EP1140040A1 - Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique - Google Patents

Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique

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EP1140040A1
EP1140040A1 EP99973534A EP99973534A EP1140040A1 EP 1140040 A1 EP1140040 A1 EP 1140040A1 EP 99973534 A EP99973534 A EP 99973534A EP 99973534 A EP99973534 A EP 99973534A EP 1140040 A1 EP1140040 A1 EP 1140040A1
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EP
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composition according
composition
ethylhexyl
matrix
active
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Withdrawn
Application number
EP99973534A
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German (de)
English (en)
Inventor
Brigitte Illel
Henry Saunal
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a new composition for dermal administration of an active substance or principle.
  • This composition can be a cosmetic composition, for example a slimming composition.
  • active principles or active substances or substances is meant one or more active principles, whether medicinal or not. It may thus be, for example, a peptide or non-peptide compound, an extract of cells or tissues of animal or vegetable origin or a product obtained by fermentation of a microorganism, for example a bacteria or fungus.
  • active principles or active substances or substances according to the definitions specified above will be used interchangeably.
  • the invention relates to a composition for dermal administration, capable of forming a flexible film after drying on the skin as well as a matrix which can be used in such a composition.
  • Dermal administration of active substances represents an interesting technique, endowed with certain advantages such as the absence of side effects. To be effective, this technique must, however, allow skin penetration over a prolonged period and sufficient to reach the targeted cells and obtain the desired effect.
  • transdermal administration device commonly called "patch” consisting of a reservoir formed of synthetic plastic materials containing the active ingredient.
  • This reservoir can be covered, on its face in contact with the skin, by a microporous membrane whose permeability to the active substance regulates its diffusion and consequently its dosage.
  • other systems may be preferred to it. Indeed, it is known that the patch can peel off from the skin and, moreover, present an often unsightly appearance. Gels containing active substances have also been proposed.
  • compositions of this type comprise an active principle, a polymer matrix forming a flexible film after drying, a solvent controlling the release of the active substance, namely a sorbitan macrogollaurate, a paraffin, a diglyceride or a medium chain fatty acid triglyceride or propylene carbonate as well as a solvent, for the matrix, capable of evaporating on the skin and finally a propellant making it possible to spray this composition contained in an appropriate device.
  • a solvent controlling the release of the active substance namely a sorbitan macrogollaurate, a paraffin, a diglyceride or a medium chain fatty acid triglyceride or propylene carbonate as well as a solvent, for the matrix, capable of evaporating on the skin and finally a propellant making it possible to spray this composition contained in an appropriate device.
  • compositions of patent EP 319555 by the presence of polymethacrylic derivatives, give off a characteristic odor which is quite unpleasant for the user and those around him.
  • Other pharmaceutical compositions for topical administration containing an active principle, a solvent and various other ingredients are also known.
  • a spreading agent such as isopropyl myristate or isopropyl palmitate
  • compositions if they can be used for topical dermatological applications, prove to be completely unsuitable for application by spraying even after adding 10 to 40% of a propellant gas as recommended, because they appear too viscous and likely to have various disadvantages such as blockage of the spray device.
  • patent EP 289900 which relates to antibacterial compositions for topical use comprising:
  • a physiologically acceptable non-aqueous solvent capable of dissolving the release matrix, the active principle and the transcutaneous absorption promoter as well as being rapidly eliminated by evaporation in contact with the skin, intended, after administration of the medicinal substance, to provoke a preventive or therapeutic response.
  • the drug particularly used in this patent application is Pestradiol. The search for a composition allowing the diffusion through the dermis of active substances, from a small covering surface and at rates compatible with a treatment while being free from the drawbacks previously reported remains of major interest.
  • compositions more particularly cosmetic compositions for dermal administration, from a film formed on the skin, which are devoid of the drawbacks mentioned above but capable, from a reduced and controllable overlap area, of delivering the active substance in a regular, continuous manner and at rates largely reaching the possibility of achieving the desired effect.
  • a cosmetic composition for dermal administration comprising:
  • a non-aqueous solvent capable of dissolving the release matrix, the active principle and the skin absorption promoter as well as being rapidly eliminated by evaporation on contact with the skin, 5) at least one propellant gas.
  • the polymer matrix is generally chosen from polymeric or copolymeric substances capable of both forming a flexible film after evaporation of the solvent and of releasing the active substance.
  • This matrix is formed in the stratum corneum after evaporation of the solvent capable of releasing the active substances.
  • this matrix is present in an amount of 0% to 7% of the weight of the composition according to the invention, for example from 4% to 7%, for example 3%.
  • 1% to 5% by weight of matrix, in particular 3% is used.
  • the choice of this matrix will mainly relate to polymeric or copolymeric substances soluble in the physiologically acceptable solvent so as to form a homogeneous solution.
  • cellulose polymers or copolymers capable of meeting the above criteria, more particularly retained are cellulose polymers or copolymers, in particular because after drying they represent an appropriate abrasion resistance and mechanical stability. For this reason, cellulosic matrices of this type can be brought into contact with water without fear of deterioration.
  • Ethylcellulose represents the preferred cellulosic polymer and, therefore, the release matrix of choice for the formation of a flexible film in contact with the skin.
  • the polymer matrix can consist of a vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer such as polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate, hereinafter referred to as PVPVA.
  • PVPVA polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate
  • the subject of the invention is a cosmetic composition for dermal administration comprising:
  • a salting-out polymer matrix capable of forming a flexible film after drying chosen from cellulosic polymers or copolymers or vinylpyrolidone / vinyl acetate copolymers,
  • the active substance for its part, will be chosen from substances soluble in the solvent and capable of continuously crossing the epidermis and / or the dermis with a sufficient flux to give an effective concentration from a cutaneous area of dimension reduced but sufficient.
  • compositions of the invention will be incorporated into the compositions of the invention at a rate, in particular from 0.1 to 20% of the weight of these compositions, it being understood that each active substance will be introduced at individualized concentrations known in the art for dermal administration. or adapted to this route of administration.
  • the polymer matrix and the active principle are combined with a skin absorption promoter.
  • the latter enters into the compositions of the invention advantageously at a rate of 15 to 30% by weight of this composition, preferably from 15 to 25%, for example 20%.
  • This absorption promoter is chosen in such a way that it can bring about significant dermal flows in order to obtain the desired effects by means of an acceptable skin covering, that is to say less than 150 cm 2 but preferably between 10 and 40 cm 2 for example 30 cm 2 .
  • the skin absorption promoter in question must be capable of temporarily disorganizing the skin barrier so as to increase the permeability of the skin without irritating it while promoting the diffusion of the active principle chosen according to kinetics and sufficient concentration that can be maintained for a period of time.
  • This skin absorption promoter will be selected from compatible substances in the non-aqueous solvent capable of evaporating rapidly on contact with the skin.
  • it will be chosen from the following compounds which have the necessary degree of solubility in the physiological solvent in question and which combine the best qualities reported above, that is to say:
  • esters of aliphatic fatty acids essentially esters having in total from 10 to 30 carbon atoms optionally substituted by one or two hydroxyl, carboxylic or acyloxy groups at dC 4 such as acetoxy, or optionally interrupted by one or two bonds ethylenic or by one or two ether oxygen
  • aliphatic fatty alcohols essentially C 10 -C 3 alcohols optionally substituted by one or two hydroxyl, carboxylic or acyloxy groups at dC 4 such as acetoxy or optionally interrupted by one or two ethylenic bonds or by one or two oxygen ether.
  • Particularly preferred absorption promoters which can be selected from the esters of aliphatic fatty acids and aliphatic fatty alcohols mentioned above are reported below, namely: a) esters of aliphatic fatty acids of general formula:
  • R represents a C 2 -C 7 linear or branched alkyl or alkenyl group optionally substituted by a CC 4 hydroxyl, carboxylic or acyloxy group and R 1 represents a linear or branched C 3 -C 8 alkyl group optionally substituted by one or two hydroxyl groups such as for example an isopropyl, 2-ethyl-dihydroxyethyl group or R ⁇ represents a group -CH 2 -CH 2 -O- (CH 2 ) 2 -O-CH 2 -CH 3 , the aliphatic fatty acid ester comprising a minimum of 10 carbon atoms and a maximum of 2 hydroxyl groups.
  • This compound is marketed under the name Dragoxat® and is also called octyloctanoate.
  • the non-aqueous solvent capable of dissolving the release matrix, the active principle and the skin absorption promoter, it will be chosen from compounds with a relatively low boiling point, namely below 100 ° C. at atmospheric pressure, so that it can be quickly eliminated by evaporation on contact with the skin and likewise help the formation of a film by drying without, however, causing local irritation.
  • Such solvents are generally used in an amount of 44 to 84.9% by weight of the final composition and can be selected from volatile compounds such as dichloromethane, ethanol, isopropanol or ethyl acetate. Ethanol and isopropanol are the solvents of choice. However, ethanol represents a preferred solvent according to the invention since it contributes effectively to the formation of films on the skin while evaporating rapidly on contact with the skin.
  • the propellants usable according to the invention are chosen from: butane propane isobutane carbon dioxide dimethyl ether hydrochlorofluorocarbon hydrofluorocarbon nitrogen isopentane nitrogen oxide pentane Butane or propane is preferred
  • the invention relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising:
  • a polymeric release matrix capable of forming a flexible film after drying chosen in particular from cellulose polymers or copolymers such as ethylcellulose.
  • a cutaneous absorption promoter of the active principle in particular from 15% to 25% of a fatty acid ester or of a fatty alcohol chosen from: 2-ethylhexanoate 2-ethylhexyl isopropyl myristate myethylate of diethylene glycol monoethyl ether isopropyl palmitate 2-octyldecanol 2-ethylhexyl undecylenate 2-ethylhexyl succinate 12-hydroxystearear 2-ethylhexyl 2-ethylhexyl acetoxystearate glycerol isostearate hexyl laurate 4) from 44% to 84.9% of a non-aqueous solvent capable of dissolving the release matrix, the active principle and the skin absorption promoter as well than to be rapidly eliminated by evaporation on contact with the skin, in particular ethanol or isopropanol
  • a sprayable composition has been more particularly tested to be applied in a metered spray bottle, cosmetically satisfactory, and whose application surface and dose characteristics are controlled and reproducible.
  • the active substances used can be intended for the production of a film for targeting, for example a slimming film.
  • the film according to the present invention relates to a cosmetic composition containing slimming substances.
  • This slimming substance may be a neuropeptide Y receptor antagonist.
  • the neuropeptide Y hereinafter briefly designated "NPY” is a neuromediator which is involved in a number of physiological processes and for which an implication in the regulation of lipolysis has been demonstrated (P.Valet. J. Clin. Invest. 1990, 85, 291-295). It has been described in EP 838217 that the NP Y-antagonists can be used for the preparation of cosmetic compositions.
  • compositions containing an NPY-antagonist component can be used as regulators of lipoiysis / lipogenesis in the skin without interfering with the natural functions thereof. It has also been described that cosmetic slimming compositions containing an NPY-antagonist component and an ⁇ 2-antagonist component are particularly advantageous.
  • the present invention relates to a film containing a slimming cosmetic composition containing at least one NPY-antagonist component with another active substance such as an oc2-antagonist.
  • the NPY-antagonist contained in the cosmetic composition can be a non-peptide compound, a peptide, an extract of cells or tissues of animal or vegetable origin or a product obtained by fermentation of a microorganism, for example of a bacteria or fungus.
  • These components are also non-peptide synthetic compounds, peptides or products obtained by fermentation of a microorganism, for example a bacterium or a fungus or by extraction of cells or tissues of animal origin. or vegetable.
  • the deposited film of course needs to be well tolerated but also to have an attractive cosmetic appearance with rapid evaporation of the vehicles, leaving little residue on the surface of the skin.
  • the cosmetic evaluation of a series of formulations applied in film to the skin has been carried out.
  • the objective was to characterize all of the cosmetic properties of the solutions to be sprayed using a sensory analysis study.
  • This is a sensory study according to six criteria identified as being appropriate (the conduct of the protocols and the type of calculation adopted correspond to the AFNOR standards published for the food industry). These criteria are as follows:
  • the formulation is sprayed onto the skin at a measured distance of 10 cm. Observations begin 10 minutes after application, this duration is standardized for sensory analysis protocols. One spray corresponds to 130 ⁇ l of formulation on an area of approximately 35 to 40 cm 2 .
  • the excipients used are:
  • film-forming agent ethylcellulose 99 N7NF (7 mPa.s.: Aqualon)
  • the average values obtained for the ten experimenters are accompanied by high and low values.
  • the evaluation of the formulations is detailed here with respect to the reference formulation (R) by highlighting the changes in composition which affect or improve its cosmetic appearance.
  • Table B summarizes the main interpretations concerning the influence of the different excipients compared to the reference formulation.
  • the perception of the reference formulation (R) is improved by limiting the amount of ethylcellulose to 3% (A) (less fatty, less sticky and less residue).
  • An improved spraying capacity is thus obtained by better dispersion of the formulation by the device pump.
  • This 3% it is even possible to increase the incorporated Dragoxat® to 30% while keeping a very good perception of the sprayed formulation (C).
  • the formulation which is classified immediately after (E) has a slightly larger residue. It still contains 3% ethylcellulose but the solvent contains an isopropanol fraction which is more difficult to spray.
  • the reference formulation is a bit greasy and sticky. By limiting only the amount of ethylcellulose from 0.5 to 3% the results are much improved and satisfactory.
  • the residue is weak to very weak, rather shiny but not greasy and not very sticky. Penetration is fairly rapid to very rapid. More particularly, according to the invention, a formulation of films containing slimming active agents has been developed.
  • slimming active agents are preferably antagonists of the neuropeptide Y receptors (NPY) or antagonists of the ⁇ 2 receptors. A large number of them are described in patent application EP 838217.
  • the cutaneous absorption of an active principle is akin to passive diffusion, the limiting stage being at the time of crossing the stratum corneum, 1,000 times more impermeable than epidermis or dermis.
  • One of the main advantages expected from the films according to the invention is to remove this cutaneous resistance to diffusion. This increase in skin absorption is the result of an increase in hydration and temperature of the stratum corneum, following the semi-occlusion of the application site, caused by the film.
  • the expected benefits of slimming films are primarily aimed at body areas characterized by the presence of resistant cellulite.
  • the advantageous aspect of the films results on the one hand from the structure of the matrix containing the active substances, and on the other hand from its application system. Being directly sprayable on the skin, the film forms a thin, flexible and invisible film, from which the active substances are diffused.
  • the small thickness of the film formed makes it possible not to disturb the gaseous and aqueous exchanges existing between the skin and the external medium, thereby improving the tolerance of the product.
  • the flexibility of the film also offers better comfort.
  • the film contains antagonistic NPY and ⁇ 2 antagonistic active agents, in a concentration 10 times greater than that retained in the conventional fluid as described in EP 838217.
  • the film makes it possible to saturate the adipocyte storage receptors effectively and durably by the antagonists. of the NPY receptor and of the ⁇ 2 receptor, leading to a reduction in areas traditionally resistant to slimming treatments.
  • compositions according to the invention for dermal administration can be prepared, in a conventional manner, by a person skilled in the art, by mixing the various constituents in the chosen proportions. For example, it is possible, with stirring, to dissolve the skin absorption promoter in the solvent and then add the active principle and finally the release matrix. All of the substances included in the compositions of the invention constitute known products or can be prepared by known methods, some of these products being commercially available.
  • the dermal compositions of the invention thus obtained can be applied by any means to a skin area for example to an area between 10 and 40 cm 2 for example 30 cm 2 in particular and preferably by direct spraying using a metering pump of known type and marketed with the aid of a propellant such as a compressed or liquefied gas.
  • compositions of the invention can thus be administered by spraying from a container fitted with a metering valve, containing in addition a propellant gas such as nitrogen or nitrous oxide, or liquefied gas such as butane or propane.
  • a propellant gas such as nitrogen or nitrous oxide, or liquefied gas such as butane or propane.
  • the invention relates to a matrix intended for cosmetic compositions for the dermal administration comprising: a) a polymeric matrix, for the release of an active principle, capable of forming a flexible film after drying b) a promoter of skin absorption of an active ingredient c) a non-aqueous solvent capable of dissolving the release matrix and the skin absorption promoter as well as being rapidly eliminated by evaporation on contact with the skin d) a propellant
  • the polymer matrix will be selected from polymeric or copolymeric substances, in particular from cellulosic polymers or copolymers as explained above, while the cutaneous absorption promoter will appear from esters of aliphatic fatty acids or aliphatic fatty alcohols as described. previously in particular esters of formula I or alcohols of formula ⁇ .
  • the non-aqueous solvent is a compound with a boiling point below
  • the release matrix represents from 0% to 7%
  • the skin absorption promoter represents from 15% to 30%
  • the nonaqueous solvent represents from 44% to 84.9%, these percentages being expressed by weight of the final cosmetic composition.
  • These matrices for dermal compositions according to the invention can be prepared, in a conventional manner, by mixing, in the chosen proportions, the various ingredients which constitute them.
  • the propellants are advantageously chosen from propanol or butanol.
  • the film-forming compositions of the invention as well as the matrices for dermal compositions according to the invention have indisputable advantages since they are capable of causing the cutaneous diffusion of an active substance, so as to produce constant and controlled effective rates over a period of time. prolonged period of at least 12 hours from a skin covering area of the order of 10 to
  • compositions and matrices for dermal compositions according to the invention while being devoid of any unpleasant odor, spread out in a homogeneous film over the entire selected skin area.
  • compositions of the invention in the form of a flexible film, provide better comfort for the user and, thanks to their transparency, are completely invisible.
  • the cosmetic compositions according to the invention preferably contain slimming active substances.
  • the slimming active substances are preferably chosen from NPY or ⁇ 2 receptor antagonists.
  • the active substances used are in this case for example the extracts of strain
  • Streptomyces sp SEBR 2794 registered with the C.N.C.M. from the Institut Pasteur under number 1-1332, and extracts of the Bacillus licheniformis SEBR 2464 strain, deposited with the C.N.C.M. of the Institut Pasteur under the number 1-1778. They will be called hereafter slimming active substance.
  • a clinical efficacy study was carried out with a slimming composition containing NPY and ⁇ 2 receptor antagonists. The purpose of this study was to assess the effectiveness of the film in use coupled with the Lipofactor® fluid.
  • Protocol The test is carried out over a period of 28 days and involves 31 women. The inclusion of subjects was carried out after a clinical examination and verification of the presence of areas of anchored cellulite. The subjects apply the fluid and the film on the same leg, defined randomly, the contralateral leg being taken as an untreated control. The fluid is applied at discretion on the entire thigh, from the knee to the gluteal fold.
  • the application is carried out in the evening without massage apart from that necessary for the penetration of the product.
  • the film is applied in the morning in a very localized manner on the following 4 sites:
  • the amount of film used per day corresponds to two sprays juxtaposed so as to cover the area concerned.
  • the evaluation of the effectiveness is carried out at To (before treatment) and at T28 days and uses three different methods:
  • Table 2 Average decreases in adipose tissue depending on the sites treated
  • the clinical assessment of the macro-relief is carried out using photographic images by five assessors. After random distribution, all the photographs are scored by the assessors by comparison to a standard range (reference photographs), structured around 7 intensity grades.
  • the images of the external faces of the treated thighs and controls of the 31 volunteers made it possible to clinically confirm, after analysis by the 5 evaluators, an improvement in skin relief.
  • the film is applied for 4 weeks at the rate of two juxtaposed sprays so as to cover the area concerned.
  • the effectiveness of the film is evaluated at the end of the study.
  • Propellant gas by mixing for 30 seconds and with magnetic stirring 73 g of ethanol and 20 g of 2-ethylhexyl 2-ethylhexanoate. 2 g of active slimming substance (s) are then added, in small portions, to the mixture obtained, then, after complete dissolution (5 minutes), 5 g of 6mPa.sec ethylcellulose are introduced, with vigorous stirring. , in order to avoid the formation of lumps. The final solution obtained is slightly opalescent, homogeneous.
  • aluminum boxes are filled with 5 ml of the previously obtained solution and they are fitted with a crimped pump pump comprising a push button. The pump is activated twice to prime before its first use.
  • 98 g of a dermal matrix are prepared by mixing, for 30 seconds, 73 g of ethanol and 20 g of 2-ethylhexyl 2-ethylhexanoate. 5 g of ethylcellulose 6 mPa.sec are then added, with vigorous stirring, in order to avoid the formation of lumps.
  • the matrix thus obtained is ready to receive an active, by incorporation, so as to form a cosmetic composition containing 2% by weight of this active, applicable by spraying.
  • Reminder of the reference formulation 95 ° ethanol: 75%; Dragoxat®: 20%; ethylcellulose: 5%.
  • Table B Classification of the evaluation of excipients compared to the reference formulation

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Abstract

La présente invention cencerne une nouvelle composition pour administration dermique d'une substance ou d'un principe actif. Plus précisément, l'invention concerne une composition amincissante pour administration dermique, capable de former un film souple après séchage sur la peau ainsi qu'une matrice utilisable dans une telle composition.

Description

COMPOSITION COSMETIQUE PULVERISAB E ET MATRICE UTILISABLE DANS CETTE COMPOSITION POUR UNE ADMINISTRATION DERMIQUE. La présente invention concerne une nouvelle composition pour administration dermique d'une substance ou d'un principe actif. Cette composition peut être une composition cosmétique, par exemple une composition amincissante.
Par principes actifs ou substances ou substances actives, on entend un ou plusieurs principes actifs médicamenteux ou non. Il peut ainsi s'agir par exemple d'un composé peptidique ou non peptidique, d'un extrait de cellules ou de tissus d'origine animale ou végétale ou d'un produit obtenu par fermentation d'un microorganisme, par exemple d'une bactérie ou d'un champignon. Ainsi dans la présente description on utilisera indifféremment les termes principes actifs ou substances ou substances actives selon les définitions précisées ci-dessus.
Plus précisément, l'invention concerne une composition pour administration dermique, capable de former un film souple après séchage sur la peau ainsi qu'une matrice utilisable dans une telle composition.
L'administration dermique de substances actives représente une technique intéressante, douée d'avantages certains telle que l'absence d'effets secondaires. Pour être efficace, cette technique doit toutefois permettre une pénétration cutanée sur une période prolongée et de manière suffisante pour atteindre les cellules visées et obtenir l'effet désiré.
A ce jour, divers systèmes ou dispositifs pour ce type d'administration ont été proposés. Ils permettent d'introduire des doses contrôlées de substances actives. On connaît par exemple le dispositif d'administration transdermique appelé communément "patch" constitué d'un réservoir formé de matériaux plastiques synthétiques contenant le principe actif. Ce réservoir peut être recouvert, sur sa face en contact avec la peau, par une membrane microporeuse dont la perméabilité à la substance active régule sa diffusion et par conséquent son dosage. En dépit des réelles possibilités offertes par ce dispositif, en particulier pour une application, on peut lui préférer d'autres systèmes. En effet, il est connu que le patch peut se décoller de la peau et, par ailleurs, présenter un aspect souvent inesthétique. Des gels contenant des substances actives ont également été proposés. Toutefois, ce mode d'utilisation peut présenter certains inconvénients à l'usage, généralement un toucher collant désagréable pour la personne l'utilisant de même qu'une maîtrise difficile de la dose administrée. D'autres systèmes aidant à l'administration transdermiques de substances actives ont également été rapportés. A ce titre, on peut citer des compositions pulvérisables comportant notamment des polymères capables de former un film au contact de la peau et de relarguer le principe actif pour une administration transcutanée. Des compositions de ce type, décrites par exemple dans le brevet EP 319555, comprennent un principe actif, une matrice polymerique formant un film souple après séchage, un solvant contrôlant le relarguage de la substance active à savoir un sorbitane macrogollaurate, une parrafine, un diglycéride ou un triglycéride d'acide gras à chaîne moyenne ou le carbonate de propylène ainsi qu'un solvant, pour la matrice, capable de s'évaporer sur la peau et enfin un agent propulseur permettant de pulvériser cette composition renfermée dans un dispositif approprié.
De plus, les compositions du brevet EP 319555, par la présence de dérivés polyméthacryliques, dégagent une odeur caractéristique assez désagréable pour l'utilisateur et son entourage. D'autres compositions pharmaceutiques pour administration topique contenant un principe actif, un solvant et divers autres ingrédients sont également connues.
A titre d'exemple, on peut citer le brevet EP 55396 qui décrit des compositions antimycotiques formées :
• d'un éther de cellulose
• de 2 à 10% d'un agent d'étalement tel que le myristate d'isopropyle ou le palmitate d'isopropyle
• de 1 à 8% d'un agent de solubilisation
• de 0,05 à 1 % de principe actif
• et d'un solvant tel que l'isopropanol.
Toutefois, ces compositions si elles peuvent être utilisées pour des applications topiques dermatologiques se révèlent totalement inadaptées pour une application par pulvérisation même après ajout de 10 à 40% d'un gaz propulseur comme recommandé, car elles apparaissent trop visqueuses et susceptibles d'avoir divers inconvénients tels que le bouchage du dispositif de pulvérisation.
On peut également citer le brevet EP 319964 décrivant des compositions antifongiques capables de former un film comprenant :
• de 0,1 à 1 ,5% de tolnaphtalate
• de 10 à 20% d'un copolymère méthacrylate de diméthylaminoéthyle / méthacrylate
• de 0,5 à 10% d'un ester d'acide gras
• d'un solvant de type alcool et éventuellement de 0,1 à 5% d'un dérivé cellulosique. Cette composition ne semble pas non plus adaptée pour une pulvérisation. En outre, comme déjà évoqué précédemment, la présence de dérivés méthacryliques lui procure une odeur rédibitoire.
On peut également signaler le brevet EP 289900 qui se rapporte à des compositions antibactériennes à usage topique comprenant :
• de 0,5 à 10% d'un principe actif antibactérien
• de 1 à 30% d'un polymère non hydrosoluble notamment l'éthylcellulose ou un copolymère de polyvinylpyrrolidone
• de 0,5 à 40% d'un plastifiant, généralement une huile essentielle, jouant également le rôle de promoteur d'absorption transcutanée
• de 50 à 95% d'un solvant tel que l'éthanol.
Enfin, on peut mentionner la demande de brevet WO 96/30000 qui a pour objet principal une composition pharmaceutique pour administration transdermique comprenant : 1) une matrice polymerique de relarguage capable de former un film souple après séchage
2) un principe actif
3) un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif
4) un solvant non aqueux physiologiquement acceptable capable de dissoudre la matrice de relarguage, le principe actif et le promoteur d'absorption transcutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau, destiné, après administration de la substance médicamenteuse, à provoquer une réponse préventive ou thérapeutique. Le médicament particulièrement utilisé dans cette demande de brevet est Pestradiol. La recherche d'une composition permettant la diffusion au travers du derme de substances actives, à partir d'une surface de recouvrement faible et à des taux compatibles avec un traitement tout en étant exempte des inconvénients rapportés précédemment reste ainsi d'un intérêt majeur. Or, il a été découvert, de manière surprenante selon l'invention, qu'il est possible de fournir des compositions, plus particulièrement des compositions cosmétiques pour l'administration dermique, à partir d'un film formé au niveau de la peau, qui sont dépourvues des inconvénients cités ci-dessus mais capables, à partir d'une zone de recouvrement réduite et contrôlable, de délivrer la substances active de façon régulière, continue et à des taux atteignant largement la possibilité de réalisation de l'effet recherché. Ainsi, l'invention a pour objet une composition cosmétique pour administration dermique comprenant :
1) une matrice polymerique de relarguage capable de former un film souple après séchage, 2) une ou des substances actives,
3) un promoteur d'absorption cutanée du principe actif,
4) un solvant non aqueux capable de dissoudre la matrice de relarguage, le principe actif et le promoteur d'absorption cutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau, 5) au moins un gaz propulseur.
Dans le présent contexte, aussi bien dans la description que dans les revendications, on entend soit une substance destinée, après administration, à provoquer une réponse préventive ou curative soit une association de deux ou plusieurs substances de ce type. La matrice polymerique est généralement choisie parmi des substances polymériques ou copolymériques capables à la fois de former un film souple après évaporation du solvant et de relarguer la substance active.
Cette matrice se forme dans le stratum cornéum après évaporation du solvant capable de relarguer les substances actives. Généralement, cette matrice est présente à raison de 0% à 7% du poids de la composition selon l'invention par exemple de 4% à 7% par exemple de 3%. Préférentiellement, on utilise de 1 % à 5% en poids de matrice notamment 3%. Le choix de cette matrice se portera principalement sur des substances polymériques ou copolymériques solubles dans le solvant physiologiquement acceptable de manière à former une solution homogène.
Parmi les polymères ou copolymères capables de répondre aux critères ci-dessus, on retient plus particulièrement des polymères ou copolymères cellulosiques notamment parce qu'ils représentent après séchage une résistance à l'abrasion et une stabilité mécanique appropriées. Pour cette raison, des matrices cellulosiques de ce type pourront être mises en contact avec de l'eau sans crainte de détérioration.
A titre d'exemple de tels polymères ou copolymères cellulosiques utilisables dans les compositions de l'invention, on peut citer l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate propionate de cellulose ou une hydroxypropylméthylcellulose greffée ou non telle que Phydroxypropylméthylcellulose acétate succinate. L'éthylcellulose représente toutefois le polymère cellulosique préféré et, en conséquence, la matrice polymerique de relarguage de choix pour la formation d'un film souple au contact de la peau.
En outre, la matrice polymerique peut être constituée d'un copolymère vinylpyrrolidone / acétate de vinyle tel que le polyvinylpyrrolidone / acétate de vinyle dénommé par la suite PVPVA.
En conséquence, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition cosmétique pour administration dermique comprenant :
1) une matrice polymerique de relarguage capable de former un film souple après séchage, choisie parmi des polymères ou copolymères cellulosiques ou des copolymères vinylpyrolidone / acétate de vinyle,
2) des substances actives,
3) un promoteur d'absorption cutanée du principe actif,
4) un solvant ou des solvants non aqueux capable de dissoudre la matrice de relarguage, le principe actif et le promoteur d'absorption cutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau,
5) au moins un gaz propulseur.
La substance active, quant à elle, sera choisie parmi des substances solubles dans le solvant et capables de franchir de manière continue l'épiderme et/ou le derme avec un flux suffisant pour donner une concentration efficace à partir d'une zone cutanée de dimension réduite mais suffisante.
Ces substances actives, seront incorporées dans les compositions de l'invention à raison, notamment de 0,1 à 20% du poids de ces compositions étant entendu que chaque substance active sera introduite à des concentrations individualisées et connues de la technique pour une administration dermique ou adaptées à cette voie d'administration.
De manière à atteindre une concentration efficace en principe actif sans pour autant recouvrir une surface de peau trop importante, on associe à la matrice polymerique et au principe actif, un promoteur d'absorption cutanée. Ce dernier entre dans les compositions de l'invention avantageusement à raison de 15 à 30% de poids de cette composition, de préférence de 15 à 25% par exemple 20%.
Ce promoteur d'absorption est choisi de telle manière qu'il puisse amener des flux dermiques importants pour obtenir les effets désirés moyennant un recouvrement cutané acceptable, c'est-à-dire inférieur à 150 cm2 mais de préférence compris entre 10 et 40 cm2 par exemple 30 cm2. Le promoteur d'absorption cutané en question, pour être efficace, doit être capable de désorganiser de façon transitoire la barrière cutanée de manière à augmenter la perméabilité de la peau sans l'irriter tout en favorisant la diffusion du principe actif choisi selon une cinétique et une concentration suffisantes pouvant être maintenues pendant un certain temps.
Ce promoteur d'absorption cutané sera sélectionné parmi des substances compatibles dans le solvant non aqueux capable de s'évaporer rapidement au contact de la peau. Préférentiellement, on le choisira parmi les composés suivants qui présentent le degré de solubilité nécessaire dans le solvant physiologique en question et qui réunissent les meilleures qualités rapportées ci-dessus c'est-à-dire :
• des esters d'acides gras aliphatiques, essentiellement des esters ayant au total de 10 à 30 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou deux groupements hydroxyles, carboxyliques ou acyloxy en d-C4 tel qu'acétoxy, ou éventuellement interrompus par une ou deux liaisons éthyléniques ou par un ou deux oxygènes éther
• des alcools gras aliphatiques, essentiellement des alcools en C10-C3o éventuellement substitués par un ou deux groupements hydroxyles, carboxyliques ou acyloxy en d-C4 tel qu'acétoxy ou éventuellement interrompus par une ou deux liaisons éthyléniques ou par un ou deux oxygènes éther. Des promoteurs d'absorption particulièrement préférés qui peuvent être sélectionnés parmi les esters d'acides gras aliphatiques et alcools gras aliphatiques mentionnés précédemment sont rapportés ci-dessous, à savoir : a) des esters d'acides gras aliphatiques de formule générale :
dans laquelle R représente un groupement alkyle ou alcényle, linéaire ou ramifié, en C2-C7 éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, carboxylique, ou acyloxy en C C4 et Ri représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié, en C3- C8 éventuellement substitué par un ou deux groupements hydroxyles tel que par exemple un groupement isopropyle, 2-éthyl-dihydroxyéthyle ou Rη représente un groupement -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, l'ester d'acide gras aliphatique comportant un minimum de 10 atomes de carbone et un maximum de 2 groupements hydroxyles. b) des alcools d'acides gras aliphatiques de formule générale :
R2-OH π dans laquelle R2 représente un groupement alkyle en Cι0-C20 A titre de composés particuliers ayant montré les meilleures potentialités pour promouvoir l'absorption cutanée de substances actives, on peut citer : le 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle le myristate d'isopropyle le myristate de l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol le palmitate d'isopropyle le 2-octyldécanol l'undécylénate de 2-éthylhexyle le succinate de 2-éthylhexyle le 12-hydroxystéarate de 2-éthylhexyle le 12-acétoxystéarate de 2-éthylhexyle l'isostéarate de glycérol le laurate d'hexyle l'isononyl isononanoate le palmitate de 2-éthylhexyle le stéarate de 2-éthylhexyle le diéthylèneglycol monoéthyléther Le 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle représente le promoteur d'absorption préféré notamment pour des compositions cosmétiques selon l'invention. Ce composé est commercialisé sous le nom de Dragoxat® et est également appelé octyloctanoate. Quant au solvant non aqueux, capable de dissoudre la matrice de relarguage, le principe actif et le promoteur d'absorption cutané, on le choisira parmi des composés de point d'ébullition relativement faible, à savoir inférieur à 100°C à pression atmosphérique, de façon qu'il puisse s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau et aider de la même manière à la formation d'un film par séchage sans toutefois provoquer d'irritation locale.
De tels solvants sont généralement utilisés à raison de 44 à 84,9% du poids de la composition finale et peuvent être sélectionnés parmi des composés volatiles tels que le dichlorométhane, l'éthanol, l'isopropanol ou l'acétate d'éthyle. L'éthanol et l'isopropanol constituent des solvants de choix. Toutefois, l'éthanol représente un solvant préféré selon l'invention puisqu'il contribue avec efficacité à la formation de films sur la peau tout en s'évaporant rapidement au contact de la peau. Les gaz propulseurs utilisables selon l'invention sont choisis parmi : butane propane isobutane dioxyde de carbone diméthyléther hydrochlorofluorocarbone hydrofluorocarbone azote isopentane oxyde d'azote pentane On préfère le butane ou le propane
En conséquence, selon un de ses aspects particuliers, l'invention concerne une composition cosmétique comprenant :
1) de 0% à 7% d'une matrice polymerique de relarguage capable de former un film souple après séchage, choisie en particulier parmi des polymères ou copolymères cellulosiques tel que l'éthylcellulose.
2) de 0,1% à 20% d'une substance active
3) de 15% à 30% d'un promoteur d'absorption cutanée du principe actif, en particulier de 15% à 25% d'un ester d'acide gras ou d'un alcool gras choisi parmi : le 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle le myristate d'isopropyle le myristate de l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol le palmitate d'isopropyle le 2-octyldécanol l'undécylénate de 2-éthylhexyle le succinate de 2-éthylhexyle le 12-hydroxystéarate de 2-éthylhexyle le 12-acétoxystéarate de 2-éthylhexyle l'isostéarate de glycérol le laurate d'hexyle 4) de 44% à 84,9% d'un solvant non aqueux capable de dissoudre la matrice de relarguage, le principe actif et le promoteur d'absorption cutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau, en particulier l'éthanol ou l'isopropanol
5) d'au moins un gaz propulseur Dans le cadre de la présente invention on a plus particulièrement expérimenté une composition pulvérisable à appliquer en flacon vaporisateur doseur sur la peau, cosmétiquement satisfaisante, et dont les caractéristiques de surface d'application et de doses sont contrôlées et reproductibles.
Il y a ainsi formation d'un "film" sur la peau. On peut ainsi obtenir selon l'invention l'application sur la peau de substances actives sous forme de film. Plusieurs formulations biocompatibles et favorables à la pénétration cutanée ont été réalisées.
Les substances actives utilisées peuvent être destinées à la fabrication de film à visée, par exemple amincissante. En particulier, le film selon la présente invention concerne une composition cosmétique contenant des substances amincissantes. Cette substance amincissante peut-être un antagoniste des récepteurs du neuropeptide Y. Le neuropeptide Y ci-après brièvement désigné "NPY" est un neuromédiateur qui intervient dans un certain nombre de processus physiologiques et pour lequel une implication dans la régularisation de la lipolyse a été démontrée (P.Valet. J. Clin. Invest. 1990, 85, 291-295). II a été décrit dans EP 838217 que les NP Y-antagonistes peuvent être utilisés pour la préparation de compositions cosmétiques.
Ces compositions cosmétiques contenant un composant NPY-antagoniste peuvent être utilisées comme régulateurs de la lipoiyse/lipogénèse au niveau de la peau sans pour autant interférer avec les fonctions naturelles de celle-ci. II a été également décrit que des compositions cosmétiques amincissantes contenant un composant NPY-antagoniste et un composant α2-antagoniste sont particulièrement avantageuses.
Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne un film contenant une composition cosmétique amincissante contenant au moins un composant NPY- antagoniste avec une autre substance active tel qu'un oc2-antagoniste. Le NPY- antagoniste contenu dans la composition cosmétique peut être un composé non peptidique, un peptide, un extrait de cellules ou de tissus d'origine animale ou végétale ou un produit obtenu par fermentation d'un micro-organisme, par exemple d'une bactérie ou d'un champignon. Ces composants sont eux aussi des composés de synthèse non peptidique, des peptides ou des produits obtenus par fermentation d'un micro-organisme, par exemple d'une bactérie ou d'un champignon ou par extraction de cellules ou de tissus d'origine animale ou végétale. Le film déposé nécessite bien sûr d'être bien toléré mais également d'avoir un aspect cosmétique attractif avec une évaporation rapide des véhicules, laissant peu de résidus sur la surface de la peau. L'évaluation cosmétique d'une série de formulations appliquées en film sur la peau a été réalisée.
Plus particulièrement, l'objectif était de caractériser l'ensemble des propriétés cosmétiques des solutions à pulvériser grâce à une étude d'analyse sensorielle. II s'agit d'une étude sensorielle selon six critères identifiés comme étant opportun (la conduite des protocoles et le type de calcul adoptés correspondent aux normes AFNOR éditées pour Pagro-alimentaire). Ces critères sont les suivants :
• facilité de pénétration : absorption et évaporation « le résidu : gras/sec (le toucher est évalué en glissant l'index sur le film déposé) brillance (présence visuelle du résidu) collant (le toucher est observé en tapotant le film avec l'index) odeur.
• appréciation globale du produit : en ne tenant compte que des critères précédents. Le mode d'application est le suivant :
Après l'amorçage de la pompe par plusieurs pressions, la formulation est pulvérisée sur la peau à une distance mesurée de 10 cm. Les observations commencent 10 minutes après l'application, cette durée est standardisée pour les protocoles d'analyse sensorielle. Une pulvérisation correspond à 130μl de formulation sur une surface d'environ 35 à 40 cm2. Les excipients utilisés sont les suivants :
• agent filmogène : éthylcellulose 99 N7NF (7 mPa.s. : Aqualon)
• solvant : isopropanol (SDS), éthanol (Labover), • promoteur et agent de texture : Dragoxat ® E.H. (huile cosmétique pénétrante : Dragoco), silicone Dow Corning 556, paraffine liquide légère (Sanofi Winthrop Gentilly). Le système de pulvérisation utilisé est le suivant :
• pompe VP7/130 : Valois • poussoir IN3 GP4/5 : Valois
• boîtier en aluminium vernis ONC 20ml. Les formulations contiennent :
• 66 à 67% du solvant : éthanol, isopropanol ou une association des deux.
• 20 à 30% du promoteur : Dragoxat ® E.H • 3 à 5% d'éthylcellulose La formulation décrite dans WO 98/30000 qui a fait l'objet d'études avec l'estradiol en tant que médicament sert de référence, et sera nommée ci-après (R). Le détail des compostions est reporté dans le tableau A.
Tous les critères mesurés ainsi que l'appréciation globale pour chaque formulation sont évalués selon une échelle allant de +3 à -4 et reportés sous la forme d'histogrammes.
Les valeurs moyennes obtenues pour les dix expérimentateurs sont accompagnées des valeurs hautes et basses. L'évaluation des formulations est détaillée ici par rapport à la formulation de référence (R) en mettant en évidence les modifications de composition qui affectent ou améliorent son aspect cosmétique.
Le tableau B résume les interprétations principales concernant l'influence des différents excipients par rapport à la formulation de référence. La perception de la formulation de référence (R) est améliorée en limitant la quantité d'éthylcellulose à 3% (A) (moins gras, moins collant et moins de résidu). On obtient ainsi une capacité de pulvérisation améliorée par une meilleure dispersion de la formulation par la pompe du dispositif. Avec ces 3%, il est même possible d'augmenter le Dragoxat® incorporé à 30% tout en gardant une très bonne perception de la formulation pulvérisée (C). La formulation qui est classée juste après (E) a un résidu un peu plus important. Elle renferme encore 3% d'éthylcellulose mais le solvant comporte une fraction d'isopropanol qui est plus difficile à pulvériser. La surface d'application doit être plus faible pour le même volume de solution et donc le résidu doit être plus épais sur la peau. Les formulations les moins appréciées (B, R, F et G) car trop grasses ou collantes contiennent toujours 4 à 5% d'éthylcellulose. Le résultat est le même avec de l'éthanol ou de l'isopropanol. Aucune amélioration n'est observée en ajoutant 1% d'un composé décrit comme optimisant la pulvérisation (silicone ou paraffine liquide) (F et G). La formulation (D) a donné des résultats très dispersés. Elle comporte 4% d'éthylcellulose et 30% de Dragoxat® . La solution n'est pas facile à pulvériser. L'utilisation de l'éthanol ou de l'isopropanol est globalement équivalente.
La formulation de référence est un peu grasse et collante. En limitant uniquement la quantité d'éthylcellulose de 0,5 à 3% les résultats sont beaucoup améliorés et satisfaisants.
Le résidu est faible à très faible, plutôt brillant mais non gras et peu collant. La pénétration est assez rapide à très rapide. Plus particulièrement, selon l'invention, on a mis au point une formulation de films contenant des actifs amincissants.
Ces actifs amincissants sont de préférence des antagonistes des récepteurs du neuropeptide Y (NPY) ou des antagonistes des récepteurs α2. Un grand nombre d'entre eux sont décrits dans la demande de brevet EP 838217.
En cosmétologie et également dans le domaine des amincissants, l'absorption cutanée d'un principe actif s'apparente à une diffusion passive, l'étape limitante se situant au moment du franchissement de la couche cornée, 1 000 fois plus imperméable que l'épiderme ou le derme. L'un des principaux avantages attendus des films selon l'invention, est de lever cette résistance cutanée à la diffusion. Cette augmentation de l'absorption cutanée est le résultat d'une augmentation de l'hydratation et de la température de la couche cornée, consécutive à la semi-occlusion du site d'application, provoquée par le film. Les bénéfices attendus des films amincissants s'adressent en priorité aux zones corporelles caractérisées par la présence d'une cellulite résistante.
Pour ces sites où la cellulite est bien ancrée, il faut pouvoir renouveler et maintenir l'action des substances actives avant que celles-ci ne soient naturellement métabolisées par les adipocytes. La technologie des films permet de créer à partir des substances actives un effet réservoir au niveau de la couche cornée, à partir duquel s'exerce une diffusion régulière et continue des actifs dans les couches inférieures de la peau. Du fait de cette diffusion continue, une présence permanente des actifs est assurée au voisinage des adipocytes. Il s'en suit une saturation constante des récepteurs de stockage qui permettra d'agir sur la diminution des capitons présents dans les zones de cellulite rebelles.
L'aspect avantageux des films résulte d'une part de la structure de la matrice contenant les substances actives, et d'autre part de son système d'application. Etant directement pulvérisable sur la peau, le film forme un film mince, souple et invisible, à partir duquel les substances actives sont diffusées. La faible épaisseur du film formé permet de ne pas perturber les échanges gazeux et aqueux existants entre la peau et le milieu extérieur, améliorant d'autant la tolérance du produit. La souplesse du film offre par ailleurs un meilleur confort. Sur le plan des substances actives, le film contient des actifs NPY antagonistes et α2 antagonistes, en concentration 10 fois supérieures à celle retenue dans le fluide classique tel que décrit dans EP 838217. Ainsi, grâce à sa biodisponibilité doublement contrôlée dans le temps, par une diffusion en continu des substances actives et localement, par une activité strictement limitée aux sites de pulvérisation, le film permet de saturer efficacement et durablement les récepteurs de stockage des adipocytes par les antagonistes du récepteur NPY et du récepteur α2, entraînant une réduction des zones traditionnellement réfractaires aux soins amincissants.
Les compositions selon l'invention pour administration dermique peuvent être préparées, de manière classique, par l'homme du métier, en mélangeant les divers constituants dans les proportions choisies. Par exemple, on peut, sous agitation, dissoudre le promoteur d'absorption cutanée dans le solvant puis ajouter le principe actif et finalement la matrice de relarguage. L'ensemble des substances entrant dans les compositions de l'invention constituent des produits connus ou pouvant être préparés par des méthodes connues, certains de ces produits étant disponibles dans le commerce. Les compositions dermiques de l'invention ainsi obtenues peuvent être appliquées par tout moyen sur une zone cutanée par exemple sur une zone comprise entre 10 et 40 cm2 par exemple 30 cm2 notamment et de préférence par pulvérisation directe au moyen d'une pompe doseuse de type connu et commercialisé avec l'aide d'agent propulseur tel qu'un gaz comprimé ou liquéfié. Bien que l'état de la technique affirme l'inverse, on a remarqué, de manière surprenante, qu'une matrice de relarguage formée d'éthylcellulose ne provoque pas avec la composition utilisée d'obstruction par collage à la sortie de l'embout de la tête pulvérisatrice, de sorte que les compositions de l'invention pourraient être pulvérisées en présence d'un gaz propulseur et sans crainte de détérioration du récipient pulvérisateur.
On peut ainsi administrer les compositions de l'invention par pulvérisation à partir d'un récipient muni d'une valve doseuse, contenant en surplus un gaz propulseur tel que l'azote ou le protoxyde d'azote, ou liquéfié tel que le butane ou le propane. Selon un autre objet, l'invention concerne une matrice destinée à des compositions cosmétiques pour l'administration dermique comprenant : a) une matrice polymerique, pour le relarguage d'un principe actif, capable de former un film souple après séchage b) un promoteur d'absorption cutanée d'un principe actif c) un solvant non aqueux capable de dissoudre la matrice de relarguage et le promoteur d'absorption cutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau d) un gaz propulseur
La matrice polymerique sera sélectionnée parmi des substances polymériques ou copolymériques, en particulier parmi des polymères ou copolymères cellulosiques tels qu'explicités précédemment tandis que le promoteur d'absorption cutanée figurera parmi des esters d'acide gras aliphatiques ou des alcools gras aliphatiques tels que décrits précédemment en particulier des esters de formule I ou alcools de formule π.
Quand au solvant non aqueux, il s'agit d'un composé de point d'ébullition inférieur à
100°C à pression atmosphérique tel que mentionné précédemment.
Ces différents composants de la matrice pour composition cosmétique dermique seront répartis de telle manière qu'au sein de la composition cosmétique en question contenant le principe actif, la matrice de relarguage représente de 0% à 7%, le promoteur d'absorption cutanée représente de 15% à 30% et le solvant non aqueux représente de 44% à 84,9%, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition cosmétique finale. Ces matrices pour compositions dermiques selon l'invention peuvent être préparées, de manière classique, en mélangeant, dans les proportions choisies, les divers ingrédients qui les constituent.
Les gaz propulseurs sont choisis avantageusement parmi le propanol ou le butanol.
Les compositions filmogènes de l'invention ainsi que les matrices pour compositions dermiques selon l'invention présentent des avantages incontestables puisqu'elles sont capables de provoquer la diffusion cutanée d'une substance active, de manière à produire des taux efficaces constants et contrôlés sur une période prolongée d'au moins 12 heures à partir d'une zone de recouvrement cutanée de l'ordre de 10 à
40 cm2. En outre, les compositions et matrices pour compositions dermiques selon l'invention, tout en étant dépourvues de toute odeur désagréable, s'étalent en un film homogène sur toute la zone cutanée sélectionnée.
Ces films sont suffisamment souples et résistants à l'abrasion pour éviter toute détérioration sur la peau de l'utilisateur et présentent une meilleure tolérance que les dispositifs dermiques connus puisqu'en raison de leur minceur et de l'absence de tout recouvrement les échanges gazeux et aqueux avec l'extérieur ne sont pas perturbés.
Enfin, les compositions de l'invention, sous forme de film souple, procurent un meilleur confort pour l'utilisateur et, grâce à leur transparence, sont totalement invisibles.
Divers essais ont été effectués in vitro comme in vivo de manière à mettre en évidence les caractéristiques et particularités des compositions de l'invention. Les compositions cosmétiques selon l'invention contiennent de préférence des substances actives amincissantes.
Les substances actives amincissantes sont de préférence choisies parmi les antagonistes des récepteurs NPY ou α2. Les substances actives utilisées sont dans ce cas par exemple les extraits de souche
Streptomyces sp SEBR 2794, déposée auprès de la C.N.C.M. de l'Institut Pasteur sous le numéro 1-1332, et les extraits de souche Bacillus licheniformis SEBR 2464, déposée auprès de la C.N.C.M. de l'Institut Pasteur sous le numéro 1-1778. Elles seront nommées ci-après substance active amincissante. Une étude d'efficacité clinique a été réalisée avec une composition amincissante contenant des antagonistes des récepteurs NPY et α2. L'objet de cette étude a été d'évaluer l'efficacité du film en utilisation couplée avec le fluide Lipofactor®
( Lipofactor : marque déposée de Sanofi). a) Protocole L'essai est réalisé sur une période de 28 jours et porte sur 31 femmes. L'inclusion des sujets a été réalisée après un examen clinique et la vérification de la présence de zones de cellulite ancrée. Les sujets appliquent le fluide et le film sur une même jambe, définie de façon aléatoire, la jambe controlatérale étant prise comme témoin non traité. Le fluide est appliqué à discrétion sur l'ensemble de la cuisse, du genou au pli fessier.
L'application est réalisée le soir sans massage en dehors de celui nécessaire à la pénétration du produit.
Le film est appliqué le matin de manière très localisée sur les 4 sites suivants :
* face latérale supérieure externe de la cuisse, * face supérieure interne de la cuisse,
* face postérieure (pli fessier),
* face interne du genou.
La quantité de film utilisée par jour correspond à deux pulvérisations juxtaposées de manière à couvrir la zone concernée. L'évaluation de l'efficacité est réalisée à To (avant traitement) et à T28 jours et utilise trois méthodes différentes :
* l'échographie pour mesurer l'épaisseur du tissu adipeux prise sur trois localisations au niveau de la cuisse plus une au niveau du genou. l'évaluation clinique du macro-relief (capitons) de la face externe des cuisses. l'analyse d'images du relief des capitons.
b) Résultats ^ Echographie Le tableau 1 présente les principales caractéristiques des sujets. Le poids des sujets a été contrôlé à l'issue des 28 jours de l'essai. Il n'a pas été observé de variations significatives, ce qui permettra de confirmer l'attribution des résultats observés à l'activité des produits testés.
Tableau 1 : Caractéristiques des sujets
(a) Body Mass Index Le tableau 2 et la figure 1 expriment la diminution moyenne d'épaisseur du tissu adipeux après un mois d'essai.
Selon les zones une nette réduction de l'épaisseur du tissu adipeux, de l'ordre de - 10% par rapport aux valeurs mesurées à To, est observée.
Tableau 2 : Diminutions moyennes du tissu adipeux en fonction des sites traités
(exprimées en % de variation par rapport à TO)
* S(p«0,05) Figure 1 : Pourcentages d'évolution entre To et T28 jours pour chaque localisation
Ext. Cuisses Post. Cuisses Int. Cuisses Int. Genoux
Ces résultats apparaissent très significatifs et ne concernent que le côté traité. Dans le même temps, on observe en effet une bonne stabilité des localisations controlaterales témoins qui présentent des variations non significatives allant de -0,3 à +0,1 mm.
•* Evaluation clinique et analyse d'images
L'évaluation clinique du macro-relief est réalisée à partir de clichés photographiques par cinq évaluateurs. Après distribution au hasard, tous les clichés sont notés par les évaluateurs par comparaison à une gamme étalon (photographies de référence), structurée autour de 7 grades d'intensité.
Pour cinq sujets une analyse profilométrique préliminaire a été réalisée de manière à calculer le relief moyen d'une zone définie sur chaque image et correspondant à une surface de peau équivalente à 3x130 mm.
Les clichés des faces externes des cuisses traitées et témoins des 31 volontaires ont permis de confirmer cliniquement, après analyse par les 5 évaluateurs, une amélioration du relief cutané.
Cette amélioration est significative (p«0,05) pour les cuisses traitées entre T0 et T28 j alors que dans le même temps, aucun résultat significatif n'est obtenu sur les côtés non traités. Tableau 3 : Résultats comparés sur 5 sujets entre l'évolution clinique et l'analyse d'images
Le concept du film a été évalué au cours d'une étude réalisée auprès de 113 femmes recrutées pour avoir de la cellulite.
Le film est appliqué pendant 4 semaines à raison de deux pulvérisations juxtaposées de manière à couvrir la zone concernée. L'efficacité du film est évaluée en fin d'étude.
Il ressort de cette étude, sur le plan de l'efficacité que, d'une manière générale, le film permet une amélioration significative de la peau d'orange localisée au niveau des membres inférieurs.
EXEMPLE 1
Composition dermique contenant
On prépare 100 g d'une composition dermique de formulation suivante :
% en poids Ethyl cellulose 6 mPa.sec 5%
Substances actives amincissantes 2%
2-Ethylhexanoate de 2-éthylhexyle 20%
Ethanol 73%
Propylèneglycol 0,5% Gaz propulseur en mélangeant pendant 30 secondes et sous agitation magnétique 73 g d'éthanol et 20 g de 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle. On ajoute alors, par petites fractions, 2 g de substance(s) active(s) amincissante(s) au mélange obtenu puis, après dissolution complète (5 minutes), on introduit 5 g d'éthylcellulose 6mPa.sec, sous vive agitation, afin d'éviter la formation de grumeaux. La solution finale obtenue est homogène légèrement opalescente. En vue d'une administration par pulvérisation, on remplit des boîtiers en aluminium à l'aide de 5ml de la solution précédemment obtenue et on les munit d'une vasopompe à sertir comportant un bouton poussoir. On actionne deux fois la pompe pour amorcer avant sa première utilisation.
EXEMPLE 2
Matrice pour composition dermique
On prépare 98 g d'une matrice dermique en mélangeant, pendant 30 secondes, 73 g d'éthanol et 20 g de 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle. On ajoute alors 5 g d'éthylcellulose 6 mPa.sec, sous vive agitation, afin d'éviter la formation de grumeaux. La matrice, ainsi obtenue, est prête à recevoir un actif, par incorporation, de manière à former une composition cosmétique contenant 2% de poids de cet actif, applicable par pulvérisation.
EXEMPLE 3
Matrice pour composition dermique
On procède selon l'exemple 2 en mélangeant :
EXEMPLE 4
Matrice pour composition dermique
On procède selon l'exemple 2 en mélangeant
EXEMPLE 5
Matrice pour composition dermique
On procède selon l'exemple 2 en mélangeant
EXEMPLE 6 Matrice pour composition dermique
On procède selon l'exemple 2 en mélangeant
EXEMPLE 7
On prépare la composition suivante
Tableau A : Composition des formulations
Rappel de la formulation de référence : ethanol 95° : 75% ; Dragoxat® : 20 % ; ethylcellulose : 5 %.
Tableau B : Classement de l'évaluation des excipients par rapport à la formulation de référence

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition cosmétique pour administration dermique caractérisée en ce qu'elle comprend : a) éventuellement une matrice polymerique de relarguage capable de former un film souple après séchage, choisie parmi des polymères ou copolymères cellulosiques; b) un principe actif; c) 5 à 30 %, par rapport au poids de la composition, d'un promoteur d'absorption transcutanée du principe actif, d) un solvant non aqueux, capable de dissoudre la matrice de relarguage, le principe actif et le promoteur d'absorption cutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau, le promoteur d'absorption cutanée étant choisi parmi :
• un ester d'acide gras aliphatique soluble dans le solvant non aqueux physiologiquement acceptable et de formule générale:
O R— C— OR, I dans laquelle R représente un groupement alkyle ou alcényle, linéaire ou ramifié, en C2-O7 éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, carboxylique ou acyloxy en C C4 et Ri représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C8 éventuellement substitué par un ou deux groupements hydroxyles ou Ri représente un groupement -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3, l'ester d'acide gras aliphatique comportant un minimum de 10 atomes de carbone et un maximum de 2 groupements hydroxyles
• un alcool gras aliphatique, soluble dans le solvant non aqueux physiologiquement acceptable de formule générale
R2-OH II dans laquelle R2 représente un groupement alkyle en Cιo-C20. e) au moins un gaz propulseur
2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la matrice polymerique de relarguage est présente à raison de 0% à 7% du poids de la composition.
3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que la matrice polymerique de relarguage est présente à raison de 1 % à 5% du poids de la composition.
4. Composition selon une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le principe actif est présent à raison de 0, 1 % à 20% du poids de la composition.
5. Composition selon une des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption cutanée est présent à raison de 15% à 25% du poids de la composition.
6. Composition selon une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que le solvant non aqueux est présent à raison de 44% à 84,9% du poids de la composition.
7. Composition selon une des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que la matrice polymerique de relarguage est un polymère ou copolymère cellulosique soluble dans le solvant non aqueux.
8. Composition selon la revendication 7 caractérisée en ce que le polymère ou copolymère cellulosique est l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate propionate de cellulose ou une hydroxypropylméthylcellulose greffée ou non.
9. Composition selon la revendication 7 caractérisée en ce que le polymère ou copolymère cellulosique est l'éthylcellulose.
10. Composition selon une des revendications 1 à 9 caractérisée en ce que le principe actif est une substance active amincissante antagoniste du récepteur NPY et/ou du récepteur α2.
11. Composition selon une des revendications 1 à 10 caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi des extraits obtenus par fermentation d'un microorganisme.
12. Composition selon la revendication 11 , caractérisée en ce que les substances actives sont présentes à raison de 0,5% à 6% du poids de la composition.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que les substances actives sont présentes à raison de 1 % à 2% du poids de la composition.
14. Composition selon une des revendications 1 à 10 contenant une association de substances actives constituées d'un antagoniste NPY et d'un antagoniste oc2 caractérisée en ce que les substances actives utilisées sont les extraits de souche Streptomyces sp SEBR 2794, déposée auprès de la C.N.C.M. de l'Institut Pasteur sous le numéro 1-1332, et les extraits de souche Bacillus licheniformis SEBR 2464, déposée auprès de la C.N.C.M. de l'Institut Pasteur sous le numéro 1-1778.
15. Composition selon une des revendications 1 à 14 caractérisée en ce que Ri représente un groupement isopropyle, 2-éthylhexyle ou 1 ,2-dihydroxyéthyle.
16. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption cutanée est choisi parmi les : 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle myristate d'isopropyle myristate de l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol palmitate d'isopropyle le 2-octyldodécanol undécylénate de 2-éthylhexyle succinate de 2-éthylhexyle 12-hydroxystéarate de 2-éthylhexyle 12-acétoxystéarate de 2-éthylhexyle isostéarate de glycérol laurate d'hexyle.
17. Composition selon la revendication 1 ou 15 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption cutanée est le 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle.
18. Composition selon une des revendications 1 à 17 caractérisée en ce que le solvant non aqueux est un composé de point d'ébullition inférieur à 100°C à pression atmosphérique.
19. Composition selon la revendication 18 caractérisée en ce que le composé de point d'ébullition inférieur à 100°C est le dichlorométhane, l'éthanol, l'isopropanol ou l'acétate d'éthyle.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 caractérisée en ce que le solvant non aqueux est l'éthanol.
21. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que:
• le polymère ou copolymère cellulosique est l'éthylcellulose
• la substance active est une substance active amincissante
• le promoteur d'absorption cutanée est le 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle
• le solvant est l'éthanol. • le gaz propulseur est le butane.
22. Composition selon la revendication 21 caractérisée en ce qu'elle comprend:
• 3% d'éthylcellulose;
• 2% de substance(s) active(s) amincissante(s) ; • 20% de 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle; et
• 75% d'éthanol
• gaz propulseur
23. Composition selon la revendication 1 ou 21 caractérisée en ce qu'elle comprend: • 5% d'éthylcellulose;
• 2% de substance(s) active(s) amincissante(s) ;
• 20% de 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle, et
• 73% d'éthanol.
• gaz propulseur
24. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend :
• 5% d'éthylcellulose;
• 2% de substance(s) active(s) amincissante(s) ;
• 20% de 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle; et • 74% d'éthanol.
• gaz propulseur
25. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend:
• 2% d'éthylcellulose; • 1 % de substance(s) active(s) amincissante(s) ; • 20% de 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle; et
• 77% d'éthanol.
• gaz propulseur
26. Composition selon une des revendications 1 à 25 caractérisée en ce qu'elle est destinée à être appliquée par pulvérisation avec l'aide de gaz propulseur comprimé ou liquéfié.
27. Composition selon une des revendications 1 à 26 caractérisée en ce qu'elle est appliquée sur une zone cutanée de 10 à 40 cm2.
28. Matrice pour composition cosmétique destinée à une administration dermique caractérisée en ce qu'elle comprend : a) une matrice polymerique, pour le relarguage d'un principe actif, capable de former un film souple après séchage, choisi parmi des polymères ou copolymères cellulosiques; b) 15 à 30 %, par rapport au poids de la composition, d'un promoteur d'absorption cutanée du principe actif; c) un solvant non aqueux capable de dissoudre la matrice de relarguage et le promoteur d'absorption cutanée ainsi que de s'éliminer rapidement par évaporation au contact de la peau, le promoteur d'absorption cutanée étant choisi parmi :
• un ester d'acide gras aliphatique soluble dans le solvant non aqueux physiologiquement acceptable et de formule générale :
dans laquelle R représente un groupement alkyle ou alcényle, linéaire ou ramifié, en C2-C|7 éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, carboxylique ou acyloxy en CrC et Ri représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C3-C8 éventuellement substitué par un ou deux groupements hydroxyles ou RT représente un groupement -CH2-CH2-O-(CH2)2-
O-CH2-CH3, l'ester d'acide gras aliphatique comportant un minimum de 10 atomes de carbone et un maximum de 2 groupements hydroxyles • un alcool gras aliphatique, soluble dans le solvant non aqueux de formule générale:
R2 - OH π dans laquelle R2 représente un groupement alkyle en C10-C20 d) un gaz propulseur
29. Matrice pour composition selon la revendication 28 caractérisée en ce que le polymère ou copolymère cellulosique est l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate propionate de cellulose ou une hydroxypropylméthylcellulose greffée ou non.
30. Matrice pour composition selon la revendication 29 caractérisée en ce que le polymère ou copolymère cellulosique est l'éthylcellulose.
31. Matrice pour composition selon l'une des revendications 28 à 30 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption cutanée est choisi parmi les : 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle myristate d'isopropyle myristate de l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol palmitate d'isopropyle 2-octyldodécanol undécylénate de 2-éthylhexyle succinate de 2-éthylhexyle 12-hydroxystéarate de 2-éthylhexyle 12-acétoxystéarate de 2-éthylhexyle isostéarate de glycérol laurate d'hexyle.
32. Matrice pour composition selon la revendication 31 caractérisée en ce que le promoteur d'absorption cutanée est le 2-éthylhexanoate de 2-éthylhexyle.
33. Matrice pour composition selon une des revendications 28 à 32 caractérisée en ce que le solvant non aqueux est un composé de point d'ébullition inférieur à 100°C à pression atmosphérique.
34. Matrice pour composition selon la revendication 33 caractérisée en ce que le composé de point d'ébullition inférieur à 100°C est le dichlorométhane, l'éthanol, l'isopropanol ou l'acétate d'éthyle.
35. Matrice pour composition dermique selon la revendication 33 caractérisée en ce que le composé de point d'ébullition inférieur à 100°C est l'éthanol.
36. Matrice pour composition selon une des revendications 28 à 35 caractérisée en ce qu'au sein de ladite composition contenant les substances actives, la matrice de relarguage représente de 0 à 7%, le promoteur d'absorption cutanée représente de 15% à 30% et le solvant non aqueux représente de 44% à 84,9%, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition finale.
37. Dispositif de pulvérisation à pompe contenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 27.
38. Composition cosmétique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient au moins une substance active amincissante.
39. Composition cosmétique amincissante selon la revendication 38 caractérisée en ce qu'elle contient un antagoniste des récepteurs NPY et un antagoniste des récepteurs α2.
40. Composition cosmétique amincissante selon la revendication 39 caractérisée en ce qu'elle contient les extraits de souche Streptomyces sp SEBR 2794, déposée auprès de la C.N.C.M. de l'Institut Pasteur sous le numéro 1-1332, et les extraits de souche Bacillus licheniformis SEBR 2464, déposée auprès de la C.N.C.M. de l'Institut Pasteur sous le numéro 1-1778
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