BR112012007550B1

BR112012007550B1 - composição em gel, produtos para tratamento de verruga, e de calos/calosidades, método para tratar uma doença de pele, dispensador para administrar uma composição para tratar uma doença de pele em um indivíduo, e, método para aprimorar administração tópica de ácido salicílico a um indivíduo.

Info

Publication number: BR112012007550B1
Application number: BR112012007550A
Authority: BR
Inventors: Chen-Nan Su Eric; R Dever Gerald; Scott Rogers William
Original assignee: Bayer Consumer Care Ag; Bayer Consumer Care Holdings Llc; Msd Consumer Care Inc
Priority date: 2009-10-08
Filing date: 2010-10-04
Publication date: 2020-01-14
Also published as: CN107411990A; US20110086109A1; KR101791705B1; JP2014129411A; RU2552470C2; RU2012118757A; JP5798561B2; AR078553A1; AR109324A2; US8883767B2; EP2485720B1; BR112012007550A8; EP2485720A1; ES2688976T3; AU2010303696A1; MX2012004144A; TWI488628B; JP6200546B2; CA2775089C; JP6317958B2

Abstract

composição em gel, produtos de tratamento de verruga, e de calos/calosidade, método para tratar uma doença de pele, dispensador para administrar uma composição para tratar uma doença de pele em um indivíduo, e, método para aprimorar administração tópica de ácido salicílico a um indivíduo. uma composição em gel com baixo teor de éter para aplicação à pele que compreende um agente queratolítico, em particular ácido salicílico e que compreendendo uma nitrocelulose e um ou mais ingredientes voláteis, que forma um filme em contato com a pele adequado para formar uma barreira protetora para o agente queratolítico durante um período de tempo necessário para fornecer tratamento à pele; métodos para tratamento usando tais composição e dispensadores contendo tais composições.

Description

“COMPOSIÇÃO EM GEL, PRODUTOS PARA TRATAMENTO DE VERRUGA, E DE CALOS/CALOSIDADES, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA DE PELE, DISPENSADOR PARA ADMINISTRAR UMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAR UMA DOENÇA DE PELE EM UM INDIVÍDUO, E, MÉTODO PARA APRIMORAR ADMINISTRAÇÃO TÓPICA DE ÁCIDO SALICÍLICO A UM INDIVÍDUO”

Este pedido de patente reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisório USS N°.

61/249.788, depositado em 8 de outubro de 2009. O conteúdo daquele pedido de patente é incorporado em sua totalidade neste relatório descritivo como referência.

Fundamentos

Foram recentemente desenvolvidos sistemas de administração periódica de medicação para fornecer administração de dosagem unitária de produtos cosméticos e medicinais. Estes sistemas são projetados para serem manipulados com facilidade de modo a administrar e aplicar o produto medicinal. Estes sistemas incluem dispositivos tais como dispensadores do tipo caneta descritos na Patente US N°. 7.309.185 e no Pedido de Patente US Publicado N°. 2007/0020038, que se diz que permitem armazenagem de um produto cosmético ou medicinal em um dispositivo que também contenha um aparelho integrado para a aplicação do produto. Diz-se que estes dispositivos são úteis para uma variedade de produtos cosméticos ou medicinais que incluem dentifrícios, tais como gel para os dentes, colutório, líquido para enxague da boca para embranquecer os dentes, cosméticos tais como rime e delineador para os olhos, produtos para cuidados com os cabelos e/ou composições para o tratamento da pele.

Certas composições medicinais / cosméticos tópicas que compreendem solventes voláteis que pudessem fazer uso de tais sistemas de administração não foram disponíveis até agora em tais sistemas. Em particular, estes dispositivos podiam ser úteis para composições líquidas tópicas cosméticas ou medicinais, exceto pelo fato de que as composições contêm grandes quantidades de solventes voláteis necessários para veículos de administração para ingredientes ativos e agentes adicionais, tais como agentes de formação de filme. Por exemplo, a Patente US N°. 5.433.950 descreve certas formulações líquidas e em gel para o tratamento de lesões da pele, cujas formulações contêm um veículo colódio flexível que compreende agente de formação de filme de nitro celulose em solventes voláteis, principalmente dietil éter. Tais composições podem conter ingredientes ativos, tais como agentes queratolíticos, para o tratamento de lesões da pele tais como verrugas, calos e calosidades ou outros distúrbios da pele tal como acne ou psoríase. Por motivo da presença de solventes voláteis nestas formulações qualquer escape substancial de solvente de tal dispositivo para dosagem periódica antes do uso ou entre os usos irá resultar nas composições de tratamento que possuem concentrações mais altas de ingrediente ativo do que as habitualmente permitidas pelas agências reguladoras.

Desse modo, há uma necessidade de composições voláteis que contenham produto cosmético ou medicinal que mantenham concentrações aceitáveis de ingrediente ativo nas composições quando embaladas em um sistema periódico de administração. Além disso, há uma necessidade de uma composição medicinal que forme um filme que forneça capacidades de formação de filme suficientes ainda mantendo concentração de ingrediente ativo aceitáveis nas composições quando contidas em um sistema de aplicação periódica. Tais composições irão resistir melhor à perda de quantidades excessivas de solventes voláteis o que irá resultar no aumento da concentração dos agentes ativos além da permissão reguladora para tais produtos fármacos e ainda formar filmes úteis para tratamento após a aplicação. Estes e outros objetivos são fornecidos pela invenção mais completamente descrito e reivindicado neste caso.

Todas as referências a patentes e sem ser de patentes citadas neste caso são aqui incorporadas em sua totalidade neste relatório descritivo por referência às mesmas. A identificação ou a discussão de qualquer referência nesta seção ou qualquer parte deste relatório descritivo não deverá ser considerada como uma admissão de que tal referência está disponível como técnica anterior ao presente pedido de patente.

Sumário da Invenção

Esta invenção fornece uma composição de gel composição para aplicação tópica que compreende ácido salicílico ou sal do mesmo em uma concentração de até aproximadamente 17% (peso/peso), um agente de formação de filme e um ou mais ingredientes voláteis, em que a composição compreende éter em uma quantidade de entre aproximadamente 3% (peso/peso) e aproximadamente 14% (peso/peso)

A invenção também fornece uma composição de gel para aplicação tópica que compreende ácido salicílico em uma concentração de até aproximadamente 17% (peso/peso), um produto de colódio em uma quantidade entre aproximadamente 5 até aproximadamente 20% (peso/peso) e um ou mais ingredientes voláteis, em que a composição compreende éter em uma quantidade de entre aproximadamente 3% (peso/peso) e aproximadamente 14% (peso/peso).

A invenção também fornece uma composição de gel para aplicação tópica que compreende ácido salicílico em uma concentração de até aproximadamente 17% (peso/peso) e nitro celulose em uma quantidade entre 0,2 e aproximadamente 1,0% (peso/peso).

A invenção também fornece uma composição de gel para aplicação à pele que compreende um agente queratolítico e que compreende um produto colódio em uma quantidade entre aproximadamente 5% e 20% (peso/peso) e um ou mais ingredientes voláteis, em que a composição compreende éter em uma quantidade de entre aproximadamente 3% (peso/peso) e aproximadamente 14% (peso/peso), que forma um filme em contato com a pele adequado para formar uma barreira protetora para o agente queratolítico durante um período de tempo necessário para fornecer tratamento à pele.

A invenção também fornece uma composição de gel para aplicação à pele que compreende um agente queratolítico e que compreende uma nitro celulose em uma quantidade entre aproximadamente 0,2% e 1,0% (peso/peso) e um ou mais ingredientes voláteis, em que a composição compreende éter em uma quantidade entre aproximadamente 3% (peso/peso) e aproximadamente 14% (peso/peso), que forma um filme em contato com a pele adequado para formar uma barreira protetora para o agente queratolítico durante um período de tempo necessário para fornecer tratamento à pele.

A invenção também fornece um método de tratamento de uma doença de pele em um indivíduo que compreende aplicar à pele uma composição da invenção, em que a composição forma um filme em contato com a pele adequado para formar uma barreira protetora para ácido salicílico durante um período de tempo necessário para fornecer tratamento para a lesão.

A invenção também fornece a dispensador para administrar uma composição para o tratamento de uma doença de pele em um indivíduo em que o dispensador compreende uma composição de gel da invenção em um reservatório em comunicação com um meio de distribuição e de um meio para retardar a evaporação de materiais voláteis na composição antes da aplicação a um indivíduo.

Breve Descrição das Figuras

Figura 1 - gráfico que representa a perda percentual média de peso de canetas cheias com formulações de controle e de gel da invenção mantidas à temperatura ambiente (RT) e à temperatura elevada (40 °C) durante 13 semanas.

Figura 2 - fotografia microscópica a um aumento de 20 X que apresenta filme formado por formulação de controle líquida.

Figura 3 - fotografia microscópica a um aumento de 30 X que apresenta filme formado por formulação de controle em gel.

Figura 4 - fotografia microscópica a um aumento de 20 X que apresenta filme formado por formulação de gel da invenção.

Descrição Detalhada

Como descrito neste caso, a presente invenção fornece melhoria ás composições que contenham ingredientes ativos e solventes voláteis e aos dispositivos de administração que armazenam e distribuem tais composições. Em certas modalidades as composições também contêm agentes de formação de filme. As composições da invenção são responsáveis por perda reduzida de ingredientes voláteis quando a composição for armazenada e aplicada com tal dispositivo de administração, em certas modalidades, o dispositivo compreende um sistema de administração do tipo caneta projetado para aplicar convenientemente formulações à pele para tratar uma variedade de condições da pele.

Formulações

Em uma modalidade a invenção fornece uma composição líquida para aplicação tópica que compreende um agente cosmeticamente ou medicinalmente ativo e em que a composição compreende éter em uma quantidade entre aproximadamente 3% (peso/peso) e aproximadamente 14% (peso/peso). Em certas modalidades, o teor de éter está entre aproximadamente 6% e aproximadamente 10% (peso/peso). Em certas modalidades, o teor de éter está entre aproximadamente 6% e aproximadamente 7% (peso/peso). Em certas modalidades o éter pode compreender um éter útil em composições cosméticas ou medicinais, em particular o dietil éter, em certas modalidades as composições podem conter ingrediente álcool volátil adicional, pode compreender um álcool útil em composições cosméticas ou medicinais tais como metanol, etanol e propanol e misturas dos mesmos.

Em certas modalidades, as formulações da invenção são úteis para o tratamento de lesões da pele tais como verrugas, calos e calosidades. Em outras modalidades, as formulações são usadas para tratar outras doenças de pele tais como acne, psoríase, pele seca, onicomicose, unhas encravadas e similares. Quando formulados como produtos para tratamento de verrugas ou como produtos para tratamento de calos e de calosidades, certas modalidades da invenção irão conter o ácido salicílico como o agente ativo. Quando se pretende que a composição sirva para tratar distúrbios ou doenças da unha (isto é, onicomicose), podem ser adicionados outros ingredientes ativos, tais como agentes antifúngicos inclusive clotrimazole, butenafine, terbinafme, miconazole, por exemplo, Como usado neste caso, o termo ácido salicílico inclui o ácido e quaisquer sais ou ésteres dos mesmos que são aceitáveis para uso em uma composição aplicada topicamente. Os sais adequados incluem os sais de sódio, de potássio, de cálcio, de lítio ou de magnésio dos mesmos. Os ésteres adequados incluem os Ci a C4 ésteres dos mesmos, tal como salicilato de metila. Outros ésteres incluem salsalato (ácido salicilsalicílico), o éster salicilato do ácido salicílico. Mais preferivelmente ainda a forma do ácido é empregada como o ingrediente ativo. O ácido salicílico também é conhecido como ácido 2-hidroxibenzólco. Opcionalmente, podem ser empregados outros ingredientes na preparação tópica para ajudar a penetração do ácido salicílico nas unhas e/ou na pele. Tais agentes podem incluir amaciantes para as unhas e avulsos, tais como uréia, agentes de sulfidrila e agentes redutores à base de enxofre tal como sulfeto de sódio, agentes para melhoria de penetração nas unhas e agentes de oclusão e/ou cargas hidrofílicas para promover a hidratação das unhas e/ou da pele.

Os regulamentos para USFDA Monograph ditam limites de concentrações de ingrediente ativo em produtos para tratamento de verrugas e em produtos para tratamento de calos / calosidades para permitir a comercialização do produto sem revisão adicional da agência. Sob tais regulamentos, as concentrações de ácido salicílico que especificam as composições comercializadas são especificamente reguladas. Desse modo, em certas modalidades as composições podem conter ácido salicílico em uma quantidade de até aproximadamente 17% (peso/peso). Em certas modalidades as composições podem conter ácido salicílico em uma quantidade entre aproximadamente 5% e aproximadamente 17%. No entanto, o ensinamento da invenção em questão considera um mais alto teor de ácido salicílico em tais formulações como um perito na técnica pode preparar apesar de tais formulações estarem dentro dos regulamentos de certos produtos medicinais ou cosméticos.

Em outras modalidades, a invenção também compreende uma composição de gel para aplicação tópica que compreende ácido salicílico e que contém um produto de colódio em uma quantidade entre aproximadamente 5 e aproximadamente 20% (peso/peso). Como usado neste caso o termo produto de colódio inclui tanto colódio como produto colódio flexível. Os produtos de colódio são formulações definidas na USP que compreendem nitro celulose, dietil éter e álcool etílico.

A nitro celulose age como um agente de formação de filme que protege o ingrediente ativo, neste caso, o ácido salicílico, contra evaporação durante um período de tempo suficiente para o ingrediente ativo efetuar o tratamento. O colódio flexível difere do colódio pela adição de cânfora e de óleo de mamona como agentes plastificantes. Em certas modalidades a composição irá conter um produto colódio em uma quantidade entre aproximadamente 5% e aproximadamente 10% (peso/peso). Assim, em certas modalidades, a invenção fornece uma composição líquida para aplicação a uma lesão da pele que compreende ácido salicílico e que compreende nitro celulose em um intervalo entre aproximadamente 0,2% e

1,0% (peso/peso) em que a composição forma um filme em contato com a pele o que é adequado para formar uma barreira protetora para o ácido salicílico durante um período de tempo necessário para fornecer tratamento para a lesão. Em certas modalidades a composição pode compreender nitro celulose em uma quantidade entre aproximadamente 0,25% e aproximadamente 0,50% (peso/peso).

Em certas modalidades, a invenção fornece uma formulação de ácido salicílico que reduz a quantidade dos solventes mais voláteis historicamente usados em formulações deste tipo, tal como o éter etílico, que possui um ponto de ebulição = 34,5 °C, enquanto ainda mantém uma formulação de gel viável que pode ser aplicada gota a gota pelo dispensador de dosagem unitária periódica sobre a superfície de um indivíduo que necessite esta aplicação. A aplicação da formulação de ácido salicílico com tal dispositivo irá formar um filme de distribuição de ácido salicílico sobre a pele. Em certas modalidades, a invenção compreende uma formulação que contém pequenas quantidades de solventes de baixo ponto de ebulição, por exemplo, aqueles com pontos de ebulição menores do que 40 °C, tal como éter etílico e compreende maiores quantidades de solventes de pontos de ebulição mais altos, por exemplo, aqueles com pontos de ebulição acima de aproximadamente 70 °C que ainda dissolvem os polímeros formadores de filme e produzem bons filmes quando aplicados à pele. Exemplos de tais solventes de pontos de ebulição mais altos incluem, por exemplo, acetato de etila (ponto de ebulição p = 77 °C) e acetato de isobutila (ponto de ebulição = 118 °C).

Em certas modalidades, as composições da invenção também podem compreender agentes espessantes / viscosificantes adicionais. Por exemplo, polímeros celulósicos tal como hidroxipropil celulose, inclusive Kluce!® HF (Hercules Inc. Aquaion Division Hopewell, VA USA), podem ser adicionados em uma quantidade de até aproximadamente 2,6%. Em certas modalidades, as formulações da invenção também compreendem quantidades reduzidas de lactato de etila, que é um plastificante tanto para nitro celulose como para hidroxipropil celulose, de modo a estar presente em uma quantidade para melhorar a resistência / flexibilidade dos filmes secos aplicados produzidos pelas formulações.

Em certas modalidades, as formulações da invenção podem conter nitro celulose adicional em uma quantidade para melhorar a resistência / flexibilidade dos filmes secos aplicados. Por exemplo, as formulações podem conter nitro celulose proveniente de uma solução de piroxilina em um solvente apropriado de ponto de ebulição mais alto tal como acetato de etila ou outros acetatos de alquila, como mencionados antes. Tais soluções de piroxilina são comercialmente disponíveis (CAS 9004-70-0) (Alfa Chem, Kings Point, NY USA) e têm sido usadas em aplicações cosméticas tais como em esmalte para unhas e em lacas para mobília. Em certas modalidades, a invenção pode compreender polímero compatíveis com nitro celulose para melhorar as características formadoras de filme, por exemplo, materiais poliméricos de Gantrez tais como Gantrez ES-425, Gantrez ES 335-1 e Gantrez ES-225 produzidos por ISP International Specialty Products (Wayne, NJ, USA). Estes polímeros de Gantrez são alquil ésteres de polimetil vinil éter / ácido maléico (PVM/MA), inclusive ésteres butílicos, isopropílicos e etílicos de PVM/MA. Os peritos na técnica irão reconhecer que os polímeros de PVM/MA apropriados irão apresentar compatibilidade com outros formadores de filme polimérico / agentes viscosificantes nas formulações propostas para formar filmes de boa qualidade, fortes, flexíveis depois da aplicação.

Em certas modalidades, as composições da invenção podem compreender um anestésico local em compostos usados para terapia contra verrugas tradicional, a presente invenção alivia o desconforto localizado e a irritação frequentemente associada com a aplicação de queratólises à pele. Os anestésicos locais incluem, porém não estão limitados a, ésteres de ácido benzóico, tais como benzocaína, procaína, tetracaína e cloroprocaína e amidas tais como bupivacaína, dibucaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína e etidocaína. A quantidade de anestésico local presente será aquela que é eficaz para se conseguir anestesia localizada na área em que é aplicada a composição, de modo geral de desde aproximadamente 0,5% até aproximadamente 15% ou mais e de preferência de desde 1% até 10% em peso de composição. Para a lidocaína, por exemplo, a faixa eficaz é de desde aproximadamente 0,5% até aproximadamente 4%. Com a benzocaína, a faixa eficaz é de dede aproximadamente 5% até aproximadamente 25%.

Métodos de Tratamento

A invenção também fornece métodos de tratar várias doenças de pele com as composições com baixo teor de éter da invenção. Desse modo, em certas modalidades a invenção fornece um método de tratar uma doença em um indivíduo que compreende aplicar ao indivíduo uma composição que compreende um agente queratolítico e que compreende nitro celulose em uma quantidade entre aproximadamente de 0,2 e 1,0% (peso/peso) à área afetada, em que a composição forma um filme em contato com a pele adequado para formar uma barreira protetora para o agente queratolítico durante um período de tempo necessário para fornecer tratamento à área afetada. Como demonstrado a seguir, as composições de gel formuladas com o baixo teor de éter da presente invenção fornecem surpreendentemente filmes superiores às composições anteriores. Assim acredita-se que as composições irão ser responsáveis por progressos nos tratamentos de distúrbios que possam conduzir a tratamento com tais composições devido aos benefícios da exposição aperfeiçoada aos agentes ativos provenientes dos filmes melhorados. Em certas modalidades o agente queratolítico pode ser ácido salicílico, ácido ascórbico, pantotenato de cálcio, ácido acético glacial, ácido láctico, resina de podofillum e cloreto de zinco ou combinações dos mesmos.

Em certas modalidades, o ácido salicílico pode estar presente em uma quantidade de até aproximadamente 17%. Em certas modalidades o ácido salicílico pode estar presente em uma quantidade de entre aproximadamente 5% (peso/peso) e 17% (peso/peso). Em certas modalidades, a doença pode compreender uma lesão na pele, tais como verrugas, calos e calosidades. Em outras modalidades, a doença pode compreender acne, psoríase, pele seca, onicomicose ou unhas encravadas.

Os agentes queratolíticos são usados topicamente no tratamento de hiperqueratose e agem amaciando e destruindo a camada córnea da pele melhorando desse modo a descamação do ponto de aplicação. Desse modo, em um aspecto a presente invenção é útil no tratamento de hiperqueratose que usa uma composição fluida formadora de filme da invenção que compreende um agente queratolítico tais como ácido salicílico, colódio flexível e um polímero topicamente aceitável em uma quantidade suficiente para aumentar a resiliência do filme formado irá exibir a aceitação melhorada e a eficácia terapêutica melhorada.

A presente invenção também inclui o método de tratamento de verrugas que compreende aplicar à verruga uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma composição da invenção. Em certas modalidades o método compreende aplicar uma composição da invenção que compreende o ácido salicílico ou um sal do mesmo. De modo geral, a composição pode ser aplicada à verruga diariamente ou durante intervalos intermitentes, tais como por duas a três vezes por semana. A duração do tratamento pode variar bastante, dependendo do tamanho da verruga.

A presente invenção também inclui um processo de tratamento de onicomicose que compreende aplicar a uma unha uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma composição da invenção. De modo geral, a preparação pode ser aplicada às unhas diariamente ou durante intervalos intermitentes, tais como duas a três vezes por semana. A duração do tratamento pode variar bastante, dependendo do grau de gravidade da invenção, da parte do corpo onde a unha estiver sendo tratada, da idade da pessoa, da espessura da unha, da velocidade de crescimento da unha e similares. De modo geral, pode se esperar que as unhas do pé de uma pessoa mais jovem possam receber tratamentos com intervalo de até 6 meses, ao passo que se pode esperar que as unhas do pé de uma pessoa mais idosa recebam tratamentos com intervalo de até aproximadamente um ano. Estes períodos de tempo refletem o tempo necessário para que as unhas do pé cresçam completamente para fora do dedo. Pode-se esperar que o tratamento das unhas das mãos seja mais rápido, pois o crescimento das unhas das mãos se faz em aproximadamente o dobro do crescimento das unhas dos pés. A eficiência do tratamento pode ser avaliada pela remissão ou pelo desaparecimento dos sintomas. Pode-se esperar que casos menos graves em que parte da porção distai da unha é infectada para requerer menos tempo para tratamento.

Dispositivo

A invenção também fornece um dispensador para administrar uma composição para tratamento de um distúrbio da pele como descrito neste caso em que o dispensador compreende uma composição líquida da invenção em um reservatório em comunicação com um meio de dispensação e meios para retardar a evaporação de materiais voláteis em uma composição antes da aplicação a um indivíduo. Em certas modalidades da invenção, o dispensador está na forma de um dispositivo semelhante a uma caneta.

Em certas modalidades, o dispensador compreende meios adicionais para retardar a evaporação de ingredientes voláteis das composições, tal como uma bolsa que é fabricada com filmes barreira e que é vedada depois que o dispensador é colocado dentro. Em modalidades adicionais, os meios para retardar a evaporação de materiais voláteis consiste na colocação de um mecanismo de vedação entre o reservatório e os meios de administração.

Em certas modalidades a invenção fornece um meio para aplicar as formulações que contenham ácido salicílico a um indivíduo que necessite as mesmas por aplicação da formulação com um dispositivo que compreende um reservatório que contém a formulação de ácido salicílico, uma ponta para administração para comunicar a formulação do reservatório para a superfície de um indivíduo, tal como a pele ou as unhas ou a superfície dos cabelos e mecanismo de pressão para forçar a formulação através da ponta para administração. O mecanismo de pressão pode ser um pistão operado mecanicamente pelo usuário ou um mecanismo similar que force a formulação através de uma abertura na ponta para administração. A invenção também fornece um dispositivo para administração para retardar a liberação dos ingredientes solventes voláteis para fora do sistema dispensador do tipo caneta. Em certas modalidades o dispositivo para administração compreende um dispensador do tipo caneta com um reservatório em formato de barril que contém o ácido salicílico, uma ponta para administração que retém a formulação no reservatório até que a pressão no reservatório faça com que a formulação se mova através de uma barreira na ponta para administração e forme uma gotícula para ser aplicada à superfície de um indivíduo necessitado. A pressão pode ser aplicada, por exemplo, pelo uso de um pistão que é ativado pelo indivíduo. O dispositivo pode opcionalmente conter uma tampa para fechar a ponta do dispensador quando não estiver em uso. As melhorias fornecidas pela presente invenção incluem elementos do projeto da própria caneta inclusive estilo e materiais de construção do meio de vedação. Em certos dispositivos da técnica anterior o meio de vedação é um anel em “O” (O RING) localizado na extremidade do pistão do dispensador do tipo caneta em oposição à extremidade da ponta para administração do dispositivo. Em certas modalidades, a invenção compreende equipar o dispositivo com um grande número de anéis do tipo “O” de borracha ou meio de vedação equivalente, feito de materiais adequados, resistentes a solvente, na extremidade da ponta do dispensador, para vedar qualquer liberação de ingredientes voláteis da formulação de um dispositivo cheio. Além disso, o dispositivo da invenção pode compreender uma ou mais fitas adesivas de filme de barreira contra solvente, por exemplo, tal como 9792R Aluminum Tape disponível pela 3M (St. Paul, MN, USA) para vedar as juntas nas canetas, tal como entre uma tampa que recobre o dispensador do tipo caneta e o barril do tipo caneta cheio com a formulação. Em certas modalidades, o dispositivo da invenção também pode compreender encaixar o dispositivo em uma embalagem secundária, seja em combinação com ou independente das modificações da formulação mencionadas acima, selantes, colando, por exemplo, colocando o dispositivo para administração cheio em uma bolsa feita de filme laminado para embalar que possa ser vedado a quente, tal como um material de PET / folha de alumínio / material adesivo tais como aqueles disponíveis pela Hueck Foils, (por exemplo, TPMSF005SB) (Wall, NJ, USA).

Experimental

A Tabela 1 apresenta formulações experimentais em gel que contêm 17% em peso/peso de ácido salicílico que foram preparadas e comparadas com duas formulações de ácido salicílico conhecidas para determinar a sua capacidade de aguentar evaporação de produto volátil em dispositivos para administração do tipo caneta. A formulação de gel de controle contém menores quantidades de colódio e assim menor teor de éter, do que o líquido de controle e o álcool adicionado. As Formulações experimentais de gel foram projetadas com menores quantidades de do que a formulação de gel de controle para diminuir ainda mais o ingrediente volátil e diminuir a evaporação de solvente, mais ainda para produzir um filme viável após a aplicação à pele. Todas as quantidades na tabela estão relacionadas por cento em peso de formulação. As quantidades em peso estão relacionadas para os componentes de colódio flexível (piroxilina (nitro celulose), óleo de mamona, cânfora, etanol e éter etílico) baseado em por cento em peso de colódio flexível.

Tabela 1

Ingrediente	Ex. 1	Ex. 2	Ex. 3	Ex. 4	Gel de Controle	Líquido de Controle
Álcool SDA-40B	51,60	51,60	51,60	51,60	51,60	0,00
Lactato de Etila	10,00	15,00	20,00	25,00	5,00	15,00
Indopol L- 50	0,10	0,10	0,10	0,10	0,10	0,10
Ácido salicílico USP	17,00	17,00	17,00	17,00	17,00	17,00
Colódio flexível USP	20,00	15,00	10,00	5,00	25,00	64,9
(Piroxilina)	0,98	0,74	0,49	0,25	1,23	3,19
Óleo de mamona	0,60	0,45	0,30	0,15	0,75	1,95
(Cânfora)	0,40	0,30	0,20	0,10	0,50	1,30
(etanol)	4,84	3,63	2,43	1,22	6,05	15,8
(Éter dietílico)	13,2	9,87	6,58	3,29	16,5	42,7
Klucel HF	1,30	1,30	1,30	1,30	1,30	0,00
Total	100	100	100	100	100	100

Todas as formulações foram preparadas em recipientes que usam um motor para misturação operado com ar comprimido, um eixo para misturação de lâmina dupla. Para filmes são usados para recobrir a abertura 5 do recipiente durante a operação de misturação. Álcool, lactato de etila e Indopol L-50 foram carregados primeiro no recipiente e misturados durante 10 minutos. Então o ácido salicílico foi adicionado à mistura e misturado durante 30 minutos. A seguir, foi adicionado colódio flexível à mistura e misturado durante 10 minutos. Então foi adicionado à mistura lentamente 10 Klucel HF em pó mantendo-se a misturação durante um período de tempo de aproximadamente 3 até 5 minutos e a mistura final também é misturada durante 30 minutos para completar a composição.

As formulações 3 e 4 em gel do Exemplo foram escolhidas para análise adicional em comparação com a formulação de gel de controle 15 para determinar os efeitos da formulação sobre a evaporação dos produtos voláteis com o passar do tempo à temperatura ambiente e a 40 °C quando armazenada em dispositivos para administração do tipo caneta. As formulações foram carregadas em seringas de 60 cm³ que foram usadas para encher com as soluções de gel os barris do tipo caneta. Os barris do tipo caneta foram selados com peças encaixadas de plástico, recoberta com pontas de bico de silicone e botão de pressão adaptado com tampas. As amostras de caneta foram envelhecidas à temperatura ambiente e a 40 °C durante 13 semanas. A Figura 1 apresenta os resultados do teste que demonstra que as formulações da invenção fornecem melhoria substancial na redução da perda de ingredientes voláteis com o passar do tempo tanto à temperatura ambiente como em condições de temperatura elevada.

A formulação de gel do Exemplo 3 também foi sujeita a um teste de formação de filme in vitro em comparação com a formulação de líquido de controle. A Figura 2 é uma fotografia microscópica de uma amostra de duas gotas da formulação de líquido de controle depositada sobre uma lâmina de vidro de microscópio com um conta-gotas e então seca durante vários minutos até ficar completamente seca. A imagem digital de microscopia foi feita com um aumento de 20 X. O marcador sobre a fotografia microscópica demonstra que o ponto de filme seco sobre a lâmina de vidro é de aproximadamente 7,5 mm de diâmetro. A Figura 3 é uma fotografia microscópica de duas gotas de formulação de gel de controle depositadas sobre uma lâmina de vidro de microscópio com um conta-gotas e então seca durante vários minutos até ficar completamente seca. A imagem foi criada usando o mesmo microscópio com um aumento de 30 X. O marcador sobre a fotografia microscópica demonstra que o ponto de filme seco possui aproximadamente 4 mm de diâmetro. A Figura 4 é uma fotografia microscópica de duas gotas de formulação 3 de exemplo de gel depositadas sobre uma lâmina de vidro de microscópio com um conta-gotas e então seca durante vários minutos até ficar completamente seca. A imagem foi criada usando o mesmo microscópio com um aumento de 20 X. O marcador sobre a fotografia microscópica demonstra que o ponto de filme seco possui aproximadamente 8,1 mm de diâmetro.

A comparação da Figura 2 (líquido de controle), da Figura 3 (gel de controle) e da Figura 4 (formulação 3 do exemplo) demonstra o 5 benefício inesperado na formação de filme demonstrada pela formulação do exemplo da invenção. O ponto de filme seco proveniente do líquido de controle e as fórmulas de gel secam primeiro ao redor da circunferência externa das gotas, resultando em um filme muito mais espesso, como uma cordilheira de montanhas naquela área. Por causa disso, há substancialmente 10 menos material depositado sobre a lâmina nas regiões internas da cordilheira de montanhas e os filmes não são de espessura uniforme através de sua área. Os filmes de controle também demonstram uma estrutura agregada de muitas pequenas subpartículas do tamanho do micron e aglomerados de subpartícuias. Em contraste, o exemplo gel formulação 3 de filme seco seca 15 uniformemente através de sua superfície toda, não pelas bordas e embora sejam visíveis alguns agregados maiores de pequenas partículas, como um todo este é mais denso e mais uniforme em toda a sua área

Claims

Reivindicações

1. Composição de gel para aplicação tópica, caracterizada por compreender um agente queratolítico, uma nitrocelulose em uma quantidade entre 0,25% e 0,50% (peso/peso) e éter em uma quantidade entre 6% (peso/peso) e 10% (peso/peso) que formam um filme em contato com a pele adequado para formar uma barreira protetora para o agente queratolítico.
2. Composição de gel de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo éter estar presente em uma quantidade entre 6% a 7% (peso/peso).
3. Composição de gel de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente queratolítico ser escolhido dentre ácido salicílico, ácido ascórbico, pantotenato de cálcio, ácido acético glacial, ácido lático, resina de podofillum e cloreto de zinco ou combinações dos mesmos.
4. Composição de gel de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo agente queratolítico ser o ácido salicílico.
5. Composição de gel de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo ácido salicílico estar presente em uma quantidade de até 17% (peso/peso).
6. Composição de gel de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo ácido salicílico estar presente em uma quantidade entre 5% (peso/peso) e 17% (peso/peso).
7. Composição de gel de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um anestésico.
8. Dispensador para administrar uma composição de gel de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo distribuidor compreender um reservatório para conter a composição de gel em que o referido reservatório está em comunicação com um meio de distribuição e o meio para retardar a evaporação de materiais voláteis na composição antes de sua aplicação, em que o meio para retardar a evaporação de materiais voláteis é uma bolsa que é selada após o dispensador ser colocado dentro.
9. Dispensador de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por estar na forma de um dispositivo semelhante a uma caneta,

Petição 870190116390, de 11/11/2019, pág. 12/13

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10. Distribuidor de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a bolsa compreende filme de barreira.
11. Distribuidor de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo meio para retardar a evaporação de materiais voláteis é a inserção de um mecanismo de vedação entre o reservatório e os meios de distribuição.