CN116723865A - 外用剂组合物 - Google Patents
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Abstract
一种外用剂组合物,其含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂及(E)水,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
Description
技术领域
本发明涉及一种外用剂组合物。
背景技术
已知含有消炎镇痛成分、杀菌消毒成分等药效成分的液状皮肤外用剂及贴附剂。然而,既有的液状皮肤外用剂有应用于皮肤之后容易被衣服等擦掉,药效成分难以持续释出至皮肤等问题。关于含有药效成分的贴附剂,如果难以追随皮肤且易于剥离,则难以使药效成分持续释出至皮肤。另一方面,对皮肤的粘着性较高的贴附剂还有自皮肤剥离时对肌肤的负担变大的问题。又,贴附剂还存在容易产生斑疹、介意贴附于皮肤时的外观等实际使用方面的课题。
对此,研究可将药效成分持续释出至皮肤的覆膜形成制剂。覆膜形成制剂由于涂布于皮肤时可形成覆膜,因此与液状的皮肤外用剂相比不易被擦掉。又,在以下方面优选,即,即使应用于皮肤也不像贴附剂那样显眼,自皮肤去除时对肌肤的负担较少。
例如在专利文献1(日本专利特表2009-519956号公报)中提出一种配方物,其是对皮肤传递药物用的接着性固体配方物,其包含药物、含有包含挥发性溶剂的挥发性溶剂类及包含非挥发性溶剂的非挥发性溶剂类的溶剂赋形剂、及固化剂,其具有适合先于挥发性溶剂类的蒸发而应用及接着于皮肤表面的粘度,应用于该皮肤表面的该配方物在挥发性溶剂类的至少部分蒸发后形成固化层,该药物在挥发性溶剂类至少实质性蒸发后继续传递至皮肤,但是,存在至少2种挥发性溶剂、2种非挥发性溶剂或2种固化剂。记载了根据该配方物,可长时间持续提供药物传递,在应用时间的持续期间,不易因与衣物、其它物体或人的接触而被无意地去除,可应用于伴随伸长及扩展的皮肤区域而不会引起与皮肤的不愉快或不良接触,可在应用及使用后容易地去除。
在专利文献2(日本专利特表2014-515365号公报)中,提出一种用于生理学活性剂的经皮给药的组合物,其包含丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物,乙醇、异丙醇或这些的混合物,水,及至少1种生理学活性剂。记载了该组合物迅速形成非粘着性、有耐久性且非常柔软的覆膜的覆膜形成组合物。
发明内容
本发明涉及下述内容。
[1]一种外用剂组合物,其含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂及(E)水,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
[2]一种水乳制剂、凝胶制剂、软膏制剂、乳霜制剂或泡状制剂,其由上述[1]中所记载的外用剂组合物构成。
[3]一种气溶胶制剂或泵压喷雾型制剂,其使用上述[1]中所记载的外用剂组合物。
[4]一种外用剂组合物的使用方法,其具有将外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序,该外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂及(E)水,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
[5]一种覆膜的制造方法,其具有将上述[1]中所记载的外用剂组合物直接涂布或喷雾于皮肤而应用的工序。
具体实施方式
[外用剂组合物]
本发明涉及一种外用剂组合物,其含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。以下,也将该组合物适当称为“本发明的组合物”。
<定义>
在本说明书中,“外用剂组合物”指主要应用于皮肤表面的组合物。
在本说明书中,“水不溶性聚合物”指具有如下性质的聚合物,即,在23℃、1个标准大气压的环境下,将1g聚合物浸渍在10g离子交换水中,经过24小时后,浸渍的聚合物超过0.5g未溶解。
在本说明书中,“非挥发性基剂”指如下基剂,即,将1g基剂铺在直径48mm的玻璃培养皿,在25℃、常压下放置24小时后的质量减少率小于1%,在70℃下呈现液状。
“挥发性溶剂”意味着将1g溶剂铺在直径48mm的玻璃培养皿,在25℃、常压下放置24小时后的质量减少率为1%以上,在25℃下为液状且除水以外的成分。
又,在本说明书中,将覆膜对汗、湿度等的耐性(耐湿性)、及覆膜的耐擦掉性(耐摩擦性)统称为“覆膜的耐久性”。
再者,本发明的组合物含有成分(A):药效成分、成分(B):水不溶性聚合物、成分(C):非挥发性基剂、成分(D):挥发性基剂、及成分(E):水,而成分(A)为不包含于其它成分(B)、成分(C)及成分(D)的任一者中的成分,且成分(B)为不包含于成分(C)及成分(D)的任一者中的成分。
在专利文献1、2的公开技术中,关于药剂、生理学活性剂等对皮肤的持续缓释性有改善的余地。又,还期望将组合物应用于皮肤后的速干性、外观等作为外用剂组合物的实际使用上的性能提高。
本发明涉及一种可使药效成分持续性地缓释于皮肤,覆膜形成性良好,对皮肤的涂布性、速干性较高,所形成的覆膜的粘腻及紧绷感的抑制效果、覆膜的外观及耐久性也优异的外用剂组合物。
本发明人等发现含有药效成分、水不溶性聚合物、及特定的溶剂成分,且具有特定粘度的外用剂组合物可解决上述课题。
根据本发明,可提供一种外用剂组合物、使用其的制剂、外用剂组合物的使用方法、及覆膜的制造方法,该外用剂组合物可使药效成分持续性地缓释于皮肤,覆膜形成性良好,对皮肤的涂布性、速干性较高,所形成的覆膜的粘腻及紧绷感的抑制效果、覆膜的外观及耐久性也优异。
本发明的组合物通过具有上述构成,可使药效成分持续性地缓释于皮肤,覆膜形成性良好,对皮肤的涂布性、速干性较高,所形成的覆膜的粘腻及紧绷感的抑制效果、覆膜的外观及耐久性也优异。关于其理由并不明确,但考虑如下。
本发明的组合物是含有作为成分(B)的水不溶性聚合物、及作为成分(C)的非挥发性基剂作为覆膜形成成分的具有覆膜形成性的组合物。如果将本发明的组合物应用于皮肤,接着使其干燥,则形成成分(D)及成分(E)挥发而包含成分(A)~(C)的皮膜。
此处,在将下述联苯乙酸等结晶性较高的成分用作作为成分(A)的药效成分的情形时,如果成分(A)与覆膜的兼容性较低,则成分(A)在覆膜中易于结晶化,对皮肤的缓释性降低。然而,认为即使成分(A)与覆膜的兼容性过高,成分(A)也被吸收至覆膜中而难以缓释至皮肤侧。
认为如果使用作为成分(B)的水不溶性聚合物作为覆膜形成成分,则存在覆膜与成分(A)的兼容性过高或变低,成分(A)的缓释性降低的情况。认为在本发明的组合物中,通过使用成分(C),在覆膜与成分(A)的兼容性过高的情形时降低覆膜与成分(A)的兼容性,或者在覆膜与成分(A)的兼容性较低的情形时提高该兼容性而抑制成分(A)的结晶化,由此提高成分(A)的缓释性。
又,由于成分(B)为水不溶性,因此可形成疏水性较高的覆膜,因此在应用于皮肤后,覆膜也不易因汗、湿度等而被擦掉,药效成分可持续性缓释至皮肤。认为进而通过成分(B)、(C)的协同效应,可获得对皮肤的涂布性、速干性较高,无粘腻及紧绷感,外观良好,可形成应用于皮肤后也不易被擦掉且耐久性良好的覆膜的组合物。
认为成分(D)有助于组合物的涂布性、速干性、保存稳定性等的提高,成分(E)有助于组合物的保存稳定性的提高。又,认为本发明的组合物通过含有成分(D)、(E)且粘度为特定的范围,组合物容易亲和皮肤,可兼具覆膜形成性及覆膜的耐久性、和涂布性及速干性,其结果可将成分(A)有效地缓释于皮肤。
<成分(A):药效成分>
本发明的组合物含有药效成分作为成分(A)。就用于外用剂组合物的观点而言,成分(A)优选为可经皮给药的皮肤外用药成分。具体而言,成分(A)优选为包含选自消炎镇痛成分、局部刺激成分、血液循环促进成分、抗组胺成分、生药成分、止痒成分、局部麻醉成分、角质软化成分、杀菌成分、及抗菌成分中的1种以上。
作为消炎镇痛成分,可例举:水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、阿司匹林、安乃近水合物(sulpyrine hydrate)、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、芬布芬、布洛芬、阿明洛芬、洛索洛芬钠或其水合物、萘普生、奥沙洛芬(oxaprofen)、酮洛芬、噻洛芬酸、舒林酸、氟芬那酸铝、联苯乙酸、甲芬那酸、吲哚美辛、吲哚美辛法尼酯、阿西美辛、马来酸丙谷他新、苄达酸、吡罗昔康、安吡昔康、氯诺昔康、替诺昔康、美洛昔康、依托度酸、噻拉米特盐酸盐、布可隆、氟比洛芬、艾氟洛芬、溶菌酶盐酸盐、菠萝蛋白酶、盐酸苯海拉明、地布卡因、二甲异丙奥、苄索氯铵、甘草酸、甘草酸二钾、氧化锌、尿囊素、肝素类似物质、甘草次酸等。
作为局部刺激成分,可例举:l-薄荷脑、dl-樟脑、壬酸香草酰胺、氨、薄荷油等。
作为血液循环促进成分,可例举:烟酸苄酯、聚乙烯磺酸钠、维生素E乙酸酯等。
作为抗组胺成分,可例举:苯海拉明、盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等。
作为生药成分,可例举:辣椒、桉叶油、黄柏、山金车酊、鱼腥草、芍药、艾草、桂皮、川芎、香附子、苍术、大茴香、二色五味子、陈皮、人参、朱砂、丁香、生姜、山栀子、甘草、茴香、木通、红花、厚朴、云杉、茵陈等。
作为止痒成分,可例举:克罗米通、醋酸可的松、氮异丙嗪盐酸盐、苯扎氯铵、异极矿、d-冰片、氨水、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙醋酸戊酸酯、乌芬那酯等。
作为局部麻醉成分,可例举:利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、罗哌卡因、左布比卡因、地布卡因、地布卡因盐酸盐、氨基苯甲酸乙酯等。
作为角质软化成分,可例举:尿素、硫磺、水杨酸等。
作为杀菌成分,可例举:葡萄糖酸氯己定、叶绿素铜钠、异丙基甲基苯酚、西吡氯铵、苄索氯铵、苯扎氯铵、间苯二酚、利凡诺水合物、氯己定二葡糖酸盐、聚维酮碘、碘-碘化钾、汞溴红、过氧化氢、甲酚、碘仿、百里香酚等。
又,作为抗菌成分,可例举:十一碳烯酸、十一碳烯酸锌、苯基-11-碘-10-十一碳烯酸酯、依沙酰胺、克霉唑、硝酸益康唑、硝酸咪康唑、噻康唑、二乙基二硫代氨基甲酸锌、环吡酮胺、西卡宁、刺霉素、硝吡咯菌素、二甲硫蒽、2,4,6-三溴苯基己酸酯、三甲基鲸蜡铵五氯苯酚盐、托西拉酯、托萘泰、氯丙炔碘、木槿皮、苯甲酸小檗碱、地喹氯铵、盐酸洗必泰、葡萄糖酸氯己定液、醋酸地喹铵、桧木醇、间苯二酚、苯甲酸、氯丁醇、乙酸、苯酚、碘酊、盐酸双苯比拉林、水杨酸苯海拉明、二苯咪唑、马来酸氯苯那敏、盐酸地布卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、尿囊素铝、甘草酸及其盐类、紫根、当归、龙脑、邻苯二甲酸二乙酯、羟铝基氯化物、盘尼西林类、头孢烯类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素类、氯霉素类、大环内酯类、糖肽类、喹啉酮类、新喹啉酮类、磺胺剂、新霉素硫酸盐、庆大霉素硫酸盐、喷他脒羟乙磺酸盐、磺胺嘧啶银、奥昔康唑硝酸盐、硫康唑硝酸盐、联苯苄唑、奈康唑盐酸盐、拉诺康唑、布替萘芬盐酸盐、阿莫罗芬盐酸盐、特比萘芬盐酸盐等。
成分(A)可使用上述药效成分中的1种或2种以上。
上述之中,就用于皮肤的露出部及弯曲部的外用剂组合物的观点而言,成分(A)优选为包含选自消炎镇痛成分、局部刺激成分、血液循环促进成分、抗组胺成分、及生药成分中的1种以上,更优选为包含选自消炎镇痛成分及局部刺激成分中的1种以上。具体而言,成分(A)更优选为包含选自水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、酮洛芬、联苯乙酸、吲哚美辛、吡罗昔康、氟比洛芬、甘草酸、甘草次酸、l-薄荷脑、dl-樟脑、壬酸香草酰胺、薄荷油、烟酸苄酯、聚乙烯磺酸钠、维生素E乙酸酯、苯海拉明、马来酸氯苯那敏、辣椒、桉叶油、及黄柏中的1种以上。
就所形成的覆膜具有良好的外观的观点、及抑制所形成的覆膜的紧绷感的观点而言,成分(A)的溶解度参数(SP值)优选为15.00以上,更优选为18.00以上,进而优选为19.00以上,进而更优选为19.50以上。又,就相同的观点而言,优选为35.00以下,更优选为27.00以下,进而优选为24.00以下,进而更优选为22.00以下。而且,成分(A)的SP值优选为15.00以上35.00以下,更优选为18.00以上27.00以下,进而优选为19.00以上24.00以下,进而更优选为19.50以上22.00以下。
上述SP值可通过溶解度参数计算软件(Hansen Solubility Parameters inPractice 4th Edition 4.1.03)进行计算。再者,在本说明书中,SP值基于汉森(Hansen)的溶解度参数而算出。汉森溶解度参数是将希尔德布兰德(Hildebrand)的溶解度参数分割为分散项δD、极性项δP、氢键项δH的3种分量,并在三维空间中表示。具体而言,SP值δ使用下述式算出。
δ=(δD2+δP2+δH2)1/2
又,2种以上成分的混合物中的SP值可根据以下要领算出。
例如,如果将成分1及成分2的两种成分的混合物设为“混合物X”,将构成混合物X的成分1及成分2的汉森的溶解度参数分别设为[δD1,δP1,δH1]、[δD2,δP2,δH2],将成分1与成分2的体积比率设为V1:V2,则混合物X的分散项δDm、极性项δPm、氢键项δHm由下述式表示。再者,在聚合物的情形时,比重计算为1.0。
δDm=(V1×δD1+V2×δD2)/(V1+V2)
δPm=(V1×δP1+V2×δP2)/(V1+V2)
δHm=(V1×δH1+V2×δH2)/(V1+V2)
混合物X的SP值δx根据下述式求出。
δx=(δDm2+δPm2+δHm2)1/2
本发明的组合物即使在使用结晶性较高的成分(A)的情形时,也可抑制成分(A)在覆膜中的结晶化,提高对皮肤的缓释性,且还可提高组合物的保存稳定性。就该效果的有用性的观点而言,成分(A)优选为选自水杨酸乙二醇酯、洛索洛芬钠、联苯乙酸、l-薄荷脑、及壬酸香草酰胺中的1种以上的结晶性药效成分。但是,在本发明的组合物中,成为即使使用非晶性的成分(A)也可同样地形成对皮肤的缓释性较高的覆膜的组合物。
<成分(B):水不溶性聚合物>
本发明的组合物含有水不溶性聚合物作为成分(B)。认为成分(B)为覆膜形成成分,提高组合物的覆膜形成性及速干性,抑制覆膜的粘腻,并且可通过上述作用机制形成成分(A)对皮肤的缓释性、外观及耐久性较高的覆膜。
就覆膜形成性提高的观点而言,成分(B)优选为覆膜形成性的水不溶性聚合物。再者,成分(B)的“水不溶性”的定义如上所述。
关于成分(B)的溶解度参数(SP值),就抑制所形成的覆膜的紧绷感的观点、提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点而言,优选为17.00以上,更优选为18.00以上,进而优选为19.00以上,进而更优选为20.00以上。又,就抑制所形成的覆膜的粘腻的观点、提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点、及提高覆膜的耐久性的观点而言,优选为27.00以下,更优选为25.00以下,进而优选为24.00以下,进而更优选为23.00以下。而且,成分(B)的SP值优选为17.00以上27.00以下,更优选为18.00以上25.00以下,进而优选为19.00以上24.00以下,进而更优选为20.00以上23.00以下。上述SP值可通过与上述相同的方法算出。
作为成分(B)的种类,只要为水不溶性聚合物则无特别限制,就抑制覆膜的粘腻及紧绷感的观点、提高对皮肤的亲和性、覆膜形成性及耐久性的观点而言,成分(B)优选为选自丙烯酸类聚合物、纤维素类聚合物、及乙烯类聚合物中的1种以上的水不溶性聚合物。更优选为选自丙烯酸类聚合物、纤维素类聚合物、及乙烯类聚合物中的1种以上的水不溶性聚合物且SP值为上述范围的聚合物。
作为用作成分(B)的丙烯酸类聚合物,可例举至少包含源自具有(甲基)丙烯酸基的单体的结构单元的聚合物中的水不溶性聚合物。再者,在本说明书中,“(甲基)丙烯酸”意味着丙烯酸及甲基丙烯酸的两者。
作为该丙烯酸类聚合物的具体例,例如可例举(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物、丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟基乙酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯酰胺-甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物等中的水不溶性聚合物。
上述之中,可分别使用化妆品成分表示名称“(丙烯酸烷基酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物AMP”作为(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物,使用医药品添加物规格2018(厚生劳动省医药-生活卫生局医药品审查管理科)中所记载的“丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物液”作为丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物,使用“丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液”作为丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物,使用“丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物溶液”作为丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物,使用“丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液”作为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物,使用“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E”作为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
又,作为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物,可使用作为医药品添加物而被公知的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS”。
作为用作成分(B)的纤维素类聚合物,可例举具有纤维素骨架的聚合物中的水不溶性聚合物。
作为该纤维素类聚合物,可例举甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、疏水化(C16-18)羟丙基甲基纤维素等中的水不溶性聚合物。
作为用作成分(B)的乙烯类聚合物,可例举至少包含源自具有乙烯基的单体的结构单元的聚合物且不属于上述丙烯酸类聚合物的聚合物中的水不溶性聚合物。作为该乙烯类聚合物,可例举聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛等中的水不溶性聚合物。
成分(B)可使用1种或2种以上。
上述之中,成分(B)优选为选自(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物、丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟基乙酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯酰胺-甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、疏水化(C16-18)羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、及聚乙烯醇缩丁醛中的1种以上,更优选为选自(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物、丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、及聚乙烯醇缩丁醛中的1种以上,且SP值为上述范围的聚合物。
<成分(C):非挥发性基剂>
本发明的组合物含有非挥发性基剂(但是,属于成分(A)的物质除外)作为成分(C)。认为成分(C)通过与成分(B)的协同效应,提高组合物的覆膜形成性、对皮肤的涂布性、速干性,也有助于提高成分(A)对皮肤的缓释性、及组合物的保存稳定性提高。
成分(C)的“非挥发性基剂”的定义如上所述。
作为成分(C),可例举亲油性基剂、亲水性基剂、两亲性基剂等,就提高组合物的覆膜形成性、对皮肤的涂布性及速干性的观点、提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点而言,优选为选自亲油性基剂及亲水性基剂中的1种以上。
又,就覆膜形成性的观点、及组合物的保存稳定性提高的观点而言,成分(C)优选为不包含碳原子数16以上的不饱和烃链的化合物。成分(C)中,就覆膜形成性的观点、及组合物的保存稳定性提高的观点而言,包含碳原子数16以上的不饱和烃链的非挥发性基剂的含量优选为30质量%以下,更优选为10质量%以下,进而优选为5质量%以下,进而更优选为1质量%以下,进而更优选为0质量%。
作为亲油性基剂,优选为可例举酯油、非极性油等。
作为酯油的具体例,可例举非挥发性的合成酯油,更优选为选自(i)由脂肪酸及一元醇构成的脂肪酸单酯、(ii)由脂肪酸及二元醇构成的脂肪酸二酯、(iii)由二羧酸及一元醇构成的二羧酸二酯、(iv)由三羧酸及一元醇构成的三羧酸三酯、及(v)甘油脂肪酸三酯中的1种以上。
作为(i)由脂肪酸及一元醇构成的脂肪酸单酯,可例举碳原子数8以上22以下的饱和脂肪酸、与碳原子数1以上24以下的脂肪族或含芳香环一元醇的单酯,例如可例举:辛酸十六烷基酯、2-乙基己酸十六烷基酯、月桂酸乙酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸乙基己酯、棕榈酸十六烷基酯、棕榈酸2-己基癸酯、棕榈酸2-庚基十一烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸2-乙基己酯、硬脂酸异十六烷基酯、异硬脂酸异十六烷基酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯等。
作为(ii)由脂肪酸及二元醇构成的脂肪酸二酯,可例举碳原子数8以上22以下的饱和脂肪酸、与碳原子数1以上12以下的脂肪族或芳香族二元醇的二酯,例如可例举:乙二醇二-2-乙基己酸酯、乙二醇二月桂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、新戊二醇二癸酸酯、新戊二醇二乙基己酸酯、丙二醇二(辛酸/癸酸)酯、丙二醇二异硬脂酸酯等。
作为(iii)由二羧酸及一元醇构成的二羧酸二酯,可例举碳原子数4以上18以下的脂肪族或芳香族二羧酸、与碳原子数1以上24以下的脂肪族或含芳香环一元醇的二酯,例如可例举:琥珀酸2-乙基己酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯、己二酸2-己基癸酯、己二酸二-2-庚基十一烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、邻苯二甲酸二异壬酯等。
作为(iv)由三羧酸及一元醇构成的三羧酸三酯,可例举碳原子数5以上12以下的脂肪族或芳香族三羧酸、与碳原子数1以上24以下的脂肪族或含芳香环一元醇的三酯,例如可例举偏苯三甲酸三异癸酯等。
又,作为(v)甘油脂肪酸三酯,可例举甘油、与碳原子数8以上22以下的饱和脂肪酸的三酯,例如可例举:三-2-乙基己酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等。
作为除上述(i)~(v)以外的酯油,还可使用苯甲酸烷基酯、二甲基辛酸己基癸酯、乳酸十六烷基酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸羊毛脂酯、二季戊四醇脂肪酸酯、苹果酸二异硬脂酯、二-2-庚基十一酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、N-月桂酰-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、己二酸2-己基癸酯等。
上述之中,作为酯油,更优选为选自(i)由脂肪酸及一元醇构成的脂肪酸单酯、及(iii)由二羧酸及一元醇构成的二羧酸二酯中的1种以上,进而优选为选自由脂肪酸及碳原子数1以上24以下的一元醇构成的脂肪酸单酯、及由碳原子数4以上18以下的二羧酸及碳原子数1以上24以下的一元醇构成的二羧酸二酯中的1种以上,进而更优选为选自肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、及癸二酸二异丙酯中的1种以上。
作为非极性油的具体例,可例举非挥发性的烃油、硅酮油、氟油等。作为该烃油,例如可例举液体石蜡、角鲨烷等,作为该硅酮油,可例举二甲基聚硅氧烷、二甲基环聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷、高级醇改性有机聚硅氧烷等,作为该氟油,可例举氟聚醚、全氟烷基醚硅酮等。
作为亲水性基剂,优选为可例举选自多元醇及低级胺中的1种以上。
作为多元醇的具体例,可例举非挥发性的亚烷基二醇类、聚亚烷基二醇类、甘油类等。作为该亚烷基二醇类,可例举乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇(1,3-Butanediol)、1,2-戊二醇等,作为该聚亚烷基二醇类,可例举二乙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇等,作为该甘油类,可例举甘油、双甘油、三甘油等。聚乙二醇、聚丙二醇、及聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇优选为重量平均分子量为10,000以下。
在本说明书中,“低级胺”指优选为碳原子数9以下、更优选为碳原子数2以上9以下的胺。就非挥发性的观点、提高组合物的覆膜形成性、对皮肤的涂布性及速干性的观点、提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点而言,该低级胺优选为烷醇胺。
作为烷醇胺的具体例,可例举:三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三异丙醇胺、二异丙醇胺、单异丙醇胺、2-氨基-2-甲基丙醇等。
成分(C)可使用1种或2种以上。
上述之中,成分(C)优选为选自酯油、非极性油、多元醇、及烷醇胺中的1种以上,更优选为选自肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、甘油、双甘油、三乙醇胺、单乙醇胺、二异丙醇胺、及2-氨基-2-甲基丙醇中的1种以上,进而优选为选自肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、三乙醇胺、二异丙醇胺、及2-氨基-2-甲基丙醇中的1种以上。
<成分(D):挥发性溶剂>
本发明的组合物含有挥发性溶剂(但是,属于成分(A)的物质除外)作为成分(D)。成分(D)有助于组合物的涂布性、速干性、保存稳定性等的提高。
成分(D)的“挥发性溶剂”的定义如上所述。
作为成分(D),可例举具有挥发性的醇、酮、酯、烃、硅酮等。
用作成分(D)的醇优选为低级醇。“低级醇”优选为碳原子数4以下的一元醇,可例举:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
作为用作成分(D)的酮,可例举丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等,作为酯,可例举乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等,作为烃,可例举挥发性液体石蜡等,作为硅酮,可例举直链状聚二甲基硅氧烷、环状硅氧烷等。
成分(D)可使用1种或2种以上。
就组合物的涂布性及速干性提高的观点、成分(A)~(C)的溶解性或分散性的观点、及组合物的保存稳定性的观点而言,成分(D)优选为低级醇,更优选为选自乙醇、及异丙醇中的1种以上。
<成分(E):水>
本发明的组合物含有水作为成分(E)。成分(E)有助于保存稳定性等的提高。
作为成分(E),并无特别限制,例如可使用离子交换水、纯水、蒸馏水等。
<其它成分>
本发明的外用剂组合物除含有上述成分以外,在不损害本发明的目的的范围内,可适当含有外用剂组合物中通常所配合的其它成分。作为该成分,例如可例举:表面活性剂、水溶性高分子、抗氧化剂、紫外线吸收剂、维生素剂、防腐剂、pH值调节剂、香料、除成分(A)以外的植物提取物类、保湿剂、着色剂、清凉剂、制汗剂、皮肤活化剂等。
<含量>
关于本发明的外用剂组合物中的各成分的含量,就获得药效成分可持续性缓释于皮肤,覆膜形成性良好,对皮肤的涂布性、速干性较高,所形成的覆膜的粘腻及紧绷感的抑制、外观、耐久性等的提高效果也优异的外用剂组合物的观点而言,优选为如以下所示。
关于组合物中的成分(A)的含量,就确保作为药效成分的充分效果的观点而言,优选为0.001质量%以上,更优选为0.005质量%以上,进而优选为0.01质量%以上,进而更优选为0.1质量%以上,进而更优选为1.0质量%以上,就组合物的保存稳定性提高的观点而言,优选为30质量%以下,更优选为20质量%以下,进而优选为15质量%以下,进而更优选为10质量%以下,进而更优选为5.0质量%以下。而且,组合物中的成分(A)的含量优选为0.001质量%以上30质量%以下,更优选为0.005质量%以上20质量%以下,进而优选为0.01质量%以上15质量%以下,进而优选为0.1质量%以上10质量%以下,进而优选为1.0质量%以上5.0质量%以下。
在成分(A)含有水杨酸乙二醇酯的情形时,组合物中的水杨酸乙二醇酯的含量优选为0.1质量%以上30质量%以下,更优选为0.5质量%以上20质量%以下,进而优选为1.0质量%以上15质量%以下,进而优选为2.0质量%以上12质量%以下,进而优选为2.0质量%以上5.0质量%以下,在成分(A)含有洛索洛芬钠的情形时,组合物中的洛索洛芬钠的含量优选为0.01质量%以上20质量%以下,更优选为0.05质量%以上10质量%以下,进而优选为0.1质量%以上5.0质量%以下。在成分(A)含有联苯乙酸的情形时,组合物中的联苯乙酸的含量优选为0.01质量%以上30质量%以下,更优选为0.1质量%以上20质量%以下,进而优选为0.5质量%以上15质量%以下,进而更优选为1.0质量%以上10质量%以下,进而更优选为1.5质量%以上5.0质量%以下,在成分(A)含有l-薄荷脑的情形时,组合物中的l-薄荷脑的含量优选为0.01质量%以上30质量%以下,更优选为0.1质量%以上20质量%以下,进而优选为0.5质量%以上10质量%以下。在成分(A)含有壬酸香草酰胺的情形时,组合物中的壬酸香草酰胺的含量优选为0.001质量%以上15质量%以下,更优选为0.005质量%以上10质量%以下,进而优选为0.01质量%以上5.0质量%以下,进而优选为0.01质量%以上1.0质量%以下,进而优选为0.01质量%以上0.1质量%以下。
关于组合物中的成分(B)的含量,就覆膜形成性及覆膜的耐久性的观点而言,优选为0.01质量%以上,更优选为0.05质量%以上,进而优选为0.1质量%以上,进而更优选为0.5质量%以上,进而更优选为1.0质量%以上,就组合物的涂布性及速干性提高的观点而言,优选为30质量%以下,更优选为25质量%以下,进而优选为20质量%以下,进而更优选为12质量%以下,进而更优选为5.0质量%以下。而且,组合物中的成分(B)的含量优选为0.01质量%以上30质量%以下,更优选为0.05质量%以上25质量%以下,进而优选为0.1质量%以上20质量%以下,进而更优选为0.5质量%以上12质量%以下,进而更优选为1.0质量%以上5.0质量%以下。
在成分(B)含有(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物的情形时,组合物中的该共聚物的含量进而更优选为0.1质量%以上15质量%以下,进而更优选为0.5质量%以上10质量%以下,进而更优选为1.5质量%以上5.0质量%以下,在成分(B)含有丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物的情形时,组合物中的该共聚物的含量进而更优选为0.1质量%以上10质量%以下,在成分(B)含有乙基纤维素的情形时,组合物中的乙基纤维素的含量进而更优选为0.1质量%以上20质量%以下,在成分(B)含有羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的情形时,组合物中的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的含量进而更优选为0.1质量%以上20质量%以下,进而更优选为0.5质量%以上15质量%以下,进而更优选为1.0质量%以上10.0质量%以下,进而更优选为1.5质量%以上5.0质量%以下。在成分(B)含有聚乙烯醇缩丁醛的情形时,组合物中的聚乙烯醇缩丁醛的含量进而更优选为0.1质量%以上20质量%以下。
关于组合物中的成分(C)的含量,就成分(A)对皮肤的缓释性提高的观点、所形成的覆膜的紧绷感抑制的观点而言,优选为0.001质量%以上,更优选为0.005质量%以上,进而优选为0.01质量%以上,进而优选为0.1质量%以上,进而优选为1.0质量%以上,就所形成的覆膜的粘腻抑制的观点及耐摩擦性提高的观点而言,优选为30质量%以下,更优选为20质量%以下,进而优选为10质量%以下,进而更优选为8.0质量%以下,进而更优选为5.0质量%以下。而且,组合物中的成分(C)的含量优选为0.001质量%以上30质量%以下,更优选为0.005质量%以上20质量%以下,进而更优选为0.1质量%以上15质量%以下,进而更优选为0.01质量%以上10质量%以下,进而更优选为0.1质量%以上8.0质量%以下,进而更优选为1.0质量%以上5.0质量%以下。
在成分(C)含有肉豆蔻酸异丙酯的情形时,组合物中的肉豆蔻酸异丙酯的含量进而更优选为0.1质量%以上10质量%以下,进而更优选为0.25质量%以上7.5质量%以下,进而更优选为0.5质量%以上5.0质量%以下,在成分(C)含有癸二酸二乙酯的情形时,组合物中的癸二酸二乙酯的含量进而更优选为0.1质量%以上10质量%以下,进而更优选为0.25质量%以上7.5质量%以下,进而更优选为0.5质量%以上5.0质量%以下。在成分(C)含有二异丙醇胺的情形时,组合物中的二异丙醇胺的含量进而更优选为0.1质量%以上5.0质量%以下,进而更优选为0.5质量%以上4.0质量%以下,进而更优选为1.0质量%以上3.0质量%以下,在成分(C)含有三乙醇胺的情形时,组合物中的三乙醇胺的含量进而更优选为0.1质量%以上5.0质量%以下,进而更优选为1.0质量%以上3.0质量%以下,在成分(C)含有2-氨基-2-甲基丙醇的情形时,组合物中的2-氨基-2-甲基丙醇的含量进而更优选为0.01质量%以上3.0质量%以下。
关于组合物中的成分(D)的含量,就组合物的涂布性及速干性、以及保存稳定性提高的观点而言,优选为10质量%以上,更优选为25质量%以上,进而优选为45质量%以上,进而更优选为65质量%以上,就组合物的涂布性、以及维持覆膜形成性的观点而言,优选为95质量%以下,更优选为90质量%以下,进而优选为80质量%以下,进而更优选为75质量%以下。而且,组合物中的成分(D)的含量优选为10质量%以上95质量%以下,更优选为25质量%以上90质量%以下,进而优选为45质量%以上80质量%以下,进而更优选为65质量%以上75质量%以下。
在含有乙醇作为成分(D)的情形时,组合物中的乙醇的含量进而更优选为30质量%以上90质量%以下,进而更优选为30质量%以上75质量%以下,进而更优选为45质量%以上75质量%以下,在含有异丙醇作为成分(D)的情形时,组合物中的异丙醇的含量进而更优选为30质量%以上90质量%以下,进而更优选为30质量%以上75质量%以下,进而更优选为45质量%以上75质量%以下。
又,关于组合物中的成分(E)的含量,就组合物的涂布性、及保存稳定性提高的观点、维持覆膜形成性的观点而言,优选为0.1质量%以上,更优选为0.5质量%以上,进而优选为5质量%以上,进而更优选为13质量%以上,就组合物的涂布性的观点、维持组合物的速干性的观点、保存稳定性提高的观点、及在低温保管时维持良好外观的观点而言,优选为70质量%以下,更优选为50质量%以下,进而优选为30质量%以下,进而更优选为25质量%以下,进而更优选为22质量%以下,进而更优选为21质量%以下,进而更优选为20质量%以下。而且,组合物中的成分(E)的含量优选为0.1质量%以上70质量%以下,更优选为0.5质量%以上50质量%以下,进而优选为0.5质量%以上30质量%以下,进而更优选为0.5质量%以上25质量%以下,进而更优选为0.5质量%以上22质量%以下,进而更优选为5质量%以上22质量%以下,进而更优选为5质量%以上21质量%以下,进而更优选为13质量%以上20质量%以下。
关于组合物中的成分(E)的含量,就组合物的涂布性、及保存稳定性提高的观点、维持覆膜形成性的观点、以及在低温保管时维持良好外观的观点而言,也可设为超过30质量%且70质量%以下。
关于组合物中的成分(A)~(E)的合计含量,就获得本发明的效果的观点而言,优选为50质量%以上,更优选为70质量%以上,进而优选为80质量%以上,进而更优选为90质量%以上,又,为100质量%以下。
关于组合物中的成分(A)相对于成分(B)的质量比[(A)/(B)],就提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点而言,优选为0.01以上,更优选为0.02以上,进而优选为0.03以上,进而更优选为0.05以上,进而更优选为0.10以上,进而更优选为0.15以上,就组合物的涂布性、保存稳定性、覆膜形成性及覆膜的耐久性提高的观点而言,优选为50以下,更优选为30以下,进而优选为20以下,进而更优选为10以下,进而更优选为5.0以下,进而更优选为3.0以下。而且,组合物中的质量比[(A)/(B)]优选为0.01以上50以下,更优选为0.02以上30以下,进而优选为0.03以上20以下,进而更优选为0.05以上10以下,进而更优选为0.10以上5.0以下,进而更优选为0.15以上3.0以下。
关于组合物中的成分(A)相对于成分(C)的质量比[(A)/(C)],就提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点、组合物的保存稳定性提高的观点而言,优选为0.01以上,更优选为0.02以上,进而优选为0.03以上,进而更优选为0.05以上,进而更优选为0.10以上,进而更优选为0.15以上,就组合物的涂布性、及保存稳定性提高的观点、所形成的覆膜的耐久性的观点而言,优选为10以下,更优选为5.0以下,进而优选为3.0以下,进而更优选为2.5以下,进而更优选为2.0以下,进而更优选为1.5以下。而且,组合物中的质量比[(A)/(C)]优选为0.01以上10以下,更优选为0.02以上5.0以下,进而优选为0.03以上3.0以下,进而更优选为0.05以上2.5以下,进而更优选为0.10以上2.0以下,进而更优选为0.15以上1.5以下。
关于组合物中的成分(C)相对于成分(B)的质量比[(C)/(B)],就提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点、提高覆膜形成性的观点而言,优选为0.05以上,更优选为0.10以上,进而优选为0.20以上,进而更优选为0.50以上,就所形成的覆膜的耐久性的观点而言,优选为50以下,更优选为35以下,进而优选为20以下,进而更优选为10以下,进而更优选为5.0以下,进而更优选为3.5以下。而且,组合物中的质量比[(C)/(B)]优选为0.05以上50以下,更优选为0.10以上35以下,进而优选为0.20以上20以下,进而更优选为0.20以上10以下,进而更优选为0.20以上5.0以下,进而更优选为0.50以上5.0以下,进而更优选为0.50以上3.5以下。或者,组合物中的质量比[(C)/(B)]优选为0.05以上50以下,更优选为0.05以上35以下,进而优选为0.05以上20以下,进而更优选为0.05以上10以下,进而更优选为0.05以上5.0以下,进而更优选为0.05以上5.0以下,进而更优选为0.05以上3.5以下。
关于组合物中的成分(E)相对于成分(D)的质量比[(E)/(D)],就组合物的涂布性及速干性、以及保存稳定性提高的观点而言,优选为0.005以上,更优选为0.05以上,进而优选为0.10以上,进而更优选为0.16以上,进而更优选为0.20以上,就相同的观点而言,优选为3.0以下,更优选为2.0以下,进而优选为1.0以下,进而更优选为0.80以下,进而更优选为0.40以下。而且,组合物中的质量比[(E)/(D)]优选为0.005以上3.0以下,更优选为0.05以上2.0以下,进而优选为0.10以上1.0以下,进而更优选为0.16以上0.80以下,进而更优选为0.20以上0.40以下。
关于组合物中的成分(B)相对于成分(D)及成分(E)的合计含量的质量比[(B)/{(D)+(E)}],就覆膜形成性提高的观点而言,优选为0.001以上,更优选为0.01以上,进而优选为0.02以上,就涂布性及速干性提高的观点而言,优选为1.0以下,更优选为0.50以下,进而优选为0.20以下,进而更优选为0.12以下,进而更优选为0.10以下。而且,组合物中的质量比[(B)/{(D)+(E)}]优选为0.001以上1.0以下,更优选为0.01以上0.50以下,进而优选为0.01以上0.20以下,进而更优选为0.01以上0.12以下,进而更优选为0.02以上0.10以下。
关于组合物中的成分(A)相对于成分(B)及成分(C)的合计量的质量比[(A)/{(B)+(C)}],就确保作为药效成分的充分效果的观点、提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点而言,优选为0.001以上,更优选为0.005以上,进而优选为0.01以上,进而更优选为0.05以上,进而更优选为0.10以上,就成分(A)的结晶化抑制的观点、所形成的覆膜的耐久性的观点、组合物的保存稳定性提高的观点而言,优选为5.00以下,更优选为3.00以下,进而优选为2.50以下,进而更优选为2.40以下,进而更优选为2.00以下,进而更优选为1.60以下,进而更优选为1.00以下,进而更优选为0.60以下。而且,组合物中的质量比[(A)/{(B)+(C)}]优选为0.001以上5.00以下,更优选为0.005以上3.00以下,进而优选为0.01以上2.50以下,进而更优选为0.05以上2.50以下,进而更优选为0.10以上2.50以下,进而更优选为0.10以上1.60以下,进而更优选为0.10以上1.00以下,进而更优选为0.10以上0.60以下。又,尤其是就成分(A)的结晶化抑制的观点而言,优选为0.001以上2.40以下,更优选为0.005以上2.00以下,进而优选为0.01以上1.60以下,进而更优选为0.05以上1.00以下,进而更优选为0.05以上0.60以下。
<粘度>
关于本发明的外用剂组合物的25℃下的粘度,就对皮膚的涂布性提高的观点、及所形成的覆膜的均匀性的观点而言,为1.0mPa·s以上,优选为3.0mPa·s以上,更优选为5.0mPa·s以上,进而优选为10.0mPa·s以上。又,就组合物的速干性提高的观点、及所形成的覆膜的外观提高的观点而言,为10,000mPa·s以下,优选为7,500mPa·s以下,更优选为5,000mPa·s以下,进而优选为3,000mPa·s以下,进而更优选为2,000mPa·s以下,进而更优选为1,000mPa·s以下,进而更优选为700mPa·s以下。而且,外用剂组合物的25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下,优选为3.0mPa·s以上7,500mPa·s以下,更优选为3.0mPa·s以上5,000mPa·s以下,进而优选为3.0mPa·s以上3,000mPa·s以下,进而更优选为3.0mPa·s以上2,000mPa·s以下,进而更优选为5.0mPa·s以上1,000mPa·s以下,进而更优选为10.0mPa·s以上700mPa·s以下。
外用剂组合物的25℃下的粘度是对于1,000mPa·s以下的组合物通过振动式粘度计,对于超过1,000mPa·s的组合物通过B型旋转粘度计分别进行测定的值,具体而言,可通过实施例中记载的方法进行测定。
<Δ(SPA-SPB+C)>
又,关于本发明的组合物,就提高成分(A)对皮肤的缓释性的观点、及组合物的保存稳定性提高的观点而言,成分(A)的SP值(SPA)、与成分(B)及成分(C)的混合物的SP值(SPB+C)的差的绝对值[Δ(SPA-SPB+C)]优选为0.10以上,更优选为0.15以上,进而优选为0.20以上,进而更优选为0.30以上,进而更优选为0.50以上,又,优选为10.00以下,更优选为8.00以下,进而优选为7.00以下,进而更优选为5.00以下。而且,[Δ(SPA-SPB+C)]优选为0.10以上10.00以下,更优选为0.15以上8.00以下,进而优选为0.20以上7.00以下,进而更优选为0.30以上5.00以下,更优选为0.50以上5.00以下。
如果[Δ(SPA-SPB+C)]为0.10以上,则成分(A)与覆膜的兼容性不会过高,可抑制所形成的覆膜的拉丝性,良好地保持成分(A)对皮肤侧的缓释性。又,如果为10.00以下,则成分(A)与覆膜的兼容性不会过低,还可抑制结晶性的成分(A)的结晶化,因此良好地保持成分(A)对皮肤侧的缓释性。
成分(A)的SP值(SPA)、及成分(B)及成分(C)的混合物的SP值(SPB+C)可通过与上述相同的方法算出。
<剂型等>
本发明的外用剂组合物优选为用作皮肤外用剂组合物。
本发明的外用剂组合物的剂型只要为具有上述范围的粘度,且可应用于皮肤的形态即可。例如可例举:由本发明的外用剂组合物构成的水乳制剂、凝胶制剂、软膏制剂、乳霜制剂、或泡状制剂;使用本发明的外用剂组合物的气溶胶制剂或泵压喷雾型制剂;等。作为泡状制剂,可例举将本发明的外用剂组合物填充于泵式起泡剂等,并喷出为泡状而使用的制剂等。
又,还可使用静电喷雾装置将本发明的组合物静电喷雾于皮肤。关于静电喷雾将在下文进行叙述。
气溶胶制剂含有上述外用剂组合物及喷射剂。使用本发明的外用剂组合物的气溶胶制剂可通过将该组合物喷雾应用于皮肤而赋予冰凉感等。
在气溶胶制剂中,用作气溶胶原液的外用剂组合物及其优选方式与上述相同。即,气溶胶原液中的成分(A)~(E)的含量及粘度优选为上述范围。
作为气溶胶制剂中所使用的喷射剂,可例举:乙烷、丙烷、正丁烷、异丁烷、异戊烷及这些的混合物即液化石油气(LPG);二甲醚等醚类;氮气、二氧化碳等压缩气体;等;可使用这些中的1种或2种以上。
在气溶胶制剂中,关于作为气溶胶原液的外用剂组合物与喷射剂的质量比,只要可将外用剂组合物喷雾于皮肤则无特别限制,就气溶胶性能及成分(A)的稳定性的观点而言,作为外用剂组合物与喷射剂的质量比,优选为1:0.01~1:10,更优选为1:0.05~1:7.5的范围。
在喷射剂为LPG的情形时,外用剂组合物与LPG的质量比进而优选为1:0.5~1:5,在喷射剂为二甲醚的情形时,外用剂组合物与二甲醚的质量比进而优选为1:0.1~1:5,在喷射剂为二氧化碳的情形时,外用剂组合物与二氧化碳的质量比进而优选为1:0.1~1:0.5。
作为用于气溶胶制剂的气溶胶容器,可例举金属制、塑料制等的公知的耐压容器、以及在耐压容器内部收容有内袋的双重构造容器。在双重构造容器中,优选为在内袋填充作为气溶胶原液的外用剂组合物,在耐压容器与内袋之间填充喷射剂。
气溶胶制剂的制备方法无特别限制。例如,可通过在上述气溶胶容器中填充作为气溶胶原液的外用剂组合物而安装阀,接着自阀部分填充喷射剂而制备。
又,泵压喷雾型制剂是将本发明的外用剂组合物填充在泵压喷雾容器中而使用的制剂。
[使用方法]
又,本发明提供一种外用剂组合物的使用方法,其具有将上述外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序。
根据本发明的方法,通过将上述外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥,可在皮肤表面形成含有作为药效成分的成分(A)的覆膜。该覆膜由于耐湿性及耐摩擦性优异,且成分(A)对皮肤的缓释性较高,因此可将成分(A)持续性缓释于皮肤。以下,也将使外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序称为“覆膜形成工序”。
作为外用剂组合物对皮肤的应用方法,可根据外用剂组合物的剂型等适当选择,例如可例举通过涂布、流延、喷雾等进行应用的方法。这些中,优选为通过涂布或喷雾进行应用。应用外用剂组合物后,通过进行自然干燥等使其干燥而使成分(D)挥发,在皮肤表面形成含有成分(A)~(C)的覆膜。
在本发明的方法中,在将外用剂组合物直接涂布于皮肤而应用的情形时,可用手、或使用金属辊、塑料辊、海绵状多孔体、笔等涂布器具应用外用剂组合物。
在本发明的方法中,在将外用剂组合物喷雾于皮肤而应用的情形时,作为该组合物的喷雾方法,可例举使用气溶胶、泵压喷雾、或静电喷雾装置的方法。关于气溶胶及泵压喷雾,可将外用剂组合物作为原液制备上述气溶胶制剂、泵压喷雾制剂,使用该制剂将外用剂组合物喷雾于皮肤。
具体而言,静电喷雾装置具备可收容上述外用剂组合物的收容部、将该外用剂组合物喷出的喷嘴、对该喷嘴施加电压的电源、及自收容部对上述喷嘴将上述外用剂组合物进行输液的构件。作为其一实施方式,可例举具有可单手把持的尺寸的手提型静电喷雾装置。
作为静电喷雾装置,可使用国际公开第2018/194140号等中所例示的装置。
外用剂组合物的应用部位并无特别限制,优选为身体部位的皮肤表面,更优选为手、手臂、腿、脚部、或躯体部的皮肤表面。
外用剂组合物对皮肤的应用量并无特别限制,就将成分(A)充分缓释于皮肤的观点而言,优选为0.5μL/cm2以上,更优选为1μL/cm2以上,进而优选为3μL/cm2以上。又,就所形成的覆膜的外观(透明性)的观点而言,优选为100μL/cm2以下,更优选为50μL/cm2以下。
[覆膜的制造方法]
又,本发明提供一种覆膜的制造方法,其具有将上述外用剂组合物直接涂布或喷雾于皮肤而应用的工序。
在将上述外用剂组合物直接涂布于皮肤而应用的情形时,与上述同样地,可用手、或使用金属辊等涂布器具应用外用剂组合物。
在将上述外用剂组合物直接喷雾于皮肤而应用的情形时,作为该组合物的喷雾方法,可例举使用上述气溶胶、泵压喷雾、或静电喷雾装置的方法。
关于使用外用剂组合物及静电喷雾装置,通过静电喷雾法将外用剂组合物喷雾于皮肤而应用的情形时的覆膜的制造方法的一实施方式,将在以下进行说明。
首先,在上述手提型静电喷雾装置的收容部填充外用剂组合物,用户、即通过静电喷雾于皮肤的应用部位上形成覆膜的人用手把持该装置,将配置有喷嘴的该装置的一端朝向进行静电喷雾的应用部位。
在该状态下,可开启静电喷雾装置的开关进行静电喷雾法。在装置通电时,在喷嘴与皮肤的间产生电场,对喷嘴施加正的高电压,皮肤成为负极。如果在喷嘴与皮肤的间产生电场,则喷嘴前端部的外用剂组合物由于静电感应而极化,前端部分成为锥形,带电的外用剂组合物的液滴自圆锥前端沿着电场,朝向皮肤喷出至空中。如果作为成分(D)的挥发性溶剂自喷出至空间且带电的外用剂组合物蒸发掉,则外用剂组合物表面的电荷密度过剩,由于库仑斥力使其反复微细化且扩散至空间,到达皮肤。在该情形时,通过对外用剂组合物的粘度、或挥发性溶剂的量、聚合物的种类及量、流量及电压等适当进行调整,可使喷雾的该组合物以液滴状态到达应用部位。优选为在喷出至空间期间,也可使成分(D)自液滴挥发,使作为主要覆膜形成成分的成分(B)固化,并且通过电位差使其伸长变形而形成纤维,使该纤维堆积在应用部位。由此,由纤维堆积物构成的多孔性覆膜形成于应用部位的表面。
关于上述实施方式,本发明进而公开以下实施方式。
<1>
一种外用剂组合物,其中,所述外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上,优选为3.0mPa·s以上,更优选为5.0mPa·s以上,进而优选为10.0mPa·s以上,且为10,000mPa·s以下,优选为7,500mPa·s以下,更优选为5,000mPa·s以下,进而优选为3,000mPa·s以下,进而更优选为2,000mPa·s以下,进而更优选为1,000mPa·s以下,进而更优选为700mPa·s以下。
<2>
一种外用剂组合物,其中,所述外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,且上述外用剂组合物中的成分(E)的含量为0.1质量%以上30质量%以下,成分(A)相对于成分(B)及成分(C)的合计量的质量比[(A)/{(B)+(C)}]为0.001以上2.40以下,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
<3>
一种外用剂组合物,其中,所述外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,且上述外用剂组合物中的成分(E)的含量为超过30质量%且70质量%以下,成分(A)相对于成分(B)及成分(C)的合计量的质量比[(A)/{(B)+(C)}]为0.001以上2.40以下,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
<4>
一种外用剂组合物,其中,所述外用剂组合物含有(A)消炎镇痛成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,且上述外用剂组合物中的成分(B)的含量为0.1质量%以上15质量%以下,上述外用剂组合物中的成分(C)相对于成分(B)的质量比[(C)/(B)]为0.05以上3.5以下,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
<5>
一种外用剂组合物,其中,所述外用剂组合物含有(A)选自水杨酸乙二醇酯、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、联苯乙酸、吲哚美辛、吡罗昔康、氟比洛芬、水杨酸甲酯、酮洛芬、及壬酸香草酰胺中的1种以上的药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,且上述外用剂组合物中的成分(C)的含量为5.0质量%以下,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
<6>
如<2>至<5>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物在25℃下的粘度优选为3.0mPa·s以上,更优选为5.0mPa·s以上,进而优选为10.0mPa·s以上,且优选为7,500mPa·s以下,更优选为5,000mPa·s以下,进而优选为3,000mPa·s以下,进而更优选为2,000mPa·s以下,进而更优选为1,000mPa·s以下,进而更优选为700mPa·s以下。
<7>
如<1>至<6>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(B)的SP值优选为17.00以上,更优选为18.00以上,进而优选为19.00以上,进而更优选为20.00以上,且优选为27.00以下,更优选为25.00以下,进而优选为24.00以下,进而更优选为23.00以下。
<8>
如<1>至<7>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(A)的SP值(SPA)、与成分(B)及成分(C)的混合物的SP值(SPB+C)的差的绝对值[Δ(SPA-SPB+C)]优选为0.10以上,更优选为0.15以上,进而优选为0.20以上,进而更优选为0.30以上,进而更优选为0.50以上,又,优选为10.00以下,更优选为8.00以下,进而优选为7.00以下,进而更优选为5.00以下。
<9>
如<1>至<3>、<6>至<8>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(A)包含选自消炎镇痛成分、局部刺激成分、血液循环促进成分、抗组胺成分、生药成分、止痒成分、局部麻醉成分、角质软化成分、杀菌成分、及抗菌成分中的1种以上,优选为包含选自消炎镇痛成分、局部刺激成分、血液循环促进成分、抗组胺成分、及生药成分中的1种以上,更优选为包含选自消炎镇痛成分及局部刺激成分中的1种以上。
<10>
如<1>至<3>、<6>至<9>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(A)包含选自水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、酮洛芬、联苯乙酸、吲哚美辛、吡罗昔康、氟比洛芬、甘草酸、甘草次酸、l-薄荷脑、dl-樟脑、壬酸香草酰胺、薄荷油、烟酸苄酯、聚乙烯磺酸钠、维生素E乙酸酯、苯海拉明、马来酸氯苯那敏、辣椒、桉叶油、及黄柏中的1种以上,优选为包含选自水杨酸乙二醇酯、洛索洛芬钠、联苯乙酸、l-薄荷脑、及壬酸香草酰胺中的1种以上。
<11>
如<1>至<10>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(A)的SP值优选为15.00以上,更优选为18.00以上,进而优选为19.00以上,进而更优选为19.50以上,且优选为35.00以下,更优选为27.00以下,进而优选为24.00以下,进而更优选为22.00以下。
<12>
如<1>至<11>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(B)为覆膜形成性的水不溶性聚合物,优选为选自丙烯酸类聚合物、纤维素类聚合物、及乙烯类聚合物中的1种以上的水不溶性聚合物。
<13>
如<12>所记载的外用剂组合物,其中,上述丙烯酸类聚合物至少包含源自具有(甲基)丙烯酸基的单体的结构单元,为选自(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物、丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟基乙酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯酰胺-甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、及甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物中的1种以上。
<14>
如<12>所记载的外用剂组合物,其中,上述纤维素类聚合物为选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、及疏水化(C16-18)羟丙基甲基纤维素中的1种以上。
<15>
如<12>所记载的外用剂组合物,其中,上述乙烯类聚合物为选自聚乙烯醇及聚乙烯醇缩丁醛中的1种以上。
<16>
如<1>至<15>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(B)为选自(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物、丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟基乙酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯酰胺-甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、疏水化(C16-18)羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、及聚乙烯醇缩丁醛中的1种以上,优选为选自(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物、丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、及聚乙烯醇缩丁醛中的1种以上。
<17>
如<1>至<16>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(C)为选自亲油性基剂、亲水性基剂、及两亲性基剂中的1种以上,优选为选自亲油性基剂及亲水性基剂中的1种以上。
<18>
如<1>至<17>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(C)中的包含碳原子数16以上的不饱和烃链的非挥发性基剂的含量优选为30质量%以下,更优选为10质量%以下,进而优选为5质量%以下,进而更优选为1质量%以下,进而更优选为0质量%。
<19>
如<1>至<18>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(C)为选自酯油、非极性油、多元醇、及烷醇胺中的1种以上。
<20>
如<19>所记载的外用剂组合物,其中,上述酯油为选自(i)由脂肪酸及一元醇构成的脂肪酸单酯、(ii)由脂肪酸及二元醇构成的脂肪酸二酯、(iii)由二羧酸及一元醇构成的二羧酸二酯、(iv)由三羧酸及一元醇构成的三羧酸三酯、及(v)甘油脂肪酸三酯中的1种以上,优选为选自(i)由脂肪酸及一元醇构成的脂肪酸单酯、及(iii)由二羧酸及一元醇构成的二羧酸二酯中的1种以上,更优选为选自由脂肪酸及碳原子数1以上24以下的一元醇构成的脂肪酸单酯、及由碳原子数4以上18以下的二羧酸及碳原子数1以上24以下的一元醇构成的二羧酸二酯中的1种以上,进而优选为选自肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、及癸二酸二异丙酯中的1种以上。
<21>
如<19>所记载的外用剂组合物,其中,上述非极性油为选自烃油、硅酮油、及氟油中的1种以上,优选为选自液体石蜡、角鲨烷、二甲基聚硅氧烷、二甲基环聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷、高级醇改性有机聚硅氧烷、氟聚醚、及全氟烷基醚硅酮中的1种以上。
<22>
如<19>所记载的外用剂组合物,其中,上述多元醇为选自亚烷基二醇类、聚亚烷基二醇类、及甘油类中的1种以上,优选为选自乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇(1,3-butanediol)、1,2-戊二醇、二乙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、甘油、双甘油、及三甘油中的1种以上。
<23>
如<19>所记载的外用剂组合物,其中,上述烷醇胺为选自优选为碳原子数9以下、更优选为碳原子数2以上9以下的烷醇胺、更优选为三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三异丙醇胺、二异丙醇胺、单异丙醇胺、及2-氨基-2-甲基丙醇中的1种以上。
<24>
如<1>至<23>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(C)为选自肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、甘油、双甘油、三乙醇胺、单乙醇胺、二异丙醇胺、及2-氨基-2-甲基丙醇中的1种以上,优选为选自肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、三乙醇胺、二异丙醇胺、及2-氨基-2-甲基丙醇中的1种以上。
<25>
如<1>至<24>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,成分(D)为选自醇、酮、酯、烃、及硅酮中的1种以上,优选为选自低级醇、更优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、及叔丁醇中的1种以上,进而优选为选自乙醇、及异丙醇中的1种以上。
<26>
如<1>至<25>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(A)的含量优选为0.001质量%以上,更优选为0.005质量%以上,进而优选为0.01质量%以上,进而更优选为0.1质量%以上,进而更优选为1.0质量%以上,且优选为30质量%以下,更优选为20质量%以下,进而优选为15质量%以下,进而更优选为10质量%以下,进而更优选为5.0质量%以下。
<27>
如<1>至<3>、<5>至<26>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(B)的含量优选为0.01质量%以上,更优选为0.05质量%以上,进而优选为0.1质量%以上,进而优选为0.5质量%以上,进而优选为1.0质量%以上,且优选为30质量%以下,更优选为25质量%以下,进而优选为20质量%以下,进而更优选为12质量%以下,进而更优选为5.0质量%以下。
<28>
如<1>至<4>、<6>至<27>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(C)的含量优选为0.001质量%以上,更优选为0.005质量%以上,进而优选为0.01质量%以上,进而优选为0.1质量%以上,进而优选为1.0质量%以上,且优选为30质量%以下,更优选为20质量%以下,进而优选为15质量%以下,进而更优选为10质量%以下,进而更优选为8.0质量%以下,进而更优选为5.0质量%以下。
<29>
如<1>至<28>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(D)的含量优选为10质量%以上,更优选为25质量%以上,进而优选为45质量%以上,进而更优选为65质量%以上,且优选为95质量%以下,更优选为90质量%以下,进而优选为80质量%以下,进而更优选为75质量%以下。
<30>
如<1>、<4>至<29>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(E)的含量优选为0.1质量%以上,更优选为0.5质量%以上,进而优选为5质量%以上,进而更优选为13质量%以上,且优选为70质量%以下,更优选为50质量%以下,进而优选为30质量%以下,进而更优选为25质量%以下,进而更优选为22质量%以下,进而更优选为21质量%以下,进而更优选为20质量%以下。
<31>
如<1>至<30>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(A)相对于成分(B)的质量比[(A)/(B)]优选为0.01以上,更优选为0.02以上,进而优选为0.03以上,进而更优选为0.05以上,进而更优选为0.10以上,进而更优选为0.15以上,且优选为50以下,更优选为30以下,进而优选为20以下,进而更优选为10以下,进而更优选为5.0以下,进而更优选为3.0以下。
<32>
如<1>至<31>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(A)相对于成分(C)的质量比[(A)/(C)]优选为0.01以上,更优选为0.02以上,进而优选为0.03以上,进而更优选为0.05以上,进而更优选为0.10以上,进而更优选为0.15以上,且优选为10以下,更优选为5.0以下,进而优选为3.0以下,进而更优选为2.5以下,进而更优选为2.0以下,进而更优选为1.5以下。
<33>
如<1>至<3>、<5>至<32>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(C)相对于成分(B)的质量比[(C)/(B)]优选为0.05以上,更优选为0.10以上,进而优选为0.20以上,进而更优选为0.50以上,且优选为50以下,更优选为35以下,进而优选为20以下,进而更优选为10以下,进而更优选为5.0以下,进而更优选为3.5以下。
<34>
如<1>至<33>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(E)相对于成分(D)的质量比[(E)/(D)]优选为0.005以上,更优选为0.05以上,进而优选为0.10以上,进而更优选为0.16以上,进而更优选为0.20以上,且优选为3.0以下,更优选为2.0以下,进而优选为1.0以下,进而更优选为0.80以下,进而更优选为0.40以下。
<35>
如<1>至<34>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(B)相对于成分(D)及成分(E)的合计含量的质量比[(B)/{(D)+(E)}]优选为0.001以上,更优选为0.01以上,进而优选为0.02以上,且优选为1.0以下,更优选为0.50以下,进而优选为0.20以下,进而更优选为0.12以下,进而更优选为0.10以下。
<36>
如<1>、<4>至<35>中任一项所记载的外用剂组合物,其中,上述外用剂组合物中的成分(A)相对于成分(B)及成分(C)的合计量的质量比[(A)/{(B)+(C)}]优选为0.001以上,更优选为0.005以上,进而优选为0.01以上,进而更优选为0.05以上,进而更优选为0.10以上,且优选为5.00以下,更优选为3.00以下,进而优选为2.50以下,进而更优选为2.40以下,进而更优选为2.00以下,进而更优选为1.60以下,进而更优选为1.00以下,进而更优选为0.60以下。
<37>
一种水乳制剂、凝胶制剂、软膏制剂、乳霜制剂、或泡状制剂,其由<1>至<36>中任一项所记载的外用剂组合物构成。
<38>
一种气溶胶制剂或泵压喷雾型制剂,其中,所述气溶胶制剂或泵压喷雾型制剂使用<1>至<36>中任一项所记载的外用剂组合物。
<39>
如<38>的气溶胶制剂,其中,所述气溶胶制剂含有上述外用剂组合物及喷射剂,外用剂组合物与喷射剂的质量比优选为1:0.01~1:10,更优选为1:0.05~1:7.5的范围。
<40>
一种外用剂组合物的使用方法,其中,所述外用剂组合物的使用方法具有将外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序,该外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上,优选为3.0mPa·s以上,更优选为5.0mPa·s以上,进而优选为10.0mPa·s以上,且为10,000mPa·s以下,优选为7,500mPa·s以下,更优选为5,000mPa·s以下,进而优选为3,000mPa·s以下,进而更优选为2,000mPa·s以下,进而更优选为1,000mPa·s以下,进而更优选为700mPa·s以下。
<41>
一种外用剂组合物的使用方法,其中,所述外用剂组合物的使用方法具有将外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序,该外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,且上述外用剂组合物中的成分(E)的含量为0.1质量%以上30质量%以下,成分(A)相对于成分(B)及成分(C)的合计量的质量比[(A)/{(B)+(C)}]为0.001以上2.40以下,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
<42>
一种外用剂组合物的使用方法,其中,所述外用剂组合物的使用方法具有将外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序,该外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,且上述外用剂组合物中的成分(E)的含量为超过30质量%且70质量%以下,成分(A)相对于成分(B)及成分(C)的合计量的质量比[(A)/{(B)+(C)}]为0.001以上2.40以下,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
<43>
一种外用剂组合物的使用方法,其中,所述外用剂组合物的使用方法具有将外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序,该外用剂组合物含有(A)消炎镇痛成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,且上述外用剂组合物中的成分(B)的含量为0.1质量%以上15质量%以下,上述外用剂组合物中的成分(C)相对于成分(B)的质量比[(C)/(B)]为0.05以上3.5以下,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
<44>
一种外用剂组合物的使用方法,其中,所述外用剂组合物的使用方法具有将外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序,该外用剂组合物含有(A)选自水杨酸乙二醇酯、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、联苯乙酸、吲哚美辛、吡罗昔康、氟比洛芬、水杨酸甲酯、酮洛芬、及壬酸香草酰胺中的1种以上的药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂、及(E)水,且上述外用剂组合物中的成分(C)的含量为5.0质量%以下,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
<45>
如<40>至<44>中任一项所记载的外用剂组合物的使用方法,其中,所述外用剂组合物的使用方法将上述外用剂组合物喷雾于皮肤而应用。
<46>
如<45>所记载的外用剂组合物的使用方法,其中,上述外用剂组合物的喷雾方法为使用气溶胶、泵压喷雾、或静电喷雾装置的方法。
<47>
如<45>或<46>所记载的外用剂组合物的使用方法,其中,所述外用剂组合物的使用方法使用静电喷雾装置将上述外用剂组合物喷雾于皮肤而应用。
<48>
一种覆膜的制造方法,其具有将<1>至<36>中任一项所记载的外用剂组合物直接涂布或喷雾于皮肤而应用的工序。
<49>
如<48>所记载的覆膜的制造方法,其中,上述外用剂组合物的喷雾方法为使用气溶胶、泵压喷雾、或静电喷雾装置的方法。
<50>
如<48>或<49>所记载的覆膜的制造方法,其中,所述覆膜的制造方法使用静电喷雾装置,通过静电喷雾法将上述外用剂组合物喷雾于皮肤而应用。
[实施例]
以下,通过实施例对本发明进行说明,但本发明并不限定于实施例的范围。再者,在本实施例中,各种测定及评价通过以下方法进行。
(SP值)
各例的外用剂组合物中所使用的成分的SP值是通过溶解度参数计算软件(HansenSolubility Parameters in Practice 4th Edition 4.1.03),基于汉森(Hansen)的溶解度参数而算出。再者,在SP值的算出时,作为聚合物成分的成分(B)及成分(B')的比重计算为1.0。
(粘度)
各例的外用剂组合物的25℃下的粘度是使用振动式粘度计(Sekonic(株)制造的“VM-10AL”进行测定。又,对于粘度超过1000mPa·s的组合物,使用B型旋转粘度计(东机产业(株)制造的“TV-10M”,转子:TM3,转速:6rpm)进行测定。
(pH值)
各例的外用剂组合物的25℃下的pH值是使用pH计(堀场制作所(株)制造的“F-51”)以未稀释的状态进行测定。
(使用感)
关于使用移液管的前端将各例的外用剂组合物以6μL/cm2涂布于前臂内侧部时的使用感,由10名专业评价小组成员对于下述6个项目分别进行5个等级的评价。将10名专业评价小组成员的得分的平均值(四舍五入到小数点第二位)示于表中。得分越高意味着评价结果越良好。
(1)对皮肤的涂布性
5:非常容易涂开,4:容易涂开,3:普通,2:稍微难以涂开,1:非常难以涂开
(2)皮肤涂布时的速干性
5:在30秒以内干燥,4:在1分钟以内干燥,3:在2分钟以内干燥,2:在10分钟以内干燥,1:即使超过10分钟也未干燥
(3)覆膜的外观
5:透明,4:可略微观察到变白但近乎透明,3:可稍微观察到变白但有透明性,2:半透明,1:完全变白
(4)覆膜的粘腻感
5:完全不粘腻,4:略微感觉到粘腻,3:稍微感觉到粘腻,2:明显感觉到粘腻,1:非常粘腻
(5)紧绷感
5:完全不紧绷,4:略微感觉到紧绷,3:稍微感觉到紧绷,2:明显感觉到紧绷,1:非常紧绷
(6)覆膜的耐久性
将外用剂组合物涂布于前臂内侧部后,专业评价小组成员进行日常生活行动,经过一定时间后目视观察所形成的覆膜,确认覆膜的残存的有无。按照下述基准对发现覆膜的残存的最长时间进行打分。
5:8小时后,4:4小时后,3:1小时后,2:30分钟后,1:10分钟后
(保存稳定性)
将各例的外用剂组合物10g放入螺旋管No.4(Maruemu(株)制造)中并盖好,确认在0℃及40℃的恒温槽中保存1周后的外观、气味、粘度及pH值的经时变化,按照下述基准进行判定。
A:外观、气味、粘度、pH值皆未变化
B:外观、气味、粘度、pH值中的任意1个以上中有微细的变化
C:外观、气味、粘度、pH值中的任意1个中有变化
D:外观、气味、粘度、pH值中的2个以上中有变化
(覆膜形成性)
在人工皮革(IDEATEX JAPAN(株)制造的“SUPPLALE”)的表面涂布6μL/cm2的各例的外用剂组合物,在设定为32℃的加热板(AS ONE(株)制造“陶瓷加热板”)上干燥1小时。目视观察外用剂组合物的涂布部分,关于覆膜形成性按照下述基准进行判定。如果得分为3以上则设为合格。
5:形成均匀且厚度充分的覆膜,4:形成均匀且有厚度的覆膜,3:形成厚度较薄但均匀的覆膜,2:存在覆膜但不均匀,1:无法确认覆膜的存在
(药效成分的皮肤透过量)
在放置于Franz扩散池(PermeGear公司制造)的猪耳朵的角质层的表面(单面),涂布6μL/cm2的各例的外用剂组合物,测定8小时后的药效成分的累积皮肤透过量(μg/cm2)。值越大,意味着药效成分对皮肤中的透过性越高。
(药效成分的结晶性)
在载玻片上涂布5μL/cm2的各例的外用剂组合物,在设定为32℃的加热板(AS ONE(株)制造的“陶瓷加热板”)上干燥1小时。通过偏光显微镜观察对所形成的覆膜中的晶体的有无进行评价,按照下述基准进行判定。得分越高,意味着越难以产生结晶性的药效成分的析出,药效成分对皮肤的释出性越良好。
5:未观察到晶体,4:观察到小于约10μm的晶体,3:观察到约10μm以上且小于50μm的晶体,2:观察到约50μm以上且小于100μm的晶体,1:观察到约100μm以上的晶体
(覆膜的拉丝性)
在载玻片上涂布5μL/cm2的各例的外用剂组合物,在设定为32℃的加热板(AS ONE(株)制造的“陶瓷加热板”)上干燥1小时。通过用手指触摸所形成的覆膜表面而对拉丝性进行评价,按照下述基准进行判定。得分越高,意味着药效成分与覆膜的亲和性不会过高,因此拉丝性较低,药效成分对皮肤的释出性良好。
5:完全无拉丝性,4:几乎无拉丝性,3:略微有拉丝性,2:拉丝性明显,1:拉丝性非常高
(-5℃低温保管时的外观变化)
将表7所示的各组合物称取10g并放入透明的小玻璃瓶中,在-5℃下保管6小时。保管后在20℃下静置20分钟,按照以下基准观察其后的小玻璃瓶中的组合物的外观。再者,观察时的该小玻璃瓶的背景色设为黑色。
·清晰:组合物透明,且可视认背景色的黑色而无模糊。
·少许白浊:组合物中产生少许浑浊,背景色的黑色看起来有点模糊。
·白浊:组合物中产生浑浊,背景色的黑色看起来模糊。
实施例1~42、比较例1~10(外用剂组合物的制备及评价)
将表中所记载的成分(B)或成分(B')、以及其它成分混合在成分(C)及成分(D)、成分(E)中,在30℃下均匀溶解后,混合成分(A)并使其溶解,制备外用剂组合物。
使用所获得的外用剂组合物,通过上述方法进行评价。将结果示于表1~7中。
再者,关于各表中记载的配合量,对于无“质量%”的记载,为各成分的有效成分量(质量份),有“质量%”的记载为各成分的有效成分量(质量%)。又,表中,将不属于成分(B)的水溶性聚合物记载为“成分(B')”。
[表1]表1
/>
[表2]
表2
“-”记载部分未实施评价[表3]
表3
“-”记载部分未实施评价[表4]
表4
“-”记载部分未实施评价[表5]
表5
“-”记载部分未实施评价[表6]表6
[表7]
表7
表中的配合成分、以及注释如下。
*1联苯乙酸:富士胶片和光纯药(株)制造
*2水杨酸乙二醇酯:东京化成工业(株)制造
*3洛索洛芬钠:富士胶片和光纯药(株)制造
*4l-薄荷脑:高砂香料工业(株)制造
*5壬酸香草酰胺:东京化成工业(株)制造
*6(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物:互应化学工业(株)制造的“Plascize L-53”
*7羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯:信越化学工业(株)制造的“HPMCP HP-55”
*8丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物:花王(株)制造的“RP-77T”
*9乙基纤维素:日新化成(株)制造的“ETHOCEL 100P”
*10聚乙烯醇缩丁醛:积水化学工业(株)制造的“S-LEC BM-1”
*11甲基乙烯基醚-顺丁烯二酸酐:ISP Japan(株)制造的“Gantrez AN”
*12肉豆蔻酸异丙酯:花王(株)制造的“EXCEPARL IPM”,比重0.80
*13癸二酸二乙酯:日油(株)制造的“DIETHYL SEBACATE SP-1”,比重0.94
*14油醇:东京化成工业(株)制造,比重0.85
*15角鲨烷:富士胶片和光纯药(株)制造,比重0.81
*16二异丙醇胺:比重0.99
*17三乙醇胺:比重1.13
*18 2-氨基-2-甲基丙醇:比重0.93
*19木糖醇:富士胶片和光纯药(株)制造,比重1.52
*20实施例39的[Δ(SPA-SPB+C)]按照成分(A)的种类而算出。表中的Δ(SPA-SPB+C)自上而下为,成分(A)为联苯乙酸、l-薄荷脑、及壬酸香草酰胺的情形时的Δ(SPA-SPB+C)。
根据表1~6,可知本实施例的外用剂组合物在药效成分的缓释性、覆膜形成性、对皮肤的涂布性、速干性、所形成的覆膜的粘腻及紧绷感的抑制效果、覆膜的外观及耐久性的任一方面均可获得良好的结果。又,组合物的保存稳定性也良好。
又,根据表7,可知如果为本实施例的外用剂组合物,且成分(E)的含量更优选为50质量%以下,进而优选为30质量%以下,进而更优选为25质量%以下,进而更优选为22质量%以下,进而更优选为21质量%以下,进而更优选为20质量%以下,则即使在-5℃的低温保管时也难以产生白浊,可维持良好的外观。
与此相对,不含有成分(B)的比较例1、6、7、不含有成分(C)的比较例2及8、不含有成分(D)的比较例3、不含有成分(E)的比较例4、不含有成分(D)、(E)的比较例5、及粘度为本发明的规定范围外的比较例9、10在任一项目中,本发明的效果均较差。
配方例1(气溶胶制剂的制备)
按照下述配方,将成分(B)混合在成分(C)、成分(D)及成分(E)且在30℃下均匀溶解后,混合成分(A)且使其溶解,制备作为气溶胶原液的外用剂组合物。将其填充在气溶胶容器(东洋制罐(株)制造)后,以气溶胶原液:氮气以质量比计成为1:0.1的方式将氮气封入,制备气溶胶制剂。
[产业上的可利用性]
根据本发明,可提供一种外用剂组合物、使用其的制剂、外用剂组合物的使用方法、及覆膜的制造方法,该外用剂组合物可使药效成分持续性缓释于皮肤,覆膜形成性良好,对皮肤的涂布性、速干性较高,所形成的覆膜的粘腻及紧绷感的抑制效果、覆膜的外观及耐久性也优异。
Claims (20)
1.一种外用剂组合物,其中,
所述外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂及(E)水,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
2.如权利要求1所述的外用剂组合物,其中,
成分(B)的SP值为17.00以上27.00以下。
3.如权利要求1或2所述的外用剂组合物,其中,
成分(A)的SP值(SPA)、与成分(B)及成分(C)的混合物的SP值(SPB+C)的差的绝对值[Δ(SPA-SPB+C)]为0.10以上10.00以下。
4.如权利要求1~3中任一项所述的外用剂组合物,其中,
成分(A)包含选自消炎镇痛成分、局部刺激成分、血液循环促进成分、抗组胺成分、生药成分、止痒成分、局部麻醉成分、角质软化成分、杀菌成分及抗菌成分中的1种以上。
5.如权利要求1~4中任一项所述的外用剂组合物,其中,
成分(A)包含选自水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、酮洛芬、联苯乙酸、吲哚美辛、吡罗昔康、氟比洛芬、甘草酸、甘草次酸、l-薄荷脑、dl-樟脑、壬酸香草酰胺、薄荷油、烟酸苄酯、聚乙烯磺酸钠、维生素E乙酸酯、苯海拉明、马来酸氯苯那敏、辣椒、桉叶油及黄柏中的1种以上。
6.如权利要求1~5中任一项所述的外用剂组合物,其中,
成分(B)为选自丙烯酸类聚合物、纤维素类聚合物及乙烯类聚合物中的1种以上的水不溶性聚合物。
7.如权利要求1~6中任一项所述的外用剂组合物,其中,
成分(B)为选自(丙烯酸酯/二丙酮丙烯酰胺)共聚物、丙烯酰胺-甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羟基乙酯-甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯酰胺-甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、疏水化(C16-18)羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇及聚乙烯醇缩丁醛中的1种以上。
8.如权利要求1~7中任一项所述的外用剂组合物,其中,
成分(C)为选自酯油、非极性油、多元醇及烷醇胺中的1种以上。
9.如权利要求1~8中任一项所述的外用剂组合物,其中,
成分(C)为选自肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、二丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、甘油、双甘油、三乙醇胺、单乙醇胺、二异丙醇胺及2-氨基-2-甲基丙醇中的1种以上。
10.如权利要求1~9中任一项所述的外用剂组合物,其中,
成分(D)为低级醇。
11.如权利要求1~10中任一项所述的外用剂组合物,其中,
所述外用剂组合物中的成分(A)的含量为0.001质量%以上30质量%以下。
12.如权利要求1~11中任一项所述的外用剂组合物,其中,
所述外用剂组合物中的成分(B)的含量为0.01质量%以上30质量%以下。
13.如权利要求1~12中任一项所述的外用剂组合物,其中,
所述外用剂组合物中的成分(C)的含量为0.001质量%以上30质量%以下。
14.如权利要求1~13中任一项所述的外用剂组合物,其中,
所述外用剂组合物中的成分(D)的含量为10质量%以上95质量%以下。
15.如权利要求1~14中任一项所述的外用剂组合物,其中,
所述外用剂组合物中的成分(E)的含量为0.1质量%以上70质量%以下。
16.一种水乳制剂、凝胶制剂、软膏制剂、乳霜制剂或泡状制剂,其中,
由权利要求1~15中任一项所述的外用剂组合物构成。
17.一种气溶胶制剂或泵压喷雾型制剂,其中,
使用权利要求1~15中任一项所述的外用剂组合物。
18.一种外用剂组合物的使用方法,其中,
所述外用剂组合物的使用方法具有将外用剂组合物应用于皮肤,接着使其干燥的工序,
该外用剂组合物含有(A)药效成分、(B)水不溶性聚合物、(C)非挥发性基剂、(D)挥发性溶剂及(E)水,在25℃下的粘度为1.0mPa·s以上10,000mPa·s以下。
19.如权利要求18所述的外用剂组合物的使用方法,其中,
将所述外用剂组合物喷雾于皮肤而应用。
20.一种覆膜的制造方法,其中,
具有将权利要求1~15中任一项所述的外用剂组合物直接涂布或喷雾于皮肤而应用的工序。
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