相を順に１０％の亜硫酸ナトリウム溶
液で３回、飽和炭酸水素ナトリウムで３回、チオ硫酸ナ
トリウム溶液及びブラインで洗い、そして硫酸ナトリウ
ムで乾かした。溶媒のエバポレーション後、表題の化合
物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ
Ｏ2 、ヘキサン／酢酸エチル：４／１）、そしてヘキサ
ンから結晶化させた。Ｍ．ｐ．５１−５２℃；ＴＬＣ
Ｒf （Ｃ）＝０．３３；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝２
６４。
【００９３】１ｅ）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−カル
ベトキシ−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン ３．４ｇのナトリウムを小分けして、２６０mlの無水エ
タノール中の２６mlのマロン酸ジエチルエステルの溶液
に加えた。ナトリウムが枯渇した後（約１．５ｈ）、１
００mlのエタノール中の１３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−オキシ
ランを１０分かけて滴下した。室温で５ｈ撹拌後、その
反応混合物を１．５ｌの氷冷水に注ぎ、そして１０％の
クエン酸でpH４に合わせた。エーテルで４回抽出後、合
わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で２
回、ブラインで１回、再び飽和水性炭酸水素ナトリウム
溶液、水、そして再びブラインで順に洗った。溶媒のエ
バポレーションの後、表題の化合物をカラムクロマトグ
ラフィーにより得た（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチ
ル：４／１）。ＴＬＣ Ｒf （Ｃ）＝０．２２；ＦＡＢ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３７８。
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−カル
ベトキシ−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン ３．４ｇのナトリウムを小分けして、２６０mlの無水エ
タノール中の２６mlのマロン酸ジエチルエステルの溶液
に加えた。ナトリウムが枯渇した後（約１．５ｈ）、１
００mlのエタノール中の１３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）
−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−オキシ
ランを１０分かけて滴下した。室温で５ｈ撹拌後、その
反応混合物を１．５ｌの氷冷水に注ぎ、そして１０％の
クエン酸でpH４に合わせた。エーテルで４回抽出後、合
わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で２
回、ブラインで１回、再び飽和水性炭酸水素ナトリウム
溶液、水、そして再びブラインで順に洗った。溶媒のエ
バポレーションの後、表題の化合物をカラムクロマトグ
ラフィーにより得た（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチ
ル：４／１）。ＴＬＣ Ｒf （Ｃ）＝０．２２；ＦＡＢ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３７８。
【００９４】１ｆ）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−カル
ベトキシ−３−フェニル−メチル−ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オン ４１０mlの無水エタノール及び１４．４mlの臭化ベンジ
ル中の２３．８ｇの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−カル
ベトキシ−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液
を４１０mlの無水エタノール中の２．７６ｇのナトリウ
ムの溶液に加えた。その反応混合物をアルゴン下で室温
で１８ｈ撹拌し、そして氷及び１０％のクエン酸の混合
物に注いだ。エーテルで３回抽出後、合わせた有機相を
水及びブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かし
た。濃縮後、表題の化合物が無色の油状で得られ、これ
を更に精製せずに次の段階に用いた。ＴＬＣ Ｒ
f （Ｃ）＝０．４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６
８。
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−カル
ベトキシ−３−フェニル−メチル−ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オン ４１０mlの無水エタノール及び１４．４mlの臭化ベンジ
ル中の２３．８ｇの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−カル
ベトキシ−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液
を４１０mlの無水エタノール中の２．７６ｇのナトリウ
ムの溶液に加えた。その反応混合物をアルゴン下で室温
で１８ｈ撹拌し、そして氷及び１０％のクエン酸の混合
物に注いだ。エーテルで３回抽出後、合わせた有機相を
水及びブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かし
た。濃縮後、表題の化合物が無色の油状で得られ、これ
を更に精製せずに次の段階に用いた。ＴＬＣ Ｒ
f （Ｃ）＝０．４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４６
８。
【００９５】１ｇ）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−フェニル
メチル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン及び５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニ
ルエチル〕−３（Ｓ）−フェニルメチル−ジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オン ８１．４mlの１Ｍの水性水酸化リチウム溶液に室温で５
分かけて、１７５mlのジメトキシエタン中の１０ｇの５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニ
ルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−カルベトキシ−３−フェニ
ルメチル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液
に加えた。その反応混合物を、１５ｈ、室温で撹拌し、
そしてその溶媒のエバポレーションの後、得られる残渣
を５００mlの１０％のクエン酸に注ぎ、そしてエーテル
で３回抽出した。合わせたエーテル相をブラインで１回
洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒のエバポ
レーション後、９．８ｇの粗カルボン酸が得られ、これ
を４５０mlのトルエンの中で９０℃で１４ｈ熱すること
により脱カルボキシル化して、表題の化合物を得た。そ
の生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル：９／１）により精製し、まず５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−
３（Ｒ）−フェニルメチル−ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン〔ＴＬＣ Ｒf （Ｃ）＝０．３；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３９６〕、次に５（Ｓ）−〔１（Ｓ）
−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−３
（Ｓ）−フェニルメチル−ジヒドフラン−２−（３Ｈ）
−オン〔ＴＬＣ Ｒf （Ｃ）＝０．２５；ＦＡＢ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３９６〕が得られた。
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−フェニル
メチル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン及び５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニ
ルエチル〕−３（Ｓ）−フェニルメチル−ジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オン ８１．４mlの１Ｍの水性水酸化リチウム溶液に室温で５
分かけて、１７５mlのジメトキシエタン中の１０ｇの５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニ
ルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−カルベトキシ−３−フェニ
ルメチル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶液
に加えた。その反応混合物を、１５ｈ、室温で撹拌し、
そしてその溶媒のエバポレーションの後、得られる残渣
を５００mlの１０％のクエン酸に注ぎ、そしてエーテル
で３回抽出した。合わせたエーテル相をブラインで１回
洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かした。溶媒のエバポ
レーション後、９．８ｇの粗カルボン酸が得られ、これ
を４５０mlのトルエンの中で９０℃で１４ｈ熱すること
により脱カルボキシル化して、表題の化合物を得た。そ
の生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル：９／１）により精製し、まず５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−
３（Ｒ）−フェニルメチル−ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン〔ＴＬＣ Ｒf （Ｃ）＝０．３；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３９６〕、次に５（Ｓ）−〔１（Ｓ）
−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−３
（Ｓ）−フェニルメチル−ジヒドフラン−２−（３Ｈ）
−オン〔ＴＬＣ Ｒf （Ｃ）＝０．２５；ＦＡＢ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３９６〕が得られた。
【００９６】比較的大量生産にも適する、５（Ｓ）−
〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチ
ル〕−３（Ｒ）−フェニルメチル−ジ−ヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オンについての他の合成法： α）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−
フェニルエチル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ン （Ａ．Ｅ．ＤｅＣａｍｐ，Ａ．Ｔ．Ｋａｗａｇｕｃｈ
ｉ，Ｒ．Ｐ．ＶｏｌａｎｔｅとＩ．Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，１８６７（１
９９１））。窒素雰囲気下で、１７３ｇのＺｎ／Ｃｎ
（調製法：Ｒ．Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．Ｓｉｍｍｏｎ
ｓ，Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ，Ｍ．Ｄ．Ｂｈａｖｓａｒ，
Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Vol ５，８５５（１
９７３））及び２８０mlのジメチルアセトアミドを、１
７００mlのトルエン中の３７５ｇ（１．６５mol ）の３
−ヨードプロピオン酸エチルエステルの溶液〔調製法：
１．８リットルのアセトン中の１７０mlの２−ブロモプ
ロピオン酸エチルエステル（Ｆｌｕｋａ；Ｂｕｃｈｓ，
Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）及び９５０ｇのヨウ化ナトリ
ウムの懸濁物を濾過し、その濾液をエバポレーションに
より部分濃縮し、約２．５リットルのエーテルに注ぎ、
１％のチオ硫酸ナトリウム溶液１リットル、次いで最後
にブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そしてエ
バポレーションにより濃縮する。蒸留（８３℃；２０mb
ar）は純粋な３−ヨードプロピオン酸エチルエステルを
もたらす：ＭＳ（Ｍ）+ ＝２２８； 1Ｈ−ＮＭＲ（２０
０MHz 、ＣＤＣｌ3 ）：４．１７ｇ（ｑ，７Ｈ，２
Ｈ）；３．３４及び２．９７（２ｔ，７Hz，２×２
Ｈ）；１．２８（ｔ，７Hz，３Ｈ）〕に加え、そしてそ
の混合物を室温で１ｈ、次いで８０℃で４ｈ強く撹拌し
た（→亜鉛ホモエノレート溶液）。第二設備において
（窒素雰囲気下）、１２７ml（１．１４mol ）の四塩化
チタンを３５０mlのトルエン及び１９００mlの塩化メチ
レン中の１２２ml（０．４０mol）のテトライソプロピ
ルオルドチタネートの溶液に、内部温度を１５〜２５℃
に若干冷やしながら加え、そしてその混合物を室温で１
５分撹拌し（→黄色溶液）、そして−４０℃に冷やした
（→トリクロロチタニウムイソプロパノレートの部分結
晶化）。室温に冷やした亜鉛ホモエノレート溶液をアル
ゴン雰囲気下でＧ３フリットガラスフィルターで濾過
し、そしてトリクロロチタニウムイソプロパノレートに
滴下し、その温度を−３０℃〜−２５℃に維持し（→深
赤色溶液）、次いでその溶液を−２５℃で５分撹拌し、
そして−４０℃まで冷やした。１５００mlの塩化メチレ
ン中の２３３ｇ（０．８５mol ）のＮ−Ｂｏｃ−フェニ
ルアラニナルの溶液（調製法：Ｄ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆ，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３９２１（１９８６）；
ヘキサンより結晶化（０℃，約１８ｈ）；冷ヘキサンで
洗浄；乾燥）をそれに加え、そしてその混合物を−２２
〜−１８℃で１５ｈ、そして最後に０℃で１ｈ撹拌し
た。その反応混合物を１０ｌの氷冷水及び１２ｌのｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテルに含ませ、そして７〜１０
分強く撹拌した。その水性相を分離し、そして１０ｌの
エーテルで２回抽出した。その有機相を８ｌの水、８ｌ
の飽和炭酸水素ナトリウム溶液、８ｌの水、次いで５ｌ
のブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、エバポレ
ーションにより濃縮した（→結晶５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−ヘキ
サノン酸エチルエステル）。上記の中間体を６５００ml
のトルエン及び２３０mlの酢酸の中でアルゴン雰囲気下
で１００℃で２．５ｈ熱した。その冷却した反応混合物
を撹拌しながら６ｌの氷冷水に注ぎ、そしてその水性相
を分離し、２０００mlのトルエンで２回抽出した。その
有機相を５ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５ｌの４
０％の亜硫酸水素ナトリウム溶液、４ｌの水、そして４
ｌのブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かし
た。エバポレーションによる有機相の濃縮は約３００ｇ
の残渣をもたらし、そして８００mlのヘキサンの添加
（反応を完全にするために数時間撹拌）は結晶ライトン
をもたらし、これはＨＰＬＣによると、約１０％の（５
Ｒ）−エピマーを含んで成った（ＴＬＣ Ｒf （Ｅ）＝
０．０８；ｔ Ret （II）＝１８．８min ）。この物質を
次の工程に用いた。表題の化合物はカラムクロマトグラ
フィーにより得ることができた（ＳｉＯ2 、ヘキサン／
酢酸エチル２：１）ＴＬＣ Ｒf （Ｅ）＝０．１４；ｔ
Ret （II）＝１９．２。
〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチ
ル〕−３（Ｒ）−フェニルメチル−ジ−ヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オンについての他の合成法： α）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−
フェニルエチル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ン （Ａ．Ｅ．ＤｅＣａｍｐ，Ａ．Ｔ．Ｋａｗａｇｕｃｈ
ｉ，Ｒ．Ｐ．ＶｏｌａｎｔｅとＩ．Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，１８６７（１
９９１））。窒素雰囲気下で、１７３ｇのＺｎ／Ｃｎ
（調製法：Ｒ．Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．Ｓｉｍｍｏｎ
ｓ，Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ，Ｍ．Ｄ．Ｂｈａｖｓａｒ，
Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Vol ５，８５５（１
９７３））及び２８０mlのジメチルアセトアミドを、１
７００mlのトルエン中の３７５ｇ（１．６５mol ）の３
−ヨードプロピオン酸エチルエステルの溶液〔調製法：
１．８リットルのアセトン中の１７０mlの２−ブロモプ
ロピオン酸エチルエステル（Ｆｌｕｋａ；Ｂｕｃｈｓ，
Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）及び９５０ｇのヨウ化ナトリ
ウムの懸濁物を濾過し、その濾液をエバポレーションに
より部分濃縮し、約２．５リットルのエーテルに注ぎ、
１％のチオ硫酸ナトリウム溶液１リットル、次いで最後
にブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そしてエ
バポレーションにより濃縮する。蒸留（８３℃；２０mb
ar）は純粋な３−ヨードプロピオン酸エチルエステルを
もたらす：ＭＳ（Ｍ）+ ＝２２８； 1Ｈ−ＮＭＲ（２０
０MHz 、ＣＤＣｌ3 ）：４．１７ｇ（ｑ，７Ｈ，２
Ｈ）；３．３４及び２．９７（２ｔ，７Hz，２×２
Ｈ）；１．２８（ｔ，７Hz，３Ｈ）〕に加え、そしてそ
の混合物を室温で１ｈ、次いで８０℃で４ｈ強く撹拌し
た（→亜鉛ホモエノレート溶液）。第二設備において
（窒素雰囲気下）、１２７ml（１．１４mol ）の四塩化
チタンを３５０mlのトルエン及び１９００mlの塩化メチ
レン中の１２２ml（０．４０mol）のテトライソプロピ
ルオルドチタネートの溶液に、内部温度を１５〜２５℃
に若干冷やしながら加え、そしてその混合物を室温で１
５分撹拌し（→黄色溶液）、そして−４０℃に冷やした
（→トリクロロチタニウムイソプロパノレートの部分結
晶化）。室温に冷やした亜鉛ホモエノレート溶液をアル
ゴン雰囲気下でＧ３フリットガラスフィルターで濾過
し、そしてトリクロロチタニウムイソプロパノレートに
滴下し、その温度を−３０℃〜−２５℃に維持し（→深
赤色溶液）、次いでその溶液を−２５℃で５分撹拌し、
そして−４０℃まで冷やした。１５００mlの塩化メチレ
ン中の２３３ｇ（０．８５mol ）のＮ−Ｂｏｃ−フェニ
ルアラニナルの溶液（調製法：Ｄ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆ，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３９２１（１９８６）；
ヘキサンより結晶化（０℃，約１８ｈ）；冷ヘキサンで
洗浄；乾燥）をそれに加え、そしてその混合物を−２２
〜−１８℃で１５ｈ、そして最後に０℃で１ｈ撹拌し
た。その反応混合物を１０ｌの氷冷水及び１２ｌのｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテルに含ませ、そして７〜１０
分強く撹拌した。その水性相を分離し、そして１０ｌの
エーテルで２回抽出した。その有機相を８ｌの水、８ｌ
の飽和炭酸水素ナトリウム溶液、８ｌの水、次いで５ｌ
のブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、エバポレ
ーションにより濃縮した（→結晶５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−ヘキ
サノン酸エチルエステル）。上記の中間体を６５００ml
のトルエン及び２３０mlの酢酸の中でアルゴン雰囲気下
で１００℃で２．５ｈ熱した。その冷却した反応混合物
を撹拌しながら６ｌの氷冷水に注ぎ、そしてその水性相
を分離し、２０００mlのトルエンで２回抽出した。その
有機相を５ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５ｌの４
０％の亜硫酸水素ナトリウム溶液、４ｌの水、そして４
ｌのブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで乾かし
た。エバポレーションによる有機相の濃縮は約３００ｇ
の残渣をもたらし、そして８００mlのヘキサンの添加
（反応を完全にするために数時間撹拌）は結晶ライトン
をもたらし、これはＨＰＬＣによると、約１０％の（５
Ｒ）−エピマーを含んで成った（ＴＬＣ Ｒf （Ｅ）＝
０．０８；ｔ Ret （II）＝１８．８min ）。この物質を
次の工程に用いた。表題の化合物はカラムクロマトグラ
フィーにより得ることができた（ＳｉＯ2 、ヘキサン／
酢酸エチル２：１）ＴＬＣ Ｒf （Ｅ）＝０．１４；ｔ
Ret （II）＝１９．２。
【００９７】β）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−フェニルメ
チル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン （Ａ．Ｋ．Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．Ｐ．ＭｃＫｅｅとＷ．Ｊ．
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，６５
００（１９９１））。窒素雰囲気下で、１２．０ｌのＴ
ＨＦ及び１．９ｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中の１９４
３ｇ（６．３２mol ）の５（Ｓ）−〔（１Ｓ）−（Ｂｏ
ｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−ジヒドロフラン
−２−（３Ｈ）−オンの溶液を−７５℃に冷やし、そし
て−７０℃以下の内部温度で、ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）中の１４，０００mlのリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドを加え、そしてその混合物を−７５℃で２
０分撹拌した。８３５ml（７．００mol ）の臭化ベンジ
ルを次１ｈかけて滴下し、その内部温度を−７０℃を超
えないようにし、そしてその混合物を−７５℃で３０分
撹拌して反応を完全にした。次にその透明な溶液に、−
７５〜−７０℃で、２３２０mlのプロピオン酸（９０
分）、次いで２３２０mlの水（１ｈ）を加え、その温度
は−１０℃を超えないようにしておいた。その反応混合
物を３０ｌの酢酸エチル及び３５ｌの１０％のクエン酸
溶液に注いだ。その水性相を分離し、そして２×１０ｌ
の酢酸エチルで抽出した。その有機相を３×１２ｌの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、２０ｌのブライン、次いで
２×２０ｌの水で洗い、そして濃縮し、そして油状の残
渣を１０ｌのトルエンに含ませ、そしてエバポレーショ
ンにより残渣容量を約５ｌにまで濃縮した。４kgのＭｅ
ｒｃｋシリカゲル（０．０６３〜０．２００mm）を介し
てのエバポレーション残渣の濾過、トルエンによる洗
浄、及びヘキサンからのその粗生成物の結晶化（４ｌの
ヘキサン／kg粗生成物）は、表題の化合物をもたらし
た：ＴＬＣ Ｒf （Ｄ）＝０．５４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）+ ＝４１４。〕
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−フェニルメ
チル−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン （Ａ．Ｋ．Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．Ｐ．ＭｃＫｅｅとＷ．Ｊ．
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，６５
００（１９９１））。窒素雰囲気下で、１２．０ｌのＴ
ＨＦ及び１．９ｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中の１９４
３ｇ（６．３２mol ）の５（Ｓ）−〔（１Ｓ）−（Ｂｏ
ｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−ジヒドロフラン
−２−（３Ｈ）−オンの溶液を−７５℃に冷やし、そし
て−７０℃以下の内部温度で、ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）中の１４，０００mlのリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドを加え、そしてその混合物を−７５℃で２
０分撹拌した。８３５ml（７．００mol ）の臭化ベンジ
ルを次１ｈかけて滴下し、その内部温度を−７０℃を超
えないようにし、そしてその混合物を−７５℃で３０分
撹拌して反応を完全にした。次にその透明な溶液に、−
７５〜−７０℃で、２３２０mlのプロピオン酸（９０
分）、次いで２３２０mlの水（１ｈ）を加え、その温度
は−１０℃を超えないようにしておいた。その反応混合
物を３０ｌの酢酸エチル及び３５ｌの１０％のクエン酸
溶液に注いだ。その水性相を分離し、そして２×１０ｌ
の酢酸エチルで抽出した。その有機相を３×１２ｌの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、２０ｌのブライン、次いで
２×２０ｌの水で洗い、そして濃縮し、そして油状の残
渣を１０ｌのトルエンに含ませ、そしてエバポレーショ
ンにより残渣容量を約５ｌにまで濃縮した。４kgのＭｅ
ｒｃｋシリカゲル（０．０６３〜０．２００mm）を介し
てのエバポレーション残渣の濾過、トルエンによる洗
浄、及びヘキサンからのその粗生成物の結晶化（４ｌの
ヘキサン／kg粗生成物）は、表題の化合物をもたらし
た：ＴＬＣ Ｒf （Ｄ）＝０．５４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）+ ＝４１４。〕
【００９８】１ｈ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニ
ルメチルヘキサノン酸 １７６mlの１Ｍの水酸化リチウム溶液を２０℃で１０分
かけて、７１０mlのエチレングリコールジメチルエーテ
ル及び３５２mlの水中の１７．６ｇの５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−
３（Ｒ）−フェニルメチル−ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンの溶液に滴下した。その反応混合物を次に室
温で１．５ｈ撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートに
付した。その残渣を１ｌの冷１０％クエン酸に注ぎ、そ
してその酸性溶液を８００mlづつの酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた抽出物をまず８００mlの水、次いで８
００mlのブラインで洗った。その有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾かした後、その溶媒を蒸留した。表題の粗化合物
を精製せずに次の工程に用いた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+ ＝４１４。
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニ
ルメチルヘキサノン酸 １７６mlの１Ｍの水酸化リチウム溶液を２０℃で１０分
かけて、７１０mlのエチレングリコールジメチルエーテ
ル及び３５２mlの水中の１７．６ｇの５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル〕−
３（Ｒ）−フェニルメチル−ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンの溶液に滴下した。その反応混合物を次に室
温で１．５ｈ撹拌し、そしてその溶媒をエバポレートに
付した。その残渣を１ｌの冷１０％クエン酸に注ぎ、そ
してその酸性溶液を８００mlづつの酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた抽出物をまず８００mlの水、次いで８
００mlのブラインで洗った。その有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾かした後、その溶媒を蒸留した。表題の粗化合物
を精製せずに次の工程に用いた。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+ ＝４１４。
【００９９】１ｉ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−ヘキサノン
酸 ８ｇのイミダゾール及び１０ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルクロロシランを撹拌しながら９０mlのＤＭＦ中の
６．３５ｇの５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチ
ルヘキサノン酸の溶液に加えた。室温で１８ｈ撹拌後、
その透明な黄色溶液を氷冷水に注ぎ、そして２５０mlづ
つの酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた抽出物
を順に１０％のクエン酸で３回、水で１回、水性飽和炭
酸水素ナトリウムで３回、水で１回、そして最後にブラ
インで１回洗った。硫酸ナトリウムで乾かした後、その
溶媒をエバポレートし、そして得られるｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル（１３．５ｇ）を５３mlのＴ
ＨＦに溶かし、そして５３mlの酢酸及び２０mlの水で処
理した。室温で３ｈ撹拌後、その混合物を水に注ぎ、そ
してエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物
を水で２回、ブラインで１回洗い、そして硫酸ナトリウ
ムで乾かした。濃縮後、その粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチル：３．５
／１．５）で精製し、そして表題の化合物が得られた。
ＴＬＣ Ｒf （Ｄ）＝０．３７；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+ ＝５２８。
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−ヘキサノン
酸 ８ｇのイミダゾール及び１０ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルクロロシランを撹拌しながら９０mlのＤＭＦ中の
６．３５ｇの５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチ
ルヘキサノン酸の溶液に加えた。室温で１８ｈ撹拌後、
その透明な黄色溶液を氷冷水に注ぎ、そして２５０mlづ
つの酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた抽出物
を順に１０％のクエン酸で３回、水で１回、水性飽和炭
酸水素ナトリウムで３回、水で１回、そして最後にブラ
インで１回洗った。硫酸ナトリウムで乾かした後、その
溶媒をエバポレートし、そして得られるｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル（１３．５ｇ）を５３mlのＴ
ＨＦに溶かし、そして５３mlの酢酸及び２０mlの水で処
理した。室温で３ｈ撹拌後、その混合物を水に注ぎ、そ
してエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物
を水で２回、ブラインで１回洗い、そして硫酸ナトリウ
ムで乾かした。濃縮後、その粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチル：３．５
／１．５）で精製し、そして表題の化合物が得られた。
ＴＬＣ Ｒf （Ｄ）＝０．３７；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+ ＝５２８。
【０１００】１ｊ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４
−イルアミド ３mlのＤＭＦ中の２５０mgの５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミ
ノ）−４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−ヘキ
サノン酸の溶液を、２３０．５mgのＢＯＰ、７０．４mg
のＨＯＢＴ及び１８２．６mlのＮ−メチルモルホリン
（２mlのＤＭＦ中）とを室温で３０分撹拌し、次いで１
８９．５mgのＨ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モ
ルホリン−４−イルアミド〔調製は１ｋ）〜１ｎ）を参
照のこと〕を加えた。室温で１６ｈ後、その反応混合物
をエバポレーションにより濃縮し、そしてその残渣を三
部の酢酸エチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水
及びブラインで分け、そしてその有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾かし、そしてエバポレーションにより濃縮して、
粗生成物としての表題の化合物を得た。ＴＬＣ Ｒ
f （Ａ）＝０．２４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝８４
３。
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−ヘキサノイ
ル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４
−イルアミド ３mlのＤＭＦ中の２５０mgの５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミ
ノ）−４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−ヘキ
サノン酸の溶液を、２３０．５mgのＢＯＰ、７０．４mg
のＨＯＢＴ及び１８２．６mlのＮ−メチルモルホリン
（２mlのＤＭＦ中）とを室温で３０分撹拌し、次いで１
８９．５mgのＨ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モ
ルホリン−４−イルアミド〔調製は１ｋ）〜１ｎ）を参
照のこと〕を加えた。室温で１６ｈ後、その反応混合物
をエバポレーションにより濃縮し、そしてその残渣を三
部の酢酸エチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水
及びブラインで分け、そしてその有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾かし、そしてエバポレーションにより濃縮して、
粗生成物としての表題の化合物を得た。ＴＬＣ Ｒ
f （Ａ）＝０．２４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝８４
３。
【０１０１】１ｋ）Ｚ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−
４−イルアミド １９０mlの塩化メチレン中の４．４９ｇのＺ−（Ｌ）−
Ｐｈｅ−ＯＨの溶液を０℃に冷やし、そして３．０９ｇ
のＤＣＣを加えた。０℃で２０分撹拌後、１０mlの塩化
メチレン中の１．３１mlのモルホリンの溶液を１５分か
けて滴下した。その反応混合物を室温で更に２４ｈ撹拌
し、その後沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過し、
順に塩化メチレン、水性炭酸水素ナトリウム溶液及びブ
ラインで洗った。硫酸ナトリウムでの乾燥及び濃縮は表
題の粗化合物をもたらし、それをエーテルから結晶化さ
せた。ＴＬＣ Ｒf （Ｂ）＝０．５５。
４−イルアミド １９０mlの塩化メチレン中の４．４９ｇのＺ−（Ｌ）−
Ｐｈｅ−ＯＨの溶液を０℃に冷やし、そして３．０９ｇ
のＤＣＣを加えた。０℃で２０分撹拌後、１０mlの塩化
メチレン中の１．３１mlのモルホリンの溶液を１５分か
けて滴下した。その反応混合物を室温で更に２４ｈ撹拌
し、その後沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過し、
順に塩化メチレン、水性炭酸水素ナトリウム溶液及びブ
ラインで洗った。硫酸ナトリウムでの乾燥及び濃縮は表
題の粗化合物をもたらし、それをエーテルから結晶化さ
せた。ＴＬＣ Ｒf （Ｂ）＝０．５５。
【０１０２】１ｌ）Ｈ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−
４−イルアミド １５０mlのメタノール中の５．５ｇのＺ−（Ｌ）−Ｐｈ
ｅ−モルホリン−４−イルアミドと１．５ｇの１０％の
Ｐｄ／Ｃの溶液を一定量の水素で１ｈにわたる室温での
水添分解により表題の化合物へと変換せしめた。触媒を
濾過後、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルで
希釈後、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そして減圧下で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーの後（例１ｎ）に類似し
て）、表題の化合物が純粋な形態で得られた。ＴＬＣ
Ｒf （Ｆ）＝０．３。
４−イルアミド １５０mlのメタノール中の５．５ｇのＺ−（Ｌ）−Ｐｈ
ｅ−モルホリン−４−イルアミドと１．５ｇの１０％の
Ｐｄ／Ｃの溶液を一定量の水素で１ｈにわたる室温での
水添分解により表題の化合物へと変換せしめた。触媒を
濾過後、その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルで
希釈後、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そして減圧下で濃縮し
た。カラムクロマトグラフィーの後（例１ｎ）に類似し
て）、表題の化合物が純粋な形態で得られた。ＴＬＣ
Ｒf （Ｆ）＝０．３。
【０１０３】１ｍ）Ｚ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈ
ｅ−モルホリン−４−イルアミド １．７５ｇのＤＣＣを８０mlの無水氷冷塩化メチレン中
の２．１４ｇのＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨの溶液に加
え、そしてその温度で２０分撹拌後、２ｇのＨ−（Ｌ）
−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドを１５分かけて
滴下した。その反応混合物を室温で更に２４時間撹拌
し、そして生成した尿素を濾過した。その濾液を順に水
性炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗い、そして
硫酸ナトリウムで乾かした後、濃縮した。エーテルで撹
拌しながら不溶の残渣を濾過除去し、その後の濃縮は表
題の化合物をもたらし、それを更に精製することなく処
理した。ＴＬＣ Ｒf （Ｆ）＝０．７。
ｅ−モルホリン−４−イルアミド １．７５ｇのＤＣＣを８０mlの無水氷冷塩化メチレン中
の２．１４ｇのＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨの溶液に加
え、そしてその温度で２０分撹拌後、２ｇのＨ−（Ｌ）
−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドを１５分かけて
滴下した。その反応混合物を室温で更に２４時間撹拌
し、そして生成した尿素を濾過した。その濾液を順に水
性炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗い、そして
硫酸ナトリウムで乾かした後、濃縮した。エーテルで撹
拌しながら不溶の残渣を濾過除去し、その後の濃縮は表
題の化合物をもたらし、それを更に精製することなく処
理した。ＴＬＣ Ｒf （Ｆ）＝０．７。
【０１０４】１ｎ）Ｈ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈ
ｅ−モルホリン−４−イルアミド 例１ｌ）と類似して、３．９ｇのＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドを１５０
mlのメタノール中の０．５ｇの１０％のＰｄ／Ｃを利用
する添水分解により粗製の表題の化合物に変換せしめ、
これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｉ
Ｏ2 、塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール：９
７．５〜２．５（ｖ／ｖ））。ＴＬＣ Ｒf （Ｆ）＝
０．４。
ｅ−モルホリン−４−イルアミド 例１ｌ）と類似して、３．９ｇのＺ−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドを１５０
mlのメタノール中の０．５ｇの１０％のＰｄ／Ｃを利用
する添水分解により粗製の表題の化合物に変換せしめ、
これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｉ
Ｏ2 、塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール：９
７．５〜２．５（ｖ／ｖ））。ＴＬＣ Ｒf （Ｆ）＝
０．４。
【０１０５】例２：Ｂｏｃ−Ｐｈｅ〔Ｃ〕（ｐ−ＣＨ3
Ｏ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホ
リン−４−イルアミド 例１）に類似して、４１７mg（０．４８mmol）の５
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−（ｐ−メトキシ−フェニルメチル）−ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−
４−イルアミドから保護基を、５mlのＤＭＦ中の３０１
mg（０．９５mmol）のＴＢＡＦにより除去して表題の化
合物を得た；ＴＬＣ Ｒf （Ｆ）＝０．４；ｔ
Ret （Ｉ）＝１５．８min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+
＝７５９。
Ｏ）Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホ
リン−４−イルアミド 例１）に類似して、４１７mg（０．４８mmol）の５
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−（ｐ−メトキシ−フェニルメチル）−ヘキサノ
イル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−
４−イルアミドから保護基を、５mlのＤＭＦ中の３０１
mg（０．９５mmol）のＴＢＡＦにより除去して表題の化
合物を得た；ＴＬＣ Ｒf （Ｆ）＝０．４；ｔ
Ret （Ｉ）＝１５．８min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+
＝７５９。
【０１０６】出発材料は下記の通りに調製した。 ａ）ｐ−メトキシベンジルヨージド ２５mlのアセトン中の１．７ml（１２．８mmol）の４−
メトキシベンジルクロリド（Ｆｌｕｋａ；Ｂｕｃｈｓ／
Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の溶液を室温で９．４ｇ（６
２．６mmol）のヨウ化ナトリウムと共に撹拌した。反応
混合物の９０分後のガスクロマトグラフィーはその反応
が完了したことを示し、従ってその反応混合物をエーテ
ルに注ぎ、そして１０％のチオ硫酸ナトリウム及びブラ
インで洗った。Ｎａ2 ＳＯ4 による有機相の乾燥及びエ
バポレーションによる濃縮は表題の化合物をもたらし
た； 1 Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz 、ＣＤ3 ＯＤ：３．７
８（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．８〜６．
９５及び７．２〜７．４（２ｍ，各２Ｈ）。
メトキシベンジルクロリド（Ｆｌｕｋａ；Ｂｕｃｈｓ／
Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の溶液を室温で９．４ｇ（６
２．６mmol）のヨウ化ナトリウムと共に撹拌した。反応
混合物の９０分後のガスクロマトグラフィーはその反応
が完了したことを示し、従ってその反応混合物をエーテ
ルに注ぎ、そして１０％のチオ硫酸ナトリウム及びブラ
インで洗った。Ｎａ2 ＳＯ4 による有機相の乾燥及びエ
バポレーションによる濃縮は表題の化合物をもたらし
た； 1 Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz 、ＣＤ3 ＯＤ：３．７
８（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．８〜６．
９５及び７．２〜７．４（２ｍ，各２Ｈ）。
【０１０７】ｂ）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−ア
ミノ）−２−フェニル−エチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−メ
トキシ−フェニルメチル）−ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン ４０mlのＴＨＦに溶かした２．９８ｇ（９．７４mmol）
の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フ
ェニルエチル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン
を−７５℃で、ＴＨＦ中の１９．５mlのリチウムビス
（トリメチルシリル）アミド１Ｍにより脱プロトン化
し、そして２０mlのＴＨＦ中の２．９ｇ（１１．７mmo
l）のｐ−メトキシベンジルヨージドでアルキル化した
（４５min ）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、
ヘキサン／酢酸エチル２：１）及びジイソプロピルエー
テルを用いる消化は純粋な表題の化合物をもたらした；
ＴＬＣＲf （Ｄ）＝０．３２；ｔRet （Ｉ）＝１６．７
min 。
ミノ）−２−フェニル−エチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−メ
トキシ−フェニルメチル）−ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン ４０mlのＴＨＦに溶かした２．９８ｇ（９．７４mmol）
の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フ
ェニルエチル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン
を−７５℃で、ＴＨＦ中の１９．５mlのリチウムビス
（トリメチルシリル）アミド１Ｍにより脱プロトン化
し、そして２０mlのＴＨＦ中の２．９ｇ（１１．７mmo
l）のｐ−メトキシベンジルヨージドでアルキル化した
（４５min ）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、
ヘキサン／酢酸エチル２：１）及びジイソプロピルエー
テルを用いる消化は純粋な表題の化合物をもたらした；
ＴＬＣＲf （Ｄ）＝０．３２；ｔRet （Ｉ）＝１６．７
min 。
【０１０８】ｃ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
メトキシフェニルメチル）−ヘキサノン酸 ４３mlのジメトキシエタン及び１１mlの水中の１．７ｇ
（３．９９mmol）の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−メ
トキシ−フェニルメチル）−ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンを１６mlの１Ｍの水酸化リチウム溶液で加水
分解した。エーテル中での撹拌は純粋な表題の化合物を
もたらした：ＴＬＣ Ｒf （Ｆ）＝０．５３；ｔ
Ret （Ｉ）＝１１４．２min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ ＝４６６。
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
メトキシフェニルメチル）−ヘキサノン酸 ４３mlのジメトキシエタン及び１１mlの水中の１．７ｇ
（３．９９mmol）の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−メ
トキシ−フェニルメチル）−ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンを１６mlの１Ｍの水酸化リチウム溶液で加水
分解した。エーテル中での撹拌は純粋な表題の化合物を
もたらした：ＴＬＣ Ｒf （Ｆ）＝０．５３；ｔ
Ret （Ｉ）＝１１４．２min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎ
ａ）+ ＝４６６。
【０１０９】ｄ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−メトキシ−フェニルメ
チル）−ヘキサノン酸 例１ｉ）に類似して、２０mlのＤＭＦ中の０．９３ｇ
（２．１０mmol）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
メトキシ−フェニルメチル）−ヘキサノン酸を１．４ｇ
（９．６４mmol）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン及び１．１７ｇ（１７．２mmol）のイミダゾールで
シリル化した。そのシリルエステル基をメタノール（２
３ml）／ＴＨＦ（７ml）／水（７ml）中の１．７ｇの炭
酸カリウムで加水分解し、そしてその粗生成物をヘキサ
ン中で撹拌して表題の化合物を得た；ｔRet （Ｉ）＝２
０．６min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５５８。
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−メトキシ−フェニルメ
チル）−ヘキサノン酸 例１ｉ）に類似して、２０mlのＤＭＦ中の０．９３ｇ
（２．１０mmol）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
メトキシ−フェニルメチル）−ヘキサノン酸を１．４ｇ
（９．６４mmol）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン及び１．１７ｇ（１７．２mmol）のイミダゾールで
シリル化した。そのシリルエステル基をメタノール（２
３ml）／ＴＨＦ（７ml）／水（７ml）中の１．７ｇの炭
酸カリウムで加水分解し、そしてその粗生成物をヘキサ
ン中で撹拌して表題の化合物を得た；ｔRet （Ｉ）＝２
０．６min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５５８。
【０１１０】ｅ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−メトキシ−フェニルメ
チル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈ
ｅ−モルホリン−４−イルアミド ５．２mlのＮＭＭ／ＣＨ3 ＣＮ ０．２５Ｍ中の３００
mg（０．５３７mmol）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）
−４（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−メトキシ−フェ
ニルメチル）−ヘキサノン酸及び１９７mg（０．５９mm
ol）のＨ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリ
ン−４−イルアミド（例１ｎ））を２２４mg（０．５９
mmol）のＨＢＴＶと反応させた；ｔRet （Ｉ）＝２２．
１min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝８７３。 ｆ）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−
フェニルエチル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ン （Ａ．Ｅ．ＤｅＣａｍｐ，Ａ．Ｔ．Ｋａｗａｇｕｃｈ
ｉ，Ｒ．Ｐ．ＶｏｌａｎｔｅとＩ．Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，１８６７（１
９９１）に類似）。窒素雰囲気下で、８．０３ｇのＺｎ
／Ｃｎ（調製法：Ｒ．Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．Ｓｉｍ
ｍｏｎｓ，Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ，Ｍ．Ｄ．Ｂｈａｖｓ
ａｒ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Vol ５，８５
５（１９７３））及び１２．９６mlのジメチルアセトア
ミドを、１３０mlのトルエン中の１７．４ｇの２−ヨー
ドプロピオン酸エチルエステルの溶液に加え、そしてそ
の混合物を室温で１ｈ、次いで８０℃で４ｈ強く撹拌し
た（亜鉛ホモエノレート溶液が得られる）。第二設備に
おいて（窒素雰囲気下）、５．９０ml（５３．８mmol）
の四塩化チタンを１．６４mlのトルエン及び９１．８ml
の塩化メチレン中の５．５８ml（１８．９mmol）のテト
ライソプロピルオルドチタネートの溶液に若干冷やしな
がら加え、そしてその混合物を室温で１５分撹拌し（黄
色溶液が得られる）、そして−４０℃に冷やした（トリ
クロロチタニウムイソプロパノレートの部分結晶化が生
ずる）。室温に冷やした亜鉛ホモエノレート溶液をカヌ
ーレを用いて金属固体からデカントし、そしてトリクロ
ロチタニウムイソプロパノレートに滴下し、その温度を
−４０℃〜−３０℃に維持し（深赤色溶液が得られ
る）、次いでその溶液を−２５℃で５分撹拌し、そして
再び−４０℃まで冷やした。３２．８mlの塩化メチレン
中の９．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラニナルの溶液
（調製法：Ｄ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．５１，３９２１（１９８６））をそれに加え、そし
てその反応混合物を約−２０℃で１５ｈ、そして最後に
０℃で撹拌した。その反応混合物を０．５kgの氷冷水及
び０．５ｌのジエチルエーテルに含ませ、そして１０分
強く撹拌した。その水性相を分離し、そしてジエチルエ
ーテルで２回抽出した。その有機相を２部の水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かし、エバポレーションにより濃縮し、結晶５
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−フェニル−ヘキサノン酸エチルエステルを得た。上
記の中間体を１９５mlのトルエン及び９mlの酢酸の中で
８０℃で２．５ｈ熱した。その反応混合物に０．５mlの
氷冷水を加え、そしてその有機相を分離し、２部のジエ
チルエーテルで抽出した。その有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、水、及びブラインで洗い、そして硫酸ナ
トリウムで乾かした。エバポレーションによる有機相の
部分濃縮及び８００mlのヘキサンの添加は結晶状の表題
化合物をもたらし、これはＨＰＬＣによると、約１０％
の４（Ｒ）−エピマーを含んで成った（ＴＬＣ Ｒ
f （Ｅ）＝０．０８）。カラムクロマトグラフィーによ
り得ることができた（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチ
ル）ＴＬＣ Ｒf （Ｅ）＝０．１４；〔α〕D ＝１７．
７（Ｃ＝１；エタノール）。
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−メトキシ−フェニルメ
チル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈ
ｅ−モルホリン−４−イルアミド ５．２mlのＮＭＭ／ＣＨ3 ＣＮ ０．２５Ｍ中の３００
mg（０．５３７mmol）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）
−４（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−メトキシ−フェ
ニルメチル）−ヘキサノン酸及び１９７mg（０．５９mm
ol）のＨ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリ
ン−４−イルアミド（例１ｎ））を２２４mg（０．５９
mmol）のＨＢＴＶと反応させた；ｔRet （Ｉ）＝２２．
１min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝８７３。 ｆ）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−
フェニルエチル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ン （Ａ．Ｅ．ＤｅＣａｍｐ，Ａ．Ｔ．Ｋａｗａｇｕｃｈ
ｉ，Ｒ．Ｐ．ＶｏｌａｎｔｅとＩ．Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，１８６７（１
９９１）に類似）。窒素雰囲気下で、８．０３ｇのＺｎ
／Ｃｎ（調製法：Ｒ．Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．Ｓｉｍ
ｍｏｎｓ，Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍ，Ｍ．Ｄ．Ｂｈａｖｓ
ａｒ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Vol ５，８５
５（１９７３））及び１２．９６mlのジメチルアセトア
ミドを、１３０mlのトルエン中の１７．４ｇの２−ヨー
ドプロピオン酸エチルエステルの溶液に加え、そしてそ
の混合物を室温で１ｈ、次いで８０℃で４ｈ強く撹拌し
た（亜鉛ホモエノレート溶液が得られる）。第二設備に
おいて（窒素雰囲気下）、５．９０ml（５３．８mmol）
の四塩化チタンを１．６４mlのトルエン及び９１．８ml
の塩化メチレン中の５．５８ml（１８．９mmol）のテト
ライソプロピルオルドチタネートの溶液に若干冷やしな
がら加え、そしてその混合物を室温で１５分撹拌し（黄
色溶液が得られる）、そして−４０℃に冷やした（トリ
クロロチタニウムイソプロパノレートの部分結晶化が生
ずる）。室温に冷やした亜鉛ホモエノレート溶液をカヌ
ーレを用いて金属固体からデカントし、そしてトリクロ
ロチタニウムイソプロパノレートに滴下し、その温度を
−４０℃〜−３０℃に維持し（深赤色溶液が得られ
る）、次いでその溶液を−２５℃で５分撹拌し、そして
再び−４０℃まで冷やした。３２．８mlの塩化メチレン
中の９．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラニナルの溶液
（調製法：Ｄ．Ｊ．Ｋｅｍｐｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．５１，３９２１（１９８６））をそれに加え、そし
てその反応混合物を約−２０℃で１５ｈ、そして最後に
０℃で撹拌した。その反応混合物を０．５kgの氷冷水及
び０．５ｌのジエチルエーテルに含ませ、そして１０分
強く撹拌した。その水性相を分離し、そしてジエチルエ
ーテルで２回抽出した。その有機相を２部の水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かし、エバポレーションにより濃縮し、結晶５
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−フェニル−ヘキサノン酸エチルエステルを得た。上
記の中間体を１９５mlのトルエン及び９mlの酢酸の中で
８０℃で２．５ｈ熱した。その反応混合物に０．５mlの
氷冷水を加え、そしてその有機相を分離し、２部のジエ
チルエーテルで抽出した。その有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、水、及びブラインで洗い、そして硫酸ナ
トリウムで乾かした。エバポレーションによる有機相の
部分濃縮及び８００mlのヘキサンの添加は結晶状の表題
化合物をもたらし、これはＨＰＬＣによると、約１０％
の４（Ｒ）−エピマーを含んで成った（ＴＬＣ Ｒ
f （Ｅ）＝０．０８）。カラムクロマトグラフィーによ
り得ることができた（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチ
ル）ＴＬＣ Ｒf （Ｅ）＝０．１４；〔α〕D ＝１７．
７（Ｃ＝１；エタノール）。
【０１１１】例３：５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（４−メトキシフェニルメチル）−ヘキサノイル−
（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イ
ルアミド 例１に類似して、１５mlのＤＭＦ中の３．９３ｇ（４．
４６９mmol）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシクルオキシ）−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−メトキシフェニ
ル−メチル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）
−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドを２．８２ｇ
（８．９４mmol）のＴＢＡＦ三水和物と反応させて表題
の化合物を得た。表題の化合物は沈殿（ヘキサン）によ
り精製した。ＴＬＣ Ｒf （Ｂ）＝０．６４；ｔ
Ret （III ）＝１７．３４min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+ ＝７６５。
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（４−メトキシフェニルメチル）−ヘキサノイル−
（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イ
ルアミド 例１に類似して、１５mlのＤＭＦ中の３．９３ｇ（４．
４６９mmol）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシクルオキシ）−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−メトキシフェニ
ル−メチル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）
−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドを２．８２ｇ
（８．９４mmol）のＴＢＡＦ三水和物と反応させて表題
の化合物を得た。表題の化合物は沈殿（ヘキサン）によ
り精製した。ＴＬＣ Ｒf （Ｂ）＝０．６４；ｔ
Ret （III ）＝１７．３４min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+ ＝７６５。
【０１１２】出発材料は下記の通りに調製した： ａ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−６−シクロヘキ
シル−２（Ｒ）−（４−メトキシフェニル−メチル）−
ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モル
ホリン−４−イルアミド ７０mlのジオキサン中の４ｇ（４．６２３mmol）の５
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチル）シリルオキシ−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル−メチル）−ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリ
ン−４−イルアミドの溶液を６．０２ｇ（１８．４９mm
ol）の炭酸セシウム及び９．１ml（９２．４６mmol）の
ヨウ化メチルで処理し、次いで５０℃に熱した。１．２
５ｈ後、同量の炭酸セシウム及びヨウ化メチルを再び加
え、そして２．１５ｈ後、再び４ｈ後、同量のヨウ化メ
チルを再び加えた。全部で５．７５ｈの５０℃での撹拌
後、その反応混合物を氷／水に注ぎ、そして塩化メチレ
ンで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、その反応
混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。処理後
に得られた表題の化合物を更に精製せずに更に処理し
た。ＴＬＣ Ｒf （Ｈ）＝０．３６；ｔRet （III ）＝
２４min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝８８０。
ｒｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−６−シクロヘキ
シル−２（Ｒ）−（４−メトキシフェニル−メチル）−
ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モル
ホリン−４−イルアミド ７０mlのジオキサン中の４ｇ（４．６２３mmol）の５
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチル）シリルオキシ−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル−メチル）−ヘキ
サノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリ
ン−４−イルアミドの溶液を６．０２ｇ（１８．４９mm
ol）の炭酸セシウム及び９．１ml（９２．４６mmol）の
ヨウ化メチルで処理し、次いで５０℃に熱した。１．２
５ｈ後、同量の炭酸セシウム及びヨウ化メチルを再び加
え、そして２．１５ｈ後、再び４ｈ後、同量のヨウ化メ
チルを再び加えた。全部で５．７５ｈの５０℃での撹拌
後、その反応混合物を氷／水に注ぎ、そして塩化メチレ
ンで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、その反応
混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。処理後
に得られた表題の化合物を更に精製せずに更に処理し
た。ＴＬＣ Ｒf （Ｈ）＝０．３６；ｔRet （III ）＝
２４min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝８８０。
【０１１３】ｂ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェ
ニル−メチル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド ４００mlのメタノール中の１９．５ｇ（２０．４１mmo
l）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘ
キシル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシフェニル−メ
チル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈ
ｅ−モルホリン−４−イルアミドを４ｇの１０％ Ｐｄ
／Ｃの存在下で水素加した。処理後に得られた表題の化
合物を更に精製せずに反応させた；ＴＬＣ Ｒf （Ａ）
＝０．２８；ｔRet （III ）＝２１．９９min ；ＦＡＢ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝８６６。
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェ
ニル−メチル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド ４００mlのメタノール中の１９．５ｇ（２０．４１mmo
l）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘ
キシル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシフェニル−メ
チル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈ
ｅ−モルホリン−４−イルアミドを４ｇの１０％ Ｐｄ
／Ｃの存在下で水素加した。処理後に得られた表題の化
合物を更に精製せずに反応させた；ＴＬＣ Ｒf （Ａ）
＝０．２８；ｔRet （III ）＝２１．９９min ；ＦＡＢ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝８６６。
【０１１４】ｃ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ
フェニル−メチル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド ４０mlのＤＭＦ中の３ｇ（４．６９mmol）の５（Ｓ）−
（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ヘキサノン酸と
１．９１ｇ（５．１６mmol）のＨ−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドとを氷冷
槽の中で５℃に冷やし、そして０．７８３ml（５．１６
mmol）のＤＥＰＣ及び２．３ml（１６．４１mmol）のト
リエチルアミンを加えた。室温で１．５ｈ撹拌後、その
反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（２回）及びブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで
乾かした後、減圧で濃縮した。表題の化合物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ2 、ヘキサン
／酢酸エチル：１／１）；ＴＬＣ Ｒf （Ａ）＝０．
３；ｔRet （III ）＝２５．３min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）+ ＝９５５。
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ
フェニル−メチル）−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド ４０mlのＤＭＦ中の３ｇ（４．６９mmol）の５（Ｓ）−
（Ｂｏｃ−アミノ）−４（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ヘキサノン酸と
１．９１ｇ（５．１６mmol）のＨ−（Ｌ）−Ｖａｌ−
（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドとを氷冷
槽の中で５℃に冷やし、そして０．７８３ml（５．１６
mmol）のＤＥＰＣ及び２．３ml（１６．４１mmol）のト
リエチルアミンを加えた。室温で１．５ｈ撹拌後、その
反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（２回）及びブラインで洗い、そして硫酸ナトリウムで
乾かした後、減圧で濃縮した。表題の化合物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ2 、ヘキサン
／酢酸エチル：１／１）；ＴＬＣ Ｒf （Ａ）＝０．
３；ｔRet （III ）＝２５．３min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）+ ＝９５５。
【０１１５】ｄ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ
−ベンジル）−ヘキサノン酸 例１ｉ）と類似して、２８８mlのＤＭＦ中の２８．８ｇ
（５４．８mmol）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ヘキサノン酸を３
５．８ｇ（２３７．６mmol）のｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン及び３０ｇ（２３７．６mmol）のイミダ
ゾールで表題の化合物へと変換せしめた。表題の化合物
はカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｉ
Ｏ2 、ヘキサン／酢酸エチル：４／１〜１／１）；ＴＬ
Ｃ Ｒf （Ｅ）＝０．３３；ｔRet （III ）＝２３．７
２min。
（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ
−ベンジル）−ヘキサノン酸 例１ｉ）と類似して、２８８mlのＤＭＦ中の２８．８ｇ
（５４．８mmol）の５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ヘキサノン酸を３
５．８ｇ（２３７．６mmol）のｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン及び３０ｇ（２３７．６mmol）のイミダ
ゾールで表題の化合物へと変換せしめた。表題の化合物
はカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｉ
Ｏ2 、ヘキサン／酢酸エチル：４／１〜１／１）；ＴＬ
Ｃ Ｒf （Ｅ）＝０．３３；ｔRet （III ）＝２３．７
２min。
【０１１６】ｅ）５（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ヘキサノン酸 例１ｈ）に類似して、１０mlの１，２−ジメトキシエタ
ン中の２．４ｇ（４．７２８mmol）の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−シクロヘキシルエチ
ル〕−３（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−
ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを９．４５mlの１
ＭのＬｉＯＨと反応させて表題の化合物を得た。表題の
化合物をヘキサンからの結晶化により精製した。ＴＬＣ
Ｒf （Ｅ）＝０．３３；ｔRet （III ）＝１８min ；
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２６。
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ヘキサノン酸 例１ｈ）に類似して、１０mlの１，２−ジメトキシエタ
ン中の２．４ｇ（４．７２８mmol）の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−シクロヘキシルエチ
ル〕−３（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−
ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを９．４５mlの１
ＭのＬｉＯＨと反応させて表題の化合物を得た。表題の
化合物をヘキサンからの結晶化により精製した。ＴＬＣ
Ｒf （Ｅ）＝０．３３；ｔRet （III ）＝１８min ；
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５２６。
【０１１７】ｆ）ｂ）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ
−アミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−
（４−ベンジルオキシベンジル）−ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オン Ａ．Ｋ．Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，
６５００（１９９１）に類似して、ＴＨＦ中で−７５℃
で、３０．９ｇ（９９．２６mmol）の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−シクロヘキシルエチ
ル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンと２００ml
（２００mmol）のリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）１Ｍを、３４ｇ（１０４．８mm
ol）の４−ベンジルオキシ−ベンジルヨージドの滴下を
伴い、−７５℃での３０分の撹拌で反応を完全にするよ
うにして反応させて表題の化合物を形成せしめた。−７
５℃に再度冷却後、プロピオン酸及び水を加えた。その
反応混合物を０℃に温め、酢酸エチルで希釈し、１０％
のクエン酸溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液及びブライン
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そしてエバポレーシ
ョンにより濃縮した。表題の化合物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチル：４／１〜
１／１）及び結晶化（ヘキサン／酢酸エチル）により精
製した；ＴＬＣＲf （Ｃ）＝０．３３；ｔRet （III ）
＝２０．４１min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５０
８。
−アミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−
（４−ベンジルオキシベンジル）−ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オン Ａ．Ｋ．Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，
６５００（１９９１）に類似して、ＴＨＦ中で−７５℃
で、３０．９ｇ（９９．２６mmol）の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−シクロヘキシルエチ
ル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンと２００ml
（２００mmol）のリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）１Ｍを、３４ｇ（１０４．８mm
ol）の４−ベンジルオキシ−ベンジルヨージドの滴下を
伴い、−７５℃での３０分の撹拌で反応を完全にするよ
うにして反応させて表題の化合物を形成せしめた。−７
５℃に再度冷却後、プロピオン酸及び水を加えた。その
反応混合物を０℃に温め、酢酸エチルで希釈し、１０％
のクエン酸溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液及びブライン
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そしてエバポレーシ
ョンにより濃縮した。表題の化合物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 、ヘキサン／酢酸エチル：４／１〜
１／１）及び結晶化（ヘキサン／酢酸エチル）により精
製した；ＴＬＣＲf （Ｃ）＝０．３３；ｔRet （III ）
＝２０．４１min ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５０
８。
【０１１８】ｇ）５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−ア
ミノ）−２−シクロヘキシエチル〕−ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン ５０mlのメタノール中の５ｇ（１６．３７mmol）の５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニ
ルエチル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶
液を０．５ｇのニシムラ触媒の存在下で、常圧で、２
ｈ、室温で水素化した。濾過により触媒を除去し、それ
に続いてロータリーエバポレーターにより濃縮し、そし
て高真空で乾燥した。ＴＬＣ Ｒf （Ｄ）＝０．５；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３１２。
ミノ）−２−シクロヘキシエチル〕−ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン ５０mlのメタノール中の５ｇ（１６．３７mmol）の５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニ
ルエチル〕−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶
液を０．５ｇのニシムラ触媒の存在下で、常圧で、２
ｈ、室温で水素化した。濾過により触媒を除去し、それ
に続いてロータリーエバポレーターにより濃縮し、そし
て高真空で乾燥した。ＴＬＣ Ｒf （Ｄ）＝０．５；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝３１２。
【０１１９】例４：マウスモデルにおけるヒト哺乳系癌
腫の成長の阻害 ２×６匹の雌バルブ／ｃ ｎｕ／ｎｕ−マウス（Ｂｏｍ
ｈｏｌｔｇａｒｄ、穴付きプラスチックチューブ「Ｓｉ
ｌａｓｔｉｃ」（商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，
Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）中で５mgのエストラジオー
ルでエストロゲン刺激）に、ＭＣＦ−７系（アメリカン
タイプ カルチャー コレクション、Ｍａｒｙｌａｎ
ｄ，ＵＳＡ；Ｈ．Ｄ．ＳｏｕｌｅらＪ．Ｎａｔ．Ｃａｎ
ｃｅｒＩｎｓｔ．５１，１４０９−１４１６（１９７
３）を参照のこと）のヒト哺乳系癌腫（約２５mg）の断
片の皮下移植によって腫瘍を移植せしめた。腫瘍が約３
０〜１００mm3 の体重にまで成長した後（１３日後）、
６匹のマウス（試験グループ）それぞれに２５日間にわ
たって一日２回、５０mg／kgの用量のＢｏｃ−Ｐｈｅ−
〔Ｃ〕Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モル
ホリン−４−イルアミド（水中の５％のジメチルスルホ
キシド溶液及び２０％のヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン中に２mg／mlの濃度で溶解；試験化合物
のジメチルスルホキシド中での溶解及び水性ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリン溶液での希釈により
調製）を与えた。投与は、実験動物ののどの中に溶液を
導入することで経口的に行った。他の６匹のマウス（コ
ントロールグループ）には平行して擬似薬（２０％の水
性ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液中
の５％のジメチルスルホキシド溶液）を与えた。２５日
後（５０回の投与）、下記の腫瘍体重（平均値）が決定
された：
腫の成長の阻害 ２×６匹の雌バルブ／ｃ ｎｕ／ｎｕ−マウス（Ｂｏｍ
ｈｏｌｔｇａｒｄ、穴付きプラスチックチューブ「Ｓｉ
ｌａｓｔｉｃ」（商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，
Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）中で５mgのエストラジオー
ルでエストロゲン刺激）に、ＭＣＦ−７系（アメリカン
タイプ カルチャー コレクション、Ｍａｒｙｌａｎ
ｄ，ＵＳＡ；Ｈ．Ｄ．ＳｏｕｌｅらＪ．Ｎａｔ．Ｃａｎ
ｃｅｒＩｎｓｔ．５１，１４０９−１４１６（１９７
３）を参照のこと）のヒト哺乳系癌腫（約２５mg）の断
片の皮下移植によって腫瘍を移植せしめた。腫瘍が約３
０〜１００mm3 の体重にまで成長した後（１３日後）、
６匹のマウス（試験グループ）それぞれに２５日間にわ
たって一日２回、５０mg／kgの用量のＢｏｃ−Ｐｈｅ−
〔Ｃ〕Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モル
ホリン−４−イルアミド（水中の５％のジメチルスルホ
キシド溶液及び２０％のヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン中に２mg／mlの濃度で溶解；試験化合物
のジメチルスルホキシド中での溶解及び水性ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリン溶液での希釈により
調製）を与えた。投与は、実験動物ののどの中に溶液を
導入することで経口的に行った。他の６匹のマウス（コ
ントロールグループ）には平行して擬似薬（２０％の水
性ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液中
の５％のジメチルスルホキシド溶液）を与えた。２５日
後（５０回の投与）、下記の腫瘍体重（平均値）が決定
された：
【０１２０】コントロールグループ（擬似薬）： 腫瘍体積 ０．９６cm3 。 試験グループ（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ〔Ｃ〕Ｐｈｅ−（Ｌ）−
Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミ
ド）： 腫瘍体積 ０．３０cm3 。
Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミ
ド）： 腫瘍体積 ０．３０cm3 。
【０１２１】Ｂｏｃ−Ｐｈｅ〔Ｃ〕−Ｐｈｅ−（Ｌ）−
Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド
により処置した動物はコントロールグループに比して腫
瘍成長におけるめざましい抑制があった。
Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド
により処置した動物はコントロールグループに比して腫
瘍成長におけるめざましい抑制があった。
【０１２２】腫瘍成長は、腫瘍の長軸に沿った長さ
（Ｌ）とそれに対して垂直方向の長さ（Ｄ）を測定する
ことにより決定した（生存動物において、のぎすによっ
て）。腫瘍体積は式π×Ｌ×Ｄ2 ／６に従って計算した
（Ｅｖａｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ ４５，４６６−４６８（１９８２））。
（Ｌ）とそれに対して垂直方向の長さ（Ｄ）を測定する
ことにより決定した（生存動物において、のぎすによっ
て）。腫瘍体積は式π×Ｌ×Ｄ2 ／６に従って計算した
（Ｅｖａｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ ４５，４６６−４６８（１９８２））。
【０１２３】例５：ゼラチン溶液 例１に挙げた式Ｉの化合物の、２０％のシクロデキスト
リンを更に含んで成る滅菌濾過溶液、及びフェノールで
保存した滅菌ゼラチン溶液を無菌条件下で熱しながら、
１．０mlの溶液が下記の組成を有するようになるように
一緒に混合した： 活性成分 ３mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg ２０％のシクロデキストリンを含む蒸留水 １．０ml
リンを更に含んで成る滅菌濾過溶液、及びフェノールで
保存した滅菌ゼラチン溶液を無菌条件下で熱しながら、
１．０mlの溶液が下記の組成を有するようになるように
一緒に混合した： 活性成分 ３mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg ２０％のシクロデキストリンを含む蒸留水 １．０ml
【０１２４】例６：注射用滅菌乾燥物質 例１に挙げた式Ｉの化合物５mgを２０mgのマンニトール
及び２０％のシクロデキストリンを溶解剤として含む水
性溶液１mlに溶かした。この溶液を滅菌濾過し、そして
無菌条件下で２mlのアンプルに入れ、ディープフリーズ
し、そして凍結乾燥した。使用前、その凍結乾燥品を１
mlの蒸留水又は１mlの生理食塩水に溶かした。その溶液
を筋肉内又は静脈内投与した。この製剤はダブルチャン
バー使い捨てシリンジの中に導入することもできる。
及び２０％のシクロデキストリンを溶解剤として含む水
性溶液１mlに溶かした。この溶液を滅菌濾過し、そして
無菌条件下で２mlのアンプルに入れ、ディープフリーズ
し、そして凍結乾燥した。使用前、その凍結乾燥品を１
mlの蒸留水又は１mlの生理食塩水に溶かした。その溶液
を筋肉内又は静脈内投与した。この製剤はダブルチャン
バー使い捨てシリンジの中に導入することもできる。
【０１２５】例７：鼻腔スプレー 例１に挙げた５００mgの細く破砕した粉末（＜５．０μ
ｍ）の式Ｉの化合物を、３．５mlのＭｙｇｌｙｏｌ ８
１２（商標）及び０．０８ｇのベンジルアルコールの混
合物に懸濁した。その懸濁物を計量バルブを有する容器
の中に導入した。５．０ｇのフレオン１２（商標）をバ
ルブを通じて加圧のもとでその容器の中に導入した。振
騰することにより、「フレオン」はＭｙｇｌｙｏｌ／ベ
ンジルアルコール混合物の中に溶けた。このスプレー容
器は個別に投与できうる約１００回分の用量を含む。
ｍ）の式Ｉの化合物を、３．５mlのＭｙｇｌｙｏｌ ８
１２（商標）及び０．０８ｇのベンジルアルコールの混
合物に懸濁した。その懸濁物を計量バルブを有する容器
の中に導入した。５．０ｇのフレオン１２（商標）をバ
ルブを通じて加圧のもとでその容器の中に導入した。振
騰することにより、「フレオン」はＭｙｇｌｙｏｌ／ベ
ンジルアルコール混合物の中に溶けた。このスプレー容
器は個別に投与できうる約１００回分の用量を含む。
【０１２６】例８：フィルムコート化錠剤 それぞれ１００mgの活性成分を含んで成る１０，０００
錠の製造のため、下記の成分を処理した： 活性成分 １０００ｇ コーンスターチ ６８０ｇ コロイド状ケイ酸 ２００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ ステアリン酸 ５０ｇ ナトリウムカルボキシメチルスターチ ２５０ｇ 水 適量
錠の製造のため、下記の成分を処理した： 活性成分 １０００ｇ コーンスターチ ６８０ｇ コロイド状ケイ酸 ２００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ ステアリン酸 ５０ｇ ナトリウムカルボキシメチルスターチ ２５０ｇ 水 適量
【０１２７】例１に述べた式Ｉの化合物、５０ｇのコー
ンスターチ及びコロイド状ケイ酸の混合物を、２５０ｇ
のコーンスターチ及び２．２kgの脱ミネラル水より成る
スターチペーストを有する湿潤塊へと加工した。この塊
を３mmのメッシュサイズの篩に通し、そして流動ベッド
ドライヤーで４５℃で３０分乾かした。乾かした顆粒を
１mmのメッシュサイズの篩に通し、予め篩った（１mmの
篩）３３０ｇのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシ
ウム及びナトリウムカルボキシメチルスターチの混合物
と混ぜ、そしてややドーム状の錠剤に圧搾した。
ンスターチ及びコロイド状ケイ酸の混合物を、２５０ｇ
のコーンスターチ及び２．２kgの脱ミネラル水より成る
スターチペーストを有する湿潤塊へと加工した。この塊
を３mmのメッシュサイズの篩に通し、そして流動ベッド
ドライヤーで４５℃で３０分乾かした。乾かした顆粒を
１mmのメッシュサイズの篩に通し、予め篩った（１mmの
篩）３３０ｇのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシ
ウム及びナトリウムカルボキシメチルスターチの混合物
と混ぜ、そしてややドーム状の錠剤に圧搾した。
【０１２８】例９：経口投与用分散体１ 例１に挙げた式Ｉの化合物、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ〔Ｃ〕Ｐｈ
ｅ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４
−イルアミド６２５mg及びＰＯＰＣ（１−パルミトイル
−２−オレオイルホスファチジルコリン＝１−ヘキサデ
カノイル−２−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３
−ｓｎ−ホスファチジルコリン）６２５mgを２５mlのエ
タノールに溶かした。その溶液を１０倍量の水で希釈し
た。そのエタノール性溶液は、所望の量の水に、１０ml
／min の速度で室温で滴下することを目的とする。エタ
ノールは１７５０mlの水に対する接線透析（交流濾過）
によって混合物から除去した（系：Ｍｉｎｉｔａｎ（商
標）、１００kDの排除限界を有する７００cm2 のポリエ
ーテルスルホン膜；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＵＳＡ）より
供給）。その混合物を同じ系を用いて限外濾過により１
５mgの活性成分へと濃縮した。１．２４mg／mlのクエン
酸及び１．２４mg／mlのリン酸二水素ナトリウム・２Ｈ
2 Ｏの添加によりpHを４．２に合わせ、そして抗微生物
防腐剤としての１mg／mlのソルビン酸の添加後、その分
散体を再び１５mg／mlに濃縮し、そして例えば２０mlの
容量を有するバイアルに導入した。その分散粒子は０．
１〜２μｍの径を有する。それらは＋２〜８℃で少なく
とも６ケ月安定であり、そして経口投与に適した。
ｅ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４
−イルアミド６２５mg及びＰＯＰＣ（１−パルミトイル
−２−オレオイルホスファチジルコリン＝１−ヘキサデ
カノイル−２−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３
−ｓｎ−ホスファチジルコリン）６２５mgを２５mlのエ
タノールに溶かした。その溶液を１０倍量の水で希釈し
た。そのエタノール性溶液は、所望の量の水に、１０ml
／min の速度で室温で滴下することを目的とする。エタ
ノールは１７５０mlの水に対する接線透析（交流濾過）
によって混合物から除去した（系：Ｍｉｎｉｔａｎ（商
標）、１００kDの排除限界を有する７００cm2 のポリエ
ーテルスルホン膜；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＵＳＡ）より
供給）。その混合物を同じ系を用いて限外濾過により１
５mgの活性成分へと濃縮した。１．２４mg／mlのクエン
酸及び１．２４mg／mlのリン酸二水素ナトリウム・２Ｈ
2 Ｏの添加によりpHを４．２に合わせ、そして抗微生物
防腐剤としての１mg／mlのソルビン酸の添加後、その分
散体を再び１５mg／mlに濃縮し、そして例えば２０mlの
容量を有するバイアルに導入した。その分散粒子は０．
１〜２μｍの径を有する。それらは＋２〜８℃で少なく
とも６ケ月安定であり、そして経口投与に適した。
【０１２９】例１０：経口投与用分散体２ 調製は例９に類似して実施したが、ただしエタノール性
溶液を調製するために２５mgの活性成分及び５０mgのＰ
ＯＰＣを使用した。
溶液を調製するために２５mgの活性成分及び５０mgのＰ
ＯＰＣを使用した。
【０１３０】例１１：経口投与用分散体３ 調製は例９に類似して実施したが、ただしエタノール性
溶液を調製するために２５mgの活性成分及び１２５mgの
ＰＯＰＣを使用した。
溶液を調製するために２５mgの活性成分及び１２５mgの
ＰＯＰＣを使用した。
【０１３１】例１２：経口投与用分散体４ 調製は例９に類似して実施したが、ただしエタノール性
溶液を調製するために５０mgの活性成分及び５０mgのＰ
ＯＰＣを使用した。
溶液を調製するために５０mgの活性成分及び５０mgのＰ
ＯＰＣを使用した。
【０１３２】例１３：経口投与用分散体５ 調製は例９〜１２に類似して実施したが、ただし活性成
分と、ＰＯＰＣの代りにダイズ由来のホスファチジルコ
リン又は卵黄由来のホスファチジルコリン（純度７０〜
１００％）とを用いてエタノール性溶液を調製した。所
望するなら、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を５mg
／mlの濃度で加える。
分と、ＰＯＰＣの代りにダイズ由来のホスファチジルコ
リン又は卵黄由来のホスファチジルコリン（純度７０〜
１００％）とを用いてエタノール性溶液を調製した。所
望するなら、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を５mg
／mlの濃度で加える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルス レゲナス スイス国，4107 エッティンゲン，ミュー レライン 14 (72)発明者 マルク ラーン フランス国，68200 ムルオウス，リュ ドゥ バルドワ 24 (72)発明者 ギュイド ボルト スイス国，5264 ギプフ−オベルフリッ ク，ブロイマッテーヘ 16 (72)発明者 フレデリック キュマン フランス国，68220 アゲンタール−ル− バス，リュ デ プレ ベアテ． ５セ ／１
Claims (6)
- 【請求項１】 温血動物における腫瘍の処置において使
用するための薬理組成物であって、 ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼのインヒビターもし
くは塩形成基が存在しているならばその塩、又はヒドロ
キシ基においてエステル化されているその誘導体もしく
は塩形成基が存在しているならばその塩、及び少なくと
も一種の薬理学的に許容されている担体、を含んで成る
薬理組成物。 - 【請求項２】 前記のＨＩＶアスパラギン酸プロテアー
ゼインヒビターが次式Ｉのうちのいづれか 【化１】 （式中、 Ｒ1 は水素；低級アルコキシカルボニル；複素環カルボ
ニル；ベンジルオキシカルボニルであって未置換である
か又はフッ素、ハロ−低級アルキル、低級アルカノイ
ル、スルホ、低級アルキルスルホニル及びシアノより互
いに独立して選ばれる３個までの基により置換されたも
の；複素環オキシカルボニル（ここで複素環は炭素原子
を介して結合している）；上記のカルボニル基のうちの
いづれかであって結合しているカルボニル基がチオカル
ボニル基に置き代わっているもの；複素環スルホニル；
低級アルキルスルホニル；又はＮ−（複素環−低級アル
キル）−Ｎ−低級アルキル−アミノカルボニルであり；
Ｂ1 は結合であるか、又はＲ1 に対してＮ末端的に、且
つＲ2 −ＣＨ2 −を保有する炭素原子においてのアミノ
基にＣ末端的に結合しているα−アミノ酸の二価の残基
であり；Ｒ2 及びＲ3 は互いに独立してフェニル又はシ
クロヘキシルであり、それらの基は未置換であるか、又
はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ−低級
アルキル、スルホ、低級アルキルスルホニル、シアノ及
びニトロより互いに独立して選ばれる１〜３個の基によ
り置換されており、 Ａ1 は−Ｃ＝ＯとＡ2 との間の結合であるか、又は基−
Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、且つＡ2 にＣ−末端的に結合し
ているα−アミノ酸の二価の残基であり、 Ａ2 はＡ1 にＮ−末端的に、且つ基ＮＲ4 Ｒ5 にＣ−末
端的に結合しているα−アミノ酸の二価の残基である
か、又はＡ1 とＡ2 は一緒になってジペプチドの二価の
残基を形成しており、その中心アミド結合は還元されて
おり、そして基−Ｃ＝ＯにＮ−末端的に、且つ基ＮＲ4
Ｒ5 にＣ−末端的に結合しており、そしてＲ4 とＲ5 は
結合してる窒素原子と一緒になって未置換の、又は置換
化チオモルホリノ又はモルホリノを形成している）、 又は塩形成基が存在しているならばかかる化合物の塩、
又はかかる化合物もしくはその塩のヒドロキシ保護型誘
導体である、請求項１に記載の薬理組成物。 - 【請求項３】 前記ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ
インヒビターが、Ｒ 1 が低級アルコキシカルボニル、Ｂ
1 が結合、Ｒ2 及びＲ3 がフェニル、Ａ1 がバリル、Ａ
2 がフェニルアラニル、そしてＲ4 とＲ5 が結合してい
る窒素原子と一緒になってモルホリノである式Ｉの化合
物のいづれかである、請求項２に記載の薬理組成物。 - 【請求項４】 前記ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ
インヒビターが、Ｒ 1 が低級アルコキシカルボニル、Ｂ
1 が結合、Ｒ2 及びＲ3 がフェニル、Ａ1 がバリル、Ａ
2 がフェニルアラニル、そしてＲ4 とＲ5 が結合してい
る窒素原子と一緒になってモルホリノである式Ｉの化合
物のいづれかである、請求項２に記載の薬理組成物。 - 【請求項５】 前記ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ
インヒビターが、Ｒ 1 が低級アルコキシカルボニル、Ｂ
1 が結合、Ｒ2 がフェニルそしてＲ3 が４−メトキシフ
ェニルであり、Ａ1 がバリル、Ａ2 がフェニルアラニ
ル、そしてＲ4とＲ5 が結合している窒素原子と一緒に
なってモルホリノである式Ｉの化合物のいづれかであ
る、請求項２に記載の薬理組成物。 - 【請求項６】 前記ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼ
インヒビターが、Ｒ 1 が低級アルコキシカルボニル、Ｂ
1 が結合、Ｒ2 がシクロヘキシルそしてＲ3が４−メト
キシフェニルであり、Ａ1 がバリル、Ａ2 がフェニルア
ラニル、そしてＲ4 とＲ5 が結合している窒素原子と一
緒になってモルホリノである式Ｉの化合物のいづれかで
ある、請求項２に記載の薬理組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH01492/93-3 | 1993-05-17 | ||
| CH149293 | 1993-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329552A true JPH06329552A (ja) | 1994-11-29 |
Family
ID=4211728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6101029A Pending JPH06329552A (ja) | 1993-05-17 | 1994-05-16 | 腫瘍疾患を処置するための組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663168A (ja) |
| EP (1) | EP0626178A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06329552A (ja) |
| CN (1) | CN1108955A (ja) |
| AU (1) | AU678574B2 (ja) |
| CA (1) | CA2123523A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA943342B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2319525A (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-27 | Merck & Co Inc | Tandem asymmetric transformation process |
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