FR2942716A1

FR2942716A1 - Methode de solubilisation d'agent antifongique et compositions a haute concentration en agent antifongique applicables sur l'ongle

Info

Publication number: FR2942716A1
Application number: FR0951416A
Authority: FR
Inventors: Claire Mallard; Nathalie Willcox
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2009-03-06
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2010-09-10
Anticipated expiration: 2029-03-06
Also published as: JP2012519669A; FR2942716B1; AU2010220266A1; KR20110121702A; BRPI1006666A2; CA2753638A1; CN102341092A; EP2403476A1; RU2011140574A; MX2011009093A; WO2010100252A1

Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique qui comprend : - un agent antifongique de la classe des allylamines ou des morpholines à une concentration d'au moins 5% ; - un système solvant ternaire comprenant • de l'eau; • au moins un alcanol en C2-C8 à chaîne droite ou ramifiée ; • au moins un glycol la quantité d'eau totale représentant plus de 30% (p/p) de la composition . Cette composition est destinée à être appliquée sur l'ongle pour le traitement des onychomycoses.

Description

METHODE DE SOLUBILISATION D'AGENT ANTIFONGIQUE ET COMPOSITIONS A HAUTE CONCENTRATION EN AGENT ANTIFONGIQUE APPLICABLES SUR L'ONGLE La présente invention porte sur la mise au point d'un système solvant ternaire comprenant de l'eau et autorisant la solubilisation de quantités importantes d'agents antifongiques de la famille des allylamines ou de la famille des morpholines. Cette invention permet de préparer des compositions spécifiquement adaptées à une application sur l'ongle, ce dernier pouvant être éventuellement perforé ou prétraité chimiquement ou physiquement.

De telles compositions pharmaceutiques ou dermatologiques sont utiles en particulier pour le traitement, chez l'homme et l'animal, des onychomycoses notamment à dermatophytes ou à 15 Candida.

Les agents antifongiques de la classe des allylamines, en particulier la terbinafine ou la naftitine, ainsi que celle de la classe des morpholines, en particulier l'amorolfine, sont des 20 composés prometteurs dans la lutte antifongique. Leur mode d'action supposé ou démontré passerait par une inhibition au niveau de l'ergostérol, constituant spécifique de la paroi des cellules fongiques, en particulier via l'inhibition de la squalène époxydase. ("Terbinafine: Mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition" British Journal of Dermatology, Volume 126 Issue s39 , Pages 2 - 69 (February 1992) ; a da . 25 ,, ;l

De manière traditionnelle, l'administration des antifongiques se fait soit par voie topique, soit par voie orale. 30 Par voie orale, la terbinafine administrée à hauteur de 250 mg/jour pendant 6 mois s'est avérée efficace et peu toxique dans le traitement des onychomycoses à Trichophyton rubrum. Toutefois, un tel traitement pose un problème de durée et de coût, et présente parfois des effets secondaires concernant la sphère digestive, des troubles du goût ou encore des éruptions cutanées transitoires (GUPTA A, LYNDE C, LAUZON G et al. Cutaneous adverse 35 effects associated with terbinafine therapy : 10 case reports and a review of the literature. Br J Dermatol, 1998, 138 : 529-532).

Par voie topique, l'administration transunguéale représente une solution alternative à l'administration orale pour traiter les onychomycoses. Cependant, le problème qui se pose lors de l'administration sur l'ongle est d'assurer la pénétration et la diffusion des agents antifongiques dans l'ongle permettant d'atteindre des concentrations thérapeutiquement efficaces dans l'ongle et sous l'ongle, c'est à dire au niveau du lit de l'ongle.

L'ongle, en tant que tel, est essentiellement constitué de kératine, protéine fibreuse, qui est certes insoluble, mais qui présente de l'affinité pour l'eau. Ainsi, l'ongle est considéré comme étant de nature hydrophile, c'est-à-dire qu'il se comporte comme un hydrogel. De fait et pour l'application transunguéale, il paraît incontournable de formuler l'agent antifongique dans de l'eau. Ceci est toutefois difficilement compatible avec les agents antifongiques d'intérêt mentionnés ci-dessus, notamment la terbinafine, qui par eux-mêmes sont peu diffusibles dans l'ongle et qui par ailleurs sont quasi-insolubles dans l'eau.

Parmi l'ensemble des solutions techniques proposées pour des formulations transunguéales d'agents antifongiques dans l'art antérieur, la solution retenue a été celle d'un mélange hydro-alcoolique, additionné de polymères.

De manière alternative, le document EP 0 503 988 a proposé d'ajouter au milieu hydro- alcoolique des agents de pénétration hydrophiles qui étaient jusqu'ici connus et utilisés pour favoriser la pénétration transcutanée d'agents actifs à travers le stratum corneum de la peau, lequel stratum corneum est de nature lipophile et se comporte comme une barrière à l'eau. Toutefois, même en présence de tels agents de pénétration hydrophiles, la part de l'eau dans les compositions décrites dans le document EP 0 503 988 n'est jamais supérieure à 30% du poids total de la composition.

Il existe donc le besoin de trouver de nouvelles formulations pour les agents antifongiques permettant une diffusion améliorée à travers l'ongle d'une quantité efficace de principe actif. La présente invention repose sur la mise en évidence d'un système ternaire de solvants comprenant de l'eau et permettant à la fois de solubiliser des quantités importantes d'agents antifongiques d'intérêt, d'avoir une forte quantité d'eau, et autorisant une bonne diffusion et une bonne pénétration dans et à travers la tablette unguéale kératinisée de l'ongle. 35 Par forte quantité d'eau , on entend une quantité d'eau totale dans la composition supérieure à 30% en poids par rapport au poids total de la composition.30 Plus précisément, la présente invention porte sur une composition dermatologique destinée au traitement des onychomycoses, se présentant sous forme d'une solution et comprenant : - d'une part, une quantité efficace d'au moins un agent antifongique ; - d'autre part, un milieu solvant dudit (ou desdits) agent(s) antifongique(s) constitué d'un mélange d'eau, d'au moins un alcanol en C2-C8 à chaîne droite ou ramifiée, et d'au moins un glycol présentant des fonctions hydroxy libres.

Une telle composition se caractérise par le fait que l'eau totale représente plus de 30% en poids par rapport au poids total de la composition (p/p), avantageusement plus de 33%, voire 10 plus de 35% ou même plus de 40%.

Dans le cadre de l'invention, on entend par quantité efficace d'au moins un agent antifongique, une quantité importante de cet agent dans la composition. Il apparaît clairement que c'est pour de telles quantités importantes que le problème de la solubilité dans le milieu 15 solvant, notamment dans l'eau, se pose.

En pratique, la quantité importante d'agent antifongique tel qu'il sera défini ci-dessous représente plus de 5%, voire au moins 8%, ou même au moins 10% (p/p) de la composition totale. On peut ainsi envisager jusqu'à 15%, voire 20% de cet agent dans la composition. Bien évidemment, il est possible d'envisager un mélange d'agents antifongiques, éventuellement de classes différentes.

Comme déjà dit, les agents antifongiques d'intérêt plus particulièrement visés par la présente 25 invention sont ceux de la classe des allylamines et de la classe des morpholines, la classe des allylamines étant préférée.

Dans la classe des allylamines, on peut citer, en particulier, la terbinafine et ses sels d'acide ainsi que la naftifine et ses sels d'acide. Parmi les sels d'acide, on préférera le chlorhydrate 30 de terbinafine et le chlorhydrate de naftifine, dont les formules respectives sont les suivantes : Chlorhydrate de terbinafine 20 Chlorhydrate de naftifine Parmi les molécules de cette classe, la terbinafine est préférée.

Alternativement, l'agent antifongique peut appartenir à la classe des morpholines, notamment l' amorphine et ses sels d'acide, pour lesquelles des problèmes similaires de solubilité dans l'eau se posent. Comme indiqué précédemment, l'invention repose sur la mise en évidence d'un système solvant ternaire comprenant de l'eau et présentant une synergie dans la solubilisation des agents antifongiques d'intérêt.

15 Ce système comprend : - de l'eau, qui est connue pour être un très mauvais solvant des agents antifongiques de la classe des allylamines ou de celle des morpholines ; - un alcool à chaîne courte, et plus précisément, au moins un alcanol en C2-C8 à chaîne droite ou ramifiée, ces alcools étant connus pour être des solvants des agents 20 antifongiques de la classe des allylamines ou de celle des morpholines ; - au moins un glycol.

Par très mauvais solvant, on entend un solvant ne permettant pas de solubiliser plus de 1% (p/p) de l'agent antifongique de la classe des allylamines ou de celle des morpholines.

Ainsi et de manière remarquable, les inventeurs ont mis en évidence que cette combinaison de trois solvants comprenant de l'eau présentait une synergie dans la solubilisation des agents antifongiques d'intérêt, ce qui permettait d'augmenter la quantité d'eau dans le mélange tout en permettant de solubiliser des quantités importantes d'agents antifongiques.

Comme déjà dit et de manière remarquable, l'eau totale représente plus de 30% en poids par rapport au poids total de la composition (p/p), avantageusement plus de 33, voire plus de 35 25 30 ou même plus de 40%. De fait, l'eau totale représente avantageusement plus d'un tiers du mélange solvant ternaire.

Par eau totale, on entend la quantité d'eau introduite en tant que telle dans la composition, 5 additionnée de la quantité d'eau provenant des différents solvants et/ou excipients de la composition lorsqu'ils en contiennent.

A contrario, l'eau totale représente avantageusement moins de 60%, voire moins de 50% de la composition totale. La deuxième entité de ce système ternaire est un alcool à chaîne courte, et plus précisément au moins un alcanol en C2-C8 à chaîne droite ou ramifiée, de préférence l'éthanol, l'isopropanol et le n-butanol. L'éthanol est particulièrement préféré. Un mélange de différents alcools peut également être envisagé. 15 Enfin, ce système solvant ternaire comprend au moins un glycol. On entend ici par glycol, un composé présentant au moins deux fonctions hydroxy. Sont plus précisément visés par l'invention les glycols dont les deux fonctions hydroxy sont libres, c'est-à-dire qu'elles ne sont pas engagées dans une liaison éther ou ester. On peut citer par exemple le propylène 20 glycol, le butylène glycol, l'hexylène glycol, l'éthylène glycol et les polyéthylènes glycols. Le propylène glycol est préféré. Un mélange de différents glycols peut également être envisagé.

De manière avantageuse, le système solvant ternaire représente au moins 60%, voire 70%, 80% ou même 90% (p/p) de la composition totale. En outre, et de manière avantageuse, la proportion en alcool est supérieure ou égale à celle en glycol.

De manière encore plus avantageuse, la proportion d'eau totale est supérieure à celle en 30 glycol.

De manière générale, une composition pharmaceutique ou dermatologique selon l'invention se présente sous la forme d'une solution. Elle peut être formulée aussi bien sous la forme d'une lotion, d'un spray, d'une émulsion, d'une mousse ou d'un gel, avantageusement fluide. La composition selon l'invention peut également renfermer au moins un additif choisi dans le groupe formé par : 10 25 35 - les agents conservateurs, tels que l'alcool phényléthylique, l'alcool benzylique et le phénoxyéthanol, les parabènes et dérivés ; - les antioxydants, tels que le butylhydroxyanisole (BHA), le butylhydroxytoluène (BHT), l'ascorbate de palmityle, l'alpha-tocophérol et/ou ses esters ; - les colorants, charges ou pigments, tels que les micatitanes couramment utilisés dans le domaine cosmétique pour réaliser des vernis à ongles - les polymères capables d'empêcher l'écoulement de la composition avant pénétration, comme, par exemple, les dérivés alkylcellulosiques, en particulier les méthylcelluloses, les éthylcelluloses et les hydroxyalkylcelluloses, telles que celles commercialisées sous la dénomination "KLUCEL" ; - les agents chélatants tels que le disodium EDETATE (EDTA) ; - les émollients tels que le cyclométhicone ; - des antiseptiques, notamment l'acide acétique ou la chlorhexidine.

Les quantités de chacun des ces additifs sont aisément déterminées par l'homme du métier.

Comme déjà dit, une composition selon l'invention est particulièrement adaptée pour le traitement des onychomycoses par voie transunguéale. Ainsi, elle est destinée à être appliquée à la surface de l'ongle. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants. Ceux-ci ne sont cependant en aucun cas limitatifs. 25 Dans ces exemples, les composés suivants ont été testés : - agent antifongique = chlorhydrate de terbinafine (terbinafine HC1) ; - eau = eau purifiée ; - alcool = Ethanol ; 30 - glycol = Propylène glycol.

1/ Mise en évidence d'une synergie du système solvant ternaire pour la solubilisation de l'agent antifongique :

35 Différents tests de solubilité de la terbinafine HC1 ont été réalisés dans différents systèmes solvants. La solubilité a été à la fois estimée visuellement selon la méthode 1 suivante, puis quantifiée par dosage HPLC selon la méthode 2 suivante.20 Méthode 1 : Solubilisation de la terbinafine HCL La terbinafine HC1 est pesée précisément dans un flacon de 20mL, puis les solvants sont ajoutés. Le flacon est ensuite placé sous agitation magnétique dans une enceinte thermostatée à 20°C pendant 16h. Si une partie de l'actif n'est pas solubilisée, un nouvel ajout de solvant est réalisé. Le flacon est ensuite replacé sous agitation magnétique dans l'enceinte thermostatée pendant 16h jusqu'à complète dissolution. Dans le cas contraire, on répète l'étape précédente.

Méthode 2 : Quantification de la terbinafine par HPLC PREPARATION DES SOLUTIONS: 15 Diluant : Solvant volume Acétonitrile 50 Eau ultrapure 50 Solutions mères

20 Solution A (300 g/mL) Peser environ exactement 15mg de Terbinafine HCL dans une fiole jaugée de 50mL. Dissoudre dans le diluant et compléter au volume dans le même solvant. Préparer la solution en double (Al, A2)

25 Solution fille (60 g/mL) Diluer la solution A au 1/5 dans le diluant. Dilution Al STD1, dilution A2STD2 30 Gamme étalon La gamme étalon est réalisée en faisant varier le volume d'injection de la Solution A, à une concentration équivalente de 4 g/ml à 120 g/ml. 35 Solutions échantillons

2 essais par échantillon sont préparés à des concentrations de 401g/ml à 100 g/ml.

CONDITIONS OPERATOIRES 40 Phase éluante Mélanges / Solvants Acétonitrile Méthanol Eau Triethylamine (mL) (mL) (mL) (mL) Voie A 99 0 0 1 Voie B 0 100 0 0 Voie C 0 0 99 1 Paramètres du système chromatographique Colonne : Sun Fire C18 4.6xlOOmm 3.5 m munie d'une précolonne. Température colonne : 30°C Débit : 1.5mL/mn Volume injecté : 3O 1 pour les solutions échantillons Temps d'analyse : 10min Acquisition à : 285nm

Gradient : Temps (min) Voie A (%) Voie B (%) Voie C (%) 0 60 20 20 7 80 20 0 9 80 20 0 9.1 60 20 20 60 20 20 Test de conformité du système chromatographique Injecter 6 fois la solution témoin STD, et sur le pic de l'actif dosé, mesurer les paramètres suivants: Paramètre : Limite : Tolérance : Temps de rétention: environ : 5.73min +/- lmin Répétabilité des aires : CV(%/Moy.): <2% - Symétrie du pic : 0.8 à 1.4 Nombre de plateaux théoriques (moy.): >10000 / colonne. - Injecter un blanc (diluant) et vérifier qu'aucun pic du blanc n'interfère avec la Terbinafine HCL. - Injecter les solutions STD1 et STD2 et vérifier que le % déviation entre les 2 témoins est <2%.

A/ Système binaire de solvants :

A-1/ Ethanol /Propylène glycol 25 - Dans l'éthanol, la solubilité visuelle de la terbinafine HC1 est de 19,7% p/p, confirmée à 18,09% p/p par dosage HPLC ;

- Dans le propylène glycol, la solubilité visuelle de la terbinafine HC1 est de 8,9% 30 p/p, confirmée à 10,3% p/p par dosage HPLC ; 10 20 - Dans un mélange 50/50 éthanol /propylène glycol, la solubilité visuelle de la terbinafine HC1 est de 23,3% p/p, confirmée à 20,4% p/p par dosage HPLC.

En conclusion, bien que le propylène glycol soit un moins bon solvant de la terbinafine HC1 que l'éthanol, la solubilité obtenue dans le mélange binaire est légèrement supérieure à celle obtenue dans l'éthanol. Par effet additif, on aurait dû obtenir une solubilité de la terbinafine HC1 de l'ordre de 14%. Le fait de mesurer une solubilité de l'ordre de 20% met en évidence l'existence d'une synergie de solubilisation de la terbinafine HC1 entre le propylène glycol et l'éthanol.

A-2/ EaulEthanol.

Dans l'eau, la solubilité visuelle de la terbinafine HC1 est de 0,6% p/p, Dans le cas d'un mélange binaire eau / éthanol (50/50), la solubilité visuelle de la terbinafine HC1 est de 16,7% p/p, soit en-dessous de celle obtenue avec l'éthanol seul.

A-3/ Eau/Propylène glycol Dans le cas d'un mélange binaire eau / propylène glycol (50/50), la solubilité visuelle de la terbinafine HC1 chute à 2,2% p/p, soit nettement inférieure à celle obtenue avec le propylène glycol seul.

En conclusion, dans les mélanges binaires eau/propylène glycol et eau/éthanol, l'eau diminue 25 la solubilité de la terbinafine HC1 par comparaison respectivement avec celle obtenue dans le propylène glycol et dans l'éthanol.

B/ Système ternaire de solvants : Lorsque 15% d'eau est introduite dans un mélange constitué indifféremment de 70% de propylène glycol et de 15% d'éthanol , ou de 70% d'éthanol et de 15% de propylène glycol, la solubilité visuelle de la terbinafine HC1 augmente de façon surprenante et atteint respectivement 25,0% p/p et 25,2% p/p. 35 En conclusion et contrairement à toute attente, l'introduction d'eau (qsp 100%) dans un mélange binaire propylène glycol / éthanol (70/15 ou 15/70) augmente de façon surprenante la solubilité de la terbinafine HC1, alors que l'eau est un mauvais solvant en tant que tel pour 30 la terbinafine HC1. Il existe donc une synergie, en termes de solubilisation, de la terbinafine HC1 dans un mélange ternaire propylène glycol / éthanol / eau.

Afin de s'approcher des conditions optimales pour l'application transunguéale, à savoir une forte quantité d'eau dans la composition pharmaceutique et une quantité de terbinafine HC1 d'au moins 10%, la quantité d'eau a ensuite été augmentée à 30% en présence de quantités équivalentes de 35% de propylène glycol et de 35% d'éthanol. Dans ces conditions, la solubilité visuelle de la terbinafine HC1 est alors de 18,5% p/p, soit bien au-dessus de 10%, concentration déterminée comme optimale en termes d'activité 10 biologique du principe actif.

En augmentant la quantité d'eau à 33% en présence de quantités équivalentes de propylène glycol (33%) et d'éthanol (33%), la solubilité visuelle en terbinafine HC1 est de 15,5% p/p, soit toujours supérieure à 10%. 15 En conclusion, il apparaît que l'eau, souhaitable pour apporter une hydratation de l'ongle dans l'application visée et favoriser ainsi une meilleure diffusion de l'agent antifongique au sein de la matrice de l'ongle, permet d'augmenter la solubilité de la terbinafine HC1 malgré son faible pouvoir solvant de cet agent antifonfique. Cette augmentation de solubilité dépend 20 de la combinaison propylène glycol et éthanol.

Comme déjà vu ci-dessus, dans un mélange binaire eau / propylène glycol ou eau / éthanol, l'eau diminue la solubilité de la terbinafine HC1. Ainsi, seule la combinaison d'un mélange ternaire eau / propylène glycol / éthanol permet d'augmenter la solubilité de la terbinafine 25 HC1.

Il a ainsi été possible de définir les proportions d'un mélange ternaire propylène glycol / éthanol / eau, permettant de solubiliser au moins 10% de terbinafine HC1 et dans lequel la teneur en eau totale est au moins de 30%, teneur en eau nécessaire afin d'obtenir une 30 meilleure diffusion de la terbinafine au sein de la matrice de l'ongle.

2/ Compositions à base du système solvant ternaire :

35 Le système solvant ternaire ainsi défini a permis de réaliser différentes formulations contenant des quantités importantes en terbinafine HC1, sans problème de solubilité. Les exemples qui suivent sont indiqués à titre d'illustration et ne sont pas du tout limitatifs.

Pour chaque exemple, la formule est exprimée en fonction du % de chaque ingrédient utilisé tel que commercialisé (1ère colonne).

Elle est également exprimée en tenant compte de l'eau contenue dans chaque ingrédient. 5 Dans ce cas, les % correspondent aux ingrédients considérés comme ayant un titre de 100% (2ème colonne).

Exemple 1 : Ingredients (p/p) Formule Formule (% par ingrédient) (% tenant compte de l'eau contenue dans chaque ingrédient) Terbinafine HCL 10% 10% Eau purifiée 34.17% / Eau totale (eau purifiée + eau / 34.17 + (35.53 x contenue dans les ingrédients) 0.05) = 35.95% Propylène glycol 20.25% 20.25% Ethanol 100% / 35.53 -(35.53 x 0.05) = 33.75% Ethanol 95-96% 35.53% / Butylhydroxytoluène 0.04% 0.04% EDTA 0.01% 0.01% 10 Les stabilités physique et chimique ont été mesurées pendant 3 mois à température ambiante et à 40°C. Stabilité physique: Spécifications à TO 15 Aspect macroscopique : Solution limpide et incolore. Aspect microscopique : Absence de cristaux de terbinafine HCI Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, TA Conforme au> Conforme aux Conforme au) spécifications spécifications spécifications Conforme au> Conforme aux Conforme au) 10 40°C spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique : . Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, TA 99.6% 99.9% 96.4% 40 °C 97.2% 100% 99.8% Exemple 2 : Ingrédients (p/p) Formule Formule (% par (% tenant compte de ingrédient) l'eau contenue dans chaque ingrédient) Terbinafine HCL 10% 10% Eau purifiée 33.67% / Eau totale (eau purifiée + / 33.67 + (35.53 x eau contenue dans les 0.05) = 35.45% ingrédients) Propylène glycol 20.25% 20.25% Ethanol 100% / 35.53 - (35.53 x 0.05) = 33.75% Ethanol 95-96% 35.53% / Hydroxyethylcellulose 0.50% 0.50% Butylhydroxytoluène 0.04% 0.04% EDTA 0.01% 0.01% Les stabilités physique et chimique ont été mesurées pendant 3 mois à température ambiante et à 40°C.

Stabilité physique : 10 13 Spécifications à TO Aspect macroscopique : Solution limpide et incolore légèrement viscosée. Aspect microscopique : Absence de cristaux de terbinafine HCI Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilitéJ, TA Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications 40°C Conforme aux Conforme aux Conforme aux spécifications spécifications spécifications Stabilité chimique : Temps- T 1 mois T 2 mois T 3 mois Conditions de stabilités!, TA 100.49% 97.24% 98.82% 40 °C 100.1 % 99.8% 100.1 % Exemple 3 : Ingrédients (p/p) Formule Formule (% par (% tenant compte de ingrédient) l'eau contenue dans chaque ingrédient) Terbinafine HCL 10% 10% Eau purifiée 33.44% / Eau totale (eau purifiée + / 33.44 + (0.05 x eau contenue dans les 31.88) = 35.03% ingrédients) Propylène glycol 19.13% 19.13% Ethano1100% / 31.88 - (31.88 x 0.05) = 30.29% Ethanol 95-96% 31.88% / Hydroxyethylcellulose 0.50% 0.50% Butylhydroxytoluène 0.04% 0.04% EDTA 0.01 % 0.01 % Cyclomethicone 5% 5% Exemple 4 : Ingrédients (p/p) Formule Formule (% par (% tenant compte de ingrédient) l'eau contenue dans chaque ingrédient) Terbinafine HCL 10% 10% Eau purifiée 38.75% / Eau totale (eau purifiée / 38.75 + (31.50 x + eau contenue dans les 0.05) = 40.32% ingrédients) Propylène glycol 18.90% 18.90% Ethanol 100% / 31.50 - (31.5 x 0.05) = 29.93% Ethanol 95-96% 31.50% / Hydroxyethylcellulose 0.30% 0.30% Butylhydroxytoluène 0.04% 0.04% EDTA 0.01% 0.01% Acide acétique 0.50% 0.50% En utilisant le mélange ternaire propylène glycol / éthanol / eau dans certaines proportions nous avons mis en évidence qu'il était possible d'obtenir une solubilité de la terbinafine HC1 bien supérieure à celle obtenue dans chaque solvant pris séparément. Ce mélange ternaire propylène glycol / éthanol / eau présente donc un effet synergique de 10 solubilisation de la terbinafine HC1 dans les proportions utilisées.

Sur la base de ce mélange ternaire propylène glycol / éthanol / eau, des compositions stables contenant un minimum de 30% d'eau totale ont pu être réalisées, tout en permettant de solubiliser une teneur de 10% p/p en terbinafine HC1.

Claims

REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant : - un agent antifongique de la classe des allylamines ou des morpholines à une concentration d'au moins 5% ; - un système solvant ternaire comprenant • de l'eau; • au moins un alcanol en C2-C8 à chaîne droite ou ramifiée ; • au moins un glycol, la quantité d'eau totale représentant plus de 30% de la composition.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'agent antifongique est de la terbinafine ou un des ses sels d'acide.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que le sel d'acide de la terbinafine est le chlorhydrate de terbinafine.
4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la concentration en agent antifongique est supérieure ou égale à 8%, préférentiellement supérieure ou égale à 10%.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que l' alcanol est de l' éthanol.
6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que le glycol est du propylène glycol.
7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de lotion, de spray, d'émulsion, de mousse ou de gel.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un composé choisi dans la liste suivante : agent chélatant, agent antioxydants, polymère, agent antiseptique, émollient.
9. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné à être appliqué sur l'ongle pour le traitement des onychomycoses.5