WO2022175428A1 - Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements - Google Patents

Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements Download PDF

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WO2022175428A1
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brimonidine
skin
concentration
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Gareth Winckle
Philippe Andres
Janusz Czernielewski
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Tarian Pharma
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    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical compositions in a form suitable for topical administration. It relates more particularly to a pharmaceutical composition comprising a vasoconstrictor such as brimonidine or its salts, as well as such a composition for its use as a medicine, more particularly in the prevention and/or treatment of skin damage caused by radiation .
  • a vasoconstrictor such as brimonidine or its salts
  • UV ultraviolet
  • UVA ultraviolet
  • UVB ultraviolet
  • IR infrared radiation
  • ionizing radiation such as X-rays and alpha
  • befa ionizing radiation
  • gamma radiation even radiation composed of protons.
  • One of the first tissue effects of radiation exposure is ⁇ erythema, an inflammatory response causing vasodilation of blood vessels and reddening of the skin. This ⁇ e reaction is ⁇ visible approximately 6 to 8 hours after UV exposure and ⁇ disappears after 36 to 48 hours.
  • Dermal application of a highly selective alpha2-adrenergic receptor agonist to the face is known to reduce erythema through direct cutaneous vasoconstriction.
  • the main characteristic of cutaneous vasoconstriction is ⁇ pallor; by reducing the diameter of the arterioles and small vessels of the dermis, this causes an immediate reduction in blood flow, producing in particular a reduction in the color of the skin.
  • MIRVASO® gel (0.5% w/w brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e) is ⁇ indicated for the symptomatic treatment of facial erythema associated with rosacea in adults.
  • This gel includes, in addition to brimonidine tartrate, carbomer homopolymer type B, glycerin, methylparaben, phenoxyetahnol, propylene glycol, sodium hydroxide, titanium dioxide and purified water.
  • Brimonidine is best known as a highly selective alpha2-adrenergic receptor agonist. Brimonidine is ⁇ 1000 times more selective for alpha2-adrenergic receptors than for alpha 1-adrenergic receptors.
  • Brimonidine has been shown to be useful in the treatment of erythema caused by acne rosacea, and has been proposed for other skin disorders, see for example patent application US10/853585, patent application US10/626037 and patent application US12/193098.
  • a topical product for therapeutic purposes usually consists of an active ingredient and excipients.
  • the choice of excipients is essential to guarantee the efficacy of the medicinal product by solubilizing the active ingredients and optimizing their skin penetration, for the stability of the galenic form and its texture, for the local tolerance e ⁇ for patient compliance.
  • a complex and complementary challenge is to identify the optimal balance of these key factors to deliver a product that meets the needs of patients, healthcare professionals and regulators.
  • Brimonidine ( ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e) exhibits appropriate chemical stability for topical administration and a solubility profile that offers different formulation options.
  • Brimonidine is ⁇ indeed a hydrophilic molecule e ⁇ therefore has a difficult penetration through the lipid stratum corneum.
  • brimonidine is in a hydrophilic medium (epidermis, in particular the granular layer and the basal layer, then dermis), to be then eliminated, thus resulting in a loss of effectiveness in terms of vasoconstriction. .
  • the structure of the barrier formed by the skin therefore constitutes a real challenge for obtaining a topical formulation intended to be applied to the skin allowing the vasoconstrictor active ingredient on the one hand ⁇ to pass the outer lipid layer and then not to be rapidly eliminated at the level of the lower hydrophilic layers in order to have a rapid, constant and prolonged vasoconstrictor effect for a period of 16 hours or even 24 hours.
  • the concentration of active vasoconstrictor used must not be too high because it would then entail a risk of significant exposure and potentially harmful at the systemic level.
  • MIRVASO® gel based on methyl parahydroxybenzoate, propylene glycol, carbomer, phenoxyethanol, glycerol, titanium dioxide, sodium hydroxide and ⁇ purified water is ⁇ for example not suitable for the prevention of radiation-related injuries; such a formulation has non-optimal pharmacokinetics with limited activity from 6 hours to 12 hours after application.
  • it contains particles of titanium dioxide which interfere with the radiation if the latter is used for therapeutic purposes such as in the prevention or treatment of radiation dermatitis.
  • Radiation dermatitis are ⁇ lesions that can be painful, are ⁇ worrying for the patient and ⁇ can lead to temporary or permanent discontinuation of treatment.
  • emollients applied a few hours after the radiation session (for example DEXERYL®, TOPICREME®) moisturize the skin and bring transitory well-being to the patient.
  • radiodermatitis lesions such as creams based on hyaluronic acid, TETA® cream or BIAFINE®. It is nevertheless recalled here that these treatments have not been proven to be effective and that, on the contrary, clinical studies have concluded that there is no effect.
  • Topical corticosteroids for example DIPROSONE®
  • DIPROSONE® Local topical corticosteroids
  • topical corficoids do not bring any real benefits on the development of radiodermatitis, they are effective in the event of a local allergic reaction (for example in the event of eczema linked to the adhesives used for markings).
  • the continuation of the radiotherapy treatment can be interrupted temporarily if the radiotherapist deems it necessary or preferable, depending on the progress of the treatment and the therapeutic priorities.
  • a problem which the present invention proposes to solve consists in developing an optimized topical formulation based on a well-established vasoconstrictor, such as brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e, aimed at improving the duration e ⁇ the power of vasoconstrictor activity to significantly prevent and reduce the main cutaneous side effects caused by radiation, particularly in the treatment of cancer by radiotherapy.
  • a well-established vasoconstrictor such as brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e
  • the Applicant has developed a new topical composition which improves the duration and potency of vasoconstriction by allowing bioavailability of the vasoconstrictor in the dermis and epidermis for a period greater than 12-14 hours, to provide protection of the skin against skin damage induced by radiation and ⁇ more particularly against the cutaneous side effects of radiotherapy treatment, tou ⁇ avoiding any interference with the radiotherapy rays which would reduce ⁇ their effectiveness on the tumor treated or the radiation field.
  • compositions according to the invention have been established around optimal solvent systems which facilitate cutaneous administration and ⁇ provide adequate physical, chemical and microbiological stability, in addition to appropriate local tolerance and cosmetic elegance. .
  • the optimized topical composition thus proposed by the Applicant improves the duration of vasoconstriction (with a duration of at least 14 hours up to 24 hours) as well as the power thereof without disturbing the passage of radiation through the skin , which would compromise ⁇ its effectiveness.
  • composition according to the invention will allow the creation of a reservoir of polar vasoconstrictor active ingredient at the level of the stratum corneum, a phenomenon usually obtained only with lipophilic molecules such as corticosteroids, the polar molecules generally being "washed out” quickly by the circulation blood. This allows a duration of persistence in the skin e ⁇ therefore a maximum e ⁇ rapid effect during each reapplication e ⁇ offers flexibility of use to patients e ⁇ to radiotherapists.
  • composition adapted in particular to the treatment by radiotherapy makes it possible to promote patient compliance and ⁇ to maximize the effectiveness of the anticancer treatment.
  • the new topical formulation thus developed by the Applicant is ⁇ well tolerated because it is non-irritating or very slightly irritating compared to the compositions of the prior art, with improved skin penetration and solubilization of brimonidine tartrate.
  • compositions according to the invention developed are also economical, easy and quick to prepare.
  • compositions in a form suitable for topical water-based administration comprising a vasoconstrictor, said vasoconstrictor being chosen from brimonidine or its salts, in a solvent phase comprising:
  • hydrophilic film-forming agent chosen from a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone (PVP) in a non-crosslinked, crosslinked or acetate form, taken alone or in combination, preferably a polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer as hydrophilic film-forming agent; and
  • composition being in the form of a hydrogel.
  • composition according to the invention for its use as a medicament.
  • Figure 1 shows the skin whitening scores obtained with different hydrogel compositions 19-0155.0058/Fl, 19-0155.0059/Fl, 19-0155.0060/Fl and 19-0155.0061/Fl.
  • FIG. 2 represents the skin whitening scores obtained with different hydrogel compositions 19-0155.0100/Fl and 19-0155.0101/Fl.
  • Figure 3 represents the skin whitening scores obtained with different hydrogel compositions optionally comprising an antioxidant and a surfactant: 19-0155.01 1 1 /Fl (control; without antioxidant, without solubilizing agent), 19-0155.01 17/Fl (l % Tween 80 and 0.1% BHA), 19-0155.0121/Fl (1.5% Tween 80 and 0.1% BHA), 19-0155.0124/Fl (1% Kolliphor RH40 and 0.1% DL Tocopherol) , and 19-0155.0125/Fl (3% Kolliphor RH40 and 1% DL Tocopherol).
  • an antioxidant optionally comprising an antioxidant and a surfactant: 19-0155.01 1 1 /Fl (control; without antioxidant, without solubilizing agent), 19-0155.01 17/Fl (l % Tween 80 and 0.1% BHA), 19-0155.0121/Fl (1.5% Tween 80 and 0.1% BHA), 19-0155.0124/Fl (1% Kolliphor RH40 and 0.
  • FIG. 4 represents the skin whitening scores obtained with different hydrogel compositions 19-0155.0101/F1, 19-0155.0111/F1 and 19-0155.0112/F1.
  • FIG. 5 represents the skin whitening scores obtained with different active hydrogel compositions (including brimonidine tartrate) or without active (comprising only the vehicle).
  • FIG. 6 represents the mean erythema scores obtained with different active hydrogel compositions (comprising brimonidine tartrate) or without active (comprising only the vehicle).
  • Figure 7 represents the skin whitening scores obtained with the same hydrogel composition by varying the concentration of active ingredient (brimonidine tartrate 1.5%, 0.75%, 0.25% and 0.15% w/w) .
  • Figure 8 represents the skin whitening scores obtained with reference vasoconstrictor products.
  • FIG. 9 represents the skin whitening scores obtained in a comparative manner between a hydrogel composition according to the invention and a MIRVASO composition modified with 1.5% w/w of brimonidine tartrate (19-0155-0098/F1) as well as with a Norepinephrine solution and the product MIRVASO® (0.5% w/w of brimonidine tartrate).
  • FIG. 10 represents the skin whitening scores obtained in a comparative manner between a hydrogel composition according to the invention containing different concentrations of xanthan gum and the MIRVASO® product.
  • the invention relates to a composition in a form suitable for topical water-based administration comprising a vasoconstructor.
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it is in the form of a hydrogel.
  • Hydrogels are ⁇ defined as hydrophilic three-dimensional polymeric matrices capable of absorbing and ⁇ swelling with water without dissolving.
  • hydrogels typically are ⁇ that they are ⁇ not compatible with lipophilic active ingredients or excipients, known to promote skin delivery and have good sensory qualities, without the addition of pharmaceutically acceptable solvents which are ⁇ hydrophilic in nature.
  • pharmaceutically acceptable solvents which are ⁇ hydrophilic in nature.
  • tolerability and organoleptic characteristics may be compromised.
  • Hydrogels are ⁇ dosage forms advantageously used for topical treatment of skin diseases because they are ⁇ generally very well tolerated and ⁇ facilitate the application of the active ingredient. These attributes are ⁇ combined with high water content and ⁇ the use of effective and ⁇ biocompatible polymeric gelling agents.
  • Such a composition is ⁇ advantageously suitable for delivering hydrophilic active agents such as brimonidine, e ⁇ preferentially brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e e ⁇ promotes penetration into the skin e ⁇ permeation through the skin.
  • hydrophilic active agents such as brimonidine, e ⁇ preferentially brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e e ⁇ promotes penetration into the skin e ⁇ permeation through the skin.
  • the hydrogels according to the invention have a low viscosity e ⁇ and can be spread easily on the site of application at the level of the skin. They allow relatively rapid absorption of the finished product while leaving minimal residue on the surface of the skin after drying quickly with no feeling of residue within 10 minutes after application, preferably less than 5 minutes, more preferably less than 2 minutes. minutes and even more advantageously less than one minute after application.
  • the topical compositions according to the invention have a viscosity of between 50 cps and 3000 cps, preferably between 300 cps and 2800 cps, for example approximately 500 cps, 1000 cps, 1500 cps, 1600 cps, 1700 cps, 1800 cps. cps, 2000 cps, 2500 cps or 2750 cps.
  • the hydrogels according to the invention also offer a hydrating sensation thanks to a high water and glycol content as well as the possibility of using polymers to modulate water retention and prolonged solubilization of the active ingredient on the surface. e ⁇ thus prolonging the effective duration of vasoconstriction following dermal administration.
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it comprises a vasoconstrictor chosen from brimonidine or its salts, in a solvent phase comprising:
  • hydrophilic film-forming agent chosen from a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Ace ⁇ a ⁇ e copolymer (KOLLIDON VA 64®), polyvinylpyrrolidone (PVP) in a non-crosslinked form, crosslinked or acetate, taken alone or in combination, preferably a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe copolymer as hydrophilic film-forming agent; e ⁇
  • salts or pharmaceutically acceptable salts are meant those salts of a compound of interest which are safe and effective for topical use in mammals and which possess a desired biological activity.
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic or basic groups present in the specified compounds.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate salts.
  • pantothenate bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate e ⁇ pamoate (i.e. l ,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naph ⁇ oa ⁇ e)).
  • Certain compounds used in the present invention can form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids.
  • Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, and diethanolamine salts.
  • hydrate means a compound of interest, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which further comprises a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound thereto by non-intermolecular forces. covalent.
  • the brimonidine used in the compositions according to the invention is brimonidine tartrate, although the salt form presents a stability challenge for a hydrogel formulation.
  • the salts can interact with surfactants and ⁇ nonionic polymers and ⁇ reduce their aqueous solubility and thus harm the physical stability of the semi-solid formulation.
  • the salt form of the active generates a relatively high aqueous solubility e ⁇ advantageously allows the design and evaluation of aqueous-based formulations, which can offer improved performance in terms of local sensory tolerance e ⁇ .
  • Concentrations between 0.15% and ⁇ 3.00% of brimonidine or its salts, preferably brimonidine tartrate, by weight of the total weight of the composition are ⁇ preferably used to obtain efficacy and duration of effect improved up to 24 hours after application tou ⁇ by preventing tou ⁇ risk of systemic exposure.
  • the composition according to the invention comprises brimonidine or its salts, preferably brimonidine tartrate at a concentration of between 0.50% and 2.50% by weight of the total weight of the composition, preferably between 0, 75% e ⁇ 1.50% w/w, more preferably between 1.00% e ⁇ 1.50% w/w, even more preferably 1.00% or 1.50% W/W
  • concentration of brimonidine, preferably of brimonidine wax, and the dose thus applied are advantageously adapted according to the site of application.
  • the barrier constituted by the skin is ⁇ thicker, particularly in terms of the stratum corneum to be crossed at the level of the feet and the hands than of the scalp, the rest of the body, and in particular the chest, presenting an intermediate thickness.
  • the concentration preferably used is ⁇ advantageously lower on the scalp, for example of the order of 0.15-0.5% w/w, compared to that used on the rest of the body.
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it comprises polyethylene glycol (PEG) in combination with propylene glycol and/or dimethyl sulphoxide (DMSO).
  • PEG polyethylene glycol
  • DMSO dimethyl sulphoxide
  • PEGs polyethylene glycols
  • the high solubilizing capacity of PEGs can ⁇ result in suboptimal thermodynamics for topical administration, and ⁇ when used at high concentrations, product transformation, often associated with evaporation of volatile components such as water, cannot ⁇ be used to enhance dermal release.
  • these features may reduce delivery efficiency, although high concentrations are possible; much of the applied dose of topical agents remains on the surface of the skin or is lost to the environment by contact transfer.
  • Increased delivery efficiency, fraction of the applied dose may ⁇ limit the need to increase the dose to achieve targeted levels of dermal delivery and the need to use high concentrations of PEG.
  • the PEGs are essential to the topical formulation.
  • PEGs with small molecular weights up to PEG-600 are preferably used, more preferably PEG-400 and even more preferably PEG- 400 SR advantageously promoting the stability and tolerance of the hydrogel composition according to the invention by limiting the potential for irritation, eliminating the polar impurities and thus reducing the excipient-active interaction (brimonidine farfrafe) and the subsequent degradation of the active.
  • PEG-400 or PEG-400 SR exhibits relatively poor penetration into the stratum corneum due to its molecular weight and high polarity (low partition coefficient), it is ⁇ the PEG preferentially used in the hydrogel composition. according to the invention to reduce the rate of precipitation of the active agent at the surface of the skin e ⁇ in the upper layers of the stratum corneum, for surface solubilization. This promotes sustained delivery of brimonidine tartrate into viable layers of skin e ⁇ specifically into the vasculature of the dermal plexus where the target site for brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e is located.
  • PEG-400 or PEG-400 SR has adequate solubility to promote better retention of brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e in solution on the surface of the skin and in the upper layers of the stratum corneum.
  • the composition according to the invention comprises PEG at a concentration of between 1% and 20% by weight of the total weight of the composition, preferably between 5% and 15%, more preferably of 10%.
  • Propylene glycol (PG, 1,2-propanediol) is ⁇ a clear, colorless, hygroscopic liquid that is widely used as a solvent and preservative in a variety of parenteral and non-parenteral pharmaceutical formulations.
  • PG is ⁇ known to be a better general solvent than glycerin e ⁇ dissolves a wide variety of materials including corticosteroids, phenols, barbiturates, vitamins (A e ⁇ D), most alkaloids e ⁇ de many local anesthetics.
  • PG exhibits 50% of the solubilizing capacity of glycerin.
  • PG As an antibacterial agent, PG has an effect similar to that of ethanol; however, it is ⁇ slightly less effective against mold with a profile comparable to glycerin.
  • PG also exhibits some volatility: although a fraction of the applied dose evaporates upon application to the skin or at least within 37 hours after application, a much larger portion penetrates the stratum corneum. e ⁇ penetrates the deeper layers of the skin.
  • the relatively rapid penetration of PG through the stratum corneum and its volatility can deplete the residual vehicle of its solvent, increase the thermodynamic activity of the active in the vehicle and thus modify the driving force of diffusion.
  • penetration and permeation of PG can also disrupt the stratum corneum lipid barrier and therefore reduce diffusional resistance.
  • PG thus has favorable physico-chemical properties in terms of penetration e ⁇ skin permeation e ⁇ es ⁇ absorbed through the skin. Therefore, solutes that are ⁇ readily dissolved by PG (i.e. high affinity for solvent/vehicle) can advantageously benefit from an improvement in their cutaneous penetration via a mechanism of resistance to the solvent or fraction effects.
  • a fortiori, PG is ⁇ known to penetrate the skin faster than most active ingredients and therefore the precipitation of the active ingredient on the surface of the skin will limit its duration of action.
  • concentrations of PG are generally limited to about 20% w/w or less, to avoid local irritant reactions and cause systemic toxicity issues.
  • the composition according to the invention comprises PG at a concentration of between 5% and 40% by weight of the total weight of the composition, preferably between 10% and 30%, more preferably between 15% and 25 %, even more preferably 20%.
  • Dimethyl sulfoxide is ⁇ a colorless, odorless, water-miscible and hygroscopic aprotic solvent. It is known for its abilities to dissolve many small polar and non-polar molecules in addition to several polymeric agents as well as as an agent facilitating the penetration of hydrophilic and lipophilic compounds, including antiviral agents, steroids and antibiotics .
  • DMSO easily penetrates and impregnates the skin.
  • DMSO can also provide a solvent trail effect in dermal active delivery farms.
  • DMSO can be used as an active solubilizer in the stratum corneum, for example at a concentration of 45% in the topical analgesic product PENNSAID®.
  • DMSO is preferably used at a limited concentration compared to those of the aforementioned prior art, less than 20% w/w, preferably less than 10% w/w, more preferably 1 5% p/p order.
  • the relatively high solubility of brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e in DMSO coupled with a limited concentration in ton ⁇ a preferred solvent for the compositions according to the invention is provided.
  • hydrogel compositions according to the invention it is particularly advantageous in the context of the hydrogel compositions according to the invention to control the PEG:PG and/or PEG:DMSO ratio.
  • PEG and PG are used in a ratio of 1:1 to 1:5, preferably 1:2.
  • PEG and DMSO are used in a ratio of 1:1 to 5:1, preferably 2:1.
  • the PEG is ⁇ taken in combination with the PG only, more preferentially a PEG-400 SR e ⁇ PG combination.
  • the composition according to the invention comprises polyethylene glycol (PEG) at a concentration of 10% by weight of the total weight of the composition in combination with propylene glycol (PG) at a concentration of 20% by weight of the total weight of composition.
  • PEG polyethylene glycol
  • PG propylene glycol
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it comprises a hydrophilic film-forming agent chosen from a polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone (PVP) in a non-crosslinked, crosslinked or acetate form, taken alone or in combination.
  • a hydrophilic film-forming agent chosen from a polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone (PVP) in a non-crosslinked, crosslinked or acetate form, taken alone or in combination.
  • the composition according to the invention comprises the hydrophilic film-forming agent, taken alone or in combination, at a concentration of between 0.1% and 1.5% by weight of the weight total of the composition, preferably between 0.25% and 1.4%, more preferably between 0.5% and 1.3%, even more preferably between 0.75 and 1.25, even more preferably 1% .
  • the topical composition according to the invention comprises a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe copolymer (KOLLIDON VA 64®) as hydrophilic film-forming agent.
  • a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe copolymer (KOLLIDON VA 64®) as hydrophilic film-forming agent.
  • the composition according to the invention comprises the Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe copolymer (KOLLIDON VA 64®) at a concentration of between 0.1% and 1.5% by weight of the total weight of the composition, preferably between 0. 25% and 1.4%, more preferably between 0.5% and 1.3%, even more preferably between 0.75 and 1.25, even more preferably 1%.
  • KLLIDON VA 64® Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe copolymer
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it additionally comprises glycerin.
  • Glycerin (glycerol) is ⁇ a well-known humectant that can ⁇ increase water retention in the stratum corneum and improve hydration.
  • Glycerin is also known and used to support the normal functioning of the skin barrier, promote skin elasticity and plasticity, improve skin smoothness and provide an ⁇ i-irri ⁇ an ⁇ effects. s. Glycerin is indeed capable of attracting water into the stratum corneum from the epidermis and from the atmosphere.
  • glycerin Due to its relatively high polarity, glycerin does not penetrate the skin to the same degree and depth as propylene glycol but can accumulate and form a reservoir in the hydrophilic regions of the stratum corneum and increase the content of water.
  • Glycerin's interaction with the stratum corneum, its dermal distribution e ⁇ its relatively high solubility for brimonidine tartrate (twice that of propylene glycol) offer advantages in terms of improved dermal delivery e ⁇ of extension of skin penetration without causing a sticky effect on the surface of the skin.
  • the composition according to the invention comprises glycerin at a concentration of between 1% and 20% by weight of the total weight of the composition, preferably between 2% and 15%, more preferably between 3% and 10 %, even more preferably 4%.
  • the combination of PG e ⁇ with glycerin improves the distribution of the active ingredient, preferentially brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e in the stratum corneum.
  • DMSO provides ⁇ a similar function to PG but with higher solubility for brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e.
  • This solubility differential is ⁇ an advantage for dermal administration.
  • the topical composition according to the invention further comprises a gelling agent chosen from xanthan gum and hydroxyethylcellulose (HEC), taken alone or in combination, more preferably the topical composition according to the invention comprises at least the gum xanthan as a gelling agent.
  • a gelling agent chosen from xanthan gum and hydroxyethylcellulose (HEC), taken alone or in combination, more preferably the topical composition according to the invention comprises at least the gum xanthan as a gelling agent. 14
  • the composition according to the invention comprises xanthan gum and/or HEC at a concentration of between 0.1% and 1.5% by weight of the total weight of the composition, preferably between 0.2% and 1% , more preferentially between 0.2% and 0.75%, even more preferentially respectively from 0.2-0.5% for xanthan gum and 0.3-0.5% for HEC preferentially taken in combination.
  • hydrogel compositions according to the invention comprising xanthan gum (XANTHANE FNCSP-PC®) and/or HEC (NATROSOL 250HHX®) are indicated in Table 1 below.
  • a flexible mixed film is thus advantageously formed on the surface of the skin with xanthan gum and/or HEC and the Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer (KOLLIDON VA 64®) in addition to the other non-volatile solvents, PG and PEG, making it possible to create a reservoir of brimonidine, preferably brimonidine tartrate, and thus slow down the precipitation of brimonidine and prolong its duration of action.
  • the topical composition according to the invention also comprises a natural or synthetic antioxidant, or a free radical scavenger.
  • the antioxidant is preferably chosen from bufylated hydroxyanisole (BHA), DL-focopherol, bufylhydroxyfoluene (BHT), propaldehyde, palmifate ascorbate or glutathione, taken alone or as a mixture, preferably BHA and/or DL-focopherol.
  • BHA bufylated hydroxyanisole
  • BHT bufylhydroxyfoluene
  • propaldehyde palmifate ascorbate or glutathione
  • the antioxidant is ⁇ preferably used in the hydrogel compositions according to the invention at a concentration of between 0.01% e ⁇ 4.0% by weight of the total weight of the composition, more preferably between 0.1% e ⁇ 1 , 0% w/w, even more preferably 0.1%, for example BHA at 0.1% w/w and/or DL-tocopherol at 0.1% w/w.
  • the composition preferably used according to the invention comprises the free radical scavenger, preferably amifostine, at a concentration of between 0.1% and 3% by weight of the total weight of the composition, for example 2, 5% w/w.
  • the free radical scavenger preferably amifostine
  • the topical composition according to the invention comprises an antioxidant, it also comprises a polysorbate, preferably polysorbate 80 (TWEEN 80 SR®) and/or polyoxyethylenated hydrogenated castor oil 40 (KOLLIPHOR RH 40®) .
  • a polysorbate preferably polysorbate 80 (TWEEN 80 SR®) and/or polyoxyethylenated hydrogenated castor oil 40 (KOLLIPHOR RH 40®) .
  • the topical composition according to the invention comprises less than 5% polysorbate, preferably polysorbate 80 (TWEEN 80 SR®), by weight of the total weight of the composition, more preferably 1-1.5%, even more preferably 1% , and/or less than 3% of polyoxyethylenated 40 hydrogenated castor oil by weight of the total weight of the composition, preferably 1% of polyoxyethylenated 40 hydrogenated castor oil.
  • polysorbate 80 TWEEN 80 SR®
  • the topical composition according to the invention also comprises oleic alcohol (KOLLICREAM OA®) and vitamin E, taken alone or in combination.
  • KOLLICREAM OA® oleic alcohol
  • vitamin E taken alone or in combination.
  • antioxidants improves the stability of the active ingredient.
  • hydrogel compositions according to the invention thus make it possible to improve e ⁇ prolong the cutaneous administration of brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e ⁇ to meet the needs of patients with adequate local vasoconstriction e ⁇ prolonged e ⁇ protection of the epidermis and upper dermis in relation to reactive oxygen species and inflammatory mediators.
  • compositions according to the invention are easy to apply and can be applied to potentially irritated skin.
  • the topical compositions according to the invention have a pH of between 4.0 and 6.0, preferably between 4.2 and 5.5, more preferably between 4.3 and 5.0, even more preferably 4 ,5.
  • the hydrogel composition according to the invention for its use as a medicament.
  • the hydrogel composition according to the invention is used for the prevention and/or treatment of damage caused by radiation, whether this radiation is photons or protons and whether it is natural, therapeutic or accidental, including ultraviolet (UV) including UVA and UVB which can cause sunburn, rays in the visible range, infrared radiation (IR), or even ionizing radiation such as X-rays and alpha, beta, gamma or again the proton beams.
  • UV ultraviolet
  • UVA and UVB which can cause sunburn
  • rays in the visible range infrared radiation (IR)
  • IR infrared radiation
  • ionizing radiation such as X-rays and alpha, beta, gamma or again the proton beams.
  • the hydrogel composition according to the invention is used for the prevention and/or the treatment of dermatitis resulting from a treatment by radiotherapy, for example by X-rays or by protons.
  • Saturated solutions were prepared by adding excess drug to various solvents and storing samples in sealed containers for 24 hours at room temperature with continuous agitation.
  • DMSO appears to be an excellent solvent for brimonidine fartrafe and saturation was not reached even after the addition of 8.5% w/w of brimonidine fartrafe.
  • GLY glycerin
  • PG propylene glycol
  • PEG-400 glycerin
  • non-aqueous mixtures of solvents appear to have less solubilizing power than the mixtures containing water.
  • non-volatile mixture containing PG/PEG-400/GLY/PVP (20:10:5:1) was able to solubilize approximately 22% of the active ingredient compared to the aqueous mixture PG/PEG-400/GLY/PVP/water (20:10:5:1:40).
  • non-volatile polar components of an aqueous gel may have some ability to dissolve brimonidine tartrate on the skin surface and in the stratum corneum into the residual formula even after the water has evaporated.
  • the average values are between 99.36% and 101.45% with a relative standard deviation of less than 1%.
  • Solvent blends without Glucam E20 show the most favorable stability profile and glycerin appears to improve stability.
  • Glucam E10 was included in the compositions at a concentration of 5%, the stability of brimonidine farfrafe improved. Bimonidine tartrate assay values tend to decrease with increasing Glucam concentration.
  • the most stable mixture of solvents was obtained for M8 (30% Transcutol in water) then for Ml (10% DMSO, 5% Glucam E10 and 5% Glycerin in water).
  • Example 4 Evaluation of the effect of different solvents in formulations according to the invention on the whitening of the skin
  • propylene glycol (PG), dimethyl sulphoxide (DMSO) and polyethylene glycol 400 (PEG-400) have been identified as solvents of interest for brimonidine tartrate.
  • PG propylene glycol
  • DMSO dimethyl sulphoxide
  • PEG-400 polyethylene glycol 400
  • concentration of these solvents was varied in different low viscosity hydrogel formulations (Table 6) and skin whitening was assessed using the skin whitening model.
  • concentrations for each solvent tested was based on solubility data and local tolerance considerations. For example, DMSO being a better solvent than PG for brimonidine tartrate, a lower concentration was chosen to create more favorable thermodynamic activity in the residual formula.
  • hydroxyethyl cellulose HEC, Natrasol HHX
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • Skin whitening scores are plotted in Figure 1 (average of 3 replicates) and trends were used to interpret the data.
  • Example 5 Evaluation of the effect of different polymers in formulations according to the invention on skin whitening
  • Table 7 Low viscosity hydrogel compositions 19-0155.0100/Fl, 19-0155.0101/Fl, 19-0155.0111/Fl and 19-0155.0112/Fl
  • the two low viscosity hydrogels tested generated acceptable skin whitening profiles.
  • the same solvent system (20% PG + 10% PEG-400) was used in each of the two compositions but the polymer combinations are ⁇ different in that formula 19-0155.0100/Fl contains KOLLIDON VA-64 ®, NATROSOL HEC® e ⁇ xanthan gum while the 19-0155.0101/Fl formula contains only xanthan gum. Therefore, the 19-0155.0100/Fl formula has a higher viscosity and greater adhesion to the skin after application than the 19-0155.0101/Fl formula.
  • Example 6 Test of the effect of different antioxidants in formulations according to
  • pH is ⁇ an important element in supporting chemical stability. Based on preliminary work and the natural pH of the skin, values between pH 4.0-5.5 have been targeted. Another important element is ⁇ oxidation e ⁇ as a preliminary step to prevent or control oxidation, this involves screening for antioxidants.
  • the first step in the antioxidant selection process is to assess the physical compatibility of antioxidants with formulations of interest.
  • Many effective antioxidants are ⁇ lipophilic in nature, eg Butylhydroxyto-luene (BHT), Butylhydroxyanisole (BHA) Propyl gallate and ⁇ tocopherol.
  • BHT Butylhydroxyto-luene
  • BHA Butylhydroxyanisole
  • Tocopherol Propyl gallate and ⁇ tocopherol
  • BHA is ⁇ a highly fat-soluble antioxidant that is widely used in bulk oils as well as oil-in-water emulsions. BHA has been reported to possess antimicrobial activity and has demonstrated co-an ⁇ ioxidan ⁇ activity via the regeneration of other antioxidants such as BHT and alpha-tocopherol. BHA is ⁇ often used in combination with BHT and ⁇ propoyl gallate and ⁇ with sequestrants or synergists such as citric acid.
  • Naturally occurring vitamin E is ⁇ called RRR-alpha-tocopherol (commonly known as d-alpha-tocopherol); the synthetically produced form is ⁇ all-rac-alpha-tocopherol (commonly known as dl-a-tocopherol).
  • ⁇ -Tocopherol is ⁇ a lipophilic antioxidant e ⁇ plays an important role in a broad spectrum of biochemical and physiological processes e ⁇ has been selected as a proton donor. It has synergistic effects with vitamin C and ⁇ other natural antioxidants. ⁇ -Tocopherol effects have also been reported to regenerate in neutral and acidic environments.
  • solubilizer Despite the presence of PG e ⁇ of PEG-400, potential solvents for lipophilic antioxidants, the use of additional solubilizer(s) could be advantageous.
  • Two surfactants commonly used as solubilizers were screened: TWEEN 80® (polysorbate 80) and KOLLIPHOR RH40® (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40).
  • compositions tested in this ⁇ example are ⁇ described in Table 8.
  • the pH of the compositions is within the acceptable range of 4.5 to 5 even after 3 months storage at 40°C.
  • formula 19-0155.0125/Fl has a cloudy appearance and this could be linked to the increase in antioxidant (1% tocopherol) compared to the other compositions tested. It is necessary to increase the concentration of KOLLIPHOR RH40® to solubilize the high tocopherol load. Even when the tocopherol content is ⁇ decreased from 1% to 0.5%, compositors exhibit blurring (data not shown).
  • the 19-0155.0125/Fl formula behaves significantly less well than the other compositions with a much slower onset, a weaker peak and a shorter bleaching time. In fact, the bleaching returned to baseline after 4:00 p.m. It was hypothesized that the higher concentration of KOLLIPHOR RH40®, 3.0%, may be responsible for altering the thermodynamic activity and release of brimonidine farfrafe from the primary and/or residual composition. . A similar effect on skin whitening was observed when 5% Tween 80 was used in combination with 0.1% BHA in the formula 19-0155.0112/Fl (Table 7) as shown in Figure 4 .
  • concentrations of anfioxydanfs less than or equal to 0.1% of BHA and tocopherol can be advantageously incorporated into hydrogel compositions according to the invention comprising up to 1.5% of TWEEN 80® e ⁇ up to 1% KOLLIPHOR RH40® without physical instability or compromising the onset, intensity or duration of skin whitening.
  • Example 7 Evaluation of the Effect on Skin Whitening of Different Compositions of Low-Viscosity Hvdroaels Using an In Vivo Vasoconstriction Model
  • compositions and physical stability data of the low viscosity hydrogels tested are ⁇ described in Table 9. These formulations are ⁇ based on compositions 19.0155-0101 and 19.0155-0121 after positive stability and performance evaluations.
  • compositions were tested in triplicate using the in vivo vasoconstriction protocol as described below.
  • each composition 60 microliters of each composition were applied once in a blind random manner at 8 a.m. to the upper chest, using a positive displacement pipette, on a 10 cm2 area defined using plastic O-rings.
  • compositions comprising brimonidine tartrate and the vehicles listed in Table 10 were evaluated using the UV-induced erythema model. The compositions were applied using the protocol as specified below. This involves application in the evening before UV irradiation and ⁇ 2 hours before UV irradiation in three healthy volunteers.
  • MED erythemal doses
  • Table 10 Summary information on compositions tested using UV-induced erythema
  • Active compositions containing 1.5% brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e demonstrated substantial reductions in erythema scores compared to vehicles. Additional benefits in terms of anti-erythematous effects were observed when 1.5% w/w brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e ⁇ was combined with antioxidants. BHA and Ga-tocopherol have been used as model antioxidants at concentrations of 0.1% and 1% w/w.
  • hydrogel compositions according to the invention have demonstrated effective anfieryfhemafous properties in the UV-induced erythema model.
  • brimonidine tartrate When 1.5% w/w brimonidine tartrate was combined with antioxidants, BHA or ⁇ -tocopherol, additional benefits were observed in terms of treatment and/or prevention of erythema.
  • BHA antioxidants
  • ⁇ -tocopherol antioxidants
  • additional benefits were observed in terms of treatment and/or prevention of erythema.
  • the most potent anti-erythematous effects were observed when brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e ⁇ was combined with 1.0% of each antioxidant.
  • Example 9 Performance test - in vivo human skin whitening model
  • vasoconstriction An in vivo vasoconstriction model was adapted to study and evaluate the performance of topical formulations according to the invention in terms of onset, magnitude and duration of the effect.
  • products are ⁇ applied to the ventral forearms and ⁇ based on skin bleaching, an arbitrary score of 0, 1, 2, or 3 is assigned.
  • Table 11 Low viscosity hydrogel compositions (19-0155.0111/Fl, 19-0155.0128/Fl , 19-0155.0129/Fl and 19-0155.0130/Fl) containing different concentrations of brimonidine
  • Formula 19-0155.0111/Fl, containing 1.5% brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e ⁇ is ⁇ the only formula to achieve a maximum skin whitening score of 3.0 e ⁇ stays above 1.0 at 12 hour intervals.
  • Example 10 Performance of reference products in the skin whitening model
  • the skin whitening (vasoconstriction) model was tested using reference pharmaceuticals known to induce skin whitening/vasoconstriction. Initial studies were ⁇ performed with:
  • Norepinephrine hydrochloride solution (82 mg/ml in 70:30 ethanol:water) as used by Fahl (Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy. In ⁇ J Cancer: 135(4):981-988, 2014 ) e ⁇ similar to the wording used by Cleary et al. (Significan ⁇ suppression of radiation dermatitis in breas ⁇ cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
  • the skin whitening model allows to differentiate the skin whitening capacity caused by several actives applied in different formulations in terms of onset, intensity and duration of skin whitening.
  • the model exhibits adequate reproducibility and discriminatory performance for the formulation screening phase.
  • Clobetasol Propionate Cream has been selected as a well-defined product/ac ⁇ ive that is involved in skin whitening. In fact ⁇ , the efficacy and in vivo bioequivalence of topical corticosteroids (1997 FDA guidance, https://www.fda.gov/media/70931/download) is ⁇ assessed using this ⁇ vasoconstriction effect.
  • MIRVASO® gel did not generate significant whitening. This was expected as it was designed for application to relatively thin and sensitive facial skin in the treatment of rosacea. These products generally do not contain high concentrations of potential skin-penetrating agents due to the skin sensitivity of rosacea patients. In addition, the skin of the face is ⁇ thinner than the skin of the chest, e ⁇ thus has a lower barrier to skin penetration and ⁇ to permeation. Intensity and duration of action are insufficient to meet the desired radiation dermatitis requirements.
  • Norepinephrine (noradrenaline) solution produced rapid and intermediate skin whitening 1 hour after application: however, the effect began to fade after the 4 hour observation interval. Whitening was 0.5 or less after 10 hours and returned to baseline only after 16 hours. While the initial effects were promising, the duration and intensity of the effect were not sufficient. Unlike the polar molecule norepinephrine and its aqueous ethanol vehicle, clobetasol propionate cream exhibited a slow onset of action with a gradual increase over 2 hours to a peak whitening score of 2.0 between 14 and 16 hours. There is a rapid reduction in bleaching starting at 4 p.m. and returning to baseline at 12 a.m.
  • the slower onset of action of clobetasol bleaching may be related to the physico-chemical characteristics of the active, whereby its lipophilic character results in reservoir formation and more limited distribution in viable epidermis compared to the more hydrophilic norepinephrine. It is also important to note that the pharmacodynamic mechanisms of vasoconstriction are also different for clobetasol propionate and norepinephrine.
  • a modified formula of the MIRVASO type was prepared with a high dose of 1.5% w/w of brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e (19-0155-0098/Fl). This ⁇ e evaluation was conducted to assess the impact of an increased dose on skin whitening in a vehicle similar to MIRVASO.
  • a low viscosity hydrogel composition according to the invention (19-0155-101/F1) was also tested at the same concentration. The corresponding skin whitening results for the two formulations are ⁇ shown in Figure 9. Norepinephrine solution and commercially available MIRVASO® gel (brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e 0.5%) are ⁇ also included for comparison purposes.
  • compositions thus tested are ⁇ detailed in the table above ⁇ .
  • the modified MIRVASO gel (1.5% Brimonidine tartrate 19-0155-0098/Fl) caused a substantial increase in the intensity e ⁇ of the duration of skin whitening compared to the marketed MIRVASO® gel (0.5 % Brimonidine tartrate).
  • the intensity of the whitening of the skin did not persist for a prolonged period of time as desired to solve the technical problem according to the invention.
  • a low viscosity hydrogel formulation according to the invention (19-0155-101/Fl) offered improved performance compared to the modified MIRVASO gel (1.5% Brimonidine tartrate 19-0155-0098/Fl) in terms of onset of action, peak effect and duration of action.
  • the low-viscosity hydrogel formulation according to the invention (19-0155-101/F1) demonstrated substantial performance superiority from 8 hours after application (FIG. 9).
  • Example 1 1 This example is carried out to demonstrate the advan ⁇ ages provided by increasing the concen ⁇ ra ⁇ ion of xan ⁇ hane gum in the hydrogel compositions according to the inven ⁇ ion.
  • the ⁇ ormula ⁇ ion hydrogel 19-0155.0163 contains 0.5% w/w xanthan gum while the other ⁇ ormula ⁇ ions tested 19-0155.0135/Fl e ⁇ 19-0155.01 1 1 /Fl contain 0.2% w/w xanthan gum.
  • composition according to the invention comprising a higher concentration of xanthan gum (0.5% relative to, for example, 0.2% w/w) is advantageous because the hydrogel is better retained at the site of application.
  • the composition according to the invention 190155.0163 comprising a xanthan gum concentration of 0.5% provides the best result ⁇ , comparable to that obtained with the same composition with 0.2% xanthan gum.

Abstract

L'invention concerne une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d'eau comprenant un vasoconstricteur. L'invention se caractérise en ce que la composition comprend un vasoconstricteur choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant : - du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO); - un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate, la polyvinylpyrrolidone sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison; - de la glycérine; et en ce qu'elle se présente sous forme d'hydrogel. L'invention concerne également la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, plus particulièrement dans la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d'un rayonnement notamment dans le cadre d'un traitement par radiothérapie.

Description

COMPOSITION HYDROGEL ET SES UTILISATIONS DANS LA PRÉVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DES DOMMAGES CUTANÉS CAUSÉS PAR LES RAYONNEMENTS
DOMAINE TECHNIQUE
L'invention concerne le domaine des compositions pharmaceutiques sous une forme adaptée à une administration par voie topique. Elle concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique comprenant un vasoconstricteur tel que la brimonidine ou ses sels, ainsi qu'une telle composition pour son utilisation en tan† que médicament, plus particulièrement dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements.
Parmi les types de rayonnements pouvant causer des dommages à la peau, on peu† citer les ultraviolets (UV) incluant les UVA e† UVB pouvant provoquer des coups de soleil, les rayons dans le domaine du visible, le rayonnement infrarouge (IR), les rayonnements ionisants tels que les rayons X e† les rayonnements alpha, befa, ou encore gamma ou encore les rayonnements composés de protons.
TECHNIQUE ANTERIEURE
L'un des premiers effets tissulaires de l'exposition à un rayonnement es† l'érythème, une réponse inflammatoire provoquant la vasodilatation des vaisseaux sanguins e† le rougissement de la peau. Ce††e réaction es† visible approximativement 6 à 8 heures après l'exposition UV e† disparaît au bout de 36 à 48 heures.
Il es† connu que l'application cutanée sur le visage d'un agoniste des récepteurs alpha2- adrénergiques hautement sélectif va réduire l'érythème par une vasoconstriction cutanée directe. La principale caractéristique de la vasoconstriction cutanée es† la pâleur ; en diminuant le diamètre des artérioles e† des petits vaisseaux du derme, cela entraîne une réduction immédiate du flux sanguin produisant notamment une diminution de la couleur de la peau.
Ainsi, le gel MIRVASO® (0,5%p/p de brimonidine †ar†ra†e) es† indiqué dans le traitement symptomatique de l'érythème facial associé à la rosacée chez l'adulte. Ce gel comprend outre la brimonidine tartrate, du carbomère homopolymère de type B, de la glycérine, du méthylparabène, du phénoxyétahnol, du propylène glycol, de G hydroxyde de sodium, du dioxyde de titane e† de l'eau purifiée.
La brimonidine es† plus particulièrement connue comme étant un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif. La brimonidine es† 1 000 fois plus sélective pour les récepteurs alpha2-adrénergiques que pour les récepteurs alpha 1 -adrénergiques.
La brimonidine s'es† avérée être utile dans le traitement de l'érythème causé par l'acné rosacée, e† a été proposée pour d'autres troubles cutanés, voir par exemple la demande de brevet US10/853585, la demande de brevet US10/626037 e† la demande de brevet US12/193098.
On connaît également le document brevet US2020121675 qui décrit une formulation gel comprenant 0,3% de brimonidine 0,3%, 1% d'alcool benzylique, de l'acide ascorbique, de G hydroxyanisole butylée, de l'hydroxytoluène butylée, du carbomère homopolymère de type B, de l'edétate disodium, de l'hexylène glycol, du poloxamère 407, du polyéthylène glycol 400, du polysorbate 40, de l'eau purifiée et de la froméfhamine pour le traitement de la rosacée.
Un produit topique à visée thérapeutique se compose habituellement d'un principe actif et des excipients. Lors de la formulation, le choix des excipients es† essentiel pour garantir l'efficacité du médicament par la solubilisation des principes actifs e† l'optimisation de leur pénétration cutanée, pour la stabilité de la forme galénique e† de sa texture, pour la tolérance locale e† pour l'observance thérapeutique des patients. Outre l'optimisation de chacun de ces éléments individuels, un défi complexe e† complémentaire consiste à identifier l'équilibre optimal de ces facteurs clés pour fournir un produit qui répond aux besoins des patients, des professionnels de santé e† des organismes de réglementation.
La brimonidine (†ar†ra†e) présente une stabilité chimique appropriée à une administration par voie topique e† un profil de solubilité qui offre différentes options de formulation.
Par contre, il es† généralement difficile de créer une libération e† des réservoirs cutanés avec des actifs ionisés y compris des sels car ils on† tendance à pénétrer moins facilement dans le stratum corneum (barrière composée majoritairement de lipides) . En outre, de tels actifs on† également tendance à être rapidement éliminés des tissus viables en raison de leur solubilité aqueuse.
La brimonidine es† en effet une molécule hydrophile e† présente donc une pénétration difficile à travers le stratum corneum, lipidique.
Par contre, une fois le stratum corneum traversé, la brimonidine se trouve dans un milieu hydrophile (épiderme, notamment la couche granuleuse e† la couche basale, puis derme), pour être alors éliminée entraînant donc une perte d'efficacité en termes de vasoconstriction.
La structure de la barrière formée par la peau constitue donc un véritable défi pour obtenir une formulation topique destinée à être appliquée sur la peau permettant à l'actif vasoconstricteur d'une par† de passer la couche lipidique extérieure e† ensuite de ne pas être éliminé rapidement au niveau des couches hydrophiles inférieures afin d'avoir un effet vasoconstricteur à la fois rapide, constant e† prolongé pendant une durée de 16 heures voire 24 heures.
Par ailleurs, la concentration en actif vasoconstricteur utilisée ne doit pas être trop élevée car elle entraînerai† alors un risque d'une exposition importante e† potentiellement néfaste au niveau systémique.
De plus, certains composés utilisés dans des compositions destinées à une application topique peuvent entraîner des effets secondaires qui peuvent en limiter l'utilisation e† donc l'efficacité. Par exemple, certains actifs présentent l'inconvénient majeur d'induire de l'irritation pouvant entraîner une tolérance médiocre du produit. Cela peu† ainsi créer chez le patient un comportement de non-observance du traitement e† du mécontentement à l'égard dudi† traitement. A ce† effet, la formulation du gel MIRVASO® à base de parahydroxybenzoate de méthyle, propylène glycol, carbomère, phénoxyéthanol, glycérol, titane dioxyde, sodium hydroxyde e† d'eau purifiée n'es† par exemple pas adaptée pour la prévention des lésions liées au rayonnement ; une telle formulation possède une pharmacocinétique non optimale avec une activité limitée de 6 heures à 12 heures après application. De plus, elle contient des particules de dioxyde de titane qui interfèrent avec le rayonnement si celui-ci es† utilisé à visée thérapeutique comme dans la prévention ou le traitement de radiodermite.
Or, il existe aujourd'hui un besoin de développer de nouvelles compositions permettant de limiter les effets liés à un rayonnement e† notamment ceux secondaires au traitement du cancer par radiothérapie.
Les radiodermites (ou dermatites radio-induites) son† des lésions qui peuvent être douloureuses, son† inquiétantes pour le patient e† peuvent conduire à l' arrêt transitoire ou définitif du traitement.
Le traitement des radiodermites aigües ne fai† toutefois pas l'objet d'un consensus. Différentes solutions on† été proposées, sans niveaux de satisfaction suffisants aujourd'hui pour être adoptées par tous.
Pour les radiodermites aigües de grade 1 , des émollients, appliqués quelques heures après la séance de rayons (par exemple DEXERYL®, TOPICREME®) hydratent la peau e† apportent un bien-être transitoire au patient.
Toutefois, il es† important de noter que ce††e option impose de ne pas appliquer ces produits avant la séance, pour éviter un effet bolus (augmentation locale de la dose d'irradiation) e† un risque accru de brûlure.
Certains produits plus spécifiques son† proposés sur les lésions de radiodermite tels que des crèmes à base d'acide hyaluronique, la crème TETA® ou la BIAFINE®. Il es† néanmoins rappelé ici que ces traitements n'on† pas fai† la preuve de leur efficacité e† qu'au contraire les études cliniques on† conclu à l'absence d'effet.
Les dermocorficoïdes locaux (par exemple DIPROSONE®) son† à appliquer également après la séance. Le principe théorique d'utilisation de ces produits es† de diminuer l'inflammation provoquée par la radiothérapie. Si les dermocorficoïdes n'apporten† pas de réels bénéfices sur l'évolution des radiodermites, ils son† efficaces en cas de réaction allergique locale (par exemple en cas d'eczéma lié aux adhésifs utilisés pour les marquages).
Dans le cas de radiodermites aigües, la poursuite du traitement par radiothérapie peu† être interrompue provisoirement si le radiothérapeute le juge nécessaire ou préférable, selon l'avancée du traitement e† les priorités thérapeutiques.
L'utilisation d'un vasoconstricteur topique, l'épinéphrine, a été décrite pour la prévention de la radiodermite chez des patientes atteintes d'un cancer du sein recevant une radiothérapie (James F. Cleary et al., Significan† suppression of radiation dermatitis in breas† cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017). Toutefois, un tel produit qui es† une préparation extemporanée à base d'alcool qui s'évapore, requiert d'être appliqué juste avant le traitement par radiothérapie, jusqu'à 20 minutes avant.
Par ailleurs, son effet es† limité notamment du fai† d'une durée d'action trop courte. Ainsi, seuls 50% des patientes on† présenté un bénéfice significatif dans l'étude en question.
Dans ces traitements anticancéreux déjà difficiles à supporter pour les patients, les effets secondaires peuvent être limitants e† peuvent interférer avec le déroulement optimal du traitement. Il existe donc un besoin réel de disposer de nouvelles formulations efficaces permettant de produire un effet protecteur puissant e† prolongé e† ainsi de réduire sensiblement les effets secondaires cutanés du traitement par radiothérapie.
Il existe donc un besoin de mettre au point de nouvelles formulations visant à réduire le flux sanguin dans la peau de manière puissante, prolongée, contrôlée dans le temps, limitée au site d'application e† palliant les inconvénients cités précédemment en termes de tolérance, d'efficacité e† d'observance pour les patients soumis à des rayonnements notamment pour les patients cancéreux traités par radiothérapie.
PROBLEME TECHNIQUE
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre la présente invention consiste à développer une formulation topique optimisée à base d'un vasoconstricteur bien établi, tel que la brimonidine †ar†ra†e, visant à améliorer la durée e† la puissance d'activité du vasoconstricteur pour prévenir e† réduire de manière significative les principaux effets secondaires cutanés causés par les rayonnements notamment dans le traitement du cancer par radiothérapie.
AVANTAGES APPORTES
Le Demandeur a développé une nouvelle composition topique qui améliore la durée e† la puissance de vasoconstriction en permettant une biodisponibilité du vasoconstricteur dans le derme e† l'épiderme pendant une période supérieure à 12-14 heures, pour fournir une protection de la peau contre les dommages cutanés induits par les rayonnements e† plus particulièrement contre les effets secondaires cutanés d' un traitement par radiothérapie, tou† en évitant toute interférence avec les rayons de la radiothérapie qui réduirai† l'efficacité de ceux-ci sur la tumeur traitée ou le champ d'irradiation.
Des combinaisons complexes e† difficiles à prévoir de solvants polaires de faible poids moléculaire (inférieur à 150 g/mol, préférentiellement inférieur à 100 g/mol) e† de solvants polaires de plus gros poids moléculaire (supérieur à 150 g/mol, préférentiellement entre 350-650 g/mol) on† été développées afin de créer un réservoir de vasoconstricteur à la surface de la peau e† dans les couches supérieures du stratum corneum. Or, la formation de réservoirs de composés hydrophiles es† beaucoup plus complexe que pour les agents lipophiles car les composés polaires ne se répartissent pas dans le stratum corneum aussi facilement que des composés lipophiles. En outre, les composés hydrophiles se répartissent plus librement dans les tissus viables e† son† éliminés par la circulation du sang dans le système vasculaire local sous- jacen†. Ainsi, il faut identifier un équilibre composifionnel optimal e† complexe pour moduler les variables comme la thermodynamique, la solubilité superficielle résiduelle, la solubilité dans le stratum corneum, la pénétration et la rémanence dans les tissus viables (effets de fraction / traînée de solvant).
En plus des paramètres décrits ci-dessus, les éléments qui son† importants pour créer des formes posologiques e† des produits finis acceptables on† également été pris en compte lors du développement des compositions selon l'invention. Les compositions selon l'invention on† été établies autour de systèmes de solvants optimaux qui facilitent l'administration cutanée e† fournissent une stabilité physique, chimique e† microbiologique adéquate, en plus d'une tolérance locale appropriée e† d'une élégance cosmétique.
La composition topique optimisée ainsi proposée par le Demandeur améliore la durée de vasoconstriction (d'une durée d'au moins 14 heures jusqu'à 24 heures) ainsi que la puissance de celle-ci sans perturber le passage du rayonnement au travers de la peau, ce qui compromettrai† son efficacité.
La composition selon l'invention va permettre la création d'un réservoir d'actif vasoconstricteur polaire au niveau du stratum corneum, phénomène habituellement obtenu seulement avec des molécules lipophiles telles que des corticostéroïdes, les molécules polaires étant généralement « lessivées » rapidement par la circulation sanguine. Ceci permet une durée de persistance dans la peau e† donc un effet maximal e† rapide lors de chaque ré application e† offre une flexibilité d'utilisation aux patients e† aux radiothérapeutes.
L'optimisation de la composition adaptée notamment au traitement par radiothérapie permet de favoriser l'observance du patient e† de maximiser l'efficacité du traitement anticancéreux.
Aussi, la nouvelle formulation topique ainsi développée par le Demandeur es† bien tolérée car non-irritante ou très faiblement irritante par rapport aux compositions de l'art antérieur, avec une pénétration cutanée e† une solubilisation de la brimonidine tartrate améliorées.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention mises au point son† également économiques, faciles e† rapides à préparer.
SOLUTION TECHNIQUE
La solution à ce problème posé a pour premier objet une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d'eau comprenant un vasoconstricteur, ledit vasoconstricteur étant choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate, la polyvinylpyrrolidone (PVP) sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison, préférentiellement un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ; et
- de la glycérine ; ladite composition se présentant sous forme d'hydrogel.
Elle a également pour second objet une composition selon l'invention pour son utilisation comme médicament.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS
L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent, au regard des figures annexées dans lesquelles :
La Figure 1 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel 19-0155.0058/Fl , 19-0155.0059/Fl , 19-0155.0060/Fl et 19-0155.0061 /Fl .
La Figure 2 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel 19-0155.0100/Fl et 19-0155.0101 /Fl .
La Figure 3 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel comprenant éventuellement un antioxydant et un tensioactif : 19- 0155.01 1 1 /Fl (contrôle ; sans antioxydant, sans agent solubilisant), 19-0155.01 17/Fl (l% Tween 80 et 0,1% BH A), 19-0155.0121 /Fl (1 .5% Tween 80 et 0,1% BHA), 19-0155.0124/Fl (1% Kolliphor RH40 et 0,1% DL Tocopherol), et 19-0155.0125/Fl (3% Kolliphor RH40 and 1% DL Tocopherol).
La Figure 4 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel 19-0155.0101 /Fl , 19-0155.01 1 1 /Fl et 19-0155.01 12/Fl .
La Figure 5 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions hydrogel actives (comprenant la brimonidine tartrate) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule).
La Figure 6 représente les scores moyens d'érythème obtenus avec différentes compositions hydrogel actives (comprenant la brimonidine tartrate) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule).
La Figure 7 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec une même composition hydrogel en faisant varier la concentration en actif (brimonidine tartrate 1 ,5%, 0,75%, 0,25% et 0, 15% p/p) .
La Figure 8 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec des produits vasoconstricteurs de référence.
La Figure 9 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus de manière comparative entre une composition hydrogel selon l'invention et une composition MIRVASO modifiée 1 ,5% p/p de brimonidine tartrate (19-0155-0098/Fl ) ainsi qu'avec une solution Norepinephrine et le produit MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate).
La Figure 10 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus de manière comparative entre une composition hydrogel selon l'invention contenant différentes concentrations en gomme xanthane et le produit MIRVASO®. DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION
L'invention concerne une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d'eau comprenant un vasoconsfricfeur.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle se présente sous forme d'hydrogel.
Les hydrogels son† définis comme des matrices polymériques tridimensionnelles hydrophiles capables d'absorber e† de gonfler avec de l'eau sans se dissoudre.
Typiquement, une des limitations des hydrogels es† qu'ils ne son† pas compatibles avec des actifs ou excipients lipophiles, connus pour favoriser la délivrance cutanée e† présenter de bonnes qualités sensorielles, sans l'addition de solvants pharmaceutiquemen† acceptables qui son† de nature hydrophile. Toutefois, si des concentrations excessives de solvants polaires inappropriés son† utilisées dans les compositions d'hydrogel susmentionnées, la tolérabilité e† les caractéristiques organoleptiques peuvent être compromises.
Les hydrogels son† des formes galéniques avantageusement utilisées pour un traitement topique des maladies de la peau car ils son† généralement très bien tolérés e† facilitent l'application de l'ingrédient actif. Ces attributs son† associés à une teneur en eau élevée e† à l'utilisation d'agents gélifiants polymères efficaces e† biocompatibles.
Une telle composition es† avantageusement adaptée à la délivrance d'actifs hydrophiles tels que la brimonidine, e† préférentiellement la brimonidine †ar†ra†e e† favorise la pénétration dans la peau e† la perméation à travers la peau.
Les hydrogels selon l'invention son† à faible viscosité e† peuvent être étalés facilement sur le site d'application au niveau de la peau. Ils permettent une absorption relativement rapide du produit fini tou† en laissant un résidu minimal à la surface de la peau après un séchage rapide avec plus aucune sensation de résidu moins de 10 minutes après application, avantageusement moins de 5 minutes, plus avantageusement moins de 2 minutes e† encore plus avantageusement moins d'une minute après application.
Les compositions topiques selon l'invention on† une viscosité comprise entre 50 cps e† 3000 cps, préférentiellement entre 300 cps e† 2800 cps, par exemple d'environ 500 cps, 1000 cps, 1500 cps, 1600 cps, 1700 cps, 1800 cps, 2000 cps, 2500 cps ou 2750 cps.
Les hydrogels selon l'invention offrent également une sensation hydratante grâce à une forte teneur en eau e† en glycol ainsi que la possibilité d'utiliser des polymères pour moduler la rétention d'eau e† la solubilisation prolongée de l'actif à la surface de la peau e† ainsi prolonger la durée d'efficacité de vasoconstriction suite à l'administration cutanée.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend un vasoconstricteur choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Ace†a†e (KOLLIDON VA 64®), la polyvinylpyrrolidone (PVP) sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison, préférentiellement un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe comme agent filmogène hydrophile ; e†
- de la glycérine.
Par sels ou sels pharmaceufiquemen† accepfable(s), on entend les sels d'un composé d'intérêt qui son† sûrs e† efficaces pour une utilisation topique chez des mammifères e† qui possèdent une activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceufiquemen† acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceufiquemen† acceptables comprennent, mais ne son† pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate e† le pamoate (c'est- à-dire le l ,l '-méthylène-bis-(2- hydroxy-3-naph†oa†e)). Certains composés utilisés dans la présente invention peuvent former des sels pharmaceufiquemen† acceptables avec différents acides aminés. Des sels de base adaptés comprennent, mais ne son† pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, e† diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceufiquemen† acceptables, voir BERGE et al., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977). Dans le présent contexte, le terme « hydrate » désigne un composé d'intérêt, ou un sel pharmaceufiquemen† acceptable de celui-ci qui comprend en outre une quantité stoechiométrique ou non stoechiométrique d'eau liée à celui-ci par des forces intermoléculaires non covalentes.
De préférence, la brimonidine utilisée dans les compositions selon l'invention es† la brimonidine tartrate, bien que la forme sel présente un défi d'un point de vue stabilité pour une formulation hydrogel.
En effet, les sels peuvent interagir avec des tensioactifs e† des polymères non ioniques e† réduire leur solubilité aqueuse e† ainsi nuire à la stabilité physique de la formulation semi-solide. Inversement, la forme saline de l'actif génère une solubilité aqueuse relativement élevée e† permet avantageusement la conception e† l'évaluation de formulations à base aqueuse, qui peuvent offrir des performances améliorées en termes de tolérance sensorielle e† locale.
Des concentrations comprises entre 0,15% e† 3,00% de brimonidine ou ses sels, préférentiellement de brimonidine tartrate, en poids du poids total de la composition son† préférentiellement utilisées pour obtenir l'efficacité e† une durée de l'effet améliorée jusqu'à 24 heures après application tou† en prévenant tou† risque d'exposition systémique.
De préférence, la composition selon l'invention comprend la brimonidine ou ses sels, de préférence la brimonidine tartrate à une concentration comprise entre 0,50% e† 2,50% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,75% e† 1 ,50% p/p, plus préférentiellement entre 1 ,00% e† 1 ,50% p/p, encore plus préférentiellement de 1 ,00% ou 1 ,50% P/P· La concentration en brimonidine, de préférence en brimonidine fartrafe, e† la dose ainsi appliquée es† avantageusement adaptée en fonction du site d'application.
En effet, la barrière constituée par la peau es† plus épaisse notamment en termes de stratum corneum à traverser au niveau des pieds e† des mains que du cuir chevelu, le reste du corps e† en particulier la poitrine, présentant une épaisseur intermédiaire. Ainsi, pour une même dose, la concentration préférentiellement utilisée es† avantageusement inférieure au niveau du cuir chevelu, par exemple de l'ordre de 0,15-0,5% p/p, par rapport à celle utilisée sur le reste du corps, par exemple la poitrine avec une concentration de 0,75-1 ,5% p/p, ou encore à celle utilisée au niveau des pieds e† des mains, par exemple 1 ,5-3% p/p.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend du polyéthylène glycol (PEG) en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO).
Bien que les polyéthylène glycols (PEG) de faible poids moléculaire soient communément utilisés dans les produits topiques, principalement parce qu'ils son† généralement des solvants efficaces pour de nombreux types d'ingrédients actifs, ils ne son† pas nécessairement les excipients les plus efficaces en termes d'administration topique.
Ceci es† essentiellement lié à leur polarité e† poids moléculaires élevés qui limitent leur absorption par la peau. Ces propriétés limitent le potentiel de véhicule du solvant (effet de traction) de l'actif dans la peau. Cela se produit généralement lorsqu'un solvant se dissout dans la peau e† transporte le soluté dissous dans la peau.
En outre, la capacité de solubilisation élevée des PEG peu† entraîner une thermodynamique sous-optimale pour une administration topique, e† lorsqu'elle es† utilisée à des concentrations élevées, la transformation du produit, souvent associée à l'évaporation de composants volatils tels que l'eau, ne peu† pas être utilisée pour améliorer la libération cutanée. Lorsqu'elles son† considérées de manière holistique, ces caractéristiques peuvent réduire l'efficacité de l'administration, même si des concentrations élevées son† possibles ; une grande partie de la dose appliquée d'agents topiques reste à la surface de la peau ou es† perdue dans l'environnement par transfert de contact.
Une efficacité d'administration accrue, fraction de la dose appliquée, peu† limiter la nécessité d'augmenter la dose pour atteindre des niveaux ciblés d'administration cutanée e† la nécessité d'utiliser des concentrations élevées de PEG.
Il a également été démontré que la pénétration e† la perméation des PEG dépendent de leur poids moléculaire.
Néanmoins, dans les compositions hydrogels selon l'invention, les PEG son† essentiels à la formulation topique.
Les PEG de petits poids moléculaires jusqu'à PEG-600, tels que PEG-200, PEG-300, PEG- 400, ou encore PEG-400 SR son† préférentiellement utilisés, plus préférentiellement PEG-400 e† encore plus préférentiellement PEG-400 SR favorisant avantageusement la stabilité e† la tolérance de la composition hydrogel selon l'invention en limitan† le potentiel d'irritation, éliminant les impuretés polaires et réduisant ainsi l'interaction excipient-actif (brimonidine farfrafe) e† la dégradation ultérieure de l'actif.
Bien que le PEG-400 ou le PEG-400 SR présente une pénétration relativement faible dans le stratum corneum en raison de son poids moléculaire et de sa polarité élevée (faible coefficient de partage), il es† le PEG préférentiellement utilisé dans la composition hydrogel selon l'invention pour réduire la vitesse de précipitation de l'actif à la surface de la peau e† dans les couches supérieures du stratum corneum, pour une solubilisation superficielle. Ceci favorise l'administration de manière prolongée de la brimonidine tartrate dans les couches viables de la peau e† spécifiquement dans le système vasculaire du plexus dermique où se trouve le site cible de la brimonidine †ar†ra†e. Le PEG-400 ou PEG-400 SR présente une solubilité adéquate pour favoriser une meilleure rétention de la brimonidine †ar†ra†e en solution à la surface de la peau e† dans les couches supérieures du stratum corneum.
De préférence, la composition selon l'invention comprend le PEG à une concentration comprise entre 1% e† 20% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 5% e† 15%, plus préférentiellement de 10%.
Le propylène glycol (PG, 1 ,2-propanediol) es† un liquide transparent, incolore e† hygroscopique qui es† largement utilisé comme solvant e† conservateur dans une variété de formules pharmaceutiques parentérales e† non parentérales.
Le PG es† connu pour être un meilleur solvant général que la glycérine e† dissout une grande variété de matériaux, y compris les corticostéroïdes, les phénols, les barbituriques, les vitamines (A e† D), la plupart des alcaloïdes e† de nombreux anesthésiques locaux.
Cependant, dans le cas de la brimonidine tartrate, le PG présente 50% de la capacité solubilisante de la glycérine.
En tan† qu'agen† antibactérien, le PG possède un effet similaire à celui de l'éthanol ; cependant, il es† légèrement moins efficace contre les moisissures avec un profil comparable à la glycérine.
Le PG présente également une certaine volatilité : bien qu'une fraction de la dose appliquée s'évapore lors de son application sur la peau ou tou† au moins dans les 37 heures après son application, une portion beaucoup plus grande pénètre dans le stratum corneum e† pénètre dans les couches profondes de la peau.
La pénétration relativement rapide du PG à travers le stratum corneum e† sa volatilité peuvent épuiser le véhicule résiduel de son solvant, augmenter l'activité thermodynamique de l'actif dans le véhicule e† ainsi modifier la force motrice de diffusion. En outre, la pénétration e† la perméation du PG peuvent également perturber la barrière lipidique du stratum corneum e† par conséquent réduire la résistance diffusionnelle.
Le PG possède ainsi des propriétés physico-chimiques favorables en termes de pénétration e† de perméation cutanées e† es† absorbé par voie cutanée. Par conséquent, les solutés qui son† facilement dissous par le PG (c'est-à-dire une affinité élevée pour le solvant/véhicule) peuvent avantageusement bénéficier d'une amélioration de leur pénétration cutanée via un mécanisme de résistance au solvant ou des effets de fraction.
Même si des données pour divers composés son† décrites dans la littérature comme indiquant que la délivrance cutanée de composés pharmaceutiquemen† pertinents peu† être améliorée par le PG, il n'es† pas évident pour l'homme du métier de prédire ses caractéristiques en termes de stabilité, efficacité de perméation de l'actif notamment avec de la brimonidine †ar†ra†e, e† tolérabilité lorsqu'il es† utilisé dans un système complexe de solvant pour obtenir des compositions topiques selon l'invention qui soient efficaces, stables e† pharmaceutiquemen† acceptables.
A fortiori, le PG es† connu pour pénétrer la peau plus rapidement que la plupart des actifs e† que donc la précipitation de l'actif à la surface de la peau va limiter sa durée d'action.
De plus, les concentrations d'utilisation in vivo du PG son† généralement limitées à environ 20% p/p ou moins, pour éviter des réactions d'irritation locales e† engendrer des problèmes de toxicité systémique.
Le choix d'utiliser le PG comme solvant e† amplificateur de pénétration dans les compositions topiques selon l'invention n'es† pas facilement prévisible en raison de la solubilité e† d'autres variables liées au véhicule.
De préférence, la composition selon l'invention comprend le PG à une concentration comprise entre 5% e† 40% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 10% e† 30%, plus préférentiellement entre 15% e† 25%, encore plus préférentiellement de 20%.
Le diméthylsulfoxyde (DMSO) es† un solvant aprotique incolore, inodore, miscible à l'eau e† hygroscopique. Il es† connu pour ses capacités à dissoudre de nombreuses petites molécules polaires e† non polaires en plus de plusieurs agents polymères ainsi que comme agent facilitant la pénétration de composés hydrophiles e† lipophiles, y compris des agents antiviraux, des stéroïdes e† des antibiotiques.
Plusieurs mécanismes potentiels de pénétration cutanée on† été décrits pour le DMSO, notamment :
• modification de la conformation intercellulaire de la kératine, de la forme hélicoïdale en feuille† b (beta),
• déplacement de l'eau liée de la kératine,
• extraction des lipides cutanés,
• interaction avec les groupes lipidiques de la tête polaire entraînant une fluidité lipidique e† une résistance diffusionnelle réduite,
• interaction avec les chaînes alkyles lipidiques dans le stratum corneum,
• répartition accrue du véhicule dans le stratum corneum via l'augmentation de la solubilité des perméants dans le domaine aqueux entre les bicouches lipidiques.
Il es† ainsi connu que le DMSO pénètre e† imprègne facilement la peau. De manière surprenante, le DMSO peut également fournir un effet de traînée de solvant en fermes d'administration d'actif par voie cutanée.
Les effets du DMSO dépendent de sa concentration. Généralement des systèmes de co solvants contenant une concentration en DMSO supérieure à 60% p/p produisent une efficacité optimale.
De telles concentrations relativement élevées de DMSO peuvent toutefois provoquer notamment des érythèmes et des irritations.
Ces facteurs limifenf l'utilisation du DMSO dans des compositions topiques et fransdermiques à des concentrations élevées.
À une concentration plus faible, le DMSO peu† être utilisé comme solubilisant d'actif au niveau du stratum corneum, par exemple à une concentration de 45% dans le produit analgésique topique PENNSAID®.
Dans les compositions selon l'invention, le DMSO es† préférentiellement utilisé à une concentration limitée par rapport à celles de l'art antérieur précité, inférieure à 20% p/p, préférentiellement inférieure à 10% p/p, plus préférentiellement de l'ordre de 5% p/p.
De manière avantageuse, la solubilité relativement élevée de la brimonidine †ar†ra†e dans le DMSO couplée à une concentration limitée en ton† un solvant préféré pour les compositions selon l'invention.
Il es† particulièrement avantageux dans le cadre des compositions hydrogel selon l'invention de contrôler le rapport PEG:PG et/ou PEG:DMSO.
Des concentrations trop élevées pour l'association PEG en combinaison avec PG et/ou DMSO, supérieures à 50% p/p on† des incidences négatives en termes d'intensité de vasoconstriction de la brimonidine tartrate.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, PEG e† PG son† utilisés suivant un ratio de 1 :1 à 1 :5, préférentiellement 1 :2.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, PEG e† DMSO son† utilisés suivant un ratio de 1 : 1 à 5: 1 , préférentiellement 2: 1 .
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré des compositions hydrogel selon l'invention, le PEG es† pris en combinaison avec le PG seulement, plus préférentiellement une combinaison PEG-400 SR e† PG.
De préférence, la composition selon l'invention comprend du polyéthylène glycol (PEG) à une concentration de 10% en poids du poids total de la composition en combinaison avec du propylène glycol (PG) à une concentration de 20% en poids du poids total de la composition.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate, la polyvinylpyrrolidone (PVP) sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison.
De préférence, la composition selon l'invention comprend l'agent filmogène hydrophile, pris seul ou en combinaison, à une concentration comprise entre 0,1% e† 1 ,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,25% e† 1 ,4%, plus préférentiellement entre 0,5% et 1 ,3%, plus préférentiellement encore entre 0,75 et 1 ,25, encore plus préférentiellement de 1%.
Préférentiellement, la composition topique selon G invention comprend un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe (KOLLIDON VA 64®) comme agent filmogène hydrophile.
De préférence, la composition selon l'invention comprend le copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe (KOLLIDON VA 64®) à une concentration comprise entre 0,1% et 1 ,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,25% et 1 ,4%, plus préférentiellement entre 0,5% et 1 ,3%, plus préférentiellement encore entre 0,75 et 1 ,25, encore plus préférentiellement de 1%.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend en outre de la glycérine.
La glycérine (glycérol) es† un humectant bien connu qui peu† augmenter la rétention d'eau dans le stratum corneum e† améliorer l'hydratation.
La glycérine es† également connue e† utilisée pour renforcer le fonctionnement normal de la barrière cutanée, favoriser l'élasticité e† la plasticité de la peau, améliorer la douceur de la peau e† procurer des effets an†i-irri†an†s. La glycérine es† en effet capable d'attirer l'eau dans le stratum corneum à partir de l'épiderme e† de l'atmosphère.
En raison de sa polarité relativement élevée, la glycérine ne pénètre pas dans la peau au même degré e† profondeur que le propylène glycol mais peu† s'accumuler e† former un réservoir dans les régions hydrophiles du stratum corneum e† augmenter la teneur en eau.
L'interaction de la glycérine avec le stratum corneum, sa distribution cutanée e† sa solubilité relativement élevée pour la brimonidine tartrate (deux fois supérieure à celle du propylène glycol) offrent des avantages en termes d'amélioration de l'administration cutanée e† de prolongation de la pénétration cutanée sans engendrer d'effe† collant à la surface de la peau.
De préférence, la composition selon l'invention comprend la glycérine à une concentration comprise entre 1% e† 20% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 2% e† 15%, plus préférentiellement entre 3% e† 10%, encore plus préférentiellement de 4%.
De manière particulièrement avantageuse, l'association de PG e† de glycérine améliore la distribution de l'actif, préférentiellement la brimonidine †ar†ra†e dans le stratum corneum.
De plus, de manière avantageuse, le DMSO fourni† une fonction similaire au PG mais avec une solubilité plus élevée pour la brimonidine †ar†ra†e. Ce différentiel de solubilité es† un avantage pour l'administration cutanée.
De préférence, la composition topique selon l'invention comprend en outre un agent gélifiant choisi parmi la gomme xanthane e† l'hydroxyethylcellulose (HEC), pris seuls ou en combinaison, plus préférentiellement la composition topique selon l'invention comprend au moins la gomme xanthane comme agent gélifiant. 14
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend la gomme xanthane et/ou la HEC à une concentration comprise entre 0,1% et 1 ,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,2% et 1%, plus préférentiellement entre 0,2% et 0,75%, encore plus préférentiellement respectivement de 0,2-0, 5% pour la gomme xanthane et 0,3-0, 5% pour la HEC préférentiellement pris en combinaison.
Des exemples de compositions hydrogel selon l'invention comprenant de la gomme xanthane (XANTHANE FNCSP-PC®) et/ou HEC (NATROSOL 250HHX®) sont indiqués dans le Tableau 1 ci-après.
Tableau 1 :
Figure imgf000016_0001
Un film mixte souple est ainsi avantageusement formé à la surface de la peau avec la gomme xanthane et/ou HEC et le copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) en plus des autres solvants non volatils, PG et du PEG permettant de créer un réservoir de brimonidine, de préférence de brimonidine tartrate, et ainsi de ralentir la précipitation de la brimonidine et de prolonger sa durée d'action. De préférence, la composition topique selon l'invention comprend en outre un antioxydant naturel ou synthétique, ou un capteur de radicaux libres. L'antioxydant est préférentiellement choisi parmi l'hydroxyanisole bufylé (BHA), le DL- focophérol, le bufylhydroxyfoluène (BHT), le propaldehyde, l'ascorbate palmifafe ou le glutathion, pris seul ou en mélange, préférentiellement le BHA ef/ou le DL-focophérol.
L' antioxydant es† préférentiellement utilisé dans les compositions hydrogel selon l'invention à une concentration comprise entre 0,01% e† 4,0% en poids du poids total de la composition, plus préférentiellement entre 0,1 % e† 1 ,0% p/p, encore plus préférentiellement de 0,1%, par exemple le BHA à 0,1% p/p et/ou le DL-tocophérol à 0,1 % p/p.
De préférence, la composition préférentiellement utilisée selon l'invention comprend le capteur de radicaux libres, préférentiellement l'amifostine, à une concentration comprise entre 0,1% e† 3% en poids du poids total de la composition, par exemple de 2,5% p/p.
De préférence, lorsque la composition topique selon l'invention comprend un antioxydant, elle comprend en outre un polysorbate, préférentiellement le polysorbate 80 (TWEEN 80 SR®) et/ou de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40 (KOLLIPHOR RH 40®).
Préférentiellement la composition topique selon l'invention comprend moins de 5% de polysorbate, préférentiellement le polysorbate 80 (TWEEN 80 SR®), en poids du poids total de la composition, plus préférentiellement 1 -1 ,5%, encore plus préférentiellement 1%, et/ou moins de 3% d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40 en poids du poids total de la composition, préférentiellement 1% d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40.
De préférence, la composition topique selon l'invention comprend en outre de l'alcool oléique (KOLLICREAM OA®) e† de la vitamine E, pris seuls ou en combinaison.
L'incorporation d'une phase solvant hydrophile avec des solvants qui on† des propriétés hygroscopiques, humectantes e† revitalisantes de la peau, y compris le PG e† la glycérine, permet d'améliorer la solubilité de la brimonidine tartrate dans le stratum corneum e† d'y augmenter la teneur en eau.
L'incorporation avantageusement d'antioxydants améliore la stabilité de l'actif.
Les compositions hydrogel selon l'invention permettent ainsi d'améliorer e† de prolonger l'administration cutanée de la brimonidine †ar†ra†e e† de répondre aux besoins des patients avec une vasoconstriction locale adéquate e† prolongée e† une protection de l'épiderme e† du derme supérieure par rapport aux espèces réactives de l'oxygène e† des médiateurs inflammatoires.
De telles compositions selon l'invention son† faciles à appliquer e† peuvent être appliquées sur les peaux potentiellement irritées.
Elles offrent un séchage rapide avec un résidu minime sur la peau.
Les compositions topiques selon l'invention on† un pH compris entre 4,0 e† 6,0, préférentiellement entre 4,2 e† 5,5, plus préférentiellement entre 4,3 e† 5,0, encore plus préférentiellement de 4,5.
Un autre objet de l'invention concerne une composition hydrogel selon l'invention pour son utilisation comme médicament. De préférence, la composition hydrogel selon l'invention est utilisée pour la prévention et/ou le traitement des dommages causés par les rayonnements, que ces rayonnements soient des photons ou des protons et qu'ils soient naturels, thérapeutiques ou accidentels, incluant les ultraviolets (UV) y compris les UVA et UVB pouvant provoquer des coups de soleil, les rayons dans le domaine du visible, le rayonnement infrarouge (IR), ou encore les rayonnements ionisants tels que les rayons X et les rayonnements alpha, beta, gamma ou encore les faisceaux de protons.
Plus préférentiellement, la composition hydrogel selon l'invention est utilisée pour la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d'un traitement par radiothérapie, par exemple par rayons X ou par protons.
EXEMPLES
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants :
Exemple 1 : Mesure de la saturation de solubilité dans des solvants purs
Méthode
Des solutions saturées ont été préparées en ajoutant un excès de substance médicamenteuse à divers solvants et en stockant les échantillons dans des récipients scellés pendant 24 heures à température ambiante sous agitation continue.
La majorité des échantillons ont été agités par un agitateur magnétique ; cependant, dans le cas d'échantillons visqueux (par exemple pour la glycérine pure), les échantillons ont été agités en utilisant un mélangeur rotatif. La vitesse du mélangeur rotatif a été ajustée pour assurer un mélange approprié de l'échantillon et ceci impliquant généralement des vitesses de rotation plus lentes.
Une fois la période d'équilibrage terminée, les échantillons ont été centrifugés ou filtrés et la brimonidine tartrate a été quantifiée en utilisant le système Thermo Scientific Dionex U3000 UPLC-UV. Les conditions chromatographiques sont décrites ci-dessous:
• Colonne: Sunfire Cl 8 150 mm x 4,6 mm, 3,5 miti
• Température de la colonne: 40 ° C
• Volume d'injection: 5mI
• Débit: 0,8 ml / minute
• Détection UV: 246 nm
Résultats
Les résultats de saturation de solubilité de chaque solvant utilisé indépendamment déterminés par UPLC-UV sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2 :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
* pics de dégradation observés après réinjection T + 72 heures ** pics de dégradation observés après réinjection T + 24 heures.
*** solubilité visuelle effectuée. En raison de la forte solubilité observée, l'analyse UPLC-UV n'a pas été effectuée.
**** Monographie de produit: PrALPHAGAN®, fartrafe de brimonidine, solution ophtalmique 0,2% p/v t - Conditions non spécifiées Conclusion
D'après les résultats ainsi obtenus, le DMSO apparaît être un excellent solvant pour la brimonidine fartrafe et la saturation n'a pas été atteinte même après l'addition de 8,5% p/p de brimonidine fartrafe.
L'eau apparaît être le deuxième meilleur solvant : la forme sel de l'actif favorise probablement sa solubilité dans l'eau.
Ensuite, on retrouve par ordre décroissant la glycérine (GLY), les glucames, le propylène glycol (PG) et le PEG-400.
La solubilité observée pour les autres solvants es† sensiblement inférieure e† n'offre pas un résulta† de solubilité de la brimonidine †ar†ra†e satisfaisant.
Il es† intéressant de noter que des solvants bien connus tels que le Transcutol e† le DMI apparaissent être des solvants beaucoup moins efficaces que la glycérine ou le propylène glycol pour la brimonidine †ar†ra†e.
Exemple 2 : Mesure de la saturation de solubilité dans des mélanges de solvants Méthode
Des solutions saturées on† été préparées, incubées e† dosées comme décrit dans l'exemple 1.
Résultats
Les résultats de saturation de solubilité de différents mélanges de solvants déterminés par
UPLC-UV son† résumés dans le tableau 3. Tableau 3 :
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Conclusion
Comme attendu, les mélanges non aqueux de solvants apparaissent posséder un pouvoir de solubilisation moindre que les mélanges contenant de l'eau.
Néanmoins, d'après les résultats ainsi obtenus, il apparaît que le mélange non volatil contenant du PG/PEG-400/GLY/PVP (20:10:5:1) a pu solubiliser environ 22% de l'actif par rapport au mélange aqueux PG/PEG-400/GLY/PVP/eau (20:10:5:1 :40). Cela indique que les composants polaires non volatils d'un gel aqueux pourraient avoir une certaine capacité à dissoudre la brimonidine tartrate à la surface de la peau e† dans le stratum corneum dans la formule résiduelle même lorsque l'eau se serai† évaporée.
Si des concentrations de 1% ou 1,5% de brimonidine †ar†ra†e son† utilisées, il es† possible que l'actif soi† à environ 30% ou 50% de saturation, respectivement, dans la phase aqueuse solvantée de la formulation primaire avant application. Cependant, lors de l'application de la formulation sur la surface de la peau, l'eau va s'évaporer relativement rapidement.
Les résultats obtenus apparaissent donc être avantageux d'un point de vue de la stabilité physique de la formulation mais pas nécessairement d'un point de vue de la distribution cutanée conventionnelle e† l'activité thermodynamique serai† relativement faible.
Exemple 3 : Mesure de la stabilité dans des solvants uniques et des mélanges préliminaires de solvants
Les combinaisons de solvants on† été préparées comme décrit dans le tableau 4. Afin de faciliter l'évaluation, 0,1% de brimonidine †ar†ra†e a été ajouté à chaque mélange. Les échantillons on† été conservés à température ambiante, 40°C e† 50°C pendant 1 mois avec des intervalles d'échantillonnage de T = 0 e† T = 1 mois.
Tableau 4 : Mélanges de solvants utilisés pour évaluer la compatibilité avec la brimonidine tartrate
Figure imgf000020_0002
Les données de compatibilité générées dans ce††e étude son† résumées dans le tableau
5. Tableau 5 : Compatibilité de la brimonidine tartrate dans les mélanges de solvants après stockage à température ambiante, 40°C et 50°C pendant 1 mois
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
D'après les résultats obtenus, les valeurs moyennes se situent entre 99,36% et 101,45% avec un écart-type relatif de moins de 1%.
Les mélanges de solvants sans Glucam E20 présentent le profil de stabilité le plus favorable et la glycérine semble améliorer la stabilité. Lorsque le Glucam E10 a été inclus dans les compositions à une concentration de 5%, la stabilité de la brimonidine farfrafe s'es† améliorée. Les valeurs du dosage de la bimonidine tartrate on† tendance à diminuer avec l'augmentation de la concentration en Glucams. Le mélange de solvants le plus stable a été obtenu pour M8 (30% de Transcutol dans l'eau) puis pour Ml (DMSO 10%, Glucam E10 5% e† Glycérine 5% dans l'eau).
Les données obtenues indiquent que l'utilisation de Glucam E10 e† E20 augmente le risque d'instabilité de la brimonidine tartrate. Le transcutol, le DMSO e† la glycérine présentent en revanche des profils de compatibilité acceptables.
Exemple 4 : Evaluation de l'effet de différents solvants dans des formulations selon l'invention sur le blanchiment de la peau
Dans la formulation selon l'invention, le propylèneglycol (PG), le diméthylsulfoxyde (DMSO) e† le polyéthylèneglycol 400 (PEG-400) on† été identifiés comme des solvants d'intérêt pour la brimonidine tartrate.
On a fai† varier la concentration de ces solvants dans différentes formulations d'hydrogel de faible viscosité (tableau 6) e† le blanchiment de la peau a été évalué en utilisant le modèle de blanchiment de la peau. Le choix des différentes concentrations pour chaque solvant testé a été basé sur des données de solubilité e† des considérations de tolérance locale. Par exemple, le DMSO étant un meilleur solvant que le PG pour la brimonidine tartrate, une concentration plus faible a été choisie pour créer une activité thermodynamique plus favorable dans la formule résiduelle.
Dans ces exemples de formules d'hydrogel, l'hydroxyéthylcellulose (HEC, Natrasol HHX) a été utilisée comme agent gélifiant.
Tableau 6 : Compositions d'hydrogel à faible viscosité contenant diverses quantités de PG, DMSO e† PEG-400
Figure imgf000022_0002
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Les scores de blanchiment de la peau sont représentés graphiquement à la Figure 1 (moyenne de 3 répétitions) et les tendances ont été utilisées pour interpréter les données.
D'après les résultats ainsi obtenus, il apparaît que les formules contenant du PG on† généré un début d'action plus rapide avec des scores de blanchiment de pointe plus élevés que les équivalents DMSO.
Le meilleur résulta† a été obtenu avec la formule contenant 20% de PG e† 10% de PEG- 400 (19-0155.0059/Fl) qui a engendré le plus grand blanchiment de la peau avec un début d'action rapide e† une durée d'action prolongée. Le profil de blanchiment de la peau obtenu avec la formule 19-0155.0059/Fl présente le meilleur équilibre en termes de rapidité d'action, d'intensité e† de durée du blanchiment de la peau.
Exemple 5 : Evaluation de l'effet de différents polymères dans des formulations selon l'invention sur le blanchiment de la peau
On a testé l'effet de plusieurs ingrédients de base de formulation sur le blanchiment de la peau dans différentes formulations d'hydrogel à faible viscosité (tableau 7). Aussi, les formulations testées comprennent toutes de la gomme xanthane qui présente des avantages en termes de stabilité.
Tableau 7 : Compositions hydrogel à faible viscosité 19-0155.0100/Fl, 19-0155.0101 /Fl, 19- 0155.011 1/Fl et 19-0155.0112/Fl
Figure imgf000023_0002
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D'après les résultats ainsi obtenus et illustrés à la Figure 2, les deux hydrogels de faible viscosité testés on† généré des profils de blanchiment de la peau acceptables. Le même système de solvant (20% de PG + 10% de PEG-400) a été utilisé dans chacune des deux compositions mais les combinaisons de polymères son† différentes en ce que la formule 19- 0155.0100/Fl contient du KOLLIDON VA-64®, du NATROSOL HEC® e† de la gomme de xanthane tandis que la formule 19-0155.0101/Fl contient uniquement de la gomme xanthane. Par conséquent, la formule 19-0155.0100/Fl présente une viscosité plus élevée e† une plus grande adhérence à la peau après l'application que la formule 19-0155.0101 /Fl .
Il y a une tendance vers un blanchiment plus élevé pour la formule 19-0155.0100/Fl e† un blanchiment légèrement plus prolongé pour la formule 19-0155.0101/Fl .
Une différence significative entre les compositions a été observée en termes organoleptique e† de temps de séchage.
La formule 19-0155.0100/Fl qui contient du KOLLIDON VA-64®, du NATROSOL HEC® e† de la gomme xanthane bien que présentant des qualités sensorielles un peu moins agréables en s'avérant un peu plus collante lors de l'application e† nécessitant une durée de séchage plus longue permet d'apporter une durée d'action prolongée et donc un effet vasoconsfricfeur prolongé.
Exemple 6 : Test de l'effet de différents antioxydants dans des formulations selon
Figure imgf000025_0001
Dans le cadre du développement, il es† essentiel de garantir une stabilité chimique appropriée aux compositions selon l'invention. Le pH es† un élément important pour soutenir la stabilité chimique. Sur la base des travaux préliminaires e† du pH naturel de la peau, des valeurs entre pH 4, 0-5, 5 on† été ciblées. Un autre élément important es† l'oxydation e† comme étape préliminaire pour prévenir ou contrôler l'oxydation, cela implique le criblage des antioxydants.
La première étape du processus de sélection des antioxydants consiste à évaluer la compatibilité physique des antioxydants avec des formulations d'intérêt. De nombreux antioxydants efficaces son† de nature lipophile, par exemple Butylhydroxyto-luène (BHT), Butylhydroxyanisole (BHA) Propyl gallate e† tocopherol. Ainsi, de tels composants se dissolvent relativement facilement ou son† rétrospectivement compatibles avec des phases huileuses typiques d'émulsions. Cependant, leur hydrophobicité e† leur faible solubilité aqueuse rendent leur incorporation dans les hydrogels plus problématique e† compliquée. Aux fins des essais préliminaires, deux antioxydants, le BHA e† le tocophérol on† été néanmoins plus particulièrement criblés dans différentes formulations d'hydrogels selon l'invention.
Le BHA es† un antioxydant hautement liposoluble qui es† largement utilisé dans les huiles en vrac ainsi que dans les émulsions huile-dans-eau. Il a été rapporté que le BHA possède une activité antimicrobienne e† a démontré une activité co-an†ioxydan†e via la régénération d'autres antioxydants tels que le BHT e† l'alpha-tocophérol. Le BHA es† souvent utilisé en combinaison avec le BHT e† le gallate de propoyle e† avec des séquestrants ou des synergistes tels que l'acide citrique.
La vitamine E d'origine naturelle es† appelée RRR-alpha-tocophérol (communément appelée d-alpha-tocophérol); la forme produite par synthèse es† le tout-rac-alpha-tocophérol (communément appelé dl-a-tocophérol). L'a-tocophérol es† un antioxydant lipophile e† joue un rôle important dans un large spectre de processus biochimiques e† physiologiques e† a été sélectionné comme donneur de protons. Elle a des effets synergiques avec la vitamine C e† d'autres antioxydants naturels. Il a également été rapporté que les effets de l'a-tocophérol se régénéraient dans des environnements neutres e† acides.
Malgré la présence de PG e† de PEG-400, solvants potentiels pour les antioxydants lipophiles, l'utilisation de solubilisant(s) additionnel(s) pourrai† être avantageuse. Deux tensioactifs couramment utilisés comme solubilisants on† été criblés: TWEEN 80® (polysorbate 80) e† KOLLIPHOR RH40® (huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40).
Les compositions testées dans ce† exemple son† décrites dans le tableau 8.
Tableau 8 : Des hydrogels à faible viscosité contenant des antioxydants e† un contrôle on† été testés dans le cadre de l'essai de blanchiment de la peau
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L'évaluation de la couleur à l'aide de solutions de référence standardisées par Ph Eur (B, BY, Y, R, GY) a été utilisée pour évaluer la couleur des hydrogels à faible viscosité. L'actif brimonidine fartrafe donne une couleur jaune qui dépend du pH et les gels transparents on† fourni un milieu qui a facilité l'évaluation de la couleur. Aussi, les formulations se son† avérées suffisamment stables avec seulement quelques incréments d'intensité de couleur à 40°C après 2-3 mois.
Le pH des compositions es† dans la plage acceptable de 4,5 à 5 même après 3 mois de stockage à 40°C.
D'après les résultats ainsi obtenus, toutes les formulations qui contiennent 0,1% de BHA ou 0, 1 % de tocophérol son† transparentes.
Toutefois, la formule 19-0155.0125/Fl es† d'apparence trouble e† cela pourrai† être lié à l'augmentation de l'antioxydant (1% de tocophérol) par rapport aux autres compositions testées. Il es† nécessaire d'augmenter la concentration en KOLLIPHOR RH40® pour solubiliser la charge élevée de tocophérol. Même lorsque la teneur en tocophérol es† diminuée de 1% à 0,5%, les compositeurs présentent un flou (données non présentées).
Enfin, il n'a pas été possible de solubiliser 1% de BHA même avec des concentrations élevées de solubilisants.
Malgré les défis associés à la solubilisation de concentrations élevées de tocophérol, la formulation 19-0155.0125/Fl a également été testée avec les autres compositions du tableau 8 dans le modèle de blanchiment de la peau pour évaluer l'effet de 3% de KOLLIPHOR RH40® e† de 1% de tocophérol sur le blanchiment de la peau. Il es† important de noter que toutes les compositions ainsi testées dans cet exemple contiennent 20% de PG, 4% de glycérine, 10% de PEG-400, 0,2% de gomme xanthane et 1% de KOLLIDON VA 64®.
Les résultats obtenus sont illustrés à la Figure 3 (sur la base de la moyenne de trois répliques ± écart type).
Toutes les formulations contenant 0,1% de BHA ou 0,1% de tocophérol e† 1,5% ou moins de TWEEN 80® ou 1% de KOLLIPHOR RH40® se son† comportées de la même manière que la formulation dite contrôle 19-0155.0111 /Fl . Chacune de ces compositions présente des profils de blanchiment de la peau similaires e† atteint un score maximum de 3,0 pendant 2 à 4 heures. La rapidité d'activité de blanchiment es† similaire e† acceptable, avec des scores supérieurs ou égaux à 2,0 après 3 heures. La durée de l'effet es† également très satisfaisante avec des scores de blanchiment cutané compris entre 0,5 e† 1 à 24 heures. Ces compositions offrent donc des excellentes performances de blanchiment de la peau.
En revanche, la formule 19-0155.0125/Fl se comporte nettement moins bien que les autres compositions avec un début beaucoup plus lent, un pic plus faible e† une durée de blanchiment plus courte. En fai†, le blanchiment es† revenu au niveau de base après 16 heures. On a émis l'hypothèse que la concentration plus élevée de KOLLIPHOR RH40®, 3,0%, pourrai† être responsable e† venir altérer l'activité thermodynamique e† la libération du brimonidine farfrafe à partir de la composition primaire ef/ou résiduelle. Un effet similaire sur le blanchiment de la peau a été observé lorsque 5% de Tween 80 a été utilisé en combinaison avec 0,1% de BHA dans la formule 19-0155.0112/Fl (tableau 7) tel qu'illustré par la Figure 4.
D'après les résultats ainsi obtenus, des concentrations d'anfioxydanfs inférieures ou égales à 0,1% de BHA e† de tocophérol peuvent être avantageusement incorporées dans des compositions d'hydrogel selon l'invention comprenant jusqu'à 1,5% de TWEEN 80® e† jusqu'à 1% de KOLLIPHOR RH40® sans instabilité physique ou compromettant l'apparition, l'intensité ou la durée du blanchiment cutané.
Lorsque la concentration de KOLLIPHOR RH40® es† augmentée à 3%, une réduction marquée des performances de blanchiment de la peau a toutefois été observée.
Exemple 7 : Evaluation de l'effet sur le blanchiment cutané de différentes compositions d'hvdroaels à faible viscosité en utilisant un modèle de vasoconstriction in vivo
Les compositions e† les données de stabilité physique des hydrogels à faible viscosité testées son† décrites dans le tableau 9. Ces formulations son† basées sur les compositions 19.0155-0101 e† 19.0155-0121 après des évaluations positives de stabilité e† de performance.
Tableau 9 :
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Chacune des compositions a été testée en triple en utilisant le protocole de vasoconstriction in vivo comme décrit ci-après.
60 microlitres de chaque composition ont été appliqués une fois de manière aléatoire en aveugle à 8h le matin sur le haut de la poitrine, à l'aide d'une pipette à déplacement positif, sur une surface de 10 cm2 définie à l'aide de joints toriques en plastique.
Après application, un massage de 30 secondes puis un séchage de 10 min posf- applicafion du produit son† ensuite réalisés.
Les scores de blanchiment sur une échelle conventionnelle de 0 à 3 (3 = maximum) son† mesurés 1 , 2, 3, 4, 8, 10, 12, 14, 16 e† 24 heures après l'application. Les résultats ainsi obtenus son† illustrés par la Figure 5. D'après ces résultats, les formulations comprenant 1,5% p/p de brimonidine †ar†ra†e génèrent des niveaux élevés de blanchiment prolongé de la peau indicatifs d'une vasoconstriction.
Les deux formulations hydrogel (19-0155.0135/Fl e† 19-0155.0134/Fl), on† généré des profils de vasoconstriction similaires. Le degré de vasoconstriction es† similaire, environ 1,5 après 1 heure e† à la valeur maximale après environ 4 heures. L'intensité de la vasoconstriction es† restée à environ 3,0 jusqu'à 14 heures après l'application e† réduite à 1,0-1, 5 après 24 heures.
Exemple 8 :
Des compositions actives comprenant la brimonidine tartrate e† des véhicules mentionnées dans le Tableau 10 on† été évalués à l'aide du modèle d'érythème induit par les UV. Les compositions ont été appliquées en utilisant le protocole tel que spécifié ci-après. Cela implique une application le soir avant l'irradiation UV e† 2 heures avant l'irradiation UV chez trois volontaires sains.
Des doses érythémales minimales individuelles (MED) pour chaque sujet on† été déterminées 24 heures avant l'expérience. Neuf mini-zones on† également été délimitées sur le tronc dorsal de chaque sujet où les compositions on† été appliquées à une dose de 5 mg / cm2. Les doses UV on† été administrées e† assimilées à 1 x MED, (MED ou DEM [dose eryfheme minimale]), 2 x MED (2MED) e† 3 x MED (3MED).
Une lecture expérimentale a été effectuée 24 heures après l'irradiation en utilisant un score d'éryfhème investigateur e† en utilisant un colorimèfre Chroma Mefer.
Tableau 10 : Informations sommaires sur les compositions testées à l'aide de l'érythème induit par les UV
Figure imgf000030_0001
Les scores moyens d'érythème pour chaque composition son† résumés dans la Figure 6.
Les compositions actives contenant 1,5% de †ar†ra†e de brimonidine on† démontré des réductions substantielles des scores d'éryfhème par rapport aux véhicules. Des bénéfices supplémentaires en termes d'effets anti-érythémateux on† été observés lorsque 1,5% p/p de brimonidine †ar†ra†e es† associée à des antioxydants. Le BHA e† Ga-tocophérol on† été utilisés comme antioxydants modèles à des concentrations de 0,1% e† 1% p/p.
Les compositions hydrogel selon l'invention on† démontré des propriétés anfi- éryfhémafeuses efficaces dans le modèle d'érythème induit par les UV. Lorsque 1,5% p/p de brimonidine tartrate a été combinée avec des antioxydants, du BHA ou de Ga-tocophérol, des bénéfices supplémentaires on† été observés en termes de traitement et/ou de prévention de l'érythème. Les effets anti-érythémateux les plus puissants on† été observés lorsque la brimonidine †ar†ra†e es† associé à 1,0% de chaque antioxydant.
Exemple 9 : Test de performance - modèle de blanchiment de la peau humaine in vivo
(vasoconstriction) Un modèle de vasoconstriction in vivo a été adapté pour étudier et évaluer les performances de formulations topiques selon l'invention en fermes de mise en place, d'ampleur et de durée de l'effet.
Habituellement, les produits son† appliqués sur la partie ventrale des avant-bras e† sur la base du blanchiment de la peau, un score arbitraire de 0, 1, 2 ou 3 es† attribué.
Les tests réalisés impliquent l'approche par étapes suivantes:
• Mise en place e† calibrage du modèle de blanchiment de la peau o Effet de la quantité appliquée de chaque formulation testée o Effet de la dose de charge de brimonidine tartrate dans les formulations hydrogel testées
• Effet de la fréquence de dosage sur le blanchiment de la peau dans le modèle de blanchiment de la peau
Méthodologie du tes† de blanchiment de la peau Les paramètres du modèle utilisé son† décrits ci-après.
• Produits appliqués de manière aléatoire, application à 8h00 du matin
• Application o haut de la poitrine, o 60 microlifres de formulation à l'aide d'une pipette à déplacement positif, o surface (10 cm2) définie à l'aide de joints toriques en plastique o Massage 30 secondes e† séchage posf-applicafion du produit de 10 min Évaluation o 10 points dans le temps pour la notation: o 1 , 2, 3, 4, 8, 10, 12, 14, 16 e† 24 heures après l'application o Score de blanchiment de l'investigateur: échelle = 0 - 3 (3 = maximum)
Mise en place e† étalonnage du tes† de blanchiment de la peau
Afin d'évaluer les performances (sensibilité, spécificité e† portée) du modèle de blanchiment de la peau, plusieurs expériences préliminaires on† été réalisées en utilisant la base de formulation hydrogel à faible viscosité.
Les expériences préliminaires on† consisté à évaluer:
• Quantité d'article de tes† appliquée à la zone de tes† normalisée, soi† 60 mI, 30 mI e† 15 mI par 10 cm2
• Variation de la dose de charge de brimonidine tartrate à savoir 1 ,5% p/p, 0,75% p/p, 0,25% p/p e† 0, 15% p/p
• Fréquence de dosage / schéma posologique
Effet de la dose de charge de brimonidine tartrate dans les articles d'essai d'hydrogel dans le modèle de blanchiment de la peau
Les compositions précises utilisées son† décrites dans le tableau 1 1 . Tableau 11 : Compositions hydrogel à faible viscosité (19-0155.0111/Fl, 19-0155.0128/Fl , 19-0155.0129/Fl e† 19-0155.0130/Fl) contenant différentes concentrations de brimonidine
Figure imgf000032_0001
Le modèle a pu placer les formules dans un ordre de rang approprié par rapport à la concentration de brimonidine farfrafe (Figure 7). Les formules on† été classées dans l'ordre suivant, du score de blanchiment le plus élevé au plus faible:
• 1,5% de brimonidine †ar†ra†e > 0,75% de brimonidine †ar†ra†e > 0,25% de brimonidine †ar†ra†e ~ = 0,15% de brimonidine tartrate.
Ce classement équivaut aux formulations suivantes: · 19-0155.0111 /Fl > 19-0155.0128/Fl > 19-0155.0129/Fl ~ = 19-0155.0130/Fl
La formule 19-0155.0111/Fl, contenant 1,5% de brimonidine †ar†ra†e es† la seule formule à atteindre un score maximal de blanchiment de la peau de 3,0 e† reste au-dessus de 1,0 à l'intervalle de 12 heures. Exemple 10 : Performance de produits de référence dans le modèle de blanchiment cutané
Le modèle de blanchiment cutané (vasoconstriction) a été testé en utilisant des produits pharmaceutiques de référence connus pour induire un blanchiment de la peau/une vasoconstriction. Les études initiales on† été réalisées avec :
• Gel MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine †ar†ra†e)
• Crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p
• Solution de chlorhydrate de norépinéphrine (82 mg / ml dans 70:30 éthanol: eau) telle qu'utilisée par Fahl (Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy. In† J Cancer: 135(4) :981 -988, 2014) e† similaire à la formulation utilisée par Cleary et al. (Significan† suppression of radiation dermatitis in breas† cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
Le modèle de blanchiment de la peau permet de différencier la capacité de blanchiment de la peau provoqué par plusieurs actifs appliqués dans différentes formules en termes d'apparition, d'intensité e† de durée du blanchiment de la peau.
Le modèle présente une reproductibilité adéquate e† des performances discriminatoires pour la phase de criblage de la formulation.
La crème de propionate de clobétasol a été sélectionnée comme produi†/ac†if bien défini qui intervient dans le blanchiment de la peau. En fai†, l'efficacité e† la bioéquivalence in vivo des corticostéroïdes topiques (1997 FDA guidance, https://www.fda.gov/media/70931 /download) es† évaluée en utilisant ce† effet de vasoconstriction.
Les données sur le blanchiment de la peau concernent le gel MIRVASO®, la crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p e† la solution d'épinéphrine HCl (82 mg / ml dans 70:30 Ethanol: eau) son† présentées graphiquement sur la Figure 8.
Le gel MIRVASO® n'a pas généré de blanchiment significatif. Ceci était attendu car il a été conçu pour une application sur une peau du visage relativement fine e† sensible dans le traitement de la rosacée. En règle générale, ces produits ne contiennent pas de fortes concentrations d'agents potentiels de pénétration cutanée en raison de la sensibilité cutanée des patients atteints de rosacée. De plus, la peau du visage es† plus fine que la peau de la poitrine e† possède ainsi une barrière inférieure à la pénétration e† à la perméation cutanées. L'intensité e† la durée d'action son† insuffisantes pour répondre aux exigences de la dermatite radio-induite souhaitées.
La solution de norépinéphrine (noradrénaline) a produit un blanchiment cutané rapide e† intermédiaire 1 heure après application : cependant, l'effet a commencé à s'estomper après l'intervalle d'observation de 4 heures. Le blanchiment était à 0,5 ou moins après 10 heures e† revenu au point de départ d'observation après 16 heures seulement. Alors que les effets initiaux étaient prometteurs, la durée e† l'intensité de l'effet ne son† pas suffisantes. Contrairement à la molécule polaire de norépinéphrine et à son véhicule éthanol aqueux, la crème de propionate de clobétasol a présenté un début d'action lent avec une augmentation progressive de 2 heures à un pic de score de blanchiment de 2,0 entre 14 et 16 heures. Il y a une réduction rapide du blanchiment à partir de 16 heures et retour au point de départ à 24 heures. Le début d'action plus lent du blanchiment au clobétasol peut être lié aux caractéristiques physico-chimiques de l'actif, par lequel son caractère lipophile se traduit par une formation de réservoir e† une répartition plus limitée dans l'épiderme viable par rapport à la norépinéphrine plus hydrophile. Il es† également important de noter que les mécanismes pharmacodymamiques de la vasoconstriction son† également différents pour le propionate de clobétasol e† la norépinéphrine.
Aussi, une formule modifiée de type MIRVASO a été préparée avec une dose élevée de 1 ,5% p/p de brimonidine †ar†ra†e (19-0155-0098/Fl ). Ce††e évaluation a été menée pour évaluer l'impact d'une dose accrue sur le blanchiment de la peau dans un véhicule similaire à MIRVASO. Dans la même expérience, une composition hydrogel de faible viscosité selon l'invention (19-0155-101 /Fl ) a également été testée à la même concentration. Les résultats de blanchiment de la peau correspondants pour les deux formules son† présentés sur la Figure 9. La solution de norépinéphrine e† le gel MIRVASO® disponible dans le commerce (brimonidine †ar†ra†e à 0,5%) son† également inclus à des fins de comparaison.
Les compositions ainsi testées son† détaillées dans le tableau ci-avan†.
Le gel MIRVASO modifié (1 ,5% de Brimonidine tartrate 19-0155-0098/Fl ) a provoqué une augmentation substantielle de l'intensité e† de la durée du blanchiment de la peau par rapport au gel MIRVASO® commercialisé (0,5% de Brimonidine tartrate).
Cependant, l'intensité du blanchiment de la peau n'a pas persisté pendant une durée prolongée comme souhaité pour résoudre le problème technique selon l'invention.
Ce††e limitation des performances es† également couplée à l'inadaptation du véhicule MIRVASO dans la radiodermite. Comme indiqué précédemment, la présence de particules de dioxyde de titane dans le véhicule MIRVASO va interférer e† perturber la dose de radiothérapie associée aux ondes électromagnétiques à haute énergie utilisées.
De manière surprenante, une formulation hydrogel à faible viscosité selon l'invention (19- 0155-101 /Fl ) a offert des performances améliorées par rapport au gel MIRVASO modifié (1 ,5% de Brimonidine tartrate 19-0155-0098/Fl ) en termes d'apparition d'action, effet de pointe e† durée de l'action.
La formulation hydrogel à faible viscosité selon l'invention (19-0155-101 /Fl ) a démontré une supériorité de performances substantielle à partir de 8 heures après application (Figure 9).
La reproductibilité du modèle de blanchiment de la peau a été démontrée par le petit écart type associé aux trois répliques de formule 19-0155-101 /Fl (Figure 9, résultats présentés comme la moyenne de trois répliques ± écart-type).
Exemple 1 1 : Ce† exemple es† réalisé pour démontrer les avan†ages apportés par raugmen†a†ion de la concen†ra†ion en gomme xan†hane dans les compostions hydrogel selon l'inven†ion. La †ormula†ion hydrogel 19-0155.0163 contient 0,5% p/p de gomme xanthane alors que les au†res †ormula†ions testées 19-0155.0135/Fl e† 19-0155.01 1 1 /Fl contiennent 0,2% p/p de gomme xanthane. Les détails des †ormula†ions 19-0155.0135/Fl e† 19-0155.01 1 1 /Fl son† donnés respec†ivemen† dans les Tableaux 9 e† 7 e† la †ormula†ion 19-0155.0163 es† détaillée dans le Tableau 12 ci-dessous.
Tableau 12 :
Figure imgf000035_0001
Les données de stabilité obtenues pour celle lormulalion 190155.0163 son† répertoriées dans le Tableau 13 ci-dessous.
Tableau 13 :
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
La composition selon l'invention comprenant une concentration plus élevée en gomme xanthane (0,5% par rapport par exemple à 0,2% p/p) est avantageuse car l'hydrogel est mieux retenu au site d'application.
En général, des niveaux croissants d'agents améliorant la viscosité tels que la gomme xanthane ont tendance à réduire la libération cutanée de l'actif à partir de semi-solides appliqués localement.
Or, tel qu'illustré par la Figure 10, d'après les résultats obtenus (moyenne de 2 répétitions) sur les scores de blanchiment de la peau obtenus de manière comparative entre une composition hydrogel selon l'invention contenant différentes concentrations en gomme xanthane e† le produit MIRVASO®, la composition selon l'invention 190155.0163 comprenant une concentration en gomme xanthane de 0,5% permet d'obtenir le meilleur résulta†, comparable à celui obtenu avec une même composition avec 0,2% de gomme xanthane.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d'eau comprenant un vasoconsfricfeur, caractérisée en ce que ledit vasoconsfricfeur es† choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol et/ou du diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate, la polyvinylpyrrolidone sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison ;
- de la glycérine ; e† caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'hydrogel.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent gélifiant choisi parmi la gomme xanthane e† l'hydroxyethylcellulose (HEC), pris seuls ou en combinaison.
4. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un antioxydant naturel ou synthétique, ou un capteur de radicaux libres.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que G antioxydant es† choisi parmi l'hydroxyanisole butylé (BHA), le DL-tocophérol, le butylhydroxytoluène (BHT), le propaldehyde, l'ascorbate palmitate ou le glutathion, pris seul ou en mélange, préférentiellement le BHA et/ou le DL-tocophérol.
6. Composition selon la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle comprend ledit antioxydant à une concentration comprise entre 0,1% e† 4,0% en poids du poids total de la composition, préférentiellement entre 0,1% e† 1 ,0% p/p.
7. Composition selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend un antioxydant, ladite composition comprenant en outre un polysorbate et/ou de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend la brimonidine ou ses sels à une concentration comprise entre 0,15% e† 3,00% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,50% e† 2,50% p/p, plus préférentiellement entre 0,75% et 1 ,50% p/p, encore plus préférentiellement de 1 ,00% ou 1 ,50% p/p.
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de brimonidine est la brimonidine tartrate.
10. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend du polyéthylène glycol à une concentration de 10% en poids du poids total de la composition en combinaison avec du propylène glycol à une concentration de 20% en poids du poids total de la composition.
1 1. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'alcool oléique et de la vitamine E, pris seuls ou en combinaison.
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, pour son utilisation comme médicament.
13. Composition pour son utilisation selon la revendication 12 pour la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d'un rayonnement notamment dans le cadre d'un traitement par radiothérapie.
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