PT2526116E - Compostos de piruvamida como inibidores do alergénio peptidase do grupo 1 do ácaro do pó - Google Patents

Compostos de piruvamida como inibidores do alergénio peptidase do grupo 1 do ácaro do pó Download PDF

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PT2526116E
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Clive Robinson
Jihui Zhang
David Ronald Garrod
Trevor Robert Perrior
Gary Karl Newton
Kerry Jenkins
Rebekah Elisabeth Beevers
Meriel Ruth Mayor
Mark Richard Stewart
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Univ Manchester
St Georges Hosp Medical School
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Description

DESCRIÇÃO COMPOSTOS DE PIRUVAMIDA COMO INIBIDORES DO ALERGÉNIO PEPTIDASE DO GRUPO 1 DO ÁCARO DO PÓ
PEDIDO RELACIONADO
Este pedido está relacionado com o pedido de patente do Reino Unido número 1001070.0 depositada em 22 de janeiro de 2010.
CAMPO DA TÉCNICA A presente invenção refere-se, de forma geral, ao campo dos compostos terapêuticos, e mais especificamente a determinados compostos de piruvamida (X) (para conveniência, coletivamente referidos no presente documento como "compostos de PVA"), que, inter alia, inibem um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1) . A presente invenção também se refere a composições farmacêutica que compreendem tais compostos, e tais compostos e composições para utilização, tanto in vitro como in vivo, para inibir um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó, e no tratamento de doenças e distúrbios que são mediados por um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó; que são melhorados pela inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó; asma; rinite; conjuntivite alérgica; dermatite atópica; uma condição alérgica que é desencadeada por ácaros do pó; uma condição alérgica que é desencadeada por um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó; e atopia canina.
ANTECEDENTES
Um número de patentes e publicações são citadas no presente documento de modo a descrever de forma mais completa e divulgar a invenção e o estado da técnica ao qual a invenção pertence.
Ao longo desta memória descritiva, incluindo as reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "compreender", e variações tais como "compreende" e "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro indicado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Deve ser notado que, conforme utilizado na memória descritiva e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "uma/um" e "o/a" incluem os respetivos plurais a não ser que o contexto claramente dite o contrário. Assim, por exemplo, referência a "um portador farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais tais portadores.
Os intervalos são normalmente expressos no presente documento como desde "cerca" de um valor particular, e/ou até "cerca" de outro valor particular. Quando um tal intervalo é expresso, outra forma de realização inclui a partir do valor particular e/ou até ao outro valor particular. De forma semelhante, quando os valores são expressos como aproximações, através da utilização do antecedente "cerca", será compreendido que o valor particular forma outra forma de realização.
Doenças Alérgicas
As doenças alérgicas, tais como asma, rinite, conjuntivite e eczema, são problemas de saúde global em ascensão que não foram contidos pelas medicações existentes. Estas condições clinicas são iniciadas e desencadeadas em indivíduos geneticamente suscetíveis pela exposição a uma ampla gama de substâncias conhecidas como alergénios. Existem numerosas fontes de alergénios, mas aquelas associadas com os ambientes domésticos são especialmente importantes como desencadeadoras de doenças porque os indivíduos estão expostos a elas durante longos períodos de tempo. Entre os alergénios domésticos, aqueles derivados a partir dos ácaros do pó (HDM) são globalmente a causa mais significante de doença alérgica. Estes ácaros são encontrados abundantemente em casas, locais de trabalho, locais de entretenimento, e em veículos de transporte público e privado. A sensibilização crónica a alergénios de HDM pode ocorrer em qualquer momento da vida e exacerbações subsequentes desencadeadas pela exposição repetida ao alergénio aumentam a probabilidade de que condições menores tais como rinite alérgica evoluam para asma, a qual é mais séria. Adicionalmente, os ácaros do pó domésticos criam problemas de saúde para os animais que coabitam com seres humanos. Por exemplo, a condição da atopia canina é uma condição hereditária que dá origem a uma miscelânea de condições alérgicas da pele, nariz e olhos (Sture et al., 1995) . Os sintomas perenes estão comumente associados com a sensibilização e subsequente re-exposição aos alergénios dos ácaros do pó. Está bem descrito com os ácaros do pó domésticos reconhecidos como desencadeadores significantes dos sintomas alérgicos perenes em cães, resultando numa necessidade para o tratamento veterinário para melhorar os sintomas de doença. Os sintomas observados em cães assemelham-se em grande parte àqueles vistos na dermatite atópica humana e conjuntivite. A pré-eminência dos alergénios do ácaro do pó doméstico como desencadeadores de condições alérgicas resultou numa necessidade de compreender o porquê de serem alergénicos. Estudos sobre a base molecular da alergenicidade revelaram que o alergénio de HDM de maior significância clínica é uma cisteína peptidase. Surpreendentemente, esta atividade da peptidase contribui decisivamente para o desenvolvimento de alergia face a alergénios de HDM no geral, e face a outros alergénios cinscunstantes não relacionados com os HDM. Várias espécies de ácaros do pó são conhecidas (por exemplo, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides siboney e Euroglyphus maynei) e cada uma destas produz numerosas proteínas alergénicas. Os alergénios a partir das diferentes espécies podem ser categorizados em diferentes grupos que demonstram reatividade cruzada imunológica porque são proteínas altamente idênticas com sequências de aminoácidos conservadas. No caso dos HDM, os alergénios do Grupo 1 (por exemplo, Der pl, Der fl, Eur m 1) são a base de > 95% da alergia a HDM e são uma família de cisteina peptidases altamente conservada. A função normal destas cisteina peptidases nos ácaros é a de enzimas digestivas que possuem a capacidade de digerir as proteínas estruturais resilientes em descamações secas de pele exfoliada que formam um componente significativo da dieta dos HDM. 0 grau de conservação das sequências de aminoácidos nos alergénios cisteina peptidase do Grupo 1 de HDM (>90%) é tal que elas podem ser consideradas como funcionalmente idênticas e, para propósitos de descobrimento de fármacos, um único alvo terapêutico. Também é conhecido que um alergénio clinicamente significativo de outro ácaro de distribuição geográfica mais restrita, Blomia tropicalis, é uma cisteina peptidase relacionada e demonstra reatividade imunológica com os alergénios do Grupo 1 dos ácaros do pó domésticos. Isto sugere que um inibidor dos alergénios de HDM do Grupo 1 pode ser mais geralmente aplicável como inibidores de moléculas relacionadas em todas as espécies de ácaros que causam alergia.
Os alergénios de HDM do Grupo 1 são desencadeadores principais de asma e outras condições alérgicas. Quando inalados, a sua atividade de peptidase cliva proteínas que (i) aumenta a permeabilidade do epitélio das vias aéreas permitindo-lhes o acesso e a outros, alergénios não peptidase às células dendríticas apresentadoras de antigénio, e (i i) desencadeia eventos de sinalização que desviam as repostas imunológicas para o fenótipo Th2. Ambos estes eventos iniciam a alergia e devem ser recapitulados para mantê-la. 0 bloqueio destas etapas de nível superior e essenciais na sensibilização alérgica através da inibição da atividade de cisteína peptidase dos alergénios do Grupo 1 poderia, portanto, propocionar a base para uma abordagem única para o tratamento e prevenção da alergia.
Alergénios de HDM do Grupo 1 como alvo terapêutico
As pessoas estão expostas aos alergénios dos ácaros do pó domésticos (HDM) durante até cerca de 23 horas cada dia; consequentemente estes alergénios são de grande significado clínico numa gama de condições clínicas que partilham IgE elevada como um marcador molecular de doença. Estudos longitudinais e transversais baseados em populações demonstram que uma reação de teste cutâneo positivo para o anticorpo IgE contra os alergénios de HDM está associada com asma, rinite persistente, conjuntivite alérgica ou dermatite atópica (Arruda et ai., 1991; Gelber et ai., 1993; Miyamoto et al. , 1968; Peat et al. , 1996; Peat et al. , 1991; Pollart et al., 1989; Smith et al., 1969; Sporik et al, 1990) . Em indivíduos geneticamente predispostos, os primeiros encontros com estes alergénios podem desencadear o início de doença em qualquer momento e, com exposições repetidas ao longo da vida, condições menores podem evoluir para doenças graves. Assim, a probabilidade de desenvolvimento de asma é aumentada 10-20 vezes depois da rinite ter sido estabelecida. Além disso, o maior estudo de sempre sobre asma de início na idade adulta demonstrou, contrariamente a crenças anteriores, que a alergia a HDM é tão importante para adultos como crianças (Jaakkola et al., 2006). O risco de alergia e gravidade mostram ambos relações de dose-resposta com a exposição a alergénios. Isto aumenta a atração da intervenção farmacológica dirigida aos alergénios de HDM do Grupo 1. A evidência clínica apoia firmemente um nível limiar de exposição acima do qual a sensibilização de indivíduos em risco se torna provável. Além disso, uma relação de dose-resposta existe entre concentrações destes alergénios em casas (e portanto exposição humana) e a importância desta sensibilização para a asma (Gelber et al. 1993; Peat et al., 1991; Platts-Mills et al., 1997; Platts-Mills et ai., 1987; Dowse et ai., 1985; Charpin et al., 1991). Estas observações implicam que a evasão ou inativação destes alergénios chave (isto é, através da redução da dose de alergénio funcional ao qual o indivíduo é exposto) provavelmente diminui a sensibilização, levando à diminuição dos sintomas e à melhoria do prognóstico clínico. A redução da exposição a estes alergénios é a base das estratégias de evasão física a alergénios que foram investigadas como um meio de controlo da alergia. Os benefícios da evasão física a alergénios são suportados por ensaios controlados nos quais as pessoas foram transferidas para ambientes (por exemplo, sanatórios alpinos) onde a evasão aos alergénios pode ser gerida rigorosamente (Dowse et al. , 1985; Platts-Mills et al., 2000; Vervloet et al., 1982; Peroni et al., 1994). O efeito de um estrito regime de evasão a alergénios é de início rápido, demonstrando os pacientes uma diminuição significativa nos marcadores de inflamação ou utilização de medicamentos dentro de 2 a 4 semanas (van Velzen et al., 1996; Schultze-Werninghaus, 2006; Bodini et al., 2004; Gourgoulianis et al., 2001; Piacentini et al., 1999; Piacentini et al., 1998) . No entanto, tais medidas de evasão física são geralmente impraticáveis e os benefícios diminuem após a redução à vida cotidiana.
Dada a contribuição da atividade proteolítica para a sensibilização alérgica, o desenvolvimento de um meio para inibir a atividade de peptidase dos alergénios do Grupo 1 proporcionaria inativação farmacológica dos alergénios que imitaria os efeitos da evasão física a alergénios. Contempla-se que os meios ótimos para alcançar este objetivo seriam tratar pacientes com tais inibidores, seja tópica ou sistemicamente. Uma vantagem desta abordagem é que a inativação farmacológica de alergénios viajaria com a pessoa a ser tratada (isto é, seria "portável") para alcançar os benefícios da evação contínua aos alergénios, algo que não é alcançável com as medidas de evasão física aos alergénios. Em adição à sua utilização como medicamentos, é provável que os inibidores dos alergénios peptidase do Grupo 1 tivessem valor adicional como acaricidas aplicados como tratamento ambientais. Ao inativar as enzimas chave envolvidas na digestão dos alimentos pelos HDM, tais inibidores privariam os ácaros de uma fonte de nutrição levando-os a deixar de prosperar. Alergénios e atividade de peptidase
Duas observações são relevantes para uma apreciação da contribuição da atividade de peptidase para a sensibilização alérgica. 0 primeiro é a demonstração de que a atividade proteolítica de um pequeno grupo de alergénios alimentares é vital para a sensibilização alérgica através das vias aéreas. Em segundo lugar é a capacidade das peptidases de conduzir a sensibilização alérgica contra alergénios circunstantes que carecem de atividade proteolítica. Quando administrados isoladamente e sem adjuvantes, tais circunstantes não enzimáticos são incapazes de evocar respostas, induzem tolerância ou apresentam apenas reações fracas mediadas por IgG, mesmo com imunização sistémica (Seymour et al. , 1998; van
Halteren et al., 1997; McMillan et al., 2004; McCusker et al. , 2002; Hellings et al. , 2001) . Uma vez que a maioria dos alergénios são não proteolíticos, a capacidade das peptidases individuais para exercer uma influência marcada no desenvolvimento da sensibilização contra alergénios circunstantes cria uma oportunidade terapêutica interessante que os inibidores dos alergénios dos ácaros do Grupo 1 poderiam explorar.
Estudos prévios demonstraram que a atividade proteolitica dos alergénios de HDM do Grupo 1 realiza uma contribuição essencial para a alergia através de dois mecanismos gerais que são centrais para o inicio e manutenção do estado alérgico. Este são: • Facilitar a distribuição de alergénios através das superfícies mucosas, ganhando assim acesso às células apresentadoras de antigénios (por exemplo, nos pulmões, células dendríticas) (Holt et al., 1990;
Holt, 2002; Huh et al., 2003; Lambrecht et al., 2003a; Lambrecht et al., 2002; Lambrecht et al., 2003b; Wan et al., 2000). • Ativar as vias de transdução de sinal que favorecem o desenvolvimento de alergia nos indivíduos predispostos geneticamente (Hellings et al., 2001; Comoy et al., 1998; Stewart et al., 2003) .
Os alergénios peptidase de HDM exercem, portanto, efeitos significativos que são independentes de IgE, mas que têm uma carga essencial na sensibilização de IgE e respostas alérgicas (King et al., 1998; Asokananthan et al., 2002) . Estas ações servem para promover a sensibilização contra o alergénio peptidase incitante mas, conforme descrito anteriormente, dado que os efeitos dos mecanismos gerais são essencialmente não específicos para alergénios, a sensibilização contra alergénios circunstantes não enzimáticos também ocorre (Stewart et al., 2003; Wan et al., 1999).
Distribuição de alergénios
As células dendríticas são as células apresentadoras de antigénio primárias do trato respiratório (Holt et al., 1990; Holt, 2002; Huh et al., 2003; Lambrecht et al., 2003a; Lambrecht et al., 2002; Lambrecht et al., 2003b). No entanto, para que respostas de IgE eficazes se desenvolvam e sejam mantidas, a probabilidade de contacto com os antigénios deve ser aumentada (Lambrecht et al., 2003b).
Esta etapa essencial na deteção de alergénios é facilitada pela atividade de cisteina peptidase dos alergénios de ácaros do Grupo 1 que cliva as proteínas de adesão transmembranar das junções apertadas epiteliais, facilitando a distribuição paracelular de qualquer alergénio às células dendríticas (Wan et al., 1999; Wan et al., 2000; Winton et al., 1998) .
Ativação celular independente de IgE
Pensa-se que os alergénios peptidase contribuem para a imunidade inata e ativam uma variedade de células através de numerosos mecanismos independentes de IgE. As vias de sinalização ativadas pela clivagem de recetores de ligando ligados em células epiteliais é um dos tais mecanismos que contribuem para a libertação crónica de GM-CSF e IL-6. Estas citocinas estão presentes em quantidades aumentadas na asma e rinite alérgicas (Broide et al., 1992; Fahy et al., 1995; Muraguchi et al., 1988; Vercelli., 1989). Elas promovem um desvio alérgico para Th2 através de várias ações. Por exemplo, a IL-6 é essencial para a maturação de células B e na síntese de IgE dependente de IL-4 (Muraguchi et al. , 1988; Vercelli., 1989) . O GM-CSF gera sinais que fazem com que as células dendríticas migrem desde o epitélio das vias aéreas para apresentarem antigénios capturados nos linfonodos regionais (Stick et al., 2003) . A atividade proteolítica que cliva os recetores de ligando ligados está assim associada com uma cadeia de eventos centrais a ambas a iniciação da sensibilização alérgica e a sua manutenção. Os alergénios peptidase ativam mastócitos através de mecanismos independentes de IgE e segue-se, como tal, que uma contribuição para a broncoconstrição aguda que resulta da estimulação alergénica deve ser devida a esta ativação dependente da peptidase. Isto sugere que os inibidores dos alergénios peptidase do Grupo 1 deveriam atenuar a broncoconstrição alérgica aguda. Outros mecanismos independentes de IgE envolvem a clivagem de recetores de citocina e IgE que estão associados com uma exacerbação da alergia (Ghaemmaghami et al., 2002), clivagem das defesas antipeptidase (que podem estar já deficientes na alergia) e clivagem de outros fatores protetores tais como proteínas tensioativas (Deb et al. 2007) .
Demonstrações de contribuições de alergénio proteolítico para a alergia A potencial importância dos alergénios peptidase como um alvo na alergia é demonstrada através da facilidade e forma direta com que evocam a sensibilização de IgE e através de estudos com inibidores genéricos das cisteína peptidades em animais experimentais.
Uma forte sensibilização de IgE específica de alergénios pode ser alcançada pela exposição não invasiva de ratinhos a Der p 1 de atividade proteolítica específica elevada na ausência de adjuvantes (Zhang et al. 2009) . Em ratos Brown Norway, o desenvolvimento da responsividade alérgica e de IgE específica para Der p 1 também ocorre sem a necessidade de adjuvantes adicionais. Em contraste, as dificuldades em criar altos títulos de anticorpos para Der p 1 recombinante que carece de uma elevada atividade enzimática (e que portanto se comporta como um alergénio circunstane) são bem conhecidas. A natureza proteolítica de Der p 1 também aumenta a sensibilização para alergénios circunstantes não peptidase a partir de HDM e outras fontes (Gough et al., 2001) . A promoção da distribuição de alergénios através de alergénios peptidase pode ser aumentada pela sua ativação das defesas antipeptidase (Kalsheker et al., 1996). A perda de polimorfismos funcionais em inibidores de enzimas endógenas é de significância relacionada (por exemplo, cromossoma 5q32 LETK1, cromossoma 7 PAI-1, inibidor de esterase do cromossoma 11 Cl, conjunto de serpina do cromossoma 14, cromossoma 18q21) predispõe o indivíduo à doença alérgica. Esta evidência recente suplementa associações funcionais entre a alergia e a deficiência de inibidores de protease que se tenham acumulado ao longo dos últimos 25 anos (Rudolph et al. , 1978; Hyde et al. , 1979; Eden et al., 2003; Sigsgaard et al., 2000).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico de barras da magnitude da resposta após o Desafio 1 (esquerda) e Desafio 2 (direita), expressa como uma percentagem da magnitude da resposta após o Desafio 1. (Medianas relatadas; a barra de erros é para os 25°/75° percentis.) A Figura 2 é um gráfico de barras da alteração na resistência das vias aéreas (cm H2O 1_1 s_1) após desafio com alergénio de controlo (esquerda) e desafio com alergénio 120 minutos após o tratamento com o composto de teste PVA-026. (Medianas relatadas. A barra de erros é para os 25°/75° percentis. Para (*) : P < 0,05, Teste de Mann-Whitney Rank Sum, em relação ao desafio com alergénio de controlo.) A Figura 3 é um gráfico de barras da alteração na resistência das vias aéreas (cm H2O 1_1 s_1) após desafio com alergénio de controlo (esquerda) e desafio com alergénio 120 minutos após o tratamento com o composto de teste PVA-038 (como o sal de TFA) . (Medianas relatadas. A barra de erros é para os 25°/75° percentis. Para (*) : P < 0,05, Teste de Mann-Whitney Rank Sum, em relação ao desafio com alergénio de controlo.)
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um primeiro aspeto da invenção é um composto selecionado a partir de compostos da seguinte fórmula, e sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que: -R1 é independentemente -H ou -R1A; -R1A é alquilo Ci-6 alifático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rxl; -R2 é -H; -R3 é independentemente -H ou -R3A; -R3A é alquilo C1-3 alifático; -R4 é -R4A; -R4A é -Me; -R5 é -H; -R6 é -H ou -R6A; -R6A é alquilo C1-3 alifático; -R7 é -H, -R7A, ou -R7B; —R7a é alquilo C1-6 alifático; -R7B é independentemente -L7B1-R7BB ou -R7BB; -L7B1- é alquileno C1-3 alifático saturado; -R7BB é independentemente -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, ou -R7BB4; R7BB1 é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx3; -R7BB2 é heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx3; r7bb3 é cicloalquilo C3-7, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx2; ou está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx3; r7bb4 é cicloalquilo C5-10 com ponte saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx2; -R8 é -H; -R9 é independentemente -H ou -R9A; -R9A é alquilo C1-4 alifático; -R10 é independentemente -R10A, -R10B, -R10c, ou -R10D; -R10A é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx3; -R10B é heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx3; -R10c é cicloalquilo C3-7 saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx2; -R10c é heterociclilo C3-10 não aromático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx2; ou -R9 e -R10, tomados juntamente com o átomo de azoto e átomo de carbono ao qual estão respetivamente ligados, formam um anel lactâmico heterocíclico C5-7 não aromático, que é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx2; ou o qual está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx3; -R11 é independentemente -H, -R11A, ou -R11B; -R11A é independentemente -Rzl, -Rz2, -Rz3, -Rz4, -Rz5, -
Lz-Rz2, -Lz-Rz3, -Lz-Rz4, ou -Lz-Rz5; -Rzl é alquilo C1-6 alifático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rxl; cada -Rz2 é cicloalquilo C3-7 saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx2; cada -Rz3 é independentemente -rz3a ou -Rz3b; cada -RZ3A ^ heterociclilo C3-7 não aromático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx2; cada -RZ3B é heterociclilo C5-10 com ponte saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx2; cada -Rz4 é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -
Rx3; cada -Rz5 é heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3; cada -Lz- é alquileno C1-4 alifático saturado; -R11B é -CRJ1RJ2-C (=0) -NRJ3RJ4; -RJ1 é independentemente -H ou alquilo C1-4 alifático saturado; —RJ2 é independentemente -H ou alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ3 é independentemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo, ou benzilo; -RJ4 é independentemente -H, alquilo C14 alifático saturado, fenilo, ou benzilo; ou -NRJ3RJ4 é um grupo heterociclilo C3-10 group, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx2; -R12 é independentemente -H ou -R12A; -R12A é alquilo C1-4 alifático; em que cada -Rxl é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -0RS, -OCF3, -NH2, -NHRS, —NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperi z ino, N— (alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)Rs, -NRsC(=0)Rs, C (=0) Rs, -C (=0) OH, -C (=0) 0RS, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRs, -C(=0)NRs2, -C (=0)-pirrolidino, -C (=0)- piperidino, -C(=0)-morfolino, -C (=0)-piperizino, -C (=0) - {N-(alquil C1-4) -piperi z ino }-, -SRS, -S(=0)Rs, e -S (=0) 2Rs; em que cada -Rs é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, ou -CH2-fenilo; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rss, -CF3, -OH, -0RSS, ou -OCF3, em que cada -Rss é alquilo C1-4 alifático saturado; e em que cada -Rx2 é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, Br, -I, —RT, fenilo, -OH, -0RT, -C(=0)RT, -NH2, -NHRT, —NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)RT, e -NRTC (=0) RT; em que cada -RT é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, ou -CH2-fenilo; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -0RTT, ou -OCF3, em que cada -RTT é alquilo C1-4 alifático saturado; e em que cada -Rx3 é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -Rv, -CH=CH2, -C=CH, ciclopropilo, -CF3, -CHF2, -0CF3, - OCHF 2, -CN, -NO2, -OH, -0RV, -Lv-0H, -Lv-0Rv, -0-Lv-0H, -0-Lv-0Rv, -NH2, -nhrv, -nrv2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino, -Lv-NH2, -lv-nhrv, -Lv-NRv2, -Lv-pirrolidino, -Lv-piperidino, -Lv-morfolino, -Lv-piperizino, -Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino }, -Lv-imidazol-2-ilo, -Lv-{N-(alquil C1-4) -imidazol-2- ilo}, -o-lv-nh2, -o-lv-nhrv, -o-lv-nrv2, -0-Lv-pirrolidino, -0-Lv-piperidino, -0-Lv-morfolino, -0-Lv-piperizino, -0-Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino }, -0-Lv-imidazol-2-ilo, -0-Lv-{N-(alquil C1-4) -imidazol-2-ilo}, -NHC (=0) Rv, -NRvC(=0)Rv, -C (=0) Rv, -C (=0) OH, -C (=0) 0RV, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRv, -C(=0)NRv2, -C (=0)-pirrolidino, -C (=0)-piperidino, -C (=0)- morfolino, -C (=0) -piperizino-C (=0) -{N- (alquil C1-4) -piperizino } -NHC (=0) NH2, -NHC (=0) NHRV, -NHC (=0) NRV2, -NHC(=0)-pirrolidinoo, -NHC(=0)-piperidino, -NHC (=0)-morfolino, -NHC (=0)-piperizino; -NHC (=0) - {N-(alquil C1-4) - piperizino}-, -S (=0) 2Rv, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHRv, -S(=0)2NRv2, e =0; em que cada -Lv- é alquileno C1-4 alifático saturado; em que cada -Rv é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, -CH2-fenilo, heteroarilo C5-6, ou -CH2-heteroarilo C5-6; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -Rw, -CF3, -OH, -0RW, ou -OCF3; em que cada heteroarilo C5-6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -Rw, -CF3, -OH, -0Rw, ou -OCF3; em que cada -Rw é alquilo C1-4 alifático saturado; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -Rx3 podem formar em conjunto -0CH20-, -0CH2CH20-, -CH2OCH2- ou -OCH2CH2-; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -Rx3 podem, juntamente com os átomos do anel ao qual estão ligados, formar um anel carbocíclico C5-7 ou um anel heterocí clico C5-7 .
Um segundo aspeto da presente invenção é uma composição que compreende um composto do primeiro aspeto, e um portador diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um terceiro aspeto da presente invenção é um método de preparação de uma composição que compreende misturar um composto do primeiro aspeto e um portador diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um quarto aspeto da presente invenção é um composto do primeiro aspeto para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Um quinto aspeto da presente invenção é um composto do primeiro aspeto para utilização num método de tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérgica; asma brônquica atópica mediada pela IgE; asma brônquica; asma extrínseca; asma induzida por alergénios; asma alérgica exacerbada por infeção com vírus respiratório; asma infeciosa; asma infeciosa provocada por infeção bacteriana; asma infeciosa provocada por infeção fúngica; asma infeciosa provocada por infeção protozoária; ou asma infeciosa provocada por infeção virai; hiperreatividade brônquica associada com asma; ou hiperresponsividade brônquica associada com asma; remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação aérea associada com asma; asma co-apresentadas com uma doença pulmonar obstrutiva crónica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co-apresentada com bronquite crónica; rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada por IgE; conjuntivite alérgica, por exemplo, conjuntivite mediada por IgE; dermatite atópica; uma condição alérgica gue é desencadeada por ácaros do pó; uma condição alérgica gue é desencadeada pelo alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó; ou atopia canina.
Numa forma de realização do guinto aspeto, o tratamento compreende adicionalmente tratamento com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de agentes utilizados, ou suscetíveis de serem utilizados, no tratamento de uma doença respiratória.
Um sexto aspeto da presente invenção é a utilização de um composto do primeiro aspeto no fabrico de um medicamento para o tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérgica; asma brônquica atópica mediada pela IgE; asma brônquica; asma extrínseca; asma induzida por alergénios; asma alérgica exacerbada por infeção com vírus respiratório; asma infeciosa; asma infeciosa provocada por infeção bacteriana; asma infeciosa provocada por infeção fúngica; asma infeciosa provocada por infeção protozoária; ou asma infeciosa provocada por infeção virai; hiperreatividade brônquica associada com asma; ou hiperresponsividade brônquica associada com asma; remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação aérea associada com asma; asma co-apresentada com uma doença pulmonar obstrutiva crónica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co-apresentada com bronquite crónica; rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada por IgE; conjuntivite alérgica, por exemplo, conjuntivite mediada por IgE; dermatite atópica; uma condição alérgica que é desencadeada por ácaros do pó; uma condição alérgica que é desencadeada pelo alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó; ou atopia canina.
Numa forma de realização do sexto aspeto, o tratamento compreende adicionalmente tratamento com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de agentes utilizados, ou suscetíveis de serem utilizados, no tratamento de uma doença respiratória.
Um sétimo aspeto da presente invenção é um método de inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó, in vitro, que compreende colocar o dito alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó em contacto com uma quantidade eficaz de um composto do primeiro aspeto.
Um oitavo aspeto da presente invenção é um método de inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó numa célula, in vitro, que compreende contactar a célula com uma quantidade eficaz de um composto do primeiro aspeto.
Um nono aspeto da presente invenção é um composto do primeiro aspeto, para utilização como um acaricida.
Um décimo aspeto da presente invenção é uma composição que compreende um composto do primeiro aspeto, para utilização como um acaricida.
Um décimo primeiro aspeto da presente invenção é uma composição acaricida que compreende um composto do primeiro aspeto.
Um décimo segundo aspeto da presente invenção é a utilização de um composto do primeiro aspeto como um acaricida.
Um décimo terceiro aspeto da presente invenção é um método para matar ácaros, que compreende expor os ditos ácaros a uma quantidade eficaz de um composto do primeiro aspeto .
Um décimo quarto aspeto da invenção é um método de controlo de uma população de ácaros que compreende expor os ácaros a uma quantidade eficaz de um composto do primeiro aspeto.
DESCRIÇÃO DETALHADA São descritos no presente documento determinados compostos de piruvamida (para conveniência, coletivamente referidos, no presente documento, como "compostos de PVA").
Também é descrita no presente documento uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também é descrito no presente documento um método para preparar uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende a etapa de misturar um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também é descrito no presente documento um método para inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Der fl, Eur ml), in vitro ou in vivo, que compreende colocar um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó em contacto com uma quantidade eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Também é descrito no presente documento um método para inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó numa célula, in vitro ou in vivo, que compreende colocar a célula em contacto com uma quantidade eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Também é descrito no presente documento um método de tratamento que compreende administrar a um sujeito, com necessidade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, preferentemente sob a forma de uma composição farmacêutica.
Também é descrito no presente documento um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, para utilização num método de tratamento o corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Também é descrito no presente documento um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de uma doença ou condição que é mediada por um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de uma doença ou condição que é melhorada pela inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérgica; asma brônquica atópica mediada pela IgE; asma brônquica; asma extrínseca; asma induzida por alergénios; asma alérgica exacerbada por infeção com vírus respiratório, asma infeciosa; asma infeciosa provocada por infeção bacteriana; asma infeciosa provocada por infeção fúngica; asma infeciosa provocada por infeção protozoária; ou asma infeciosa provocada por infeção virai.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: hiperreatividade brônquica associada com asma; ou hiperresponsividade brônquica associada com asma.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação aérea associada com asma.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: asma co-apresentada com uma doença pulmonar obstrutiva crónica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co-apresentada com bronquite crónica.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada por IgE.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: conjuntivite alérgica, incluindo, por exemplo, conjuntivite mediada por IgE.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: dermatite atópica.
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: uma condição alérgica que é desencadeada por ácaros do pó;
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: uma condição alérgica que é desencadeada por um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Der fl, Eur m 1).
Numa forma de realização, o tratamento é tratamento de: atopia canina.
Numa forma de realização, o tratamento compreende adicionalmente tratamento com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de agente utilizados, ou suscetíveis de serem utilizados, no tratamento de uma doença respiratória.
Também é descrito no presente documento um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, para utilização como um acaricida.
Também é descrita no presente documento uma composição que compreende um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, para utilização como um acaricida.
Também é descrita no presente documento uma composição que compreende um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Também é descrita no presente documento a utilização de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, como um acaricida.
Também é descrito no presente documento um método para matar ácaros (por exemplo, ácaros do pó) , que compreende expor dos ditos ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Também é descrito no presente documento um método para controlo (por exemplo, limitação) de uma população de ácaros (por exemplo, ácaros do pó) que compreende expor os ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Também é descrito no presente documento um kit que compreende (a) um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, preferentemente proporcionado como uma composição farmacêutica e num recipiente adequado e/ou com uma embalagem adequada; e (b) instruções para utilização, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto.
Também é descrito no presente documento um composto de PVA obtenível através de um método de síntese conforme descrito no presente documento, ou um método que compreende um método de síntese conforme descrito no presente documento.
Também é descrito no presente documento um composto de PVA obtido através de um método de síntese conforme descrito no presente documento, ou um método que compreende um método de síntese conforme descrito no presente documento.
Também são descritos no presente documento novos intermediários, conforme descrito no presente documento, que são adequados para utilização nos métodos de síntese descritos no presente documento.
Também é descrita no presente documento a utilização de tais novos intermediários, conforme descrito no presente documento, nos métodos de síntese descritos no presente documento.
Como será apreciado por um perito na especialidade, características e formas de realização preferidas de um aspeto da invenção também se referirão a outro aspeto da presente invenção.
Compostos São descritos no presente documento determinados compostos de piruvamida que estão relacionados com 3 —[2—(2 — acilamino-acetilamino)-acetilamino]-2-oxa-propionamida:
Todos os compostos têm uma ligação de piruvamida (isto é, -C-C (=0) -C (=0) -N<) , que está relacionada com o ácido pirúvico (também referido como ácido 2-oxo-propiónico) e piruvamida (também referida como 2-oxo-propionamida).
Assim, são descritos no presente documento compostos selecionados a partir de compostos da seguinte fórmula, e sais, hidratos, e solvatos dos mesmos (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos do mesmo) , em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R11, e R12 são conforme definido no presente documento (para conveniência, coletivamente referidos no presente documento como "compostos de PVA"):
Dependendo dos valores de -R1 e -R2, o átomo de carbono ao qual estão ligados pode ser quiral, e se assim for, pode independentemente estar na configuração (R) ou (S). A menos que indicado em contrário, pretende-se que ambas as configurações sejam englobadas. Numa forma de realização preferida, a configuração é (S).
Dependendo dos valores de -R4 e -R5, o átomo de carbono ao qual estão ligados pode ser quiral, e se assim for, pode independentemente estar na configuração (R) ou (S). A menos que indicado em contrário, pretende-se que ambas as configurações sejam englobadas. Numa forma de realização preferida, a configuração é (S).
Dependendo dos valores de -R7 e -R8, o átomo de carbono ao qual estão ligados pode ser quiral, e se assim for, pode independentemente estar na configuração (R) ou (S). A menos que indicado em contrário, pretende-se que ambas as configurações sejam englobadas.
Dependendo dos valores de -R1, -R2, -R4, -R5, -R7, e - R8, o composto pode ter um, dois, ou três centros quirais, dando origem a enatiómeros ou diastereoisómeros. A menos que indicado em contrário, pretende-se que todos tais enantiómeros e diastereoisómeros estejam englobados.
Algumas formas de realização incluem o seguinte: (1) Um composto selecionado a partir de compostos das seguintes fórmulas, e sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que: - R1 é independentemente -H ou -R1A; - R1A é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R2 é independentemente -H ou R2A; - R5A é independentemente alquilo C1-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; ou -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado ou um anel heterocí clico C3-7 saturado, dos quais é opcionalmente substituído; - R3 é independentemente -H ou -R3A; - R3A é independentemente alquilo C1-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R4 é independentemente -H ou -R4A; - R4A é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R5 é independentemente -H ou -R5A; - R5A é independentemente alquilo C1-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R6 é independentemente -H ou -R6A; - R6A é independentemente alquilo C1-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R7 é independentemente -H, -R7A, ou -R1B; - R7A é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; - R7B é independentemente -L7B1-R7BB, -R7BB, -L7B2-0-R78B, ou -L7B2-0-L7B1-R7BB; - L7B1— é independentemente alquileno C1-3 alifático saturado; - L7b2— é independentemente alquileno C1-3 alifático saturado; - R7BB é independentemente -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, ou - R7BB4; - R7BB1 ^ independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído; - R7BB2 ^ independentemente heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído; - r7bb3 £ independentemente cicloalquilo C3-7, e é opcionalmente substituído, ou está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído; - R7BB4 é independentemente cicloalquilo C5-10 saturado com ponte, e é opcionalmente substituído; - R8 é independentemente -H ou -R8A; - R8A é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; ou -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado, um anel de cicloalquilo C5-10 saturado, ou um anel heterocíclico C3-7 não aromático, dos quais é opcionalmente substituído; - R9 é independentemente -H ou -R9A; - R9A é independentemente alquilo C1-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; ou -R8 é -H, e -R7 e -R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono e o átomo de azoto aos quais estão respetivamente ligados, formam um anel heterocíclico C3-7 saturado, que é opcionalmente substituído, ou que está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído; - R10 é independentemente -R10A, -R10B, -R10c, ou -R10D; - R10A é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído; - R10B é independentemente heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído; - R10c é independentemente cicloalquilo C3-7 saturado, e é opcionalmente substituído; - R10D é independentemente heterociclilo C3-10 não aromático, e é opcionalmente substituído; ou -R9 e -R10, tomados juntamente com o átomo de azoto e átomo de carbono ao qual estão respetivamente ligados, formam um anel lactâmico heterocíclico C5-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, ou que está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído; - R11 é independentemente -H, -R11A, ou -R11B; - R11A é independentemente -Rzl -Rz2 -Rz3, -Rz4 -Rz5, -Lz-Rz2, -Lz-Rz3, -Lz-Rz4 ou -Lz-Rz; - RZ1 é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; cada -Rz2 é independentemente cicloalquilo C3-7saturado, e é opcionalmente substituído, ou está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído; cada -R3 é independentemente - RZ3A ou -RZ3B; cada -rz3a ^ independentemente heterociclilo C3-7 não aromático, e é opcionalmente substituído; cada -rz3b ^ independentemente heterociclilo C5-10 com ponte saturado, e é opcionalmente substituído; cada -Rz4 é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído; cada -Rz5 é independentemente heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído; cada -Lz- é independentemente alquileno C1-4 alifático saturado; - R11B é independentemente -CRJ1RJ2-C (=0)-NRJ3RJ4; -RJ1 é independentemente -H ou alquilo C1-4 alifático saturado; —RJ2 é independentemente -H ou alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ3 é independentemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo, ou benzilo; -RJ4 é independentemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo, ou benzilo; ou -NRJ3RJ4 é independentemente um grupo heterociclilo C3-10, e é opcionalmente substituído; - R12 é independentemente -H ou -R12A; - R12A é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído; ou -NR41R12 é independentemente um grupo heterociclilo C3-10, e é opcionalmente substituído.
Para evitar quaisquer dúvidas, o índice "Cx-y" em termos tais como "heteroarilo C5-10", "anel heterocíclico C3-7", "heterociclilo C3-", e semelhantes, refere-se ao número de átomos do anel, que podem ser átomos de carbono ou heteroátomos (por exemplo, N, 0, S) . Por exemplo, piridilo é um exemplo de um grupo heteroarilo Ce, e piperidino é um exemplo de um grupo heterociclilo C6.
Para evitar quaisquer dúvidas, "heteroarilo" refere-se a um grupo que está ligado ao resto da molécula através de um átomo que é parte de um anel aromático, e que tem um ou mais heteroátomos (por exemplo, N, 0, S) formando parte o sistema de anel aromático. Por exemplo, piridilo é um exemplo de um grupo heteroarilo Ce, e quinolilo é um exemplo de um grupo heteroarilo Cio. Em contraste, "heterociclilo" refere-se a um grupo que está ligado ao resto da molécula através de um átomo do anel que não faz parte de um anel aromático (isto é, o anel é total ou parcialmente saturado), e o sistema de anel contém um ou mais heteroátomos (por exemplo, N, 0, S) . Por exemplo, piperidino é um exemplo de um grupo heterociclilo C6.
Os Grupos -R1 e -R2 (2) Um composto de acordo com (1), em que -R1 é independentemente -H ou -R1A. (3) Um composto de acordo com (1), em que -R1 é independentemente -R1A. (4) Um composto de acordo com (1), em que -R1 é independentemente -H. (5) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que -R2 é independentemente -H ou -R2A. (6) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que -R2 é independentemente -R2A. (7) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que -R2 é independentemente -H. (8) Um composto de acordo com (1), em que: - R1 é independentemente -H ou -R1A; e - R2 é independentemente -H ou -R2A. (9) Um composto de acordo com (1), em que: - R1 é independentemente -H ou -R1A; e - R2 é independentemente -H. (10) Um composto de acordo com (1), em que: - R1 é independentemente -R1A; e - R2 é independentemente -H. (11) Um composto de acordo com (1), em que: - R1 é independentemente -H; e - R2 é independentemente -H.
0 Grupo -R1A (12) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (13) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado. (14) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (15) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado. (16) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ou -tBu. (17) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente alquilo C3-4 alifático saturado. (18) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ou -tBu. (19) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente -iPr, -nBu, -iBu, ou -sBu. (20) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente -iPr, -nBu, -iBu, ou -tBu. (21) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente -iPr ou -nBu. (22) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente -iPr.
(23) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que -R1A, se presente, é independentemente -nBu. 0 Grupo -R2A (24) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23), em que -R2A, se presente, é independentemente alquilo Ci-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (25) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23) , em que -R2A, se presente, é independentemente alquilo Ci-3 alifático saturado. (26) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23), em que -R2A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (27) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23) , em que -R2A, se presente, é independentemente -Me ou -Et. (28) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (23), em que -R2A, se presente, é independentemente -Me. 0 Grupo -C (R1) (R2) - (29) Um composto de acordo com (1), em que -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado ou um anel heterocíclico C3-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (30) Um composto de acordo com (1), em que -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado ou um anel heterocíclico C3-7 não aromático, (31) Um composto de acordo com (1), em que -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (32) Um composto de acordo com (1), em que -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado. (33) Um composto de acordo com (1), em que -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (34) Um composto de acordo com (1), em que -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. (35) Um composto de acordo com (1), em que -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico C3-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (36) Um composto de acordo com (1) , em que -R1 e -R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico C3-7 não aromático. 0 Grupo -R3 (37) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (36), em que -R3 é independentemente -H. (38) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (36) , em que -R3 é independentemente -R3A.
0 Grupo -R3A (39) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), em que -R3A, se presente, é independentemente alquilo C1-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (40) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), em que -R3A, se presente, é independentemente alquilo C1-3 alifático saturado. (41) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), em que -R3A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (42) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), em que -R3A, se presente, é independentemente -Me ou -Et. (43) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (38), em que -R3A, se presente, é independentemente -Me.
Os Grupos -R4 e -R5 (44) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43) , em que -R4 é independentemente -H ou -R4A. (45) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43) , em que -R4 é independentemente -R4A. (46) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), em que -R4 é independentemente -H. (47) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que -R5 é independentemente -H ou -RSA. (48) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que -R5 é independentemente -R5A. (49) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que -R5 é independentemente -H. (50) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), em que: - R4 é independentemente -H ou -R4A; e - R5 é independentemente -H ou -R5A. (51) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), em que: - R4 é independentemente -H ou -R4A; e - R5 é independentemente -H. (52) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), em que: - R4 é independentemente -R4A; e - R5 é independentemente -H. (53) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (43), em que: - R4 é independentemente -H; e - R5 é independentemente -H.
O Grupo -R4A (54) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53) , em que -R4A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (55) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53) , em que -R4A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado. (56) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53) , em que -R4A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (57) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53) , em que -R4A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado. (58) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), em que -R4A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ou -tBu. (59) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53) , em que -R4A, se presente, é independentemente alquilo Ci-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (60) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53) , em que -R4A, se presente, é independentemente alquilo Ci-3 alifático saturado. (61) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), em que -R4A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (62) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), em que -R4A, se presente, é independentemente -Me, -nPr, ou -CH2C (=0) NH2 . (63) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53) , em que -R4A, se presente, é independentemente -Me ou -nPr. (64) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (53), em que -R4A, se presente, é independentemente -Me.
0 Grupo -R5A (65) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), em que -R5A, se presente, é independentemente alquilo Ci-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (66) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), em que -R5A, se presente, é independentemente alquilo Ci-3 alifático saturado. (67) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), em que -R5A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (68) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), em que -R5A, se presente, é independentemente -Me ou -Et. (69) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (64), em que -R5A, se presente, é independentemente -Me. 0 Grupo -R6 (70) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (69), em que -R6 é independentemente -H, (71) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (69), em que -R6 é independentemente -R6A.
O Grupo -R6A (72) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), em que -R6A, se presente, é independentemente alquilo Ci-3 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (73) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), em que -R6A, se presente, é independentemente alquilo Ci-3 alifático saturado. (74) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), em que -R6A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (75) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), em que -R6A, se presente, é independentemente -Me ou -Et. (76) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (71), em que -R6A, se presente, é independentemente -Me. 0 Grupo -R7 (77) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (7 6), em que -R7 é independentemente -R7A ou -R7B. (78) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 é independentemente -R7A. (79) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (7 6), em que -R7 é independentemente -R7B. (80) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 é independentemente -H.
O Grupo -R7A (81) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), em que -R7A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (82) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), em que -R7A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado. (83) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), em que -R7A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rxl. (84) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), em que -R7A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado. (85) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), em que -R7A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, ou -tBu. (86) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), em que -R7A, se presente, é independentemente alquilo C3-4 alifático saturado. (87) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), em que -R7a, se presente, é independentemente -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, ou -tBu. (88) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (80), em que -R7a, se presente, é independentemente -tBu. O Grupo -R7b (89) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), em que -R7b, se presente, é independentemente -L7b1- R7bb, _L7b2_0-R7bb? ou _L7b2_0-L7b1-R7bb . (90) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), em que -R7b, se presente, é independentemente -l7b1-R7bb ou -L7e2-0-L7b1-R7bb . (91) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), em que -R7b, se presente, é independentemente -l7b1-R7bb ou —R7bb . (92) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), em que -R7b, se presente, é independentemente -L7b1- r7bb. (93) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), em que -R7B, se presente, é independentemente -L7b2-0- L7b1 —R7bB> (94) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), em que -R7B, se presente, é independentemente -L7b2-0- r7bb. (95) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (88), em que -R7b, se presente, é independentemente -R7bb. O Grupo —L7b1 — (96) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (95), em que -L7b1-, se presente, é independentemente -CH2-, -CH(Me)-, -C (Me) 2-, -CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-. (97) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (95), em que -L7b1-, se presente, é independentemente -CH2-ou -CH2CH2-. (98) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (95), em que -L7b1-, se presente, é independentemente -CH2-. (99) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (95), em que -L7b1-, se presente, é independentemente C(Me)2-. 0 Grupo —L7b2 — (100) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (99), em que -L7b2-, se presente, é independentemente -CH2-, -CH(Me)-, -C (Me) 2-, -CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-. (101) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (99), em que -L7b2-, se presente, é independentemente -CH2-ou -CH2CH2-, (102) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (99), em que -L7b2-, se presente, é independentemente -CH2-. O Grupo -R7bb (103) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), em que -R7bb, se presente, é independentemente-R7BB1, —R7bb2 , ou —R7bb3 . (104) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), em que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB1. (105) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), em que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB2. (106) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), em que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB3. (107) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (102), em que -R7BB, se presente, é independentemente -R7BB4. O Grupo -R7BB1 (108) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (109) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(metil)-piperizino. (110) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, e -Ph. (111) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo. (112) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (113) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, - NMe2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(metil)-piperizino. (114) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, e -Ph. (115) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente fenilo. (116) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (117) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, -CF3, -Ph, -NH2, -NHMe, -NMe2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N- (metil)-piperizino. (118) Um composto de acordo com qualquer urn de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, e -Ph. (119) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (107), em que -R7BB1, se presente, é independentemente naftilo. O Grupo -r7bb2 (120) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (121) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente heteroarilo C5-10. (122) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente heteroarilo C5-6, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (123) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente heteroarilo C5-6. (124) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo (por exemplo, 1H-[1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo), oxadiazolilo (por exemplo, [ 1,2,3]oxadiazolilo, furazanilo, [1,3,4]oxadiazolilo, [ 1,2,4]oxadiazolilo), tiadiazolilo (por exemplo, [ 1,2,3]tiadiazolilo, [ 1,2,5]tiadiazolilo, [ 1,3,4]tiadiazolilo, [ 1,2,4]tiadiazolilo) , piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, ou triazinilo (por exemplo, [1,3,5]-triazinilo), e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (125) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (126) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo. (127) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente piridilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (128) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente piridilo. (129) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente heteroarilo C9-10, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (130) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente heteroarilo C9-10. (131) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente quinolinilo, isoquinolinilo, ou indolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (132) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que -R7BB2, se presente, é independentemente quinolinilo, isoquinolinilo, ou indolilo. 0 Grupo -R7BB3 (133) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), em que -R7BB3, se presente, é independentemente cicloalquilo C3-7, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2, ou está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3; (134) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), em que -R7BB3, se presente, é independentemente cicloalquilo C3-7, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2, ou é opcionalmente fusionado com um anel de benzeno. (135) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), em que -R7BB3, se presente, é independentemente C3-7cycloalquilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (136) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), em que -R7BB3, se presente, é independentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo, ou cicloheptilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (137) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), em que -R7BB3, se presente, é independentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo, ou cicloheptilo. (138) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), em que -R7BB3, se presente, é independentemente cicloalquilo C3-6, e está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno. (139) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), em que -R7BB3, se presente, é independentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo, ou cicloheptilo, e está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno. (140) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (132), em que -R7BB3, se presente, é independentemente ciclopentilo fusionado com um anel de benzeno; como em, por exemplo, indan-2-ilo.
(indan-2-ilo) O Grupo -R7BB4 (141) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), em que -R7BB4, se presente, é independentemente cicloalquilo C5-10 saturado com ponte, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (142) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), em que -R7BB4, se presente, é independentemente cicloalquilo C6-10 saturado com ponte. (143) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), em que -R7BB4, se presente, é independentemente biciclo [1.1.1]pentilo ou adamantilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (144) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), em que -R7BB4, se presente, é independentemente biciclo [1.1.1]pentilo (um exemplo de um grupo cicloalquilo C5 saturado com ponte) ou adamantilo (um exemplo de um grupo cicloalquilo Cio saturado com ponte). (145) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (140), em que -R7BB4, se presente, é independentemente
adamantilo. (biciclo(1.1.1]pent-1-ilo)
(adamant-1-ilo) 0 Grupo -R8 (146) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (145), em que -R8 é independentemente -H. (147) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (145), em que -R8 é independentemente -R8A.
0 Grupo -R8A (148) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), em que -R8A, se presente, é independentemente alifático saturado alquilo Ci-6, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RX1. (149) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), em que -R8A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado. (150) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), em que -R8A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RX1. (151) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), em que -R8A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado. (152) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), em que -R8A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, ou -tBu. (153) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), em que -R8A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (154) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (147), em que -R8A, se presente, é independentemente -Me. 0 Grupo -c (R7) (R8) - (155) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado, um anel de cicloalquilo C5-10 saturado, ou um anel heterocíclico C3-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (156) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (157) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-7 saturado. (158) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (159) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. (160) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, foram ciclohexilo. (161) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel de cicloalquilo C5-10 saturado com ponte, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (162) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um anel de cicloalquilo C5-10 saturado com ponte. (163) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (7 6) , em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico C3-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (164) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico C3-7 não aromático. (165) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico C5-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (166) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico C5-7 não aromático. (167) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico C 6 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (168) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R7 e -R8, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico C6 não aromático. 0 Grupo -R9 (169) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), em que -R9 é independentemente -H. (170) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), em que -R9 é independentemente -R9A. (171) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), em que -R9A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RX1. (172) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), em que -R9A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado. (173) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), em que -R9A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, ou -tBu. (174) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), em que -R9A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (175) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (170), em que -R9A, se presente, é independentemente -Me. O Grupo -NR9-C(R7) (R8) - (176) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R8 é -H; e -R7 e -R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono e o átomo de azoto aos quais estão respetivamente ligados, formam um anel heterocíclico C3-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2, ou que está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3; (177) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R8 é -H; e -R7 e -R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono e o átomo de azoto aos quais estão respetivamente ligados, formam um anel heterocíclico C3-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2, ou que é opcionalmente fusionado com um anel de benzeno. (178) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R8 é -H; e -R7 e -R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono e o átomo de azoto aos quais estão respetivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2, ou que é opcionalmente fusionado com um anel de benzeno. (179) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R8 é -H; e -R7 e -R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono e o átomo de azoto aos quais estão respetivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, que está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno. (180) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R8 é -H; e -R7 e -R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono e o átomo de azoto aos quais estão respetivamente ligados, formam um anel de pirrolidina; como em, por exemplo:
(181) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (76), em que -R8 é -H; e -R7 e -R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono e o átomo de azoto aos quais estão respetivamente ligados, formam um anel de pirrolidina; que está fusionado com um anel de benzeno; como em, por exemplo:
O Grupo R10-C (=0) -N (R9) - (182) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), em que -R9 e -R10, tomados juntamente com o átomo de azoto e átomo de carbono ao qual estão respetivamente ligados, formam um anel lactâmico heterocíclico C5-7 não aromático, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2, ou que está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (183) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), em que -R9 e -R10, tomados juntamente com o átomo de azoto e átomo de carbono ao qual estão respetivamente ligados, formam um anel de pirrolidin-2-ona ou um anel de piperidin-2-ona, que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2, ou que está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (184) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), em que -R9 e -R10, tomados juntamente com o átomo de azoto e átomo de carbono ao qual estão respetivamente ligados, formam um anel de pirrolidin-2-ona ou um anel de piperidin-2-ona, que está fusionado com um anel de benzeno. (185) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), em que -R9 e -R10, tomados juntamente com o átomo de azoto e átomo de carbono ao qual estão respetivamente ligados, formam um anel de pirrolidin-2-ona, que está fusionado com um anel de benzeno; por exemplo, onde o grupo -N (R9) -C (=0) -R10 é o seguinte
grupo: como em, por exemplo:
(186) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (168), em que -R9 e -R10, tomados em conjunto com o átomo de carbono e o átomo de azoto aos quais estão respetivamente ligados, formam um anel de pirrolidin-2-ona; por exemplo, onde o grupo -N (R9) -C (=0) -R10 é o seguinte grupo:
como em, por exemplo:
Algumas Combinações Preferidas
(187) Um composto de acordo com (1), em que: -R2 é -H; -R3 é -H; -R5 b -H; -R6 b —H; nrvr pypmnln. enforme mostrado abaixo: - (188) Um composto de acordo com (187), em que o átomo de carbono ao qual -R4 e -R5 está ligado tem a configuração mostrada na seguinte fórmula:
(189) Um composto de acordo com (187), em que o átomo de carbono ao qual -R4 e -R5 está ligado, e o átomo de carbono ao qual -R1 e -R2 está ligado, têm a configuração mostrada na seguinte fórmula:
(190) Um composto de acordo com qualquer um de (187) a (189), em que: -R1 é -iPr e -R4 é -Me; por exemplo, conforme mostrado abaixo:
(191) Um composto de acordo com (1), em que: -R2 é -H; -R3 é -H; -R5 é -H; -R6 é -H; -R8 é -H; e -R9 é -H; por exemplo, conforme mostrado abaixo:
(192) Um composto de acordo com (191), em que o átomo de carbono ao qual -R4 e -R5 está ligado tem a configuração mostrada na seguinte fórmula:
(193) Um composto de acordo com (191), em que o átomo de carbono ao qual -R4 e -R5 está ligado, e o átomo de carbono ao qual -R1 e -R2 está ligado, têm a configuração mostrada na seguinte fórmula:
(194) Um composto de acordo com (191), em que o átomo de carbono ao qual -R4 e -R5 está ligado, o átomo de carbono ao qual -R1 e -R2 está ligado, e o átomo de carbono ao qual -R7 e -R8 estão ligados, têm a configuração mostrada na seguinte fórmula:
(195) Um composto de acordo com (191), em que o átomo de carbono ao qual -R4 e -R5 está ligado, o átomo de carbono ao qual -R1 e -R2 está ligado, e o átomo de carbono ao qual -R7 e -R8 estão ligados, têm a configuração mostrada na sequinte fórmula:
(196) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), em que: -R1 é -iPr e -R4 é -Me; por exemplo, conforme mostrado abaixo:
(197) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), em que -R7 é -CH2-R7BB; por exemplo, conforme mostrado abaixo:
(198) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), em que -R7 é -CtR-Ph; por exemplo, conforme mostrado abaixo:
(199) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), em que -R7 é -R7A; por exemplo, conforme mostrado abaixo:
(200) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), em que -R7 é -tBu; por exemplo, conforme mostrado abaixo:
(201) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), em que -R7 é -R7BB; por exemplo, conforme mostrado abaixo:
(202) Um composto de acordo com qualquer um de (191) a (195), em que -R7 é -tBu; por exemplo, conforme mostrado abaixo: O Grupo -R10
(203) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), em que -R10 é independentemente -
RiOA, Rl0B ^ OU -R10C . (204) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), em que -R10 é independentemente - R10A, -R10B, OU -R10D. (205) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), em que -R10 é independentemente -R10A ou -R10B. (206) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), em que -R10 é independentemente - RIOA. (207) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), em que -R10 é independentemente - RIOB. (208) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), em que -R10 é independentemente - R10c. (209) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (202), em que -R10 é independentemente - R10D.
O Grupo -R10A (210) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209) , em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (211) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209), em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes independentemente selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -CF3, -C (=0) OH, -c (=0) O (alquil Ci-4) , -S (=0) 2 (alquil Ci-4) , fenilo, -O-fenilo, -NH2, -NH (Ci —4alquilo) , -N (Ci-4alquilo) 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH (alquil C1-4) , -O-CH2CH2-N (alquil C1-4) 2 . -O-CfUCfR-pirrolidino, -O-CfUCfR-piperidino, -O-CH2CH2-morfolino, -0-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2-{N-(alquil C1-4)- piperizino}, -0-CH2-imidazol-2-ilo, e -0-CH2-{N- (alquil C1-4)- imidazol-2-ilo}. (212) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209), em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes independentemente selecionados a partir de: fenilo, -O-fenilo, -NH2, -NH (alquilo C1-4) , -N (alquilo 01-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NH (alquilo C1-4) , -O-CH2CH2-N (alquilo 01-4)2, -0-CH2CH2-pirrolidino, -0-CH2CH2-piperidino, -O-CfRCfR-morf o lino, -0-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2- (N- (alquil C1-4) - piperizino), -0-CH2-imidazol-2-ilo, e -O-CH2-{N- (alquil C1-4)- imidazol-2-ilo}. (213) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209), em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes independentemente selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -CF3, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (alquilo C1-4) , -S (=0) 2 (alquilo C1-4) , pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -0-CH2-imidazol-2-ilo, e -0-CH2-{N- (alquil C1-4)- imidazol-2-ilo}. (214) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209), em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (215) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209) , em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -CF3, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (alquilo C1-4) , -S (=0) 2 (alquilo C1-4) , fenilo, -0-fenilo, -NH2, -NH (Ci-4alquilo) , -N (alquilo ¢1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino . -O-CH2CH2-NH2 -O-CH2CH2-NH (alquilo C1-4) , -0-CH2CH2- N (alquilo C1-4) 2, -0-CH2CH2-pirrolidino, -0-CH2CH2-piperidino -O-CH2CH2-morfolino, -0-CH2CH2-piperizino, -O-CH2CH2-{N- (alquil C1-4) - piperizino}, -0-CH2-imidazol-2-ilo, e -O-CH2-{N- (alquil C1-4) - imidazol-2-ilo}. (216) Um composto de acordo com qualquer urn de (1) a (181) e (187) a (209), em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: fenilo, -0-fenilo, -NH2, -NH (Ci-4alquilo) , -N (alquilo ¢1-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil ¢1-4) -piperizino, -0-dH2dH2-NH2 -0-dH2dH2-NH (alquilo ¢1-4), -0-dH2bH2- N (alquilo ¢1-4) 2, -0-bH2bH2-pirrolidino, -0-bH2bH2-piperidino, -O-CT2CT2-morfolino, -0-dH2dH2-piperizino, -0-¢H2¢H2-{N- (alquil ¢1-4)- piperi z ino}, -0-CT2-imidazol-2-ilo, e -0-¢H2-{N- (alquil ¢1-4)-imidazol-2-ilo}. (217) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209), em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -CF3, -C (=0) OH, -C (=0) 0 (alquilo C1-4) , -S (=0) 2 (alquilo C1-4) , pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -0-CH2-imidazol-2-ilo, e -O-CH2-{N- (alquil C1-4)-imidazol-2-ilo}. (218) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209), em que -R10A, se presente, é independentemente fenilo. (219) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209), em que -R10A, se presente, é independentemente naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (220) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (209) , em que -R10A, se presente, é independentemente naftilo.
0 Grupo -R10B (221) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (222) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R108, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo (por exemplo, 1H- [ 1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]triazolilo, 4H- [ 1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo), oxadiazolilo (por exemplo, [1,2,3]oxadiazolilo, furazanilo, [1,3,4]oxadiazolilo, [ 1,2,4]oxadiazolilo), tiadiazolilo (por exemplo, [ 1,2,3]tiadiazolilo, [ 1,2,5]tiadiazolilo, [ 1,3,4]tiadiazolilo, [ 1,2,4]tiadiazolilo) , piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo (por exemplo, [ 1,3,5]-triazinilo), indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, ou quinoxalinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (223) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R108, se presente, é independentemente heteroarilo C5-6, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (224) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente heteroarilo C5-6, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes independentemente selecionados a partir de: alquilo C1-4 alifático saturado, -NH2, -NH (Ci-4alquilo) , -N (alquilo (81-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC (=0) (alquilo C1-4) , e -OH. (225) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente heteroarilo C5-6, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes independentemente selecionados a partir de: -NH2, —NH (Ci-4alquilo) , -N (alquilo 01-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, -NHC (=0) (alquilo C1-4) , e -OH. (226) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220) , em que -R10B, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (227) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (228) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (229) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente piridilo, pirimidinilo, ou pirazinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (230) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente piridilo, pirimidinilo, ou pirazinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: - NH2, -NH (Ci-4alquilo) , -N (alquilo 01-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, - NHC (=0) (alquilo C1-4) , e - OH. (231) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente piridilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (232) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente piridilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: -NH2, -NH (Ci-4alquilo) , -N (alquilo Ci-4) 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0) (alquilo C1-4) , e -OH. (233) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente pirazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -
Rx3 . (234) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220) , em que -R10B, se presente, é independentemente pirazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: alquilo C1-4 alifático saturado. (235) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente heteroarilo C9-10, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -
Rx3 . (236) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220) , em que -R10B, se presente, é independentemente indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, ou quinoxalinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (237) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, ou isoquinolinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (238) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente indazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (239) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente benzimidazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (240) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente benzotiazolilo, quinolinilo, ou isoquinolinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (241) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220), em que -R10B, se presente, é independentemente benzotiazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (242) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (220) , em que -R10B, se presente, é independentemente quinolinilo ou isoquinolinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. O Grupo -R10c (243) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (242), em que -R10c, se presente, é independentemente cicloalquilo C3-7 saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (244) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (242), em que -R10c, se presente, é independentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (245) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (242) , em que -R10c, se presente, é independentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. (246) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (242), em que -R10c, se presente, é independentemente ciclopentilo ou ciclohexilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (247) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (242), em que -R10c, se presente, é independentemente ciclopentilo ou ciclohexilo.
0 Grupo -R10D (248) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D, se presente, é independentemente heterociclilo C3-10 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (249) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D, se presente, é independentemente heterociclilo C3-10 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (250) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D, se presente, é independentemente heterociclilo C3-10 não aromático. (251) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D se presente, é independentemente heterociclilo C5-7 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (252) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D, se presente, é independentemente heterociclilo C5-7 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (253) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D, se presente, é independentemente heterociclilo C5-7 não aromático. (254) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, ou diazepanilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (255) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, ou diazepanilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (256) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, ou diazepanilo. (257) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, ou dixoanilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (258) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, ou dixoanilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (259) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperizinilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, ou dixoanilo. (260) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperidinilo, morfolinilo, ou piperizinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (261) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperidinilo, morfolinilo, ou piperizinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subsistentes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (262) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperidinilo, morfolinilo, ou piperizinilo. (263) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperidinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (264) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperidinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (265) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperidin-4-ilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (266) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperidin-4-ilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (267) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente N-(alquil C1-4) -piperidin-4-ilo, por exemplo, N-(metil)-piperidin-4-ilo ou N-(isopropil)-piperidin-4-ilo, conforme mostrado abaixo:
(268) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente N,N-(di-alquilo C1-4) -piperidin-4-ilo, por exemplo, N,N-(di-metil)-piperidin-4-ilo, conforme mostrado abaixo:
(269) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R100 é independentemente piperizinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (270) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperizinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (271) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (272) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (273) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente N-(alquil C1-4) -piperizino, por exemplo, N- (metil) -piperizino, conforme mostrado abaixo:
(274) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181) e (187) a (247), em que -R10D é independentemente N,N-(di-alquilo C1-4) -piperizino, por exemplo, N,N-(di-metil)-piperizino, conforme mostrado abaixo:
Para evitar quaisquer dúvidas, pretende-se que um grupo catiónico, por exemplo, um grupo contendo um azoto quaternário, por exemplo, N,N-(di-metil)-piperidin-4-ilo e N,N-(di-metil)-piperizino ilustrado acima, seja acompanhado por um contra anião apropriado, por exemplo, anião haleto, por exemplo, Cl-. 0 Grupo -R11 (275) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -R11 é independentemente -H ou -R11A. (276) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -R11 é independentemente -R11A. (277) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -R11 é independentemente -R11B. (278) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -R11 é independentemente -H.
0 Grupo -R11A (279) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rzl, -Rz2, -Rz3, -Rz4, -Rz5, -Lz-Rz2, -Lz-Rz3, -Lz-Rz4, OU -Lz-Rz5. (280) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rzl, -Rz2, -Rz3, -Rz4, -Rz5, -Lz-Rz4, ou -Lz-Rz5. (281) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rzl, -Rz2, -Rz3, -Rz4, -Lz-Rz4, ou -Lz-Rz5. (282) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rzl, -Rz2, -Lz-Rz4, ou -Lz-Rz5. (283) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rz2 ou -Lz-Rz4. (284) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rzl. (285) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rz2. (286) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rz3. (287) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Rz4. (288) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Lz-
Rz2 . (289) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Lz-
Rz3 . (290) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Lz-
Rz4 . (291) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (278), em que -R11A, se presente, é independentemente -Lz-
Rz5 . 0 Grupo -Rzl (292) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RX1. (293) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado. (294) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RX1. (295) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, -CíRCíb-OMe, -CH2CH2-pirrolidino, -CfRCfR-piperizino, ou -CH2CH2- (ti met il) piperizino. (296) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente alquilo C1-4 alifático saturado, -CfRCfR-OMe, ou -CH2CH2-pirrolidino. (297) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente -Me, -iPr, -CfRCfR-OMe, -CfRCfR-pirrolidino, -CfRCfR-piperi z ino, ou -CH2CH2- (N-metil)piperizino. (298) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente -iPr, -CfRCib-OMe, ou -CfRCfR-pirrolidino. (299) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente alquilo C1-4 alifático saturado. (300) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente -Me, -
Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ou -tBu. (301) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente -Me. (302) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente alquilo C3-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RX1. (303) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente alquilo C3-4 alifático saturado. (304) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, ou -tBu. (305) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente -iPr, -nBu, -sBu, ou -tBu. (306) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (291), em que -Rzl, se presente, é independentemente -iPr. O Grupo -Rz2 (307) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente cicloalquilo C3-7 saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2, ou está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3; (308) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente cicloalquilo C3-7 saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (309) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente cicloalquilo C3-7 saturado. (310) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente cicloalquilo C3-7 saturado, e está fusionado com um anel de benzeno. (311) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (312) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. (313) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclopentilo ou ciclohexilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (314) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclopentilo ou ciclohexilo. (315) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclopentilo ou ciclohexilo, e está fusionado com um anel de benzeno. (316) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclopentilo, e está fusionado com um anel de benzeno, por exemplo, o seguinte grupo:
(317) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclohexilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (318) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclohexilo. (319) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclopropilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (320) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que cada -Rz2, se presente, é independentemente ciclopropilo. O Grupo -Rz3 (321) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (320), em que cada -Rz3, se presente, é independentemente - RZ3A. (322) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (320), em que cada -Rz3, se presente, é independentemente - rz3b .
O Grupo —RZ3A (323) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente heterociclilo C3-7 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (324) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente heterociclilo C3-7 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (325) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, ou diazepanilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (326) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, tetraidrofuranilo, tetraidropiranilo, dixoanilo, azepanilo, ou diazepanilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (327) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, ou tetrahidropiranilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (328) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, ou tetrahidropiranilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (329) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
(330) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente piperidinilo ou tetrahidropiranilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (331) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente piperidinilo ou tetrahidropiranilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (332) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (322), em que cada -RZ3A, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
0 Grupo —RZ3B
(333) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (332), em que cada -RZ3B, se presente, é independentemente heterociclilo C5-10 saturado com ponte, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (334) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (332), em que cada -RZ3B, se presente, é independentemente heterociclilo C5-10 saturado com ponte, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (335) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (332), em que cada -RZ3B, se presente, é independentemente: 0 Grupo -Rz4
(336) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (337) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -C (=0) OH, -C(=0)0Me, -C(=0)0Et, -C (=0) 0 (nPr) , -C(=0)0(iPr), -c(=0)0(tBu), -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -0CF3, - CN, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHMe, -C(=0)NH2, -C(=0)NHMe, piperizino, N-(metil)-piperizino, -CH2-NMe2, -CH2- piperidino, -NHC(=0)NH2, e -0CH20-. (338) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, -Et, C (=0)OH, -C(=0)OMe, -C(=0)OEt, -OH, -OMe, -OEt, e -0CH20-. (339) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (340) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
(341) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -C(=0)OH, -C(=0)OMe, -C(=0)OEt, -C(=0)0(nPr), -C(=0)0(iPr), -C (=0) 0 (tBu) , -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -0CF3, -CN, -S (=0) 2NH2, -S(=0)2NHMe, -C(=0)NH2, -C(=0)NHMe, piperizino, N-(metil)- piperizino, -CH2-NMe2, -CH2-piperidino, -NHC(=0)NH2, e 0CH20-. (342) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído na posição meta ou para com um substituinte independentemente selecionado a partir de -C (=0)OH, -C (=0)OM e, -C(=0)0Et,- C (=0)0( nPr) , - C (=0) 0 (i Pr) , - C (=0)0 (tBu), -S (=0) 2NH2, - S (= 0 ) 2NHMe, -C(=0)NH2, -C(=0)NHMe, piperizino, N-(metil)- piperizino, -CH2-NMe2, -CH2-piperidino, ou -NHC(=0)NH2. (343) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -Cl, Br, -I, -Me, -Et, -C (=0)OH, -C(=0)0Me, -C (=0)OEt, -OH, -OMe, -OEt, e -0CH20-. (344) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente fenilo. (345) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente naftilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (346) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (335) , em que cada -Rz4, se presente, é independentemente naftilo. 0 Grupo -Rz5 (347) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (348) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente heteroarilo C5-10. (349) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rzs, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo (por exemplo, 1H-[1,2,3]triazolilo, 2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo), oxadiazolilo (por exemplo, [1,2,3]oxadiazolilo, furazanilo, [1.3.4] oxadiazolilo, [1,2,4 ] oxadiazolilo) , tiadiazolilo (por exemplo, [1,2,3]tiadiazolilo, [1,2,5]tiadiazolilo, [1.3.4] tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo (por exemplo, [1,3,5]-triazinilo), indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, ou quinoxalinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (350) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, ou quinoxalinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3 . (351) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, ou quinoxalinilo. (352) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente heteroarilo C5-6, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (353) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente heteroarilo C5-6. (354) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (355) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo. (356) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rzs, se presente, é independentemente piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (357) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo. (358) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente piridilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx3. (359) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente piridilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de: -NH2, -NH (Ci-4alquilo) , -N (alquilo 01-4)2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC (=0) (alquilo C1-4) , e -OH. (360) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente piridilo ou piridonilo. (361) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente piridilo. (362) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (363) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes selecionados a partir de -alquilo Ci-4. (364) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346) , em que cada -Rz5, se presente, é independentemente pirazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx3. (365) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (346), em que cada -Rz5, se presente, é independentemente pirazolilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquilo
Cl-4 · 0 Grupo -Lz- (366) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (365) , em que cada -Lz-, se presente, é independentemente - CH2-, -CH(Me)-, -C (Me) 2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- (367) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (365) , em que cada -Lz-, se presente, é independentemente - CH2-, -CH(Me)-, ou -CH2CH2-. (368) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (365) , em que cada -Lz-, se presente, é independentemente - CH2- ou -CH(Me)-. (369) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (365) , em que cada -Lz-, se presente, é independentemente -CH2-.
0 Grupo -R11B (370) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369) , em que -RJ1, se presente, é independentemente -H, -
Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (371) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369) , em que -RJ1, se presente, é independentemente -H, -
Me, ou -Et. (372) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), em que -RJ1, se presente, é independentemente -H. (373) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (372), em que -RJ2, se presente, é independentemente -H, -
Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (374) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (372), em que -RJ2, se presente, é independentemente -H, -
Me, ou -Et. (375) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (372), em que -RJ2, se presente, é independentemente -H. (376) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -RJ3, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, fenilo, ou benzilo. (377) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -RJ3, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado. (378) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (377), em que -RJ4, se presente, é independentemente -H, alquilo Ci-4 alifático saturado, fenilo, ou benzilo. (379) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (377), em que -RJ4, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, fenilo, ou benzilo. (380) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (377), em que -RJ4, se presente, é independentemente -H ou alquilo Ci-4 alifático saturado . (381) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (377), em que -RJ4, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado. (382) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3 RJ4, se presente, é independentemente um grupo heterociclilo C3-10, o é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (383) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3 RJ4, se presente, é independentemente um grupo heterociclilo C3-10, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (384) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, diazepino, [1,4]-oxazepan-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-l-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-l-ilo, 3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-4-ilo, 2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo, ou 2,3-dihidro-lH-isoindol-2-ilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2.
(385) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-2-ilo ou 2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (386) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-2-ilo e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (387) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (306), em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, diazepino, [1,4]-oxazepan-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro- quinolin-l-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, 1.2.3.4- tetrahidro-quinoxalin-l-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-4-ilo, 2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo, ou 2,3- dihidro-lH-isoindol-2-ilo, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (388) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-2-ilo ou 2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo, e é opcionalmente substituído, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (389) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-2-ilo e é opcionalmente substituído, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (390) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-2-ilo ou 2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo. (391) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente 1.2.3.4- tetrahidro-isoquinolin-2-ilo. (392) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente um grupo heterociclilo C3-7 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (393) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente um grupo heterociclilo C3-7 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo C1-4. (394) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (395) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (396) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
(397) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (398) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes independentemente selecionados a partir de alquilo Ci-4. (399) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente selecionado a partir de: e
(400) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
(401) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente:
(402) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente:
Mais uma vez, para evitar quaisquer dúvidas, pretende-se que um grupo catiónico, por exemplo, um grupo contendo um azoto quaternário, por exemplo, N,N-(di-metil)-piperizino ilustrado acima, seja acompanhado por um contra anião apropriado, por exemplo, anião haleto, por exemplo, ci-. (403) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375), em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente:
(404) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (375) , em que -NRJ3RJ4, se presente, é independentemente piperidino, morfolino, piperizino, ou N-(alquil Cl-4)-piperi z ino. (405) Um composto de acordo com qualquer urn de (1) a (369) , em que -R11B, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
(406) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369) , em que -R11B, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
(407) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369), em que -R11B, se presente, é independentemente:
(408) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369) , em que -R11B, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
(409) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (369) , em que -R11B, se presente, é independentemente selecionado a partir de:
e O Grupo -R12 (410) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (409), em que -R12 é independentemente -H ou -R12A. (411) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (40 9), em que -R12 é independentemente -H. (412) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (409), em que -R12 é independentemente -R12A.
O Grupo -R12A (413) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), em que -R12A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RX1. (414) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), em que -R12A, se presente, é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado. (415) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), em que -R12A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -RX1. (416) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), em que -R12A, se presente, é independentemente alquilo Ci-4 alifático saturado. (417) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), em que -R12A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, ou -tBu. (418) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), em que -R12A, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr. (419) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (412), em que -R12A, se presente, é independentemente -Me. 0 Grupo -NR11R12 (420) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -NR21R12 é independentemente um grupo heterociclilo C3-10, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (421) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -NR21R12 é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, azepino, tetrahidroquinolino, ou tetrahidroisoquinolinilo e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais subst ituintes -Rx2. (422) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -NR21R12 é independentemente um grupo heterociclilo C3-7 não aromático, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (423) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -NR21R12 é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, ou azepino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (424) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -NR11R12 é independentemente pirrolidino, piperidino, morfolino, ou piperizino, e é opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais substituintes -Rx2. (425) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (274), em que -NR21R12 é independentemente selecionado a partir de:
Os Substituintes Opcionais -Rxl (426) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (425) , em que cada -Rxl, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -0RS, -OCF3, -NH2, -NHRS, —NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)Rs, NRSC (=0) Rs, -C (=0) Rs, -C (=0) OH, -C (=0) 0RS, -C(=0)NH2, C (=0) NHRS, -C(=0)NRs2, -C (=0)-pirrolidino, -C (=0)- piperidino, -C(=0)-morfolino, -C (=0)-piperizino, -C(=0)-{N-(alquil C1-4) -piperizino}-, -SRS, -S(=0)Rs, e -S (=0) 2RS; em que cada -Rs é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, ou -CH2-fenilo; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rss, -CF3, -OH, -0Rss, ou -0CF3, em que cada -Rss é independentemente alquilo C1-4 alifático saturado. (427) Um composto de acordo com (426), em que cada -Rxl, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -OH, -0RS, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)Rs, -NRsC(=0)Rs, -C(=0)NH2, C (=0) NHRS, -C(=0)NRs2, -C (=0)-pirrolidino, -0(=0)- piperidino, -C (=0)-morfolino, -C (=0)-piperizino, e -0(=0)-{N-(alquil C1-4) -piperizino }-. (428) Um composto de acordo com (426), em que cada -Rxl, se presente, é independentemente selecionado a partir de : -OH, -0RS, -NH2, -NHRS, —NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, -NHC (=0) Rs, -NRsC(=0)Rs, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRs, C (=0) NRs2, -C (=0)-pirrolidino, -C (=0) -piperidino, -0(=0)-morfolino, -C (=0) -piperizino, e -C (=0) - {N-(alquil C1-4)-piperizino}-. (429) Um composto de acordo com qualquer um de (426) a (428), em que cada -Rs, se presente, é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado. (430) Um composto de acordo com qualquer um de (426) a (428), em que cada -Rs, se presente, é independentemente alquilo C1-4 alif ático saturado.
Os Substituintes Opcionais -Rx2 (431) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (430), em que cada -Rx2, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, Br, -I, —RT, fenilo, -OH, —0RT, -C(=0)RT, - NH2, -NHRT, —NRt2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)RT, e -NRTC (=0) RT; em que cada -RT é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, ou -CH2-fenilo; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -0RTT, ou -OCF3, em que cada -RTT é independentemente alquilo C1-4 alifático saturado. (432) Um composto de acordo com (431), em que cada -Rx2, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -RT, -OH, -0RT, -C (=0) RT, -NH2, -NHRt, -NRt2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil Ci-4) -piperizino, -NHC(=0)RT, e -NRTC(=0)RT. (433) Um composto de acordo com (431), em que cada -Rx2, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -RT, -C (=0) RT, -NH2, -NHRt, -NRt2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)RT, e -NRTC(=0)RT. (434) Um composto de acordo com (431), em que cada -Rx2, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -RT, -NH2, -NHRt, —NRt2 , pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, NHC (=0) RT, e -NRTC (=0) RT . (435) Um composto de acordo com (431), em que cada -
Rx2, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -RT, -NH2, -NHRT, -NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(alquil C1-4) -piperizino. (436) Um composto de acordo com qualquer um de (431) a (435) , em que cada -RT, se presente, é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado. (437) Um composto de acordo com qualquer um de (431) a (435) , em que cada -RT, se presente, é independentemente alquilo C1-4 alif ático saturado.
Os Substituintes Opcionais -Rx3 (438) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (437), em que cada -Rx3, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -
Rv, -CH=CH2, —C=CH, ciclopropilo, -cf3, -chf2, -ocf3, -ochf2, -CN, -NO2, -OH, -ORv, -Lv-OH, -Lv-ORv, -0-Lv-0H, -0-Lv-0Rv, -NH2, -nhrv, -nrv2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, -lv-nh2, -lv-nhrv, -lv-nrv2, -Lv-pirrolidino, -Lv-piperidino, -Lv-morfolino, -Lv-piperizino, -Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino }, -Lv-imidazol-2-ilo, -Lv-{N-(alquil C1-4) -imidazol-2- ilo}, -o-lv-nh2, -o-lv-nhrv, -o-lv-nrv2, -0-Lv-pirrolidino, -0-Lv-piperidino, -0-Lv-morfolino, -0-Lv-piperizino, -0-Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino }, -0-Lv-imidazol-2-ilo, -0-Lv- (N- (alquil C1-4) -imidazol-2-ilo), -NHC(=0)Rv, -NRvC(=0)Rv, -C (=0) Rv, -C (=0) OH, -C (=0) 0RV, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRv, -C(=0)NRv2, -C(=0)-pirrolidino,-C(=0)-piperidino,-C(=0)-morfolino, -C (=0) -piperizino, -C (=0) - {N- (alquil C1-4) -piperizino } -, -NHC (=0) NH2, -NHC (=0) NHRV, -NHC (=0) NRV2, -NHC(=0)-pirrolidino, -NHC(=0)-piperidino, -NHC(=0)-morfolino, -NHC (=0)-piperizino, -NHC (=0) - {N-(alquil C1-4)- piperizino}-, -S (=0) 2Rv, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHRv, -S(=0)2NRv2, e =0; em que cada -Lv- é independentemente alquileno C1-4 alifático saturado; em que cada -Rv é independentemente alquilo Ci-6 alifático saturado, fenilo, -CtR-fenilo, heteroarilo C5-6, ou -CH2-heteroarilo C5-6; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -Rw, -CF3, -OH, -0RW, ou -OCF3; em que cada heteroarilo C5-6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -Rw, -CF3, -OH, -0Rw, ou -OCF3; em que cada -Rw é independentemente alquilo C1-4 alifático saturado; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -Rx3 podem formar em conjunto -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- ou -OCH2CH2-; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -Rx3 podem, juntamente com os átomos do anel ao qual estão ligados, formar um anel carbociclico C5-7 ou um anel heterocí clico C5-7. (439) Um composto de acordo com (438), em que cada -Rx3, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -Rv, -CH=CH2, —C=CH, ciclopropilo, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -0RV, -Lv-OH, -Lv-ORv, - -0-Lv-0H, -0-Lv-0Rv, -NH2, -nhrv, -nrv2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, -lv-nh2, -lv-nhrv, -Lv-NRv2, -Lv-pirrolidino, -Lv-piperidino, -Lv-morfolino, -Lv-piperizino, -Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino }, -Lv-imidazol-2-ilo, -Lv-{N-(alquil C1-4) -imidazol-2- ilo}, -o-lv-nh2, -o-lv-nhrv, -o-lv-nrv2, -0-Lv-pirrolidino, -0-Lv-piperidino, -0-Lv-morfolino, -0-Lv-piperizino, -0-Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino }, -0-Lv-imidazol-2-ilo, -0-Lv-{N-(alquil C1-4) -imidazol-2-ilo}, -NHC (=0) Rv, -NRVC (=0) Rv, -C (=0) Rv, -C (=0) OH, -C (=0) 0RV, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRv, -C(=0)NRv2, -C (=0)-pirrolidino, -C (=0)-piperidino, -C (=0)- morfolino, -C (=0) -piperizino, -C (=0) - {N- (alquil C1-4) -piperizino } -, -NHC (=0) NH2, -NHC (=0) NHRV, -NHC (=0) NRV2, -NHC(=0)-pirrolidino, -NHC(=0)-piperidino, -NHC (=0)-morfolino, -NHC (=0)-piperizino, -NHC (=0) - {N-(alquil C1-4)- piperizino}-, -S (=0) 2Rv, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHRv, -S(=0)2NRv2, e =0; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -Rx3 podem formar em conjunto -0CH20-, -0CH2CH20-, -CH2OCH2- ou -OCH2CH2-. (440) Um composto de acordo com (438), em que cada -Rx3, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, Br, -I, -Rv, -OH, -0RV, -nh2, -nhrv, -NRv2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N-(alquil C1-4) -piperizino . (441) Um composto de acordo com (438), em que cada -Rx3, se presente, é independentemente selecionado a partir de : -F, -Cl, Br, -I, -Rv, -OH, -0RV, -NH2, -NHRv, e -NRv2. (442) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (441), em que cada -Lv-, se presente, é independentemente -ch2-, -ch2ch2-, -CH2CH2CH2-, ou -ch2ch2ch2ch2-. (443) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (441), em que cada -Lv-, se presente, é independentemente alquileno C2-4 alifático saturado. (444) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (441), em que cada -Lv-, se presente, é independentemente -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -ch2ch2ch2ch2-. (445) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (444), em que cada -Rv, se presente, é independentemente alquilo C1-6 alif ático saturado. (446) Um composto de acordo com qualquer um de (438) a (444), em que cada -Rv, se presente, é independentemente alquilo C1-4 alif ático saturado.
Massa Molecular (447) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (446), em que o composto tem uma massa molecular de desde 258 até 1200. (448) Um composto de acordo com (447), em que o limite inferior do intervalo é 275, 300, 325, 350, 375, 400, ou 500 . (449) Um composto de acordo com (447) ou (448), em que o limite superior do intervalo é 1100, 1000, 900, 800, 700, ou 600 . (450) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (446), em que o composto tem uma massa molecular de intervalo de 500 a 800.
Compostos Específicos (451) Um composto de acordo com (1), selecionado a partir de compostos das seguintes fórmulas e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Combinações
Aprecia-se que determinadas caracteristicas da presente divulgação, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realização separadas, podem também ser proporcionadas em combinação numa forma de realização individual. De modo inverso, várias caracteristicas da presente divulgação, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma forma de realização individual, também podem ser proporcionadas em separado ou em qualquer sub-combinação adequada. Todas as combinações das formas de realização que se referem aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, -R1A, -R2A, -R3A, -R4A, -R5A, -R6A, -R7A, -R7B, -R7B1, -R7B2, -R7BB, -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, -R7BB4, -R8A, -R9A, -
Ri°A, -R10B, -R10c, -R10D, -R11A, -R11B, -Rzl, -Rz2, -RZ3-RZ3A, - RZ3B, -RZ4, -RZ5r -LZ-, -RJ1, -RJ2, -RJ3, -RJ4, R42A, —RX1, -Rx2, -Rx3, etc.) são especificamente abrangidas pela presente divulgação e são divulgadas no presente documento apenas como se cada uma das combinações fosse individual e explicitamente divulgada, até ao ponto que tais combinações abrangem compostos que são compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados em relação à atividade biológica). Adicionalmente, todas as sub-combinações dos grupos químicos listados nas formas de realização descrevendo tais variáveis são também especificamente abrangidas pela presente divulgação e são divulgadas no presente documento apenas como se cada uma das sub-combinações de grupos químicos fosse individual e explicitamente divulgada no presente documento.
Formas Substancialmente Purificadas
Também são descritos no presente documento compostos de PVA, conforme descrito no presente documento, numa forma substancialmente purificada e/ou numa forma substancialmente livre de contaminantes.
Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada é pelo menos 50% em peso, por exemplo, pelo menos 60% em peso, por exemplo, pelo menos 70% em peso, por exemplo, pelo menos 80% em peso, por exemplo, pelo menos 90% em peso, por exemplo, pelo menos 95% em peso, por exemplo, pelo menos 97% em peso, por exemplo, pelo menos 98% em peso, por exemplo, pelo menos 99% em peso. A menos que especificado, a forma substancialmente purificada refere-se ao composto em qualquer forma estereoisomérica ou enantiomérica. Por exemplo, numa forma de realização, A forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de estereoisómeros, isto é, purificada em relação a outros compostos. Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a um estereoisómero, por exemplo, estereoisómero oticamente puro. Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de enantiómeros, Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura equimolar de enantiómeros (isto é, uma mistura racémica, uma racemato). Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a um enantiómero, por exemplo, enantiómero oticamente puro.
Numa forma de realização, os contaminantes representam não mais do que 50% em peso, por exemplo, não mais do que 40% em peso, peso, por exemplo, não mais do que 30% em peso, por exemplo, não mais do que 20% em peso, por exemplo, não mais do que 10% em peso, por exemplo, não mais do que 5% em peso, por exemplo, não mais do que 3% em peso, por exemplo, não mais do que 2% em peso, por exemplo, não mais do que 1% em peso. A menos que especificado, os contaminantes referem-se a outros compostos, ou seja, além dos estereoisómeros e enantiómeros. Numa forma de realização, os contaminantes referem-se a outros compostos e outros esteroisómeros. Numa forma de realização, o contaminantes refere-se a outros compostos e outros enantiómeros.
Numa forma de realização, a forma substancialmente purificada é pelo menos 60% oticamente pura (isto é, 60% do composto, numa base molar, é o estereoisómero ou enantiómero desejado, e 40 % é o estereoisómero ou enantiómero indesejado) , por exemplo, pelo menos 70% oticamente puro, por exemplo, pelo menos 80% oticamente puro, por exemplo, pelo menos 90% oticamente puro, por exemplo, pelo menos 95% oticamente puro, por exemplo, pelo menos 97% oticamente puro, por exemplo, pelo menos 98% oticamente puro, por exemplo, pelo menos 99% oticamente puro.
Dióis Geminais, Hemiacetais, e Acetais
Antecipa-se que o grupo 2-oxa (— C (=0)—) da fração de piruvamida dos compostos de PVA possa, deliberadamente ou inadvertidamente, ser convertido completa ou parcialmente no diol geminai correspondente, hemiacetal, ou acetal após o contacto com água, um álcool, ou uma mistura de água e um álcool. Uma tal transformação pode ocorrer, por exemplo durante a purificação (por exemplo, Durante a recristalização a partir de um solvente aquoso ou alcoólico). Isto está ilustrado no presente documento abaixo, por exemplo, cada -RA é independentemente alquilo Ci-4, por exemplo, -Me. Além disso, um acetal cíclico pode ser formado se um diól é utilizado, por exemplo, etileno glicol, para produzir o 1,3-dioxolano correspondente.
É antecipado que em solução aquosa quaisquer tais dióis geminais, hemiacetais, e acetais estariam presentes em equilíbrio com o composto mãe. Para evitar quaisquer dúvidas, pretende-se que, a menos que seja especificado de outro modo, as referências, no presente documento, aos compostos de PVA também abrangem tais formas de diól geminai, hemiacetal, e acetal.
Isómeros
Determinados compostos podem existir numa ou mais formas geométricas, óticas, enantioméricas, diastereoisoméricas, epiméricas, atrópicas, esteroisoméricas, tautoméricas, conformacionais, ou anoméricas particulares, incluindo formas cis e trans; formas E e Z; formas c, t, e r; formas endo e exo; formas R, S, e meso; formas D e L; formas dei; formas (+) e (-); formas ceto, enol, e enolato, formas sin e anti; formas sinclinais e anticlinais; formas α e β; formas axiais e equatoriais; formas de barco, cadeira, torcida, de envelope, e de meia cadeira; e combinações das mesmas, doravante coletivamente referidas como "isómeros" (ou "formas isoméricas") .
Uma referência a uma classe de estruturas pode também incluir formas estruturalmente isoméricas que se incluem dentro dessa classe (por exemplo, alquilo C1-7 inclui n-propilo e iso-propilo; butilo inclui n-, iso-, sec-, e terc-butilo; metoxipentilo inlcui orto-, meta-, e para-metoxifenilo) . No entanto, a referência a um grupo ou padrão de substituição especifico não se destina a incluir outros isómeros estruturais (ou constitucionais) que diferem em relação às conexões entre os átomos em vez de em relação às posições no espaço. Por exemplo, uma referência a um grupo metoxi, -OCH3, não deve ser entendida como uma referência ao seu isómero estrutural, um grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma semelhante, uma referência a orto-clorof enilo não deve ser entendida como uma referência ao seu isómero estrutural, meta-clorofenilo. A exclusão anterior não se refere a formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol, e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, alcóol amida/imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo, e nitro/aci-nitro.
Por exemplo, lH-piridin-2-ona-5-ilo e 2-hidroxil-piridin-5-ilo (mostrado abaixo) são tautómeros um do outro. Uma referência, no presente documento, a qualquer um destina-se a abranger ambos. Veja-se, por exemplo, PVA-084.
Note-se que especificamente incluídos no termo "isómero" estão compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 2H, 2H (D) , e 3H (T) ; C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; 0 pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 160 e 180. A menos que seja especificado de outro modo, uma referência a um composto particular inclui todas as tais formas isoméricas, incluindo misturas (por exemplo, misturas racémicas) das mesmas. Métodos para a preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo, meios de cristalização fracionária e cromatográficos) de tais formas isoméricas são conhecidos na técnica ou são prontamento obtidos através da adaptação dos métodos ensinados no presente documento, ou métodos conhecidos, de uma forma conhecida.
Sais
Poderá ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular um sal correspondente do composto, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al. , 1977, "Farmaceuticamente aceitável Salts," J. Pharm. Sei. Vol. 66, pp. 1-19.
Por exemplo, se o composto for aniónico, ou tiver um grupo funcional que pode ser aniónico (por exemplo, -COOH pode ser -COO-) , então um sal pode ser formado com um catião adequado. Exemplos de catiões inorgânicos adequados incluem, iões de metais alcalinos tais como Na+ e K+, catiões alcalino-terrosos tais como Ca2+ e Mg2+, e outros catiões tais como Al+3. Exemplos de catiões orgânicos adequados incluem, ião amónio (isto é, NSU3) e iões amónio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Exemplos de alguns iões amónio substituídos adequados são aqueles derivados a partir de: etilamina, dietilamina; diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um ião amónio quaternário comum é N (CH3) 4+.
Se o composto é catiónico, ou tem um grupo funcional que, após protonação, pode tornar-se catiónico (por exemplo, -NH2 pode tornar-se -NH3+) , então um sal pode ser formado com um anião adequado.
Por exemplo, se uma estrutura mãe contém um grupo catiónico (por exemplo, -NMe2+) , ou tem um grupo funcional que, após protonação, pode tornar-se catiónico (por exemplo, -NH2 pode tornar-se -NH3+) , então um sal pode ser formado com um anião adequado. No caso de um composto de amónio quaternário, um contra anião está, geralmente, sempre presente de modo a equilibrar a carga positiva. Se, em adição a um grupo catiónico (por exemplo, -NMe2+, -NH3+) , o composto também contém um grupo capaz de formar um anião (por exemplo, -COOH), então um sal interno (também referido como zwiterião) pode ser formado.
Exemplos de aniões inorgânicos adequados incluem, aqueles derivados a partir dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulforoso, nítrico, nitroso, fosfórico, e fosforoso.
Exemplos de aniões orgânicos adequados incluem aqueles derivados a partir dos seguintes ácidos orgânicos: 2-acetioxibenzoico, acético, trifluoroacético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforossulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodissulfónico, etanossulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, lático, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanossulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantotenico, fenilacético, fenilssulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanilico, tartárico, toluenossulfónico, e valérico. Exemplos de aniões orgânicos poliméricos adequados incluem aqueles derivados a partir dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetilcelulose.
Exemplos de contra iões que são especialmente adequados para compostos de amónio quaternário (por exemplo, aqueles com um grupo -NMe2+) incluem 1-adamantano-sulfonato, benzenossulfonato, bissulfato, brometo, cloreto, iodeto, metanossulfonato, metilsulfato, 1,5-naftaleno-bis-sulfonato, 4-nitrobenzenossulfonato, formato, tartrato, tosilato, tri-fluoroacetato, trifluorometilssulfonato, sulfato. Mais uma vez, se o composto também contém um grupo capaz de formar um anião (por exemplo, -COOH), então um sal interno pode ser formado. A menos que seja especificado de outro modo, uma referência a um composto particular também inclui formas de sal do mesmo.
Solvatos e Hidratos
Poderá ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular um solvato correspondente do composto. 0 termo "solvato" é utilizado no presente documento no sentido convencional para se referir a um complexo de soluto (por exemplo, composto, sal do compoto) e solvente. Se o solvente é água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um monohidrato, um dihidrato, um trihidrato, etc. A menos que seja especificado de outro modo, uma referência a um composto particular também inclui formas de solvato e hidrato do mesmo.
Formas Quimicamente Protegidas
Poderá ser conveniente ou desejável preparar, purificar, e/ou manipular o composto numa forma quimicamente protegida. 0 termo "forma quimicamente protegida" é utilizado no presente documento no sentido químico convencional e refere-se a um composto no qual um ou mais grupos funcionais reativos são protegidos de reações químicas indesejáveis sob condições especificadas (por exemplo, pH, temperatura, radiação, solventes). Na prática, métodos químicos bem conhecidos são empregues para tornar um grupo funcional não reativo de forma reversível, que de outra forma seria reativo, sob condições especificadas. Numa forma quimicamente protegida, um ou mais grupos funcionais reativos estão sob a forma de um grupo protegido ou protetor (também conhecido como um grupo mascarado ou de mascaramento ou um grupo bloqueado ou de bloqueio). Ao proteger um grupo funcional reativo, as reações que envolvem outros grupos funcionais reativos não protegidos podem ser realizadas, sem afetar o grupo protegido; o grupo protetor pode ser removido, normalmente numa etapa subsequente, sem afetar substancialmente o restante da molécula. Veja-se, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 4a Edição; John Wiley and Sons, 2006) .
Uma ampla variedade de tais métodos de "proteção", "bloqueio" ou "mascaramento" é amplamente utilizada e bem conhecida na síntese orgânica. Por exemplo, um composto que tem dois grupos funcionais reativos não equivalentes, ambos os quais seriam reativos sob condições especificadas, podem ser derivatizados para tornar um dos grupos funcionais "protegido" e, portanto, não reativo, sob as condições especificadas; assim protegido, o composto pode ser utilizado com um reagente que tem, eficientemente, apenas um grupo funcional reativo. Depois da reação desejada (envolvendo o outro grupo funcional) estar concluída, o grupo protegido pode ser "desprotegido" para devolvê-lo à sua funcionalidade normal.
Por exemplo, um grupo hidroxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, como: um t-butil éter; um benzil, benzidril (difenilmetil), ou tritil (trifenilmetil) éter; um trimetilsilil ou t-butildimetilsilil éter; ou acetil éster (-0C(=0)CH3, -OAc).
Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respetivamente, no qual o grupo carbonilo (>C=0) é convertido num diéter (>C(OR)2) , através da reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado, por exemplo, através de hidrólise utilizando água na presença de ácido.
Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metilamida (-NHCO-CH3) ; uma benziloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butoxiamida (-NHCO-OC(CH3) 3, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2- propoxiamida (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) , como uma 9-fluorenilmetoxiamida (-NH-Fmoc) , como uma 6- nitroveratriloxiamida (-NH-Nvoc), como uma 2- trimetilsililetiloxiamida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2- tricloroetiloxiamida (-NH-Troc), como uma aliloxiamida (-NH-Alloc), como uma 2 (-fenilsulfonil)etiloxiamida (-NH-Psec); ou, em casos adequados (por exemplo, aminas cíclicas), como um radical nitróxido (>N-0·).
Por exemplo, um grupo de ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um alquil éster C1-7 (por exemplo, um metil éster; um t-butil éster) ; um éster haloalquilo C1-7 (por exemplo, um éster trihaloalquilo C1-7) ; um éster trialquilsilil Ci-7-alquilo C1-7; ou um éster aril C6-20-alquilo C1-7 (por exemplo, um benzil éster; um nitrobenzil éster); ou como uma amida, por exemplo, como uma metilamida.
Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um benzil tioéter; um acetamidometil éter (-S-CH2NHC (=0) CH3) . Síntese Química Vários métodos para a síntese química de compostos de PVA descritos no presente documento são descritos no presente documento. Estes e/ou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados de formas conhecidas de modo a facilitar a síntese de compostos adicionais descritos no presente documento.
Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, através da reação de uma α-hidroxiamida de Fórmula (II) com um agente de oxidação aproproado, conforme ilustrado no seguinte esquema. Agentes de oxidação adequados incluem, periodinano de Dess-Martin, clorocromato de piridínio (PCC), perrutenato de tetrapropilamónio (TPAP) , e a utilização de condições de Swern ou de Swern modificadas, que utilizam DMSO em conjunto com um agente de ativação tal como cloreto de oxalilo.
Esquema 1
α-Hidroxiamidas de Fórmula (II) podem ser preparadas através de várias vias diferentes que são bem conhecidas na técnica. Exemplos de tais métodos são descritos em Arasappan et al., 2009; Barrett et al., 2005; e Zhaozhao et al. , 1996. Um método para a síntese de compostos de Fórmula (II) quando R12 é H envolve a reação do peptidil aldeído (III) correspondente com um isonitrilo utilizando uma reação de Passerini modificada (veja-se, por exemplo, Marcaccini et al., 2005), conforme ilustrado no seguinte esquema.
Esquema 2
Os isonitrilos podem ser preparados utilizando métodos conhecidos na técnica. Um método envolve a desidratação da formamida correspondente utilizando reagentes tais como, cloreto de p-tosilo, cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo, e difosgénio.
Alternativamente, compostos de Fórmula (II) podem ser preparados através da reação de um composto de Fórmula (A) com um composto de Fórmula (IV) utilizando condições de acoplamento de ácido-amina padrão, conforme ilustrado no seguinte esquema. Tais condições são conhecidas na técnica.
Uma potencial reação secundária sob tais condições pode ser a epimerização do centro quiral R4/R5. É comum evitar tais reações secundárias levando a cabo reações de acoplamento a baixa temperatura utilizando um anidrido misto derivado a partir da Fórmula (A) . Os anidridos mistos são comumento gerados in situ utilizando, por exemplo, iso-butilcloroformato ou etilcloroformato e uma base suave, tal como N-metilmorfolina. Tais métodos são conhecidos na técnica.
Esquema 3
Compostos de Fórmula (IV) podem ser preparados em várias etapas a partir de um a-aminoaldeído adequadamente protegido. A sequência de reações envolve a formação da cianohidrina correspondente seguida por hidrólise para gerar o hidroxiácido correspondente, o hidroxiácido pode ser utilizado para gerar uma gama de amidas utilizando reações de acoplamento de ácido-amina padrão, com um composto de Fórmula (IV) sendo gerado após a remoção do grupo protetor de azoto.
Grupos protetores de azoto adequados incluem, benziloxicarbonilo (Cbz), t-butoxicarbonilo (Boc) , e fluorenil-metiloxicarbonilo (Fmoc). Uma revisão de grupos protetores de amida pode ser encontrada em, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., (T. Green e P. Wuts; 4a Edição; Viley-Interscience, 1999), pp. 494-653. Métodos para preparar α-aminoaldeídos incluem oxidação do álcool correspondente ou redução da amida de Weinreb correspondente, ambos os quais podem ser feitos a partir de ácidos α-amino adequadamente protegidos utilizando métodos conhecidos na técnica.
Alternativamente, compostos de Fórmula (I) podem ser preparados pelo tratamento de um intermediário de acetonitrilo de trifenilfosfina de Fórmula (P) com ozono para gerar o acil-cianido correspondente in situ, seguido pela reação com um nucleófilo de amina adequado, conforme ilustrado no seguinte esquema. Os intermediários de acetonitrilo de trifenilfosfina podem ser preparados a partir do péptido correspondente utilizando condições análogas àquelas utilizadas em reações de acoplamento de ácido-amina padrão. Tais condições incluem a utilização de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDO) com 4-dimetilaminopiridina (DMAP) catalítica e são conhecidas na técnica.
Esquema 4
Os derivados de dipéptido e tripéptido podem ser sintetizados numa resina polimérica (por exemplo, resina de poliestireno) utilizando métodos de acoplamento de Fmoc baseados em resina. 0 primeiro aminoácido protegido com Fmoc é geralmente acoplado a resina Wang ou de 2-cloro-tritil. Os aminoácidos subsequentes são acoplados utilizando condições de acoplamento de ácido-amina padrão. Condições adequadas incluem a utilização de hidroxibenzotriazol (HOBt) com N,Ν'-diisopropilcarbodiimida (DIC) ou hexafluorofosfato metanamínio de 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU), tetrafluoroborato de 0-(Benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio (TBTU), hexafluorofosfato de 0-Benzotriazol-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio (HBTU), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfónio (PyBop), com uma base adequada tal como DIPEA. Informação adicional sobre a síntese de péptidos em resina pode ser encontrada, por exemplo, em:
Chan e White, Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A
Practical Approach (Oxford University Press, 2000) .
Alternativamente, os derivados de péptidos podem ser construídos de uma forma sequencial utilizando química de soluções com aminoácidos apropriadamente protegidos utilizando métodos conhecidos na técnica. A utilização de grupos protetores de azoto adequados tais com Boc, Cbz ou Fmoc acoplados com condições de acoplamento de anidridos mistos de baixa temperatura é comumente utilizada para este propósito.
Composições
Também é descrita no presente documento uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, e um portador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a composição está sob a forma de um pó seco, por exemplo, adequado para distribuição (por exemplo, administração) utilizando um inalador de pó seco (DPI) . Exemplos de DPIs adequados são bem conhecidos na técnica. A administração com DPI pode ser utilizada para distribuir o fármaco aos pulmões ou ao nariz.
Numa forma de realização, a composição está sob a forma de uma suspensão, por exemplo, adequada para distribuição (por exemplo, administração) utilizando um nebulizador. Isto pode ser utilizado para distribuir o fármaco ao pulmão ou ao nariz.
Numa forma de realização, a composição está sob a forma de uma solução ou suspensão num propulsor liquido, por exemplo, adequado para distribuição (por exemplo, administração) como um aerossol, por exemplo, utilizando um inalador de doses calibrado pressurizado (pMDI).
Exemplos de pMDIs adequados são bem conhecidos na técnica. Propulsores adequados são bem conhecidos na técnica; e incluem, por exemplo, diclorodifluorometano (CFC-12), triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22, HFA-152, isobuteno, e dióxido de carbono. Isto pode ser utilizado para distribuir o fármaco ao pulmão ou ao nariz.
Numa forma de realização, a composição está sob a forma de uma solução aquosa, por exemplo, adequada para distribuição (por exemplo, administração) utilizando um conta-gotas, seringa, bomba pulverizadora de doses calibrada ou atomizador. Isto pode ser utilizado para distribuir o fármaco ao nariz.
Numa forma de realização, a composição compreende adicionalmente um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito no presente documento.
Também é descrito no presente documento um método para preparar uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende misturar um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, e um portador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Também é descrito no presente documento um método para preparar uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende misturar um composto de PVA, conforme descrito no presente documento; um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito no presente documento; e um portador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Utilizações
Os compostos descritos no presente documento são úteis, por exemplo, no tratamento de doenças e distúrbios que são melhorados pela inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1), tal como, por exemplo, asma; rinite; conjuntivite alérgica; dermatite atópica; uma condição alérgica que é desencadeada por ácaros do pó; uma condição alérgica que é desencadeada por um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó; e atopia canina.
Utilização em Métodos de Inibição de um Alergénio Peptidase do Grupo 1 do Ácaro do Pó
Também é descrito no presente documento um método para inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Der f 1, Eur ml), in vitro ou in vivo, que compreende colocar um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó em contacto com uma quantidade eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Também é descrito no presente documento um método para inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1) numa célula, in vitro ou in vivo, que compreende colocar a célula em contacto com uma quantidade eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Ensaios adequados para determinar a inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó são descritos no presente documento e/ou são conhecidos na técnica. Utilização em Métodos de Terapêutica
Também é descrito no presente documento um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, para utilização num método de tratamento de um corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Também é descrito no presente documento um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, em combinação com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito no presente documento, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Utilização no Fabrico de Medicamentos
Também é descrita no presente documento a utilização de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento .
Numa forma de realização, o medicamento compreende o composto de PVA.
Também é descrita no presente documento a utilização de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, e um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento.
Numa forma de realização, o medicamento compreende o composto de PVA e o um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais. Métodos de Tratamento
Também é descrito no presente documento um método de tratamento que compreende administrar a um paciente, com necessidade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, preferentemente sob a forma de uma composição farmacêutica.
Também é descrito no presente documento um método de tratamento que compreende administrar a um paciente, com necessidade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, preferentemente sob a forma de uma composição composição, e um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito no presente documento, preferentemente sob a forma de uma composição farmacêutica.
Condições Tratadas: Doenças e Distúrbios Mediados por um
Alergénio Peptidase do Grupo 1 do Ácaro do Pó
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de uma doença ou distúrbio que é mediado por um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo,
Der p 1, Der f 1, Eur m 1).
Condições patológicas Tratadas: Doenças e Distúrbios
Melhorados pela Inibição de um Alergénio Peptidase do Grupo 1 do Ácaro do Pó
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de uma doença ou condição patológica que é melhorada pela inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1). Condições patológicas Tratadas: Doenças e Distúrbios
Particulares
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérgica; asma brônquica atópica mediada pela IgE; asma brônquica; asma extrínseca; asma induzida por alergénios; asma alérgica exacerbada por infeção com vírus respiratório; asma infeciosa; infeciosa provocada por infeção bacteriana; asma infeciosa provocada por infeção fúngica; asma infeciosa provocada por infeção protozoária; ou asma infeciosa provocada por infeção virai.
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: hiperreatividade brônquica associada com asma; ou hiperresponsividade brônquica associada com asma.
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação aérea associada com asma.
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, ou métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: asma co-apresentada com uma doença pulmonar obstrutiva crónica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co-apresentada com bronquite crónica.
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, ou métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada por IgE.
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, ou métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: conjuntivite alérgica, por exemplo, conjuntivite mediada por IgE.
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, ou métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: dermatite atópica.
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, ou métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: uma condição alérgica que é desencadeada por ácaros do pó;
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, ou métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: uma condição alérgica que é desencadeada por alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Derfl, Eurml).
Numa forma de realização (por exemplo, de utilização em métodos de terapêutica, de utilização no fabrico de medicamentos, ou métodos de tratamento), o tratamento é tratamento de: atopia canina.
Tratamento 0 termo "tratamento", conforme utilizado no presente documento no contexto do tratamento de uma condição, refere-se geralmente ao tratamento e terapêutica, seja de um ser humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é alcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui a redução na taxa de progresso, uma paragem na taxa de progresso, alivio de sintomas da condição, melhoria da condição, e cura da condição. 0 tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia) está também incluído. Por exemplo, a utilização com pacientes que ainda não desenvolveram a condição, mas que estão em risco de desenvolver a condição, está englobada pelo termo "tratamento".
Por exemplo, tratamento inclui a profilaxia da asma, redução da incidência de asma, redução da gravidade da asma, aliviar os sintomas da asma, etc. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme utilizado no presente documento, refere-se àquela quantidade de um composto, ou um material, composição ou forma farmacêutica que compreende um composto, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurável com uma razão de risco/benefício razoável, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado.
Terapêuticas de combinação 0 termo "tratamento" inclui tratamentos e terapêuticas de combinação, nos quais dois ou mais tratamentos ou terapêuticas são combinadas, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente. Por exemplo, os compostos descritos no presente documento também podem ser utilizados em terapêuticas de combinação, por exemplo, em conjunto com outros agentes.
Exemplos típicos de combinações para utilização inalatória no tratamento de doença respiratória são combinações fixas de agonistas dos recetores de glucocorticoides e agonistas dos adrenorecetor beta-2. Um tal produto de combinação é o "Advair" (também conhecido como "Seretide"), que é uma combinação fixa de propionato de fluticasona e salmeterol. Tais combinações podem ser utilizadas em dispositivos de pó seco, inaladores de doses calibrados pressurizados e nebulizadores. Muitos outros agentes respiratórios podem ser utilizados em combinações fixas em tais dispositivos. Eles também podem ser administrados separadamente a partir de dispositivos diferentes em doses relatovas diferentes.
Um produto de combinação inalado será uma combinação fixa de um composto descrito no presente documento com um ou mais agentes adicionais (nos quais as razões são decididas com base nos méritos dos componentes individuais e selecionadas a partir de um intervalo adequado através de experimentação) juntamente com excipientes apropriados.
Por exemplo, uma forma de realização refere-se a um composto conforme descrito no presente documento, em combinação com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais.
Assim, os agentes (isto é, o composto descrito no presente documento, mais um ou mais outros agentes) pode ser administrado simultaneamente em combinação fixa ou em momentos diferentes por regimes de doses que variam individualmente a partir de um dispositivo de inalação semelhante ou diferente. 0 regime de dosagem preciso de cada combinação ou tratamento sequencial será compatível com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).
Agentes Terapêuticos Adicionais
Os compostos de PVA descritos no presente documento podem ser utilizados em combinação com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, em terapêutica de combinação conforme descrito no presente documento.
Numa forma de realização, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de agente utilizados, ou suscetíveis de serem utilizados, no tratamento de uma doença respiratória.
Numa forma de realização, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de: um agente anti-asma e um agente antialérgico.
Numa forma de realização, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de: um agonista beta2-adrenérgico; um antagonista do recetor muscarínico M3; um agonista beta2-adrenérgico - antagonista muscarínico M3 duplo; um agonista do recetor dos glucocorticoides; um antagonista dos leucotrienos; um inibidor da 5-lipoxigenase; uma cromona; um imunossupressor; um modificador da resposta imunitária, por exemplo, um agonista de um ou mais Recetores do tipo Toll (por exemplo, TLR2, TLR4, TLR7, TLR8, TLR9) ou uma vacina; um derivado da xantina; um inibidor seletivo da isoenzima fosfodiasterase (PDE), por exemplo, um inibidor de PDE4 e/ou PDE5; um inibidor de determinadas enzimas cinase, por exemplo, proteína cinase ativada por mitogénio p38 (MAP), IkappaB cinase 2 (IKK2), tirosina-proteína cinase (Syk), e fosfoinositida-3 cinase gama (Pl3Kgama); um antagonista do recetor tipo 1 da histamina; um simpaticomimético vasoconstritor agonista do adrenorecetor alfa; um inibidor de uma metaloprotease da matriz; um modulador da função recetora de quimiocina; uma citocina; um modulador da função de citocinas; um agente que atua numa via de sinalização de citocinas; uma imunoglobulina; uma preparação de imunoglobulinas; um antagonista que modula a função de imunoglobulinas; um anticorpo que modula a função de imunoglobulinas; uma proteína de surfactante pulmonar, especialmente SP-A, SP-D; um inibidor de Der p 3, um inibidor de Der p 6, e um inibidor de Der p 9.
Utilização como um Acaricida
Os compostos de PVA descrito no presente documento pode também ser usado como um acaricida, por exemplo, para controlar a população de, ou para eliminar, ácaros, por exemplo, ácaros do pó.
Também é descrito no presente documento um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, para utilização como um acaricida.
Também é descrita no presente documento uma composição que compreende um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, para utilização como um acaricida.
Também é descrita no presente documento uma composição que compreende um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Também é descrita no presente documento a utilização de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, como um acaricida.
Também é descrito no presente documento um método para matar ácaros (por exemplo, ácaros do pó) , que compreende expor os ditos ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Também é descrito no presente documento um método para controlo (por exemplo, limitação) de uma população de ácaros (por exemplo, ácaro do pó) população que compreende exposing ácaros to uma quantidade eficaz de um composto de PVA, conforme descrito no presente documento.
Outras utilizações
Os compostos de PVA descrito no presente documento pode também ser usado como aditivos de cultura celular para inibir um alergénio de peptidase do grupo 1 do ácaro do pó (por exemplo, Der p 1, Derf 1, Eur m 1).
Os compostos de PVA descrito no presente documento pode também ser usado como parte de um ensaio in vitro, por exemplo, com a finalidade de determinar se um hospedeiro candidato é provável de se beneficiar do tratamento com o composto em questão.
Os compostos de PVA descrito no presente documento podem também ser usados como um padrão, por exemplo, num ensaio, com a finalidade de identificar outros compostos, outros inibidores de alergénio de peptidase do grupo 1 do ácaro do pó, outros agentes anti-asma, etc.
Kits
Também descrito no presente documento é um kit que compreende (a) um composto de PVA como descrito no presente documento, ou uma composição que compreende um composto de PVA como descrito no presente documento, por exemplo, preferentemente proporcionado num recipiente adequado e/ou com uma embalagem adequada; e (b) instruções para utilização, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto ou composição.
Numa forma de realização, o kit compreende ainda um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito no presente documento.
As instruções escritas podem também incluir uma lista de indicações para a qual o ingrediente ativo é um tratamento adequado.
Vias de Administração 0 composto de PVA ou composição farmacêutica que compreende o composto de PVA pode ser administrado a um indivíduo por qualquer via de administração conveniente, seja por via sistémica/periférica ou tópica (isto é, no local de ação desejada).
As vias de administração incluem, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por um penso, gesso, etc.); transmucosa (incluindo, por exemplo, por um penso, gesso, etc.); intranasal (por exemplo, por spray nasal, gotas ou de um atomizador ou dispositivo de entrega de pó seco); ocular (por exemplo, por gotas oculares); pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapêutica de insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); rectal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parentérica, por exemplo, através de injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoide, e intraesternal; por implante de um depot ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente. 0 indivíduo/Paciente 0 individuo/paciente pode ser a cordato, a vertebrado, um mamífero, a mamífero de placenta, a marsupial (por exemplo, canguru, fascólomo), a roedor (por exemplo, um cobaia, um hamster, um rato, um ratinho), murino (por exemplo, um ratinho), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), ave (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), suíno (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha) , bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou bugio) , a macaco (por exemplo, sagui, babuíno), um bugio (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um ser humano.
Além disso, o individuo/paciente pode ser qualquer de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
Numa forma de realização preferida, o indivíduo/paciente é um ser humano.
Numa forma de realização preferida, o indivíduo/paciente é um cão.
Formulações
Embora seja possível para o composto de PVA ser administrado só, é preferível apresenta-lo como uma formulação farmacêutica (por exemplo, composição, preparação, medicamento) que compreende pelo menos um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos para os peritos na especialidade, incluindo, veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioativos (por exemplo, agentes humectantes), agentes de mascaramento, agentes corantes, agentes aromatizantes, e agentes adoçantes. A formulação pode compreender ainda outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Assim, também descrito no presente documento são composições farmacêuticas, conforme definido acima, e métodos de produzir uma composição farmacêutica que compreende misturar pelo menos um composto de PVA, conforme descrito no presente documento, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos para os peritos na especialidade, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc. Se for formulado como unidades diferenciadas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto. 0 termo "farmaceuticamente aceitável," conforme é utilizado no presente documento, refere-se a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas farmacêuticas, etc., que são, dentro do âmbito do bom julgamento médico, adequadas para a utilização em contacto com os tecidos do indivíduo em questão (por exemplo, ser humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de risco/benefício razoável. Cada veículo, diluente, excipiente, etc. deve também ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
Veículos, diluentes, excipientes, etc. adequados podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; e Handbook de Pharmaceutical Excipients, 5a edição, 2005.
As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecido na especialidade de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de por em associação o composto com um veiculo o qual constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas ao por em associação uniformemente e intimamente o composto com veículos (por exemplo, veículos líquidos, veiculo sólido finamente dividido, etc.), e então dar forma ao produto, se for necessário. A formulação pode ser preparada para fornecer uma libertação rápida ou lenta; imediata, retardada, programada, ou sustentada; ou uma combinação das mesmas.
As formulações podem adequadamente estar na forma de líquidos, soluções (por exemplo, aquosa, não aquosa), suspensões (por exemplo, aquosa, não aquosa), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), elixires, xaropes, electuários, colutórios, gotas, comprimidos (incluindo, por exemplo, comprimidos revestidos), grânulos, pós, pastilhas para chupar, pastilhas, cápsulas (incluindo, por exemplo, cápsulas de gelatina mole ou dura), hóstias, pílulas, ampolas, bolus, supositórios, pessários, tinturas, géis, pastas, pomadas, cremes, loções, óleos, espumas, sprays, brumas, ou aerossóis.
As formulações podem adequadamente ser fornecidas como um penso, emplastro adesivo, bandagem, pessário, ou semelhantes que é impregnado com um ou mais compostos e opcionalmente um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, potenciadores de penetração, permeação, e absorção. As formulações podem também adequadamente ser fornecidas na forma de um depot ou reservatório. 0 composto pode ser dissolvido em, suspenso em, ou misturaod com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 composto pode ser apresentado num lipossoma ou outro microparticulado que é projetado para direcionar o composto, por exemplo, para componentes sanguíneos ou um ou mais órgãos.
As formulações adequadas para administração ao pulmão (por exemplo, por inalação ou terapêutica de insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca) incluem aquelas apresentadas como uma solução ou suspensão para entrega a partir de um nebulizador; um pó seco para utilização num dispositivo inalador apropriado; e um spray de aerossol para entrega a partir de um recipiente pressurizado com a utilização de um propelente adequado, tal como diclorodifluorometano (CFC-12), triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22, HFA-152, isobuteno, dióxido de carbono, ou outros gases adequados. Dispositivos para estes métodos de entrega estão disponíveis. As formulações destinadas para entrega nasal podem ser administradas como soluções ou suspensões aquosas, as soluções ou suspensões em propelentes adequados ou como pó secos. Conta-gotas nasais, nebulizadores, atomizadores, inaladores de dose medida pressurizados e inaladores de pó seco para entrega nasal estão disponíveis.
Para administração por inalação, o composto ativo é preferentemente na forma de micropartículas. Micropartícuias adequadas pode ser preparadas por uma variedade de técnicas, incluindo secagem por pulverização, liofilização e micronização.
As micropartículas podem ser formuladas com excipientes que ajudam na entrega e libertação. Por exemplo, numa formulação de pó seco, as micropartículas podem ser formuladas com partículas de veículo grandes que ajuda o fluxo, por exemplo, desde um inalador de pó seco (DPI) no pulmão. Partículas de veículo adequadas são bem conhecidas na técnica, e incluem partículas de lactose; pode ter a diâmetro aerodinâmico mediano de massa de > 90 mm.
Para administração usando um aerossol, o composto ativo pode ser administrado de uma maneira compatível com o sistema de inalador usado. A formulação de aerossol adequada pode incluir, além do composto ativo, excipientes tais como, por exemplo, propelente (por exemplo, Frigen no caso de aerossóis de dose medida), substâncias tensioativas, emulsificantes, estabilizantes, conservantes, aromatizantes, cargas (por exemplo, lactose no caso de inaladores de pó) e, se for apropriado, um ou mais compostos ativos adicionais.
Para os propósitos de inalação de formulações microparticuladas, a grande número de sistemas são conhecidos com estes aerossóis de tamanho de partícula ótimo pode ser gerado e administrado, usando uma técnica de inalação apropriada para o paciente. Além da utilização de adaptadores (espaçadores, expensaores) e contentores em forma de pera (por exemplo, Nebulator™, Volumatic™) , e dispositivos automáticos que emitem um puffer spray (por exemplo, Autohaler™) , fpara aerossóis de dose medida, in particular no caso de inaladores de pó, um número de soluções técnicas estão disponíveis (por exemplo, Diskhaler™, Rotadisk™, Turbohaler™) . Adicionalmente, o composto ativo pode ser entregue num dispositivo multicâmara, permitindo assim a entrega de agentes de combinação.
Para administração ao nariz ou pulmão, o composto ativo pode também ser usado quando formulado como uma dispersão aquosa de nanoparticulados, ou como uma formulação em aerossol nanoparticulada de pó seco, ou como uma formulação em aerossol com base em propelente. As nanoparticulas adequadas podem ser preparadas por meio de secagem por pulverização ou liofilização de dispersões aquosas nanoparticuladas de fármacos. Métodos para a preparação de dispersões nanoparticuladas de fármacos, a preparação de formulações aquosas, de pó seco e com base em propelente de fármacos nanoparticulados e sua utilização em sistemas de entrega aerossol são conhecidos (veja-se, por exemplo, Bosch et al., 2009) .
As formulações adequadas para administração oral (por exemplo, por ingestão) incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosa, não aquosa), suspensões (por exemplo, aquosa, não aquosa), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), elixires, xaropes, electuários, comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, hóstias, pílulas, ampolas, bolus.
As formulações adequadas para administração bucal incluem colutórios, pastilhas para chupar, pastilhas, bem como pensos, emplastros adesivos, depots, e reservatórios. Pastilhas para chupar tipicamente compreendem o composto numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto. Pastilhas tipicamente compreendem o composto numa matriz inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia. Colutórios tipicamente compreendem o composto num veiculo liquido adequado.
As formulações adequadas para administração sublingual incluem comprimidos, pastilhas para chupar, pastilhas, cápsulas, e pílulas.
As formulações adequadas para administração transmucosa oral incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosa, não aquosa), suspensões (por exemplo, aquosa, não aquosa), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), colutórios, pastilhas para chupar, pastilhas, bem como pensos, emplastros adesivos, depots, e reservatórios.
As formulações adequadas para administração transmucosa não oral incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquosa, não aquosa), suspensões (por exemplo, aquosa, não aquosa), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), supositórios, pessários, géis, pastas, pomadas, cremes, loções, óleos, bem como pensos, emplastros adesivos, depots, e reservatórios.
As formulações adequadas para administração transdérmica incluem géis, pastas, pomadas, cremes, loções, e óleos, bem como pensos, emplastros adesivos, bandagens, curativos, depots, e reservatórios.
Os comprimidos podem ser produzidos por meios convencionais, por exemplo, compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos comprimidos podem ser preparados por meio de compressão numa máquina adequada o composto numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ou mais aglutinantes (por exemplo, povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulose); cargas ou diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogénio fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílice); desintegrantes (por exemplo, amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose de sódio reticulada); agentes tensioativos ou dispersantes ou humectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio); conservantes (por exemplo, metil p-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico); aromatizantes, agentes potenciadores do sabor e edulcorantes. Os comprimidos moldáveis podem ser feitos moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser recobertos ou ranhurados e podem ser formulados para proporcionar uma libertação lenta ou controlada do composto contido neste usando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de libertação desejado. Os comprimidos podem ser proporcionados opcionalmente com um revestimento, por exemplo, para afetar à libertação, por exemplo um revestimento entérico, para proporcionar libertação em partes do trato gastrointestinal distintas do estômago.
As pomadas são preparadas tipicamente a partir do composto e uma base de pomada parafínica ou miscível em água.
Os cremes são preparados tipicamente a partir do composto e uma base de creme de óleo em água. Se for desejado, a fase aquosa da base da creme pode incluir, por exemplo, pelo menos aproximadamente 30% p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tal como propilenoglicol, 1,3-butanodiol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem incluir de forma desejável um composto que potencie a absorção ou penetração do composto através da pele ou outras áreas afetadas. Os exemplos dos ditos potenciadores da penetração cutânea incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados.
As emulsões são preparadas tipicamente a partir do composto e uma fase oleosa, que pode compreender unicamente um emulsionante (conhecido também como emulgente), ou pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferentemente, é incluído um emulsionante hidrófilo juntamente com um emulsionante lipófilo que age como estabilizante. Também prefere-se incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntamente, o emulsionante ou emulsionantes com ou sem estabilizante (s) constituem o que se denomina uma cera emulsionante, e a cera, juntamente com o óleo e/ou a gordura constituem o que se denomina uma pomada base emulsionante que constitui a fase oleosa dispersa de as formulações em creme.
Os emulgentes adequados e estabilizadores da emulsão incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearilico, álcool miristico, monoestearato de glicerilo e laurilsulfato de sódio. A escolha dos óleos ou gorduras adequados para a formulação beseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas, já que a solubilidade do composto na mayor parte dos óleos que é mais provável que sejam usados em emulsão farmacêutica pode ser muito baixa. Portanto, o creme deve ser preferentemente um produto não graxo, que não manche e lavável com a consistência adequada para evitar o derrame de tubos ou outros recipientes. Podem ser usados ésteres de alquilo de cadeia linear ou ramificada, mono ou dibásicos como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenoglicol diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP, sendo os três últimos os ésteres preferidos. Estes podem ser usados sós ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Como alternativa, podem ser usados lipidos de elevado ponto de fusão como parafina branca mole e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais.
As formulações adequadas para administração intranasal, em que o veiculo é um liquido e o fármaco se pode administrar como uma solução ou suspensão aquosa num veiculo ou propelente adequado, incluem, por exemplo, pulverização nasal, gotas nasais, ou administração em aerossol por meio de nebulizador, por meio de um inalador ou atomizador de dose medida pressurizada, e incluem preparações aquosas ou oleosas do composto.
As formulações adequadas para administração intranasal, onde o transportador é sólido, incluem, por exemplo, aquelas apresentadas como um pó ordinário que tem um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micras que se administra do mesmo modo que se consume o rapé, isto é, por inalação rápida através das fosas nasais a partir de uma embalagem com o pó sujeita perto do nariz.
As formulações adequadas para administração ocular incluem gotas oculares em que o composto é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, em especial um solvente aquoso para o composto.
As formulações adequadas para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semi-líquidos ou líquidos, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato; ou como uma solução ou suspensão para tratamento por meio de enema.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou formulações em spray que contêm além do composto, os veículos conhecidos na técnica como adequados.
As formulações adequadas para administração parentérica (por exemplo, por meio de injeção) incluem líquidos aquosos ou não aquosos, isotónicos, isentos de pirogénios, estéreis (por exemplo, soluções, suspensões), em que o composto é dissolvido, suspende, ou de outro modo proporciona (por exemplo, num lipossoma ou outra forma microparticulada). Os ditos líquidos podem conter adicionalmente outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes, e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue (ou outro fluido corporal relevante) do recetor pretendido. Os exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, poliois, glicerol, óleos vegetais. Os exemplos de veículos isotónicos adequados para su uso em formulações incluem cloreto de sódio injetável, solução de Ringer, ou injeção de Ringer com lactato. Normalmente, a concentração do composto no líquido é de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 pg/ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes vedados monodose ou multidoses, por exemplo, ampolas e viais, e podem ser armazenados em estado criodessecado (liofilizado) requerendo unicamente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes de sua utilização. As soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos.
Dosagem
Um perito na especialidade apreciará que as dosagens adequadas dos compostos de PVA, e as composições que compreendem os compostos de PVA, podem variar de um paciente a outro. Determinar a dosagem ótima incluirá geralmente equilibrar o nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos secundários prejudiciais. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto de PVA concreto, a via de administração, o momento de administração, a taxa de excreção do composto de PVA, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos, e/ou materiais usados em combinação, da gravidade da condição patológica, e a espécie, sexo, a idade, peso, condição patológica, o estado de saúde geral, e histórico médico anterior do paciente. A quantidade de composto de PVA e a via de administração serão em último caso a critério do médico, veterinário, ou especialista clinico, embora geralmente a dosagem seja se selecionada para conseguir concentrações locais no local de ação que possam conseguir o efeito desejado sem causar efeitos secundários danosos ou prejudiciais substanciais. A administração pode ser efetuada numa dose, de maneira continua ou intermitente (por exemplo, em doses divididas a intervalos adequados)ao longo do curso de tratamento. Os métodos para determinar os meios mais efetivos e a dosagem da administração são bem conhecidos para os peritos na especialidade e variarão com a formulação usada para terapêutica, o propósito da terapêutica, a(s) célula(s) que estejam a ser tratadas, e o indivíduo que está a ser tratado. Podem ser levadas a cabo administrações únicas ou múltiplas com o nível e pauta de dosagem sendo selecionados pelo médico responsável, veterinário, ou clinico.
Em geral, uma dose adequada de composto de PVA está no intervalo de aproximadamente 0,5 pg a aproximadamente 20 mg por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia. Na prática, para um agente inalado, será ajustado o limite superior por meio do dispositivo selecionado para a administração. Nos casos em que o composto é um sal, um éster, uma amida, um profármaco, ou similares, a quantidade administrada se calcula com base no composto progenitor e, portanto, o peso real a usar aumenta-se proporcionalmente. Exemplos
Os seguintes exemplos são proporcionados unicamente para ilustrar os compostos descritos nos mesmos. Síntese química Abreviaturas
Ac., aquoso;
Boc, terc-butoxicarbonilo;
Cone., concentrado; DCM, diclorometano; DIC, diisopropilcarbodiimida; DIPEA, N,N-diisopropiletilamina; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DMF, dimetilformamida; DMSO, sulfóxido de dimetilo; EDC, l-Etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida; ELSD, deteção evaporativa de luz dispersa; equiv., equivalentes;
Et20, éter dietilico;
EtOAc, acetato de etilo;
Fmoc, fluorenilmetiloxicarbonilo; h, horas; HATU, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametilurónio; HOAt, l-Hidroxi-7-Azabenzotriazol; HOBt, N-Hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografia liquida de alto rendimento; LC-MS, cromatografia de massas-espetrometria de massas; LDA, diisopropilamida de litio; min, minutos;
MeOH, metanol; MTBE, metil-terc-butil éter; NMM, N-metilmorfolina; RMN, ressonância magnética nuclear; éter de pet., éter de petróleo; PS-cloreto de tosilo, cloreto de tosilo suportado por poliestireno;
Fr, fator de retenção;
Tr, tempo de retenção;
Sat., saturado; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; TIPS, triisopropilsilano; TMS, trimetilsilano; TBTU, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N, N, N' , N'-tetrametilurónio; UPLC, cromatografia líquida de rendimento ultra alto; % v/v, percentagem em volume com respeito ao volume; % p/v, percentagem em peso com respeito ao peso. Métodos analíticos LC-MS preparativa de fase inversa: LC-MS preparativa de purificação dirigida a massas usando uma coluna C-18 preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 100 x 21,2 mm, 5 μιη) . A análise de produtos e intermediários foi realizada usando HPLC-MS analítica de fase inversa ou UPLC-MS, usando os parâmetros descritos a seguir. A pureza foi avaliada tipicamente por matriz de díodos a 210-400 nm. Métodos analíticos por HPLC:
AnalpH2_MeOH: Phenomenex Luna C18 (2), 3 μιη, 50 x 3,0 mm; A = água + ácido fórmico a 0,1 %; B = MeOH; 45 °C; % de B: 0 min 5 %, 4,4 min 95 %, 5,2 min 95 %, 5,21 min 5 %, 6,5 min 5 %; 1,1 ml/min.
AnalpH2_MeOH_4 min: Phenomenex Luna C18 (2), 3 μιη, 50 x 4,6 mm; A = água + ácido fórmico a 0,1 %; B = MeOH; 45 °C; % de B: 0 min 5 %, 1 min 37,5 %, 3 min 95 %, 3,5 min 95 %, 3,51 min 5 %, 4,5 min 5 %; 2,25 ml/min.
AnalpH9_MeOH: Phenomenex Luna C18 (2), 3 μιη, 50 x 4,6 mm; A = pH 9 aquoso (água/bicarb. de amónio 10 mM); B = MeOH; 45 °C; % de B: 0 min 5 %, 1 min 37,5 %, 3 min 95 %, 3.5 min 95 %, 3,51 min 5 %, 4,5 min 5 %; 2,25 ml/min.
Aldehído_QC_lA: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μιη, 150 x 4.6 mm; A = água + TFA a 0,1 %; B = MeCN + TFA a 0,1 %; 55 °C; % de B: 0 min 5 %, 1 min 5 %, 7 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 ml/min.
Aldehido QC_1B: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μιη, 150 x 4.6 mm; A = água + TFA a 0,1 %; B = MeCN + TFA a 0,1 %; 55 °C; % de B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 ml/min.
Aldehído_QC_2: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μιη, 150 x 4.6 mm; A = água + TFA a 0,1 %; B = MeCN + TFA a 0,1 %; 50 °C; % de B: 0 min 5 %, 0,1 min 5 %, 8 min 95 %, 10,5 min 95 %, 10,55 min 5 %, 13,5 min 5 %; 1,5 ml/min.
Aldehido_QC (Gemini)_l: Phenomenex Gemini C18, 5 μιη, 150 x 4,6 mm; A = água + TFA a 0,1 %; B = MeCN + TFA a 0,1 %; 55 °C; % de B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 ml/min.
Aldehido_QC (Gemini) _2: Phenomenex Gemini Cl 8, 5 μιη, 150 x 4,6 mm; A = água + TFA a 0,1 %; B = MeCN + TFA a 0,1 %; 50 °C; % de B: 0 min 5 %, 0,1 min 5 %, 8 min 95 %, 10.5 min 95 %, 10,55 min 5 %, 13,5 min 5 %; 1,5 ml/min.
AnalpH2_MeOH_OC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μιη, 150 x 4.6 mm; A = água + ácido fórmico a 0,1 %; B = MeOH; 35 °C; % de B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10.1 min 5 %, 13,0 min 5 %; 1,5 ml/min.
AnalpH9_MeOH_QC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μιη, 150 x 4.6 mm; A = aquoso pH 9 (água/bicarb. de amónio 10 mM); B =
MeOH; 35 °C; % de B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7,5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1,5 ml/min.
AnalpH_2QC: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μιη, 150 x 4.6 mm; A = água + ácido fórmico a 0,1 %; B = acetonitrilo + ácido fórmico a 0,1 %; 30 °C; % de B: 0 min 5 %, 1 min 5 %, 7 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1.5 ml/min.
AnalpH2_AlBl_QC: Phenomenex Gemini C18, 5 μιη, 150 x 4.6 mm; A = água +ácido fórmico a 0,1 %; B = acetonitrilo + ácido fórmico a 0,1 %; 40 °C; %B: 0 min 5 %, 0,5 min 5 %, 7.5 min 95 %, 10 min 95 %, 10,1 min 5 %, 13 min 5 %; 1.5 ml/min. Métodos analíticos por UPLC:
Method_2_Bic: Acquity UPLC BEH C-8, 1,7 μιη, 100 x 2.1 mm; 40 °C; A = bicarbonato de amónio 0,005 M (ac.); B = acetonitrilo; % de B: 0 min 30 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6.1 min 30 %; 0,3 ml/min.
Method_2_TFA_UPLC_2 : Acquity UPLC BEH Cl8 1,7 μιη, 100 x 2,1 mm; 25 °C; A = água + TFA ao 0,025 %; B = acetonitrilo + TFA ao 0,025 %; % de B: 0 min 30 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6,1 min 30 %; 0,4 ml/min.
Method_4_TFA_UPLC_2 : Acquity UPLC BEH Cl81,7 |lm, 10 0 x 2.1 mm; 25 °C A = água + TFA ao 0,025 %; B = acetonitrilo + TFA ao 0,025 %; % de B: 0 min 10 %, 4 min 80 %, 6 min 80 %, 6.1 min 10 %; 0,3 ml/min.
Uma abordagem geral para a síntese de compostos de PVA (1) Alguns dos métodos gerais para a síntese de compostos de PVA descritos no presente documento ilustram-se no seguinte esquema.
Esquema 5
Método A Síntese de compostos de PVA através de oxidação de g-hidroxi amidas (II)
Procedimento típico A uma solução agitada da α-hidroxiamida correspondente (II) (1 equiv.) em DCM seco (1 ml/25-250 mg de álcool) e opcionalmente DMF seca (10-35 % v/v dependendo da solubilidade) a temperatura ambiente foi adicionado em porções periodinano de Dess-Martin (1,6 equiv.). A mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente e controlou-se por meio de LC-MS até que ocorreu a conversão completa no produto piruvamida (tipicamente de 1 h a 1 dia). Quando foi necessário, adicionou-se mais quantidade de periodinano de Dess-Martin para completar a oxidação. A mistura de reação foi inativada por meio da adição de NaHC03 sat. (ac.) (1 volume) e (Na2S203 aq. (10 % p/v) . A mistura agitou-se durante aproximadamente 30 min, diluiu-se com EtOAc (10 volumes) e lavou-se com NaHC03 sat. (ac.) (2 x 5 volumes), água desionizada (5 volumes) e salmoura (volumes). A camada orgânica secou-se posteriormente sobre MgS04 e evaporou-se. A purificação por HPLC preparativa de fase inversa foi seguida geralmente de liofilização para a peptidil piruvamida desejada (1).
Em alguns casos, especialmente quando os compostos de PVA foram solúveis em água, a oxidação de DMP concentrou-se sem tratamento, o resíduo dissolveu-se em DMSO e foi submetido diretamente a purificação por meio de HPLC preparativa de fase inversa.
Como alternativa, a reação pode ser levada a cabo diretamente em DMSO em alguns casos.
Alguns métodos gerais para a síntese de a-hidroxi amidas de fórmula (II) ilustram-se no seguinte esquema.
As rotas 3 e 4 requerem a síntese de intermediários dipéptidos (A). A seguir são descritas algumas rotas para a síntese destes compostos e exemplos específicos preparados por estas rotas. Síntese de intermediários dipéptidos (A)
Rota 1: Intermediários dipéptidos (A) através de síntese de péptidos em fase sólida
Os péptidos foram sintetizados sobre resina Wang usando procedimentos de acoplamento de amida convencionais (veja-se, por exemplo, Chan, W. C. e White, P. D., Fmoc Solid Phase Peptide Synthese A Practical Approach, Oxford University Press, 2000) . Os Fmoc-aminoácidos foram obtidos a partir de fornecedores comerciais (por exemplo, Advanced Chemtech, Bachem, NovaBiochem ou Polypeptide). Foi utilizado DMF de qualidade peptídica, que está livre de dimetilamina, para os acoplamentos peptídicos para evitar qualquer retirada não desejada de grupos Fmoc. Foram usados testes Kaiser para indicar o acoplamento com sucesso de Fmoc-aminoácidos.
Procedimento típico
Etapa 1 - Acoplamento do primeiro aminoácido a resina Wang: A resina Wang inchou-se com um volume apropriado de DMF e depois drenou-se a vácuo. O Fmoc-aminoácido (6 equiv.) adicionou-se seguido de um volume apropriado de DMF (5 ml/g de resina), suficiente para cobrir a resina e o péptido, e esta mistura agitou-se durante 30 min. Depois deste tempo, adicionaram-se DIC (3 equiv.) e DMAP (catalítico) e a mistura agitou-se durante 4-5 h. A resina drenou-se a vácuo, lavou-se com DCM e MeOH depois inchou-se de novo com DCM. O acoplamento com sucesso pode ser indicado realizando a etapa 2 numa pequena porção da resina e realizando um teste Kaiser para indicar a presença de um grupo NH2 livre. Em geral, a quantidade exata de aminoácido fixo à resina não foi quantificada e as reações posteriores foram realizadas com base na carga máxima conforme foi indicado pelo fornecedor. Para os aminoácidos que foram obtidos unidos previamente à resina Wang, fornecem-se cargas aproximadas pelo fornecedor e estas foram usados para calcular a quantidade de reagente para etapas posteriores.
Etapa 2 - Desproteção Fmoc: A resina agitou-se com um volume apropriado de piperidina ao 20 % v/v em DMF (5 mUg de resina) durante 1 h, depois lavou-se com DMF, DCM, MeOH e inchou-se de novo com DCM. Um teste Kaiser positivo (cor azul) indica a presença de um grupo NH2 livre.
Etapa 3 - Acoplamento de amida: A resina agitou-se num volume apropriado de DMF (~5 mUg de resina) com o Fmoc-aminoácido apropriado (2 equiv.) ou um grupo protetor R10CO2H (2 equiv.), TBTU (2 equiv.) e DIPEA (4 equiv. ou 6 equiv. se se usa, por exemplo, o sal HCI) durante 4-5 h. Depois deste tempo, a resina drenou-se a vácuo, lavou-se com DMF, DCM, MeOH e inchou-se de novo com DCM. Um teste Kaiser negativo (sem mudança de cor) indica que todos os lugares amino livres foram acoplados. Se a solução permanece azul, a etapa 3 foi repetida.
As etapas 2 e 3 foram repetidas para o acoplamento de aminoácidos adicionais e grupos de proteção conforme seja necessário.
Etapa 4 - Clivagem da resina: A resina agitou-se com a solução de clivagem que consiste em TFA a 95 %, TIPS a 2,5 % e água a 2,5 % (10 mUg de resina) durante 90 min, e depois drenou-se num recipiente apropriado.
A resina lavou-se com DCM filtração a vácuo. Posteriormente, o solvente evaporou-se a vácuo e depois destilou-se azeotropicamente com tolueno para retirar qualquer quantidade residual de água ou triturou-se com iso-hexano e éter dietilico ou MTBE para dar o resíduo de produto bruto. O péptido resultante (A) foi utilizado em bruto ou purificado adicionalmente por a trituração com Et2<D, cromatograf ia em coluna ultrarrápida ou HPLC preparativa de fase inversa.
Intermediários dipéptido (A) preparados pela Rota 1
Procedimento típico
Etapa 1 - Síntese de ésteres etílicos dipéptido Boc-Amino (3) :
Uma solução do composto (1) (1 equiv.) em THF (~1 g/10 ml) tratou-se com cloroformiato de iso-butilo (1,05 equiv.) a -40 °C, e NMM (1 equiv.), e agitou-se a -40 °C durante 30 min. À mistura de reação anterior foi adicionada uma solução do composto (2) (1,1 equiv.) numa mistura de DMF e THF (~1 g/4 ml, 1:1) a -40 °C seguido da adição de NMM (1 equiv.). A mistura resultante agitou-se a -40 °C durante 2 h. Os sais precipitados foram filtrados e lavados com EtOAc. O filtrado combinado lavou-se com uma solução a 10 % p/v de ácido cítrico, uma solução a 5 % p/v de NaHC03 e uma solução de salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se a vácuo para dar um resíduo bruto. Purificou-se geralmente por meio de cromatografia flash sobre sílica ou por meio de HPLC preparativa de fase inversa para dar o composto desejado (3).
Etapa 2 - Síntese de ésteres etílicos dipéptido amino (4):
Uma solução do composto (3) (1 equiv.) em DCM (1 g/10 ml) tratou-se com TFA (5 equiv.) a 0 °C e agitou-se a temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram concentrados e o resíduo triturou-se com Et20 (150 ml) para obter o composto desejado (4).
Como alternativa, esta reação pode ser levada a cabo dissolvendo o composto Boc-protegido (3) em DCM e com agitação com ~10 equiv. de HC1 4 N em dioxano durante até 18 horas.
Etapa 3 - Síntese de ésteres etílicos dipéptido amido (5): A Etapa 3 pode ser levada a cabo usando uma diversidade de condições de acoplamento de amida, bem conhecidas pelos peritos na especialidade. Estas incluem a reação do ácido carboxílico correspondente com o composto de fórmula (4) em presença de reagentes tais como HATU, TBTU ou EDC/HOBt e uma base de amina terciária tal como DIPEA em solventes, tais como DCM ou DMF. Como alternativa, o cloreto de ácido correspondente pode ser usado em presença de uma base de amina terciária em solventes tais como DCM.
Um procedimento típico é como se indica a seguir: Síntese de éster metilico do ácido (S)-2-( (S)-2-benzoilamino-3-fenil-propionilamino)-propiónico (para Al) A uma solução de éster etílico do ácido (S)-2-( (S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-propiónico-sal triflouoacetato (10 g, 37,9 mmol) e DIPEA (19,5 ml, 113,6 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado cloreto de benzoílo (4,0 ml, 34,1 mmol) a -20 °C e agitou-se a -20 °C durante 1 h. A mistura de reação filtrou-se para retirar os sais e o filtrado lavou-se com uma solução a 10 % de ácido cítrico (2 x 50 ml) , uma solução a 5 % de NaHCCb (2 x 50 ml) e uma solução de salmoura (50 ml) respetivamente, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se a vácuo para dar um resíduo que dissolveu-se em CHCI3 (20 ml) e triturou-se com n-pentano. O sólido precipitado filtrou-se e lavou-se com uma mistura de Et2<3 e n-pentano (50 ml, 1:1), depois secou-se para obter éster etílico do ácido (S)-2-((S)-2-benzoilamino-3-fenil-propionilamino)-propiónico (6,5 g, 47 %) em forma de um sólido branco. Fr: 0,8 (MeOH a 10 %/CHCl3) ; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-cb) : δ 8,60- 8,55 (1H, m) , 7,76 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,52-7,35 (5H, m) , 7,27 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,80- 4,70 (1H, m) , 4,30-4,22 (1H, m) , 4,07 (2H, c) , 3,11 (1H, dd, J = 4, 14 Hz), 3,01-2,98 (1H, m) , 1,34 (3H, d, J = 7,2
Hz), 1,18 (3H, t, J = 6,8 Hz); m/z 369 (MH)+.
Etapa 4 - Síntese de dipéptidos protegidos (A):
A uma solução do composto (5) (1 equiv.) em THF (6 volumes) e H2O (6 volumes) foi adicionado LÍOH.H2O (4 equiv.) a 0 °C. A mistura de reação agitou-se durante 2 h. Os voláteis (THF) foram retirados da mistura de reação e a fase aquosa ajustou-se a pH ~3 com uma solução a 10 % p/v de ácido cítrico ou HC1 1 M. Precipitou-se um sólido, recolheu-se por meio de filtração, lavou-se com H2O e n-pentano e secou-se para obter o intermediário dipéptido protegido correspondente (A) . Como alternativa, a camada aquosa acidificada extraiu-se 3 vezes com EtOAc e os produtos orgânicos combinados secaram-se sobre MgSCh e evaporaram-se para dar o produto bruto. Em alguns casos, purificou-se adicionalmente por meio de cromatografia flash sobre sílica ou por meio de HPLC preparativa de fase inversa.
Intermediários dipéptido (A) preparados pela Rota 2
Para os compostos (A46) e (A47) o aminoácido CC-dissubstituído converteu-se em primeiro lugar em seu éster etílico (SOCI2, etanol) que, por sua vez, converteu-se na benzamida correspondente. Posteriormente, acoplou-se com o intermediário (2) como se representa no Esquema 8, e depois hidrolisou-se de forma análoga para dar o ácido dipéptido correspondente (A).
Para o composto (A48) acoplou-se éster etílico do ácido (S)-2-((S)-2-amino-3,3-dimetil-butirilamino)- propiónico com ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico usando cloroformiato de isobutilo e N-metilmorfolina em DMF para dar éster etílico do ácido (S)-2-{ (S)-3,3-Dimetil-2-[(1-metil-piperidina-4-carbonil)-amino]-butirilamino}-propiónico. Depois, este quaternizou-se com Mel em DCM-acetona e posteriormente hidrolisou-se usando uma resina hidróxido tal como a resina Ambersep 900 - OH.
Para o composto (A49) , o composto de fórmula (1) preparou-se em primeiro lugar como se indica a seguir. Em primeiro lugar converteu-se Boc-p-bromo-Phe-OH em seu éster metílico usando diazometano em condições convencionais. Depois, o grupo bromo deslocou-se com 4-metilpiperazina em condições de tipo Buchwald-Hartwig (Pd2(dba)3, DavePhos,
CsCCb, THF refluxo, durante 16 h) . Finalmente, a hidrólise do éster metílico usando resina hidróxido Ambersep 900 OH em THF durante 48 h deu Boc-p-(4-metilpiperazin-l-il)-Phe-OH (fórmula (1)), que foi utilizado para sintetizar o composto desejado A49 como descreve-se no Esquema 8.
Para o composto (A50), uma solução de éster etílico do ácido (S)-2- ( (S)-2-Amino-3,3-dimetil-butirilamino)- propiónico numa mistura 1:1 de DCM e NaHC03 aq. a 5 % tratou-se com trifosgénio para gerar o isocianato correspondente. Posteriormente, este foi feito reagir com 1-metilpiperazina para gerar a ureia, que posteriormente hidrolisou-se com LiOH em THF/H2O para dar o composto desejado (A50).
Rota 3: Síntese de compostos de PVA (I) usando química de
Passerini
Procedimento típico
Etapa 1 - Síntese de peptidil álcoois (6): A uma solução do ácido (A) (1 equiv.) em THF (25-50 mg/ml) e opcionalmente DMF (0,05-0,25 volumes) a -40 °C foram adicionados NMM (3,1 equiv.) e cloroformiato de iso-butilo (1,1 equiv.). A mistura de reação agitou-se a -40 °C durante aproximadamente 30 min (o grau de formação do anidrido misto pode ser controlado inativando uma alíquota da mistura de reação, por exemplo, em excesso de pirrolidina e analisando o grau de formação amida por meio de LC-MS) . Adicionou-se gota a gota uma solução do álcool amino (1,1 equiv.) em THF ou DMF (0,1 volumes) . A reação agitou-se a -40 °C durante aproximadamente 1 h até que se completou conforme foi medido por meio de LC-MS. Se for necessário, pode ser adicionado mais quantidade de álcool amino. A mistura de reação deixou-se aquecer a temperatura ambiente. A mistura resultante diluiu-se com EtOAc (10 volumes) e NaHCCb aq. sat. (10 volumes). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraiu-se com EtOAc (2 x 10 volumes). As fases orgânicas combinadas lavaram-se com água (3 x 10 volumes) e salmoura (10 volumes) e foram concentradas a vácuo. O álcool resultante (6) foi utilizado diretamente ou purificou-se por meio de cromatografia em coluna ultrarrápida sobre sílica ou por meio de HPLC preparativa de fase inversa.
Etapa 2 - Síntese de peptidil aldehídos (III): A uma solução agitada do álcool correspondente (6) (1 equiv.) em DCM seco (1 ml/15-200 mg de álcool) e opcionalmente DMF seca (10-100 % v/v dependendo da solubilidade) a temperatura ambiente foi adicionado em porções periodinano de Dess-Martin (2 equiv.). A mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente e controlou-se por meio de LC-MS até que ocorreu a conversão completa no produto aldeído (tipicamente de 1 h a 1 dia) . Quando foi necessário, adicionou-se mais quantidade de periodinano de Dess-Martin para completar a oxidação. A mistura de reação foi inativada por meio da adição de NaHC03 sat. (ac.) (1 volume) e Na2S2C>3 (ac.) (10 % p/v) . A mistura agitou-se durante aproximadamente 30 min, diluiu-se com EtOAc (10 volumes) e lavou-se com NaHCCt sat. (ac.) (2 x 5 volumes), água desionizada (5 volumes) e salmoura (5 volumes). A camada orgânica secou-se posteriormente sobre MgSCb e evaporou-se para dar o composto desejado que foi utilizado opcionalmente "tal qual" ou purificou-se por meio de HPLC preparativa de fase inversa (foi utilizado um gradiente de H20 + TFA a 0,1 %:MeCN + TFA a 0,1 % a 50 °C para HPLC preparativa) seguido de liofilização para dar o composto desejado (III).
Etapa 3 - Síntese de peptidil oc-hidroxiamidas (II): A uma solução agitada do aldeído correspondente (III) (1 equiv.) em DCM seco (1 ml/10-50 mg de aldeído) e opcionalmente DMF seca (10-35 % v/v dependendo da solubilidade) a 0 °C foi adicionado o isocianureto apropriado (1,1 equiv.) e depois piridina (4 equiv.) seguido da adição gota a gota de ácido trifluoroacético (2 equiv.). A mistura de reação agitou-se a 0 °C durante 10 min e depois deixou-se aquecer a temperatura ambiente. A reação controlou-se por meio de LC-MS até que ocorreu a conversão completa no produto a-hidroxiamidas e/ou ésteres de trif luoroacetato de CC-hidroxiamida (tipicamente 0,5-1 dia). Quando foi necessário, adicionou-se mais quantidade de isocianureto para completar a reação. A mistura de reação evaporou-se a vácuo, diluiu-se com EtOAc (5 volumes) e foi inativada por meio da adição de NaHC03 sat. (ac.) (1 volume). A mistura agitou-se durante aproximadamente 30 min e lavou-se com NaHC03 sat. (ac.) (2x5 volumes) e salmoura (5 volumes). A camada orgânica secou-se posteriormente sobre MgS04 e evaporou-se e foi utilizado "tal qual" ou purificou-se por meio de HPLC preparativa para dar o composto desejado (II).
Etapa 4 - Síntese de compostos de PVA (I)
Veja-se o método A
Rotas 4, 5 e 6
Todos os compostos produzidos através das rotas 4, 5 e 6 utilizaram os intermediários comuns 12A e/ou 12B. Síntese de intermediários β-amino-CC-hidroxiamida (12A e 12B) *
Esquema 10
(*) Deve ser aprecidado que embora 12A e 12B possam ser isolados como compostos separados, não foi feita nenhuma tentativa de caracterizar de forma inequívoca os estereocentros alfa ao ácido carboxílico, portanto, as estruturas foram desenhadas tal qual simplesmente para esclarecer que são dois diastereómeros. Por simplicidade, quando se usa 12A, será desenhado como anteriormente com o centro alfa quiral que tem a configuração (S). Síntese de éster benzílico do ácido [ (S)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-carbámico (8) A ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-metil-butírico (7) (50,0 g, 199 mmol), cloridrato de N-metoximetilamina
(38,8 g, 398 mmol) e EDC.HC1 (47,7 g, 249 mmol) em DCM (500 ml) foi adicionado DIPEA (87 ml, 497 mmol) e a mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente durante 20 h, tempo depois do gual a mistura de reação diluiu-se com DCM (200 ml), lavou-se com HC1 1 M (ac.) (3 x 200 ml), NaOH 1 M (ac.) (200 ml), NaHCCb sat. (ac.) (200 ml) e salmoura (300 ml) . A camada orgânica secou-se sobre MgSCb, filtrou-se e o solvente retirou-se a vácuo para dar o composto desejado em forma de um óleo incolor (51,2 g, 87 %) ; (AnalpH2_MeOH_4 min) Tr 2,76 min; m/z 295 (MH)+. Síntese de éster benzílico do ácido ((S)-l-formil-2-metil-propil)-carbámico (9) A uma solução de éster benzílico do ácido [ (S)-l-(metoxi-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-carbámico (8)
(33 g, 112 mmol) em THF seco (300 ml) de -30 °C a -40 °C foi adicionado em porções LiAlfU (4,3 g, 113 mmol) durante um período de 45 min. A mistura de reação aqueceu-se a 0 °C e agitou-se a esta temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi inativada com KHSCg 1 M (330 ml) a 0 °C depois adicionou-se sal de Rochelle a 10 % p/v (ac.) (330 ml) e a mistura agitou-se durante 20 minutos, depois extraiu-se com EtOAc (2 x 700 ml) . As fases orgânicas combinadas lavaram-se com sal de Rochelle a 10 % p/v (ac.) (330 ml) e salmoura (450 ml), secou-se sobre MgSCb, filtrou-se e concentrou-se a vácuo para obter o aldeído desejado em forma de um óleo transparente (26,3 g) (AnalpH2_MeOH_4 min) Tr 2,59 min; m/z 236 (MH)+. (Foi utilizado sem purificação adicional na seguinte etapa). Síntese de éster benzílico do ácido ((S)-2-ciano-2-hidroxi-1-isopropil-etil) -carbámico (10) A uma solução agitada de éster benzílico do ácido ((S)-l-Formil-2-metil-propil)-carbámico (9) (26,0 g, 110 mmol) em MeOH (150 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de NaHSCt (11,9 g, 114 mmol) em H2O (230 ml) e a mistura agitou-se a 0 °C durante 2,5 h. A mistura resultante adicionou-se a uma solução de NaCN (8,5 g, 174 mmol) em H2O (150 ml) e EtOAc (450 ml) a 0 °C e agitou-se a temperatura ambiente durante 20 h. A camada de EtOAc separou-se e a camada aquosa extraiu-se com EtOAc (2 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados lavaram-se com salmoura (400 ml) , secaram-se (MgS04) e foram concentrados para dar a cianohidrina desejada (29,7 g, bruto, uma mistura ~1:1 de diaestereoisómeros) em forma de um liquido gomoso transparente (AnalpH2_MeOH_4 min) Tr 2,44 min, 2,48 min; m/z 280 [Μ+Η2θ]+. (A mistura foi utilizada sem purificação adicional na seguinte etapa.) Síntese de ácido (S)-3-amino-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (11) A uma solução de éster benzílico do ácido ((S)-2-Ciano-2-hidroxi-l-isopropil-etil)-carbámico (10) (5,1 g, 19,5 mmol) em 1,4-dioxano (90 ml) foi adicionado HC1 conc. (90 ml) e anisol (1,5 equiv.) e a mistura aqueceu-se a 110 °C durante 18 h. A mistura de reação arrefeceu-se a temperatura ambiente e concentrou-se a vácuo para retirar o dioxano. Depois, a mistura lavou-se com EtOAc e o resíduo concentrou-se adicionalmente a vácuo a 40 °C para retirar o HC1 conc. Qualquer produto aquoso residual retirou-se por meio de destilação azeotropicamente com tolueno. O resíduo lavou-se com Et20 (2 x 50 ml) para proporcionar ácido hidroxilo (11) em forma de um sólido gomoso (bruto, mistura de diaestereoisómeros) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-cb) : δ 8,20 (1H, s a), 7,96 (1H, s a), 4,42 (1H, d J = 3,0 Hz), 4,17 (1H, d J= 4,0 Hz), 3,17-3,05 (2H, m) , 1, 98-1, 86 (2H, m) , 0, 96-0, 86 (6H, m); m/z 148 (MH)+. Síntese de ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (12) A uma solução de ácido (S)-3-amino-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (11) (asumir 19,5 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado trietilamina (9,0 ml, 64 mmol). Adicionou-se em porções dicarbonato de di-terc-butilo (4,7 g, 1,1 equiv.) e a mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação concentrou-se a vácuo e o resíduo dissolveu-se em EtOAc (100 ml) e NaOH 1 N (ac.) (75 ml) . A fase orgânica separou-se e a fase aquosa lavou-se adicionalmente com EtOAc (2 x 100 ml) para retirar qualquer impureza não polar/não ácida. Depois, a camada aquosa acidificou-se (pH ~2) com HC1 2 N e extraiu-se com EtOAc (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas secaram-se (MgS04) e foram concentradas a vácuo para dar um sólido ceroso branco. Pode ser purificado adicionalmente sobre um cartucho Biotage Isolute (IST)-NH2 (25 g/150 ml). O cartucho equilibrou-se em primeiro lugar com MeOH (75 ml), MeCN (75 ml) e acetato de etilo (75 ml). Depois, a mistura bruta carregou-se sobre o cartucho em MeOH a 5 %/acetato de etilo (50 ml) , depois lavou-se com acetato de etilo (2 x 75 ml) e MeCN (75 ml). Depois, a mistura de ácidos diastereoméricos desejada eluiu-se no cartucho por meio de lavado com MeCN que continha ácido fórmico ao 1 % (350 ml). Uma mistura 1:1 dos compostos desejados foi obtida em forma de um sólido branco (1,5 g, 31 %) após a evaporação do solvente a vácuo.
Como alternativa, o diastereoisómero individual 12A pode ser isolado dissolvendo material bruto em CHCI3 e triturando com n-pentano, para proporcionar o isómero 12A em forma de um precipitado que pode ser recolhido por meio de filtração. 0 filtrado pode ser concentrado para proporcionar o outro diastereoisómero (12B) sólido gomoso pardo que pode ser purificado adicionalmente por meio de cromatografia flash sobre sílica (gradiente de MeOH ao 1 %/CHCl3 com respeito a MeOH a 10 %/CHCl3) · Não foi feita nenhuma tentativa de caracterizar de forma inequívoca os estereocentros situados alfa com respeito ao ácido carboxílico. (12A) : !H RMN (400 MHz, DMSO-d5) : δ 12,4 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 10 Hz), 5,38 (1 H, s a), 3,83 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3, 65-3, 59 (1 H, m) , 1,99-1,91 (1H, m) , 1,36 (9H,
s) , 0,81-0,76 (6H, m) ; m/z: 246 [M-H]“. (12B): 2Η RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 12,44 (1H, s a), 6,21 (1H, d, J = 10
Hz), 4,95 (1H, s a), 4,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 3,53-3,47 (1H, m) , 1,74 (1H, m) , 1,35 (9H, s), 0,91-0,83 (6H, m) ; m/z: 24 6 [M-H]- .
Como alternativa, 12A e 12B podem ser sintetizados de acordo com o seguinte procedimento: A uma solução de ácido hidroxilo (11) (2 x 11,5 g, ) numa solução aquosa 1 N de NaOH (100 ml) foi adicionado uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (0,8 equiv.) em 1,4-dioxano (100 ml) a 0 °C e agitou-se a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação concentrou-se a vácuo e o resíduo dissolveu-se em H2O e lavou-se com Et20 (2 x 100 ml) para retirar qualquer impureza não polar. A camada aquosa arrefeceu-se a 0 °C, acidificou-se (pH ~2) com HC1 1 N e extraiu-se com MeOH a 10 %/CHCl3 (2 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas lavaram-se com salmoura (200 ml), secaram-se (Na2S04) e foram concentrados a vácuo para dar uma mistura bruta de álcoois diastereoméricos (12A) e (12B) que podia ser purificada adicionalmente como foi descrito anteriormente.
Em alguns casos, foi utilizada a mistura dos álcoois diastereoméricos (12A) e (12B) ou, como alternativa, (12A) ou (12B) foram usados como diastereómeros individuais para permitir que os produtos posteriores fossem caracterizados mais facilmente. Síntese dos compostos de PVA (I) através da Rota 4
Esquema 11
Procedimento típico
Etapa 1 - Sintese de peptidil α-hidroxiamidas protegidas (II) : A uma solução de (A) (375 mg, 1 equiv.) em THF (5 ml) foi adicionado cloroformiato de iso-butilo (0,15 ml, 1 equiv.), NMM (2,5 equiv.) a -40 °C. Depois de 40 min, adicionou-se uma solução do composto (IV) (1 equiv.) em THF (2 ml) e agitou-se a -40 °C durante 3 h. A mistura de reação diluiu-se com EtOAc (20 ml) e filtrou-se. O filtrado lavou-se com uma solução (ac.) a 5 % de NaHCCt (10 ml) e uma solução de salmoura (10 ml), secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se a vácuo. O resíduo purificou-se tipicamente por meio de HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar o composto desejado (II).
Etapa 2 - Síntese dos compostos de PVA (I) :
Veja-se o método A
(*) Implica uma etapa de hidrólise adicional. Veja-se a conversão de (BB21) em (BB22). (t) Implica uma desproteção adicional do grupo tBu com TFA e triisopropilsilano em DCM antes da oxidação com Periodinano de Dess-Martin.
Além dos intermediários dipéptido (A), todos os compostos anteriores sintetizados pela Rota 4 usaram intermediários CC-Hidroxiamidas de fórmula (IV) . Síntese de α-Hidroxiamidas (IV)
Procedimentos típicos
Etapa 1 - Síntese de Boc-p-Amino-OC-Hidroxiamidas (14):
A uma solução de (12A) (1,0 equiv.) em DMF ou DCM (1 g/5 ml) foi adicionado EDC.HC1 (1,2 equiv.), HOSt (1,1 equiv.) e DIPEA (1,5 equiv.), depois adicionou-se amina (13) (1,1-2 equiv.) pura ou disuelta num solvente apropriado tal como DCM ou DMF a 0 °C, e a mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação concentrou-se a vácuo e o resíduo dissolveu-se em EtOAc (50 ml) , lavou-se com uma solução (ac.) a 5 % p/v de NaHCCt (10 ml) e salmoura (2 x 20 ml), secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se. O resíduo purificou-se geralmente por meio de cromatografia em coluna ultrarrápida sobre sílica gel ou por meio de HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar o composto desejado (14).
Em alguns casos, EDC e HOBT puderam ser substituídos com outros reagentes de acoplamento de amida tal como HATU. As Boc-p-amino-CC-hidroxiamidas também puderam ser formados fazendo reagir o ácido hidroxilo (12A) e/ou (12B)) com difosgénio para formar o intermediário 1,3-dioxolano-2,4-dionas que puderam ter os anéis abertos com as aminas requeridas para proporcionar as hidroxiamidas.
Etapa 2 - Síntese de β-Amino-OC-Hidroxiamidas (26) :
Uma solução do composto (14) (1 equiv.) em DCM (-100 mg/ml) tratou-se com TFA (6 equiv.) a 0 °C e deixou-se agitar a temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura de reação concentrou-se e o resíduo lavou-se com Et20 e secou-se a vácuo para obter o composto (IV) que foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional.
Como alternativa, a desproteção realizou-se tratando as Boc β-amino-CC-hidroxiamidas com uma solução de HC1 4 M em dioxano depois de dissolver o composto em DCM.
Rota 5: Síntese dos compostos de PVA (I) através de hidroxi ácido tri-péptido
Procedimento típico Etapa 1:
Realizou-se tipicamente usando uma reação de acoplamento de amina de ácido convencional de forma análoga à Etapa 1/Rota 4.
Etapa 2 - Síntese dos compostos de PVA (I):
Veja-se o método A.
Compostos PVA preparados pela Rota 5
A síntese dos compostos anteriores através da rota 5 requer o intermediário (V). Síntese do intermediário (V)
Procedimento típico
Etapa 1 - Síntese de éster metílico do Boc β-amino-Oí- hidroxi ácido (15)
A uma solução de (12A) (2,0 g, 1 equiv.) em DMF (18 ml) e MeOH (2 ml) a 0 °C foi adicionado lentamente gota a gota TMS-diazometano (4,9 ml, 1,2 equiv.). A mistura de reação aqueceu-se lentamente a temperatura ambiente e agitou-se durante 22 h. Adicionou-se lentamente gota a gota ácido acético (5 equiv.) com refrigeração (banho de gelo) para inativar o excesso de TMS-diazometano. A mistura de reação concentrou-se a vácuo e o resíduo dissolveu-se em EtOAc e lavou-se com NaHCCh sat. (ac.) , H2O e salmoura. A camada orgânica secou-se posteriormente sobre MgSCb e evaporou-se para proporcionar o éster metílico desejado (15A) (1,7 g, 83 %) em forma de um sólido amarelo. RMN (400 MHz, CDCI3) 4,64 (1H, d. J= 9,3 Hz), 4,15 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,66 (3H, s) , 3, 65-3,59 (1H, m) , 1,8-1,72 (1H, m) , 1,31 (9H, s), 0,81 (6H, m).
Etapa 2 - Síntese de éster metílico do β-amino-CC-hidroxi ácido (16)
Uma solução de (15A) (1,7 g, 1 equiv.) em DCM (20 ml) tratou-se com uma solução de HC1 em dioxano (4 M, 16,8 ml, 10 equiv.) a 0 °C. Depois, a mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente 18 h. A mistura de reação concentrou-se a vácuo para proporcionar um óleo laranja que purificou-se por meio de cromatografia em coluna (sílica gel) eluindo com EtOAc e depois MeOH a 5 %/EtOAc para proporcionar o produto desejado (16A) (1,2 g, 92 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-cb) 7,88 (2H, s, NH2) , 4,34 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,62 (3H, s), 3,11-3,08 (1H, m), 3,44-3,42 (1H, m), 0,86 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,8 Hz) (16) também pode ser preparado usando 5-10 equiv. de TFA em DCM.
Etapa 3 - Síntese de ésteres metílicos de peptidil cc-hidroxiácidos protegidos (17) A uma solução de ácido dipéptido protegido (A) (1 equiv.) em THF (5 ml) foram adicionados cloroformiato de iso-butilo (1 equiv.) e NMM (2,5 equiv.) a -40 °C. Depois de 40 min, adicionou-se uma solução de amina (16) (1 equiv.) em THF (2 ml) e agitou-se a -40 °C durante 3 h. A mistura de reação diluiu-se com EtOAc (20 ml) e filtrou-se. O filtrado lavou-se com NaHC03 (ac.) a 5 % (10 ml) e uma solução de salmoura (10 ml), secou-se (Na2S04) e concentrou-se a vácuo. O resíduo purificou-se geralmente por meio de HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar o composto desejado (17).
Etapa 4 - Síntese de peptidil α-hidroxiácidos protegidos (V) A uma solução de éster metilico de peptidil oc-hidroxiácido protegido (17) em THF e H2O foi adicionado hidróxido de lítio (2 equiv.) com refrigeração (banho de gelo) . A mistura de reação aqueceu-se lentamente a temperatura ambiente e agitou-se durante 15 h. A mistura de reação acidificou-se com ácido acético aquoso a 10 % e a
camada aquosa extraiu-se com EtOAc (3x5 volumes). Os extratos orgânicos combinados lavaram-se com H2O (5 volumes) e salmoura (5 volumes) , secaram-se (MgSC>4) e foram concentrados a vácuo para proporcionar o composto desejado.
Rota 6: Síntese dos compostos de PVA (I) através de hidroxiamida tripéptido
Esquema 15
Procedimento típico
Etapa 1 - Síntese de peptidil a-hidroxiamida protegida (II) Realizou-se de forma análoga à Etapa 3/Rota 2 Etapa 2 - Síntese dos compostos de PVA (I)
Veja-se o método A.
Compostos PVA preparados pela Rota 6
(*) PVA-130 e PVA-131 foram preparados a partir do mono- metil éster; a hidrólise do éster metilico realizou-se usando LiOH THF/H2O antes da oxidação com periodinano de Dess-Martin .
Esquema 16
A síntese dos compostos anteriores através da rota 6 requer o intermediário (VI) . Os compostos de fórmula (VI) foram preparados como se indica a seguir:
Etapa 1 - Síntese de éster etílico do ácido (S)-2-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3, 3-dimetil-butirilamino)- propiónico (19) A uma solução de ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (18) (10 g, 43,3 mmol) em THF (100 ml) a -40 °C foi adicionado cloroformiato de isobutilo (5,9 ml, 45,5 mmol) seguido de NMM (10,45 ml, 95,23 mmol) e agitou-se a -40 °C durante 1 h. à mistura anterior foi adicionado uma solução de H-Ala-OMe (7,3 g, 47,6 mmol) em DMF (5 ml) e agitou-se a -40 °C. Depois de 2,5 h, à mistura de reação foi adicionado EtOAc (500 ml), agitou-se durante 10 min e filtrou-se para retirar os sais. O filtrado lavou-se com ácido cítrico a 10 % (3 x 100 ml) , uma solução a 5 % de NaHCCb (3 x 100 ml) e uma solução de salmoura (100 ml), secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se. O resíduo obtido agitou-se com éter de pet. (100 ml) durante 30 min, e o sólido resultante isolou-se por meio de filtração para obter o composto desejado (6 g, 43 %) em forma de um sólido branco. Fr: 0,3 (EtOAc ao 20 %/éter de pet.); ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) : 8,3 (1H, d, J= 6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,22 (1H, m) , 4,1-4,03 (2H, m) , 3,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 1,38 (9H, s) , 1,27 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,16 (3H, t, J = 6,8 Hz), 0,91 (9H, s); m/z 331 (MH)+.
Etapa 2 - Síntese de ácido (S)-2- ( (S)-2-terc-
Butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butirilamino)-propiónico (20) A uma solução de ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (18) (6,5 g, 19.7 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado NaOH (1,7 g, 43.8 mmol) em H2O (60 ml) e a mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente durante 16 h. Posteriormente, o THF eliminou-se a vácuo e a fase aquosa lavou-se com EtOAc (50 ml) . Depois, a fase aquosa ajustou-se a pH ~2 por meio da adição de HC1 1 M e extraiu-se com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinaram-se, secaram-se sobre MgS04 e evaporaram-se para dar o composto desejado (20) em forma de um sólido branco (5,7 g, 95 %); AnalpH2_MeOH; Tr 2,61 min; m/z 303 (MH+) ; sólido branco
Etapa 3 - Síntese de Boc-peptidil a-Hidroxiamidas (21) A uma solução de (20) (1,1 g, 1 equiv.) em THF (20 ml) foram adicionados cloroformiato de iso-butilo (496 μΐ, 1 equiv.), NMM (2,5 equiv.) a -40 °C. Depois de 40 min, adicionou-se uma solução do composto (IV) (1 equiv.) em THF (20 ml) e agitou-se a -40 °C durante 3 h. A mistura de reação diluiu-se com EtOAc (100 ml) e filtrou-se. 0 filtrado lavou-se com uma solução (ac.) a 5 % de NaHCCç (100 ml) e uma solução de salmoura (100 ml), secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se a vácuo. O resíduo purificou-se tipicamente por meio de HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar o composto desejado (21).
Etapa 4 - Síntese de peptídíl α-Hidroxiamidas (VI)
Uma solução da Boc-peptidil a-hidroxiamida (21) (1 equiv.) em DCM (10 volumes) tratou-se com TFA (6 equiv.) a 0 °C e deixou-se agitar a temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura de reação concentrou-se e o resíduo lavou-se com Et2<3 (2 x 10 volumes) e secou-se a vácuo para obter o composto desejado (VI) que foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional.
Em alguns casos, a desproteção realizou-se com uma solução de HC1 4 M em dioxano depois de dissolver o composto Boc (21) em DCM. Método B: Síntese dos compostos de PVA (I) através de química de ozonólise
Esquema 17
Procedimento típico Síntese de intermediários tripéptido:
Os seguintes tripéptidos (O) foram preparados usando a mesma metodologia que foi descrita na Rota 1 para a síntese de intermediários dipéptido (A).
Etapa 1 - Síntese do intermediário cianofosforanilo (P): A uma solução do intermediário tripéptido (0) (1 equiv.) em DCM (1 g/30 ml) foram adicionados EDC.HC1 (2 equiv.), (trifenilfosforanilideno)acetonitrilo (2 equiv.) e DMAP (0,1 equiv.). A mistura resultante agitou-se durante 16 h a 22 °C depois do qual o solvente retirou-se e o material bruto resultante purificou-se por meio de HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar o composto desejado (P).
Os seguintes compostos de fórmula (P) foram preparados usando este método.
Etapa 2 - Síntese dos compostos de PVA (I) :
Através de uma solução do intermediário (P) (1 equiv.) em DCM (100 volumes) a -78 °C borbulhou-se ozono gasoso durante 5-10 min. Borbulhou-se azoto através da mistura durante 5 min seguido da adição de uma solução da amina (R11R12NH) (1 equiv.) em DCM (20 volumes) depois do qual a reação agitou-se durante 30 min a -78 °C antes da eliminação do solvente. O resíduo purificou-se por meio de HPLC preparativa de fase inversa seguido de liofilização para proporcionar o composto desejado (I).
Compostos PVA preparados pelo método B
Compostos PVA sintetizados por rotas alternativas
Os seguintes compostos de PVA foram sintetizados por meio de rotas alternativas. No obstante, os métodos que foram descritos anteriormente também são aplicáveis igualmente à síntese destes compostos.
PVA-017 preparou-se sintetizando Bz-D-Phe-Ala-OH (A2) numa resina Wang (Rota 1) e acoplando-a ao componente básico OC-hidroxi-p-amino ciclohexilamida apropriado que, por sua vez, foi feito por química de Passerini num precursor de aldeído de norleucina protegido por Cbz. Este precursor desprotegeu-se (hidrogenólise), acoplou-se (condições de cloroformiato de iso-butilo) e oxidou-se (periodinano de Dess-Martin) para dar a piruvamida desejada. PVA-040 preparou-se a partir do ácido pirúvico protegido com ditiolano correspondente e 4-picolilamina (HOAT, EDC) seguido de hidrólise do grupo ditiolano com HC1 1 M (ac.) usando acetato de etilo como um co-solvente. 0 ácido pirúvico protegido com ditiolano preparou-se a partir do éster etílico correspondente por hidrólise (NaOH 1 M, MeOH) que, por sua vez, preparou-se a partir do piruvato de etilo correspondente (24) (etano-1,2-ditiol, BF3-Et20). 0 piruvato de etilo (24) preparou-se em duas etapas a partir de BzPheAlaNleOH (01) . Em primeiro lugar, realizou-se uma reação de Dakin West com oxalilcloreto de etilo (22) para gerar o enolato de etiloxalilo (23). Posteriormente, hidrolisou-se com etóxido de sódio em etanol para dar o piruvato de etilo desejado (24).
Esquema 18
PVA-102 preparou-se a partir do acoplamento de dimetilacetal (25) com BzPheAlaOH (Al) usando as condições de cloroformiato de iso-butilo convencionais. A hidrólise do acetal (26) usando uma mistura de TFA:acetona:água deu o composto final desejado o PVA-102. 0 dimetil acetal (25) preparou-se em 10 etapas a partir de glicina Cbz-protegida (27). Converteu-se em primeiro lugar no hidroxil-ácido Boc-protegido correspondente (28) usando procedimentos análogos a os descritos para a síntese de 12A e 12B (Esquema 10) . Depois, 28 converteu-se no acetal desejado (25) em 5 etapas. O primeiro acoplamento com benzilamina realizou-se em condições de acoplamento de ácida-amina convencionais para dar a benzil amida correspondente. Depois, o grupo protetor Boc foi permutado a F-moc em duas etapas (Boc desproteção seguido de Fmoc-proteção usando condições convencionais). Depois, o álcool oxidou-se usando periodinano de Dess-Martin e depois converteu-se no acetal usando ortofomiato de metilo e ácido p-toluenosulfónico em metanol. Finalmente, o grupo protetor F-moc retirou-se usando piperidina em DCM para dar o composto 25.
Esquema 19
Detalhes de síntese adicionais A seguir são descritas as sínteses de materiais e reagentes que podem não estar facilmente disponíveis ou disponíveis no mercado e as sequências sintéticas fora do alcance das descritas anteriormente. Síntese de intermediários de ácido benzoico ligados a éter - Procedimento geral:
Síntese de Metil-4-(2-pirrolidin-l-il)etoxi Benzoato (BB1):
Uma suspensão de éster metílico do ácido 4-hidroxi benzoico (20 g, 132 mmol, 1 equiv.) e K2CO3 anhidro em pó (2,5 equiv.) em DMF seca (160 ml) aqueceu-se a 100 °C. Adicionou-se em porções 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,3 equiv.) e a mistura resultante agitou-se a 100 °C durante 5 h. A mistura de reação arrefeceu-se a temperatura ambiente e se filtro. O filtrado diluiu-se com H2O (200 ml) e extraiu-se com EtOAc (2 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados lavaram-se com salmoura (4 x 50 ml), secaram-se (Na2S04) e foram concentrados a vácuo. O material bruto resultante purificou-se por meio de cromatografia em coluna (malla de 100-200 de sílica gel, EtOAc ao 20 %-DCM) para proporcionar (BBl) (17,1 g, 52 %) em forma de um líquido
amarelo. Fr: 0,2 (EtOAc a 50 %/éter de pet. ) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,98 (2H, d, J= 9,4 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz), 3,88 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2,65-2,61 (4H, m) , 1,85-1,78 (4H, m) ; m/z 250 (MH)+ . Síntese de cloridrato do ácido metil-4- (2-pirrolidin-l-il)etoxi benzoico (BB2) :
A uma solução do composto (BBl) (16,9 g, 68 mmol) em
MeOH (150 ml) foi adicionado NaOH aq. 5 N (40 ml) a temperatura ambiente. A mistura de reação agitou-se durante 5 h e concentrou-se a vácuo. O resíduo obtido dissolveu-se em H2O (25 ml) , arrefeceu-se a 0 °C (banho de gelo) e acidificou-se com HC1 aq. 6 N (pH ~6). O precipitado resultante recolheu-se por meio de filtração, lavou-se com MeOH frio (25 ml) e secou-se para proporcionar (BB2) (8,45 g, 53 %) em forma de um sólido branco pérola. Fr: 0,2 (84:15:1 de MeOH/CHCl3/AcOH) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,43- 4,42 (2H, m) , 3,6-3,55 (2H, m) , 3,2-3,1 (4H, s a), 2,0-1,9 (4H, m); m/z 236 (MH)+. Síntese de 3- (2-pirrolidin-l-il)etoxi benzoato de metilo (BB3) :
Uma suspensão de éster metílico do ácido 3-hidroxi benzoico (20 g, 131,57 mmol) e K2CO3 anhidro em pó (45,3 g, 328,26 mmol) em DMF seca (160 ml) aqueceu-se a 100 °C. à mistura de reação foi adicionado em seis porções 1- (2-Cloroetil)pirrolidina (29,1 g, 171 mmol) que agitou-se durante 5 h. A mistura de reação arrefeceu-se a temperatura ambiente e filtrou-se. 0 filtrado dissolveu-se em H2O (200 ml), extraiu-se com EtOAc (2 x 250 ml), lavou-se com uma solução de salmoura (4 x 50 ml), secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se a vácuo. O composto bruto resultante purificou-se por meio de cromatografia em coluna (malla 100-200, sílica gel, EtOAc ao 20 %-DCM) para proporcionar o composto (BB3) (11,8 g, 36 %) em forma de um liquido
amarelo. Fr: 0,2 (EtOAc a 50 %/éter de pet. ) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 7,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 4 Hz), 7,13 (1H, dd, J= 2,4, 8 Hz), 4,15 (2H, d, J = 6 Hz), 3,91 (3H, s) , 2,92 (2H, t, J = 6 Hz), 2, 63-2, 60 (4H, m) , 1,85-1,77 (4H, m) ; m/z 250 (MH+) . Síntese de cloridrato do ácido 4-(2-pirrolidin-l-il)etoxi benzoico (BB4) :
A uma solução de (BB3) (11,7 g, 46, 98 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionado uma solução aq. 5 N de NaOH (40 ml) a temperatura ambiente, agitou-se durante 5 h e concentrou-se a vácuo. O resíduo dissolveu-se em H2O (10 ml), arrefeceu-se num banho de gelo, acidificou-se com HC1 aq. 6 N (pH ~6), extraiu-se com MeOH a 10 %-CHCl3 (3 x 50 ml) , os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo tratou-se com HC1 etéreo (100 ml) para obter um sólido precipitado que filtrou-se e secou-se para proporcionar (BB4) (5,5 g, 49 %) em forma de um sólido branco. Fr: 0,2 (MeOH ao 15 %/CHCl3) . TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,01 (1H, s a), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,46 (1H, t,J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,4, 8 Hz), 4,45-4,35 (2Η, m) , 3, 65-3,50 (4Η, m) , 3,15-3,05 (2Η, m) , 2,05-1, 85 (4Η, m) .
Sintese de l-Metil-lH-imidazol-2-carbaldeído (ΒΒ5):
A uma solução de 1-metil imidazol (57 g, 0,7 mmol) em THF (250 ml) foi adicionado LDA (solução 2 M em THF, 348 ml) a -60 °C e agitou-se durante 3 h. A mistura de reação arrefeceu-se -78 °C, adicionou-se rapidamente DMF (75 ml) , e a mistura de reação deixou-se lentamente a temperatura ambiente e agitou-se a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação arrefeceu-se a 0 °C, adicionou-se uma solução de NafbPCb (100 g em 350 ml H2O) e a mistura resultante agitou-se durante 30 min. A mistura filtrou-se para retirar o material insolúvel e o filtrado extraiu-se com DCM (4 x 400 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram concentrados a vácuo e o resíduo bruto purificou-se por meio de cromatografia em coluna (sílica gel, malha 100-200, EtOAc a 30 %/éter de pet.) para proporcionar (BB5) (41 g, 53 %) em forma de um sólido amarelo. Fr: 0,3 (MeOH ao 15 %/CHCl3) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 9,82 (1H, s) , 7,28 (1H, d ap.) , 7,13 (1H, d ap.) , 4,04 (3H, s); m/z 111 (MH)+. Síntese de (l-Metil-lH-imidazol-2-il) metanol (BB6) :
A uma solução do composto (BB5) (40,5 g, 368 mmol) em
MeOH (300 ml) a 0 °C foi adicionado em porções NaBH4 (20,89 g, 551 mmol). A mistura de reação aqueceu-se lentamente a temperatura ambiente e agitou-se durante 5 h. A mistura de reação arrefeceu-se a 0 °C, adicionou-se H2O (150 ml) e a mistura agitou-se durante 30 min a temperatura ambiente e depois concentrou-se a vácuo. 0 resíduo bruto dissolveu-se em H2O (150 ml) e extraiu-se com CHCI3 (4 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas secaram-se sobre Na2SC>4 e foram concentrados. O resíduo agitou-se com Et2<3 (150 ml) e filtrou-se para proporcionar (BB6) (36 g, 87 %) em forma de um sólido branco. Fr: 0,4 (MeOH ao 15 %/CHCl3) · !H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 6,89 (1H, d ap. ) , 6,83 (1H, d ap.), 4,66 (2H, s), 3,72 (3H, s); m/z 113 (MH)+. Síntese de cloridrato de 2-(Clorometil)-1-metil-lH-imidazol (BB7) .
A uma solução de (BB6) (35,5 g, 316,96 mmol) em DCM (1500 ml) foi adicionado SOCI2 (330 ml, 4436 mmol) a 0 °C. A reação aqueceu-se a temperatura ambiente e agitou-se durante 5 h. A mistura de reação concentrou-se, o resíduo lavou-se com DCM (2 x 500 ml) seguido de Et20 (2 x 200 ml) para obter (BB7) (50 g, 95 %) em forma de um sólido branco pérola. Fr: 0,4 (EtOAc) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,76 (1H, d ap.), 7,70 (1H, d ap.), 5,17 (2H, s), 3,87 (3H, s) ; m/z 131 (MH)+. Síntese de 4-((l-metíl-lH-ímídazol-2-íl)metoxí)benzoato de metilo (BB8) :
Uma suspensão de éster metílico do ácido 4-hidroxi benzoico (18 g, 118,42 mmol) e K2CO3 anhidro em pó (40,85 g, 296 mmol) em DMF seca (150 ml) aqueceu-se a 100 °C. à mistura de reação agitada foi adicionado em seis porções (BB7) (25,5 g, 153,6 mmol). A mistura de reação agitou-se durante 6 h e depois arrefeceu-se a temperatura ambiente e filtrou-se. 0 filtrado dissolveu-se em H2O (200 ml) , extraiu-se com EtOAc (2 x 250 ml) , os extratos orgânicos combinados lavaram-se com uma solução de salmoura (3 x 100 ml) , secaram-se sobre Na2SC>4 e foram concentrados a vácuo. O composto bruto resultante purificou-se por meio de cromatografia em coluna (malha de 100-200 de sílica gel, eluída com MeOH a 2 %-CHCl3) para proporcionar (BB8) (17,1 g, 52 %) em forma de um sólido branco pérola. Fr: 0,2 (EtOAc a 50 %/éter de pet. ) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,0 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, d ap. ) , 6,91 (1H, d ap. ) , 5,22 (2H, s) , 3,88 (3H, s) , 3,73 (3H, s); m/z 247 (MH)+. Síntese de cloridrato do ácido 4- (l-Metil-l-H-imidazol-2-il)metoxibenzoico (BB9):
A uma solução de (BB8) (24,1 g, 97, 96 mmol) em MeOH (180 ml) foi adicionado uma solução aq. 5 N de NaOH (70 ml) a temperatura ambiente. A mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente durante 8 h e concentrou-se a vácuo. O resíduo dissolveu-se em H2O (100 ml) e lavou-se com Et20 (2 x 100 ml), a camada aquosa arrefeceu-se num banho de gelo e acidificou-se com HC1 aq. 6 N (pH ~6). O sólido precipitado recolheu-se por meio de filtração, lavou-se com éter de pet. (200 ml) e secou-se para proporcionar (BB9) (20,7 g, 76 %) em forma de um sólido branco. Fr: 0,6 (MeOH a 5 %/CHCl3) . TH RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,92 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,42 (1H, s), 7,21-7,19 (3H, m) , 5,36 (2H, s) , 3,76 (3H, s); m/z 233 (MH)+. Síntese de 3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)metoxi benzoato de metilo (BB10):
Uma suspensão de éster metílico do ácido 3-hidroxi benzoico (18 g, 118,42 mmol) e K2CO3 anhidro em pó (40,85 g, 296 mmol) em DMF seca (150 ml) aqueceu-se a 100 °C. à mistura de reação foi adicionado em seis porções (BB7) (25,5 g, 153,6 mmol). A mistura de reação agitou-se durante 6 h, depois arrefeceu-se a temperatura ambiente e filtrou-se. O filtrado dissolveu-se em H2O (200 ml), extraiu-se com EtOAc (2 x 250 ml), e os extratos orgânicos combinados lavaram-se com salmoura (3 x 100 ml), secaram-se (Na2SC>4) e foram concentrados a vácuo. O composto bruto resultante purificou-se por meio de cromatografia em coluna (malla 100-200 de sílica gel, MeOH ao 2 %-CHCÍ3) para proporcionar (BB10) (15,3 g, 52 %) em forma de um sólido branco pérola. Fr: 0,2 (EtOAc a 50 %/éter de pet.). RMN (400 MHz, CDCI3) : 5 7, 67-7,55 (2H, m) , 7,36 (1H, t, d =7,6 Hz), 7,25 (1H, d ap.), 7,02 (1H, d ap.), 6,91 (1H, d ap.), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s) , 3,74 (3H, s) ; m/z 247 (MH+) . Síntese de cloridrato do ácido metil-3- (1-metil-lH-imidazol-2-il)metoxi benzoico (BBll):
A uma solução de (BB10) (15,1 g, 61,38 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionado uma solução aq. 5 N de NaOH (40 ml) a temperatura ambiente. A mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente durante 5 h e concentrou-se a vácuo. O resíduo dissolveu-se em H2O (150 ml) e lavou-se com Et20 (2 x 100 ml), a camada aquosa arrefeceu-se num banho de gelo e acidificou-se com HC1 aq. 6 N (pH ~6). O sólido precipitado recolheu-se por meio de filtração, lavou-se com H2O enfriado (50 ml) e éter de pet. (200 ml) e secou-se para proporcionar (BB11) (7,8 g, 46 %) em forma de um sólido
branco pérola. Fr: 0,6 (MeOH ao 15 %/CHCl3) . 2Η RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 7, 65-7,56 (2H, m) , 7,43 (1H, t, J= 8
Hz), 7,35-7,30 (1H, m) , 7,26-7,20 (m, 1 H) , 6, 92-6, 90 (m, 1H) , 5,21 (2H, s), 3,7 (3H, s); m/z 233 (MH+) . Síntese de ácido pirimidin-4-carboxílico (BB12):
A uma solução de 4-metilpirimidina (4 g, 46,5 mmol) em piridina (20 ml) foi adicionado SeC>2 (8,7 g, 79, 06 mmol) a temperatura ambiente. Depois, a mistura de reação aqueceu-se a 60 °C durante 2 h, e depois agitou-se a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação diluiu-se com DCM (50 ml) e filtrou-se para retirar o resíduo de selénio. O filtrado concentrou-se para dar um resíduo que agitou-se com H2O (20 ml) , o sólido precipitado filtrou-se, lavou-se com acetona (2 x 20 ml) e secou-se para proporcionar (BB12) (3,1 g, 58 %) em forma de um sólido pardo. Fr: 0,2 (MeOH ao 40 %/CHCl3) . TH RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 13,8 (1H, s a), 9,37 (1H, s), 9,07 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 4 Hz); m/z 123 (M-H) Síntese de ácido (S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-metil-3-fenilbutanoico (BB17) :
BB17 sintetizou-se de acordo com os procedimentos descritos no pedido de patente US 2009/0264487 AI. Síntese de (BB19):
Síntese de (BB18)
Suspendeu-se NH2-Tle-Ala-OEt dipéptido (1,5 g, 1 equiv.) em MeCN (30 ml). À suspensão agitada foram adicionados ftaldialdeído (584 mg, 1 equiv.) e ácido acético (25 ml, 0,1 equiv.). A mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente durante 3,5 h. A reação concentrou-se a vácuo e o resíduo bruto dissolveu-se em EtOAc (50 ml). A fase orgânica lavou-se com HC1 (ac.) (2 M, 3 x 20 ml),
NaHCCb aq. sat. (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml) e secou-se (MgSCb) . O material bruto resultante purificou-se por meio de cromatografia em coluna (sílica gel, EtOAc a 0-40 %/iso- hexano) para proporcionar o composto desejado (BB18) (1,18 g, 78 %) em forma de um sólido creme. Pureza por meio de LC-MS 95 %; m/z 347 [MH]+. Síntese de (BB19) A uma solução agitada de (BB18) (1,18 g, 1 equiv.) em THF/H2O (1:1; 20 ml) foi adicionado Li0H.H20 (173 mg, 1,2 equiv.) e a mistura de reação agitou-se a temperatura ambiente durante 5,5 h. O THF retirou-se a vácuo e a fase aquosa lavou-se com EtOAc (5 ml) e acidificou-se a pH 4-5 (HC1 2 M, ~l-2 ml). A fase aquosa extraiu-se com EtOAc (3 x 20 ml) , secou-se (Na2S04) e concentrou-se a vácuo para proporcionar o composto desejado (BB19) (669 mg, 62 %) em forma de uma espuma de cor creme. Pureza por meio de LC-MS 98,8 %; m/z 319 [MH]+. Síntese de (BB20)
BB20 sintetizou-se usando química análoga à descrita anteriormente para BB19.
Etapa de hidrólise do intermediário na síntese de PVA-081:
Adicionou-se LiOH (20 mg) a uma solução agitada de éster (BB21) (130 mg) em THF/H2O (3:1, 8 ml) . A mistura de reação aqueceu-se a refluxo durante a noite e depois deixou-se enfriar a temperatura ambiente. A mistura de reação concentrou-se a pressão reduzida para dar aproximadamente 1 ml. O pH ajustou-se a 2-3 por meio da adição de HC1 (1,0 M aquoso) . O precipitado resultante filtrou-se e lavou-se com H2O (10 ml) e éter dietilico (5 ml) e depois secou-se num forno de vácuo a 50 °C para produzir (BB22) (90 mg, 71 %) em forma de um sólido branco. LC-MS, Tr = 2,81 min (AnalpH2_MeOH) , m/z 603 (MH+) . Síntese de isocianureto - Procedimento geral: Síntese de lormil arrudas:
Um procedimento típico implica: A uma solução da amina (1 g, 1 equiv.) a 0 °C foi adicionado formiato de etilo (1,2 equiv.) depois do qual a reação agitou-se a 0 °C durante 2 h. Adicionou-se DCM (5 ml) e a reação agitou-se durante 30 min a temperatura ambiente, depois do qual a reação bruta triturou-se com iso-hexano para proporcionar o composto desejado. Síntese de isocianuretos:
A uma solução de formil amida (100 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) em DCM (5 ml) foram adicionados cloreto de PS-tosilo (3 equiv.) e piridina (1,5 ml), tempo depois do qual a reação agitou-se a temperatura ambiente durante 20 min antes da retirada do cloreto de PS-tosilo por meio de filtração. A camada orgânica lavou-se com KHSO4 (ac.) 2 M (3 x 30 ml), secou-se sobre MgSCb, filtrou-se e o solvente retirou-se a vácuo para proporcionar o isocianureto desejado que foi utilizado "tal qual" sem purificação adicional. Métodos biológicos- Ensaios enzimáticos
Muitos dos compostos contêm um centro que é suficientemente básico, e foram purificados de tal maneira, que é provável que fossem obtidos como o sal do ácido trifluoroacético (TFA) correspondente. Em consequência, nos estudos biológicos descritos no presente documento, acredita-se que os seguintes compostos foram estudados na forma do sal de TFA correspondente: PVA-007, PVA-018, PVA-020, PVA-022, PVA-023, PVA-024, PVA-025, PVA-035, PVA-036, PVA-038, PVA-039, PVA- 040, PVA-043, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-055, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-069, PVA-070, PVA-071, PVA-072, PVA- 073, PVA-074, PVA-083, PVA-086, PVA-089, PVA-092, PVA- 093, PVA-099, PVA-105, PVA-119, PVA-120, PVA-124, PVA-125, PVA- 127, PVA-128, PVA-130, PVA-131, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-140, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-150, PVA-159, PVA- 160, PVA-172, PVA-173, PVA- 174, PVA-175, PVA-176, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-195, PVA-210, PVA-211, PVA- 216.
Muitos dos compostos contêm um centro que é suficientemente básico, e foram purificados de tal maneira, que é provável que tenham sido obtidos como o sal de ácido fórmico correspondente. Em consequência, nos estudos biológicos descritos no presente documento, acredita-se que os seguintes compostos foram estudados na forma do sal do ácido fórmico correspondente: PVA-098.
Alguns dos compostos contêm um grupo amónio quaternário, e foram purificados de tal maneira foram obtidos com tanto um contraião de trifluoroacetato como um contraião de formiato. Em consequência, nos estudos biológicos descritos no presente documento, Acredita-se que os seguintes compostos foram estudados na forma do sal com o contraião de trifluoroacetato correspondente: PVA-153, PVA-154. Analogamente, nos estudos biológicos descritos no presente documento, acredita-se que os seguintes compostos foram estudados na forma do sal com o contraião de formiato correspondente: PVA-096,
Ensaio de Der pl Purificação de Der p 1: Ácaros do pó doméstico da espécie Dermatophagoides pteronyssinus foram cultivados como descreve-se (veja-se Zhang et al. , 2007) . Der p 1 purificou-se cromatograficamente e confirmou-se sua identidade por meio de SDS-PAGE e espetrometria de massas MALDI-TOF (veja-se Zhang et al., 2007) . Determinou-se sua concentração em solução numa cubeta de quartzo por meio de absorbência a 280 nm usando um coeficiente de extinção de 47,705 M_1cm_1. Ensaio de atividade da enzima Der p 1: O substrato fluorógeno utilizado para medir a atividade proteolítica de Der p 1 foi 2-aminobenzoilvalilalanilnorleucilseril-(3-nitro)tirosinil aspartamida. Este composto foi inativado internamente por meio de transferência de energia por ressonância de fluorescência (FRET), mas após a clivagem, sua emissão a 420 nm aumenta quando se excita o substrato a 330 nm (veja-se Zhang et ao., 2007) .
Dissolveram-se os compostos de ensaio em DMSO seco e foram mantidos a 4°C como soluções mãe até que foram diluídos para sua utilização em ensaios de seleção. A concentração final de DMSO em todos os ensaios enzimáticos foi de 0,5% em v/v.
As misturas de reação foram montadas num formato de placas de 96 poços (Perkin Elmer Optiplate 96F, Perkin Elmer as, Seer Green, Buckinghamshire, Reino Unido) utilizando urn robot MultiPROBE II Plus HTS EX Perkin Elmer com union Gripper. Foram preformadas as placas com diluições em série (10 μΐ/poço) de composto de ensaio ou o controlo adequado em tampão de reação (composição: tampão fosfato de potássio pH 8,25 que contém EDTA 1 mM), ao qual adicionaram-se 60 μΐ de tampão de reação adicional. A seguir adicionou-se ditiotreitol (DTT), 10 μΐ/poço, concentração final 1 mM) juntamente com 10 μΐ de Der p 1 dissolvido a 2,5 pg/ml em tampão de reação suplementado com DTT 1 mM. A seguir incubaram-se as misturas de reação a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de iniciar a reação por meio da adição de 10 μΐ de substrato (concentração final de 12,5) . A placa transferiu-se imediatamente a um leitor de fluorescência de placas (Perkin Elmer Fusion Alpha-FP ou Perkin Elmer Envision) equipado com um conjunto veiculo controlado por temperatura a 30°C e a reação continuou por meio de excitação/emissão a 330/420 nm.
Análise de dados do ensaio enzimático
Analisou-se a atividade inibidora a partir das curvas de progresso das reações em presença de uma gama de concentrações de inibidor. Calcularam-se as velocidades de reação iniciais por meio de regressão não linear computacional e determinou-se o grau de inibição produzido pelos compostos, a partir do qual calculou-se a concentração requerida para inibir a reação num 50% (CI50) de acordo com o esquema seguinte:
Converteu-se a velocidade inicial de cada poço a atividade fracionai por meio da Equação 1:
Equação 1:
Atividade fracionai = (Taxa inicial à concentração de inibidor [X] / taxa inicial à concentração de inibidor zero) * 100
Depois, Determinou-se a CI50 por meio do ajuste dos dados da atividade fracionai e a concentração do inibidor numa curva logística de 4 parâmetros, usando a Equação 2:
Equação 2: V = Vmin + [ Vmax - Vmin ] / [ 1 + ( X / IC50 ) inclinação de Hill] em que: V é a atividade fracionai da enzima em presença de um inibidor à concentração [X] ; [X] é a concentração do inibidor;
Vmin é o mínimo de e observado a uma concentração elevada de inibidor;
Vmax é o máximo de e observado a uma concentração cero de inibidor; e A inclinação de Hill é a inclinação da curva dose-resposta (inibição).
Dados biológicos - Ensaio da enzima Der p 1
Estudaram-se os seguintes compostos usando o ensaio de Der p 1 descrito anteriormente: PVA-001 a PVA-216.
Encontrou-se que todos os compostos tinham um CI50 de Der p 1 menor de 10 μΜ.
Encontrou-se que os seguintes compostos tinham uma CI50 de Der p 1 menor de 2 μΜ: PVA-001, PVA-002, PVA-003, PVA-004, PVA-005, PVA-006, PVA-007, PVA-009, PVA-010, PVA-011, PVA-012, PVA-015, PVA-016, PVA-017, PVA-018, PVA-019, PVA-020, PVA-021, PVA-022, PVA-023, PVA-024, PVA-025, PVA-026, PVA-027, PVA-028, PVA-029, PVA-030, PVA-031, PVA-032, PVA-033, PVA-034, PVA-035, PVA-036, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-040, PVA-041, PVA-042, PVA-043, PVA-044, PVA-045, PVA-046, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-050, PVA-051, PVA-052, PVA-053, PVA-054, PVA-055, PVA-056, PVA-057, PVA-058, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-069, PVA-070, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-075, PVA-076, PVA-077, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-081, PVA-082, PVA-083, PVA-084, PVA-085, PVA-086, PVA-088, PVA-089, PVA-090, PVA-091, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-095, PVA-096, PVA-097, PVA-098, PVA-099, PVA-100, PVA-101, PVA-102, PVA-103, PVA-104, PVA-105, PVA-106, PVA-107, PVA-108, PVA-109, PVA-110, PVA-111, PVA-112, PVA-113, PVA-114, PVA-115, PVA-116, PVA-117, PVA-118, PVA-119, PVA-120, PVA-121, PVA-122, PVA-123, PVA-124, PVA-125, PVA-126, PVA-127, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-131, PVA-132, PVA-133, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-140, PVA-141, PVA-142, PVA-143, PVA-144, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-148, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-152, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-159, PVA-160, PVA-161, PVA-162, PVA-163, PVA-164, PVA-165, PVA-166, PVA-167, PVA-168, PVA-169, PVA-170, PVA-171, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-177, PVA-178, PVA-179, PVA-180, PVA-181, PVA-182, PVA-183, PVA-184, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-189, PVA-190, PVA-191, PVA-192, PVA-193, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-198, PVA-199, PVA-200, PVA-201, PVA-202, PVA-203, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
Encontrou-se que os seguintes compostos tinham uma CI50 de Der p 1 menor de 200 nM: PVA-001, PVA-002, PVA-003, PVA-004, PVA-005, PVA-009, PVA-010, PVA-011, PVA-015, PVA-017, PVA-019, PVA-020, PVA-022, PVA-023, PVA-024, PVA-026, PVA-027, PVA-028, PVA-030, PVA-031, PVA-032, PVA-033, PVA-035, PVA-036, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-041, PVA-042, PVA-044, PVA-045, PVA-046, PVA-047, PVA-048, PVA-049, PVA-050, PVA-051, PVA-052, PVA-053, PVA-054, PVA-055, PVA-056, PVA-057, PVA-056, PVA-059, PVA-060, PVA-061, PVA-062, PVA-063, PVA-064, PVA-065, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-075, PVA-076, PVA-077, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-081, PVA-082, PVA-083, PVA-084, PVA-085, PVA-086, PVA-088, PVA-089, PVA-091, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-095, PVA-096, PVA-097, PVA-098, PVA-099, PVA-100, PVA-101, PVA-102, PVA-103, PVA-104, PVA-105, PVA-106, PVA-107, PVA-108, PVA-109, PVA-110, PVA-111, PVA-112, PVA-113, PVA-114, PVA-115, PVA-116, PVA-117, PVA-118, PVA-119, PVA-120, PVA-121, PVA-122, PVA-123, PVA-124, PVA-125, PVA-126, PVA-127, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-131, PVA-132, PVA-133, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-138, PVA-141, PVA-142, PVA-143, PVA-144, PVA-145, PVA-146, PVA-147, PVA-148, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-152, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-159, PVA-160, PVA-161, PVA-162, PVA-163, PVA—164, PVA-165, PVA-166, PVA-167, PVA-168, PVA-169, PVA-170, PVA-171, PVA-172, PVA-173, PVA-174, PVA-175, PVA-176, PVA-177, PVA-178, PVA-179, PVA-180, PVA-181, PVA-182, PVA-183, PVA-184, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-189, PVA-190, PVA-191, PVA-192, PVA-193, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-198, PVA-199, PVA-200, PVA-201, PVA-202, PVA-203, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
Encontrou-se que os seguintes compostos tinham uma CI50 de Der p 1 menor de 20 nM: PVA-001, PVA-003, PVA-005, PVA-009, PVA-026, PVA-035, PVA-037, PVA-038, PVA-039, PVA-042, PVA-047, PVA-055, PVA-066, PVA-067, PVA-068, PVA-071, PVA-072, PVA-073, PVA-074, PVA-078, PVA-079, PVA-080, PVA-092, PVA-093, PVA-094, PVA-096, PVA-097, PVA-099, PVA-104, PVA-105, PVA-108, PVA-111, VA-112, PVA-116, PVA-118, PVA-128, PVA-129, PVA-130, PVA-132, PVA-134, PVA-135, PVA-136, PVA-137, PVA-143, PVA-144, PVA-146, PVA-147, PVA-149, PVA-150, PVA-151, PVA-153, PVA-154, PVA-155, PVA-156, PVA-157, PVA-158, PVA-161, PVA-162, PVA-164, PVA-169, PVA-177, PVA-178, PVA-182, PVA-183, PVA-185, PVA-186, PVA-187, PVA-188, PVA-192, PVA-194, PVA-195, PVA-196, PVA-197, PVA-199, PVA-202, PVA-204, PVA-205, PVA-206, PVA-207, PVA-208, PVA-209, PVA-210, PVA-211, PVA-212, PVA-213, PVA-214, PVA-215, PVA-216.
Mostram-se no seguinte quadro os dados para os quatro compostos de PVA.
Métodos biológicos - Estudos in vivo de estímulo de alergénios
Identificação e aleatorização animal:
Foram levados a cabo os estudos em ratos Brown Norway machos (peso aproximado 350 g no momento do estímulo do alergénio) obtidos de Harlan UK Ltd. Assignou-se cada animal um único número de identificação após a sensibilização, foram identificados por meio de uma marca resistente à água na cauda, e assignaram-se aleatoriamente a um grupo de tratamento. Todos os estudos foram levados a cabo de acordo com a lei de Animais (Procedimentos Científicos) de 1986, de acordo com as diretrizes da UK Home Office Guidance sobre a implementação da Lei e com os Códigos de Práticas aplicáveis para o cuidado e o alojamento dos animais de laboratório.
Alojamento e ambiente:
Os animais foram alojados inicialmente numa sala de colónias com ar acondicionado no biotério até que se foram transferidos a uma sala de procedimentos. Os animais foram distribuídos em jaulas em grupos de até 5. Durante o estudo, as salas e as jaulas limparam-se a intervalos regulares para manter a higiene. As salas iluminaram-se por meio de um conjunto de luzes fluorescentes para proporcionar um ciclo de luz-escuridão de 12 horas (encendido a as 07:00, apagado às 19:00), como se recomenda na ata da Home Office Animais (Procedimento científicos) 1986. Mediram-se a temperatura do ar (temperatura objetivo 21°C ± 2°C) e a humidade relativa (que não se controlou) durante a aclimatação e na fase em vida. Uma dieta de RM-1 (Special Diets Services, Witham, Reino Unido) e segue-se fornecendo água corrente a vontade.
Procedimento de sensibilização ao alergénio do pó doméstico (HOM) :
Recolheram-se uma mistura de alergénios HDM de um cultivo de laboratório de Dermatophagoides pteronyssinus. Normalizou-se a dose de alergénio de acordo com o contido de Der p 1 da mistura que determinou-se por meio de uma medida de ELISA citada frente à norma Der p 1. A dose de sensibilização do alergénio para cada animal em cada dia continha 10 pg de Der p 1. Os depósitos criocongelados da mistura de alergénio HDM armazenados a -20°C se reconstituíram em sus volumes originais de água desionizada esterilizada com um filtro de 0,22 pm que continha 1-cisteina 5 mM e Tween 20 a 0,05% em v/v e foram diluídos a concentração de trabalho utilizando solução salina tamponado com fosfato de Dulbecco estéril que continha L-cisteína 5 mM e Tween 20 a 0,05% em v/v. Os animais foram sensibilizados a uma mistura de todos os alergénios HDM nos
Dias Ο, 7, e 14 por meio de injeção intraperitoneal (0,5 ml) da mistura formulada como se ha descrito anteriormente. Reordenamentos fisiológicos:
No Dia 21 do protocolo de sensibilização e estimulo, anestesiaram-se a ratos com pentobarbitona (100 mg/kg, i.p.) e ventilaram-se por meio de cânula traqueal (aproximadamente 7 ml/kg, 1 Hz) com uma mistura de ar e oxigénio (50:50). Os animais ventilados anestesiados, ventilaram-se com norcuron (4 mg/kg, i.m.). Se vigiló a ventilação por meio de um transdutor de fluxo (Fleisch, tipo 0000) em linea com a bomba respiratória. Vigilaram-se as mudanças de pressão coincidentes no tórax diretamente por meio de uma cânula intratorácica, de tal maneira que se possa medir e expressar a diferença de pressão entre a traqueia e o tórax. A partir das medidas de fluxo e pressão diferencial, calcularam-se a resistência das vias aéreas (RL) e o cumprimento dinâmico (Cdyn) para cada ciclo respiratório num analisador respiratório eletrónico digital (PMS, Mumed Ltd, Reino Unido). Registaram-se a pressão arterial e a frequência cardíaca na artéria carótida por meio de um transductor.
Administração de fármacos e estímulo de alergénios:
Dissolveram-se os fármacos em DMSO como dissoluções mãe 10 mM e a seguir foram diluídos em solução salina estéril (Baxter Healthcare, Berkshire, Reino Unido) para utilização em tratamento. Administraram-se as soluções de fármacos (100 μΐ de uma solução 40 μΜ) por meio da rota intratraqueal (i.t.) utilizando um aerossolidizador Penn Century IA-1C com um orifício de safira ajustado a uma seringa FMJ-250 de alta pressão (Penn Century, Filadélfia, PA, E.U.A.). Para estes estudos, a ponta do aerossolidizador IA-1C foi inserida no interior da cânula traqueal e o volume do fármaco administrado regulou-se por meio de paradas volumétricas no êmbolo da seringa. Esta combinação de aerossolidizador e seringa gera uma pluma de líquido com gotículas de 16-22 ym de diâmetro aerodinâmico médio em massa. 0 estímulo de alergénios foi com uma mistura de alergénios HDM que continha uma dose de 10 yg de Der p 1. Os depósitos criocongelados da mistura de alergénios HDM armazenados a -20°C foram reconstituídos em seus volumes originais de água desionizada com um filtro de 0,22 ym que continha L-cisteína 5 mM e Tween 20 ao 0,05% em v/v e diluiu-se a uma concentração de trabalho utilizando a solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco estéril que continha L-cisteína 5 mM e Tween 20 ao 0,05% v/v. Se llevó a cabo o estímulo dos alergénios (100 yl) por meio da via intratraqueal (i.t.) utilizando um aerossolidizador Penn Century como se ha descrito anteriormente.
Desenho do estudo: O desenho do estudo compreendeu grupos de 12 animais que tinham sido sensibilizado ativamente com alergénios HDM descritos anteriormente. No dia 21 do estudo, os grupos receberam dois estímulos separados com alergénios HDM por meio da via intratraqueal (i.t.) . Em todos os casos, o efeito do estímulo 1 resolveu-se completamente antes de que fosse feito o segundo estímulo. Num intervalo de 2 horas antes do estímulo do segundo alergénio, os animais receberam uma dose dos compostos de ensaio.
Análise dos dados:
Para avaliar o efeito do estímulo dos alergénios e sua modificação pelos compostos de ensaio, mediram-se os parâmetros da função pulmonar antes da administração do alergénio (valor inicial) na máxima resposta. Registou-se a diferença numérica na mudança nos parâmetros da função pulmonar (por exemplo, mudança na resistência das vias respiratórias) e a magnitude do estímulo dos alergénios. Repetiu-se este processo depois que aos animais foi administrado o composto de ensaio. Utilizou-se a análise estatística das respostas antes e depois da administração do composto de ensaio para determinar se o composto exerceu um efeito significativo. A experiência pareceu igualmente válida levar a cabo estas comparações estadisticas comparando tanto a mudança nos parâmetros da função pulmonar per se antes e depois do tratamento com o composto de ensaio, como expressando a magnitude do segundo estimulo do alergénio como um percentagem do primeiro estimulo e levando a cabo a avaliação estadistica utilizando os dados transformados.
Dados biológicos - Estudos in vivo do estímulo de alergénios validação do desenho do estudo A Figura 1 é um gráfico de barras da magnitude da resposta depois do Estímulo 1 (esquerda) e Estímulo 2 (direita), expressado como percentagem da magnitude da resposta depois do Estímulo 1. A Figura 1 ilustra os resultados obtidos quando um grupo de ratos sensibilizadas a alergénios HDM foram submetidos a dois estímulos sucessivos com a mesma mistura de alergénios pela via intratraqueal (i.t.) no Dia 21 depois de começar a sensibilização. Determinou-se a resposta mediana média para o estímulo 1 e definiu-se como 100%. Em cada rato, determinou-se a seguir a magnitude da segunda resposta e expressou-se como a percentagem da resposta ao estímulo 1. A fins de ilustração da resposta ao segundo estímulo, mostram-se os dados como a mediana e o intervalo interquartil determinados em 12 animais.
Estes dados indicam que a magnitude do segundo estímulo é similar ao que se observa entre os dois tratamentos no primeiro estímulo, permitindo determinar o efeito de modulação de um fármaco administrado entre os dois tratamentos.
Efeitos dos compostos na broncoconstricção alérgica aguda:
Estudaram-se dois compostos (PVA-026 e PVA-038) utilizando os métodos in vivo de estímulos de alergénios descritos anteriormente. (Foi utilizado PVA-038 na forma do sal do ácido trifluoroacético (TFA) correspondente.)
A Figura 2 é um gráfico de barras de mudança na resistência das vias respiratórias (cm H20 L_1s_1) após o estimulo do alergénio do controlo (esquerda) e o estimulo do alergénio 120 minutos depois do tratamento com o composto de ensaio PVA-026. (Medias notificadas, os errores são para os percentis 25°/75°. Para (*): P < 0,05, teste da soma de intervalos de Mann-Whitney, com respeito ao estimulo do alergénio de controlo).
Os dados da Figura 2 ilustram a mudança na resistência das vias respiratórias num estimulo do alergénio do controlo e que se observam em estímulos sucessivos realizados 2 horas depois de que se dosificara aos animais por via intratraqueal (i.t.) com o composto de ensaio PVA-026. Os dados são apresentados como respostas medias com barras de errores indicando o intervalo interquartil. A magnitudd do estímulo do segundo alergénio reduziu-se significativamente em comparação com o primeiro estímulo (P < 0,05, Teste da soma de rangos de Mann-Whitney) . Os peritos na especialidade sabem que a inibição da broncoconstrição aguda após a provocação alérgica em modelos experimentais tais como este é indicativa do efeito clinicamente benéfico na asma. A Figura 3 é um gráfico de barras do mudança na resistência das vias respiratórias (cm H2O 1_1 s_1) após o estimulo do alergénio do controlo (esquerda) e o estimulo do alergénio 120 minutos depois do tratamento com o composto de ensaio PVA-038 (como o sal de TFA) . (Medianas notificadas. Os erros são para os percentis 25°/75°. Para (*): P < 0,05, teste da suma de rangos de Mann-Whitney, com respeito ao estimulo do alergénio de controlo).
Os dados da Figura 3 ilustram a mudança na resistência das vias respiratórias num estimulo do alergénio do controlo e que se observam em estímulos sucessivos realizados 2 horas depois de que se dosificara a os animais por via intratraqueal (i.t.) com o composto de ensaio PVA-038 (como o sal de TFA) . Os dados são apresentados como respostas medianas com barras de erros que representam graficamente o intervalo interquartil. A magnitude do estímulo do segundo alergénio reduziu-se significativamente em comparação com o primeiro estimulo (P < 0,05, Teste da suma de rangos de Mann-Whitney). Os peritos na especialidade sabem que a inibição da broncoconstrição aguda após a provocação alérgica em modelos experimentais tais como este é indicativa do efeito clinicamente benéfico na asma.
REFERÊNCIAS
Um número de patentes e publicações são citadas no presente documento de modo a descrever de forma mais completa e divulgar a invenção e o estado da técnica ao qual a invenção pertence. Citações completas destas referências são proporcionadas abaixo.
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DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • GB 1001070 A [0001] • US 20090264487 Ai [0403] • US 7521068 B [0447]
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Lisboa, 5 de Agosto de 2015

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto selecionado a partir de compostos da seguinte fórmula, e sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que:
    -R1 é independentemente -H ou -R1A; -R1A é alquilo Ci-6 alifático saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -RX1; -R2 é -H; -R3 é independentemente -H ou -R3A; -R3A é alquilo C1-3 alifático; -R4 é -R4A; -R4A é -Me; -R5 é -H; -R6 é -H ou -R6A; -R6A é alquilo C1-3 alifático; -R7 é -H, -R7A, ou -R7B; -R7A é alquilo C1-6 alifático; -R7B é independentemente -l7b1-R7bb ou -R7bb; -L7B1- é alquileno C1-3 alifático saturado; -R7BB é independentemente -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3, ou -R7BB4; R7BB1 é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3; —R7bb2 é heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx3; -R7BB3 é cicloalquilo C3-7, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx2; ou está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3; -R7BB4 é cicloalquilo Cs-iocom ponte saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx2; -R8 é -H; -R9 é independentemente -H ou -R9A; -R9A é alquilo C1-4 alifático; -R10 é independentemente -R10A, -R10B, -R10C, ou -R10D; -R10A é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3; -R10B é heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx3; -R10c é cicloalquilo C3-7 saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx2; -R10D é heterociclilo C3-10 não aromático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx2; ou -R9 e -R10, tomados juntamente com o átomo de azoto e átomo de carbono ao qual estão respetivamente ligados, formam um anel lactâmico heterocíclico C5-7 não aromático, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx2, ou o qual está opcionalmente fusionado com um anel de benzeno que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3; -R11 é independentemente -H, -R11A, ou -R11B; -R11A é independentemente -Rzl, -Rz2, -Rz3, -Rz4, -Rz5, - Lz-rz2, —Lz—Rz3f -lz-Rz4, ou -Lz-Rz5; -Rzl é alquilo C1-6 alifático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rxl; cada -Rz2 é cicloalquilo C3-7 saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx2; cada -Rz3 é independentemente -rz3a ou -Rz3b; cada -RZ3A ^ heterociclilo C3-7 não aromático, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes - Rx2; cada —RZ3B é heterociclilo C5-10 com ponte saturado, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes - Rx2; cada -Rz4 é independentemente fenilo ou naftilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes - Rx3; cada -Rz5 é heteroarilo C5-10, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx3; cada -Lz- é alquileno C1-4 alifático saturado; -R11B é -CRJ1RJ2-C (=0)-NRJ3RJ4; -RJ1 é independentemente -H ou alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ2 é independentemente -H ou alquilo C1-4 alifático saturado; -RJ3 é independentemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo, ou benzilo; -RJ4 é independentemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo, ou benzilo; ou -NRJ3RJ4 é um grupo heterociclilo C3-10 grupo, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx2; -R12 é independentemente -H ou -R12A; -R12A é alquilo C1-4 alifático; em que cada -Rxl é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -0RS, -OCF3, -NH2, -NHRS, —NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)Rs, NRSC (=0) Rs, -C(=0)Rs, -C (=0) OH, -C (=0) 0RS, -C(=0)NH2, C (=0) NHRS, -C(=0)NRs2, -C (=0)-pirrolidino, -C (=0)- piperidino, -C(=0)-morfolino, -C (=0)-piperizino, -C(=0)-{N-(alquil C1-4) -piperizino}-, -SRS, -S(=0)Rs, e -S(=0)2Rs; em que cada -Rs é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, ou -CH2-fenilo; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rss, -CF3, -OH, -0RSS, ou -OCF3, em que cada -Rss é alquilo C1-4 alifático saturado; e em que cada -Rx2 é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, —RT, fenilo, -OH, -0RT, -C (=0) RT, -NH2, -NHRT, —NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)RT, e NRTC (=0) RT; em que cada -RT é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, ou -CH2-fenilo; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -RTT, -CF3, -OH, -0RTT, ou -OCF3, em que cada -RTT é alquilo C1-4 alifático saturado; e em que cada -Rx3 é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rv, -CH=CH2, -C=CH, ciclopropilo, -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -CN, -NO2, -OH, -0RV, -Lv-0H, -Lv-0Rv, -0-Lv-0H, -0-Lv-0Rv, -NH2, -nhrv, -nrv2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, -lv-nh2, -lv-nhrv, -Lv-NRv2, -Lv-pirrolidino, -Lv-pirrolidino, -Lv-morfolino, -Lv-piperizino, -Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino }, -Lv-imidazol-2-ilo, -Lv-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2- ilo}, -o-lv-nh2, -0-Lv-NHRv, -0-Lv-NRv2, -0-Lv-pirrolidino, -0-Lv-piperidino, -0-Lv-morfolino, -0-Lv-piperizino, -0-Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino }, -0-Lv-imidazol-2-ilo, -0-Lv-{N-(alquil C1-4) -imidazol-2-ilo}, -NHC (=0) Rv, -NRVC (=0) Rv, -C (=0) Rv, -C (=0) OH, -C(=0)0Rv, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRv, -C(=0)NRv2, -C(=0)-pirrolidino, -C (=0)-piperidino, -C (=0)- morfolino, -C (=0) -piperizino, -C (=0) - {N- (alquil C1-4) -piperizino } -, -NHC (=0) NH2, -NHC (=0) NHRV, -NHC (=0) NRV2, -NHC(=0)-pirrolidino, -NHC(=0)-piperidino, -NHC (=0)-morfolino, -NHC (=0)-piperizino, -NHC (=0) - {N-(alquil C1-4)- piperizino}-, -S (=0) 2Rv, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHRv, -S(=0)2NRv2, e =0; em que cada -Lv- é alquileno C1-4 alifático saturado; em que cada -Rv é independentemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo, -CH2-fenilo, heteroarilo C5-6, ou -CH2-heteroarilo C5-6; em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rw, -CF3, -OH, -0RW, ou -OCF3; em que cada heteroarilo C5-6 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a patir de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rw, -CF3, -OH, -0Rw, ou -0CF3; em que cada -Rw é alquilo C1-4 alifático saturado; e adicionalmente, dois grupos adjacentes -Rx3 podem formar em conjunto -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- ou -OCH2CH2-; e adicionalmente, dois grupos adicionais -Rx3 podem, em conjunto com os átomos do anel aos quais estão ligados, formar um anel carbociclico C5-7 ou um anel heterocíclico C5-7.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que -R1 é -R1A, em que -R1A é -iPr.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que -R3 é -H e -R6 é -H.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que -R7 é -R7A, e -R7A é -tBu.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que -R7 é -R7B; -R7B é -L7B1-R7BB; - L7B1— é -CH2-; -R7BB é -R7BB1; e -r7bb1 é fenilo.
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que -R1 2 é -H; -R3 é -R10A; e -R10A é fenilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes -Rx3.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que -R2 é -H; -R3 é -R10B; e -R10B é piridilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes -Rx3. 1 Um composto de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 1 a 5, em que -R2 é -H; -R3 é -R10B; 3 e -R10B é independentemente indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, ou isoquinolinilo, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes - Rx3 .
  8. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que -R9 é -H; -R10 é -R10D; e -R10D é independentemente:
  9. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o grupo -N (R9) -C (=0) -R10 é o seguinte grupo:
  10. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que: -R11 é -R11A; -R11A é -Lz-Rz4; -Lz- é -CH2- ou -CH(Me)-; e -Rz4 é independentemente selecionado a partir de:
    e -R1 é -H. 1 Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que: -R11 é -R11B; -RJ1 é independentemente -H, -Me, -Et, -nPr, ou -iPr; -RJ2 é -H; -NRJ3RJ4 é independentemente selecionado a partir de:
    1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo, e 2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo; e -R12 é -H.
  11. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que cada -Rxl, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0RS, -NH2, -NHRS, -NRS2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)Rs, -NRsC(=0)Rs, -C(=0)NH2, C (=0) NHRS, -C(=0)NRs2, -C (=0)-pirrolidino, -C (=0)- piperidino, -C (=0)-morfolino, -C (=0)-piperizino, e -C(=0)-{N-(alquil C1-4) -piperizino }-; e cada -Rx2, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -RT, -OH, -0RT, -C(=0)RT, -NH2, —NHRT, —NRT2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil C1-4) -piperizino, -NHC(=0)RT, e -NRTC(=0)RT.
  12. 14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que cada -Rx3, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, -Br, - I, -Rv, -CN, -OH, -0RV, -NH2, -NHRv, -NRv2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4) -piperizino, -LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV2, -Lv-pirrolidino, -Lv-piperidino, -Lv-morfolino, -Lv-piperizino, -Lv-{N-(alquil C1-4) -piperizino } , -C (=0) OH, -C (=0) 0RV, -C(=0)NH2, C (=0) NHRV, -C(=0)NRv2, -NHC(=0)NH2, -S (=0) 2NH2, -S(=0)2NHRv, -S(=0)2NRv2, e =0.
  13. 15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que cada -Rx3, se presente, é independentemente selecionado a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -Rv, -OH, -0RV, -NH2, -NHRv, -NRv2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, e N- (alquil C1-4) -piperizino.
  14. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: PVA-001 a PVA-005, PVA-008 a PVA-013, PVA-015 a PVA-017, PVA-019 a PVA-086, PVA-089, PVA-092 a PVA-099, PVA-102 a PVA-122, PVA-124 a PVA-138, PVA-141-PVA-l4 4, e PVA-14 6-PVA-216.
  15. 17. Uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  16. 18. Um método para a preparação de uma composição que compreende misturar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um veiculo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  17. 19. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
  18. 20. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para utilização num método de tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérqica; asma brônquica atópica mediada pela IgE; asma brônquica; asma extrínseca; asma induzida por alergénios; asma alérgica exacerbada por infeção com vírus respiratório; asma infeciosa; asma infeciosa provocada por infeção bacteriana; asma infeciosa provocada por infeção fúngica; asma infeciosa provocada por infeção protozoária; ou asma infeciosa provocada por infeção virai; hiperreatividade brônquica associada com asma; ou hiperresponsividade brônquica associada com asma; remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação aérea associada com asma; asma co-apresentadas com uma doença pulmonar obstrutiva crónica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co-apresentada com bronquite crónica; rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada por IgE; conjuntivite alérgica, por exemplo, conjuntivite mediada por IgE; dermatite atópica; uma condição alérgica que é desencadeada por ácaros do pó; uma condição alérgica que é desencadeada pelo alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó; ou atopia canina.
  19. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 20, em que o tratamento compreende adicionalmente tratamento com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de agentes utilizados, ou suscetíveis de serem utilizados, no tratamento de uma doença respiratória.
  20. 22. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 no fabrico de um medicamento para o tratamento de: asma, por exemplo, asma atópica; asma alérgica; asma brônquica atópica mediada pela IgE; asma brônquica; asma extrínseca; asma induzida por alergénios; asma alérgica exacerbada por infeção com vírus respiratório; asma infeciosa; asma infeciosa provocada por infeção bacteriana; asma infeciosa provocada por infeção fúngica; asma infeciosa provocada por infeção protozoária; ou asma infeciosa provocada por infeção virai; hiperreatividade brônquica associada com asma; ou hiperresponsividade brônquica associada com asma; remodelação das vias aéreas associada com uma doença pulmonar alérgica, por exemplo, remodelação aérea associada com asma; asma co-apresentadas com uma doença pulmonar obstrutiva crónica, por exemplo, asma co-apresentada com enfisema; ou asma co-apresentada com bronquite crónica; rinite, por exemplo, rinite alérgica; rinite perene; rinite persistente; ou rinite mediada por IgE; conjuntivite alérgica, por exemplo, conjuntivite mediada por IgE; dermatite atópica; uma condição alérgica que é desencadeada por ácaros do pó; uma condição alérgica que é desencadeada pelo alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó; ou atopia canina.
  21. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o tratamento compreende adicionalmente tratamento com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de agentes utilizados, ou suscetíveis de serem utilizados, no tratamento de uma doença respiratória.
  22. 24. Um método para inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó, in vitro, que compreende colocar o dito alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó em contacto com uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
  23. 25. Um método para inibição de um alergénio peptidase do Grupo 1 do ácaro do pó numa célula, in vitro, que compreende colocar a célula em contacto com uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
  24. 26. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para utilização como um acaricida.
  25. 27. Uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, para utilização como um acaricida.
  26. 28. Uma composição acaricida que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
  27. 29. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 como um acaricida.
  28. 30. Um método para matar ácaros, que compreende expor os ditos ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
  29. 31. Um método de controlo de uma população de ácaros que compreende expor os ácaros a uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16. Lisboa, 5 de Agosto de 2015
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