WO2022175434A2 - Composition emulsion et ses utilisations dans la prevention et/ou le traitement des dommages cutanes causes par les rayonnements - Google Patents

Composition emulsion et ses utilisations dans la prevention et/ou le traitement des dommages cutanes causes par les rayonnements Download PDF

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WO2022175434A2
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Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical compositions in a form suitable for topical administration. It relates more particularly to a pharmaceutical composition comprising a vasoconstrictor such as brimonidine or its salts, as well as such a composition for its use as a medicine, more particularly in the prevention and/or treatment of skin damage caused by radiation .
  • a vasoconstrictor such as brimonidine or its salts
  • UV ultraviolet
  • UVA ultraviolet
  • UVB ultraviolet
  • IR infrared radiation
  • ionizing radiation such as X-rays and alpha
  • befa ionizing radiation
  • gamma radiation even radiation composed of protons.
  • One of the first tissue effects of radiation exposure is ⁇ erythema, an inflammatory response causing vasodilation of blood vessels and reddening of the skin. This ⁇ e reaction is ⁇ visible approximately 6 to 8 hours after UV exposure and ⁇ disappears after 36 to 48 hours.
  • Dermal application of a highly selective alpha2-adrenergic receptor agonist to the face is known to reduce erythema through direct cutaneous vasoconstriction.
  • the main characteristic of cutaneous vasoconstriction is ⁇ pallor; by reducing the diameter of the arterioles and small vessels of the dermis, this causes an immediate reduction in blood flow, producing in particular a reduction in the color of the skin.
  • MIRVASO® gel (0.5% w/w brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e) is ⁇ indicated for the symptomatic treatment of facial erythema associated with rosacea in adults.
  • Brimonidine is best known as a highly selective alpha2-adrenergic receptor agonist. Brimonidine is ⁇ 1000 times more selective for alpha2-adrenergic receptors than for alpha 1-adrenergic receptors.
  • Brimonidine has been shown to be useful in the treatment of erythema caused by acne rosacea, and has been proposed for other skin disorders, see for example patent application US10/853,585, application by patent US10/626037 and patent application US12/193098.
  • Brimonidine ( ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e) exhibits appropriate chemical stability for topical administration and a solubility profile that offers different formulation options.
  • patent document WO2015013709 describes the reduction and/or inhibition of skin hyperplasia caused by radiation by using brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e, at a concentration of 0.01 -5% in weight, preferably 0.1-2% by weight, by topical administration, for example in the form of an emulsion. It discloses, for example, a composition comprising an alcoholic phase based on an ethyl ester copolymer of PVM/MA, ethanol and dimethicone, an aqueous phase based on PVP/PA copolymer and an oily phase comprising oleth-20, cocamide MEA and steareth-16.
  • the presence of ethanol in such a formulation makes it unsuitable especially for the treatment of radiation-induced dermatitis because it will cause tingling and burning sensation in patients with damaged skin.
  • Patent document US201 10224216 is also known, which describes a method for treating erythema induced, for example, by physical procedures, such as laser radiation, UV radiation, radiofrequencies, radiotherapy, light-emitting diodes, by topical administration.
  • a composition in particular in the form of a cream, comprising in particular brimonidine tartrate, PEG-300 and ⁇ PEG-6 stearate.
  • a topical product for therapeutic purposes usually consists of an active ingredient and excipients.
  • the choice of excipients is essential to guarantee the efficacy of the medicinal product by solubilizing the active ingredients and optimizing their skin penetration, for the stability of the galenic form and its texture, for the local tolerance e ⁇ for patient compliance.
  • a complex and complementary challenge is to identify the optimal balance of these key factors to deliver a product that meets the needs of patients, healthcare professionals and regulators.
  • Brimonidine is ⁇ indeed a hydrophilic molecule e ⁇ therefore has a difficult penetration through the lipid stratum corneum.
  • the brimonidine is in a hydrophilic medium (epidermis, in particular the granular layer and the basal layer then the dermis), to be then eliminated, thus resulting in a loss of effectiveness in terms of vasoconstriction.
  • the structure of the barrier formed by the skin therefore constitutes a real challenge for obtaining a topical formulation intended to be applied to the skin allowing the vasoconstrictor active ingredient on the one hand ⁇ to pass the outer lipid layer and then not to be rapidly eliminated at the level of the lower hydrophilic layers in order to have a rapid, constant and prolonged vasoconstrictor effect for a period of 16 hours or even 24 hours.
  • the concentration of active vasoconfricfeur used must not be too high because it will then entail a risk of significant exposure and potentially harmful at the systemic level.
  • compositions intended for topical application may cause side effects which may limit their use and therefore their effectiveness.
  • certain active agents have the major disadvantage of inducing irritation which can lead to poor tolerance of the product. This can thus create in the patient a behavior of non-compliance with the treatment and dissatisfaction with the said treatment.
  • the formulation of MIRVASO® gel based on methyl parahydroxybenzoate, propylene glycol, carbomer, phenoxyethanol, glycerol, titanium dioxide, sodium hydroxide and ⁇ purified water is ⁇ for example not suitable for the prevention of radiation-related injuries; such a formulation has non-optimal pharmacokinetics with limited activity from 6 hours to 12 hours after application.
  • it contains particles of titanium dioxide which interfere with the radiation if the latter is used for therapeutic purposes such as in the prevention or treatment of radiation dermatitis.
  • Radiation dermatitis are ⁇ lesions that can be painful, are ⁇ worrying for the patient and ⁇ can lead to temporary or permanent discontinuation of treatment.
  • emollients applied a few hours after the radiation session (for example DEXERYL®, TOPICREME®) moisturize the skin and bring transitory well-being to the patient.
  • radiodermatitis lesions such as creams based on hyaluronic acid, TETA® cream or BIAFINE®. It is nevertheless recalled here that these treatments have not been proven to be effective and that, on the contrary, clinical studies have concluded that there is no effect.
  • Topical corticosteroids for example DIPROSONE®
  • DIPROSONE® Local topical corticosteroids
  • the theoretical principle of use of these products is ⁇ to reduce the inflammation caused by radiotherapy. If topical corticosteroids do not bring ⁇ real benefits on development of radiodermatitis, they are effective in the event of a local allergic reaction (for example in the event of eczema linked to the adhesives used for markings).
  • a problem which the present invention proposes to solve consists in developing an optimized topical formulation based on a well-established vasoconstrictor, such as brimonidine tartrate, aimed at improving the duration and potency of the vasoconstrictor to prevent and ⁇ significantly reduce the main cutaneous side effects caused by radiation, particularly in the treatment of cancer by radiotherapy.
  • a vasoconstrictor such as brimonidine tartrate
  • the Applicant has developed a new topical composition which improves the duration and potency of vasoconstriction by allowing bioavailability of the vasoconstrictor in the dermis and epidermis for a period greater than 12-14 hours, to provide protection of the skin against skin damage induced by radiation and ⁇ more particularly against the cutaneous side effects of radiotherapy treatment while avoiding any interference with the radiotherapy rays which would reduce ⁇ their effectiveness on the treated tumor or the radiation field.
  • hydrophilic compounds distribute more freely in viable tissues and are cleared by circulation from the underlying local vasculature.
  • an optimal and complex compositional balance must be identified to modulate variables such as thermodynamics, residual surface solubility, solubility in the stratum corneum and penetration and persistence in viable tissues (solvent pull/drag effects).
  • compositions according to the invention have been established around optimal solvent systems which facilitate cutaneous administration and provide adequate physical, chemical and microbiological stability, in addition to appropriate local tolerance and cosmetic elegance.
  • the optimized topical composition thus proposed by the Applicant improves the duration of vasoconstriction (with a duration of at least 14 up to 24 hours) as well as the power thereof without disturbing the passage of radiation through the skin, which would compromise its effectiveness.
  • composition according to the invention will allow the creation of a reservoir of polar vasoconstrictor active ingredient at the level of the stratum corneum, a phenomenon usually obtained only with lipophilic molecules such as corticosteroids, the polar molecules generally being "washed out” quickly by the circulation blood. This allows persistence in the skin and therefore a maximum and rapid effect during each re-application. These kinetics allow maximum preventive effectiveness and offer flexibility of use to patients and radiotherapists.
  • composition adapted in particular to treatment by radiotherapy makes it possible to promote patient compliance and to maximize the effectiveness of the anti-cancer treatment.
  • the new topical formulation thus developed by the Applicant is well tolerated since it is non-irritating or very slightly irritating compared to the compositions of the prior art, with improved skin penetration and solubilization of brimonidine tartrate.
  • compositions according to the invention developed are also economical, easy and quick to prepare.
  • compositions in a form suitable for topical administration on a water basis comprising a vasoconstructor, said composition being in the form of an emulsion, preferably water in oil or oil in water, more preferably oil in water, comprising liquid crystals and said vasoconstructor being chosen from brimonidine or its salts, in a solvanized phase comprising:
  • hydrophilic film-forming agent chosen from a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe copolymer, polyvinylpyrrolidone (PVP) in a non-crosslinked, cross-linked or acetate form, taken alone or in combination, preferably a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe copolymer as hydrophilic film-forming agent;
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • an emulsifier chosen from the association PEG-75 sfearafe and glyceryl monosfearafe and the association polyoxyefhylene-20 sorbifan monosfearafe (polysorbafe-60) and cefosfearyl alcohol;
  • an oily phase suitable for obtaining an emulsion preferably water in oil or oil in water, more preferably oil in water, comprising liquid crystals.
  • composition according to the invention for its use as a medicament.
  • Figure 1 shows the stability measurements using the LUMiSize® for the compositions 19-0155.0045 (W/O emulsion based on Brij/Arlamol), 19-0155.0065P (W/O emulsion based on Brij/Arlamol), 19 -0155.0090 (W/O emulsion based on Gelof 64) and 19-0155.0091 (W/O emulsion based on Polawax).
  • Figure 2 shows the stability measurements using the LUMiSizer® for compositions 19-0155.0044, 19-0155.0070P, 19-0155.0076/F2, 19-0155.0083, 19-0155.0086, 19-0155.0088 and 19-0155.0089.
  • Figure 3 represents the viscosity measurements obtained with different compositions using the reference composition 19-0155-0090P/F3 according to the process conditions carried out within the framework of example 5 and more particularly of Table 14.
  • Figure 4 represents the skin whitening scores obtained with different W/O emulsion compositions 19.0155-0083/Fl (based on Gelof-64), 19.0155-0087/Fl (based on Gelof-64) and 19.0155.0086A /F 1 (based on Polawax).
  • Figure 5 represents the skin whitening scores obtained with different emulsion compositions 19-0155.0091 / Fl (based on Polawax), 19-0155.0089 / Fl (based on Brij) and 19-0155-0090 / Fl (based on of Gelof).
  • FIG. 6 represents the skin whitening scores obtained with various active oil-in-water emulsion compositions (comprising brimonidine fartrafe) or without active agent (comprising only the vehicle).
  • Figure 7 represents the skin whitening scores obtained with different active oil-in-water emulsion compositions (including brimonidine fartrafe, 19-0155-0102/F5) or without active (including only the vehicle, 19.0155-0102P/F2) .
  • FIG. 8 represents the mean erythema scores obtained with various active oil-in-water emulsion compositions (comprising brimonidine fartrafe) or without active agent (comprising only the vehicle).
  • Figure 9 represents the skin whitening scores obtained with reference vasoconstructing products.
  • Figure 10 represents the skin whitening scores obtained with a MIRVASO composition modified with 1.5% w/w of brimonidine fartrafe (19-0155-0098/Fl), a Norepinephrine solution and MIRVASO® (0.5% w/ p of brimonidine fartrafe).
  • the invention relates to a composition in a form suitable for topical water-based administration comprising a vasoconstructor.
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it is in the form of an emulsion, preferably water in oil or oil in water, more preferably oil in water, comprising liquid crystals.
  • Liquid crystals are ⁇ infinite aggregates of molecules that greatly improve solubilization and ⁇ facilitate emulsification.
  • Liquid crystal formulations offer several advantages as vehicles for topical compositions, including:
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it comprises a vasoconstrictor chosen from brimonidine or its salts, in a solvent phase comprising:
  • hydrophilic film-forming agent chosen from a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer (KOLLIDON VA 64®), polyvinylpyrrolidone (PVP) in a non-crosslinked, crosslinked or acetate form, taken alone or in combination, preferably a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer as agent hydrophilic film former; - glycerin;
  • an emulsifier chosen from the combination PEG-75 stearate and glyceryl monostearate and the combination polyoxyethylene-20 sorbitan monostearate (polysorbate-60) and cetostearyl alcohol;
  • an oleic acid or an oleic alcohol preferably an oleic alcohol
  • an oily phase suitable for obtaining an emulsion preferably water in oil or oil in water, more preferably oil in water, comprising liquid crystals.
  • salts or pharmaceutically acceptable salt(s) are meant those salts of a compound of interest which are safe and effective for topical use in mammals and which possess a desired biological activity.
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic or basic groups present in the specified compounds.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothenate salts.
  • Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, and diethanolamine salts.
  • hydrate means a compound of interest, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which further comprises a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound thereto by non-covalent intermolecular forces.
  • the brimonidine used in the compositions according to the invention is brimonidine tartrate, although the salt form presents a challenge from a stability point of view for an emulsion, water-in-oil or oil-in-water formulation.
  • the salts can interact with surfactants and nonionic polymers and reduce their aqueous solubility and thus harm the physical stability of the semi-solid formulation.
  • the salt form of the active generates a relatively high aqueous solubility and advantageously allows the design and evaluation of aqueous-based formulations, which can offer improved performance in terms of sensory and local tolerance.
  • Concentrations of between 0.15% and 3.00% of brimonidine or its salts, preferably brimonidine tartrate, by weight of the total weight of the composition are preferably used to obtain the effectiveness and an improved duration of the effect until 24 hours after application while preventing any risk of systemic exposure.
  • the composition according to the invention comprises brimonidine or its salts, preferably brimonidine tartrate at a concentration of between 0.50% and 2.50% by weight of the total weight of the composition, preferably between 0.75 % and 1.50% w/w, plus preferably between 1.00% and 1.50% w/w, even more preferably 1.00% or 1.50% W/W
  • the concentration of brimonidine, preferably of brimonidine tartrate, and the dose thus applied is advantageously adapted according to the site of application.
  • the barrier formed by the skin is thicker, in particular in terms of the stratum corneum to be crossed at the level of the feet and hands than of the scalp, the rest of the body and in particular the chest, having an intermediate thickness.
  • the concentration preferably used is advantageously lower on the scalp, for example of the order of 0.15-0.5% w/w, compared to that used on the rest of the body, for example the chest with a concentration of 0.75-1.5% w/w, or even that used in the feet and hands, for example 1.5-3% w/w.
  • the oily phase of the water-in-oil or oil-in-water emulsion composition comprising liquid crystals according to the invention comprises cetyl alcohol and stearyl alcohol, taken alone or in combination, and/or a triglyceride ester of saturated caprylic and capric fatty acids from coconut/palm kernel and vegetable glycerol (Miglyol 812N), a Polypropylene Glycol (PPG)-l l stearyl ether (Arlamol PSI 1 E-LQ-[RB]) , taken alone or in combination.
  • a triglyceride ester of saturated caprylic and capric fatty acids from coconut/palm kernel and vegetable glycerol (Miglyol 812N)
  • PPG Polypropylene Glycol
  • Arlamol PSI 1 E-LQ-[RB] taken alone or in combination.
  • the oily phase comprises a combination of cetyl alcohol and stearyl alcohol.
  • the oily phase of the water-in-oil or oil-in-water emulsion composition comprising liquid crystals according to the invention preferably comprises cetyl alcohol, stearyl alcohol and oleyl alcohol, taken in combination, at a concentration of between 1% and 15% by weight of the total weight of the composition, preferably between 2.5% and 10% w/w.
  • the oily phase comprises a combination of triglyceride ester of saturated coconut/palm kernel caprylic and capric fatty acids and glycerol of plant origin and PPG-11 stearyl ether.
  • the oily phase of the water-in-oil or oil-in-water emulsion composition comprising liquid crystals according to the invention preferably comprises the triglyceride ester of caprylic and capric fatty acids saturated with coconut/palm kernel and glycerol of plant and PPG-11 stearyl ether taken in combination at a concentration of between 5% and 10% by weight of the total weight of the composition.
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it comprises polyethylene glycol (PEG) in combination with propylene glycol (PG).
  • PEG polyethylene glycol
  • PG propylene glycol
  • PEGs polyethylene glycols
  • the high solubilizing capacity of PEGs can ⁇ result in suboptimal thermodynamics for topical administration, and ⁇ when used at high concentrations, product transformation, often associated with evaporation of volatile components such as water, cannot ⁇ be used to enhance dermal release.
  • these features may reduce delivery efficiency, although high concentrations are possible; much of the applied dose of topical agents remains on the surface of the skin or is lost to the environment by contact transfer.
  • Increased delivery efficiency, fraction of the applied dose may ⁇ limit the need to increase the dose to achieve targeted levels of dermal delivery and the need to use high concentrations of PEG.
  • the PEGs are essential to the topical formulation.
  • PEGs with small molecular weights up to PEG-600 are preferably used, more preferably PEG-400 and even more preferably PEG- 400 SR advantageously promoting the stability and tolerance of the water-in-oil or oil-in-water emulsion composition according to the invention by limifaning the potential for irritation, eliminating polar impurities and thus reducing excipient-active interaction (brimonidine fartrafe) and subsequent degradation of the active.
  • PEG-400 or PEG-400 SR has relatively low penetration into the stratum corneum due to its molecular weight and high polarity (low partition coefficient), it is the preferred PEG used in the composition.
  • emulsion, water in oil or oil in water according to the invention to reduce the rate of precipitation of the active agent at the surface of the skin e ⁇ in the upper layers of the stratum corneum, for surface solubilization. This promotes sustained delivery of brimonidine fartrafe into the viable layers of the skin and ⁇ specifically into the vasculature of the dermal plexus where the target site of brimonidine fartrafe is located.
  • PEG-400 or PEG-400 SR has adequate solubility to promote better retention of brimonidine fartrafe in solution on the surface of the skin and in the upper layers of the stratum corneum.
  • the composition according to the invention comprises PEG at a concentration of between 1% and 20% by weight of the total weight of the composition, preferably between 5% and 15%, more preferably of 10%.
  • Propylene glycol (PG, 1,2-propanediol) is ⁇ a clear, colorless, hygroscopic liquid that is widely used as a solvent and preservative in a variety of parenteral and non-parenteral pharmaceutical formulations.
  • PG is ⁇ known to be a better general solvent than glycerin e ⁇ dissolves a wide variety of materials including corticosteroids, phenols, barbiturates, vitamins (A e ⁇ D), most alkaloids e ⁇ de many local anesthetics.
  • PG exhibits 50% of the solubilizing capacity of glycerin.
  • PG As an antibacterial agent, PG has an effect similar to that of ethanol; however, it is ⁇ slightly less effective against mold with a profile comparable to glycerin.
  • PG also exhibits some volatility: although a fraction of the applied dose evaporates upon application to the skin or at least within 37 hours after application, a much larger portion penetrates the stratum corneum. e ⁇ penetrates the deeper layers of the skin.
  • the relatively rapid penetration of PG through the stratum corneum and its volatility can deplete the residual vehicle of its solvent, increase the thermodynamic activity of the active in the vehicle and thus modify the driving force of diffusion.
  • penetration and permeation of PG can also disrupt the stratum corneum lipid barrier and therefore reduce diffusional resistance.
  • PG thus has favorable physico-chemical properties in terms of penetration e ⁇ skin permeation e ⁇ es ⁇ absorbed through the skin. Therefore, solutes that are ⁇ easily dissolved by PG (i.e. high solvent/vehicle affinity) may advantageously benefit from enhanced skin penetration via a solvent resistance mechanism or pulling effects.
  • a fortiori, PG is ⁇ known to penetrate the skin faster than most active ingredients and therefore the precipitation of the active ingredient on the surface of the skin will limit its duration of action.
  • concentrations of PG are generally limited to about 20% w/w or less, to avoid local irritant reactions and cause systemic toxicity issues.
  • the composition according to the invention comprises PG at a concentration of between 5% and 40% by weight of the total weight of the composition, preferably between 10% and 30%, more preferably between 15% and 25%, even more preferably 20%.
  • PEG and PG are used in a ratio of 1:1 to 1:5, preferably 1:2.
  • the composition according to the invention comprises polyethylene glycol (PEG) at a concentration of 10% by weight of the total weight of the composition in combination with propylene glycol (PG) at a concentration of 20% by weight of the total weight of composition.
  • PEG polyethylene glycol
  • PG propylene glycol
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it comprises a hydrophilic film-forming agent chosen from a polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone (PVP) in a non-crosslinked, crosslinked or acetate form, taken alone or in combination.
  • a hydrophilic film-forming agent chosen from a polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, polyvinylpyrrolidone (PVP) in a non-crosslinked, crosslinked or acetate form, taken alone or in combination.
  • the composition according to the invention comprises the hydrophilic film-forming agent, taken alone or in combination, at a concentration of between 0.1% and 1.5% by weight of the total weight of the composition, preferably between 0. 25% and 1.4%, more preferably between 0.5% and 1.3%, even more preferably between 0.75 and 1.25, even more preferably 1%.
  • the topical composition according to the invention comprises a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer (KOLLIDON VA 64®) as hydrophilic film-forming agent.
  • a Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer (KOLLIDON VA 64®) as hydrophilic film-forming agent.
  • the composition according to the invention comprises the Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer (KOLLIDON VA 64®) at a concentration of between 0.1% and 1.5% by weight of the total weight of the composition, preferably between 0. 25% and 1.4%, more preferably between 0.5% and 1.3%, more preferably still between 0.75 and 1.25, even more preferably 1%.
  • KLLIDON VA 64® Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it additionally comprises glycerine.
  • Glycerin (glycerol) is a well-known humectant that can increase water retention in the stratum corneum and improve hydration.
  • Glycerin is also known and used to support the normal functioning of the skin barrier, promote skin elasticity and plasticity, improve skin smoothness and provide anti-irritant effects. Glycerin is in fact capable of attracting water into the stratum corneum from the epidermis and the atmosphere. Due to its relatively high polarity, glycerin does not penetrate the skin to the same degree and depth as propylene glycol but can ⁇ accumulate and form a reservoir in hydrophilic regions of the stratum corneum and increase water content .
  • Glycerin's interaction with the stratum corneum, its skin distribution, and its relatively high solubility for brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e provide benefits in terms of improving cutaneous administration e ⁇ prolonging cutaneous penetration without causing a sticky effect on the surface of the skin.
  • the composition according to the invention comprises glycerin at a concentration of between 1% and 20% by weight of the total weight of the composition, preferably between 2% and 15%, more preferably between 3% and 10 %, even more preferably 4%.
  • the combination of PG e ⁇ with glycerin improves the distribution of the active ingredient, preferentially brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e in the stratum corneum.
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it further comprises an emulsifier chosen from the combination PEG-75 stearate e ⁇ glyceryl monostearate e ⁇ the association polyoxyethylene-20 sorbitan monos ⁇ eara ⁇ e (polysorba ⁇ e -60) e ⁇ cetostearyl alcohol, preferably the combination PEG-75 stearate e ⁇ glyceryl monostearate (Gelo ⁇ 64).
  • an emulsifier chosen from the combination PEG-75 stearate e ⁇ glyceryl monostearate e ⁇ the association polyoxyethylene-20 sorbitan monos ⁇ eara ⁇ e (polysorba ⁇ e -60) e ⁇ cetostearyl alcohol, preferably the combination PEG-75 stearate e ⁇ glyceryl monostearate (Gelo ⁇ 64).
  • composition according to the invention, it comprises the combination PEG-75 stearate and glyceryl monostearate (Gelo ⁇ 64) which contains fatty ingredients having a melting point of between 46 and 66°C.
  • the most important step after emulsification which is carried out at a temperature of around 65 ⁇ 5°C, is the cooling step.
  • the decrease in temperature causes fatty ingredients to crystallize when they reach their transition temperature.
  • the fatty emulsifiers/co-emulsifiers organize themselves around the oil droplets.
  • the lipophilic co-emulsifier ⁇ remains mainly in the oil droplets while the hydrophilic emulsifian ⁇ and the amphiphilic fatty aliphatic alcohol ⁇ remain at the interface between the oil droplets and the continuous aqueous phase of the emulsion .
  • the composition according to the invention comprises the emulsifier ⁇ for example GELOT 64® at a concentration of between 1% and 10% by weight of the total weight of the composition, preferably between 2% and 7%, more preferably between 3% e ⁇ 5%, even more preferably 3% w/w, or POLAWAX® at a concentration of between 3% e ⁇ 15% by weight of the total weight of the composition, preferably between 5% e ⁇ 12%, more preferably 10% w/w.
  • the emulsifier ⁇ for example GELOT 64® at a concentration of between 1% and 10% by weight of the total weight of the composition, preferably between 2% and 7%, more preferably between 3% e ⁇ 5%, even more preferably 3% w/w, or POLAWAX® at a concentration of between 3% e ⁇ 15% by weight of the total weight of the composition, preferably between 5% e ⁇ 12%, more preferably 10% w/w.
  • the topical composition according to the invention is characterized in that it also comprises an oleic acid or an oleic alcohol, preferably an oleic alcohol (KOLLICREAM OA®).
  • the composition according to the invention comprises oleic acid or oleic alcohol at a concentration of between 0.1% and 7% by weight of the total weight of the composition, preferably between 1% and 5%, more preferably 2.5%.
  • the topical composition according to the invention also comprises xanthan gum as gelling agent.
  • the composition according to the invention comprises xanthan gum at a concentration of between 0.1% and 1.5% by weight of the total weight of the composition, preferably between 0.2% and 1%, more preferably respectively of 0.2-0.5% for xanthan gum.
  • a flexible mixed film is thus advantageously formed on the surface of the skin with xanthan gum and the Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate copolymer (KOLLIDON VA 64®) in addition to the other non-volatile solvents, PG and PEG, making it possible to create a reservoir of brimonidine , preferably brimonidine tartrate, and thus slow down the precipitation of brimonidine and prolong its duration of action.
  • brimonidine preferably brimonidine tartrate
  • the topical composition according to the invention also comprises a natural or synthetic antioxidant, or a free radical scavenger.
  • the antioxidant is preferably chosen from butylated hydroxyanisole (BHA), DL-tocopherol, butylhydroxytoluene (BHT), propaldehyde, ascorbate palmitate or glutathione, taken alone or as a mixture, advantageously as a mixture, preferably BHA and/or DL-tocopherol.
  • the antioxidant is preferably used in the emulsion, water-in-oil or oil-in-water compositions according to the invention at a concentration of between 0.01% and 4.0% by weight of the total weight of the composition, more preferably between 0 1.1% and 1.0%, even more preferably 0.1%, for example BHA at 0.1% w/w and/or DL-tocopherol at 0.1% w/w.
  • the topical composition according to the invention also comprises a paraben chosen from methyl paraben, propyl paraben or isopropyl paraben, taken alone or in combination.
  • a paraben chosen from methyl paraben, propyl paraben or isopropyl paraben, taken alone or in combination.
  • the composition according to the invention comprises the paraben taken alone or in combination at a concentration of between 0.01% and 0.5% by weight of the total weight of the composition, preferably between 0.1% and 0, 4%, more preferably 0.3%.
  • the composition according to the invention further comprises phenoxyethanol, preferably at a concentration of between 0.15% and 1.5%, more preferably between 0.4% and 1.25%, even more preferably between 0. 5% and 1.1%, more preferably still 1% w/w; sodium benzoate, preferably at a concentration of between 0.05% and 0.5%, more preferably between 0.1% and 0.3%, even more preferably 0.2% w/w; phenylethyl alcohol as an alternative preservative, preferably at a concentration of between 0.1% and 1%, more preferably between 0.25% and 0.75%, even more preferably 0.5% w/w; and/or EDTA as chelating agent aiding in the preservation and stability of the composition, preferably at a concentration of 0.2% W/W ⁇
  • the composition comprises phenoxyethanol, sodium benzoate, phenylethyl alcohol and EDTA taken in combination.
  • a hydrophilic solvent phase with solvents that have hygroscopic, humectant and skin conditioning properties, including PG and glycerin, improves the solubility of brimonidine tartrate in the stratum corneum and increase the water content.
  • antioxidants improves the stability of the active ingredient e ⁇ of the oily phase.
  • oily phases used have been selected to promote the formation of the emulsion, physical stability, e ⁇ obtaining the desired microstructure e ⁇ to help the cutaneous delivery of the active while presenting performances appropriate sensory.
  • the water-in-oil or oil-in-water emulsion compositions according to the invention thus make it possible to improve and ⁇ to prolong the cutaneous administration of brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e ⁇ to meet the needs of patients with adequate local vasoconstriction e ⁇ prolonged e ⁇ protection of the epidermis e ⁇ of the upper dermis against reactive oxygen species e ⁇ inflammatory mediators.
  • compositions according to the invention are easy to apply and can be applied to potentially irritated skin.
  • the topical compositions according to the invention have a pH between 3.5.0 and 6.5, preferably between 4.0 and 5.5, more preferably 4.5.
  • the water-in-oil or oil-in-water emulsion compositions according to the invention have been designed to contain relatively high amounts of glycols, for example 20% PG and 10% PEG-400. Such relatively high concentrations of these components do not necessarily support stability and maintenance of the microstructure because they can disturb the interface and solubilize the emulsifiers and co-emulsifiers. Moreover, the addition of a relatively high concentration of an active salt, brimonidine tartrate presents a possibility of physical destabilization of the e ⁇ interface of the emulsion.
  • Another object of the invention relates to an emulsion composition, water in oil or oil in water, preferably oil in water, according to the invention for its use as a medicament.
  • the water-in-oil or oil-in-water emulsion composition according to the invention is used for the prevention and/or treatment of damage caused by radiation, whether this radiation is photons or protons and they are natural, therapeutic or accidental, including ultraviolet (UV) including UVA e ⁇ UVB which can cause sunburn, rays in the visible range, infrared radiation (IR), or even ionizing radiation such as X-rays and alpha, beta, gamma radiation or even proton beams.
  • UV ultraviolet
  • UVA e ⁇ UVB ultraviolet A e ⁇ UVB which can cause sunburn, rays in the visible range, infrared radiation (IR), or even ionizing radiation such as X-rays and alpha, beta, gamma radiation or even proton beams.
  • the water-in-oil or oil-in-water emulsion composition according to the invention is used for the prevention and/or treatment of dermatitis resulting from treatment by radiotherapy, for example by X-rays.
  • Saturated solutions were prepared by adding excess drug to various solvents and storing samples in sealed containers for 24 hours at room temperature with continuous agitation.
  • DMSO appears to be an excellent solvent for brimonidine fartrafe and saturation was not reached even after the addition of 8.5% w/w of brimonidine fartrafe.
  • the non-aqueous mixtures of solvents appear to have less solubilizing power than the mixtures containing water. Nevertheless, according to the results thus obtained, it appears that the non-volatile mixture containing PG/PEG-400/GLY/PVP (20:10:5:1) was able to solubilize approximately 22% of the active ingredient compared to the aqueous mixture PG/PEG400/GLY/PVP/water (20:10:5:1:40). This indicates that the non-volatile polar components of an aqueous gel might have some ability to dissolve brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e on the surface of the skin and in the stratum corneum into the residual formula even when the water has dried. ⁇ evaporated.
  • brimonidine tartrate concentrations of 1% or 1.5% of brimonidine tartrate are ⁇ used, it is ⁇ possible that the active ingredient is ⁇ at around 30% or 50% saturation, respectively, in the aqueous solvent phase of the primary formulation before application. However, when applying the formulation to the surface of the skin, the water will evaporate relatively quickly.
  • the average values are between 99.36% and 101.45% with a relative standard deviation of less than 1%.
  • Solvent blends without Glucam E20 show the most favorable stability profile and glycerin appears to improve stability.
  • Glucam E10 was included in the compositions at a concentration of 5%, the stability of brimonidine fartrafe improved. Bimonidine tartrate assay values tend to decrease with increasing Glucam concentration.
  • the most stable mixture of solvents was obtained for M8 (30% Transcutol in water) then for Ml (DMSO 10%, Glucam E105% and Glycerin 5% in water).
  • LUMiSizer® Centrifugation and a more quantitative rapid screening tool, LUMiSizer® has been used to maximize efficiency and to facilitate screening of different compositions.
  • the multi-sample LUMiSize® is ⁇ ideal for characterization and optimization of dispersion stability, shelf life as well as particle-particle interactions, particle and flake compressibility, structural stability and ⁇ the elastic behavior of sediments and ⁇ gels. Demixing phenomena are ⁇ quantified in terms of clarification rate e ⁇ instability index, sedimentation e ⁇ particle buoyancy rate, residual turbidity, volume of separated phase (liquid or solid), consolidation of sediments or the dehydration.
  • compositions mentioned in Tables 5-8 below were evaluated using a standardized LUMiSize® protocol: duration of 3 hours; temperature of 40°C and centrifugation at 4000 ⁇ ours/min.
  • Table 5 19-0155.0045 (oil-in-water emulsion; BRU/ARLAMOL base; active)
  • Table 6 19-0155.0065P (oil-in-water emulsion; Brij / Arlamol base; vehicle)
  • Table 7 19-0155.0090/Fl (oil-in-water emulsion, Gelo ⁇ 64 base)
  • Table 8 19-0155.0091 (oil-in-water emulsion, Polawax base)
  • compositions comprising the active substance based on Gelof 64 (19-0155.0090) and based on Polawax (19-0155.0091) on the other hand and surprisingly have a physical stability similar to that of the vehicle 19-0155.0065P.
  • Table 9 Compositions of Brij / Arlamol E examined using LUMisize® with associated preliminary physical stability (19-0155.CR2.0044A/F1; 19-0155.0070P/F1, 19-0155.0076/F2 e ⁇ 19-0155.0089 /F1)
  • compositions based on BRIJ/ARLAMOL are beneficial observations.
  • the vehicle (19-0155.0070P/F1) is more stable than the same composition comprising the active ingredient brimonidine farfrafe (19-0155.CR2.0044A/F1);
  • composition 19-0155.0076/F2 being a little more stable than composition 19-0155.0076/F2 (showing exudation ⁇ after storage for 3 months at 40°C and ⁇ a slightly higher instability index).
  • Table 12 Compositions tested for the evaluation of the stabilization of polymers at
  • Example 5 Evaluation of the impact of the variation of different stages of the manufacturing process of an oil-in-water emulsion composition
  • the vehicle formulated in Table 13 below was used to evaluate G impact of the variation of different manufacturing process steps on the composition in terms of appearance e ⁇ of stability.
  • the initial characteristics of such a vehicle in terms of appearance, pH and viscosity are also described below.
  • Table 13 Composition of vehicle prototypes 19-0155-0090P/F3 e ⁇ Physical parameters for composition 19-0155-0090P/F3
  • Table 14 Summary of Process Variables Assessed Using Base Composition 19-0155-0090P
  • the "deflocculator” process uses a deflocculating or dispersing blade while a paddle stirrer is used in the "Croda” process throughout the manufacturing process. Deflocculator process
  • Equipment used beaker: 600 ml; type of agitation: deflocculating or dispersing blade
  • Step 1 weighing and adding water, PG and PEG-400 to the beaker.
  • Step 2 Weighing and adding the KOLLIDON to the mixture obtained in step 1. Mixing with the deflocculating or dispersing blade until homogenization.
  • Step 3 Addition of xanthan gum previously dispersed in glycerine to the mixture obtained in step 2.
  • Step 4 when the content of the mixture obtained in 3 is homogeneous, weigh and add methyl paraben.
  • Step 5 no more than 20 minutes before emulsification, the phenoxyethanol is introduced into the mixture obtained in step 4.
  • Step 6 weighing and adding all the excipients constituting the fatty phase. Heat up to 70°C and mix until homogenized.
  • Stage 7 at 70°C, pour the mixture of phase B obtained in stage 6 into the mixture of phase A obtained in stage 5, mixing for 10 minutes at 500 ⁇ ours/min.
  • Step 8 Remove the mixture obtained in step 7 from the heating plate, allow to cool to 35°C while stirring at 200-300 ⁇ ours/min.
  • Step 9 Between 30°C and 35°C, the formulation increases in viscosity and a spatula is used to remove the product from the sides of the beaker.
  • Step 10 Once the mixture obtained in step 9 is homogeneous, adjust to approximately pH 4.5 - 5 using a 10% citric acid solution.
  • Step 1 1 Once the pH has been adjusted, mix using the deflocculating / dispersing blade for 20 minutes at approximately 200 ⁇ ours/min.
  • Step 12 once step 1 1 is completed, complete with water (qsp).
  • Step 1 weighing e ⁇ addition of water e ⁇ of methyl paraben in the beaker.
  • Step 2 Weighing and adding the KOLLIDON to the mixture obtained in step 1. Mixing with the paddle stirrer until homogenization.
  • Step 3 Addition of xanthan gum previously dispersed in glycerine to the mixture obtained in step 2 at 65°C.
  • Step 4 weighing and adding all the excipients constituting the fatty phase. Heat up to 70°C and mix until homogenized.
  • Stage 5 70°C, pour the mixture of phase B obtained in stage 4 into the mixture of phase A obtained in stage 3, mixing for 2 minutes at 1 1500 ⁇ ours/min.
  • Step 6 Remove the mixture obtained in step 5 from the heating plate, allow to cool to 35°C while stirring at 200-300 ⁇ ours/min.
  • Step 7 While cooling, introduce PG e ⁇ PEG-400 into the mixture obtained in step 6.
  • Step 8 at 35°C - 40°C, weigh and add phenoxyethanol to the mixture obtained in step 7.
  • Step 9 At about 30°C, the formulation increases in viscosity and a spatula is used to remove the product from the walls of the beaker.
  • Step 10 Once the mixture obtained in step 9 is homogeneous, adjust to approximately pH 4.5 - 5 using a 10% citric acid solution.
  • Step 1 1 Once the pH has been adjusted, mix using the paddle stirrer for 30 minutes at approximately 200 ovens/min.
  • Step 12 once step 1 1 is completed, complete with water (qsp).
  • microstructure obtained under these circumstances is the most efficient for drug delivery because the droplet and liquid crystal/lamellar gel phases are small and high density.
  • Such a microstructure maximizes the specific surface of the liquid crystal/lamellar gel phases to facilitate the transfer of the active ingredient into the skin and thus improve vasoconstriction, in terms of intensity of vasoconstriction and prolonged duration of vasoconstriction.
  • the size of the droplets is therefore influenced by the process used and the “Croda” process tends to reduce the size of the droplets to a greater extent than the “Defloculator” process. This is most likely due to the use of a high shear mixer during the emulsification process and the subsequent use of a paddle stirrer.
  • Cooling rate was also identified as an important variable, and ambient air cooling yielded the most satisfactory results in this test ⁇ .
  • the phenoxyefhanol should advantageously be introduced after the emulsification step.
  • the active phase (including the active) is ⁇ introduced after emulsification, it must not be heated.
  • microsfrucfure was significantly influenced by the elimination of glycols with a variation of the droplet faulting e ⁇ of the liquid crystal/lamellar gel phase faulting with the “deflocculator” and “Croda” processes.
  • Microsfrucfure does not appear to be significantly affected by this minor formulation change when manufactured using the “deflocculator” process.
  • Example 6 Evaluation of the Effect on Skin Whitening of Different Compositions Using an In Vivo Vasoconstriction Model
  • compositions were tested in triplicate using the in vivo vasoconstriction protocol as described below. 60 microliters of each composition were applied once in a blind random manner at 8 a.m. to the upper chest, using a positive displacement pipette, on a 10 cm2 area defined using plastic O-rings.
  • composition 19-0155,0086A/F 1 produced a slightly better overall profile than the Gelo ⁇ 64 based compositions ( 19-0155-0083/F 1 and ⁇ 19-0155-0087/F 1). It should be noted that composition 19-0155.0086A/F 1 also contains oleic alcohol (KOLLICREAM OA, 2.5%) and KOLLIDON VA-64, which improve and prolong twice the cutaneous administration of the locally applied asset.
  • KOLLICREAM OA oleic alcohol
  • KOLLIDON VA-64 which improve and prolong twice the cutaneous administration of the locally applied asset.
  • composition based on Gelo ⁇ 64 does not impart any polymer or oleyl alcohol while the composition based on Gelo ⁇ 64 19-0155-0087/Fl imparts KOLLIDON VA-64 e ⁇ oleic alcohol. Both Gelo ⁇ 64-based formulations demonstrated superior physical stability compared to the Polawax-based formulation.
  • Such oil-in-water emulsions have therefore demonstrated improved performance characteristics in terms of onset, intensity and duration of skin whitening.
  • Example 7 Evaluation of the Effect on Skin Whitening of Different Compositions Using an In Vivo Vasoconstriction Model
  • compositions and physical stability data for Gelo ⁇ 64 based emulsions and Polawax based emulsions tested are described in Tables 17 and 18 below.
  • Table 17 Detailed compositions of Gelo ⁇ 64 emulsions tested using the in vivo vasoconstriction model
  • Table 18 Detailed compositions of Polawax NF emulsions tested using the in vivo vasoconstriction model
  • the Gelot-based compositions thus used are optimized versions of the Gelot 64 emulsion (19-0155-0090/Fl and 19.0155-0103/Fl) while the Polawax emulsions are optimized variants of the Polawax emulsion (19- 0155.0091 /Fl).
  • compositions were tested in triplicate using the in vivo vasoconstriction protocol as described above.
  • compositions tested based on Gelot ⁇ achieved maximum whitening performance with slightly lower performance than an emulsion based on Polawax 19-0155-0133/Fl.
  • This ⁇ e formula contains exactly the same concentration of active ingredient as the other compositions tested and as the other Polawax active formula (19-0155-0132/F2). The only difference is that composition 19-0155-0133/F1 contains 1.0% w/w tocopherol while 19-0155-0132/F2 contains 0.1% w/w tocopherol.
  • Gelo ⁇ 64 (19-0155-0102/F5) and Polawax (19-0155-0132/F2) emulsion formulations generated similar vasoconstriction profiles.
  • the degree of vasoconstriction is ⁇ similar, approximately 1-1.5 after application e ⁇ to the maximum value after approximately 4 hours.
  • Vasoconstriction intensity remained in the 3.0 range up to 14 hours after application and decreased to 1.0-1.5 after 24 hours.
  • Figure 7 presents the average skin whitening profiles ⁇ standard deviation of the active formula 19-0155-0102/F5 e ⁇ of the corresponding vehicle 19-0155-0102P/F2 e ⁇ also demonstrates the excellent reproducibility of the vasoconstriction test ⁇ .
  • Example 9 Evaluation of the efficacy on a model of UV-induced erythema
  • Active compositions comprising brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e and ⁇ vehicles listed in Table 19 were evaluated using the UV-induced erythema model.
  • compositions were applied using the protocol as specified below. This involves application in the evening before UV irradiation and ⁇ 2 hours before UV irradiation in three healthy volunteers.
  • MED erythemal doses
  • Active compositions containing 1.5% brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e demonstrated substantial reductions in erythema scores compared to vehicles. Additional benefits in terms of anti-erythematous effects were ⁇ observed when 1.5% w/w of brimonidine ⁇ ar ⁇ ra ⁇ e is ⁇ associated with antioxidants.
  • BHA and ⁇ -tocopherol have been used as model antioxidants at concentrations of 0.1% and 1% w/w.
  • Formulations containing 1% BHA or 1% ⁇ -tocopherol demonstrated the most potent anfi-eryphemia effects and effectively inhibited 2 MED.
  • Formula 19-0155.0102/F5 (Gelo ⁇ 64 O/W liquid crystal emulsion) produced the greatest anti-erythema effect.
  • Example 10 Performance of reference products in the skin whitening model
  • the skin whitening (vasoconstriction) model was tested using reference pharmaceuticals known to induce skin whitening/vasoconstriction. Initial studies were ⁇ performed with:
  • Norepinephrine hydrochloride solution (82 mg/ml in 70:30 ethanol:water) as used by Fahl (Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy. In ⁇ J Cancer: 135(4):981-988, 2014 ) e ⁇ similar to the wording used by Cleary et ⁇ al (Significan ⁇ suppression of radiation dermatitis in breas ⁇ cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
  • the skin whitening model allows to differentiate the skin whitening capacity caused by several actives applied in different formulations in terms of onset, intensity and duration of skin whitening.
  • the model exhibits adequate reproducibility and discriminatory performance for the formulation screening phase.
  • Clobetasol Propionate Cream has been selected as a well-defined product/ac ⁇ ive that is involved in skin whitening. In fact ⁇ , the efficacy and in vivo bioequivalence of topical corticosferoids (1997 FDA guidance, h ⁇ ps://www.fda.gov/media/70931/download) is ⁇ assessed using this vasoconstriction effect ⁇ .
  • MIRVASO® gel did not generate significant whitening. This was expected as it was designed for application to relatively thin and sensitive facial skin in the treatment of rosacea. These products generally do not contain high concentrations of potential skin-penetrating agents due to the skin sensitivity of rosacea patients. In addition, the skin of the face is ⁇ finer than the skin of the chest, e ⁇ thus has a lower barrier to skin penetration and ⁇ to permeation. Intensity and duration of action are insufficient to meet the desired radiation dermatitis requirements.
  • Norepinephrine (noradrenaline) solution produced rapid and intermediate skin whitening 1 hour after application: however, the effect began to wear off after the 4 hour observation interval. Whitening was at 0.5 or less after 10 hours and returned to baseline only after 16 hours. While the initial effects were promising, the duration and intensity of the effect was not sufficient.
  • clobetasol propionate cream exhibited a len ⁇ onset of action with a gradual increase over 2 hours to a peak whitening score of 2.0 between 14 at 4 p.m. There is a rapid reduction in whitening starting at 4 p.m. and returning to baseline at 12 a.m.
  • the slower onset of action ⁇ of clobetasol bleaching can ⁇ be linked to the physico-chemical characteristics of the active ingredient, whereby its lipophilic character results in the formation of a reservoir and a more limited distribution in the viable epidermis by compared to the more hydrophilic norepinephrine. It is also important to note that the pharmacodynamic mechanisms of vasoconstriction are also different for clobetasol propionate and norepinephrine.
  • a modified formula of the MIRVASO type was prepared with a high dose of 1.5% w/w of brimonidine tartrate (19-0155-0098/Fl). This ⁇ e evaluation was conducted to assess the impact of an increased dose on skin whitening in a vehicle similar to MIRVASO.
  • the modified MIRVASO gel (1.5% Brimonidine tartrate 19-0155-0098/Fl) caused a substantial increase in the intensity e ⁇ of the duration of skin whitening compared to the marketed MIRVASO® gel (0.5 % Brimonidine tartrate).
  • the intensity of the whitening of the skin did not persist for a prolonged period of time as desired to solve the technical problem according to the invention.

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Abstract

L'invention concerne une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d'eau comprenant un vasoconstricteur. L'invention se caractérise en ce qu'elle se présente sous forme d'émulsion comportant des cristaux liquides et en ce que la composition comprend un vasoconstricteur choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant : - du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol; - un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate, la polyvinylpyrrolidone sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison; - de la glycérine; - un émulsifiant choisi parmi l'association PEG-75 stearate et glycéryl monostéarate et l'association polyoxyethylène-20 sorbitan monostearate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique; - un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique; - et une phase huileuse adaptée à l'obtention d'une émulsion comportant des cristaux liquides.

Description

COMPOSITION EMULSION ET SES UTILISATIONS DANS LA PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DES DOMMAGES CUTANES CAUSES PAR LES RAYONNEMENTS
DOMAINE TECHNIQUE
L'invention concerne le domaine des compositions pharmaceutiques sous une forme adaptée à une administration par voie topique. Elle concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique comprenant un vasoconstricteur tel que la brimonidine ou ses sels, ainsi qu'une telle composition pour son utilisation en tan† que médicament, plus particulièrement dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements.
Parmi les types de rayonnements pouvant causer des dommages à la peau, on peu† citer les ultraviolets (UV) incluant les UVA e† UVB pouvant provoquer des coups de soleil, les rayons dans le domaine du visible, le rayonnement infrarouge (IR), les rayonnements ionisants tels que les rayons X e† les rayonnements alpha, befa, ou encore gamma ou encore les rayonnements composés de protons.
TECHNIQUE ANTERIEURE
L'un des premiers effets tissulaires de l'exposition à un rayonnement es† l'érythème, une réponse inflammatoire provoquant la vasodilatation des vaisseaux sanguins e† le rougissement de la peau. Ce††e réaction es† visible approximativement 6 à 8 heures après l'exposition UV e† disparaît au bout de 36 à 48 heures.
Il es† connu que l'application cutanée sur le visage d'un agoniste des récepteurs alpha2- adrénergiques hautement sélectif va réduire l'érythème par une vasoconstriction cutanée directe. La principale caractéristique de la vasoconstriction cutanée es† la pâleur ; en diminuant le diamètre des artérioles e† des petits vaisseaux du derme, cela entraîne une réduction immédiate du flux sanguin produisant notamment une diminution de la couleur de la peau.
Ainsi, le gel MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine †ar†ra†e) es† indiqué dans le traitement symptomatique de l'érythème facial associé à la rosacée chez l'adulte.
La brimonidine es† plus particulièrement connue comme étant un agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques hautement sélectif. La brimonidine es† 1 000 fois plus sélective pour les récepteurs alpha2-adrénergiques que pour les récepteurs alpha 1 -adrénergiques.
La brimonidine s'es† avérée être utile dans le traitement de l'érythème causé par l'acné rosacée, e† a été proposée pour d'autres troubles cutanés, voir par exemple la demande de brevet US10/853 585, la demande de brevet US10/626037 e† la demande de brevet US12/193098.
La brimonidine (†ar†ra†e) présente une stabilité chimique appropriée à une administration par voie topique e† un profil de solubilité qui offre différentes options de formulation.
On connaît par exemple le document brevet WO2015013709 qui décrit la réduction et/ou inhibition de l'hyperplasie de la peau causée par les rayonnements en employant de la brimonidine †ar†ra†e, à une concentration de 0,01 -5% en poids, préférentiellement 0,1 -2% en poids, par administration par voie topique, par exemple sous forme d'émulsion. Il divulgue par exemple une composition comprenant une phase alcoolique à base de copolymère d'éthyl ester de PVM/MA, éthanol et diméthicone, une phase aqueuse à base de copolymère PVP/PA et d'une phase huileuse comprenant de l'oleth-20, du cocamide MEA et du steareth-16. La présence d'éthanol dans une telle formulation la rend inappropriée notamment pour le traitement de la dermatite radio-induite car il provoquerai† des picotements e† une sensation de brûlure chez les patients ayant une peau endommagée.
On connaît également le document brevet US201 10224216 qui décrit une méthode de traitement d'érythèmes induits par exemple par des procédures physiques, comme les rayonnements laser, les rayonnements UV, les radiofréquences, la radiothérapie, les diodes émettant de la lumière, par administration topique d'une composition notamment sous forme de crème comprenant notamment de la brimonidine tartrate, du PEG-300 e† du stéarate PEG-6.
Par ailleurs, on connaît le document WO2012075319 qui décrit une composition à base d'oxymétazoline destinée au traitement de la rosacée e† aux symptômes associés à la rosacée qui contient en outre du butylhydroxytoluène, PEG, Glycol, PEG-32 stéarate, alcool cétostéarylique e† alcool oléique.
Un produit topique à visée thérapeutique se compose habituellement d'un principe actif e† des excipients. Lors de la formulation, le choix des excipients es† essentiel pour garantir l'efficacité du médicament par la solubilisation des principes actifs e† l'optimisation de leur pénétration cutanée, pour la stabilité de la forme galénique e† de sa texture, pour la tolérance locale e† pour l'observance thérapeutique des patients. Outre l'optimisation de chacun de ces éléments individuels, un défi complexe e† complémentaire consiste à identifier l'équilibre optimal de ces facteurs clés pour fournir un produit qui répond aux besoins des patients, des professionnels de santé e† des organismes de réglementation.
Il es† généralement difficile de créer une libération e† des réservoirs cutanés avec des actifs ionisés y compris des sels car ils on† tendance à pénétrer moins facilement dans le stratum corneum (barrière composée majoritairement de lipides). En outre, de tels actifs on† également tendance à être rapidement éliminés des tissus viables en raison de leur solubilité aqueuse.
La brimonidine es† en effet une molécule hydrophile e† présente donc une pénétration difficile à travers le stratum corneum, lipidique.
Par contre, une fois le stratum corneum traversé, la brimonidine se trouve dans un milieu hydrophile (épiderme, notamment la couche granuleuse e† la couche basale puis derme), pour être alors éliminée entraînant donc une perte d'efficacité en termes de vasoconstriction.
La structure de la barrière formée par la peau constitue donc un véritable défi pour obtenir une formulation topique destinée à être appliquée sur la peau permettant à l'actif vasoconstricteur d'une par† de passer la couche lipidique extérieure e† ensuite de ne pas être éliminé rapidement au niveau des couches hydrophiles inférieures afin d'avoir un effet vasoconstricteur à la fois rapide, constant e† prolongé pendant une durée de 16 heures voire 24 heures. Par ailleurs, la concentration en actif vasoconsfricfeur utilisée ne doit pas être trop élevée car elle entraînerai† alors un risque d'une exposition importante e† potentiellement néfaste au niveau systémique.
De plus, certains composés utilisés dans des compositions destinées à une application topique peuvent entraîner des effets secondaires qui peuvent en limiter l'utilisation e† donc l'efficacité. Par exemple, certains actifs présentent l'inconvénient majeur d'induire de l'irritation pouvant entraîner une tolérance médiocre du produit. Cela peu† ainsi créer chez le patient un comportement de non-observance du traitement e† du mécontentement à l'égard dudi† traitement.
A ce† effet, la formulation du gel MIRVASO® à base de parahydroxybenzoate de méthyle, propylène glycol, carbomère, phénoxyéthanol, glycérol, titane dioxyde, sodium hydroxyde e† d'eau purifiée n'es† par exemple pas adaptée pour la prévention des lésions liées au rayonnement ; une telle formulation possède une pharmacocinétique non optimale avec une activité limitée de 6 heures à 12 heures après application. De plus, elle contient des particules de dioxyde de titane qui interfèrent avec le rayonnement si celui-ci es† utilisé à visée thérapeutique comme dans la prévention ou le traitement de la radiodermite.
Or, il existe aujourd'hui un besoin de développer de nouvelles compositions permettant de limiter les effets liés à un rayonnement e† notamment ceux secondaires au traitement du cancer par radiothérapie.
Les radiodermites (ou dermatites radio-induites) son† des lésions qui peuvent être douloureuses, son† inquiétantes pour le patient e† peuvent conduire à l' arrêt transitoire ou définitif du traitement.
Le traitement des radiodermites aigües ne fai† pas l'objet d'un consensus. Différentes solutions on† été proposées, sans niveaux de satisfaction suffisants aujourd'hui pour être adoptées par tous.
Pour les radiodermites aigües de grade 1 , des émollients, appliqués quelques heures après la séance de rayons (par exemple DEXERYL®, TOPICREME®) hydratent la peau e† apportent un bien-être transitoire au patient.
Toutefois, il es† important de noter que ce††e option impose de ne pas appliquer ces produits avant la séance, pour éviter un effet bolus (augmentation locale de la dose d'irradiation) e† un risque accru de brûlure.
Certains produits plus spécifiques son† proposés sur les lésions de radiodermite tels que des crèmes à base d'acide hyaluronique, la crème TETA® ou la BIAFINE®. Il es† néanmoins rappelé ici que ces traitements n'on† pas fai† la preuve de leur efficacité e† qu'au contraire les études cliniques on† conclu à l'absence d'effet.
Les dermocorficoïdes locaux (par exemple DIPROSONE®) son† à appliquer également après la séance. Le principe théorique d'utilisation de ces produits es† de diminuer l'inflammation provoquée par la radiothérapie. Si les dermocorticoïdes n'apporten† pas de réels bénéfices sur l'évolution des radiodermites, ils sont efficaces en cas de réaction allergique locale (par exemple en cas d'eczéma lié aux adhésifs utilisés pour les marquages).
Dans le cas des radiodermites aigües, la poursuite du fraifemenf par radiothérapie peu† être interrompue provisoirement si le radiothérapeute le juge nécessaire ou préférable, selon l'avancée du traitement e† les priorités thérapeutiques.
L'utilisation d'un vasoconstricteur topique, l'épinéphrine, a été décrite pour la prévention de la radiodermatite chez des patientes atteintes d'un cancer du sein recevant une radiothérapie (James F. Cleary et al., Significan† suppression of radiation dermatitis in breas† cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
Toutefois, un tel produit qui es† une préparation extemporanée à base d'alcool qui s'évapore, requiert d'être appliqué juste avant le traitement par radiothérapie, jusqu'à 20 minutes avant. Par ailleurs son† effet es† limité notamment du fai† d'une durée d'action trop courte. Ainsi, seuls 50% des patients on† présenté un bénéfice significatif dans l'étude en question.
Dans ces traitements anticancéreux déjà difficiles à supporter pour les patients, les effets secondaires peuvent être limitants e† peuvent interférer avec le déroulement optimal du traitement. Il existe donc un besoin réel de disposer de nouvelles formulations efficaces permettant de produire un effet protecteur puissant e† prolongé e† ainsi de réduire sensiblement les effets secondaires cutanés du traitement par radiothérapie.
Il existe donc un besoin de mettre au point de nouvelles formulations visant à réduire le flux sanguin dans la peau de manière puissante, prolongée, contrôlée dans le temps, limitée au site d'application e† palliant les inconvénients cités précédemment en termes de tolérance, d'efficacité e† d'observance pour les patients soumis à des rayonnements notamment pour les patients cancéreux traités par radiothérapie.
PROBLEME TECHNIQUE
Considérant ce qui précède, un problème que se propose de résoudre la présente invention consiste à développer une formulation topique optimisée à base d'un vasoconstricteur bien établi, tel que la brimonidine tartrate, visant à améliorer la durée e† la puissance d'activité du vasoconstricteur pour prévenir e† réduire de manière significative les principaux effets secondaires cutanés causés par les rayonnements notamment dans le traitement du cancer par radiothérapie.
AVANTAGE APPORTES
Le Demandeur a développé une nouvelle composition topique qui améliore la durée e† la puissance de vasoconstriction en permettant une biodisponibilité du vasoconstricteur dans le derme e† l'épiderme pendant une période supérieure à 12-14 heures, pour fournir une protection de la peau contre les dommages cutanés induits par les rayonnements e† plus particulièrement contre les effets secondaires cutanés d'un traitement par radiothérapie tou† en évitant toute interférence avec les rayons de la radiothérapie qui réduirai† l'efficacité de ceux-ci sur la tumeur traitée ou le champ d'irradiation. Des combinaisons complexes e† difficiles à prévoir de solvants polaires de faible poids moléculaire (inférieur à 150 g/mol, préférentiellement inférieur à 100 g/mol) ef de solvants polaires de plus gros poids moléculaire (supérieur à 150 g/mol, préférentiellement entre 350-650 g/mol) ont été développées afin d'essayer de créer un réservoir de brimonidine farfrafe à la surface de la peau ef dans les couches supérieures du sfrafum corneum. Or, la formation de réservoirs de composés hydrophiles es† beaucoup plus complexe que pour les agents lipophiles car les composés polaires ne se répartissent pas dans le sfrafum corneum aussi facilement que des composés lipophiles. En outre, les composés hydrophiles se répartissent plus librement dans les tissus viables et sont éliminés par la circulation du système vasculaire local sous-jacent. Ainsi, il faut identifier un équilibre compositionnel optimal et complexe pour moduler les variables comme la thermodynamique, la solubilité superficielle résiduelle, la solubilité dans le stratum corneum et pénétration et rémanence dans les tissus viables (effets de traction / traînée de solvant).
En plus des paramètres décrits ci-dessus, les éléments qui sont importants pour créer des formes posologiques et des produits finis acceptables ont également été pris en compte lors du développement des compositions selon l'invention. Les compositions selon l'invention ont été établies autour de systèmes de solvants optimaux qui facilitent l'administration cutanée et fournissent une stabilité physique, chimique et microbiologique adéquate, en plus d'une tolérance locale appropriée et d'une élégance cosmétique.
La composition topique optimisée ainsi proposée par le Demandeur améliore la durée de vasoconstriction (d'une durée d'au moins 14 jusqu'à 24 heures) ainsi que la puissance de celle-ci sans perturber le passage du rayonnement au travers de la peau, ce qui compromettrait son efficacité.
La composition selon l'invention va permettre la création d'un réservoir d'actif vasoconstricteur polaire au niveau du stratum corneum, phénomène habituellement obtenu seulement avec des molécules lipophiles telles que des corticostéroïdes, les molécules polaires étant généralement « lessivées » rapidement par la circulation sanguine. Ceci permet une persistance dans la peau et donc un effet maximal et rapide lors de chaque ré-application. Cette cinétique permet une efficacité préventive maximale et offre une flexibilité d'utilisation aux patients et aux radiothérapeutes.
L'optimisation de la composition adaptée notamment au traitement par radiothérapie permet de favoriser l'observance du patient et de maximiser l'efficacité du traitement anticancéreux.
Aussi, la nouvelle formulation topique ainsi développée par le Demandeur est bien tolérée car non-irritante ou très faiblement irritante par rapport aux compositions de l'art antérieur, avec une pénétration cutanée et une solubilisation de la brimonidine tartrate améliorées.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention mises au point sont également économiques, faciles et rapides à préparer.
SOLUTION TECHNIQUE La solution à ce problème posé a pour premier objet une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d'eau comprenant un vasoconsfricfeur, ladite composition se présentant sous forme d'émulsion, préférentiellement eau dans huile ou huile dans eau, plus préférentiellement huile dans eau, comportant des cristaux liquides et ledit vasoconsfricfeur étant choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvanfée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ;
- un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe, la polyvinylpyrrolidone (PVP) sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison, préférentiellement un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acefafe comme agent filmogène hydrophile ;
- de la glycérine ;
- un émulsifiant choisi parmi l'association PEG-75 sfearafe et glycéryl monosféarafe et l'association polyoxyefhylène-20 sorbifan monosfearafe (polysorbafe-60) et alcool céfosféarylique ;
- un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ; et
- une phase huileuse adaptée à l'obtention d'une émulsion, préférentiellement eau dans huile ou huile dans eau, plus préférentiellement huile dans eau, comportant des cristaux liquides.
Elle a également pour second objet une composition selon l'invention pour son utilisation comme médicament.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS
L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description et des modes de réalisation non limitatifs qui suivent, au regard des figures annexées dans lesquelles :
La Figure 1 représente les mesures de stabilité en utilisant le LUMiSize® pour les compositions 19-0155.0045 (émulsion E/H à base de Brij/Arlamol), 19-0155.0065P (émulsion E/H à base de Brij/Arlamol), 19-0155.0090 (émulsion E/H à base de Gelof 64) et 19-0155.0091 (émulsion E/H à base de Polawax).
La Figure 2 représente les mesures de stabilité en utilisant le LUMiSizer® pour les compositions 19-0155.0044, 19-0155.0070P, 19-0155.0076/F2, 19-0155.0083, 19-0155.0086, 19-0155.0088 et 19- 0155.0089.
La Figure 3 représente les mesures de viscosité obtenues avec différentes compositions en utilisant la composition de référence 19-0155-0090P/F3 suivant les conditions de procédé réalisées dans le cadre de l'exemple 5 et plus particulièrement du Tableau 14.
La Figure 4 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions émulsion E/H 19.0155-0083/Fl (à base de Gelof-64), 19.0155-0087/Fl (à base de Gelof-64) et 19.0155.0086A/F 1 (à base de Polawax).
La Figure 5 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions émulsions 19-0155.0091 /Fl (à base de Polawax), 19-0155.0089/Fl (à base de Brij) et 19-0155-0090/Fl (à base de Gelof). La Figure 6 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions émulsions huile dans eau actives (comprenant la brimonidine fartrafe) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule).
La Figure 7 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec différentes compositions émulsion huile dans eau actives (comprenant la brimonidine fartrafe, 19-0155- 0102/F5) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule, 19.0155-0102P/F2).
La Figure 8 représente les scores moyens d'éryfhème obtenus avec différentes compositions émulsion huile dans eau actives (comprenant la brimonidine fartrafe) ou sans actif (ne comprenant que le véhicule).
La Figure 9 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec des produits vasoconsfricfeurs de référence.
La Figure 10 représente les scores de blanchiment de la peau obtenus avec une composition MIRVASO modifiée 1 ,5% p/p de brimonidine fartrafe (19-0155-0098/Fl ), une solution Norepinephrine et MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine fartrafe).
DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION
L'invention concerne une composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d'eau comprenant un vasoconsfricfeur.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle se présente sous forme d'émulsion, préférentiellement eau dans huile ou huile dans eau, plus préférentiellement huile dans eau, comportant des cristaux liquides.
Les cristaux liquides son† des agrégats infinis de molécules qui améliorent considérablement la solubilisation e† facilitent l'émulsification.
Du point de vue de la microstructure, la combinaison d'un émulsifiant hydrophile non ionique avec un alcool gras aliphatique conduit à une organisation spécifique dans la phase continue de l'émulsion en produisant des cristaux liquides entourés de phases lamellaires. La prévalence des phases lamellaires es† liée à l'excès d'alcool(s) gras.
Les formulations à base de cristaux liquides offrent plusieurs avantages en tan† que véhicules pour les compositions topiques, notamment :
- réparation de la barrière cutanée ;
- apport d'hydratation à la peau ;
- excellente tolérance ;
- amélioration de la libération cutanée de certains actifs.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend un vasoconstricteur choisi parmi la brimonidine ou ses sels, dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ;
- un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®), la polyvinylpyrrolidone (PVP) sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison, préférentiellement un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile ; - de la glycérine ;
- un émulsifiant choisi parmi l'association PEG-75 stéarate et glycéryl monostéarate et l'association polyoxyethylène-20 sorbitan monostearate (polysorbate-60) et alcool cétostéarylique ; et
- un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ;
- et une phase huileuse adaptée à l'obtention d'une émulsion, préférentiellement eau dans huile ou huile dans eau, plus préférentiellement huile dans eau, comportant des cristaux liquides.
Par sels ou sels pharmaceutiquement acceptable(s), on entend les sels d'un composé d'intérêt qui sont sûrs et efficaces pour une utilisation topique chez des mammifères et qui possèdent une activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate et le pamoate (c'est- à-dire le l ,l '-méthylène-bis-(2- hydroxy-3-naphtoate)). Certains composés utilisés dans la présente invention peuvent former des sels pharmaceutiquement acceptables avec différents acides aminés. Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir BERGE et al., 66 J. PHARM. SCI. 1 -19 (1977). Dans le présent contexte, le terme « hydrate » désigne un composé d'intérêt, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci qui comprend en outre une quantité stoechiométrique ou non stoechiométrique d'eau liée à celui- ci par des forces intermoléculaires non covalentes.
De préférence, la brimonidine utilisée dans les compositions selon l'invention est la brimonidine tartrate, bien que la forme sel présente un défi d'un point de vue stabilité pour une formulation émulsion, eau dans huile ou huile dans eau.
En effet, les sels peuvent interagir avec des tensioactifs et des polymères non ioniques et réduire leur solubilité aqueuse et ainsi nuire à la stabilité physique de la formulation semi-solide. Inversement, la forme saline de l'actif génère une solubilité aqueuse relativement élevée et permet avantageusement la conception et l'évaluation de formulations à base aqueuse, qui peuvent offrir des performances améliorées en termes de tolérance sensorielle et locale.
Des concentrations comprises entre 0,15% et 3,00% de brimonidine ou ses sels, préférentiellement de brimonidine tartrate, en poids du poids total de la composition sont préférentiellement utilisées pour obtenir l'efficacité et une durée de l'effet améliorée jusqu'à 24 heures après application tout en prévenant tout risque d'exposition systémique.
De préférence, la composition selon l'invention comprend la brimonidine ou ses sels, de préférence la brimonidine tartrate à une concentration comprise entre 0,50% et 2,50% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,75% et 1 ,50% p/p, plus préférentiellement entre 1 ,00% et 1 ,50% p/p, encore plus préférentiellement de 1 ,00% ou 1 ,50% P/P·
La concentration en brimonidine, de préférence en brimonidine tartrate, et la dose ainsi appliquée est avantageusement adaptée en fonction du site d'application.
En effet, la barrière constituée par la peau est plus épaisse notamment en termes de stratum corneum à traverser au niveau des pieds et des mains que du cuir chevelu, le reste du corps et en particulier la poitrine, présentant une épaisseur intermédiaire. Ainsi, pour une même dose, la concentration préférentiellement utilisée est avantageusement inférieure au niveau du cuir chevelu, par exemple de l'ordre de 0,15-0,5% p/p, par rapport à celle utilisée sur le reste du corps, par exemple la poitrine avec une concentration de 0,75-1 ,5% p/p, ou encore à celle utilisée au niveau des pieds et des mains, par exemple 1 ,5-3% p/p.
De préférence, la phase huileuse de la composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, comportant des cristaux liquides selon l'invention comprend de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique, pris seuls ou en combinaison, et/ou un ester triglycéridique d'acides gras capryliques et capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale (Miglyol 812N), un Polypropylene Glycol (PPG)-l l stearyl ether (Arlamol PSI 1 E-LQ-[RB]), pris seuls ou en combinaison.
De préférence, la phase huileuse comprend une combinaison d'alcool cétylique et d'alcool stéarylique.
La phase huileuse de la composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, comportant des cristaux liquides selon l'invention comprend préférentiellement l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique et l'alcool oléique, pris en combinaison, à une concentration comprise entre 1% et 15% en poids du poids total de la composition, préférentiellement entre 2,5% et 10% p/p.
De préférence, la phase huileuse comprend une combinaison d'ester triglycéridique d'acides gras capryliques et capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale et le PPG-1 1 stearyl ether.
La phase huileuse de la composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, comportant des cristaux liquides selon l'invention comprend préférentiellement l'ester triglycéridique d'acides gras capryliques et capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale et le PPG-1 1 stearyl ether pris en combinaison à une concentration comprise entre 5% et 10% en poids du poids total de la composition.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend du polyéthylène glycol (PEG) en combinaison avec du propylène glycol (PG).
Bien que les polyéthylènes glycols (PEG) de faible poids moléculaire soient communément utilisés dans les produits topiques, principalement parce qu'ils sont généralement des solvants efficaces pour de nombreux types d'ingrédients actifs, ils ne sont pas nécessairement les excipients les plus efficaces en termes d'administration topique.
Ceci est essentiellement lié à leur polarité et poids moléculaires élevés qui limitent leur absorption par la peau. Ces propriétés limitent le potentiel de véhicule du solvant (effet de traction) de l'actif dans la peau. Cela se produit généralement lorsqu'un solvant se dissout dans la peau e† transporte le soluté dissous dans la peau.
En outre, la capacité de solubilisation élevée des PEG peu† entraîner une thermodynamique sous-optimale pour une administration topique, e† lorsqu'elle es† utilisée à des concentrations élevées, la transformation du produit, souvent associée à l'évaporation de composants volatils tels que l'eau, ne peu† pas être utilisée pour améliorer la libération cutanée. Lorsqu'elles son† considérées de manière holistique, ces caractéristiques peuvent réduire l'efficacité de l'administration, même si des concentrations élevées son† possibles ; une grande partie de la dose appliquée d'agents topiques reste à la surface de la peau ou es† perdue dans l'environnement par transfert de contact.
Une efficacité d'administration accrue, fraction de la dose appliquée, peu† limiter la nécessité d'augmenter la dose pour atteindre des niveaux ciblés d'administration cutanée e† la nécessité d'utiliser des concentrations élevées de PEG.
Il a également été démontré que la pénétration e† la perméation des PEG dépendent de leur poids moléculaire.
Néanmoins, dans les compositions émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention, les PEG son† essentiels à la formulation topique.
Les PEG de petits poids moléculaires jusqu'à PEG-600, tels que PEG-200, PEG-300, PEG-400, ou encore PEG-400 SR son† préférentiellement utilisés, plus préférentiellement PEG-400 e† encore plu préférentiellement PEG-400 SR favorisant avantageusement la stabilité e† la tolérance de la composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention en limifan† le potentiel d'irritation, éliminant les impuretés polaires e† réduisant ainsi l'interaction excipienf-acfif (brimonidine fartrafe) e† la dégradation ultérieure de l'actif.
Bien que le PEG-400 ou le PEG-400 SR présente une pénétration relativement faible dans le stratum corneum en raison de son poids moléculaire e† de sa polarité élevée (faible coefficient de partage), il es† le PEG préférentiellement utilisé dans la composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention pour réduire la vitesse de précipitation de l'actif à la surface de la peau e† dans les couches supérieures du stratum corneum, pour une solubilisation superficielle. Ceci favorise l'administration de manière prolongée de la brimonidine fartrafe dans les couches viables de la peau e† spécifiquement dans le système vasculaire du plexus dermique où se trouve le site cible de la brimonidine fartrafe. Le PEG-400 ou PEG-400 SR présente une solubilité adéquate pour favoriser une meilleure rétention de la brimonidine fartrafe en solution à la surface de la peau e† dans les couches supérieures du stratum corneum.
De préférence, la composition selon l'invention comprend le PEG à une concentration comprise entre 1% e† 20% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 5% e† 15%, plus préférentiellement de 10%.
Le propylène glycol (PG, 1 ,2-propanediol) es† un liquide transparent, incolore e† hygroscopique qui es† largement utilisé comme solvant e† conservateur dans une variété de formules pharmaceutiques parentérales e† non parentérales. Le PG es† connu pour être un meilleur solvant général que la glycérine e† dissout une grande variété de matériaux, y compris les corticostéroïdes, les phénols, les barbituriques, les vitamines (A e† D), la plupart des alcaloïdes e† de nombreux anesthésiques locaux.
Cependant, dans le cas de la brimonidine †ar†ra†e, le PG présente 50% de la capacité solubilisante de la glycérine.
En tan† qu'agen† antibactérien, le PG possède un effet similaire à celui de l'éthanol ; cependant, il es† légèrement moins efficace contre les moisissures avec un profil comparable à la glycérine.
Le PG présente également une certaine volatilité : bien qu'une fraction de la dose appliquée s'évapore lors de son application sur la peau ou tou† au moins dans les 37 heures après son application, une portion beaucoup plus grande pénètre dans le stratum corneum e† pénètre dans les couches profondes de la peau.
La pénétration relativement rapide du PG à travers le stratum corneum e† sa volatilité peuvent épuiser le véhicule résiduel de son solvant, augmenter l'activité thermodynamique de l'actif dans le véhicule e† ainsi modifier la force motrice de diffusion. En outre, la pénétration e† la perméation du PG peuvent également perturber la barrière lipidique du stratum corneum e† par conséquent réduire la résistance diffusionnelle.
Le PG possède ainsi des propriétés physico-chimiques favorables en termes de pénétration e† de perméation cutanées e† es† absorbé par voie cutanée. Par conséquent, les solutés qui son† facilement dissous par le PG (c'est-à-dire une affinité élevée pour le solvant/véhicule) peuvent avantageusement bénéficier d'une amélioration de leur pénétration cutanée via un mécanisme de résistance au solvant ou des effets de traction.
Même si des données pour divers composés son† décrites dans la littérature comme indiquant que la délivrance cutanée de composés pharmaceutiquemen† pertinents peu† être améliorée par le PG, il n'es† pas évident pour l'homme du métier de prédire ses caractéristiques en termes de stabilité, efficacité de perméation de l'actif notamment avec de la brimonidine †ar†ra†e, e† tolérabilité lorsqu'il es† utilisé dans un système complexe de solvant pour obtenir des compositions topiques selon l'invention qui soient efficaces, stables e† pharmaceutiquemen† acceptables.
A fortiori, le PG es† connu pour pénétrer la peau plus rapidement que la plupart des actifs e† que donc la précipitation de l'actif à la surface de la peau va limiter sa durée d'action.
De plus, les concentrations d'utilisation in vivo du PG son† généralement limitées à environ 20% p/p ou moins, pour éviter des réactions d'irritation locales e† engendrer des problèmes de toxicité systémique.
Le choix d'utiliser le PG comme solvant e† amplificateur de pénétration dans les compositions topiques selon l'invention n'es† pas facilement prévisible en raison de la solubilité e† d'autres variables liées au véhicule. De préférence, la composition selon l'invention comprend le PG à une concentration comprise entre 5% et 40% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 10% et 30%, plus préférentiellement entre 15% et 25%, encore plus préférentiellement de 20%.
Il est particulièrement avantageux dans le cadre des compositions émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention de contrôler le rapport PEG:PG.
Des concentrations trop élevées pour l'association PEG en combinaison avec PG, supérieures à 50% p/p ont des incidences négatives en termes d'intensité de vasoconstriction de la brimonidine tartrate.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, PEG et PG sont utilisés suivant un ratio de 1 :1 à 1 :5, préférentiellement 1 :2.
De préférence, la composition selon l'invention comprend du polyéthylène glycol (PEG) à une concentration de 10% en poids du poids total de la composition en combinaison avec du propylène glycol (PG) à une concentration de 20% en poids du poids total de la composition.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate, la polyvinylpyrrolidone (PVP) sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison.
De préférence, la composition selon l'invention comprend l'agent filmogène hydrophile, pris seul ou en combinaison, à une concentration comprise entre 0,1% et 1 ,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,25% et 1 ,4%, plus préférentiellement entre 0,5% et 1 ,3%, plus préférentiellement encore entre 0,75 et 1 ,25, encore plus préférentiellement de 1%.
Préférentiellement, la composition topique selon l'invention comprend un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) comme agent filmogène hydrophile.
De préférence, la composition selon l'invention comprend le copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) à une concentration comprise entre 0,1 % et 1 ,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,25% et 1 ,4%, plus préférentiellement entre 0,5% et 1 ,3%, plus préférentiellement encore entre 0,75 et 1 ,25, encore plus préférentiellement de 1 %.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend en outre de la glycérine.
La glycérine (glycérol) est un humectant bien connu qui peut augmenter la rétention d'eau dans le stratum corneum et améliorer l'hydratation.
La glycérine est également connue et utilisée pour renforcer le fonctionnement normal de la barrière cutanée, favoriser l'élasticité et la plasticité de la peau, améliorer la douceur de la peau et procurer des effets anti-irritants. La glycérine est en effet capable d'attirer l'eau dans le stratum corneum à partir de l'épiderme et de l'atmosphère. En raison de sa polarité relativement élevée, la glycérine ne pénètre pas dans la peau au même degré et profondeur que le propylène glycol mais peu† s'accumuler e† former un réservoir dans les régions hydrophiles du stratum corneum e† augmenter la teneur en eau.
L'interaction de la glycérine avec le stratum corneum, sa distribution cutanée e† sa solubilité relativement élevée pour la brimonidine †ar†ra†e (deux fois supérieure à celle du propylène glycol) offrent des avantages en termes d'amélioration de l'administration cutanée e† de prolongation de la pénétration cutanée sans engendrer d' effet collant à la surface de la peau.
De préférence, la composition selon l'invention comprend la glycérine à une concentration comprise entre 1% e† 20% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 2% e† 15%, plus préférentiellement entre 3% e† 10%, encore plus préférentiellement de 4%.
De manière particulièrement avantageuse, l'association de PG e† de glycérine améliore la distribution de l'actif, préférentiellement la brimonidine †ar†ra†e dans le stratum corneum.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend en outre un émulsifiant choisi parmi l'association PEG-75 stéarate e† glycéryl monostéarate e† l'association polyoxyethylène-20 sorbitan monos†eara†e (polysorba†e-60) e† alcool cétostéarylique, préférentiellement l'association PEG-75 stéarate e† glycéryl monostéarate (Gelo† 64).
Selon un mode de réalisation préféré de la composition selon l'invention, elle comprend l'association PEG-75 stéarate e† glycéryl monostéarate (Gelo† 64) qui contient des ingrédients gras ayant un point de fusion compris entre 46 à 66°C.
Considérant le procédé de fabrication, l'étape la plus importante après l'émulsification qui es† fai† à une température d'environ 65 ± 5°C, es† l'étape de refroidissement. La diminution de la température entraîne la cristallisation des ingrédients gras lorsqu'ils atteignent leur température de transition.
Pendant l'étape de refroidissement, les émulsifiants / co-émulsifiants gras s'organisent autour des gouttelettes d'huile. Le co-émulsifian† lipophile reste principalement dans les gouttelettes d'huile tandis que l'émulsifian† hydrophile e† l'alcool aliphatique gras amphiphile restent à l'interface entre les gouttelettes d'huile e† la phase aqueuse continue de l'émulsion.
De préférence, la composition selon l'invention comprend l'émulsifian† par exemple le GELOT 64® à une concentration comprise entre 1% e† 10% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 2% e† 7%, plus préférentiellement entre 3% e† 5%, encore plus préférentiellement de 3% p/p, ou le POLAWAX® à une concentration comprise entre 3% e† 15% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 5% e† 12%, plus préférentiellement de 10% p/p.
La composition topique selon l'invention se caractérise en ce qu'elle comprend en outre un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique (KOLLICREAM OA®).
De préférence, la composition selon l'invention comprend l'acide oléique ou l'alcool oléique à une concentration comprise entre 0,1 % et 7% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 1% e† 5%, plus préférentiellement de 2,5%. De préférence, la composition topique selon l'invention comprend en outre de la gomme xanthane comme agent gélifiant.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend la gomme xanthane à une concentration comprise entre 0,1% et 1 ,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,2% et 1%, plus préférentiellement respectivement de 0,2-0, 5% pour la gomme xanthane.
Un film mixte souple est ainsi avantageusement formé à la surface de la peau avec la gomme xanthane et le copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate (KOLLIDON VA 64®) en plus des autres solvants non volatils, PG et du PEG permettant de créer un réservoir de brimonidine, de préférence de brimonidine tartrate, et ainsi de ralentir la précipitation de la brimonidine et de prolonger sa durée d'action.
De préférence, la composition topique selon l'invention comprend en outre un antioxydant naturel ou synthétique, ou un capteur de radicaux libres.
L'antioxydant est préférentiellement choisi parmi l'hydroxyanisole butylé (BHA), le DL- tocophérol, le butylhydroxytoluène (BHT), le propaldehyde, l'ascorbate palmitate ou le glutathion, pris seul ou en mélange, avantageusement en mélange, préférentiellement le BHA et/ou le DL- tocophérol.
L'antioxydant est préférentiellement utilisé dans les compositions émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention à une concentration comprise entre 0,01% et 4,0% en poids du poids total de la composition, plus préférentiellement entre 0,1% et 1 ,0%, encore plus préférentiellement de 0,1 %, par exemple le BHA à 0,1% p/p et/ou le DL-tocophérol à 0,1% p/p.
De préférence, la composition topique selon l'invention comprend en outre un parabène choisi parmi le méthyl parabène, le propyl parabène ou l'isopropyl parabène, pris seul ou en combinaison.
De préférence, la composition selon l'invention comprend le parabène pris seul ou en combinaison à une concentration comprise entre 0,01 % et 0,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,1% et 0,4%, plus préférentiellement de 0,3%.
De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre du phenoxyethanol, préférentiellement à une concentration comprise entre 0,15% et 1 ,5%, plus préférentiellement entre 0,4% et 1 ,25%, encore plus préférentiellement entre 0,5% et 1 ,1%, plus préférentiellement encore de 1% p/p ; du benzoate de sodium, préférentiellement à une concentration comprise entre 0,05% et 0,5%, plus préférentiellement entre 0,1% et 0,3%, encore plus préférentiellement de 0,2% p/p ; de l'alcool phenylethyl comme conservateur alternatif, préférentiellement à une concentration comprise entre 0,1% et 1%, plus préférentiellement entre 0,25% et 0,75%, encore plus préférentiellement de 0,5% p/p ; et/ou de l' EDTA comme agent chélatant aidant à la conservation et à la stabilité de la composition, préférentiellement à une concentration de 0,2% P/P·
Plus préférentiellement, la composition comprend du phenoxyethanol, du benzoate de sodium, de l'alcool phenylethyl et de l' EDTA pris en combinaison. L'incorporation d'une phase solvant hydrophile avec des solvants qui ont des propriétés hygroscopiques, humectantes et revitalisantes de la peau, y compris le PG et la glycérine, permet d'améliorer la solubilité de la brimonidine tartrate dans le stratum corneum et d'y augmenter la teneur en eau.
L'incorporation avantageusement d'antioxydants améliore la stabilité de l'actif e† de la phase huileuse.
Aussi, les phases huileuses utilisées on† été sélectionnées pour favoriser la formation de l'émulsion, la stabilité physique, e† l'obtention de la microstructure souhaitée e† pour aider à la livraison cutanée de l'actif tou† en présentant des performances sensorielles appropriées.
Les compositions émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention permettent ainsi d'améliorer e† de prolonger l'administration cutanée de la brimonidine †ar†ra†e e† de répondre aux besoins des patients avec une vasoconstriction locale adéquate e† prolongée e† une protection de l'épiderme e† du derme supérieure par rapport aux espèces réactives de l'oxygène e† des médiateurs inflammatoires.
De telles compositions selon l'invention son† faciles à appliquer e† peuvent être appliquées sur les peaux potentiellement irritées.
Elles offrent un séchage rapide avec un résidu minime sur la peau.
Les compositions topiques selon l'invention on† un pH compris entre 3,5,0 e† 6,5, préférentiellement entre 4,0 e† 5,5, plus préférentiellement de 4,5.
Les compositions émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention on† été conçues pour contenir des quantités relativement élevées de glycols, par exemple 20% PG e† 10% PEG-400. De telles concentrations relativement élevées de ces composants ne supportent pas nécessairement une stabilité e† un maintien de la microstructure car ils peuvent perturber l'interface e† solubiliser les émulsifiants e† co-émulsifiants. De plus, l'ajout d'une concentration relativement élevée d'un sel actif, la brimonidine tartrate présente une possibilité de déstabilisation physique de l'interface e† de l'émulsion.
Or, ces caractéristiques on† permis d'obtenir une composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, préférentiellement huile dans eau, comportant une densité très élevée de petites gouttelettes d'huile e† de cristaux liquides améliorant ainsi la surface de ces structures e† augmentant la pénétration de l'actif dans le stratum corneum.
Un autre objet de l'invention concerne une composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, préférentiellement huile dans eau, selon l'invention pour son utilisation comme médicament.
De préférence, la composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention es† utilisée pour la prévention et/ou le traitement des dommages causés par les rayonnements, que ces rayonnements soient des photons ou des protons e† qu'ils soient naturels, thérapeutiques ou accidentels, incluant les ultraviolets (UV) y compris les UVA e† UVB pouvant provoquer des coups de soleil, les rayons dans le domaine du visible, le rayonnement infrarouge (IR), ou encore les rayonnements ionisants tels que les rayons X et les rayonnements alpha, beta, gamma ou encore les faisceaux de protons.
Plus préférentiellement, la composition émulsion, eau dans huile ou huile dans eau, selon l'invention est utilisée pour la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d'un traitement par radiothérapie, par exemple par rayons X.
EXEMPLES
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants :
Exemple 1 : Mesure de la saturation de solubilité dans des solvants purs
Méthode
Des solutions saturées ont été préparées en ajoutant un excès de substance médicamenteuse à divers solvants et en stockant les échantillons dans des récipients scellés pendant 24 heures à température ambiante sous agitation continue.
La majorité des échantillons ont été agités par un agitateur magnétique : cependant, dans le cas d'échantillons visqueux (par exemple pour la glycérine pure), les échantillons ont été agités en utilisant un mélangeur rotatif. La vitesse du mélangeur rotatif a été ajustée pour assurer un mélange approprié de l'échantillon et ceci impliquant généralement des vitesses de rotation plus lentes.
Une fois la période d'équilibrage terminée, les échantillons ont été centrifugés ou filtrés et la brimonidine tartrate a été quantifiée en utilisant le système Thermo Scientific Dionex U3000 UPLC- UV. Les conditions chromatographiques sont décrites ci-dessous:
• Colonne: Sunfire Cl 8 150 mm x 4,6 mm, 3,5 pm
• Température de la colonne: 40 ° C
• Volume d'injection: 5mI
• Débit: 0,8 ml / minute
• Détection UV: 246 nm
Résultats
Les résultats de saturation de solubilité de chaque solvant utilisé indépendamment sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1 :
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
* pics de dégradation observés après réinjection T + 72 heures ** pics de dégradation observés après réinjection T + 24 heures.
*** solubilité visuelle effectuée. En raison de la forte solubilité observée, l'analyse UPLC-UV n'a pas été effectuée.
**** Monographie de produit: PrALPHAGAN®, fartrafe de brimonidine, solution ophtalmique 0,2% p/v t - Conditions non spécifiées
Conclusion
D'après les résultats ainsi obtenus, le DMSO apparaît être un excellent solvant pour la brimonidine fartrafe et la saturation n'a pas été atteinte même après l'addition de 8,5% p/p de brimonidine fartrafe.
L'eau apparaît être le deuxième meilleur solvant : la forme sel de l'actif favorise probablement sa solubilité dans l'eau.
Ensuite, on retrouve par ordre décroissant la glycérine, les glucames, le propylène glycol (PG) et le PEG-400.
La solubilité observée pour les autres solvants es† sensiblement inférieure e† n'offre pas un résulta† de solubilité de la brimonidine †ar†ra†e satisfaisant.
Il es† intéressant de noter que des solvants bien connus tels que le Transcutol e† le DMI apparaissent être des solvants beaucoup moins efficaces que la glycérine ou le propylène glycol pour la brimonidine †ar†ra†e.
Exemple 2 : Mesure de la saturation de solubilité dans des mélanges de solvants Méthode
Des solutions saturées on† été préparées, incubées e† dosées comme décrit dans l'exemple
1.
Résultats
Les résultats de saturation de solubilité de différents mélanges de solvants son† résumés dans le tableau 2. Tableau 2 :
Figure imgf000019_0002
Conclusion
Comme attendu, les mélanges non aqueux de solvants apparaissent posséder un pouvoir de solubilisation moindre que les mélanges contenant de l'eau. Néanmoins, d'après les résultats ainsi obtenus, il apparaît que le mélange non volatil contenant du PG/PEG-400/GLY/PVP (20:10:5:1) a pu solubiliser environ 22% de l'actif par rapport au mélange aqueux PG/PEG400/GLY/PVP/eau (20:10:5:1 :40). Cela indique que les composants polaires non volatils d'un gel aqueux pourraient avoir une certaine capacité à dissoudre la brimonidine †ar†ra†e à la surface de la peau et dans le stratum corneum dans la formule résiduelle même lorsque l'eau se serai† évaporée.
Si des concentrations de 1 % ou 1 ,5% de brimonidine tartrate son† utilisées, il es† possible que l'actif soi† à environ 30% ou 50% de saturation, respectivement, dans la phase aqueuse solvantée de la formulation primaire avant application. Cependant, lors de l'application de la formulation sur la surface de la peau, l'eau va s'évaporer relativement rapidement.
Les résultats obtenus apparaissent donc être avantageux d'un point de vue de la stabilité physique de la formulation mais pas nécessairement d'un point de vue de la distribution cutanée conventionnelle e† l'activité thermodynamique serai† relativement faible.
Exemple 3 : Mesure de la stabilité dans des solvants uniques et des mélanges préliminaires de solvants
Les combinaisons de solvants on† été préparées comme décrit dans le tableau 3. Afin de faciliter l'évaluation, 0, 1 % de brimonidine †ar†ra†e a été ajouté à chaque mélange. Les échantillons on† été conservés à température ambiante, 40°C e† 50°C pendant 1 mois avec des intervalles d'échantillonnage de T = 0 e† T = 1 mois. Tableau 3 :
Figure imgf000020_0001
Les données de compatibilité générées dans ce††e étude son† résumées dans le tableau
4.
Tableau 4 :
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
D'après les résultats obtenus, les valeurs moyennes se situent entre 99,36% et 101 ,45% avec un écart-type relatif de moins de 1 %. Les mélanges de solvants sans Glucam E20 présentent le profil de stabilité le plus favorable et la glycérine semble améliorer la stabilité. Lorsque le Glucam E10 a été inclus dans les compositions à une concentration de 5%, la stabilité de la brimonidine fartrafe s'es† améliorée. Les valeurs du dosage de la bimonidine tartrate on† tendance à diminuer avec l'augmentation de la concentration en Glucams. Le mélange de solvants le plus stable a été obtenu pour M8 (30% de Transcutol dans l'eau) puis pour Ml (DMSO 10%, Glucam E105% e† Glycérine 5% dans l'eau).
Les données obtenues indiquent que l'utilisation de Glucam E10 e† E20 augmente le risque d'instabilité de la brimonidine †ar†ra†e. Le transcutol, le DMSO e† la glycérine présentent en revanche des profils de compatibilité acceptables. Exemple 4 : Evaluation de la stabilité de différentes compositions émulsion avec la technologie LUMiSize®
Différentes compositions on† été préparées e† leur stabilité physique à court terme a été évaluée.
La centrifugation e† un outil de criblage rapide plus quantitatif, LUMiSizer® on† été utilisés pour maximiser l'efficacité e† pour faciliter le criblage des différentes compositions.
Le LUMiSize® multi-échantillons es† idéal pour la caractérisation e† l'optimisation de la stabilité d'une dispersion, la durée de conservation ainsi que les interactions particules-particules, la compressibilité des particules e† des flocons, la stabilité structurelle e† le comportement élastique des sédiments e† des gels. Les phénomènes de démixtion son† quantifiés en termes de vitesse de clarification e† d'indice d'instabilité, de sédimentation e† vitesse de flottaison des particules, turbidité résiduelle, volume de phase séparée (liquide ou solide), la consolidation des sédiments ou la déshydratation.
La stabilité des compositions mentionnées dans les Tableaux 5-8 ci-après a été évaluée en utilisant un protocole LUMiSize® standardisé : durée de 3h ; température de 40°C e† centrifugation à 4000 †ours/min. Tableau 5 : 19-0155.0045 (émulsion huile dans eau; base BRU / ARLAMOL; actif)
Figure imgf000022_0001
Tableau 6 : 19-0155.0065P (émulsion huile dans eau; base Brij / Arlamol; véhicule)
Figure imgf000023_0001
Tableau 7 : 19-0155.0090/Fl (émulsion hui e dans eau, base Gelo† 64)
Figure imgf000023_0003
Tableau 8 : 19-0155.0091 (émulsion huile dans eau, base Polawax)
Figure imgf000023_0002
Les résultats obtenus avec le LUMiSizer® son† illustrés à la Figure 1 .
De tels résultats préliminaires montrent que la formulation 19-0155.0045 (émulsion huile dans eau avec une base Brij/Arlamol) es† la moins stable e† moins stable que la composition équivalente ne comprenant que le véhicule (sans actif, brimonidine tartrate) (19-0155.0065P). Ces données suggèrent que la substance active, la brimonidine tartrate, exerce un effet déstabilisant, peut-être en raison de sa forme saline, dans ceffe composition.
Les autres compositions comprenant la substance active à base de Gelof 64 (19- 0155.0090) et à base de Polawax (19-0155.0091) présente en revanche et de manière surprenante une stabilité physique similaire à celle du véhicule 19-0155.0065P.
Des analyses complémentaires semblables surd'aufres compositions mentionnées dans les Tableaux 9-11 on† été réalisées en utilisant la technologie LUMiSize®.
Tableau 9 : Compositions de Brij / Arlamol E examinées à l'aide du LUMisize® avec stabilité physique préliminaire associée (19-0155.CR2.0044A/F1 ; 19-0155.0070P/F1, 19-0155.0076/F2 e† 19- 0155.0089/Fl )
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
TA - Température ambient CL - Cristaux liquides N/A - non applicable Tableau 10 : Compositions de Gelot 64 examinées à l'aide du LUMisizer® avec stabilité physique préliminaire associée (19.0155-0083/Fl et 19.0155-0087/Fl )
Figure imgf000026_0001
CL - Cristaux liquides Tableau 11 : Composition du Polawax NF analysée à l'aide du LUMiSizer® avec stabilité physique préliminaire associée (19.0155-0086/Fl )
Figure imgf000027_0001
CL - Cristaux liquides
Les résultats additionnels obtenus sont illustrés à la Figure 2. Les observations visuelles conventionnelles e† les résultats obtenus avec le Lumisizer® indiquent que la composition à base de Polawax apparaît être la moins stable avec une séparation de phase observée après 3 mois à 40°C.
Des observations bénéfiques on† pu être réalisées à partir des compositions à base de BRIJ/ARLAMOL :
Le véhicule (19-0155.0070P/F1 ) es† plus stable que la même composition comprenant l'actif brimonidine farfrafe ( 19-0155.CR2.0044A/F 1 ) ;
L'addition de 10% p/p de PEG-400 augmente la stabilité de l'ensemble des compositions testées comprenant l'actif ( 19-0155.0076/F2 e† 19-0155.0089/Fl vs 19-0155.CR2.0044A/F1) ; L'addition de gomme xanthane augmente également la stabilité, la composition 19-
0155.0089/Fl étant un peu plus stable que la composition 19-0155.0076/F2 (montrant un exsuda† après un stockage de 3 mois à 40°C e† un index d'instabilité légèrement supérieur).
Les deux émulsions à base de Gelo† 64 (19-0155-0083/Fl e† 19-0155-0087/Fl) présente une bonne stabilité sans même l'inclusion avantageuse de gomme xanthane comme stabilisant e† donne les meilleurs résultats.
L' ajout de polymères a également été testé dans des analyses complémentaires semblables avec les compositions détaillées dans le Tableau 12 ci-après en utilisant la composition à base de Gelo† 64 (19-0155.0087/Fl) comme référence.
Tableau 12 : Compositions testées pour l'évaluation de la stabilisation des polymères à
'aide du LUMÎSizer®
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
CL - Cristaux liquides Les résultats additionnels obtenus mettent en évidence que l'ajout de gomme xanthane (0,2% p/p) augmente drastiquement la stabilité de l'émulsion 19-0155.0103/Fl par rapport à la formulation de référence 19-0155.0087/Fl .
En revanche, G incorporation d'un ingrédient tel que le SEPINEO P600® déstabilise l'émulsion 19-0155.0104/Fl de telle sorte que la stabilité es† sensiblement inférieure à celle de la formulation de référence 19-0155.0087/Fl .
Exemple 5 : Evaluation de l'impact de la variation de différentes étapes du procédé de fabrication d'une composition émulsion huile dans eau
Le véhicule formulé dans le Tableau 13 ci-après a été utilisé pour évaluer G impact de la variation de différentes étapes de procédé de fabrication sur la composition en termes d'apparence e† de stabilité. Les caractéristiques initiales d'un tel véhicule en termes d'apparence, de pH e† de viscosité son† également décrites ci-après.
Tableau 13 : Composition des prototypes de véhicules 19-0155-0090P/F3 e† Paramètres physiques pour la composition 19-0155-0090P/F3
Figure imgf000030_0001
Les résultats obtenus suivants les différentes variations de procédé son† décrites dans le Tableau 14. Tableau 14 : Résumé des variables de procédés évaluées à l'aide de la composition de base 19-0155-0090P
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Les résultats en termes de viscosité sont illustrés à la Figure 3.
Les procédés « défloculateur» et « Croda » décrits ci-après ont été notamment testés comparativement.
Le procédé « défloculateur» utilise une lame défloculante ou dispersante alors qu'un agitateur à palettes es† utilisé dans le procédé « Croda » tou† au long du processus de fabrication. Procédé « défloculateur»
PHASE A:
Equipement utilisé: bêcher : 600 ml; type d'agitation: lame défloculante ou dispersante
Etape 1 : pesée e† ajout de l'eau, PG e† PEG-400 dans le bêcher.
Chauffage jusqu'à 70°C e† mélange avec la lame défloculante ou dispersante jusqu'à homogénéisation.
Etape 2: Pesée e† ajout du KOLLIDON au mélange obtenu à l'étape 1. Mélange avec la lame défloculante ou dispersante jusqu'à homogénéisation.
Etape 3: Ajout de la gomme xanthane préalablement dispersée dans la glycérine au mélange obtenu à l'étape 2.
Etape 4: lorsque le contenu du mélange obtenu en 3 es† homogène, pesée e† ajout du méthyl parabène.
Etape 5: pas plus que 20 minutes avant l'émulsification, on introduit le phenoxyethanol dans le mélange obtenu à l'étape 4.
PHASE B:
Equipement utilisé: autre bêcher ; type d'agitation: barreau magnétique
Etape 6: pesée e† ajout de tous les excipients constituant la phase grasse. Chauffage jusqu'à 70°C e† mélanger jusqu'à homogénéisation.
Phase d'émulsification:
Type d'agitation: lame défloculante ou dispersante
Etape 7: à 70°C, verser le mélange de la phase B obtenue à l'étape 6 dans le mélange de la phase A obtenue à l'étape 5 en mélangeant 10 minutes à 500 †ours/min.
Etape de refroidissement:
Type d'agitation: lame défloculante ou dispersante Etape 8: Retirer le mélange obtenu à l'étape 7 de la plaque chauffante, laisser refroidir jusqu'à 35°C tou† en remuant à 200-300 †ours/min.
Etape 9: Entre 30°C e† 35°C, la formulation augmente en viscosité e† une spatule es† utilisée pour retirer le produit des parois du bêcher.
Etape 10: Une fois que le mélange obtenu à l'étape 9 es† homogène, ajuster à environ pH 4,5 - 5 en utilisant une solution d'acide citrique à 10%.
Etape 1 1 : Une fois le pH ajusté, mélanger à l'aide de la lame défloculante / dispersante pendant 20 minutes à environ 200 †ours/min.
Etape 12: une fois que l'étape 1 1 es† réalisée, compléter avec l'eau (qsp).
Procédé « Croda »
PHASE A:
Equipement utilisé: bêcher: 600 ml; Type d'agitation: agitateur à palettes.
Etape 1 : pesée e† ajout de l'eau e† du méthyl parabène dans le bêcher.
Chauffage jusqu'à 70°C e† mélange avec l'agitateur à palettes jusqu'à homogénéisation.
Etape 2: Pesée e† ajout du KOLLIDON au mélange obtenu à l'étape 1. Mélange avec l'agitateur à palettes jusqu'à homogénéisation.
Etape 3: Ajout de la gomme xanthane préalablement dispersée dans la glycérine au mélange obtenu à l'étape 2 à 65°C.
PHASE B:
Equipement utilisé: autre bêcher ; type d'agitation: barreau magnétique
Etape 4: pesée e† ajout de tous les excipients constituant la phase grasse. Chauffage jusqu'à 70°C e† mélanger jusqu'à homogénéisation.
Phase d'émulsification:
Type d'agitation: Ultra Turrax
Etape 5: 70°C, verser le mélange de la phase B obtenue à l'étape 4 dans le mélange de la phase A obtenue à l'étape 3 en mélangeant 2 minutes à 1 1500 †ours/min.
Etape de refroidissement:
Type d'agitation: agitateur à palettes (avec des trous)
Etape 6: Retirer le mélange obtenu à l'étape 5 de la plaque chauffante, laisser refroidir jusqu'à 35°C tou† en remuant à 200-300 †ours/min.
Etape 7: Pendant le refroidissement, introduire le PG e† PEG-400 dans le mélange obtenu à l'étape 6.
Etape 8: à 35°C - 40°C, pesée e† ajout du phenoxyethanol dans le mélange obtenu à l'étape 7.
Etape 9: à environ 30°C, la formulation augmente en viscosité e† une spatule es† utilisée pour retirer le produit des parois du bêcher.
Etape 10: Une fois que le mélange obtenu à l'étape 9 es† homogène, ajuster à environ pH 4,5 - 5 en utilisant une solution d'acide citrique à 10%. Etape 1 1 : Une fois le pH ajusté, mélanger à l'aide de l'agitateur à palettes pendant 30 minutes à environ 200 fours/min.
Etape 12: une fois que l'étape 1 1 es† réalisée, compléter avec l'eau (qsp).
Les meilleurs résultats on† été obtenus pour la formule de référence avec le procédé « défloculateur ».
Une viscosité appropriée e† une densité élevée de cristaux liquides monodispersés/phases de gel lamellaire on† été obtenues avec ce procédé pour la formulation 19-0155-0090P/F3.
La microstructure obtenue dans ces circonstances es† la plus efficace pour l'administration de médicaments car les phases de gouttelettes e† de cristaux liquides/gel lamellaire son† petites e† de haute densité.
Une telle microstructure maximise la surface spécifique des phases cristaux liquides/gel lamellaire pour faciliter le transfert de l'actif dans la peau e† ainsi améliorer la vasoconstriction, en termes d'intensité de vasoconstriction e† de durée prolongée de vasoconstriction.
La taille des gouttelettes es† donc influencée par le procédé utilisé e† le procédé « Croda » a tendance à réduire la taille des gouttelettes dans une plus grande mesure que le procédé « Défloculateur ». Cela es† probablement dû à l'utilisation d'un mélangeur à cisaillement élevé pendant le processus d'émulsification e† à l'utilisation subséquente d'un agitateur à palettes.
La vitesse de refroidissement a également été identifiée comme une variable importante e† le refroidissement à l'air ambiant a généré les résultats les plus satisfaisants dans le cadre du tes† ainsi réalisé.
Plusieurs autres observations on† ainsi pu être réalisées avec ce tes† :
Le phénoxyéfhanol doit être avantageusement introduit après l'étape d'émulsification.
Si la phase active (comprenant l'actif) es† introduite après émulsification, elle ne doit pas être chauffée.
La microsfrucfure a été sensiblement influencée par l'élimination des glycols avec une variation de la faille des gouttelettes e† de la faille de la phase cristaux liquides/gel lamellaire avec les procédés « défloculateur» e† « Croda ».
L'incorporation de 1% p/p de diméfhicone dans le cadre du procédé « défloculateur» (formule 0090P/F 10) , semble éliminer l'effet de savonnage / blanchiment qui a été observé lors du froffemenf/applicafion de la formulation.
La microsfrucfure ne semble pas être affectée de manière significative par ce††e modification mineure de formulation lorsqu'elle es† fabriquée en utilisant le procédé « défloculateur ».
Exemple 6 : Evaluation de l'effet sur le blanchiment cutané de différentes compositions en utilisant un modèle de vasoconstriction in vivo
Chacune des compositions a été testée en triple en utilisant le protocole de vasoconstriction in vivo comme décrit ci-après. 60 microlitres de chaque composition ont été appliqués une fois de manière aléatoire en aveugle à 8h le matin sur le haut de la poitrine, à l'aide d'une pipette à déplacement positif, sur une surface de 10 cm2 définie à l'aide de joints toriques en plastique.
Après application, un massage de 30 secondes puis un séchage de 10 min posf- applicafion du produit son† ensuite réalisés.
Les scores de blanchiment sur une échelle conventionnelle de 0 à 3 (3 = maximum) son† mesurés 1, 2, 3, 4, 8, 10, 12, 14, 16 e† 24 heures après l'application.
On a évalué deux émulsions à base de Gelo† 64 (tableau 10 décrit ci-avan†) e† une émulsion à base de Polawax-NF (tableau 11 décrit ci-avan†).
Les résultats de blanchiment de la peau son† présentés à la figure 4.
Toutes les émulsions testées génèrent un début d'action similaire.
L'émulsion Polawax-NF ( 19-0155,0086A/F 1 ) a produit un profil global légèrement meilleur que les compositions à base de Gelo† 64 ( 19-0155-0083/F 1 e† 19-0155-0087/F 1 ) . Il convient de noter que la composition 19-0155.0086A/F 1 confient également de l'alcool oléique (KOLLICREAM OA, 2,5%) e† du KOLLIDON VA-64 qui améliorent e† prolongent fous deux l'administration cutanée de l'actif appliqué localement.
La composition à base de Gelo† 64 ( 19-0155-0083/F 1 ) ne confient aucun polymère ni alcool oléique alors que la composition à base de Gelo† 64 19-0155-0087/Fl confient du KOLLIDON VA- 64 e† de l'alcool oléique. Les deux compositions à base de Gelo† 64 on† démontré une stabilité physique supérieure par rapport à la formule à base de Polawax.
Sur la base des résultats ainsi obtenus, il apparaît que la combinaison de gomme de xanfhane e† de KOLLIDON VA 64 plus alcool oléique améliore l'administration cutanée de l'actif fou† en assurant la stabilité physique requise.
De telles émulsions huile dans eau on† donc démontré des caractéristiques de performance améliorées en fermes d'apparition, d'intensité e† de durée du blanchiment de la peau.
Exemple 7 : Evaluation de l'effet sur le blanchiment cutané de différentes compositions en utilisant un modèle de vasoconstriction in vivo
Différentes formulations on† ainsi été testées e† les résultats son† répartis en deux groupes: émulsion H/E [huile dans eau] (Gelo† 64, tableau 14) e† émulsion H/E (Polawax, tableau 15). Aussi, les formulations testées comprennent foutes de la gomme xanfhane qui présente des avantages en fermes de stabilité.
Tableau 14 : Composition de la crème Gelot 64 19.0155-0090/Fl
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
CL - cristaux liquides
Tableau 15 : Composition Polawax 19-0155.0091 /Fl
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
CL - cristaux liquides
Les résultats de blanchiment de la peau pour les émulsions E/H (concepts Polawax, Brij et Gelot) sont présentés à la figure 5 sur la base de la moyenne de 3 répétitions. L'émulsion Polawax (19-0155.0091 /Fl) a obtenu le blanchiment cutané le plus élevé avec un score de 3 entre 4 e† 10 heures. Un profil d'intensité similaire mais légèrement inférieur a été observé pour l'émulsion Gelof (19.0155-0090/Fl).
La composition à base de Brij a démontré une certaine instabilité (malgré la présence de 0,2% de gomme xanfhane) et es† jugée non satisfaisante. Exemple 8 : Evaluation de l'effet sur le blanchiment cutané de différentes compositions en utilisant un modèle de vasoconstriction in vivo
Les compositions e† les données de stabilité physique pour les émulsions à base de Gelo† 64 e† les émulsions à base de Polawax testées son† décrites dans les tableaux 17 e† 18 ci-après.
Tableau 17 : Compositions détaillées des émulsions Gelo† 64 testées à l'aide du modèle de vasoconstriction in vivo
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
CL - cristaux liquides
Tableau 18 : Compositions détaillées des émulsions Polawax NF testées à l'aide du modèle de vasoconstriction in vivo
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
CL - cristaux liquides
Les compositions à base de Gelot ainsi utilisées sont des versions optimisées de l'émulsion Gelot 64 (19-0155-0090/Fl et 19.0155-0103/Fl) tandis que les émulsions Polawax sont des variantes optimisées de l'émulsion Polawax (19-0155.0091 /Fl).
Chacune des compositions a été testée en triple en utilisant le protocole de vasoconstriction in vivo comme décrit ci-avant.
Les résultats ainsi obtenus sont illustrés par la Figure 6. D'après ces résultats, les formulations comprenant 1,5% p/p de brimonidine †ar†ra†e génèrent des niveaux élevés de blanchiment prolongé de la peau indicatifs d'une vasoconstriction.
Les émulsions testées à base de Gelot on† obtenu des performances de blanchiment maximales avec des performances légèrement inférieures à une émulsion à base de Polawax 19- 0155-0133/Fl . Ce††e formule contient exactement la même concentration d'actif que les autres compositions testées e† que l'autre formule active Polawax ( 19-0155-0132/F2). La seule différence consiste en ce que la composition 19-0155-0133/Fl contient 1,0% p/p de tocophérol tandis que 19-0155-0132/F2 contient 0, 1 % p/p de tocophérol.
Les formules émulsion à base de Gelo† 64 ( 19-0155-0102/F5) e† à base de Polawax (19-0155- 0132/F2) on† généré des profils de vasoconstriction similaires. Le degré de vasoconstriction es† similaire, environ 1-1,5 après application e† à la valeur maximale après environ 4 heures. L'intensité de la vasoconstriction es† restée de l'ordre de 3,0 jusqu'à 14 heures après l'application e† réduite à 1,0-1, 5 après 24 heures.
A fifre d'exemple, la Figure 7 présente les profils moyens de blanchiment de la peau ± écart type de la formule active 19-0155-0102/F5 e† du véhicule correspondant 19-0155-0102P/F2 e† démontre également l'excellente reproductibilité du tes† de vasoconstriction.
Exemple 9 : Evaluation de l'efficacité sur un modèle d'érythème induit par les UV
Des compositions actives comprenant la brimonidine †ar†ra†e e† des véhicules mentionnées dans le Tableau 19 on† été évalués à l'aide du modèle d'érythème induit par les UV.
Les compositions on† été appliquées en utilisant le protocole tel que spécifié ci-après. Cela implique une application le soir avant l'irradiation UV e† 2 heures avant l'irradiation UV chez trois volontaires sains.
Des doses érythémales minimales individuelles (MED) pour chaque sujet on† été déterminées 24 heures avant l'expérience. Neuf mini-zones on† également été délimitées sur le tronc dorsal de chaque sujet où les compositions on† été appliquées à une dose de 5 mg / cm2. Les doses UV on† été administrées e† assimilées à 1 x MED, (MED ou DEM [dose érythème minimale]), 2 x MED (2MED) e† 3 x MED (3MED).
Une lecture expérimentale a été effectuée 24 heures après l'irradiation en utilisant un score d'érythème investigateur e† en utilisant un colorimètre Chromameter.
Figure imgf000040_0001
Les scores moyens d'érythème pour chaque composition son† résumés dans la Figure 8.
Les compositions actives contenant 1,5% de †ar†ra†e de brimonidine on† démontré des réductions substantielles des scores d'érythème par rapport aux véhicules. Des bénéfices supplémentaires en termes d'effets anti-érythémateux on† été observés lorsque 1,5% p/p de brimonidine †ar†ra†e es† associée à des antioxydants. Le BHA e† l'a-tocophérol on† été utilisés comme antioxydants modèles à des concentrations de 0,1% e† 1% p/p. Les formulations contenant 1% de BHA ou 1% d'a-tocophérol on† démontré les effets anfi-éryfhémafeux les plus puissants e† on† inhibé efficacement 2 MED. La formule 19-0155.0102/F5 (émulsion de cristaux liquides H/E Gelo† 64) a généré l'effet anti-érythème le plus important.
Exemple 10 : Performance de produits de référence dans le modèle de blanchiment cutané
Le modèle de blanchiment cutané (vasoconstriction) a été testé en utilisant des produits pharmaceutiques de référence connus pour induire un blanchiment de la peau/une vasoconstriction. Les études initiales on† été réalisées avec :
• Gel MIRVASO® (0,5% p/p de brimonidine tartrate)
• Crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p
• Solution de chlorhydrate de norépinéphrine (82 mg / ml dans 70:30 éthanol: eau) telle qu'utilisée par Fahl (Effect of topical vasoconstrictor exposure upon tumoricidal radiotherapy. In† J Cancer: 135(4) :981 -988, 2014) e† similaire à la formulation utilisée par Cleary e† al (Significan† suppression of radiation dermatitis in breas† cancer patients using a topically applied adrenergic vasoconstrictor. Radiation Oncology, 2017).
Le modèle de blanchiment de la peau permet de différencier la capacité de blanchiment de la peau provoqué par plusieurs actifs appliqués dans différentes formules en termes d'apparition, d'intensité e† de durée du blanchiment de la peau.
Le modèle présente une reproductibilité adéquate e† des performances discriminatoires pour la phase de criblage de la formulation.
La crème de propionate de clobétasol a été sélectionnée comme produi†/ac†if bien défini qui intervient dans le blanchiment de la peau. En fai†, l'efficacité e† la bioéquivalence in vivo des corticosféroïdes topiques (1997 FDA guidance, h††ps://www.fda.gov/media/70931 /download) es† évaluée en utilisant ce† effet de vasoconstriction.
Les données sur le blanchiment de la peau concernent le gel MIRVASO®, la crème de propionate de clobétasol, 0,05% p/p e† la solution d'épinéphrine HCl (82 mg / ml dans 70:30 Ethanol: eau) son† présentées graphiquement sur la Figure 9.
Le gel MIRVASO® n'a pas généré de blanchiment significatif. Ceci était attendu car il a été conçu pour une application sur une peau du visage relativement fine e† sensible dans le traitement de la rosacée. En règle générale, ces produits ne contiennent pas de fortes concentrations d'agents potentiels de pénétration cutanée en raison de la sensibilité cutanée des patients atteints de rosacée. De plus, la peau du visage es† plus fine que la peau de la poitrine e† possède ainsi une barrière inférieure à la pénétration e† à la perméation cutanées. L'intensité e† la durée d'action son† insuffisantes pour répondre aux exigences de la dermatite radio-induite souhaitées.
La solution de norépinéphrine (noradrénaline) a produit un blanchiment cutané rapide e† intermédiaire 1 heure après application : cependant, l'effet a commencé à s'estomper après l'intervalle d'observation de 4 heures. Le blanchiment était à 0,5 ou moins après 10 heures et revenu au point de départ d'observation après 16 heures seulement. Alors que les effets initiaux étaient prometteurs, la durée et l'intensité de l'effet ne son† pas suffisantes.
Contrairement à la molécule polaire de norépinéphrine e† à son véhicule éthanol aqueux, la crème de propionate de clobétasol a présenté un début d'action len† avec une augmentation progressive de 2 heures à un pic de score de blanchiment de 2,0 entre 14 e† 16 heures. Il y a une réduction rapide du blanchiment à partir de 16 heures e† retour au point de départ à 24 heures. Le début d'action plus len† du blanchiment au clobétasol peu† être lié aux caractéristiques physico-chimiques de l'actif, par lequel son caractère lipophile se traduit par une formation de réservoir e† une répartition plus limitée dans l'épiderme viable par rapport à la norépinéphrine plus hydrophile. Il es† également important de noter que les mécanismes pharmacodymamiques de la vasoconstriction son† également différents pour le propionate de clobétasol e† la norépinéphrine.
Aussi, une formule modifiée de type MIRVASO a été préparée avec une dose élevée de 1 ,5% p/p de brimonidine tartrate (19-0155-0098/Fl ). Ce††e évaluation a été menée pour évaluer l'impact d'une dose accrue sur le blanchiment de la peau dans un véhicule similaire à MIRVASO.
Les résultats de blanchiment de la peau correspondants pour les deux formules son† présentés sur la Figure 10. La solution de norépinéphrine e† le gel MIRVASO® disponible dans le commerce (brimonidine †ar†ra†e à 0,5%) son† également inclus à des fins de comparaison.
Le gel MIRVASO modifié (1 ,5% de Brimonidine tartrate 19-0155-0098/Fl ) a provoqué une augmentation substantielle de l'intensité e† de la durée du blanchiment de la peau par rapport au gel MIRVASO® commercialisé (0,5% de Brimonidine tartrate).
Cependant, l'intensité du blanchiment de la peau n'a pas persisté pendant une durée prolongée comme souhaité pour résoudre le problème technique selon l'invention.
Ce††e limitation des performances es† également couplée à l'inadaptation du véhicule MIRVASO dans la radiodermite. Comme indiqué précédemment, la présence de particules de dioxyde de titane dans le véhicule MIRVASO va interférer e† perturber la dose de radiothérapie associée aux ondes électromagnétiques à haute énergie utilisées.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous une forme adaptée à une administration par voie topique à base d'eau comprenant un vasoconsfricfeur, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'émulsion comportant des cristaux liquides et en ce que ledit vasoconsfricfeur es† choisi parmi la brimonidine ou ses sels dans une phase solvantée comprenant :
- du polyéthylène glycol en combinaison avec du propylène glycol ;
- un agent filmogène hydrophile choisi parmi un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate, la polyvinylpyrrolidone sous une forme non réticulée, réticulée ou acétate, pris seul ou en combinaison ;
- de la glycérine ;
- un émulsifiant choisi parmi l'association PEG-75 stéarate et glycéryl monostéarate e† l'association polyoxyethylène-20 sorbitan monostéarate (POLYSORBATE-60) et alcool cétostéarylique ;
- un acide oléique ou un alcool oléique, préférentiellement un alcool oléique ; et
- une phase huileuse adaptée à l'obtention d'une émulsion comportant des cristaux liquides.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend un copolymère Polyvinylpyrrolidone/Vinyl Acetate comme agent filmogène hydrophile.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la phase huileuse comprend de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique, pris seuls ou en combinaison, et/ou un ester triglycéridique d'acides gras capryliques e† capriques saturés de noix de coco / palmiste e† de glycérol d'origine végétale, un Polypropylene Glycol (PPG)-l 1 stearyl ether, pris seuls ou en combinaison.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison d'alcool cétylique et d'alcool stéarylique.
5. Composition selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisée en ce que l'ester triglycéridique d'acides gras capryliques e† capriques saturés de noix de coco / palmiste et de glycérol d'origine végétale et le PPG-1 1 stearyl ether son† pris en combinaison.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend de la gomme xanthane.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend la gomme xanthane à une concentration comprise entre 0,1% et 1 ,5% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,2% e† 1 %, plus préférentiellement respectivement de 0,2-0, 5%.
8. Composition selon l' une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un antioxydant naturel ou synthétique, ou un capteur de radicaux libres.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'antioxydant es† choisi parmi l'hydroxyanisole butylé (BHA), le DL-tocophérol, le butylhydroxytoluène (BHT), le propaldehyde, l'ascorbate palmitate ou ie glutathion, pris seul ou en mélange, préférentiellement le BHA et/ou le DL-tocophérol.
10. Composition selon G une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend la brimonidine ou ses sels à une concentration comprise entre 0,15% et 3,00% en poids du poids total de la composition, préférentiellement comprise entre 0,50% et 2,50% p/p, plus préférentiellement entre 0,75% et 1 ,50% p/p, encore plus préférentiellement de 1 ,00% ou 1 ,50% p/p.
1 1 . Composition selon l' une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel de brimonidine es† la brimonidine tartrate.
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un parabène choisi parmi le méthyl parabène, le propyl parabène ou l'isopropyl parabène, pris seul ou en combinaison, du phenoxyethanol, du benzoate de sodium, de l'alcool phenylethyl et/ou de l'EDTA.
13. Composition selon l'une des revendications précédentes, pour son utilisation comme médicament.
14. Composition pour son utilisation selon la revendication 13 pour la prévention et/ou le traitement de dermatite résultant d'un rayonnement notamment dans le cadre d'un traitement par radiothérapie.
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