CN100367927C - 相变制剂的药物传递 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在人体表面传递药物的装置和方法。所述制剂包括药物、能将所述制剂从亚固体相转化成粘结软固体相的转化剂以及用于所述药物和转化剂的运载介质或载体。所述药物制剂以亚固体相施用到该人体表面，然后在药物经人体表面传递时转化成软固体相。在药物传递完成后，可将软固体制剂作为一种粘结固体制剂从人体表面上去除或剥离。所述药物制剂提供了对药物传递速率的控制，并允许在不在体表上留下脏污的残留制剂的情况下去除所述制剂。

Description

相变制剂的药物传递

发明背景

1.发明领域

本发明涉及方法、制剂和装置，它们允许流体和亚固体(less-than-solid)药物制剂被施用到某些人体表面，然后转化成更高固态，由此促进给药及施用后制剂的去除。

本发明还涉及能使皮肤或者某些缺乏抵抗力的(compromised)人体表面及贴近组织麻痹的方法和制剂，例如使具有擦伤、破口或术后伤口的皮肤麻痹的方法和制剂。更具体而言，本发明涉及亚固体麻醉制剂和传递系统，它们能被施用到所述皮肤或缺乏抵抗力的表面，随后转化成软的粘结固态，在达到麻醉效果后，从所述部位上剥离。

此外，本发明涉及施用制剂，其中将大部分局部麻醉药以不溶态施用到基本上缺乏皮肤屏障或层面如角质层的人体表面，以获得更受控和更长期的局部麻醉药释放。

2.发明背景

许多局部使用到人体表面上的药剂是以近似于亚固态的糊剂、凝胶、软膏、乳膏、溶液形式存在，它们容易被不经意地从施用位置上擦去或流走。例如，在溶液制剂施用到人体皮肤上之后，它能快速流走，并因此导致与原施用位置接触时间短。在乳膏施用到手臂皮肤上之后，如果不用遮盖物保护，它能在日常活动中被擦掉。如果在睡前为促进头发生长而将长压定乳膏或溶液施用到头皮上，该乳膏或溶液可在夜间被擦落到枕头上。此外，许多“亚固体”制剂是脏污的，需要费力除去。

麻醉药的局部传递是一个在现有技术中传递方法和制剂如何受限的很好的例子。对皮肤的医学操作经常是疼痛的。对于与无生命危险的皮肤操作如缝合和除痣相伴的疼痛和不适，大多数人是很熟悉的。经历这些操作的患者希望能受益于快速而有效的麻醉药。甚至最近发展的美容操作，例如激光重修皮肤表面和激光除葡萄牙酒红斑或类似胎记，需要效果显著的麻醉药。面部皮肤的美容操作可以是特别疼痛的。当前，若干现有技术方法可用于在进行这些医学和美容操作前使皮肤麻痹，包括通过注射来进行全身麻醉或区域性神经阻断，通过注射来传递局部麻醉药，和局部传递局部麻醉药，例如将局部麻醉乳膏的共熔混合物(EMLA乳膏)施用到皮肤上。

使皮肤麻痹的现有技术方法具有严重的缺陷。通过注射来全身麻醉或区域性神经阻断通常需要麻醉师的参与，一般不能在私人执业场所中进行。注射局部麻醉药是疼痛、侵入性的，并可能改变皮肤表面的形态。它还将在皮肤上留下针孔，可能结痂或留疤。当需要将麻醉药传递到面部组织时，针头注射的缺点可能是特别不可接受的。当EMLA乳膏的使用是非侵入性的时候，起效时间常常过长。此外，EMLA乳膏在等待麻醉效果时需要用封存膜覆盖，并且EMLA乳膏在皮肤上留下污物，需要在麻醉药被传递完之后将其去除。

正如受益于针对某些医学和美容操作的有效的皮肤麻痹的患者，经受缺乏抵抗力的人体表面和与处理缺乏抵抗力的表面相关之操作所造成的不适的患者也可受益于方便的局部麻醉药。具有开放性伤口如擦伤、破口或溃疡的患者，可能需要局部麻醉药来控制疼痛和清洁或封闭伤口。慢性溃疡表面，带有痂和死组织的表面(即，痊愈的灼伤伤口)，需要不时的清创。

如果不提供麻醉药，清创是个令人疼痛的过程。全身止痛、静脉内麻药性止痛剂、经注射的区域性神经阻断和硬膜外麻醉药可用于控制与清创或伤口相伴的疼痛。但是，全身止痛剂的传递、经注射的区域性神经阻断、硬膜外或静脉内止痛剂一般需要将专业训练的医师和/或特殊的医学设备来给药。这些操作还使患者暴露在更严重的危险下，并使看护者肩负更大的责任。使大多数活性药物溶到缺乏角质层的皮肤上的止痛制剂施用过程，可导致危险的药物快速吸收，及效果持续时间短。

一些用在现有技术制剂和装置中非侵入性麻痹人体表面和表面下组织或止痛的局部麻醉药具有明显的局限性。一些普遍使用的局部麻醉药如利多卡因具有相对受限的渗透性，且止痛效果持续时间相对较短。

因此，开发出以下方法将是有利的，在这些方法中，制剂在施用到人体表面之前是亚固体形式，例如糊剂、凝胶、软膏、乳膏或溶液，然后在施用过程中所述制剂可经一定机理转化成粘结的固化凝胶以帮助除去。对于一些药物，如果用于将所述制剂转化成粘结固体的工具还包括封存覆层，这也是有利的，其中所述覆层抑制制剂中的溶剂蒸发，并防止制剂被擦掉。

特别有利的开发出方便且非侵入性地使皮肤，特别是面部皮肤麻痹的方法和制剂。开发出更方便和安全地使缺乏抵抗力的人体表面麻痹的方法和制剂也是有利的。开发出能快速并透皮传递麻醉药且易于去除的麻醉药制剂也将是有利的。

在本申请中，除另外明确指定外，术语“亚固体相”、“亚固态”或“亚固体形式”意指不如固化凝胶那样硬且粘的形式。这类“亚固体”物质的例子包括牙膏、乳膏、软膏等。这些“亚固体”物质的一个共性是物质并非强粘结的，或换言之，物质是液体或高粘度流体。实际上，“亚固体”物质是一种不能作为粘结整体来抓取和提起的物质。

发明概述

本发明涉及用于经皮传递药物制剂的方法和装置。更具体而言，本发明是用于使用制剂来传递局部传递药物的方法和装置，其中所述制剂作为流动性、可塑或亚固体药物制剂来施用到患者的皮肤上，它随后可被转化成粘结的软固相以促进制剂的去除。

所述制剂通常包括局部传递药物、转化剂和运载介质或载体。所述药物被分散在载体中。转化剂可能包括在具有运载介质(载体)和药物的药物制剂中，也可能在施用制剂后添加。在制剂施用于皮肤的时候，制剂是亚固体相。在处理结束时，制剂是可干净地从皮肤上剥离的粘结软固体。

局部传递药物可以是单一药物，例如单一局部麻醉药，或者是药物组合，例如利多卡因和丁卡因的共熔混合物。所述药物可以固体形式分散在整个制剂中，溶解在分散于运载介质的油滴中，或在运载介质内的含水溶液中。药物应能透皮传递，并具有允许利用本发明来受控且有效地传递药物的渗透率。另外，药物也可具有这样的渗透率，其可被提高，从而在本发明中是有效的，例如使用渗透增强剂。

运载介质可是一种或多种本领域已知的药物赋形剂。运载介质还可为药物提供稳定的环境。例如，运载介质可含有维持适宜pH的缓冲液，或可含有减弱制剂成分间水解反应的作用物。运载介质还有助于制剂的施用。允许制剂在施用过程中维持所需粘度的成分可使制剂更容易施用。运载介质还将促进药物传递。渗透增强剂可包括在运载介质中以增强药物的吸收率。运载介质还可能有助于传递之后制剂的去除。具体而言，运载介质可含有乳化剂、增塑剂、粘性剂和吸湿剂等成分。

转化剂给制剂提供了从一相变成更坚固和粘结的另一相，例如从液体或乳膏变成软固体。制剂以形成连续制剂层的方式施用于患者皮肤。(当然，制剂可施用到患者皮肤的不同区域，以形成若干不同的“连续层”。)当相变发生时，固化制剂更容易从患者皮肤上去除。所述制剂不留下残余物或薄膜。有可能的是，在一些情况下，许多凝胶、乳膏或糊剂形式的制剂可干燥产生固体。但是，本发明制剂的特点在于，固相(其是从原亚固体制剂转化而来)是粘结的，并具有某种强度，从而其可作为一层从体表剥离，同时几乎不留下残余制剂。固体形式的制剂也将是柔性的且不易碎。

对于一些制剂，相变可被动引发。相变的被动引发可以是源于将制剂从保存中取出或施用到患者皮肤时环境的变化。被动引发不需要患者或看护者主动地开始制剂的转化过程；转化过程是由一些自然发生的状态所引发的。例如，在制剂的水含量因蒸发到大气中而改变时，发生被动引发的相变，其余的药物成分可包括胶凝剂，其使制剂转化成软的粘结固体或凝胶。如果聚乙烯醇是本发明乳膏制剂中的成分，聚乙烯醇可作为转化剂，将乳膏制剂转换成固体，因为制剂经蒸发失去水分到大气中。其他潜在的可引发被动相变的环境引发物包括，但不限于，将制剂暴露在人体表面温度下，和/或将制剂暴露在空气或光照下。这些被动引发物也可作为安全机制来帮助防止过量给药。

将液体、糊剂或乳膏制剂转化成粘结的固化凝胶的另一机制包括使用热逆变凝胶聚合物(一种“热凝胶”)，例如由美国BASF Corporation制造的Pluronic F127。含有某个量热凝胶的溶液通常在室温下为液体，当温度增加到一定水平后变成非流体凝胶。本发明的一些实施方案在液体、糊剂或乳膏药物制剂中使用热凝胶。所述制剂在室温下为粘液，例如糊剂或乳膏。当制剂施用到人体表面时，体温使热凝胶将制剂转化成非流体凝胶。非流体、“非流动性”凝胶比原制剂形式具有优势，因为非流体凝胶更坚硬而不易擦掉，不从施用位置上流走，并仍然易于去除。

为了实现人体表面上向非流体凝胶的转化，可能需要通过专门设计热凝胶聚合物的化学结构和/或组分来优化转化温度。例如，设计用于可注射制剂(例如那些在现有技术中发现的)的热凝胶可能具有大约37℃的转化温度。但是，对于皮肤，局部施用制剂的转化温度可能只增加到大约30℃。因此，对于在皮肤上发生的转化，转化温度必须是大约或低于30℃。这可通过改变热凝胶聚合物的结构来实现。

附加性地或替代性地，转化剂也可主动引发。患者或看护者可通过主动改变制剂周围的环境或通过改变制剂的化学组成来激活转化剂。主动引发使制剂变成更坚固的相。例如，当暴露于高水平的某些波长的光下，含有某些聚合物的溶液经历从液体向固体形式的变化。通过将含有所述聚合物的制剂暴露在高水平具有适宜相应波长的光下，患者或看护者可主动引发制剂中的相变。类似地，当制剂从保存中取出或施用之后，向其中加入药物成分，可主动引发相变，例如将交联剂施加到含有可交联成分的制剂中。允许患者或看护者选择相变引发时间的制剂给药物传递过程提供了附加的控制和机动性，允许使用者决定何时将制剂转化成凝胶(并由此影响药物传递)，或决定不转化制剂(当出于某些原因转化制剂是不利的或不必要的)。

本发明的方法包括第一步即将制剂从其保存环境中取出。本发明各实施方案的特定保存环境可不同，这取决于制剂和所用药物的性质。例如，制剂可能需要冷藏保存环境，其限制了制剂接触环境温度和/或空气。通过将制剂保存在冷藏室内的气密性容器中，可提供这样的环境。其他制剂可能需要在给药前限制其与光接触。一些制剂将不需要专门的保存环境。

在从保存环境中取出制剂后，将制剂作为流体或其他亚固体形式施用到人体表面。可塑造或操作制剂以使处理表面被基本上均匀的制剂层所覆盖。可使用制剂涂抹器来产生所需厚度的制剂层。对于本发明的某些药物制剂，控制皮肤上的制剂层厚度，提供了一种控制药物传递和控制药物制剂相变完成所需时间的方法。

基于以上描述，本发明提供了制剂、装置和方法，用于传递可施用到患者体表并且在传递药物后接着从其上剥离的药物制剂。不需要从体表擦掉或洗去制剂。该经患者体表传递药物的方法是比较安全的，因为它是非侵入性和时间控制的。本发明还可通过减少药物制剂施用后清洗所需的时间来节约时间。

本发明的制剂和方法使药物的速率可得以控制。这在涉及到不具有“保护屏障”例如角质层的体表应用中是特别重要的。施用到皮肤或不具有保护屏障的体表的经皮传递药物可被快速吸收，并引起危险的高摄取率。此外，所述药物可被如此快速地吸收，从而防止药物产生任何持续的治疗影响。

附图简述

从结合附图给出的以下说明和所附权利要求中可以更为充分地了解本发明的前述和其他目的和特征。注意到这些附图只是画出了本发明的典型实施方案因而不应认为构成对其范围的限制，通过附图用附加的特性和细节对本发明进行描述。

图1表示制剂保存容器/传递管以及涂抹器喷嘴的透视图；

图2表示制剂保存容器/传递注射器以及涂抹器喷嘴的透视图；

图3表示用于均匀地喷洒药物制剂的药刀的顶视图；

图4表示用于均匀地喷洒药物制剂的药刀的侧视图；

图5表示带有交联剂的传递贴片的剖视图；

图6表示带有施加并置于体表上药物制剂的传递贴片的剖视图；以及

图7表示该传递贴片的透视图。

优选实施方案的详细描述

易于理解，如此处一般说明并示于附图中的本发明部件，可以用各种不同的结构来构造和设计。因此，下面更为详细的本发明系统和方法实施方案的描述，如图1至7所示，不应理解为限制所要求的本发明范围，而仅仅表示本发明目前的优选实施方案。

本发明涉及可以施用到皮肤和/或缺乏抵抗力的人体表面上并且在药物传递完成后接着从其上剥离的药物制剂和传递系统。制剂在从其保存容器中取出后发生变化，从而经历从亚固态至更坚固态的相变。根据制剂，这一相变是经被动引发或主动引发。设计了本发明的另一制剂，使其不转化成固体凝胶。本发明还涉及用于以受控速率将药物传递到体表的的药物制剂，其中所述体表缺乏限制吸收的保护屏障(如角质层)。

本发明的一个实施方案使用被动引发的药物制剂(下文称“第一制剂”或“制剂I”)。第一制剂是粘液、乳膏或糊剂的形式，从而它可作为一定厚度的一层施加到将进行药物传递的皮肤或缺乏抵抗力的体表。当制剂中的溶剂(即，水、醇)蒸发时，第一制剂层变成粘结的、软的并可剥离的一层。因此，在达到药物的疗效后，“干”制剂可从皮肤上剥离，几乎不在皮肤上留下残余制剂。

另一实施方案涉及主动引发的粘液、乳膏或糊剂药物制剂(下文称“第二制剂”或“制剂II”)。该第二制剂含有可交联的、但未交联的聚合物。所述制剂施用到皮肤上，随后经用固化性覆层覆盖而转化成更坚固态。固化性覆层含有交联剂，其能将所述制剂转化成固体凝胶。当药物传递且制剂转化成固体凝胶之后，制剂可从皮肤上剥离，几乎不在皮肤上留下残余物质。

上述两个实施方案中的制剂可含有形式适于皮肤渗透的局部麻醉药，并可与本领域已知成分如乳化剂、增稠剂和溶剂一同使用。所述两种制剂的麻醉药实施方案可用于使例如破损皮肤、伤口、溃疡表面、术后伤口和需要清创的带有痂和死组织的表面等缺乏抵抗力的体表麻痹。其他应用可能需要各制剂具有一些不同特性，例如无菌性或较高的粘性，因此可能需要不同的药物成分。

本发明的不同应用和用途还可能导致对制剂有不同的要求。例如，当用于传递麻醉药时，第一制剂中公开的实施方案优选能使皮肤在相对较短的时间内麻木，并且相对较少的皮肤刺激。制剂I还应易于施用和去除，这意味它在施用到皮肤上时应是乳膏或糊剂的形式，应形成固体凝胶，从而使其易于从皮肤上剥离而不在皮肤上留下污物。

表A显示了第一制剂中成分重量百分比的优选范围。表B、C和D显示了三例被动激活的制剂I麻醉药实施方案。

表A

制剂I

成分                             重量百分比

                                                        

药剂(共熔混合物)                 0.1-40

聚乙烯醇                         2-30

甘油                             2-30

卵磷脂                           0.2-10.0

Water Lock^A-100(或A-180)       0-6.0

水                               30-95

表B

麻醉药制剂I_A

成分                                 重量百分比

                                                        

1∶1(w∶w)利多卡因和丁卡因共熔混合物 4.7

聚乙烯醇                              9.3

甘油                                  16.0

卵磷脂                                2.3

Water Lock^*A-100                    1.6

水                                    66.1

表C

麻醉药制剂I_B

                                                         

成分                                重量百分比

1∶1(w∶w)利多卡因和丁卡因共熔混合  12.0

物

聚乙烯醇                            8.4

甘油                                16.0

卵磷脂                              2.3

Water Lock^*A-100(或A-180)         1.6

水                                  59.7

表D

麻醉药制剂I_C

成分                                重量百分比

                                                        

1∶1(w∶w)利多卡因和丁卡因          4.7

共熔混合物

聚乙烯醇                            8.3

甘油                                24.0

卵磷脂                              2.3

Water Lock^*A-100                  1.6

水                                  59.1

表E

麻醉药制剂I_D

成分                                重量百分比

                                                           

1∶1(w∶w)利多卡因和丁卡因          14.0

共熔混合物

聚乙烯醇                            8.5

甘油                                14.0

卵磷脂                              2.1

Water Lock^A-180z                  1.5

水                                  59.9

Water Lock^是由Grain Processing Corporation(Iowa，USA)制造的系列吸水聚合物。Water Lock^的A-100系列被归类为淀粉接枝聚(2-丙烯酰胺-共-丙烯酸钠盐)。分配给A-100系列的INCI命名是玉米淀粉/丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物。G-400被归类为接枝聚(2-丙烯酰胺-共-丙烯酸钠盐)，其INCI命名是丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物。G-400比A-100系列具有更强的吸水性，因此可以更小量使用。

在制剂I_A、I_B、I_C和I_D中，在所述制剂中以乳化的油滴形式存在的利多卡因和丁卡因共熔混合物是活性麻醉药成分。聚乙烯醇是在制剂中足量水蒸发后可将乳膏转化成固体的聚合物。甘油用作增塑剂，其使制剂在水蒸发后变成软的柔性固体，而不是坚硬的固体。甘油还倾向于保留水分。卵磷脂是乳化剂，其使共熔混合物在制剂中保持微小油滴形式。

Water Lock^用于保留水分和增加粘度，从而使制剂具有最小的流动性。对水丧失和保留的控制是本发明的重要部分，在例如制剂I_A、I_B、I_C和I_D等实施方案中是特别重要的。本发明人相信，在制剂中，只有溶于制剂中的水中的药物分子可有效地透过皮肤。因此，所述制剂的关键新特征是控制水丧失和水潴留之间的平衡。

制剂中水被保留足够长的时间以使足量药物在合理的时间内传递到皮肤中，同时允许足够水经蒸发丧失以使制剂变成软固体，所述软固体在达到麻痹效果之后可容易地从皮肤上剥离。更具体而言，如果水过快丧失，制剂将过早地终止以足够速率传递药物，从而没有如预期的那样使皮肤麻痹。如果水丧失过慢，甚至在皮肤被麻痹后，部分制剂仍将保持亚固态，与固化制剂相比，亚固体制剂通常更难以去除。

在该制剂中，制剂的水潴留能力由Water Lock^和甘油提供。WaterLock^还对皮肤上制剂的粘度起作用。皮肤上制剂的厚度是本发明的重要因素，特别是对于类似于制剂I的实施方案。如果皮肤上的制剂层过薄，制剂将在足量药物传递完之前干透。如果制剂层过厚，与皮肤接触的部分将保持为乳膏，而与空气接触的外层可能固化。层厚度应调节至与给定制剂和给定治疗需要的适宜水丧失和水潴留要求相符。例如，较厚层的制剂应用于完成更深程度的麻醉。这是因为，对于厚层制剂，与皮肤接触的制剂可长时间保留水分，由此长时间传递药物。

对于含有局部麻醉药的第一制剂，最佳厚度应是介于0.5-3mm之间某处，更可能介于1-2mm之间某处，这取决于使特定皮肤麻痹所需时间的长度，以及环境空气的干燥程度。因此，本发明的另一新方法是，通过选择皮肤或其他体表上制剂的最佳厚度来控制制剂的干燥时间。对于一些应用，在其他体表上使用适于方便地获得所需制剂厚度的装置是本发明的重要部分。

本发明的一个优点在于，它避免了对通过大量洗涤或清洁皮肤来从皮肤上去除乳膏的需要。洗涤和清洁皮肤需要额外的工作和时间。它还可刺激皮肤和缺乏抵抗力的皮肤体表。根据本发明控制水潴留，避免了对费时的药物制剂清除的需要，同时允许足量的药物传递。

为使用第一制剂传递药物，将药物制剂施用到皮肤的目的传递位点上。以具有基本上一致厚度的层来施用药物制剂。对于使用水作为透皮媒介的药物制剂，当水蒸发时药物连续地传递，直至大多数水已蒸发掉，制剂成为可剥离的软固体。例如，为使用本发明的第一制剂来使面部皮肤麻痹，可以使待麻痹的面部皮肤区域完全被约1mm制剂覆盖的方式来施用制剂。所述皮肤区域通常在15-45分钟内麻痹，这取决于个体和皮肤位点。同时，随着制剂中水蒸发，制剂干燥成为一层软固体。当达到所需麻痹效果时，将固体凝胶从所述皮肤区域上剥离，基本上没有在皮肤上留下残余污物。所述皮肤区域被麻痹，并且在需要时可接受医学处理或操作。对于可透皮而不必首先溶于水的药物，药物传递在水蒸发掉之后可持续。

在其中使用药物共熔混合物的上述及类似制剂中，药物或药剂作为共熔混合物油滴存在，而其中小部分作为水相中的溶解分子存在。水相中药剂的浓度受其水溶性的限制，可能相当低，这取决于制剂的pH和药剂的pKa。对于本发明的一些实施方案，药物传递可主要起因于水相中溶解的药剂的传递，而非共熔混合物小滴中药物分子的传递。这意味，在这些实施方案中，水对于将药剂传递到皮肤中是必需的。

对于药物传递主要起因于水相中溶解的局部麻醉药的制剂实施方案，对水含量、水潴留和水丧失的控制是特别关键的。在这类制剂施用到皮肤上之后，制剂开始因蒸发失水。为使制剂发挥作用，必须在水丧失程度使制剂不能以足够速率传递药物之前，传递完足量药物。因此，如果没有将制剂设计成施用于皮肤后被屏障膜所覆盖，例如使用EMLA乳膏的情况，制剂中的水必须持续足够长时间以传递药物，尽管水分正在丧失。然而仍然优选在接近传递了足量药物时有足够的水分被蒸发，以使制剂成为一层易于去除的可剥离固体。

水含量、水潴留和水丧失的控制是本发明制剂的独特要求，在制剂设计和使用方法上必须满足。因此本发明制剂和方法的特点是水分保持足够长时间以传递药物，同时又不是太长以致于阻止制剂及时变成易于去除的可剥离柔软固体。通过向制剂中添加保水物质并且将一定厚度的制剂层施用于皮肤或体表上，可以实现适当的水潴留。

制剂施用于其上的体表或皮肤类型可以影响药物的传递。例如，面部皮肤显著不同于身体其他部分的皮肤。面部皮肤比皮肤其他区域薄并且具有更多的脂质含量。另外，面部皮肤下组织通常比皮肤其他区域具有更多的血管和神经。施用于面部皮肤的制剂可以比施用于皮肤其他区域的制剂具有较短的起效时间。

在经皮药物传递中皮肤类型的差别十分重要，在设计使面部皮肤麻痹的制剂时必须予以考虑。例如，因为在面部皮肤上起效时间较短，所以给定的麻醉药制剂有可能能够使面部皮肤麻痹，但是不能够使其他皮肤麻痹。特定制剂的水丧失在制剂用于使皮肤某些区域麻痹时可能会过快地发生，而同样制剂在用于面部皮肤上时可以很好地起效，因为对于面部皮肤其起效时间较短。制剂中使用一定物质可以使制剂较慢地起效但是使制剂在其他方面更为有用。制剂中较高的甘油浓度会在一定程度上延缓起效时间，但是甘油可以使本应固化的制剂柔软，有助于保持水分，并且还可能使制剂中的酯类局部麻醉药更稳定。因此，含有较高浓度甘油的制剂可充分地起到使面部皮肤而非其他皮肤区域麻痹的作用。

许多药物和药物类别可应用于本发明的方法，如本文阐述的制剂中所例举的。例如，所述药剂或药物可以是：抗病毒药(例如，无环鸟苷)；抗生素(例如，杆菌肽、氯霉素、克林霉素、红霉素、庆大霉素、莫匹罗星、新霉素、四环素)；抗真菌药(例如，两性霉素B、苯甲酸、水杨酸、布特康唑(butaconazole)、环吡司、碘氯羟喹、克霉唑、硝酸益康唑、卤普罗近、酮康唑、麦肯唑(micronazole)、萘替芳、制霉菌素、奥昔康唑、硫代硫酸钠、特康唑、三醋汀、十一碳烯酸和十一碳烯酸盐)；其他防腐剂(例如，苯扎氯铵、六氯酚、碘、磺胺米隆、甲硝唑、呋喃西林、硫化硒、磺胺嘧啶银)；抗炎药(例如，皮质甾类)；止痒剂；细胞刺激剂和增生剂(例如，用于治疗痤疮的维A酸)；润滑药(例如，维生素A、D)；处理坏死组织和皮肤溃疡或用于清创的药物(例如，胶原酶、纤溶酶、脱氧核糖核酸酶、舒替兰酶)；抗皮肤癌/抗角化病药(例如，氟尿嘧啶)；清创药(例如，聚糖酐)；促生发剂(例如，米诺地尔)；脱色素剂(例如，对苯二酚、莫诺苯宗)；防晒剂和化学防晒剂(例如，氨基苯甲酸衍生物如氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸薄荷酯；苯甲酮衍生物如二羟苯甲酮和羟苯甲酮；水杨酸盐衍生物；肉桂酸衍生物；gigalloyl trioleate)；不透光的物理防晒剂(例如，红矿脂、二氧化钛、氧化锌)；其他皮肤病学药物和药剂，例如牛皮癣用药(例如，地蒽酚、钙泊三醇(calcipotriene))；促进伤口愈合的药物，处理疣和胎块的药物，处理溃疡皮肤表面的药物，需要以贴片形式传递的用于新生儿的药物(贴片中粘合剂可能对新生儿皮肤具有过强的侵袭性)；施用于粘膜的药物(例如，前列地尔和(在阴茎头上和/或尿道中)处理男性勃起障碍的其他药物)，处理粘膜疣的药物(例如，咪喹莫特)和处理昆虫咬伤和小切伤的药物(例如，局部麻醉药)。

对于使用局部麻醉药的实施方案，药物可是利多卡因和丙胺卡因或化合物、混合物的共熔混合物，或下组中化合物的共熔混合物，所述组由利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁哌卡因、布特卡因、地布卡因、依替卡因、甲哌卡因、环甲卡因、海克卡因和丙美卡因构成。

在不牺牲制剂功能的情况下，可替换制剂中的许多非活性成分。某些成分的替换甚至可使制剂更可取，例如使其更稳定，成本更低，和/或易于使用或制备。卵磷脂作为优选乳化剂公开，但其他化合物也可用作乳化剂，例如明胶、脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯、脂肪酸酯、Pemulen TR1、TR2(BFGoodrich)。可使用除甘油外的增塑剂。熔点低于30℃且是水溶性的、但挥发性大大低于水的某些化合物也可用作增塑剂。这些化合物包括低分子量(即，分子量＝600)的聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮。某些油，如蓖麻油，也可用作增塑剂。

除Water Lock^外的化合物也可用于提供粘度和保留水分。可增加粘度的化合物包括聚丙烯酸聚合物、吉兰糖胶、角叉菜胶、纤维素如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。吸湿性或能保水的物质可用于保留水分，例如山梨醇、棉纤维和上述增粘化合物中的一些。应当理解，上文和下文公开的所有替代成分和作用物不是排他或限制性的，而是作为本发明的替代实施方案的例子来提供。

制剂II是本发明的实施方案，其含有可交联但未交联的聚合物，可在从皮肤上去除前使所述聚合物交联。有两种优选方法引发交联过程。一种方法是使制剂与交联剂接触，例如通过用一层交联剂浸渍的材料覆盖所述制剂。当制剂开始传递药物，交联剂扩散到制剂中并将制剂转化成固体。制剂II可替代性地包括聚合物，在用外部引发机制例如一定波长的光如紫外光处理时，所述聚合物可发生交联。在制剂施用到皮肤上并接触必需水平的紫外光之后，所述制剂经这一引发机制被转化成固体凝胶。在两种情况下，在完成足够的药物传递的时间之前或附近，制剂形成固体凝胶，由此易于从皮肤上剥离而不在皮肤上留下污物。

表F显示了含有未交联但可交联聚合物的共熔混合物药物制剂的例子以及重量比的优选范围：

表F

制剂II

                                                           

成分                                重量百分比

药剂(可为共熔混合物)                0.1-40

聚乙烯醇                            2-30

卵磷脂                              0.5-10.0

Water Lock^A-100(或A-180)          0-6.0

水                                  30-95

表G

麻醉药制剂II_A

成分                                重量百分比

                                                           

1∶1(w∶w)利多卡因和丁卡因          14.0

共熔混合物

聚乙烯醇                            12.0

卵磷脂                              2.7

Water Lock^A-180                   1.6

水                                  66.1

在这一实施方案中，聚乙烯醇是可交联但未交联的聚合物。硼酸钠是用于聚乙烯醇的交联剂，将其浸渍到一层纱布中。为抑制制剂中水的丧失，用一层柔性塑料如聚氨脂膜或带来层压纱布是可取的。可能使用其他交联剂，如硼酸和硼酸盐，或其他含硼化合物。

为使用如上表G所示制剂II_A的麻醉药实施方案，将制剂制剂施用到需要麻痹的皮肤区域上，从而使皮肤被0.5-1mm的制剂覆盖。将硼酸盐浸渍的纱布/塑料薄膜层置于制剂层上，从而使硼酸盐浸渍的纱布与制剂直接接触。每一平方厘米的硼酸盐纱布含有约1mg硼酸钠。然后，纱布中的硼酸钠扩散到制剂中，从而通过交联制剂中的聚乙烯醇，在约15-20分钟内将制剂转化成粘结的软固体。

利用制剂II_A的麻醉药实施方案，皮肤在约30-45分钟内麻痹。在达到所需麻醉效果后，将纱布层从皮肤上剥离。由于固化制剂附着在纱布层上，所以用纱布将其剥离皮肤而不在皮肤上留下污物。当然，交联剂可通过其他方法如喷洒来输送到制剂中。

当涉及制剂II和主动引发的实施方案时，许多药物(除局部施用的局部麻醉药外)和药物类别的传递可受益于本发明的方法。这些药物包括，但不限于：抗病毒药(例如，无环鸟苷)；抗生素(例如，杆菌肽、氯霉素、克林霉素、红霉素、庆大霉素、莫匹罗星、新霉素、四环素)；抗真菌药(例如，两性霉素B、苯甲酸、水杨酸、布特康唑、环吡司、碘氯羟喹、克霉唑、硝酸益康唑、卤普罗近、酮康唑、麦肯唑、萘替芳、制霉菌素、奥昔康唑、硫代硫酸钠、特康唑、三醋汀、十一碳烯酸和十一碳烯酸盐)；其他防腐剂(例如，苯扎氯铵、六氯酚、碘、磺胺米隆、甲硝唑、呋喃西林、硫化硒、磺胺嘧啶银)；抗炎药(例如，皮质甾类)；止痒剂；细胞刺激剂和增生剂(例如，用于治疗痤疮的维A酸)；润滑药(例如，维生素A、D)；处理坏死组织和皮肤溃疡或用于清创的药物(例如，胶原酶、纤溶酶、脱氧核糖核酸酶、舒替兰酶)；抗皮肤癌/抗角化病药(例如，氟尿嘧啶)；清创药(例如，聚糖酐)；促生发剂(例如，米诺地尔)；脱色素剂(例如，对苯二酚、莫诺苯宗)；防晒剂和化学防晒剂(例如，氨基苯甲酸衍生物如氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸薄荷酯；苯甲酮衍生物如二羟苯甲酮和羟苯甲酮；水杨酸盐衍生物；肉桂酸衍生物；gigalloyltrioleate)；不透光的物理防晒剂(例如，红矿脂、二氧化钛、氧化锌)；其他皮肤病学药物和药剂，例如牛皮癣用药(例如，地蒽酚、钙泊三醇)；促进伤口愈合的药物，处理疣和胎块的药物，处理溃疡皮肤表面的药物，需要以贴片形式传递的用于新生儿的药物(贴片中粘合剂可能对新生儿皮肤具有过强的侵袭性)；施用于粘膜的药物(例如，前列地尔和(在阴茎头上和/或尿道中)处理男性勃起障碍的其他药物)，处理粘膜疣的药物(例如，咪喹莫特)和处理昆虫咬伤和小切伤的药物(例如，局部麻醉药)。

丁卡因是制剂I和II麻醉药实施方案中局部麻醉药的良好选择。因为丁卡因在含水制剂中可以水解降解，所以添加可抑制水解降解的化合物可能是可取的。制剂中足够高浓度的甘油可经限制水-丁卡因接触来充当这样的抑制性物质，所述水-丁卡因接触是甘油-水混合物中发生水解反应所必需的。可提供类似水解抑制作用的其他化合物包括聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮。相同方法可用于包括其他酯类局部麻醉药，例如苯佐卡因、普鲁卡因、布特卡因、环甲卡因、海克卡因和丙美卡因，当它们被用于制剂中时。酯类局部麻醉药可以水解降解。

在上述两种实施方案中，许多局部麻醉药或其组合都可使用。但是，使用丁卡因，或与另一局部麻醉药组合或单独使用，提供了特别的优点。未电离形式的丁卡因是本发明的制剂和方法中的主要形式，与其他普遍使用的局部麻醉药如利多卡因和丙胺卡因相比，可更快且更深地透过皮肤。这一特点对于依赖溶剂蒸发来向固体转化的制剂和方法而言是特别重要的。为了使治疗有效，足量药物必需在过多溶剂(为传递药物所必需)蒸发掉前透过皮肤。因此，在依赖溶剂蒸发来固化的制剂中，使用丁卡因，特别是未电离的丁卡因，为麻醉药传递提供了独特的优点。在本发明的一方案中，丁卡因至少是20％未电离的。

还观察到，与利多卡因相比，丁卡因具有更长期的麻醉药效果。近来的研究表明，透皮传递的丁卡因具有长期的麻醉药效果，甚至长于经注射的利多卡因。丁卡因，在经适当和安全地给药时，是非常有利的经透皮传递局部麻醉药的一种选择。

除了靶向局部组织的药物之外，一些靶向体循环或区域性组织的药物也可受益于本发明的方法。这些药物包括激素(例如，雌二醇、睾酮)、助戒烟剂(例如，烟碱)、心血管药(例如，硝酸甘油)、止痛药(麻醉剂、类甾醇)、抗炎药。这些药目前是用透皮贴片来传递的，所述贴片被制造成在其中带有药物制剂(下文称“成品药物制剂贴片”)。但是，将贴片制成包括药物制剂以及随后包装每个单贴片将大大增加贴片的成本。此外，可能难于为满足特定治疗需要而在制造过程之中或之后改变或改进成品药物制剂贴片。例如，可能不易改变成品药物制剂贴片的接触面积，该面积与药物传递量成正比。

使用本发明方法和制剂，可显著降低成本，并使使用者能容易地选择传递最适合其个体需要的药物量的接触面尺寸。例如，吸烟者可将含有烟碱和聚乙烯醇的制剂挤压进空贴片(即，具有浅空腔的泡沫带垫(foam tape pad))中，而不使用具有预定尺寸的戒烟用成品烟碱贴片。所述浅空腔的底部用一层硼酸钠浸渍的材料覆盖。具有所需浅空腔面积的泡沫带可选自所提供的众多不同尺寸中。然后，将具有已填充空腔的泡沫带垫施用于使用者皮肤以传递烟碱制剂。适当空腔面积的选择使得使用者选择出适当传递剂量。在施用后，制剂在约20分钟内被转化成粘结固体，从而便于去除。泡沫带垫可制成适于特定处理的不同尺寸和形状。因此，可分别制造和保存药物和多种贴片，然后在使用前适当地填充并施用，从而使固体粘结贴片的制造比成品药物制剂贴片更便宜。

本发明的另一实施方案提供了如图5、6和7所示的具有预制浅空腔的贴片，以及包括药物和可交联但未交联聚合物的制剂。在所述空腔的底部是一层用交联剂浸渍的材料，所述交联剂能够交联所述聚合物。为使用贴片，使用者用所述制剂填充空腔，将已填充贴片施加到体表以传递药物。贴片通过其上的粘合剂附着于皮肤。在一段时间(例如，20分钟)后，制剂被转化成固体凝胶。在达到希望的应用效果后，将贴片从皮肤上去除。胶凝化的制剂不在皮肤上留下污物。这一方法还提供了边界明确的传递区域，由浅空腔的面积所限定。

在本发明的上述两种实施方案中，在一些情况下，通过加热制剂和制剂下皮肤，有可能缩短药物的起效时间。例如，可使用强制空气加热，简单地通过将热空气吹到面部皮肤上，缩短面部皮肤上麻醉药的起效时间。其他热源，如热灯或发热性加热贴片，可类似地用于加热制剂和皮肤，降低起效时间并改善药物传递。外部加热也可用于缩短凝胶固化时间(例如，当使用依赖于蒸发来固化的制剂时，或使用热凝胶时)，并由此改变药物传递速率和量。为维持均一的传递速率，应注意均匀加热皮肤上的制剂。

本发明方法和制剂的一个应用是处理昆虫咬伤、螫伤和小切伤。含有局部麻醉药和/或其他药物的制剂可减轻疼痛、发痒或者由昆虫咬伤、螫伤或小切伤引起的其他不适。施用后可固化的制剂较坚硬而不易擦掉，并易于去除。所述制剂还形成了保护屏障，其可能是安慰性的，可能防止无意或不希望的皮肤接触，例如当患者极想抓挠昆虫叮咬处时。

带有一些改进的上述制剂和方法，在使一定的缺乏抵抗力的人体表面麻痹方面，可具有超越现有技术局部麻醉药的独特优点。例如，当所有或大部分药物溶于其中的现有技术麻醉药溶液施用到无皮肤的缺乏抵抗力的体表时，大部分局部麻醉药将在较短的时间内被组织吸收。特别是当缺乏抵抗力的区域不具有通常的自身防渗透屏障即角质层时。在许多情况下，快速摄取可能使局部麻醉药传递不能维持足够长的时间，更重要的是，还可能危险地导致患者血液中局部麻醉药浓度过高。类似地，如果施用非粘结胶态(gelly)制剂(类似于糊剂)，例如，由Astra生产的2％盐酸利多卡因凝胶(Xylacaine 2％jelly)，其将难以去除。去除这类制剂的工作可能进一步损伤缺乏抵抗力的组织。除在共熔混合物和固体颗粒中以外，活性药物还可存在于制剂中乳化的油滴中。表H显示了一种制剂，其中活性麻醉药丁卡因碱溶于制剂中乳化的油滴中。

表H

丁卡因碱溶于油滴制剂

                                                         

成分                            重量百分比

丁卡因碱                        5

蓖麻油                          15

聚乙烯醇                        9.4

卵磷脂                          2.4

Water Lock^A-180               1.5

水                              66.7

在这种制剂种，活性药物溶于油(即，蓖麻油、油醇)中。借助乳化剂，含药油在制剂水相中作为小油滴乳化。与使用颗粒形式的药物相比，将油中药物乳化的优点在于，使药物更均匀地分布到制剂中。此外，如果药物可水解降解，油可提供“庇护所”或微环境以防止药物与水接触，由此降低水解降解率。在制剂I和II中，利多卡因和丁卡因的共熔混合物为丁卡因提供了这类环境或“庇护所”。但是，对于不能与其他活性药物形成共熔混合物的药物，上述方法是一种好的替代方法。

丁卡因碱首先以1∶3重量比溶于蓖麻油中，形成油相。聚乙烯醇在约90℃分散在水中，然后加入卵磷脂，形成水相。在油相和水相彻底混合前加入Water Lock^A-180，产生糊剂。将一层(1-2mm)所述制剂施用到人手臂皮肤上，将其用一层纱布层压的泡沫带覆盖，所述纱布已用硼酸钠浸渍，在约1小时后皮肤麻木。

在处理缺乏抵抗力的组织方面，本发明的制剂和方法提供了独特的优点，包括制剂中药物受控释放和易于去除。例如，在胶化局部麻醉药制剂中，局部麻醉药溶解度低，由此大部分局部麻醉药为未溶解形式(即，共熔混合物油滴、固体颗粒、溶于一定油滴的药物)，未溶解的局部麻醉药不能象溶解分子那样自由和快速地在制剂内移动。这是因为，油滴和颗粒的移动受聚合物胶凝剂的限制。因此，当这类制剂与伤口表面(例如，具有缺乏抵抗力的外皮层的区域)直接接触时，只有溶解的局部麻醉药分子可经扩散移入组织中。(与皮肤表面直接接触的制剂中，油滴可直接被吸收到组织中，但这一吸收不能持续进行。溶于制剂水相中的局部麻醉药分子浓度受溶解度的限制，是恒定的。当溶解的局部麻醉药分子离开制剂时，更多的局部麻醉药分子将离开共熔混合物或颗粒或油滴，溶解于水溶液中。结果，从制剂释放的速率随时间相对恒定，直至大部分局部麻醉药从制剂中排出。这避免了在短时间内将所有局部麻醉药“倾倒”给机体，即使当体表具有最小的防局部麻醉药分子屏障时。

上述局部麻醉药制剂的一个重要应用是，控制术后伤口的疼痛。局部麻醉药施加于手术伤口据信可显著减轻疼痛，由此减少甚至消除对全身麻醉药的需求。由于手术伤口没有皮肤保护，本发明制剂的受控释放特性，对于抗过量给药的安全性方面和足够长的药效持续时间方面，是特别重要的。因此，本发明的一个重要部分是向术后伤口施用局部麻醉药制剂，其中大部分活性药物是未溶解形式。制剂可以是亚固体形式，例如液体、粘液、糊剂、乳膏；也可以是固体凝胶，可以引入贴片中。对于大多数实施方案，希望将制剂转化成粘结固体以助于去除，但是，在一些实施方案中，制剂保持亚固体形式。

通常希望在传递了适宜量的药物后，制剂可彻底且方便地去除。这在接近缺乏抵抗力的皮肤表面的情况下时特别重要的，在这种情况下，为去除制剂积极清洁表面将导致进一步创伤。本发明药物制剂在药物传递完成时被转化成粘结的软固体。这使得制剂去除的难度与现有技术相比显著降低。根据处理和所希望的效果，药物制剂可在固化的不同阶段去除。例如，制剂可在相变100％完成前去除。通常，制剂在至少50％制剂被转化成固体后去除。

在一些应用中，软固体凝胶自身增加所述处理的益处。凝胶可为需要覆盖的皮肤提供保护措施。这在向缺乏抵抗力的皮肤区域传递药物方面是特别有利的。软固体可帮助软化或水化皮肤以促进药物传递或任何后续处理。例如，在清创前使缺乏抵抗力的体表麻痹时，还希望经水化软化死组织和痂。在这方面，包括用软化片覆盖局部麻醉药层的本发明实施方案是特别有利的。本发明制剂具有高浓度的水分。利用其中用具有防水层的层压片覆盖制剂的实施方案，可用高水化制剂和麻醉药同时处理死组织和痂。

与使完整皮肤麻痹的制剂相比，清创用制剂可能需要具有更高的流动性，以使其能与不平滑或带痂表面很好地接触。其中具有低浓度增稠剂的制剂可提供一种更高流动性的实施方案。

基于上述原因，对于确定制剂何时变为固化和粘结凝胶，以及确定在制剂因水分蒸发而干透并终止传递前是否能传递足量药物，制剂层厚度具有重要的作用。因此，希望存在一种涂抹器，使看护者能方便地将具有基本上均一的预定厚度的制剂层施用到皮肤上。

一种此涂抹器为传递喷嘴10，其一端可以旋拧在制剂的可挤压容器12上，如图1所示。替代地，该涂抹器可以类似于带有如图2所示专用传递喷嘴10的注射器14。喷嘴10的另一端具有预定尺寸的平且薄的开口16。例如，该开口可以为10mm长和1mm宽。当制剂通过传递喷嘴10从容器12中挤出或者从注射器14中压出时，其形状为10mm宽且1mm厚的层。当此层被施加于皮肤上时，其厚度相当均匀。喷嘴10可以可拆卸地或永久性地固定于容器12上。图1和2表示一个内螺旋涂抹器喷嘴10，喷嘴10还配合有一个luer锁。喷嘴10可以旋拧在具有一匹配螺旋接收端的容器12上，或者锁合定位在注射器14上。还希望使喷嘴10具有不同的宽度和长度，使得可以施加具有所需厚度和宽度的不同制剂层以适合不同的体表并且达到所需的制剂厚度。喷嘴还可以是无菌的和一次性的。

图3和4表示一种用于均匀延展制剂的装置。延展药刀20具有刀片22，用于抹平刚施加的药物制剂的不规则表面。手柄24使得可以容易地操作刀片。垫片26有助于将制剂38延展成均匀的厚度，由线段28表示。垫片26可以固定地或可转动地连接在药刀刀片上。在已经将亚固体药物制剂38施加于体表40上之后，可以使延展器/药刀20与体表40和制剂38接触，并且沿着制剂拖动以抹平制剂，并使其具有均匀的厚度。

另一实施方案提供了预制的封装制剂层，其允许传递预定厚度的制剂层。所述制剂保存在包装容器中，作为具有预定厚度的一层。保存环境和容器可能有助于维持制剂层的预制形状和所需厚度。例如，预制层可保存在冷藏环境中，封装在一次性塑料盘中。从保存环境中取出后，制剂层将具有粘度，该粘度使所述层能被塑造，以与患者皮肤相适，同时基本上保持其预制厚度。在从保存环境中取出并施用后，所述层仍为亚固态。在制剂将药物传递给皮肤的同时，制剂也在一段时间内经历向粘结软固体的转化。在传递了足量药物后，制剂层完成其向软固体面的转化，可从皮肤上剥离，而不在皮肤上留下显著量的残余制剂。

所述制剂和方法也可用在人的粘膜上。由于起效更快，需要设计制剂以使其在更短时间内固化。例如，利用具有更少或不含保水成分的制剂，和/或经施用更薄的制剂层到粘膜上，可实现麻醉。

所述制剂的自控特性提供了极重要的益处。共熔混合物所提供的控制，允许药物受控释放到缺乏“保护屏障”的皮肤上以控制吸收。即使在不需要可剥离制剂的情况下，受控吸收也可能是有益的。例如，角质层是皮肤对抗外来物质的主要屏障，当人体表面不具有角质层时，皮肤没有屏障来防止经皮传递药物的快速吸收，而这将引起严重副作用和效果持续时间短。这些人体表面包括粘膜组织、溃疡表面、创伤皮肤和术后伤口。在这种情况下，制剂不必在施用后转化成凝胶，因此不需要转化剂，可以是贴片、乳膏或糊剂的形式。因此，本发明的另一目的是提供另一制剂，其中大部分药物以油滴或固体颗粒置于制剂中，或者溶于制剂水相中乳化的油滴中，从而使药物持续释放到人体表面，该人体表面上没有重要的抗吸收屏障，例如皮肤角质层。

对于依赖水分将药物传递到皮肤中的制剂，例如制剂I_A-I_D，水分蒸发将大大降低和基本上终止吸收，或显著减低药物吸收率。如果没有这一特性，使用者有可能获得危险程度的高剂量麻醉药。此外，某些皮肤区域比其他皮肤区域的可渗透性高更多。在高可渗透皮肤中长期接触制剂的可能进一步增加，麻醉药用在高可渗透皮肤，如面部皮肤或缺乏保护屏障的皮肤，将导致传递的麻醉药达到危险的毒性水平。

药物传递因液体蒸发而终止或显著降低是本发明的重要安全特征，特别是对于以下施用过程：其中长期吸收可能有害于使用者的过程，和其中保健专家没有对接受药物的患者进行密切监控的过程。例如，制剂I能在约30-60分钟内使皮肤麻痹。但是，如果使用者将制剂放在较大的皮肤区域上，忘了在达到效果后去除制剂，并把它留在皮肤上很长时间，则制剂将在水分蒸掉后且制剂干燥后终止传递药物。自我终止性传递防止了过量给药。

透皮药物传递速率和剂量主要由与药物制剂接触的体表面积大小决定。不提供控制制剂所覆盖表面积能力的药物传递系统。难以控制药物传递速率和剂量。不允许表面积以调节方式改变的药物传递系统，难以根据变化的环境来改变剂量和速率。

本发明提供了改变和控制与制剂接触的表面积的能力。通过以亚固体制剂提供在施用后转化成固体的制剂，本发明允许改变表面积以适应不同应用，但在制剂转化后，允许制剂维持所需的表面。一旦固化，药物就不从给药处流走，不在其他位置上被吸收，由此改变了总的传递剂量和速率。允许使用者从多种具有不同表面积的贴片中进行选择，并用将要转化成固体的药物制剂填充贴片，这种情况提供了类似的益处。

实施例1

作为医疗手术或程序的一部分，病人面部皮肤必须要麻醉。将制剂I如制剂I_A、I_B或I_C的麻醉实施方案中1mm层采用与图1所显示相似的涂抹器施用到面部皮肤上。约30-45分钟后，将皮肤麻醉，该制剂变为一层粘结软固体。将该粘结软层从面部皮肤剥离出来，面部皮肤可以进一步进行手术。

实施例2

作为医疗手术或程序一部分，病人的面部皮肤部分必须要麻醉。将制剂II如制剂II_A的麻醉实施方案施用到面部皮肤上形成1mm厚层。将用1mg/cm²硼酸钠饱和以及覆盖着一层聚氨酯薄片的1张纱布应用到面部皮肤上的制剂层，将纱布面直接与制剂接触。约20分钟后，硼酸钠将制剂转化成固体粘结的凝胶。在大约同一时间或不久后将皮肤麻醉。当覆盖的薄片从皮肤剥离后，凝胶状制剂和与薄片一起离开，在皮肤上留下很少残留制剂。受麻醉的面部皮肤准备做手术。

实施例3

一个病人腿部有慢性溃疡，引发疼痛。将一个1mm层的灭过菌的制剂I_A应用到溃疡面降低或去除疼痛。利多卡因和丁卡因逐渐从制剂中释放出来延长减轻病痛的时间。45分钟后制剂变成粘结软固体，并可以任何时间被除去而在溃疡表面不留残留的制剂。在这种情况下，溃疡表面的流体可保持制剂潮湿并因此使得局部麻醉的传递持续一段时间成为可能。

实施例4

将制剂II_A经高温或辐射灭菌并用作为烧伤病人清创提供麻醉。将制剂II施用到有待清创的区域上从而形成1mm厚层。将与实施例2中相似的薄片安放到制剂层上，将纱布面直接与制剂接触。约20分钟后，硼酸钠将制剂转化成固体粘结的凝胶。60分钟后，制剂下的组织面积显著被麻醉。薄片从皮肤剥离，凝胶状制剂与薄片一起离开，在组织上留下很少残留制剂。在明显减少或不采用全身性止痛药的情况下，现在该区域可更容易和无痛地被清创。

实施例5

制剂II_A的修饰版本用在为痂清创提供麻醉。处理与实施例4相似，除了本实施例中的制剂没有Water Lock^外。本实施例中的制剂与制剂II相同，除了制剂中1.6％Water Lock^用水代替。与制剂II相比，该制剂粘性较小，因此与皮肤和痂更好接触。

实施例6

与制剂II_A相似的制剂，由高温或辐射灭菌，并施用到手术后的伤口上。该制剂不含转换剂。如上所讨论，将局部麻醉剂释放到伤口表面，并最终以一种控制方式渗透到体内，因而在延长的时间期限内提供了延长的麻醉效果以及使得潜在的副作用最低。

实施例7

将与制剂II_A相似的制剂施用到溃疡皮肤或粘膜表面或创伤体表面。如上所讨论，将局部麻醉剂释放到伤口表面，并最终以一种控制方式渗透到体内，因而在延长的时间期限内提供了延长的麻醉效果以及使得潜在的副作用最低。

实施例8

与实施例6和7相似，除了制剂含有转换剂外。制剂应用后，病人或看护者可选择性地选择将制剂转换成固体凝胶，通过将含有1mg/cm2的硼酸钠的纱布应用到制剂上以便将制剂转换成粘结固体凝胶。将制剂转换成凝胶后使得使用后容易去除制剂。

实施例9

将米诺地尔掺入到包含合适比率的水、聚乙二醇-600和聚乙烯醇的溶液中以形成粘性液体。将一层1mm厚的粘性液体临睡前施用到患者的头皮上以促进毛发生长。约20分钟后，制剂中大多数水蒸发，制剂在头皮上变成稀薄固体粘结膜。这使得晚上制剂被枕头噌掉的机会降到最低。可将能增加“干”制剂层与头皮粘结的物质如某种聚丙烯粘附剂添加到制剂中以使得这种“干”制剂层更紧地贴在头皮上。

实施例10

一种局部麻醉制剂含有热凝胶，具有下列表I所显示的组分：

表I

使用热凝胶的麻醉制剂

成分                                        重量百分比

                                                                    

1∶1(w∶w)利多卡因和丁卡因的共熔混合物      12.0

Pluronic F127(BASF Corp.)                   25.0

卵磷脂                                      2.3

水                                          60.7

组分充分混合，利多卡因和丁卡因的共熔混合物以乳化在水相中的小油滴形式存在。室温下的制剂为可流动液体。为使用，将制剂灭菌然后施用到手术伤口上。面部温度将制剂转变成凝胶，从而阻止制剂从应用部位流走。

主动加热方法如红外辐射和吹热空气可用来帮助将制剂转化为凝胶。另一方面，可开发出转化温度范围约28-33℃的热凝胶，并代替Pluronic F127用于制剂中，这样仅体温就能将制剂转化为固体化凝胶。

在优选热凝胶实施方案中，从室温提高到28-38℃，优选29-34℃时制剂可转化成更固态。制剂的转换由制剂放到或放入温度至少为28℃的人体中产生。

实施例11

病人身体皮肤表面有灼伤。通过给灼伤的皮肤表面施用一层制剂处理灼伤。药物制剂将治疗药物如抗生素和局部麻醉剂传递到灼伤的皮肤表面，但制剂允许药物受控释放到伤口面。由于药物在传递中，使用交联剂可启动制剂相的变化。将交联剂喷雾到凝胶上。雾滴含有能启动相变化的介质，并通过与配方接触吸收到制剂中。雾也可给围绕灼伤面的皮肤提供湿度。处理灼伤的制剂设计成允许部分制剂与皮肤接触以维持一定湿度，如所需地使得灼伤皮肤面易于水化以及允许延长药物传递。固体化的药物制剂提供了对伤口表面的保护方法，特别是免遭启动或疼痛接触以及免遭感染。制剂基本固定化后，固定化的药物制剂能容易去除而没必要擦去残留的制剂。作为交联剂喷雾一种替代物，浸泡在交联剂中的纱布纺织品物能放在制剂上。纱布给伤口提供额外的保护。对一些治疗来说，使用预制成型的制剂层以降低与伤口接触潜在的疼痛或感染具有优势。

本发明可以其他特定的形式实施方案而不背离其精神或实质特征。所描述的实施方案在所有方面只能看作说明而不是限制。因此本发明的范围由附加的权利要求表示而不是由前面的说明。伴随权利要求相当范围和意思内的所有变化都必定包含在它们的范围内。

实施例12

将局部麻醉实施方案制剂掺入到贴片中并用硼酸钠凝胶化。制剂具有下列表J所显示的成分：

表J

使用蓖麻油的利多卡因碱制剂

                                                     

成分                        重量百分比

利多卡因碱                  5

蓖麻油                      15

聚乙烯醇                    9.4

卵磷脂                      2.4

水                          68.2

除了蓖麻油外，如油醇油也可用于制剂。将贴片放置在手术后的伤口上来控制疼痛。溶解在水相中的利多卡因渗透到伤口组织中以提供止痛效果，但由于交联的聚乙烯醇网的阻碍蓖麻油滴中的利多卡因不能直接从制剂中移动出来。由于留在制剂中溶解的利多卡因越多，油滴中溶解到水相并准备渗透到伤口组织的利多卡因也就越多。既然大多数利多卡因存在于油滴中，水相中的利多卡因浓度降低(通过选择制剂的pH即7)，利多卡因逐步和受控地释放到伤口组织中。这应避免将利多卡因倾倒入组织中以及延长止痛效果的时间。

实施例13

与实施例1中相似，除了将制剂应用到蚊子叮咬或蜜蜂针刺的部位。叮咬部位痒或疼痛约1小时后消失。

实施例14

与实施例1中相似，除了制剂通过高温或辐射将制剂灭菌并应用到皮肤上小切口。约1小时后疼痛减轻。

表K

使用蓖麻油的利多卡因碱制剂

                                                        

成分                          重量百分比

利多卡因碱                    5

蓖麻油                        15

聚乙烯醇                      9.4

卵磷脂                        2.4

水                            68.2

实施例15

与实施例1中相似，除了制剂通过高温或辐射将制剂灭菌并应用到皮肤上小切口。制剂由下列成分组成：

表L

使用蓖麻油的利多卡因碱制剂

成分                          重量百分比

利多卡因碱                    5

蓖麻油                        15

聚乙烯醇                      9.4

卵磷脂                        2.4

Water Lock^A-180             1.5

水                            66.7

疼痛在短时间内减轻。

实施例16

病人患有男性勃起功能障碍。病人使用含有前列地尔的本发明制剂处理。该制剂也用热凝胶。制剂在使用过程中是液态并将制剂通过阴茎顶端的尿道口插入到阴茎尿道中。前列地尔吸收到粘膜组织中。来自外围组织的体热启动制剂从亚固体转化为更坚固形式，如更粘液体或流体凝胶。在转化前，液体制剂能容易地流进尿道中，这方便施用制剂。制剂转化后更坚固形式，可防止制剂在施用足够的药物前从尿道流出，并防止药物过早地从尿道粘膜组织中流走。获得持续的勃起后，制剂能通过尿道和外围组织操作或通过射精除去。制剂能与其他药物介质如避孕品或药物组合使用以促进怀孕。

实施例17

病人需要使用经皮传递的药物治疗。由于病人体重大和通常用于传递剂量的空间表面积对病人太小，所以典型的经皮药物传递剂量对病人不够。使用本发明，看护者能通过选择有较大处理表面积未填充的贴片以及用药物制剂填充的贴片修饰剂量。在使用通常使用的同种药物制剂时，贴片的较大表面积允许看护者增加药物剂量。

Claims (11)

1.用于向体表经皮传递药物的制剂，其包括：

局部麻醉药；

聚乙烯醇；和

运载介质，其中所述制剂是亚固体形式；

其中在所述制剂施用到人皮肤上时所述制剂形成粘结软固体。

2.权利要求1的制剂，其中所述局部麻醉药是下列物质中的一种：

(i)丁卡因；和

(ii)局部麻醉药的共熔混合物。

3.权利要求2的制剂，其中所述丁卡因是全部未电离的。

4.权利要求1的制剂，其中所述局部麻醉药选自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、丁哌卡因、甲哌卡因、地布卡因、依替卡因、布特卡因、环甲卡因、海克卡因、丙美卡因和诺哌卡因。

5.权利要求1的制剂，其中所述局部麻醉药溶解在油中，所述油作为液滴分散在所述运载介质中。

6.权利要求1的制剂，其中所述运载介质允许制剂在施用过程中维持所需粘度。

7.权利要求1的制剂，其中所述运载介质包括下列物质中的一种：(i)渗透增强剂；(ii)乳化剂；(iii)增塑剂；(iv)粘性剂；(v)吸湿剂。

8.权利要求1的制剂，其中所述转化剂能促进所述制剂在制剂施用到所述体表上之后向粘结软固体的相变。

9.权利要求1的制剂，其中所述制剂提供局部麻醉药从制剂至体表的受控释放。

10.权利要求1的制剂，其中所述制剂能够控制制剂中的水分蒸发速度。

11.权利要求1的制剂，其中所述聚乙烯醇允许制剂变成软的粘结固体，该固体用作体表的保护覆层。

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