TR2022020852A2 - Propoli̇s ve dekspantenol nanoemülsi̇yonlarini i̇çeren hi̇drojel ve organojel formülasyonlari - Google Patents

Abstract

Bu buluş, haricen kullanıma yönelik olup, yara veya yanık tedavilerinde cilt üzerine ince bir film tabakası halinde sürülmek suretiyle çok kısa süre içerisinde acı, ağrı ve inflamasyonda iyileşme gösteren; dekspantenol ve propolisi bir arada sinerjistik etki sağlayacak şekilde nanoemülsiyon formunda nanodamlacıklar halinde içeren ve yeni nesil jeller olan hidrojeller/organojeller içerisinde hapsederek uzatılmış salım sağlayan, yeni nesil dermal ilaç taşıyıcı formülasyonlar ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME PROPOLIS VE DEKSPANTENOL NANOEMÜLSIYONLARINI IÇEREN HIDROJEL VE ORGANOJEL FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Bu bulus; antikanser, antiinflamatuar, antioksidan ve antimikrobiyal etkilere sahip, cilt hastaliklari (yaralar, akne, sigiller vb.), agiz içi problemler (dis eti iltihabi, protez yapistiricisi, mantar enfeksiyonlari), kardiyovasküler sistem hastaliklari (ateroskleroz, hipertansiyon), diyabet ve üreme sagligi üzerine etkili olan propolis ve dünya ilaç sektöründe birçok yari kati dozaj seklinin içerisinde bulunan, özellikle epitelizasyonu uyarmasi, cildi nemlendirmesi, cildin elastikiyetini korumasi, tahris olmus derinin iyilestirilmesi, kasintiyi önlemesi ve skatrizan olmasi gibi birçok özellige sahip dekspantenolün saglik alaninda haricen kullanima uygun nanoemülsiyon içeren hidrojel ve organojel yapisinda yeni ilaç Teknigin Bilinen Durumu Deri, insan vücudundaki en büyük organdir ve dermal ilaç dagitimi için ana hedef ve ana bariyer görevi görür. Kolayca erisilebilen genis yüzey alani nedeniyle, geleneksel oral veya enjekte edilebilir ilaç uygulamasina invaziv olmayan bir alternatif yol olarak büyük bir arastirma ilgisi kazanmistir. Deriye ilaç uygulanmasi, gastrointestinal ortamdan ve/veya hepatik ilk geçis etkilerinden zarar gören ilaçlarin biyoyararlanimini artirma, ilaçlari uzun süre sabit bir oranda tasima potansiyeli, yan etkileri azaltma ve hasta uyuncunu gelistirme gibi farkli avantajlar sunar. Bütün bunlara ragmen, deriden ilaç tasinmasi hala hem çekici hem de zor bir konudur. Özellikle, deri üzerindeki farkli yerler arasindaki bireysel degiskenligin üstesinden gelinmesi ve bu organin organizma ile çevre arasinda olusturdugu etkili bariyerin devamliligi için ihtiyaç vardir. Konvansiyonel yari kati dozaj sekilleri bu problemlerin üstesinden gelememektedir. Bu nedenle yeni nesil nanoteknoloji ürünlerine ihtiyaç duyulmaktadir. Modern teknolojilerdeki gelismeler geleneksel hidrofobik küçük moleküllü ilaçlar, hidrofilik ilaçlar ve makromoleküller dâhil olmak üzere oldukça fazla sayida ilacin dermal olarak verilmesini saglar. Dermal uygulamalar için kolloidal ilaç tasiyici sistemlere karsi son yillarda artan bir ilgi görülmektedir. Özellikle 500 nm kadar boyut araligindaki nanotasiyicilar olumlu özellikler sergilemektedir. Önceki yillarda, nanotasiyicilarin uygulanmasinin odak noktasi, öncelikle parenteral ve oral uygulamaya yönelik olmustur. Ancak cilde uygulanan nanotasiyicilar birçok avantaj sunmaktadir. Nanotasiyicilar ciltte hem deri için lokal etki (dermal ilaç dagitimi) hem de deriden geçisin eslik ettigi sistemik bir etki (transdermal ilaç dagitimi) için kullanilabilmektedir. Nanoteknoloji bazli tasiyici sistemler, topikal olarak uygulanabilen ilaçlarin boyutlarini nanometreye düsürerek çesitli avantajlar sunmaktadir. Nanoboyutlu materyallerin fizikokimyasal özelliklerinde farkliliklarin görüldügü bilinmektedir. Bazi nanoformülasyonlar, geçirgenlik arttirici olarak etki eden ve böylece geçici gözenek olusumundan epitel hücreleri arasindaki siki baglantilarin gevsemesine kadar zarlarin moleküler yapisini degistirme kabiliyeti saglayan, böylece cildin bariyer fonksiyonlarini tersine çevirerek ilaç moleküllerinin daha derin katmanlara penetrasyonu artiran yüzey aktif maddeler içerir. Geleneksel formülasyonlar, partiküllerin daha büyük boyutu nedeniyle derinin yüzeysel katmanlarinda birikir, nanoformülasyonlar ise dermal katmana derinlemesine nüfuz edebilir. Nanotasiyicilar, terapötik ajanin cildin stratum corneum ve diger uzantilari ile dogrudan temasini saglamakla kalmaz, ayni zamanda cilt yüzeyinde kalicilik sürelerini artirarak fiziksel ve kimyasal stabilitelerini arttirir. Geleneksel dermal tedavilerin çogu, cilt yüzeyinde ince filmler olusturarak etki gösterir, ancak nano tasiyicilarin kullanilmasi, bu film tabakalarinda serbest ilaçlarin birikmesini önler. Bu film tabakalari, difüzyon yoluyla terapötik maddeleri cilt tabakalarina ilerleten bir konsantrasyon gradyani olusturur. Son yillarda, çesitli cilt problemlerini çözmek için nanoemülsiyonlar, nanoyapili lipid tasiyicilar, kati lipid nanopartiküller, polimerik nanopartiküller, lipozomlar, etozomlar, transferozomlar, niozomlar, akuazomlar ve mentozomlar gibi farkli nanotasiyicilar kapsamli bir sekilde arastirilmaktadir. Nanoemülsiyonlar, bir sivinin baska bir sivi içinde nano boyutlu damlaciklar halinde dagildigi heterojen izotropik sistemlerdir. Damlacik boyutlari 20 ila 500 nm arasinda degisebilir. Termodinamik olarak kararsiz ve kinetik olarak kararli sistemlerdir. Bu nedenle, olusumlari için enerjiye ve koloidal stabilite saglamak için yüzey aktif maddelere ve/veya yardimci yüzey aktif maddelere ihtiyaç duyarlar. Nanoemülsiyonlar, sivilar, kremler, spreyler, jeller, aerosoller ve köpükler gibi çesitli dozaj formlarinda yapilabilir. Oral, intravenöz, intranazal, pulmoner, oküler ve topikal yollarla uygulama alanlari Nanoemüljeller temel olarak emülsiyon içeren topikal jel formülasyonlaridir. Nanoemüljeller hem nanoemülsiyon hem de jel bazi içerdiginden yani ikili karakter sergilerler. Ilaç tasiyici sistemler olarak uygun seçenekler arasindadir. Nanoemülsiyonun yapisinda bulunan nanoemülsiyon aktif maddenin korunmasini saglarken, jel bazi sulu fazin viskozitesini arttirarak nanoemülsiyona Hidrojeller ve organojeller teknikte farkli jel türleri arasindadir. Genel olarak, hidrojeller veya organojeller, harici sivi bilesenin polaritesine göre kategorize edilebilir. Harici sivi bilesen olarak, hidrojeller su ile hazirlanirken, organojeller heksan, izopropil miristat, ayçiçek yagi, misir yagi veya digerleri gibi polar olmayan çözücüler kullanilarak formüle edilir. Hidrojeller ve organojeller, kendi kendine birlesebilen ve üç boyutlu bir ag yapisi olusturabilen bir polimer/jellestirici maddeden hazirlanan yari kati sistemlerdir. Hidrojellerin ag yapisini ve fiziksel bütünlügünü saglayan kimyasal veya fiziksel çapraz baglar, hidrojelleri çözünmez hale getirir. Bu sistemler üzerine yapilan arastirmalar son yillarda hiz kazanmistir. En bilinen ari ürünü olan propolis, Apis me/Iifera (bal arisi) tarafindan farkli bitkilerden toplanan reçine karisimidir. Propolisin içeriginde 300'den fazla bilesen bulunmaktadir. Genel olarak propolis yaklasik olarak %50 reçine, %30 mum, Propolis, polifenol içerigi bakimindan en zengin ari ürünüdür. Propolis, geleneksel tipta terapötik bir ajan olarak görülmese de popülaritesini uzun süredir koruyan az sayidaki dogal ürünlerden biridir. Akne önleyici kremler, yüz ve vücut kremleri, merhemler, losyonlar gibi kozmetik ve farmasötik ürünlerde ve agiz hijyeni için çesitli formülasyonlarda yaygin olarak bir bilesen olarak kullanilir. Doktorlar, Ikinci Dünya Savasi sirasinda (1939-1945) yaralari tedavi etmek için propolis kullandilar. Propolis antikanser, immünomodülatör, antiinflamatuar, antioksidan ve antimikrobiyal etkilere sahiptir. Günümüzde özellikle cilt hastaliklari (yaralar, akne, sigiller vb.), agiz içi problemler (dis eti iltihabi, protez yapistiricisi, mantar enfeksiyonlari), kardiyovasküler sistem hastaliklari (ateroskleroz, hipertansiyon), diyabet ve üreme sagligi problemlerinde kullanilmaktadir. Koenzim A'nin bir bileseni olan dekspantenol, pantotenik asidin (Vitamin Bs) alkollü bir analogudur. Vücudun içinde dekspantenol, epitel hücreleri için gerekli aktif formu olan pantotenik aside dönüstürülür. Kesin mekanizmasi bilinmemekle birlikte, topikal dekspantenol, stratum corneum hidrasyonunu iyilestiren, transepidermal su kaybini azaltan ve cildin yumusakligini ve elastikiyetini koruyan bir nemlendirici görevi görür. Nemlendirici etkisi higroskopik özelligi ile ilgilidir. Dekspantenolün en belirgin etkileri epitelizasyonun uyarilmasi ve kasintinin önlenmesidir. Yine de cilt nakli, yara, yanik ve farkli dermatozlar için tedavi edilen hastalarda olumlu sonuçlar gözlemlenmistir. Günümüzde dekspantenol içeren yari kati müstahzarlar krem, merhem ve jel formundadirlar. Bu üç dozaj sekli de konvansiyonel dozaj sekillerinden olup yapilarinda yeni nesil nanoteknoloji ürünleri barindirmazlar. Genel olarak kremler, koruyucular, propilen glikol, setil alkol, stearil alkol, lanolin, beyaz vazelin, emülgatörler ve saf su gibi yardimci maddeler içeren klasik emülsiyon tipi preparatlardir. Merhemler ise çogunlugu yag bazli sivaglardan olusan, viskozitesi kremlere göre daha fazla olan preparatlardir. Jeller diger iki dozaj seklinden farkli olarak polimerik maddelerin jel yapici ajanlarla olusturulan üç boyutlu ag örgüsüne sahip dozaj sekilleridir. Eski teknik/yöntemde: i. Geleneksel topikal (cilt üzerine uygulanan) formülasyonlar, partiküllerin daha büyük boyutu nedeniyle derinin yüzeysel katmanlarinda birikirler, ancak nanoformülasyonlar ve bunlari içeren nanoemuljeller (hidrojel veya organojel) ise dermal katmana derinlemesine nüfuz edebilmesi, ii. Topikal tedavilerde kullanilan geleneksel tedavilerin çogu cilt yüzeyinde ince bir film olusturarak etki etmesi, ancak nanoformülasyonlarin kullanilmasi bu filmde serbest ilaçlarin birikmesini önlemesi, Geleneksel topikal formülasyonlar (jel, krem, merhem gibi) ile uzatilmis bir salim elde edilememesi, Geleneksel topikal formülasyonlar etkin maddelerin ciltten zayif absorpsiyonuna sebep oldugundan ciltteki akne, alopesi ve sedef hastaligi gibi hastaliklarin tedavisinde yetersiz kalmasi, Molekül agirligi yüksek, büyük boyutlu etkin maddelerin ciltten penetrasyonu geleneksel topikal formülasyonlar ile çok az veya hiç olmamasi, ancak yeni nesil ilaç tasiyici sistemler ile boyut nano boyuta getirilerek ciltten penetrasyon saglanabilmesi, Geleneksel topikal formülasyonlar ile tedavilerde cildin alt katmanlarina Geleneksel topikal formülasyonlar hedefe özgü veya hücreye özgü ilaç tasinimi için uygun sistemler degildir ancak, organojeller veya hidrojeller araciigiyla nanoboyutlu ilaç moleküllerinin etki bölgesinde reseptör aracili ilaç salinimini gerçeklestirmenin mümkün olmasi, Geleneksel topikal formülasyonlar ile hasta uyuncu düsük, iyilesme zaman alici olmasi, gibi dezavantajlar bulunmaktadir. Mevcut teknikte yer alan çalismalar incelendiginde ticari olarak temin edilebilen bazi topikal dozaj formlarinin, hidrojel ve/veya organojeller ile karsilastirildiginda cilt üzerinde düsük bir yayilma katsayisina sahip oldugu ve bu nedenle, dermatoloji alaninda nanoemülsiyon içeren jellerin (hidrojel, organojel gibi) uygulanmasina odaklanildigi ve bunun bir ihtiyaç oldugu görülmektedir. Bulusun Açiklamasi Bu açiklamada bulus sadece konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida yazilan detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir ve bu nedenle degerlendirmenin de bu açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir. Mevcut bulus, yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren nanoemülsiyon içeren hidrojel ve organojel formunda formülasyonlar ile ilgilidir. Deri yüzeyinde stafilokoklar, streptokoklar, kandidiyazis ve patojenik olmayan mikobakteriler dahil olmak üzere çok çesitli bakteri bulunur. Cilt hasar gördügünde dis ortamdan gelebilecek enfeksiyonlara karsi savunmasiz hale gelir ve yara çevresinde mikroorganizmalar birikerek enfeksiyona neden olabilir. Iç ve dis ortamla dogrudan temasa engel olan cilt, ciltte hasara neden olabilecek birçok faktöre sürekli maruz kalmaktadir. Bunlarin disinda deri, dermal/transdermal ilaç iletimi için birincil hedef ve ana engel. Genis, kolay erisilebilir yüzey alani nedeniyle, geleneksel oral veya enjekte edilebilir ilaç uygulamasina non-invazif alternatif bir yol olarak büyük arastirma ilgisi kazanmistir. Dermal/transdermal ilaç uygulamasi, gastrointestinal ortamdan ve/veya hepatik ilk geçis etkilerinden zarar gören ilaçlarin biyoyararlanimini artirmak, ilaçlari sabit bir hizla uzun bir süre boyunca tasimak, yan etkileri azaltmak ve hasta uyumunu artirmak gibi belirgin avantajlar sunar. Bütün bunlara ragmen, dermal/transdermal ilaç iletimi hala çekici ve zorlu bir konudur. Modern teknolojilerdeki gelismeler, geleneksel hidrofobik küçük moleküllü ilaçlar, hidrofilik ilaçlar ve makromoleküller dahil olmak üzere çok sayida ilacin dermal/transdermal olarak verilmesine izin verir. Son zamanlarda, nanoemülsiyon bazli jeller, geleneksel yari kati ilaç formlarinin dezavantajlarini asarak, dermal ilaç iletimi için çok popüler hale gelmistir. Bu çalismanin amaci, kombine halde propolis ve dekspantenol etkin maddelerini bir arada içeren nanoemülsiyon bazli hidrojel ve organojellerin hazirlanmasi, karakterize edilmesi; stabilitelerinin incelenmesi, antimikrobiyal ve sitotoksisite özelliklerinin karsilastirilmasini içermektedir. Karakterizasyon çalismalari kapsaminda hidrojel ve organojellerde organoleptik özellikler, ilaç içerigi, morfoloji, pH, jel-sol dönüsüm sicakligi, yayilabilirlik, viskozite, FT-IR ve salim özellikleri degerlendirilmistir. Yapilan karakterizasyon çalismalari oda sicakliginda ve buzdolabinda 3 aylik kisa süreli stabilite degerlendirmesine tabi tutulmustur. Buzdolabinda saklanan formülasyonlarin hiçbirinde faz ayrismasi gözlenmemistir. Salim çalismasi sonuçlari incelendiginde propolis ve dekspantenol için uzatilmis bir salim elde edilmistir. Antimikrobiyal duyarlilik çalismasinda formülasyonlarimizdan hidrojellerin, S. aureus'a karsi aktivite gösterirken, organojellerin hem S. aureus hem de 8. epidermidis'e karsi aktivite gösterdigi tespit edilmistir. HDFa hücrelerine karsi sitotoksisite çalismasinda, hem hidrojellerin hem de organojellerin düsük dozlarda toksik olmadigi hatta proliferatif etki gösterdigi bulunmustur. Propolis ve dekspantenol'ü ilk kez bir arada içeren bu hidrojel ve organojeller, gelecekte yara ve yanik modellerinde kullanilabilecek umut vadeden sistemlerdir. Bulus ile dekspantenol, iç fazi ise yag bazli propolis içeren hidrojel ve organojel bazli nanoemülsiyon formülasyonlari gelecekte yara/yanik cilt epitelinin yenilenmesi modeli çalismalarinda kullanilmak üzere gelistirilmis ve in vitro karakterizasyon testleri yapilmistir. Ayrica bu formülasyonlar stabilite antimikrobiyal aktivite ve sitotoksisite açisindan da degerlendirilmistir. Bu bulusun üstünlük ve yenilikleri asagida maddeler halinde verilmistir. i. Yara ve yaniklarda özellikle de bakteriyel bulasma durumlarinda her iki maddenin yeni nesil jeller (hidrojel ve organojel) araciligiyla hasta kullanima sunulmasi hasta uyuncu açisindan son derece avantajlidir. ii. Bu formülasyonlar ile uzatilmis bir etki alinmasi ve hizli bir penetrasyon ile çabuk etkinin alinmasi da söz konusudur. Bu geleneksel topikal tedaviler ile (krem, merhem vejeller gibi) mümkün degildir. iii. Hem dekspantenol hem de propolis nano boyut aindirilmis ve bu sayde daha az doz ile daha uzun süre etki alinabilmesi mümkündür. iv. Daha düsük doz dekspantenol ve propolis içerigi nedeniyle yan etki görülme olasiligi da azaltilmis veya ortadan kaldirilmis olacaktir. Yikanabilir su bazli olmalarina ragmen, organojeller yagli bir his birakmazlar. Bu nedenle, cildi daha az tahris ederler ve geleneksel yari kati dozaj formlarindan daha etkilidirler. Pediatri, geriatri ve hamilelerde herhangi bir alerji reaksiyonuna neden olma olasiligi olmadan güvenle kullanilabilirler. Yeni ilaç tasiyici sistemler ile cilde ilaç uygulanmasi, gastrointestinal ortamdan ve/veya hepatik ilk geçis etkilerinden zarar gören ilaçlarin biyoyararlanimini artirir. Ilaçlari uzun süre sabit bir oranda tasima potansiyeli olusturur. Nanoformülasyonlar ciltte hem deri için lokal etki (dermal ilaç dagitimi) hem de deriden geçisin eslik ettigi sistemik bir etki (transdermal ilaç dagitimi) için kullanilabilmektedir. Nanoformülasyonlar, terapötik ajanin cildin stratum corneum ve diger uzantilari ile dogrudan temasini saglamakla kalmaz, ayni zamanda cilt yüzeyinde kalicilik sürelerini artirarak fiziksel ve kimyasal stabilitelerini de Terapötik ajanlarin nanoformülasyonlar araciligiyla uygulanmasi, ayni zamanda ciltte daha uzun yarilanma ömrüne sahip olmasina neden olur ve olusan filmler terapötik ajanlari difüzyon yoluyla deri katmanlarina çeken bir konsantrasyon gradyani olustururlar. Nanoemülsiyonlar, konvansiyonel ilaç formülasyonlarinin birçok dezavantajinin üstesinden gelme potansiyeline sahiptirler. Nanoemülsiyonlarin daha yüksek yüzey alani-hacim oranina bagli olarak, biyoyararlanimlarinin geleneksel emülsiyondan daha yüksek olmasini Suda zayif çözünen ilaçlarin uygun nanoemülsiyonlara yüklenmesi, bunlarin islanabilirligini ve/veya çözünürlügünü arttirir. Sonuç olarak, bu maddelerin farkli uygulama yollariyla farmakokinetikleri ve farmakodinamiklerini gelistirirler. xiii.Nanoemülsiyonlardaki damlaciklar, bir ilaç deposu görevi görerek nanoemülsiyonun çesitli hastaliklari tedavi etmek için çok islevli bir platform olmasini saglarlar. Nanoemülsiyonlar, enzimatik veya oksidatif reaksiyonlardan ilaci koruma gibi önemli avantajlar gösterir. xiv.Nanoemülsiyonlar sivilar, kremler, spreyler, jeller, aerosoller ve köpükler gibi çesitli dozaj formlarina dönüstürülebilme avantajina sahiptir. xv. Oral, intravenöz, intranazal, pulmoner, oküler ve topikal yollarla uygulama alanlari vardir. .Hidrojel ve organojeller hem nanoemülsiyon hem dejel bazi içermesinden yani ikili karakterler sergilemesinden dolayi, ilaç tasiyici sistem olarak önemli olustururlar. Nanoemülsiyon, etkin maddelerin enzimatik bozunmadan ve hidroliz gibi reaksiyonlardan korunmasini saglarken jel bazi, ara yüzey ve yüzey gerilimini azaltarak sulu fazin viskozitesini artirarak emülsiyona termodinamik stabilite saglar. Bu da terapötik etkinlik için son derece faydalidir. xvii. Nano damlacik boyutu uygun penetrasyon artiricilar varliginda, ilacin permeabilitesini ve yayilabilirligini gelistirerek formülasyonun etkinligini artirabilir. xviii. Hidrojeller, ilaç direnci süresini artirmak ve doku geçirgenligini tamamlamak için kullanilan mukoadezif ve biyoadezif özellikler ile yeni nesil ilaç tasiyici sistemler olarak günümüzde kullanimlari giderek artmaktadir. xix.Hidrojellerin yapilari hasar görse bile kendi kendini iyilestirme yetenekleri xx. Hidrojeller kimyasal veya fiziksel çapraz baglarin varligindan dolayi çözünmez hale gelirler. Bu da stabiliteslerini artirdigi gibi uzun salim süreleri de elde edilebilmektedir. xxi.HidrojeIIer yüksek su içerikleri ve buna bagli olarak da mükemmel biyouyumluluklari nedeniyle çok çesitli biyomedikal ve farmasötik uygulamalarda kullanilmaktadirlar. xxii. Organojeller, üç boyutlu jel iskeletinin olusum mekanizmasina bagli olarak, sivi dolu yapilar ve kati lif bazli jeller olarak kabul edilirler. xxiii. Organojeller ya çapraz bagli ya da dolasmis zincirlerden olusan üç boyutlu bir ag olusturarak, uzun süreli stabiliteleri saglayabilmektedirler. xxiv. Organojeller, termotersinirdirler ve jel yapisi içinde hem hidrofilik hem de hidrofobik bilesikleri barindirma yetenegine sahiptirler. Bu özellik, farkli uygulama yollariyla alinabilen kontrollü ilaç tasiyici sistemler olarak kullanim alanlarini genisletir. Organojel veya hidrojel bazli nanoemülsiyon dozaj formunda bir formülasyon en temel halinde; deksantenol ve propolisi kombinasyonunu içermektedir. Bulusta tercihen deksantenolün propolise orani tercihen 10:1'dir. Gelistirilen tüm formülasyonlarda ayni miktarda deksantenol ve propolis içermektedir. Bulus, haricen kullanima yönelik olup, yara veya yanik tedavilerinde cilt üzerine ince bir film tabakasi halinde sürülmek suretiyle çok kisa süre içerisinde aci, agri ve inflamasyonda iyilesme gösteren, dekspantenol ve propolisi bir arada sinerjistik etki saglayacak sekilde içeren, bu etkin maddeleri nanoemülsiyon formunda nanodamlaciklar halinde içeren ve yeni nesil jeller olan hidrojeller/organojeller içerisinde hapsederek uzatilmis salim saglayan, yeni nesil dermal ilaç tasiyici sistemler olarak cilt rahatsizliklarinda genis bir kullanima sahip olan ilaç formülasyonlaridir. Bulus tercih edilen haliyle, antikanser, antiinflamatuar, antioksidan ve antimikrobiyal etkilere sahip, cilt hastaliklari, agiz içi problemler, kardiyovasküler sistem hastaliklari, diyabet ve üreme sagligi üzerine etkili olan propolis ve dünya ilaç sektöründe birçok yari kati dozaj seklinin içerisinde bulunan, özellikle epitelizasyonu uyarmasi, cildi nemlendirmesi, cildin elastikiyetini korumasi, tahris olmus derinin iyilestirilmesi, kasintiyi önlemesi ve skatrizan olmasi gibi birçok özellige sahip dekspantenolün saglik alaninda haricen kullanima uygun nanoemülsiyon içeren hidrojel ve organojel yapisinda yeni ilaç formülasyonlaridir. Bulus daha tercih edilen haliyle, propolis ve dekspantenol nanoemülsiyonlarini içeren hidrojel ve organojel formülasyonlaridir. Bulusun öncelikli amaci, deksantenol ve propolisi nanoemülsiyonlarini bir arada içeren hidrojel ve organojel dozaj formlari ile hastalarin yasam kalitesinin artirilmasidir. Bulusun bir diger amaci, yara iyilestirici, skatrizan etkinin baslamasini hizlandirmasidir. Bulusun bir diger amaci, etkinin cildin derinlemesine nüfuz edebilmesidir. Bulusun bir diger amaci, etki süresinin uzatilabilmesi, konvansiyonel yari kati preparatlara kiyasla daha düsük doz ilaç kullanimi ile farmakolojik etki alinabilmesidir. Bulusun bir diger amaci, konvansiyonel yari kati preparatlara kiyasla daha az yan ve toksik etki gözlenmesi ve ekonomik olarak iki ayri ilaca ödenen harcamanin azaltilmasidir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon tercihen asagida belirtilen en az bir yardimci madde içermektedir: i. Dekspantenol ve propolis ekstresi yerine baska kimyasal kullanilamaz. monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight) veya polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan (daha tercihen tween 60), monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight), polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan (daha tercihen span 20), karbopol 981, jelatin, gliseril palmitostearat, polikarbofil, pektin, polioksietilen alkil eterleri, propilen karbonat, propilen glikol aljinat, ksantan zamki, kalsiyum aljinat, sodyum aljinat, metil selüloz, hidroksi etil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az birjel yapici ajan (daha tercihen sodyum karboksimetil selüloz), v. Distile su, aromatik sular veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir çözücü (daha tercihen sodyum distile su) kullanilabilir. Unsur Adi Agirlikça tercih Agirlikça kullanilabilir edilen miktar (%) miktar (%) Dekspantenol 5 2,5-15 Propolis ekstresi (yag bazli) 15,17 10-30 Sodyum karboksimetil selüloz 1,6 0, Distile Su 74,23 50-80 Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon tercihen asagida belirtilen en az bir yardimci madde içermektedir: Dekspantenol ve Propolis ekstresi yerine baska kimyasal kullanilamaz, monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight) veya polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan (daha tercihen tween 60), monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight), polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan (daha tercihen span 20), monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight), polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan (daha tercihen span 80), monostearat, izopropil myristat, Iesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, Iauroglycol 90, Iabrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight), polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan (daha tercihen tween 20), karbopol 981, jelatin, gliseril palmitostearat, polikarbofil, pektin, polioksietilen alkil eterleri, propilen karbonat, propilen glikol aljinat, ksantan zamki, kalsiyum aljinat, sodyum aljinat, metil selüloz, hidroksi etil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az birjel yapici ajan (daha tercihen karbopol 980), vii. Susam yagi, ayçiçek yagi, pamuk yagi, keten tohumu yagi, zeytin yagi veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yag fazi (daha tercihen ayçiçek yagi), viii.Sodyum hidroksit (NaOH), potasyum hidroksit (KOH), kalsiyum hidroksit (CaOH) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir nötralize edici ajan (daha tercihen sodyum hidroksit), Distile su, aromatik sular veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir çözücü (daha tercihen sodyum distile su) kullanilabilir. Unsur Adi Agirlikça tercih edilen Agirlikça kullanilabilir miktar (%) miktar (%) Dekspantenol 5 2,5-15 Propolis Ekstresi 15,17 10-30 (yag bazli) Ayçiçek Yagi 2 0,5-5 Karbopol 980 0,4 0,1-2 0,2 M NaOH çözeltisi Gerekirse 1-2 damla Gerekirse 1-2 damla Distile Su 69,43 50-80 Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon; dekspantenol, Propolis ekstresi (yag bazli), tween 60, span 20, Sodyum karboksimetil selüloz (NaCMC) ve distile su içermektedir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda gelistirilen formülasyon; dekspantenol, propolis ekstresi (yag bazli), tween 60, span 20, ayçiçegi yagi, span 80, tween , karbopol 980, 0,2 M 1-2 damla NaOH çözeltisi ve distile su içermektedir. Bulusun "hidrojel" uygulamasinda gelistirilen formülasyon su islem adimlari izlenerek hazirlanmaktadir: Formülasyonun tüm bilesenlerinin en az 1 mg hassasliga sahip hassas bir terazide tartilmasi; tartilan kimyasallardan yag fazini olusturan propolis ve span 20 ayri bir beherde su fazini olusturan dekspantenol, tween 20 ve distile su ise bir baska beherde önemli bir sira dahilinde ayri ayri karistirilarak homojen bir hale getirilmesi; su fazi, yag fazi üzerine (sonikatör probu yag fazi içerisinde çalisir durumda iken) dökülmesi ve 5 dk süreyle %100 güçte ve 3. siklusta sonikasyon uygulamasi; NaCMC (80 mg) ile distile su (2g) oda sicakliginda bir beher içerisinde manyetik karistirici üzerinde tamamen çözününceye/sisinceye dek karistirilmasi; üzerine öncesinde hazirlanmis, 250 mg dekspantenol ve 25 mg propolis içeren nanoemülsiyonun ilave edilmesi (2g); homojen oluncaya dek manyetik karistirici üzerinde 750 rpm"de karistirilmasi; son olarak yaklasik 1 g distile su ilave edilerek son formülasyon 5 g olacak sekilde hidrojellerin hazirlanmasi; nemden ve isiktan uzak bir sekilde, oda sicakliginda, kullanilacagi ana kadar saklanmasidir. Bulusun "organojel" uygulamasinda gelistirilen formülasyon su islem adimlari izlenerek hazirlanmaktadir: Formülasyonun tüm bilesenlerinin en az 1 mg hassasliga sahip hassas bir terazide tartilmasi; tartilan kimyasallardan yag fazini olusturan propolis ve span 20 ayri bir beherde su fazini olusturan dekspantenol, tween 20 ve distile su ise bir baska beherde önemli bir sira dahilinde ayri ayri karistirilarak homojen bir hale getirilmesi; su fazi, yag fazi üzerine (sonikatör probu yag fazi içerisinde çalisir durumda iken) dökülmesi ve 5 dk süreyle %100 güçte ve 3. siklusta sonikasyon uygulamasi; ayçiçek yagi, karbopol 980, span 80 ve tween 20 ile oda sicakliginda bir beher içerisinde manyetik karistirici üzerinde 750 rpm'de tamamen berrak bir çözelti elde edilninceye dek karistirilmasi; üzerine öncesinde hazirlanmis, 250 mg dekspantenol ve 25 mg propolis içeren nanoemülsiyonun ilave edilmesi (2 g); homojen oluncaya dek manyetik karistirici üzerinde 750 rpm'de karistirilmasi; son olarak yaklasik 1 g distile su ilave edilerek son formülasyon 5 g olacak sekilde organojellerin hazirlanmasi; gerek görülürse ortami nötralize etmek için 0,2 M 1-2 damla NaOH ilavesi; nemden ve isiktan uzak bir sekilde, oda sicakliginda, kullanilacagi ana kadar saklanmasidir. TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Hidrojel veya organojel bazli nanoemülsiyon formunda bir formülasyon olup, özelligi; deksantenol ve propolisi haricen kullanilabilir kombinasyonunu içermesidir. Istem 1'e uygun olup, özelligi; deksantenolün propolise orani 10:1 olmasidir. Istem 1'e uygun olarak “Hidrojel” olup özelligi; monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight) veya polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan, monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight), polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan, karbopol 981, jelatin, gliseril palmitostearat, polikarbofil, pektin, polioksietilen alkil eterleri, propilen karbonat, propilen glikol aljinat, ksantan zamki, kalsiyum aljinat, sodyum aljinat, metil selüloz, hidroksi etil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az birjel yapici ajan, iv. Distile su, aromatik sular veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir çözücü kullanilabilir olmasidir. Istem 3'e uygun olup, özelligi; sürfaktan olarak tween 60 içermesidir. Istem 3'e uygun olup, özelligi; sürfaktan olarak span 20 içermesidir. Istem 3'e uygun olup, özelligi; jel yapici ajan olarak sodyum karboksimetil selüloz içermesidir. Istem 3'e uygun olup, özelligi; çözücü olarak distile su içermesidir. Istem 1'e uygun olarak “organojel” olup, özelligi; monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight) veya polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan, monostearat, izopropil myristat, lesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, lauroglycol 90, labrafil M, labrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight), polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan, monostearat, izopropil myristat, Iesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, Iauroglycol 90, Iabrafil M, Iabrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight), polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan, monostearat, izopropil myristat, Iesitin, PEG 40 hint yagi, gelucire 48/16, caprylol 90, Iauroglycol 90, Iabrafil M, Iabrasol ALF, capmul PG 12, brij 72, captex 355, sterotex NF, acconon C-44, capmul MCM C-8, cetiol SB 45, geloil SC, polivinil alkol (low molecular weight), polivinil alkol (high molecular weight) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir sürfaktan, karbopol 981, jelatin, gliseril palmitostearat, polikarbofil, pektin, polioksietilen alkil eterleri, propilen karbonat, propilen glikol aljinat, ksantan zamki, kalsiyum aljinat, sodyum aljinat, metil selüloz, hidroksi etil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az birjel yapici ajan, Susam yagi, ayçiçek yagi, pamuk yagi, keten tohumu yagi, zeytin yagi veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yag fazi; Sodyum hidroksit (NaOH), potasyum hidroksit (KOH), kalsiyum hidroksit (CaOH) veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir nötralize edici ajan, viii. Distile su, aromatik sular veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir çözücü kullanilabilir olmasidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; sürfaktan olarak tween 60 içermesidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; sürfaktan olarak span 20 içermesidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; sürfaktan olarak span 80 içermesidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; sürfaktan olarak tween 20 içermesidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; jel yapici ajan olarak karbopol 980 içermesidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; yag fazi olarak ayçiçek yagi içermesidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; nötralize edici ajan olarak sodyum hidroksit içermesidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; çözücü olarak distile su içermesidir. Istem 3'e uygun olup, özelligi; dekspantenol, propolis, tween 60, span 20, sodyum karboksimetil selüloz ve distile su içermesidir. Istem 17'ye uygun olup, özelligi; toplam agirliga göre % 2,5-15 arasinda bir miktarda dekspantenol, % 10-30 arasinda bir miktarda propolis ekstresi, % arasinda bir miktarda distile su içermesidir. Istem 17”ye uygun olup, özelligi; toplam agirliga göre % 5 dekspantenol, % karboksimetil selüloz ve % 74,23 distile su içermesidir. Istem 8'e uygun olup, özelligi; dekspantenol, propolis, tween 60, span 20, ayçiçegi yagi, span 80, tween 20, karbopol 980, NaOH çözeltisi ve distile su içermesidir. Istem 20”ye uygun olup, özelligi; toplam agirliga göre % 2,5-15 arasinda bir miktarda dekspantenol, % 10-30 arasinda bir miktarda propolis ekstresi, % miktarda karbopol 980, 1-2 damla (gerekirse) NaOH çözeltisi ve % 50-80 arasinda bir miktarda distile su içermesidir. Istem 21'e uygun olup, özelligi; toplam agirliga göre % 5 dekspantenol, %15.17 propolis ekstresi, % 2 tween 60, % 2 span 20, % 2 ayçiçegi yagi, % 2 tween 20, % 2 span 80, % 0,4 karbopol 980 ve % 69,43 distile su içermesidir. TR TR