ES2276697T3

ES2276697T3 - Formulacion capaz de cambiar de fase para suministrar medicamentos por via topica.

Info

Publication number: ES2276697T3
Application number: ES00966921T
Authority: ES
Inventors: Jie Zhang
Original assignee: Zars Inc
Current assignee: Zars Inc
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2020-09-27
Also published as: AU7719800A; EP1702597A2; DE60032021T2; ATE345757T1; JP2007217431A; EP1702597A3; CA2386017A1; CA2386017C; PT1244401E; CN101219108A; EP1244401B1; CN1376043A; WO2001022907A1; CN100367927C; DK1244401T3; US6528086B2; CY1106010T1; JP2007126462A; EP1244401A1; US20020004063A1

Abstract

Dispositivo para filtrar material ferromagnético de un fluido en el que se encuentra suspendido dicho material, que comprende un imán (2) y un par de placas metálicas (5, 6), teniendo dicho imán (2) superficies (3, 4) de polaridad magnética opuesta, estando dispuestas dichas placas (5, 6) en contacto con dichas superficies (3, 4) respectivamente, teniendo cada placa una pluralidad de entrantes (7, 8) sobre su perímetro exterior (9, 10), sirviendo los entrantes (7) de una placa (5) como medio de entrada del fluido en el dispositivo y los entrantes (8) de la otra placa (6) como medio de salida del fluido desde el dispositivo, alternando dichos entrantes (7, 8) con partes polarizadas (11, 12) magnéticas que se extienden radialmente más allá de un perímetro exterior de las superficies magnéticas, estando orientadas dichas placas (5, 6) de manera que los entrantes (7) y las partes polarizadas (11) de una placa (5) se encuentran alineados axialmente con los entrantes (8) y las partes polarizadas(12) de la otra placa (6), caracterizado porque el campo magnético generado por una parte polarizada (11) actúa recíprocamente con el de las partes polarizadas opuestas (12) para formar campos magnéticos de extensión axial que atraen, para facilitar la atracción preferencial y la retención de material ferromagnético, respectivamente, hacia y dentro del espacio o la zona entre las mismas.

Description

Formulación capaz de cambiar de fase para suministrar medicamentos por vía tópica.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

Esta invención se refiere a los métodos, formulaciones y aparato que permiten aplicar formulaciones farmacéuticas fluidas y menos que sólidas sobre ciertas superficies corporales humanas y luego convertirlas en un estado más sólido, facilitando por este medio la administración y eliminación de la formulación después de la aplicación.

Esta invención se refiere asimismo a los métodos y formulaciones que puedan anestesiar la piel o ciertas superficies corporales humanas y tejidos aproximados expuestos, como cuando la piel tiene una herida de abrasión, laceración, o post-quirúrgica. De forma más específica, la presente invención se refiere a formulaciones anestésicas menos que sólidas y a sistemas de suministro que puedan ser aplicados sobre la piel o superficies expuestas y posteriormente convertidos en un estado sólido blando consistente y que luego puedan ser despegados después de haber conseguido el efecto anestésico.

Además, esta invención se refiere a la aplicación de formulaciones en las cuales la mayoría de los agentes anestésicos locales son aplicados en un estado no-disuelto sobre una superficie corporal humana que carece sustancialmente de una barrera o capa de la piel, tal como el estrato córneo, para obtener una liberación más controlada y prolongada del(los) agente(s) anestésico(s) local(es).

2. Antecedentes de la invención

Numerosas formulaciones médicas aplicadas tópicamente sobre superficies corporales humanas se encuentran en forma de pastas, geles, ungüentos, crema, soluciones similares a los estados menos que sólidos que son vulnerables a ser quitados inadvertidamente o separarse del lugar de aplicación. Por ejemplo, después de aplicar una formulación en solución sobre la piel humana, puede quitarse rápidamente y por lo tanto resultar en un tiempo de contacto corto con el lugar de aplicación original. Después de aplicar una crema sobre la piel de un brazo, puede eliminarse en las actividades diarias si no está cubierta de una protección. Si se aplicara una crema o solución minoxidil sobre el cuero cabelludo para fomentar el crecimiento del cabello antes de dormirse, puede ser eliminada en la almohada durante la noche. Además, numerosas formulaciones "menos que sólidas" son sucias y cuesta eliminarlas.

El suministro tópico de anestesia es un buen ejemplo de cómo los métodos y formulaciones de suministro del arte anterior están limitados. Los procedimientos médicos sobre la piel son a menudo dolorosos. La mayoría de la gente está familiarizada con el dolor y la molestia asociados a los procedimientos menores en la piel, tal como recibir puntos de sutura o quitar un lunar. Los pacientes que experimentan estos procedimientos aprecian las ventajas de la anestesia rápida y eficaz. Incluso los procedimientos cosméticos recientemente desarrollados, tales como la reparación de la piel con láser y la eliminación con láser de manchas rojas de nacimiento o marcas de nacimiento similares, requieren una anestesia importante. Los procedimientos cosméticos en el cutis pueden resultar especialmente dolorosos. Actualmente, se pueden utilizar varios métodos del arte anterior para anestesiar la piel antes de administrar estos procedimientos médicos y cosméticos, incluida la anestesia general o bloqueo nervioso regional por inyección, anestesia local suministrada por inyección, y anestesia local suministrada tópicamente, tal como la aplicación de una mezcla eutéctica de crema anestésica local (crema EMLA) sobre la piel.

Los métodos del arte anterior para anestesiar la piel poseen inconvenientes serios. La anestesia general o el bloqueo nervioso regional por inyección necesitan normalmente la implicación de un anestesista y típicamente no puede realizarse en un marco de consulta privada. La inyección de anestesia local es dolorosa, invasiva, y puede cambiar la forma de la superficie de la piel. Asimismo dejará agujeros de agujas en la piel y puede dejar costras o cicatrices. Los inconvenientes de la inyección con aguja pueden ser especialmente inaceptables cuando la anestesia debe ser suministrada a los tejidos faciales. Aunque la utilización de crema EMLA no sea invasiva, el tiempo de inicio es a menudo demasiado largo. Además, la crema EMLA necesita ser cubierta de una membrana de oclusión mientras se espera el efecto anestésico y la crema EMLA ensucia la piel lo que debe ser eliminado después de suministrar la anestesia.

Lo mismo que los pacientes se benefician de una anestesia eficaz de la piel para ciertos procedimientos médicos y cosméticos, los pacientes que experimentan molestias como resultado de superficies corporales humanas expuestas y de procedimientos asociados a las superficies expuestas de tratamiento pueden beneficiarse también de una anestesia local adecuada. Los pacientes con heridas abiertas, como abrasiones, laceraciones o úlceras pueden necesitar anestesia para controlar el dolor y limpiar o cerrar la herida. Las superficies ulcerosas crónicas, las superficies que tienen costras y tejidos muertos (es decir, que recubren una herida de quemadura), necesitan ser desbridadas de vez en cuando.

El desbridamiento es un procedimiento doloroso si no se proporciona anestesia. Se pueden utilizar analgesia general, analgésicos narcóticos intravenosos, bloqueo nervioso regional por inyección, y anestesia epidural para controlar el dolor asociado al desbridamiento o heridas. Sin embargo, el suministro de un analgésico general, bloqueo nervioso regional por inyección, analgésico epidural o intravenoso requiere típicamente un personal médico especialmente formado y/o la aplicación de un equipo médico especial. Los procedimientos exponen también a los pacientes a riesgos importantes y exponen a los cuidadores a una responsabilidad importante. La aplicación de la formulación analgésica en la cual la mayoría del medicamento activo está disuelto en la piel que carece de estrato córneo puede resultar en una absorción peligrosamente rápida del medicamento y una corta duración del efecto.

Algunos agentes anestésicos locales utilizados en las formulaciones del arte anterior y aparato de esta invención para anestesiar de forma no-invasiva o proporcionar analgesia a las superficies corporales humanas y tejidos debajo de la superficie tienen limitaciones importantes. Algunos anestésicos locales comúnmente utilizados, como la lidocaína, tienen una penetración relativamente limitada y mantienen el efecto analgésico durante un período de tiempo relativamente corto.

Por lo tanto, resultaría ventajoso desarrollar métodos en los cuales la formulación se encuentre en una forma menos que sólida, tal como una pasta, gel, ungüento, crema o solución, antes de ser aplicada en la superficie corporal humana y que luego la formulación se pueda convertir en un gel consistente, solidificado por cierto mecanismo durante la aplicación para facilitar su eliminación. Para algunas medicaciones, resultaría también ventajoso que el medio para convertir la formulación en un sólido consistente incluyera también una protección oclusiva que inhibiera la evaporación del disolvente en la formulación e impidiera que la formulación se quitara.

Sería particularmente ventajoso desarrollar métodos y formulaciones para anestesiar la piel de forma adecuada y no-invasiva, especialmente el cutis. Resultaría también ventajoso desarrollar métodos y formulaciones para anestesiar de forma más adecuada y segura las superficies corporales humanas expuestas. Además resultaría una ventaja desarrollar una formulación anestésica que pueda suministrar anestésico rápida y transdérmicamente y que pueda ser eliminado fácilmente.

En esta solicitud, la expresión "fase menos que sólida", "estado menos que sólido", o "forma menos que sólida" significa, salvo que se describa particularmente de otro modo, una forma que no es tan dura ni tan consistente como un gel solidificado. Los ejemplos de sustancias "menos que sólidas" como éstas incluyen la pasta dentífrica, crema, ungüento, etc. Una propiedad común de estas sustancias "menos que sólidas" es que la sustancia no es fuertemente adherente, o en otras palabras, la sustancia es un líquido o un fluido muy viscoso. En términos prácticos, una sustancia "menos que sólida" es una sustancia que uno puede agarrar y levantar como un todo adherente.

La publicación de la patente de los Estados Unidos No. 5.906.814 revela una composición peliculígena que comprende etanol, agua, hidroxi-propil-celulosa y tetracaína en una composición peliculígena tópica.

Sumario y objetos de la invención

La presente invención se dirige a un método y dispositivo para suministro dérmico de una formulación de medicamento. De forma más específica, la invención es un método y dispositivo para administrar un medicamento suministrado tópicamente mediante la utilización de una formulación que es aplicada a la piel de un paciente como fluido, moldeable, o formulación de medicamento menos que sólido, pero que puede convertirse posteriormente en una fase sólida blanda, consistente, para facilitar la eliminación de la formulación. La formulación comprende generalmente un anestésico local tópicamente suministrado, alcohol polivinílico como agente de conversión, y agua. El medicamento se dispersa en un soporte. En el momento de la aplicación de la formulación a la piel, la formulación se encuentra en una fase menos que sólida. Al final del tratamiento, la formulación es un sólido blando, consistente que puede despegarse limpiamente de la piel.

El producto farmacéutico o medicamento tópicamente suministrado puede ser un único medicamento, tal como un único anestésico local, o una combinación de medicamentos, tal como una mezcla eutéctica de lidocaína y tetracaína. El medicamento puede dispersarse por toda la formulación en una forma sólida, disolverse en gotas de aceite que se dispersan en el vehículo, o en solución acuosa dentro del vehículo. El medicamento debe poder ser suministrado transdérmicamente y tener una velocidad de permeabilidad que permita un suministro controlado y eficaz del medicamento mediante la presente invención. Alternativamente, el medicamento puede tener una velocidad de permeabilidad que puede ser incrementada de modo tal que pueda ser eficaz con la presente invención, tal como con intensificadores de impregnación.

El vehículo puede ser uno o más excipientes farmacéuticos conocidos en el arte. El vehículo puede proporcionar también un medio estable para el medicamento. Por ejemplo, el vehículo puede contener tampones para mantener un pH adecuado o puede contener agentes para reducir las reacciones hidrolíticas entre los ingredientes de la formulación. El vehículo facilita también la aplicación de la formulación. Los ingredientes que permiten que la formulación mantenga una viscosidad deseada durante la aplicación pueden hacer que la aplicación de la formulación sea más fácil. El vehículo facilitará asimismo el suministro del medicamento. Se puede provocar que los intensificadores de impregnación en el vehículo incrementen la velocidad de absorción del medicamento. El vehículo puede también ayudar en la eliminación de la formulación después del suministro. De forma específica, el vehículo puede contener ingredientes tales como agentes emulsionantes, plastificantes, agentes de viscosidad, y agentes higroscópicos.

El agente de conversión proporciona a la formulación la capacidad de cambiar desde una fase a otra fase más sólida y consistente, tal como un líquido o crema en un sólido blando. La formulación es aplicada a la piel de un paciente de forma tal que se forme una capa continua de formulación. (Naturalmente, la formulación puede aplicarse en distintas zonas de la piel de un paciente para formar varias "capas continuas" distintas.) Cuando el cambio de fase tiene lugar, la formulación solidificada se elimina con más facilidad de la piel del paciente. La formulación no deja atrás residuos o películas. Es posible que en ciertas circunstancias muchas formulaciones en forma de gel, crema o pasta puedan secarse para producir un sólido. Sin embargo, una característica única de la formulación en esta invención es que la fase sólida (que se convierte desde la formulación original menos que sólida) es consistente y posee cierta resistencia de modo que pueda despegarse de la superficie corporal como una capa, dejando poca formulación residual. La formulación en forma sólida será también flexible y no frágil.

Para algunas formulaciones, el cambio de fase puede desencadenarse pasivamente. La iniciación pasiva del cambio de fase puede ser el resultado de un cambio en el medio al sacar la formulación del almacenamiento y aplicarla en la piel del paciente. La iniciación pasiva no requiere que el paciente o cuidador empiece activamente el proceso de conversión de la formulación; el proceso de conversión es iniciado por alguna condición natural. Por ejemplo, un cambio de fase que se inicia pasivamente tiene lugar cuando el contenido en agua de la formulación cambia debido a la evaporación a la atmósfera y los ingredientes farmacéuticos remanentes pueden comprender un agente gelificante que permite que la formulación se convierta en un gel o sólido blando, consistente. El alcohol polivinílico puede actuar como agente de conversión y transformar la formulación en crema en un sólido ya que la formulación pierde agua a la atmósfera a través de la evaporación. Otros iniciadores ambientales potenciales que pueden iniciar un cambio pasivo de fase incluyen, sin limitarse a ello, la exposición de la formulación a la temperatura de la superficie corporal humana y/o la exposición de la formulación al aire o la luz. Estos iniciadores pasivos pueden actuar asimismo como mecanismo de seguridad para ayudar a impedir una sobredosis.

Otro mecanismo para convertir una formulación líquida, pasta o crema en un gel consistente, solidificado implica la utilización de polímeros en gel térmicamente reversibles (un "gel térmico"), como el Pluronic F127 fabricado por BASF Corporation, USA. Una solución que contenga cierta cantidad de gel térmico permanece generalmente como líquido a temperatura ambiente y se convierte en un gel no-fluido después de aumentar la temperatura a cierto nivel. Algunas realizaciones de esta invención utilizan gel térmico en formulaciones farmacéuticas líquidas, pasta o crema. La formulación permanece como líquido viscoso, tal como una pasta o crema, a temperatura ambiente. Cuando se aplica la formulación a la superficie corporal humana, la temperatura corporal provoca que el gel térmico convierta la formulación en un gel no-fluido. El gel no-fluido, "no fluyente" tiene ventajas con respecto a la forma original de la formulación debido a que el gel no-fluido es más difícil de separarse, no sale del lugar de aplicación y sigue siendo posible eliminarlo fácilmente.

Con el fin de lograr la conversión en gel no-fluido en una superficie corporal humana, puede resultar necesario optimizar la temperatura de conversión mediante un diseño especial de la estructura química y/o componentes del polímero en gel térmico. Por ejemplo, los geles térmicos diseñados para su utilización en formulaciones inyectables tales como las que se encuentran en el arte anterior, pueden tener una temperatura de conversión aproximada de 37ºC. Sin embargo, la temperatura de una formulación aplicada tópicamente puede ser incrementada solamente hasta aproximadamente 30ºC por la piel. Por lo tanto, para que la conversión tenga lugar en la piel, la temperatura de conversión debe encontrarse alrededor o por debajo de 30ºC. Esto puede lograrse cambiando la estructura del polímero en gel térmico.

El agente de conversión, adicional o alternativamente, puede ser iniciado activamente. El paciente o cuidador puede activar el agente de conversión bien sea cambiando activamente el medio ambiental alrededor de la formulación o alterando la composición química de la formulación. La iniciación activa provoca que la formulación cambie a una fase más sólida. Por ejemplo, las soluciones que contienen ciertos polímeros experimentan cambios de fase desde la forma líquida a la sólida a su exposición a altos niveles de ciertas longitudes de ondas de luz. El paciente o cuidador puede iniciar activamente un cambio de fase en la formulación mediante la exposición de una formulación que contiene estos polímeros a un alto nivel de luz que tiene la longitud de onda correspondiente apropiada. De forma similar, el cambio de fase puede ser iniciado activamente mediante la adición de un ingrediente farmacéutico a la formulación después de quitarla del almacenamiento o después de aplicarla, tal como la aplicación de un agente de degradación a una formulación que contiene un ingrediente degradable. Las formulaciones que permiten al paciente o cuidador seleccionar cuándo se debe iniciar el cambio de fase proporcionan un control y flexibilidad adicionales en el proceso de suministro del medicamento, dejando que el usuario decida cuándo convertir la formulación en gel (y por este medio efectuar el suministro del medicamento) o decida no convertir la formulación si, por alguna razón, no es deseable o es innecesario hacerlo.

El método de la presente invención comprende el primer paso de quitar la formulación de su entorno de almacenamiento. El entorno particular de almacenamiento de cada realización de la presente invención puede ser diferente según la naturaleza de la formulación y el medicamento que se está utilizando. Por ejemplo, una formulación puede necesitar un entorno de almacenamiento refrigerado que limite la exposición de la formulación a la temperatura ambiente y/o al aire. Se puede proporcionar un entorno como éste por medio del almacenamiento de la formulación en un recipiente hermético dentro de un compartimento refrigerado. Otras formulaciones pueden necesitar una exposición limitada a la luz antes de su administración. Algunas formulaciones no necesitarán entornos de almacenamiento especializados.

Después de sacar la formulación del entorno de almacenamiento, se aplica la formulación como fluido, u otra forma menos que sólida, a una superficie corporal humana. Se puede moldear o manipular la formulación para que la superficie que se está tratando esté cubierta de un capa sustancialmente uniforme de la formulación. Se puede utilizar un aplicador de formulación para que la capa de formulación tenga el espesor deseado. Para ciertas formulaciones de medicamento de la presente invención, el control del espesor de la capa de formulación sobre la piel proporciona una medida de control sobre el suministro del medicamento y sobre el tiempo que lleva para que la formulación de medicamento termine su transición de fase.

Teniendo en cuenta lo anterior, la presente invención proporciona una formulación, aparato, y método para suministrar una formulación de medicamento que pueda ser aplicada y luego despegada de la superficie corporal de un paciente después de suministrar el medicamento. La formulación no necesita ser quitada o lavada de la superficie corporal. Esta aproximación al suministro de medicamento a través de la superficie corporal de un paciente es más segura debido a que no es invasiva y que se controla el tiempo. La presente invención puede también ahorrar tiempo al reducir el tiempo necesario de limpieza después de la aplicación de la formulación de medicamento.

La formulación y método de la presente invención permiten también controlar la velocidad del medicamento. Esto puede resultar especialmente importante en aplicaciones que implican superficies corporales que no tienen una "barrera protectora" tal como una capa de estrato córneo. Los medicamentos dérmicamente suministrados que son aplicados a la piel o a una superficie corporal que no tiene una barrera protectora pueden ser absorbidos rápidamente y provocar velocidades peligrosamente altas de absorción. Además, el medicamento puede ser absorbido demasiado rápidamente e impedir que el medicamento tenga algún efecto terapéutico prolongado.

Breve descripción de los dibujos

Lo anterior y demás objetos y características de la presente invención se harán evidentes de forma más completa a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones adjuntas, tomadas conjuntamente con los dibujos anexos. Queda entendido que estos dibujos describen solamente las realizaciones típicas de la invención y que la invención se describirá con especificidad adicional y detalles a través de la utilización de los dibujos adjuntos en los cuales:

- La Figura 1 muestra una vista en perspectiva de un tubo de suministro/recipiente de almacenamiento de la formulación, con una boquilla de aplicador;

- La Figura 2 muestra una vista en perspectiva de una jeringa de suministro/recipiente de almacenamiento de la formulación, con una boquilla de aplicador;

- La Figura 3 muestra una vista en alzado de una espátula para extender uniformemente la formulación de medicamento;

- La Figura 4 muestra una vista lateral de una extensión con espátula de la formulación de medicamento sobre una superficie corporal;

- La Figura 5 muestra una sección transversal de un parche de suministro con el agente de degradación;

- La Figura 6 muestra una sección transversal de un parche de suministro con una formulación de medicamento añadida y dispuesta en una superficie corporal; y

- La Figura 7 muestra una vista en perspectiva del parche de suministro.

Descripción detallada de la realización preferida

Se entenderá fácilmente que los componentes de la presente invención, tal como se describen e ilustran generalmente en las figuras incluidas aquí, podrían ser dispuestos y diseñados en una amplia variedad de distintas configuraciones.

La presente invención se refiere a formulaciones de medicamento y sistemas de suministro que pueden ser aplicados a y luego despegados de la piel y/o de superficies corporales humanas expuestas después de finalizar el suministro de medicamento. Se altera la formulación después de quitarla de su recipiente de almacenamiento de modo que experimenta un cambio de fase desde un estado menos sólido a un estado más sólido. Dependiendo de la formulación, este cambio de fase se inicia pasivamente o se inicia activamente. Otra formulación de la presente invención está diseñada para que no se convierta en un gel sólido. La presente invención se dirige asimismo a una formulación de medicamento para suministrar un medicamento a una velocidad controlada a una superficie corporal que carece de barrera protectora que limite la absorción (por ejemplo, el estrato córneo). Una realización de la presente invención emplea una formulación de medicamento iniciada pasivamente (en adelante la "primera formulación" o "Formulación I"). La primera formulación se encuentra en forma de líquido viscoso, crema o pasta según lo cual puede aplicarse como capa de cierto espesor a la piel o superficie corporal expuesta en la cual tendrá lugar el suministro de medicamento. La capa de primera formulación se transforma en una capa consistente, blanda y despegable a medida que se evapora el disolvente (es decir, agua, alcohol) en la formulación. Por lo tanto, después de conseguir el efecto terapéutico del medicamento, la formulación "seca" puede despegarse de la piel, dejando un poco de formulación residual en la piel.

Una segunda realización implica una formulación de medicamento en forma de líquido viscoso, crema o pasta (en adelante la "segunda formulación" o "Formulación II") que se inicia activamente. Esta segunda formulación contiene un polímero degradable, pero no-degradado. La formulación se aplica en la piel y entonces posteriormente se convierte en un estado más sólido al ser recubierta por una protección de solidificación. La protección de solidificación contiene un agente de degradación capaz de convertir dicha formulación en un gel sólido. Después de haberse suministrado el medicamento y haberse convertido la formulación en forma de gel sólido, se puede despegar la formulación de la piel dejando poco material residual en la piel.

Las formulaciones en ambas realizaciones anteriores pueden contener anestésicos locales en formas adecuadas para su penetración en la piel y pueden ser utilizadas junto con ingredientes conocidos en el arte tales como los agentes emulsionantes, agentes espesantes, y disolventes. Ambas realizaciones anestésicas de las dos formulaciones pueden ser utilizadas para anestesiar superficies corporales expuestas, tales como piel rota, una superficie con heridas o úlceras, una herida post-quirúrgica, y una superficie con costras y tejidos muertos que necesite ser desbridada. Las aplicaciones alternativas pueden exigir algunas propiedades distintas para cada una de las formulaciones, tales como esterilidad o viscosidad más alta, y por lo tanto pueden requerir distintos ingredientes farmacéuticos.

Distintas aplicaciones y utilizaciones de la presente invención pueden imponer asimismo distintos requisitos de la formulación. Por ejemplo, cuando se utilizan para suministrar anestésico, es preferible que la realización revelada en la primera formulación pueda adormecer la piel en un período de tiempo relativamente corto y provoque una irritación relativamente pequeña de la piel. La formulación I también debe ser fácil de aplicar y quitar, lo que significa que debe encontrarse en forma de una crema o pasta cuando se aplica sobre la piel, pero debe formar un gel sólido para que pueda despegarse fácilmente de la piel sin dejar suciedad en la piel.

El Cuadro A muestra un rango preferido de porcentajes en peso para los ingredientes en la primera formulación. Los Cuadros B, C y D muestran tres ejemplos de realizaciones anestésicas de la Formulación I que son activadas pasivamente.

CUADRO A Formulación I

1

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CUADRO B Formulación Anestésica I_{A}

2

CUADRO C Formulación Anestésica I_{B}

3

CUADRO D Formulación Anestésica I_{C}

4

CUADRO E Formulación Anestésica I_{D}

5

Water Lock® es una serie de polímeros absorbentes de agua fabricados por Grain Processing Corporation, Iowa, USA. La serie A-100 de Water Lock® es clasificada como Injerto de Almidón poli-(ácido 2-propenamida-co-2-propenoico, sal sódica). La nomenclatura INCI asignada para la serie A-100 es Copolímero de Almidón de Maíz/Acril-amida/Acrilato sódico. El G-400 se clasifica como Injerto poli-(ácido 2-propenamida-co-2-propenoico, sal sódica) con una nomenclatura INCI de Copolímero de Acril-amida/Acrilato sódico. El G-400 es más absorbente de agua que la serie A-100, y por lo tanto puede ser utilizado en cantidades más pequeñas.

En las formulaciones I_{A}, I_{B}, I_{C} e I_{D}, la mezcla eutéctica de lidocaína y tetracaína, en forma de gotas de aceite emulsionadas en la formulación, son los ingredientes anestésicos activos. El alcohol polivinílico es el polímero que puede convertir la crema en un sólido después de que se haya evaporado suficiente agua en la formulación. El glicerol sirve de agente plastificante, el cual permite que la formulación se transforme en un sólido blando, flexible, más que en uno rígido, después de la evaporación del agua. El glicerol tiende también a retener el agua. La lecitina es el agente emulsionante que mantiene la mezcla eutéctica en forma de gotas minúsculas de aceite en la formulación.

El Water Lock® se utiliza para retener el agua así como para aumentar la viscosidad, de modo que la formulación tenga una capacidad mínima para ser fluyente. El control de pérdida y retención de agua es una parte importante de la presente invención y es particularmente importante en las realizaciones como las Formulaciones I_{A}, I_{B}, I_{C} e I_{D}. El inventor piensa que en las formulaciones, sólo las moléculas de medicamento que están disueltas en el agua de la formulación pueden penetrar eficazmente en la piel. Por lo tanto, una nueva característica clave de la formulación es su capacidad para controlar el equilibrio entre la retención de agua y la pérdida de agua.

En la formulación, el agua es retenida suficiente tiempo para permitir que suficientes cantidades de medicamento sean suministradas en la piel en un tiempo razonable, mientras que permite al mismo tiempo que suficiente agua se pierda por evaporación para que la formulación se convierta en un sólido blando que puede despegarse fácilmente de la piel después de haber conseguido el efecto adormecedor. De forma más específica, si el agua se pierde demasiado rápido, la formulación interrumpirá prematuramente el suministro de medicamento a velocidades suficientes de modo que la piel no estará anestesiada como se pretendía.

Si el agua se pierde demasiado lentamente, partes de la formulación quedarán en un estado menos que sólido aun después de que la piel esté anestesiada y es generalmente más difícil quitar una formulación menos que sólida que una formulación solidificada.

En esta formulación, la capacidad de retención de agua de la formulación es proporcionada por el Water Lock® y el glicerol. El Water Lock® contribuye también a la viscosidad de la formulación en la piel. El espesor de la formulación en la piel es un factor importante de la presente invención y especialmente de las realizaciones similares a la Formulación I. Si la capa de formulación en la piel es demasiado fina, la formulación se resecará antes de que se suministren suficientes cantidades del medicamento. Si la capa es demasiado espesa, la parte en contacto con la piel permanecerá como una crema, mientras la capa exterior expuesta al aire puede solidificarse. El espesor de la capa debe ser ajustado para que corresponda con los requisitos de pérdida adecuada de agua y retención de agua de una formulación determinada y una necesidad terapéutica determinada. Por ejemplo, se debe utilizar una capa más gruesa de la formulación para conseguir una anestesia con mayor profundidad. Esto se debe a que la formulación en contacto con la piel puede retener el agua durante un período de tiempo más largo, y de ahí que se pueda suministrar el medicamento durante un tiempo más largo, si la capa es más gruesa.

Para la primera formulación que contiene anestésico local, el espesor óptimo debe situarse en alguna parte entre 0,5-3 mm, con más probabilidad entre 1-2 mm, según el tiempo que lleva anestesiar la piel en particular, y lo seco que está el aire ambiental. Por lo tanto, es otra nueva aproximación de esta invención controlar el tiempo de secado de la formulación mediante la selección del espesor óptimo de la formulación en la piel u otras superficies corporales. Para algunas aplicaciones, el empleo de dispositivos adecuados para obtener convenientemente el espesor deseado de formulación en otras superficies corporales es una parte importante de esta invención.

Una de las ventajas de la presente invención es que evita la necesidad de quitar la crema de la piel mediante un lavado o limpieza exhaustiva de la piel. El lavado y limpieza de la piel implica un extra esfuerzo y lleva tiempo. Puede también irritar la piel y las superficies corporales expuestas de la piel. El control de la retención de agua de acuerdo con la presente invención evita la necesidad de perder tiempo en la limpieza de la formulación de medicamento, al mismo tiempo que permite un suministro adecuado del medicamento.

Para suministrar un medicamento mediante la primera formulación, se aplica la formulación de medicamento a la piel en un lugar de suministro deseado. La formulación de medicamento es aplicada en una capa que tiene un espesor sustancialmente regular. Para las formulaciones de medicamento que utilizan agua como vehículo para la permeabilidad de la piel, se sigue suministrando el medicamento a medida que el agua se evapora hasta que se evapore la mayor parte del agua y que la formulación sea un sólido blando despegable. Por ejemplo, para adormecer el cutis mediante la utilización de la primera formulación de la presente invención, se puede aplicar la formulación para que la superficie de cutis que se deba anestesiar esté totalmente cubierta de aproximadamente 1 mm de formulación. La zona de la piel normalmente está adormecida en 15 a 45 minutos, dependiendo del individuo y del emplazamiento de la piel. Mientras tanto, a medida que el agua en la formulación se evapora, la formulación se seca en una capa de sólido blando. Cuando se consigue el efecto anestésico deseado, se despega el gel sólido de la zona de piel, sin dejar virtualmente ninguna suciedad residual en la piel. La zona de piel está anestesiada y si se desea puede someterse a un tratamiento o procedimiento médico. Para los medicamentos que pueden penetrar en la piel sin tener que disolverse en el agua primero, el suministro de medicamento puede continuar después de que el agua se haya evaporado.

En las formulaciones similares y anteriores que utilizan mezclas eutécticas de medicamentos en la formulación, los medicamentos o agentes farmacéuticos existen como gotas de aceite de la mezcla eutéctica mientras una pequeña parte de los mismos existe como moléculas disueltas en la fase acuosa. Las concentraciones de agentes farmacéuticos en la fase acuosa pueden verse limitadas por su solubilidad en el agua y pueden ser bastante bajas según el pH de la formulación y el pKa de los agentes farmacéuticos. Para algunas realizaciones de la presente invención, el suministro de medicamento puede ser provocado principalmente por el suministro de agentes farmacéuticos disueltos en la fase acuosa, más que por el suministro desde las moléculas de medicamento en las gotas de mezcla eutéctica. Esto significa que el agua es necesaria para suministrar los agentes farmacéuticos dentro de la piel para estas realizaciones.

Para las realizaciones de la formulación en las cuales el suministro de medicamento es causado principalmente por los agentes anestésicos locales disueltos en la fase acuosa, el control del contenido en agua, retención de agua y pérdida de agua es especialmente crítico. Después de aplicar una formulación como ésta en la piel, la formulación empieza a perder agua debido a la evaporación. Para que la formulación funcione, se deben suministrar cantidades adecuadas de medicamento antes de que se pierda agua en una cantidad tal que la formulación sea incapaz de suministrar el medicamento a velocidades suficientes. Por lo tanto, si la formulación no está diseñada para estar cubierta de una película barrera después de haber sido aplicada en la piel, tal como con crema EMLA, el agua en la formulación debe durar suficiente tiempo para suministrar el medicamento a pesar de la pérdida continua de agua. Sin embargo sigue siendo preferible que se evapore suficiente agua aproximadamente cuando haya sido suministrada una cantidad adecuada de medicamento, para que la formulación sea una capa de sólido despegable fácil de quitar.

El control del contenido en agua, retención de agua y pérdida de agua es un requisito único de las formulaciones de la presente invención que se debe abordar en el diseño de la formulación y método de utilización. Por lo tanto, es una característica única de las formulaciones y métodos en esta invención que el agua esté retenida suficiente tiempo para suministrar el medicamento aunque no tanto tiempo como para impedir que la formulación se transforme a tiempo en un sólido despegable, blando para quitarlo fácilmente.

La retención apropiada de agua puede realizarse mediante la adición de sustancias de retención de agua a la formulación y mediante la aplicación de una capa de formulación con cierto espesor sobre la piel o superficie corporal.

El tipo de superficie corporal o piel sobre la cual se aplica la formulación puede afectar al suministro del medicamento. Por ejemplo, el cutis es notablemente distinto de la piel de otras partes del cuerpo. El cutis es más fino que otras zonas de la piel y tiene un contenido más alto en lípidos. Además, los tejidos bajo el cutis son generalmente más vascularizados y más nerviosos que otras zonas de la piel. Una formulación aplicada al cutis puede tener un tiempo de inicio más corto que la misma formulación aplicada sobre otras zonas de la piel.

Las diferencias en tipos de piel son importantes en el suministro dérmico del medicamento y deben tenerse en cuenta para el diseño de una formulación para anestesiar el cutis. Por ejemplo, debido a que el tiempo de inicio es más corto en el cutis, es posible que determinada formulación anestésica pueda anestesiar el cutis, pero no pueda anestesiar otras superficies de la piel. La pérdida de agua de la formulación particular puede tener lugar demasiado rápido para la formulación que se deba utilizar para anestesiar alguna zona de la piel, mientras que la misma formulación puede funcionar muy bien sobre el cutis, debido al tiempo de inicio más corto para el cutis. La utilización de ciertas sustancias en las formulaciones puede provocar que las formulaciones tengan un inicio más lento pero pueden hacer que la formulación sea más deseable de otras maneras. Las altas concentraciones de glicerol en la formulación pueden retrasar en algo el tiempo de inicio, pero el glicerol puede transformar una formulación de otro modo endurecida en blanda, puede ayudar a retener el agua, y puede también hacer que los agentes anestésicos locales del tipo éster sean más estables en la formulación. Por lo tanto, una formulación que contenga concentraciones relativamente altas de glicerol puede funcionar adecuadamente para anestesiar el cutis, pero no otras zonas de la piel.

Muchos medicamentos y clases de medicamentos pueden beneficiarse de las aproximaciones de la presente invención, tal como se ejemplifica en las formulaciones presentadas aquí. Por ejemplo, el agente farmacéutico o medicamento puede ser: los antivirales (por ejemplo, aciclovir); los antibióticos (por ejemplo, bacitracina, cloranfenicol, clindamicina, eritromicina, gentamicina, mupirocina, neomicina, tetracilcinas); los antifúngicos (por ejemplo, anfotericina B, ácido benzoico, ácido salicílico, butaconazol, ciclopirox, clioquinol, clotrimazol, nitrato de econazol, haloprogina, cetoconazol, micronazol, naftifina, nistatina, oxiconazol, tiosulfato sódico, terconazol, triacetina, ácido undeciclénico, y sales de undecilenato); otros antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, hexaclorofeno, iodo, mafenida, metronidazol, nitro-furazona, sulfuro de selenio, sulfadiacina de plata); los agentes antiinflamatorios (por ejemplo, corticosteroides); los antipruríticos; los estimulantes y proliferantes celulares (por ejemplo, tretinoína para tratar el acné); los emolientes (por ejemplo, las vitaminas A, D); los agentes para tratar los tejidos necróticos y las úlceras dérmicas o utilizados en el desbridamiento (por ejemplo, la colagenasa, fibrinolisina, desoxi-ribonucleasa, sutilaínas); los agentes anticáncer de la piel/antiqueratosis (por ejemplo, fluoro-uracilo); los agentes limpiadores de heridas (por ejemplo, dextranómero); los agentes para favorecer el crecimiento del cabello (por ejemplo, minoxidilo); agentes depigmentadores (por ejemplo, hidroquinona, monobenzona); agentes de protección solar y agentes químicos de protección solar (por ejemplo, los derivados del ácido amino-benzoico como el ácido amino-benzoico y el antranilato de mentilo; los derivados de benzofenona como la dioxi-benzona y oxi-benzona; los derivados de salicilato; los derivados del ácido cinámico; trioleato de gigaloilo) y los agentes opacos físicos de protección solar (por ejemplo, petrolato rojo, dióxido de titanio, óxido de cinc); otros agentes dermatológicos y farmacéuticos como los medicamentos para la psoriasis (por ejemplo, antralina, calcipotrieno); los medicamentos para favorecer la curación de heridas, medicamentos para tratar verrugas y lunares, medicamentos para tratar las superficies ulceradas de la piel, medicamentos utilizados en recién nacidos que necesitan ser suministrados en forma de parche (el adhesivo en los parches puede resultar demasiado agresivo para la piel de los recién nacidos); medicamentos que se aplican a la mucosa (por ejemplo, alprostadilo y demás medicamentos para tratar la disfunción eréctil del varón (en la punta del pene y/o dentro de la uretra), medicamentos para tratar las verrugas mucosas (por ejemplo, imiquimod) y los medicamentos para tratar las mordeduras de insectos y cortes menores (por ejemplo, anestésicos locales).

Para las realizaciones que utilizan un anestésico local, el medicamento debe ser una mezcla eutéctica de lidocaína y prilocaína o un compuesto, una mezcla, o una mezcla eutéctica de compuestos en el grupo de lidocaína, tetracaína, prilocaína, benzocaína, procaína, bupivacaína, butacaína, dibucaína, etidocaína, mepivacaína, ciclometicaína, hexilcaína, y proparacaína.

Numerosos ingredientes inactivos en la formulación pueden ser sustituidos sin comprometer la función de la formulación. Alguna sustitución de ingredientes puede hacer que la formulación resulte más deseable, tal como transformándola en más estable, menos costosa, y/o más fácil de utilizar o fabricar. Se revela la lecitina como mejor emulsionante, pero otros compuestos como la gelatina, ésteres de sorbitano, polisorbatos, polioxi-etileno, ésteres de ácidos grasos, Pemulen TR1, TR2 (BFGoodrich) también pueden utilizarse como agentes emulsionantes. Se pueden emplear agentes plastificantes distintos del glicerol. Ciertos compuestos que tienen puntos de fusión por debajo de 30ºC, y que son solubles en agua pero mucho menos volátiles que el agua pueden ser utilizados también como plastificantes. Estos compuestos incluyen polietilén-glicol de bajo peso molecular (es decir, un peso molecular = 600), y N-metil-pirrolidona. Algunos aceites, como el aceite de ricino pueden servir asimismo de plastificantes.

Se pueden utilizar también compuestos distintos del Water Lock® para proporcionar viscosidad y retener agua. Los compuestos que pueden aumentar la viscosidad incluyen los polímeros poliacrílicos, la goma gelán, carragenato, derivados de la celulosa tal como la carboxi-metil-celulosa sódica, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa. Las sustancias que son higroscópicas o que pueden mantener el agua, como el sorbitol, fibras de algodón, y algunos de los compuestos que incrementan la viscosidad mencionados anteriormente pueden utilizarse para retener el agua. Se entiende que la totalidad de los ingredientes sustitutos y alternativos así como los agentes revelados anteriormente y a continuación no son exclusivos o limitativos, sino que se presentan como ejemplos de las realizaciones alternativas de la presente invención.

La Formulación II es una realización de la presente invención que contiene un polímero degradable pero no-degradado que puede ser degradado antes de quitarlo de la piel. Existen dos formas preferidas de iniciar el proceso de degradación. Uno consiste en llevar la formulación en contacto con el agente de degradación, tal como cubriendo la formulación de una capa de material impregnado con el agente de degradación. Mientras la formulación empieza a suministrar el medicamento, al agente de degradación se difunde dentro de la formulación y convierte la formulación en un sólido. Alternativamente, la Formulación II puede incluir un polímero que puede ser degradado cuando es tratado por un mecanismo activador exterior como la luz con ciertas longitudes de ondas, tal como la luz ultravioleta. La formulación se convierte en un gel sólido mediante este mecanismo activador después de aplicarla sobre la piel y someterla a los niveles necesarios de luz ultravioleta. En ambos casos, la formulación forma un gel sólido antes o aproximadamente en el tiempo en el que se termina el suministro de medicamento, y por lo tanto puede despegarse fácilmente de la piel sin dejar suciedad en la piel.

El Cuadro F muestra el ejemplo de una formulación de medicamento de mezcla eutéctica que contiene un polímero degradable pero no-degradado y un rango de coeficientes de peso preferidos:

CUADRO F Formulación II

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CUADRO G Formulación Anestésica II_{A}

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En esta realización, el alcohol polivinílico es el polímero degradable pero no-degradado. El borato sódico es el agente de degradación para el alcohol polivinílico, y está impregnado en una capa de gasa. Para inhibir la pérdida de agua en la formulación, es deseable que la gasa esté laminada en una capa de material plástico flexible, tal como una película o cinta de poliuretano. Otros agentes de degradación son posibles, tal como el ácido bórico y las sales del ácido bórico, u otros compuestos que contienen boro. Para utilizar la realización anestésica de la Formulación II_{A}, tal como se muestra en el Cuadro G anterior, se aplica la formulación en la zona de la piel que deba ser anestesiada para que la piel esté cubierta de 0,5-1 mm de la formulación. El laminado de película de plástico/gasa impregnado de borato se coloca sobre la capa de formulación, para que la gasa impregnada de borato esté en contacto directo con la formulación. La gasa de borato contiene aproximadamente 1 mg de borato sódico por centímetro cuadrado de gasa. El borato sódico en la gasa se difunde entonces dentro de la formulación para convertirla en un sólido consistente, blando en aproximadamente 15-20 minutos mediante la degradación de las moléculas de alcohol polivinílico en la formulación.

Mediante la realización anestésica de la Formulación II_{A}, la piel se adormece en aproximadamente 30-45 minutos. Después de conseguir el efecto anestésico deseado, se despega el laminado de gasa de la piel. Como la formulación solidificada está unida a la capa de gasa, se despega de la piel con la gasa, sin dejar suciedad en la piel. Por supuesto, el agente de degradación puede suministrarse dentro de la formulación mediante otros métodos, tal como la aspersión.

El suministro de medicamentos (distintos de los anestésicos locales tópicamente aplicados) y clases de medicamentos puede beneficiarse de la aproximación de la presente invención, ya que se refiere a la Formulación II y a las realizaciones que se inician activamente. Estos medicamentos incluyen pero no se limitan a: los antivirales (por ejemplo, aciclovir); los antibióticos (por ejemplo, bacitracina, cloranfenicol, clindamicina, eritromicina, gentamicina, mupirocina, neomicina, tetracilcinas); los antifúngicos (por ejemplo, anfotericina B, ácido benzoico, ácido salicílico, butaconazol, ciclopirox, clioquinol, clotrimazol, nitrato de econazol, haloprogina, cetoconazol, micronazol, naftifina, nistatina, oxiconazol, tiosulfato sódico, terconazol, triacetina, ácido undeciclénico, y sales de undecilenato); otros antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, hexaclorofeno, iodo, mafenida, metronidazol, nitro-furazona, sulfuro de selenio, sulfadiacina de plata); los agentes antiinflamatorios (por ejemplo, corticosteroides); los antipruríticos; los estimulantes y proliferantes celulares (por ejemplo, tretinoína para tratar el acné); los emolientes (por ejemplo, las vitaminas A, D); los agentes para tratar los tejidos necróticos y las úlceras dérmicas o utilizados en el desbridamiento (por ejemplo, la colagenasa, fibrinolisina, desoxi-ribonucleasa, sutilaínas); los agentes anticáncer de la piel/antiqueratosis (por ejemplo, fluoro-uracilo); los agentes limpiadores de heridas (por ejemplo, dextranómero); los agentes para favorecer el crecimiento del cabello (por ejemplo, minoxidilo); agentes depigmentadores (por ejemplo, hidroquinona, monobenzona); agentes de protección solar y agentes químicos de protección solar (por ejemplo, los derivados del ácido amino-benzoico como el ácido amino-benzoico y el antranilato de mentilo; los derivados de benzofenona como la dioxi-benzona y oxi-benzona; los derivados de salicilato; los derivados del ácido cinámico; trioleato de gigaloilo) y los agentes opacos físicos de protección solar (por ejemplo, petrolato rojo, dióxido de titanio, óxido de cinc); otros agentes dermatológicos y farmacéuticos como los medicamentos para la psoriasis (por ejemplo, antralina, calcipotrieno); los medicamentos para favorecer la curación de heridas, medicamentos para tratar verrugas y lunares, medicamentos para tratar las superficies ulceradas de la piel, medicamentos utilizados en recién nacidos que necesitan ser suministrados en forma de parche (el adhesivo en los parches puede resultar demasiado agresivo para la piel de los recién nacidos); medicamentos que se aplican a la mucosa (por ejemplo, alprostadilo y demás medicamentos para tratar la disfunción eréctil del varón (en la punta del pene y/o dentro de la uretra), medicamentos para tratar las verrugas mucosas (por ejemplo, imiquimod) y los medicamentos para tratar las mordeduras de insectos y cortes menores (por ejemplo, anestésicos locales).

La tetracaína es una buena elección para los agentes anestésicos locales en las realizaciones anestésicas de las Formulaciones I y II. Como la tetracaína está sujeta a la degradación hidrolítica en las formulaciones acuosas, puede resultar deseable añadir compuestos que puedan inhibir la degradación hidrolítica. Concentraciones suficientemente altas de glicerol en la formulación pueden actuar como sustancia inhibidora por limitación del contacto agua-tetracaína, lo que es necesario para que la reacción hidrolítica tenga lugar en la mezcla de glicerol-agua. Otros compuestos que pueden proporcionar un efecto similar de hidrólisis-inhibición incluyen el polietilén-glicol, y N-metil-pirrolidona. Se puede utilizar el mismo método para proteger otros agentes anestésicos locales del tipo éster, como la benzocaína, procaína, butacaína, ciclometicaína, hexilcaína y proparacaína, si se utilizan en la formulación.

Los anestésicos locales del tipo éster están sometidos a la degradación hidrolítica. En ambas realizaciones anteriores, se pueden utilizar numerosos agentes anestésicos locales o combinaciones de los mismos. Sin embargo, la utilización de la tetracaína, en combinación con otro agente anestésico local o sola, proporciona ventajas especiales. La tetracaína, en su forma no-ionizada, que es la forma dominante en las formulaciones y métodos de esta invención, puede penetrar en la piel mucho más rápido y profundo que otros agentes anestésicos locales comúnmente utilizados, como la lidocaína y la prilocaína. Esta característica es especialmente importante para las formulaciones y métodos que dependen de la evaporación del disolvente para su conversión en sólido. Para que el tratamiento sea eficaz, una cantidad suficiente de medicamento debe haber penetrado en la piel antes de que se evapore demasiado disolvente (que es necesario para suministrar el medicamento). Así, la utilización de tetracaína, especialmente la tetracaína no-ionizada, en formulaciones que dependen de la evaporación del disolvente para solidificarse proporciona ventajas únicas para el suministro del anestésico.

También se ha observado que la tetracaína tiene un efecto anestésico de duración más larga sobre los tejidos que la lidocaína. Una investigación reciente sugiere que la tetracaína transdérmicamente suministrada tendrá un efecto anestésico de larga duración, aun más largo que la lidocaína inyectada. La tetracaína, cuando se administra adecuadamente y sin riesgos es una elección sorprendentemente ventajosa para los anestésicos locales transdérmicamente suministrados.

Además de los medicamentos que tienen como objetivo los tejidos tópicos, algunos medicamentos destinados a la circulación sistémica y a los tejidos regionales pueden beneficiarse también de las aproximaciones de esta invención. Estos medicamentos incluyen las hormonas (por ejemplo, estradiol, testosterona), ayudas para dejar de fumar (por ejemplo, nicotina), agentes cardiovasculares (por ejemplo, nitroglicerina), analgésicos (agentes narcóticos, esteroides), agentes antiinflamatorios. Muchos de estos agentes se suministran actualmente con parches transdérmicos que se fabrican con la formulación de medicamento contenida en el parche (en adelante "parches de formulación de medicamento fabricados"). Sin embargo, la fabricación del parche para incluir la formulación de medicamento y el envasado posterior de cada parche individual aumenta notablemente el coste del parche. Además, la alteración o modificación del parche de formulación de medicamento fabricado, durante o después del proceso de fabricación con el fin de satisfacer a una necesidad terapéutica particular puede resultar difícil. Por ejemplo, la zona de contacto del parche de formulación de medicamento fabricado, que es proporcional a la cantidad de medicamento suministrado, no puede variar fácilmente.

La utilización de los métodos y formulaciones en esta invención podría reducir notablemente el coste y permitir al usuario seleccionar fácilmente el tamaño de la zona de contacto que suministra la cantidad de medicamento que es más adecuada para su necesidad individual. Por ejemplo, en lugar de utilizar parches de nicotina fabricados que tienen un tamaño predefinido para dejar de fumar, un fumador puede sacar una formulación que comprende nicotina y alcohol polivinílico en un parche vacío (es decir, una almohadilla de espuma en forma de cinta con una cavidad poco profunda). El fondo de la cavidad poco profunda está cubierto de una capa de material impregnado de borato sódico. Las cintas de espuma con la zona de cavidad poco profunda deseada pueden elegirse a partir de muchos tamaños distintos proporcionados. La almohadilla de espuma en forma de cinta con la cavidad rellena se aplica entonces a la piel del usuario para suministrar la formulación de nicotina. La selección de la zona correcta de la cavidad permite al usuario elegir la dosis correcta de suministro. Después de su aplicación, la formulación se convierte en un sólido consistente, en aproximadamente 20 minutos, lo que facilita el hecho de despegarlo fácilmente. Los parches de espuma en forma de cinta pueden estar compuestos de varios tamaños y formas adecuados para un tratamiento particular. Así, los medicamentos y varios parches pueden fabricarse y almacenarse por separado y luego rellenarse adecuadamente y aplicarse antes de su utilización, haciendo que la fabricación del parche sólido, consistente sea menos cara que los parches de formulación de medicamento fabricados.

Otra realización de esta invención proporciona un parche con una cavidad poco profunda preformada que se muestra en las Figuras 5, 6 y 7, y una formulación que comprende un medicamento y un polímero degradable pero no-degradado. En el fondo de la cavidad se encuentra una capa de material impregnada de un agente de degradación capaz de degradar el polímero. Para utilizar el parche, el usuario rellena la cavidad con la formulación y aplica el parche relleno en la superficie corporal para suministrar el medicamento. El parche es mantenido en la piel por el adhesivo en el parche. Después de un período de tiempo (por ejemplo, 20 minutos), la formulación se convierte en un gel sólido. Después de la aplicación deseada, se despega el parche de la piel. La formulación gelificada no deja suciedad en la piel. Este método proporciona también una zona de suministro bien definida, tal como es definida por la zona de la cavidad poco profunda.

En ambas realizaciones anteriores de la presente invención, es posible en muchos casos acortar el tiempo de inicio del efecto del medicamento mediante el calentamiento de las formulaciones y la piel debajo de la formulación. Se puede utilizar por ejemplo calentamiento por aire a presión para acortar el tiempo de inicio del efecto anestésico en el cutis simplemente por aire caliente soplado sobre el cutis. Se pueden utilizar similarmente otras fuentes de calor, tales como lámparas de calor o parches de calentamiento exotérmico, para calentar la formulación y la piel, reduciendo por este medio el tiempo de inicio y mejorando el suministro de medicamento. Se puede utilizar asimismo calentamiento externo para reducir la solidificación del gel (por ejemplo, como con las formulaciones que dependen de la evaporación para solidificar el proceso o con geles térmicos) y por lo tanto, la velocidad y la cantidad. Para mantener una velocidad homogénea de suministro, se debe tener cuidado de calentar uniformemente la formulación en la piel.

Una de las aplicaciones de los métodos y formulaciones en esta invención consiste en tratar mordeduras de insectos, picaduras y cortes menores. Las formulaciones que contienen el agente anestésico local y/u otro medicamento pueden reducir el dolor, picor, y demás molestias causadas por mordeduras, picaduras de insectos, o cortes menores. Una formulación que puede solidificarse después de la aplicación es más difícil de borrar y más fácil de quitar. Dicha formulación forma asimismo una barrera protectora que puede ser sedante y puede impedir el contacto no-intencionado o no-deseado con la herida, como cuando el paciente siente la necesidad de rascar la mordedura de insecto.

Las formulaciones y métodos mencionados anteriormente, con algunas modificaciones, pueden proporcionar ventajas únicas con respecto a los anestésicos locales del arte anterior en la anestesia de ciertas superficies corporales humanas expuestas. Por ejemplo, si una solución anestésica del arte anterior en la cual la totalidad o la mayoría del medicamento está disuelto fuera aplicada sobre una superficie corporal expuesta sin piel, la mayor parte del agente anestésico local sería absorbida por los tejidos en un tiempo relativamente corto. Éste es especialmente el caso cuando la zona expuesta no tiene su barrera habitual a la permeabilidad, el estrato córneo. La absorción rápida puede no llegar a proporcionar anestesia durante un tiempo suficiente en muchas situaciones, y siendo más importante, puede también correr el riesgo de producir concentraciones peligrosamente altas de anestésico local en la sangre del paciente. De forma similar, si se aplicara una formulación gelatinosa no-consistente (similar a una pasta), tal como gel de clorhidrato de lidocaína al 2% fabricado por Astra [gelatina de xilacaína al 2%), sería difícil de quitar. Los intentos para quitar una formulación como ésta pueden dañar además los tejidos expuestos. Además de encontrarse en forma de mezcla eutéctica y de partículas sólidas, el medicamento activo puede existir también en gotas de aceite que se emulsionan en la formulación.

El Cuadro H muestra una formulación en la cual el anestésico activo, base de tetracaína, está disuelto en gotas de aceite que se emulsionan en la formulación.

CUADRO H Base de Tetracaína Disuelta en Gotas de Aceite en la Formulación

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En este tipo de formulación, el medicamento activo está disuelto en un aceite (es decir, aceite de ricino, alcohol de oleilo). El aceite que contiene el medicamento está emulsionado en pequeñas gotas de aceite en la fase acuosa de la formulación, con ayuda del(de los) agente(s) emulsionante(s). La ventaja de emulsionar el medicamento en el aceite es que el medicamento está distribuido de forma más uniforme en la formulación que lo estaría con un medicamento en forma de partículas. Además, si el medicamento es propenso a la degradación hidrolítica, el aceite puede proporcionar un "lugar escondido" o microambiente para proteger el medicamento contra el agua, y así reducir la velocidad de degradación hidrolítica. En las formulaciones I y II, la mezcla eutéctica de lidocaína y tetracaína proporciona este ambiente o "lugar escondido" para la tetracaína. Sin embargo, para los medicamentos que no pueden formar una mezcla eutéctica con otro medicamento activo, este método es una buena alternativa. Se disolvió primero la base de tetracaína en aceite de ricino, en un coeficiente molar de 1:3, para formar la fase de aceite. Se dispersó el alcohol polivinílico en agua a aproximadamente 90ºC antes de añadir la lecitina para formar la fase acuosa. Se añadió Water Lock® A-180 antes de mezclar cuidadosamente el aceite y las fases acuosas para obtener una pasta. Mediante la aplicación de una capa (1-2 mm) de esta formulación sobre la piel de un brazo humano y cubriéndola con una cinta de espuma laminada en una capa de gasa impregnada de borato sódico se calmó la piel después de 1 hora.

Las formulaciones y métodos en esta invención proporcionan ventajas únicas en el tratamiento de tejidos expuestos incluida la liberación controlada del medicamento en la formulación y su fácil eliminación. Por ejemplo, en una formulación de anestésico local gelificado en la cual la solubilidad del agente anestésico local es baja, y por lo tanto la mayor parte del agente anestésico local existe en forma no-disuelta, (es decir, gotas de aceite de la mezcla eutéctica, partículas sólidas, medicamento disuelto en ciertas gotas de aceite), el anestésico no-disuelto casi no se puede desplazar tan libremente ni tampoco tan rápidamente dentro de la formulación como lo pueden hacer las moléculas disueltas. Esto se debe a que el movimiento de las gotas de aceite y partículas es limitado por el agente polimérico de gelificación. Por lo tanto, cuando una formulación como ésta se lleva en contacto directo con la superficie de una herida (por ejemplo, una zona con una capa dérmica exterior expuesta), sólo las moléculas disueltas del anestésico local pueden desplazarse por difusión dentro del tejido. Las gotas de aceite en la formulación que están en contacto directo con la superficie de la piel pueden absorberse directamente dentro del tejido, pero esta absorción no puede mantenerse. La concentración de las moléculas del anestésico local disueltas en la fase acuosa de la formulación es limitada por la solubilidad y es constante. A medida que las moléculas disueltas del anestésico local abandonan la formulación, más moléculas del anestésico local abandonarán la mezcla eutéctica o partículas o gotas de aceite y se disolverán en la solución acuosa. Como resultado, la velocidad de liberación de la formulación es relativamente constante con el tiempo, hasta que la mayor parte del agente anestésico local salga de la formulación. Esto evita "la descarga" de todo el agente anestésico local en al cuerpo en un período de tiempo corto, aun cuando la superficie corporal posee una barrera mínima a las moléculas del anestésico local.

Una aplicación importante de las formulaciones anestésicas locales presentadas anteriormente consiste en proporcionar el control del dolor para las heridas post-quirúrgicas. Se piensa que el hecho de proporcionar anestésico local a la herida quirúrgica puede reducir notablemente el dolor y por lo tanto reduce o incluso elimina la necesidad de analgesia sistémica. Como una herida quirúrgica no tiene protección alguna de la piel, la característica de liberación controlada en las formulaciones en esta invención se hace particularmente importante tanto en términos de seguridad contra la sobredosis como la duración suficientemente larga del efecto. Así, es parte importante de esta invención aplicar una formulación anestésica local, en la cual la mayor parte del medicamento activo se encuentre en forma no-disuelta, a la herida post-quirúrgica. La formulación puede tener formas menos que sólidas como un líquido, líquido viscoso, pasta, crema; o puede ser un gel sólido, y puede estar incorporada en un parche. Para la mayoría de las realizaciones, es deseable que la formulación se convierta en un sólido consistente para facilitar la eliminación, sin embargo, en algunas realizaciones se deja la formulación en una forma menos que sólida.

Es generalmente deseable que cuando se suministre la cantidad apropiada de medicamento, la formulación pueda quitarse cuidadosa y convenientemente. Esto puede resultar especialmente importante cerca de las superficies expuestas de la piel, en las cuales una limpieza activa para eliminar la formulación podría causar otro traumatismo. La formulación del medicamento en esta invención se convierte en un sólido consistente y blando cuando termina el suministro de medicamento. Esto hace que la eliminación de la formulación sea notablemente más fácil que las formulaciones del arte anterior. La formulación de medicamento puede quitarse en varias etapas de la solidificación dependiendo del tratamiento y del resultado deseado. Por ejemplo, una formulación puede quitarse antes de que el cambio de fase se encuentre al cien por cien terminado. Generalmente, se quitará la formulación después de que al menos un cincuenta por ciento de la formulación se haya convertido en un sólido.

En algunas utilizaciones, el gel blando-sólido mismo aumenta las ventajas del tratamiento. El gel puede proporcionar una medida de protección a la piel que necesite protección. Esto puede resultar especialmente ventajoso en el suministro de medicamentos a las zonas expuestas de la piel. El aspecto blando-sólido puede ayudar a suavizar o hidratar la piel para facilitar el suministro de medicamento o cualquier tratamiento posterior. Por ejemplo, al anestesiar superficies corporales expuestas antes del desbridamiento, también es deseable que los tejidos muertos y costras estén suavizados mediante hidratación. Al respecto, la realización de la presente invención que incluye el recubrimiento de la capa de formulación anestésica local de una lámina solidificante es particularmente ventajosa. La formulación de la presente invención tiene altas concentraciones de agua. Al utilizar la realización en la cual la formulación está recubierta de una hoja laminada que tiene una capa de barrera de agua, los tejidos muertos y costras pueden ser tratados simultáneamente con una formulación muy hidratada y un anestésico.

En comparación con las formulaciones para anestesiar una piel intacta, una formulación para el desbridamiento puede necesitar ser relativamente fluida, para que pueda tener un buen contacto con las superficies que no sean suaves o tienen costras. Una formulación que tenga una concentración más baja de agente espesante en la formulación puede proporcionar una realización más fluida.

Por las razones expuestas anteriormente, el espesor de la capa de formulación desempeña un papel importante en la determinación de cuándo una formulación se transforma en un gel solidificado y consistente, así como si se pueden suministrar las cantidades adecuadas de medicamento antes de que la formulación se seque e interrumpa el suministro debido a la evaporación de agua. Así, es deseable tener un aplicador que permita al cuidador aplicar convenientemente una capa de formulación con un espesor sustancialmente uniforme y predeterminado sobre la piel. Una aplicador de este tipo consiste en una boquilla de suministro 10 que posee un extremo que puede roscarse en un recipiente compresible 12 de la formulación, tal como se muestra en la Figura 1. Alternativamente, el aplicador puede ser similar a una jeringa 14 con una boquilla especializada de suministro 10 como en la Figura 2. El otro extremo de la boquilla 10 tiene una abertura plana y fina 16 con dimensiones predeterminadas. Por ejemplo, la abertura puede ser de 10 mm de largo y 1 mm de ancho. Cuando la formulación es exprimida del recipiente 12 o expulsada de la jeringa 14, y a través de la boquilla de suministro 10, se encuentra en forma de una capa de 10 mm de ancho y 1 mm de espesor. Cuando se aplica esta capa sobre la piel, el espesor es relativamente uniforme. La boquilla 10 puede estar unida permanentemente a o de forma que se pueda soltar del recipiente 12. Las Figuras 1 y 2 muestran una boquilla de aplicador internamente roscada 10 que es también compatible con un cierre Luer. La boquilla 10 puede roscarse en el recipiente 12 que tiene un extremo receptor roscado que coincide o puede cerrarse en su posición en la jeringa 14. También es deseable suministrar boquillas 10 con distintos anchos y longitudes, para que distintas capas de la formulación con el espesor y ancho deseados puedan ser aplicadas para disponer distintas superficies corporales y lograr el espesor de formulación deseado. La boquilla puede ser también estéril y desechable.

Las Figuras 3 y 4 muestran un aparato para extender uniformemente la formulación. La espátula de cubrición 20 tiene una hoja 22 para allanar la superficie irregular de las formulaciones de medicamento recientemente aplicadas. Un mango 24 permite manipular fácilmente la hoja. Los separadores 26 facilitan la extensión de la formulación 38 con un espesor uniforme, representado por la línea 28. Los separadores 26 pueden estar unidos fijada o rotativamente a la hoja de la espátula. Después de haber aplicado a una superficie corporal 40 una formulación de medicamento menos que sólida 38, se puede llevar el esparcidor/espátula 20 en contacto con la superficie 40 y la formulación 38, y estirar la formulación para allanar la formulación y darle un espesor uniforme.

Otra realización que permite que las capas de formulación sean suministradas a un espesor predeterminado proporciona una capa preformada, envasada de la formulación. La formulación está almacenada en un recipiente de envase como capa con un espesor predeterminado. El entorno de almacenamiento y el recipiente pueden ayudar a mantener la forma preformada de la capa de formulación y el espesor deseado. Por ejemplo, la capa preformada puede estar almacenada en un entorno refrigerado y envasada en una bandeja de plástico desechable. Al quitarla del entorno de almacenamiento, la capa de formulación tendrá una viscosidad que permite moldear la capa para conformarse a la piel del paciente mientras conserva sustancialmente su espesor preformado. Después de haberse quitado del almacenamiento y aplicado, la capa sigue estando en un estado menos que sólido. Mientras la formulación está suministrando medicamento a la piel, la formulación está experimentando asimismo una conversión en un sólido consistente, blando durante un período de tiempo. Después de haber suministrado suficiente medicamento, la capa de formulación termina su conversión en una superficie blanda, sólida y puede despegarse de la piel sin dejar cantidades significativas de formulación residual en la piel. Las formulaciones y métodos pueden utilizarse también en membranas mucosas humanas. Como el inicio será mucho más rápido, las formulaciones necesitan ser diseñadas para que se solidifiquen en un tiempo mucho más corto. Por ejemplo, la anestesia puede realizarse mediante la utilización de una formulación con mucho menos o nada de agua que retenga los ingredientes y/o mediante la aplicación de una capa mucho más fina de la formulación sobre la membrana mucosa.

La característica de autocontrol de las formulaciones proporciona una ventaja muy importante. El control que proporciona una mezcla eutéctica tiene en cuenta la liberación controlada de los medicamentos dentro de la piel que carece de una "barrera protectora" para controlar la absorción. Esta absorción controlada puede ser ventajosa aun en circunstancias en las cuales no se necesitara una formulación despegable. Por ejemplo, cuando la superficie corporal humana no tiene capa del estrato córneo, barrera principal de piel contra las sustancias extrañas, la piel no tiene ninguna barrera para impedir la absorción rápida del medicamento dérmicamente suministrado, lo que puede provocar efectos secundarios graves y una corta duración del efecto. Estas superficies corporales humanas incluyen los tejidos mocosos, superficies ulceradas, piel traumatizada, y heridas post-quirúrgicas. La formulación en este caso no tiene que ser forzosamente convertida en un gel después de su aplicación, y por lo tanto no requiere un agente de conversión y puede encontrarse en forma de un parche, una crema o una pasta. Por lo tanto, otro objeto de esta invención consiste en proporcionar otra formulación en la cual la mayor parte del medicamento está colocada en la formulación como gota de aceite o partículas sólidas o está disuelta en gotas de aceite que están emulsionadas en la fase acuosa de la formulación, para proporcionar una liberación prolongada del medicamento dentro de la superficie corporal humana en la cual no existe barrera significativa a la absorción, tal como la capa de estrato córneo de la piel.

Para las formulaciones que dependen del agua para suministrar los medicamentos dentro de la piel, como las Formulaciones I_{A}-I_{D}, la evaporación del agua se reducirá mucho y sustancialmente se terminará la absorción o se reducirán notablemente las velocidades de absorción de medicamento. Sin esta característica, es posible que un usuario reciba peligrosamente altas dosis del medicamento anestésico que se está suministrando. Además, ciertas zonas de la piel son mucho más permeables que otras zonas de la piel. La utilización de los anestésicos en una piel muy permeable, como el cutis o la piel que carece de una barrera protectora, incrementa además las oportunidades de que una exposición prolongada a la formulación conduzca a niveles tóxicos peligrosos del anestésico que se está suministrando.

La terminación o reducción significativa del suministro de medicamento debido a la evaporación de líquidos es una característica importante de seguridad de la presente invención, particularmente para las aplicaciones en las cuales una absorción prolongada puede resultar perjudicial para el usuario y para las aplicaciones en las cuales el paciente que está recibiendo la medicación no está siendo controlado de cerca por un profesional de atención sanitaria. Por ejemplo, la Formulación 1 puede adormecer la piel en aproximadamente 30-60 minutos. Sin embargo, si el usuario utiliza la formulación sobre una zona más grande de piel y se olvida de quitar la formulación después de lograr el efecto y la deja en la piel durante largo tiempo, la formulación dejará de suministrar los medicamentos después de que se haya evaporado el agua y se haya secado la formulación. El suministro de auto-terminación impide la sobredosis.

Las velocidades y dosis de suministro transdérmico de medicamento son determinadas principalmente por las zonas superficiales dimensionales de la superficie corporal que está en contacto con la formulación de medicamento. Los sistemas de suministro de medicamento que no proporcionen la posibilidad de controlar la zona superficial cubierta por la formulación dificultan el control de la dosis o de la velocidad de suministro de medicamento. Los sistemas de suministro de medicamento que no permitan que la zona superficial varíe de una manera regulada dificultan la variación de la dosis y de la velocidad según las circunstancias variables.

La presente invención proporciona la capacidad de variar y controlar la zona superficial en contacto con la formulación. Al proporcionar una formulación que se convierte en un sólido después de la aplicación como formulación menos que sólida, la presente invención permite que la zona superficial varíe para adecuarse a distintas aplicaciones, pero, a la conversión de la formulación, permite que formulación mantenga la superficie deseada. Una vez solidificado, el medicamento no sale de la administración que debe ser absorbida en otro sitio y cambia por este medio la dosis global y la velocidad de suministro. Al dejar que el usuario elija a partir de una variedad de parches que tienen distintas zonas superficiales y rellene los parches con la formulación de un medicamento que se convertirá en un sólido proporciona ventajas similares.

Ejemplo 1

El cutis de un paciente debe ser anestesiado como parte de una operación o procedimiento médico. Se aplica una capa de 1 mm de una realización anestésica de la Formulación I, como la Formulación I_{A}, I_{B} o I_{C}, sobre el cutis con un aplicador similar al que se muestra en la Figura 1. Después de aproximadamente 30 a 45 minutos, se anestesia la piel y la formulación se transforma en una capa de sólido consistente y blando. La capa consistente y blanda se despega del cutis y el cutis está listo para ser operado.

Ejemplo 2

El cutis de un paciente debe ser anestesiado como parte de una operación o procedimiento médico. Se aplica en la piel una realización anestésica de la Formulación II, como la Formulación II_{A}, para formar una capa de 1 mm de espesor. Una hoja de gasa impregnada con 1 mg/cm^{2} de borato sódico y laminada con una capa de poliuretano es colocada sobre la capa de formulación en el cutis, con el lado de la gasa en contacto directo con la formulación. Después de aproximadamente 20 minutos, la formulación es convertida en un gel sólido, consistente por el borato sódico. La piel se encuentra anestesiada aproximadamente en el mismo momento o apenas después.

Cuando se despega la hoja laminada de la piel, la formulación gelificada se cae con la hoja, dejando muy poca formulación residual en la piel. El cutis anestesiado está listo para ser operado.

Ejemplo 3

Un paciente tiene una úlcera crónica en su pierna que le duele. Se aplica una capa de 1 mm de Formulación I_{A} esterilizada sobre la superficie ulcerosa para reducir o eliminar el dolor. Se liberan gradualmente lidocaína y tetracaína de la formulación para aliviar el dolor durante un período de tiempo prolongado. La formulación se convierte en un sólido consistente, blando a los 45 minutos, y está listo para ser eliminado en cualquier momento después sin dejar formulación residual alguna sobre la superficie ulcerosa. En esta situación, el fluido procedente de la superficie ulcerosa puede mantener la formulación húmeda y así posibilitar continuar con el suministro del anestésico local durante un período prolongado de tiempo.

Ejemplo 4

La Formulación II_{A} es esterilizada por alta temperatura o radiación y es utilizada para proporcionar anestesia para el desbridamiento en un paciente quemado. Se aplica la Formulación II en la zona que ha de ser desbridada para formar una capa de 1 mm de espesor. Se coloca sobre la capa de formulación una hoja similar a la del Ejemplo 2, con el lado de la gasa en contacto directo con la formulación. Aproximadamente a los 20 minutos, la formulación es convertida en un gel sólido, coherente por el borato sódico. A los 60 minutos, la zona del tejido debajo de la formulación está anestesiada significativamente y suavizada notablemente al ser hidratada en la formulación durante 60 minutos. Se despega la hoja laminada y la formulación gelificada sale con la hoja, dejando muy poca formulación residual en los tejidos. Ahora se puede desbridar la zona con más facilidad y con menos dolor con notablemente menos o sin analgésico sistémico.

Ejemplo 5

Se utiliza una versión modificada de la Formulación II_{A} para proporcionar anestesia para el desbridamiento de costras. El tratamiento es similar al Ejemplo 4, excepto que la formulación en este ejemplo no tiene Water Lock®. La formulación en este ejemplo es la misma que la Formulación II, excepto que un 1,6% de Water Lock® en la formulación es sustituido por agua. En comparación con la Formulación II, esta formulación es menos viscosa y hace mejor contacto con la piel con costras.

Ejemplo 6

Una formulación similar a la Formulación II_{A} es esterilizada por alta temperatura o radiación y es aplicada sobre una herida post-quirúrgica. La formulación no contiene agente de conversión. Tal como se ha expuesto anteriormente, los anestésicos locales son liberados en la superficie de la herida y eventualmente dentro del cuerpo de una forma controlada y durante un período prolongado de tiempo para proporcionar un efecto anestésico prolongado y minimizar el potencial del efecto secundario.

Ejemplo 7

Una formulación similar a la Formulación II_{A} es aplicada sobre una piel ulcerada o superficie mucosa, o superficie corporal traumatizada. Tal como se ha expuesto anteriormente, los anestésicos locales son liberados en la superficie de la herida y eventualmente dentro del cuerpo de una forma controlada y durante un período prolongado de tiempo para proporcionar un efecto anestésico prolongado y minimizar el potencial del efecto secundario.

Ejemplo 8

Similar a los Ejemplos 6 y 7, excepto que la formulación contiene un agente de conversión. Después de la aplicación de la formulación, el paciente o cuidador puede elegir selectivamente convertir la formulación en un gel sólido mediante la aplicación de una gasa que contiene 1 mg/cm^{2} de borato sódico sobre la formulación para convertir la formulación en un gel consistente y sólido. La conversión de la formulación en un gel facilita la eliminación fácil de la formulación después de su uso.

Ejemplo 9

Se incorpora Minoxidil en una solución que comprende un coeficiente adecuado de agua, polietileno glicol-600 y alcohol polivinílico para formar un líquido viscoso. Se aplica una capa de aproximadamente 1 mm del líquido viscoso sobre el cuero cabelludo de un usuario antes de irse a dormir para favorecer el crecimiento del pelo. Después de aproximadamente 20 minutos, la mayor parte del agua en la formulación está evaporada y la formulación se transforma en una película fina, sólida y consistente en el cuero cabelludo. Esto minimiza la posibilidad de que la formulación sea borrada por la almohada durante la noche. Las sustancias que pueden aumentar la adhesividad de la capa de formulación "seca" al cuero cabelludo, como ciertos adhesivos poliacrílicos, pueden añadirse en la formulación para que la capa de formulación "seca" se vuelva más estrechamente unida al cuero cabelludo.

Ejemplo Comparativo 10

Una formulación anestésica local que contiene gel térmico tiene los siguientes componentes mostrados en el Cuadro I:

CUADRO I Formulación Anestésica que utiliza Gel Térmico

9

Los componentes se mezclan cuidadosamente y la mezcla eutéctica de lidocaína y tetracaína se encuentra en forma de pequeñas gotas de aceite emulsionadas en la fase acuosa. La formulación es un líquido fluyente a temperatura ambiente. Para su utilización, la formulación es esterilizada y luego es aplicada sobre una herida quirúrgica.

La temperatura de la superficie transforma la formulación en un gel que impide que la formulación salga del lugar de aplicación.

Los métodos de calentamiento activos, como la radiación infrarroja y el soplo de aire caliente, pueden ser utilizados para ayudar a convertir la formulación en un gel. Por otro lado, un gel térmico con una temperatura de conversión en el rango de aproximadamente 28º a 33ºC puede ser desarrollado y utilizado en esta formulación para sustituir Pluronic F127, para que la temperatura del cuerpo solo sea capaz de convertir la formulación en un gel solidificado.

En una realización preferida de gel térmico, la formulación se convierte en un estado más sólido a partir de la temperatura ambiente a una temperatura situada entre 28ºC y 38ºC, preferentemente a una temperatura situada entre 29ºC y 34ºC. La conversión de la formulación resulta de la colocación de la formulación sobre o dentro de un cuerpo humano que tiene una temperatura de al menos 28ºC.

Ejemplo 11

Un paciente tiene una quemadura en la superficie de la piel de su cuerpo. La quemadura es tratada mediante la administración de una capa de la formulación en la superficie de la piel quemada. Las formulaciones de medicamento suministran una medicación tal como un antibiótico, un anestésico local a la superficie del cuerpo quemado, pero la formulación tiene en cuenta una liberación controlada del medicamento en la zona de la herida. A medida que se suministra el medicamento, se inicia el cambio de fase de la formulación mediante la aplicación de un agente de degradación. Se pulveriza el agente de degradación sobre el gel utilizado como neblina. Las gotas de la neblina contienen un agente capaz de iniciar el cambio de fase y a su contacto con el formulador éstas son absorbidas en la formulación. La neblina puede proporcionar asimismo humedad a la piel que rodea las zonas quemadas. La formulación para tratar quemaduras está diseñada para dejar una parte de la formulación en contacto con la piel para mantener y conservar alguna humedad, para facilitar la hidratación de las zonas de piel quemada y permitir un suministro prolongado del medicamento si se deseara. La formulación solidificada del medicamento proporciona una medida de protección a la superficie de la herida, particularmente contra el inicio o un contacto doloroso así como contra una infección. Después de que la formulación se haya solidificado sustancialmente, la formulación solidificada de medicamento puede quitarse fácilmente sin tener que limpiar la formulación residual. Como alternativa a la aspersión de una neblina de agente de degradación, se puede colocar sobre la formulación gasa sobre material tejido impregnado en un agente de degradación. La gasa puede proporcionar una protección adicional a la herida. Para algunos tratamientos, puede resultar ventajoso aplicar una capa preformada, moldeable de formulación para reducir el potencial de un contacto doloroso o infeccioso con la herida.

Ejemplo 12

Se incorpora una formulación de la realización anestésica local en un parche y se gelifica con borato sódico. La formulación posee los siguientes ingredientes mostrados en el Cuadro J.

CUADRO J Formulación con Base de Lidocaína que utiliza Aceite de Ricino

10

Se pueden utilizar para la formulación aceites distintos del aceite de ricino, tal como el alcohol de oleilo. Se coloca el parche en la herida post-quirúrgica para controlar el dolor. La lidocaína disuelta en la fase acuosa penetra en los tejidos de la herida para proporcionar el efecto analgésico, pero la lidocaína en las gotas de aceite de ricino no puede salir directamente de la formulación debido al impedimento causado por la degradación de alcohol polivinílico. Como más lidocaína disuelta abandona la formulación, más lidocaína en las gotas de aceite se disuelve en la fase acuosa y se prepara para penetrar en el tejido de la herida. Como la mayor parte de la lidocaína existe en las gotas de aceite, y que la concentración de lidocaína en la fase acuosa puede reducirse (mediante la selección del pH, es decir 7, de la formulación), la liberación de lidocaína en los tejidos de la herida es gradual y controlada. Esto debe evitar la "descarga" de lidocaína dentro del tejido y debe prolongar la duración del efecto analgésico.

Ejemplo 13

Similar a la del Ejemplo 1, excepto que la formulación se aplica en el lugar de una mordedura de mosquito o picadura de abeja. El picor o el dolor procedente de la mordedura desaparece en aproximadamente una hora.

Ejemplo 14

Similar a la del Ejemplo 1, excepto en este caso que la formulación es esterilizada por alta temperatura o radiación, y es aplicada en un corte menor en la piel. El dolor disminuye en aproximadamente 1 hora.

CUADRO K Formulación con Base de Lidocaína que utiliza Aceite de Ricino

11

Ejemplo 15

Similar a la del Ejemplo 1, excepto en este caso que la formulación es esterilizada por alta temperatura o radiación, y es aplicada en un corte menor en la piel. La formulación se compone de los siguientes ingredientes:

CUADRO L Formulación con Base de Lidocaína que utiliza Aceite de Ricino

12

El dolor disminuye en un período de tiempo corto.

Ejemplo 16

Un paciente padece de disfunción eréctil del varón. Se trata al paciente mediante la utilización de una formulación de la presente invención que contiene alprostadilo. La formulación emplea también un gel térmico. La formulación está en un estado líquido durante la aplicación de la formulación y se aplica mediante la inserción de la formulación en la uretra penil a través de la abertura de la uretra en la punta del pene.

El alprostadilo es absorbido en el tejido mucoso. El calor corporal procedente de los tejidos cercanos inicia la conversión de la formulación desde un estado menos que sólido en un estado "más sólido", tal como un líquido más viscoso o gel fluido.

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Antes de la conversión, la formulación líquida puede circular fácilmente dentro de la uretra, lo que facilita la administración de la formulación. Después de la conversión de la formulación, la formulación posee un estado más sólido que impide que la formulación salga de la uretra antes de haber administrado suficiente medicamento, e impide que el medicamento se aleje prematuramente de los tejidos mucosos de la uretra. Después de conseguir una erección sostenible, se puede eliminar la formulación mediante la manipulación de la uretra y tejidos circundantes o mediante eyaculación.

La formulación puede combinarse con otros agentes farmacéuticos tal como los anticonceptivos o los medicamentos que favorecen la concepción.

Ejemplo 17

Un paciente necesita un tratamiento que utilice un medicamento que se suministra transdérmicamente. La dosis transdérmica típica de medicamento es insuficiente para el paciente debido a que la masa corporal del paciente es grande y que la zona superficial dimensional típicamente utilizada para suministrar la dosis es demasiado pequeña para el paciente.

Por medio de la presente invención, el cuidador puede modificar la dosis mediante la selección de un parche no-relleno que tiene una zona superficial más grande de tratamiento y mediante el llenado del parche con la formulación de medicamento.

La zona superficial más grande del parche permite que el cuidador pueda incrementar la dosis de medicamento aunque utilice la misma formulación de medicamento típicamente utilizada.

Claims

1. Una formulación para suministrar anestésico local tópicamente, comprendiendo la formulación al menos un anestésico local, agua y alcohol polivinílico en la cual:

: el alcohol polivinílico tiene una concentración inicial en la formulación para que la formulación se encuentre en un estado menos que sólido;

caracterizada porque, en uso, el alcohol polivinílico convierte la formulación en un estado sólido consistente, despegable.

2. Una formulación según la Reivindicación 1, en la cual el anestésico local comprende al menos uno de entre la lidocaína, tetracaína, prilocaína, benzocaína, bupivacaína, mepivacaína, dibucaína, etidocaína, butacaína, ciclometicaína, hexilcaína, proparacaína. y lopivacaína.

3. Una formulación según la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 2, en la cual el anestésico local comprende tetracaína en forma de base.

4. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho anestésico local es la mezcla eutéctica de lidocaína y tetracaína.