KR20110121702A

KR20110121702A - 항진균제의 용해 방법 및 손발톱에 적용하기에 적합한 고농도의 항진균제를 갖는 조성물

Info

Publication number: KR20110121702A
Application number: KR1020117020728A
Authority: KR
Inventors: 끌라르 말라르; 나탈리 윌콕스
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2009-03-06
Filing date: 2010-03-05
Publication date: 2011-11-08
Also published as: FR2942716A1; AU2010220266A1; CA2753638A1; BRPI1006666A2; EP2403476A1; RU2011140574A; FR2942716B1; MX2011009093A; JP2012519669A; WO2010100252A1; CN102341092A

Abstract

본 발명은 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
- 5 % 이상의 농도의, 알릴아민 또는 모르폴린 부류로부터의 항진균제; 및
- 물; 하나 이상의 분지형 또는 직쇄 C2-C8 알칸올; 하나 이상의 글리콜을 포함하는 3원 용매계 (이때, 수분의 총량이 조성물의 30 %(w/w) 초과를 나타냄).
이러한 조성물은 손발톱진균증을 치료하기 위해 손발톱에 적용하는 것으로 의도된다.

Description

항진균제의 용해 방법 및 손발톱에 적용하기에 적합한 고농도의 항진균제를 갖는 조성물{METHOD OF DISSOLVING ANTIFUNGAL AGENT, AND COMPOSITIONS WITH A HIGH CONCENTRATION OF ANTIFUNGAL AGENT, SUITABLE FOR APPLICATION TO THE NAIL}

본 발명은 용해될 알릴아민 부류 또는 모르폴린 부류로부터 항진균제의 상당량을 허용하는, 수분을 포함하는 3원 용매계의 개발에 관한 것이다. 본 발명은 상세하게는 손발톱에 적용되도록 맞춰진 조성물의 제조를 허용하고, 후자는 선택적으로 다공성이거나 화학적 또는 물리적으로 예비처리될 수 있다.

이러한 종류의 약학 조성물 또는 피부 조성물은 인간 및 동물에서 특히 피부사상균 또는 칸디다균 (Candida) 으로 인한 손발톱진균증의 치료에 특히 유용하다.

알릴아민 부류, 특히 테르비나핀 또는 나프티핀, 및 모르폴린 부류, 특히 아모롤핀으로부터의 항진균제는 항진균 방제에서 유망한 화합물이다. 이들 작용의 추정 또는 입증 방식은, 진균 세포벽의 특정 구성성분인 에르고스테롤 수준에서의 저해, 특히 스쿠알렌 에폭시다제의 저해를 포함한다 (문헌 ["Terbinafine: Mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition" British Journal of Dermatology, Volume 126 Issue s39, pages 2-69 (February 1992)]; 및 문헌 ["Preclinical data and mode of action of amorolfine", Dermatology, 1992, vol. 184, SUP1 (10 ref.), pp. 3-7]).

전통적으로, 항진균 성분은 국소 또는 경구 투여되어 왔다.

경구 경로에 의해, 6 개월 동안 250 ㎎/일 의 수준으로 테르비나핀을 투여하는 것은 적색 백선균 (Trichophyton rubrum) 으로 인한 손발톱진균증의 치료에 효과적이며 낮은 독성을 갖는 것으로 증명되었다. 그러나, 이러한 종류의 치료는 지속기간 및 비용의 문제를 발생시키고, 때때로 소화 영역에 영향을 미치는 부작용, 미각 장애 또는 이외에 일시적인 피부 발진을 일으킨다 (문헌[GUPTA A, LYNDE C, LAUZON G et al. Cutaneous adverse effects associated with terbinafine therapy: 10 case reports and a review of the literature. Br J Dermatol, 1998, 138: 529-532]).

국소 경로에 의해, 발톱을 통해 투여하는 것은 손발톱진균증 치료를 위해 경구 투여하는 것에 대한 대안적인 용액을 제시한다. 그러나, 손발톱에 투여되는 경우 발생하는 문제는, 손발톱에서 및 손발톱 하에서, 즉 손발톱층에서 달성되는 치료학적 효과 농도를 허용하는, 손발톱에서의 항진균제의 확산 및 침투를 보장해야 한다는 점이다.

손발톱 그 자체는 확실히 불용성이나 물에 대한 친화도를 나타내는 섬유상 단백질인 케라틴으로 본질적으로 구성된다. 따라서, 손발톱은 자연 상태에서 친수성인 것으로 여겨지고, 이는 히드로겔로서 거동함을 말한다. 결과적으로, 발톱을 통한 적용에서, 물 중에서 항진균제를 제형화하는 것이 의무적인 것으로 보인다. 그러나, 그 자체로는 손발톱으로의 확산 능력이 거의 없으며, 더욱이 물 중에서 사실상 불용성인 상기 언급된 관심 항진균제, 특히 테르비나핀과 물은 양립하기 어렵다.

종래 기술에서 발톱을 통과하는 항진균제 제형화에 대해 제안된 모든 기술적해결책 중에서, 사용되어 온 해결책은 중합체가 첨가된 수성-알코올 혼합물이다.

대안적으로는, 문헌 EP 0 503 988 은 수성-알코올 매질을 친수성 침투액과 혼화하는 것을 제안하고 있고, 이는 피부 각질층을 통해 활성 작용제의 경피 침투를 촉진하는데 사용되고 본원에 공지되어 있으며; 이러한 각질층은 자연 상태에서 친지질성이고 수분 장벽으로서 거동한다.

그러나, 심지어 그러한 친수성 침투액의 존재 하에, 문헌 EP 0 503 988 에 기재되는 조성물 중 물의 비율은 조성물의 총 중량의 30 % 를 절대 초과하지 않는다.

따라서, 유효량의 활성성분이 손발톱을 통해 확산되는 것을 개선시키는 항진균제용 신규 제형의 개발이 요구되고 있다.

발명의 개요

본 발명은 물을 포함하고, 용해될 관심 항진균제의 상당량에 대한 수용력, 다량의 물의 가능성, 및 손발톱의 케라틴성 발톱 표적 내로 또는 이를 통하는 효과적인 확산 및 효과적인 침투에 대한 수용력을 조합하는 3원 용매계의 입증에 관한 것이다.

"다량의 물" 은 조성물 중 수분의 총량이 조성물의 총 중량에 대해 30 중량% 초과인 것을 의미한다.

보다 상세하게는, 본 발명은 하기를 포함하고 용액 형태를 취하는, 손발톱진균증을 치료하기 위해 의도되는 피부 조성물을 제공한다:

- 제 1 의, 하나 이상의 항진균제의 유효량; 및

- 제 2 의, 자유 히드록실 관능기를 갖는 하나 이상의 글리콜, 하나 이상의 분지형 또는 직쇄 C2-C8 알칸올, 및 물의 혼합물로 구성되는 상기 항진균제 (또는 작용제) 를 위한 용매 매질.

이러한 종류의 조성물은 총 수분이 조성물의 총 중량 (w/w) 에 대해 30 중량% 초과, 유리하게는 33 중량% 초과, 심지어는 35 중량% 초과, 사실상 심지어는 40 중량% 초과이다.

본원에서, 하나 이상의 항진균제의 "유효량" 은, 조성물 중에서 상기 작용제의 상당량이다. 용매 매질 중, 더욱 특히 물 중에서 용해도의 문제가 이러한 종류의 상당량에 대해 발생함이 명백하다.

실행시, 하기 정의되는 바와 같은 항진균제의 상당량은 총 조성물의 5 % 초과, 심지어는 8 % 이상, 사실상 심지어는 10 %(w/w) 이상을 나타낸다. 따라서, 조성물 중 이러한 작용제의 15 % 심지어는 20 % 까지 고려하는 것이 가능하다.

물론, 가능한 상이한 부류로부터 항진균제의 혼합물을 고려하는 것이 가능하다.

이미 언급한 바와 같이, 더욱 특히 본 발명의 표적인 관심 항진균제는 알릴아민 부류 및 모르폴린 부류이고, 알릴아민의 부류가 바람직하다.

알릴아민의 부류 내에서, 특히 테르비나핀 및 이의 산 염, 및 나프티핀 및 이의 산 염이 언급될 수 있다. 산 염 중에서 테르비나핀 히드로클로라이드 및 나프티핀 히드로클로라이드가 바람직하며, 이들 각각의 화학식은 하기와 같다:

테르비나핀 히드로클로라이드

나프티핀 히드로클로라이드

이러한 부류의 분자 중에서, 테르비나핀이 바람직하다.

대안적으로는, 항진균제는 모르폴린 부류, 특히 아모르핀 및 이의 산 염에 에 속하는 것일 수 있으며, 이에 대해 물 중에서 유사한 용해도 문제가 발생할 수 있다.

상기 지시되는 바와 같이, 본 발명은 관심 항진균제의 용해에서 상승효과를 나타내는, 물을 포함하는 3원 용매계의 입증을 기초로 하고 있다.

이러한 계는 하기를 포함한다:

- 물 (알릴아민 부류 또는 모르폴린 부류로부터의 항진균제의 매우 불량한 용매로 공지되어 있음);

- 단쇄 알코올, 보다 상세하게는 하나 이상의 분지형 또는 직쇄 C2-C8 알칸올 (이들 알코올은 알릴아민 부류 또는 모르폴린 부류로부터의 항진균제에 대한 용매로 공지되어 있음);

- 하나 이상의 글리콜.

매우 불량한 용매는 알릴아민 부류 또는 모르폴린 부류로부터의 항진균제 1 %(w/w) 이하의 용해를 허용하는 용매이다.

따라서, 현저하게는, 본 발명자들은 물을 포함하는 3 가지 용매의 이러한 조합이 관심 항진균제의 용해에서 상승효과를 나타내어 혼합물 중에서 수분의 양이 증가되는 동시에 항진균제의 상당량의 용해를 허용하게 됨을 입증하였다.

이미 언급한 바와 같이, 현저하게는, 총 수분은 조성물의 총 중량 (w/w) 에 대해 30 중량% 초과, 유리하게는 33 중량% 초과, 심지어는 35 중량% 초과, 사실상 심지어는 40 중량% 초과이다. 결과적으로, 총 수분은 유리하게는 3원 용매 혼합물의 ⅓ 초과를 나타낸다.

총 수분은 조성물에 그 자체로 도입되는 물의 양을 의미하고, 이는 물을 함유하고 있는 조성물 중에서 다양한 용매 및/또는 부형제로부터 유래하는 첨가되는 물의 양이다.

반면, 총 수분은 총 조성물의 유리하게는 60 % 미만, 심지어는 50 % 미만이다.

이러한 3원 계에서 제 2 독립체는 단쇄 알코올이고, 보다 상세하게는 하나 이상의 분지형 또는 직쇄 C2-C8 알칸올, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 및 n-부탄올이다. 에탄올이 특히 바람직하다. 상이한 알코올의 혼합물이 또한 고려될 수 있다.

마지막으로, 이러한 3원 용매계는 하나 이상의 글리콜을 포함한다. 여기서, 글리콜은 2 개 이상의 히드록실 관능기을 갖는 화합물이다. 본 발명은 더욱 특히 2 개의 자유 히드록실 관능기를 갖는 글리콜에 관한 것이고, 즉 이는 에테르 또는 에스테르 연결에 관계되지 않는다. 그러한 글리콜에는 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 프로필렌 글리콜이 바람직하다. 상이한 글리콜의 혼합물 또한 고려될 수 있다.

유리하게는, 3원 용매계는 총 조성물의 60 %, 심지어는 70 %, 80 %, 사실상 심지어는 90 %(w/w) 이상이다.

더욱이, 유리하게는, 알코올의 비율은 글리콜의 비율 초과 또는 이와 동일하다.

심지어 보다 유리하게는, 물의 총 비율은 글리콜의 비율 초과이다.

일반적으로 말하면, 본 발명에 따른 피부 조성물은 용액 형태를 취한다. 이는 로션, 스프레이, 에멀젼, 폼 또는 겔로서 동등하게 제형화될 수 있고, 이는 유리하게는 유체이다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다:

- 보존제, 예컨대 페닐에틸 알코올, 벤질 알코올 및 페녹시에탄올, 파라벤 및 유도체;

- 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니졸 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 팔미틸 아스코르베이트, 알파-토코페롤 및/또는 이의 에스테르;

- 염료, 충전재 또는 안료, 예컨대 티타늄 운모 (매니큐어를 제조하는 화장품 분야에서 통상적으로 사용됨);

- 침투 전 조성물의 유동을 방지할 수 있는 중합체, 예컨대 알킬셀룰로스 유도체, 특히 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 히드록시알킬셀룰로스, 예컨대 상표명 "KLUCEL" 로 시판되는 것;

- 킬레이트제, 예컨대 이나트륨 에데테이트 (EDTA);

- 연화제, 예컨대 시클로메티콘;

- 방부제, 특히 아세트산 또는 클로르헥시딘.

이들 첨가제의 각각의 양은 당업자에 의해 용이하게 결정된다.

이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 발톱을 통해 손발톱진균증의 치료에 특히 적합화된 것이다. 따라서, 이는 손발톱 표면에 적용되는 것으로 의도된다.

작용예

본 발명 및 이에 수반되는 이점은 하기 작용예에서 보다 명확하게 나타낼 것이다. 그러나, 이들 작용예는 어떤 경우에도 본 발명을 한정하지 않는다.

이들 예에서, 하기 화합물을 시험하였다:

- 항진균제 = 테르비나핀 히드로클로라이드 (테르비나핀 HCl);

- 물 = 정제수;

- 알코올 = 에탄올;

- 글리콜 = 프로필렌 글리콜.

1/ 항진균제의 용해를 위한 3원 용매계의 상승효과 입증

테르비나핀 HCl 에 대한 상이한 용해도 시험을 상이한 용매계 중에서 수행하였다. 용해도를 하기 방법 1 에 의해 가시적으로 추산한 후, 하기 방법 2 에 의해 HPLC 분석에 의해 정량화하하였다 (둘 모두 사용).

방법 1: 테르비나핀 HCl 의 용해

테르비나핀 HCl 을 20 ㎖ 플라스크로 정확하게 칭량한 후, 용매를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 자성 교반 하에, 20 ℃ 에서 16 시간 동안 온도조절되는 챔버 중에서 두었다. 활성 성분 몇몇은 용해되지 않았고, 용매를 추가로 첨가하였다. 용해가 완료될 때까지 플라스크를 이어서 다시 자성 교반 하에, 온도조절되는 챔버 중에서 16 시간 동안 두었다. 용해가 완료되지 않은 경우 상기 단계를 반복하였다.

방법 2: HPLC 에 의한 테르비나핀의 정량화

용액의 제조:

희석액 :

모액

용액 A (300 ㎍/㎖)

테르비나핀 HCl 대략 15 ㎎ 을 50 ㎖ 의 메스 플라스크에서 정확하게 칭량하였다. 희석액 중에서 용해하고 동일한 용매와 함께 부피를 구성하였다. 용액을 이중으로 제조하였다 (A1, A2).

자 용액 ( Daughter solution ) (60 ㎍/㎖)

용액 A 를 희석액 중에서 1/5 로 희석하였다. 희석액 A1→STD1, 희석액 A2→STD2.

표준 범위

4 ㎍/㎖ 내지 120 ㎍/㎖ 의 등가 농도에서, 용액 A 의 주입 부피를 다양하게 함으로써 표준 범위를 생성하였다.

샘플 용액

샘플 당 40 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖ 의 농도의 2 개의 시험물을 제조하였다.

작동 조건

용리 상

크로마토그래피 시스템의 변수

컬럼: Sun Fire C18 4.6 × 100 ㎜ 3.5 ㎛, 전치칼럼으로 피팅

컬럼 온도: 30 ℃

유속: 1.5 ㎖/분

주입 부피: 샘플 용액에 대해 30 ㎕

분석 시간: 10 분

검출: 285 ㎚ 에서 검출

구배:

크로마토그래피 시스템 순응 시험

분석될 활성 성분의 피크 상에서 대조 용액 STD 를 6 회 주입하고, 하기 변수를 측정하였다:

- 배경 시료 (희석액) 을 주입하였고, 배경 시료의 피크가 테르비나핀 HCl 을 간섭하지 않음을 확인하였다.

- 용액 STD1 및 STD2 를 주입하였고, 2 개의 대조군 사이의 편차 % 는 2 % 미만이었다.

A/ 2원 용매계 :

A-1/ 에탄올/프로필렌 글리콜

- 에탄올 중에서, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 19.7 %w/w 이었고, HPLC 분석에 의해 18.09 %w/w 로 확인되었고;

- 프로필렌 글리콜 중에서, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 8.9 %w/w 이었고, HPLC 분석에 의해 10.3 %w/w 로 확인되었고;

- 50/50 의 에탄올/프로필렌 글리콜 혼합물에서, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 23.3 %w/w 이었고, HPLC 분석에 의해 20.4 %w/w 로 확인되었다.

결론적으로, 비록 프로필렌 글리콜이 에탄올과 같은 테르비나핀 HCl 의 양호한 용매는 아니지만, 2원 혼합물 중에서 수득되는 용해도는 에탄올 중에서 수득되는 용해도 보다 약간 높았다. 첨가 효과에 의해, 테르비나핀 HCl 의 예상되는 용해도는 약 14 % 였다. 약 20 % 의 용해도가 측정된다는 점은, 프로필렌 글리콜과 에탄올 사이의 테르비나핀 HCl 의 용해에서 상승효과의 존재를 입증하는 것이다.

A-2/ 물/에탄올

물 중에서, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 0.6 %w/w 이었다.

물/에탄올의 2원 혼합물 (50/50) 의 경우에서, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 16.7 %w/w 이었고, 즉 에탄올 단독으로 수득되는 수치 미만이었다.

A-3/ 물/프로필렌 글리콜

물/프로필렌 글리콜의 2원 혼합물 (50/50) 의 경우에서, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 2.2 %w/w 으로 감소되었고, 즉 프로필렌 글리콜 단독으로 수득되는 수치보다 약간 미만이었다.

결론적으로, 물/프로필렌 글리콜 및 물/에탄올의 2원 혼합물 중에서, 물은, 프로필렌 글리콜 및 에탄올 중에서 각각 수득되는 용해도에 비해 테르비나핀 HCl 의 용해도를 저하시켰다.

B/ 3원 용매계 :

70 % 의 프로필렌 글리콜 및 15 % 의 에탄올, 또는 70 % 의 에탄올 및 15 % 의 프로필렌 글리콜 중 하나로 이루어진 혼합물에 15 % 의 물을 도입하는 경우, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 놀랍게도 상승하고, 각각 25.0 %w/w 및 25.2 %w/w 에 달하였다.

결론적으로, 어떤 예상과는 대조적으로, 프로필렌 글리콜/에탄올의 2원 혼합물 (70/15 또는 15/70) 로 물 (100% 가 되도록 하는 충분량) 을 도입하는 것은, 놀랍게도, 물이 그 자체로 테르비나핀 HCl 에 대해 불량한 용매임에도 불구하고, 테르비나핀 HCl 의 용해도를 상승시켰다. 따라서, 용해도 면에서, 프로필렌 글리콜/에탄올/물의 3원 혼합물 중에서 테르비나핀 HCl 의 용해도의 상승효과가 있었다.

발톱을 통과하는 적용을 위해 최적 상태 (즉, 약학 조성물 중에서 다량의 물 및 10 % 이상량의 테르비나핀 HCl) 에 근접시키기 위해, 이어서 물의 양을 35 % 의 프로필렌 글리콜 및 35 % 의 에탄올의 등가량의 존재 하에 30 % 로 증가시켰다.

이들 조건 하에서, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 18.5 %w/w 였고, 즉 10 % 훨씬 초과이며, 이는 활성 성분의 생물학적 활성 면에서 최적으로 결정된 농도였다.

프로필렌 글리콜 (33%) 및 에탄올 (33%) 의 등가량의 존재 하에 물의 양을 33% 로 증가시켰고, 테르비나핀 HCl 의 가시적 용해도는 15.5 %w/w 였고, 즉 여전히 10 % 초과였다.

결론적으로, 물은 의도한 적용에서 손발톱에 수분을 제공하기 위해 바람직하고, 따라서 손발톱 매트릭스 내의 항진균제의 개선된 확선을 촉진하여, 이러한 항진균제에 대한 이의 불량한 용매성에도 불구하고, 테르비나핀 HCl 의 용해도를 증가시키는 것이 가능한 것으로 나타난다. 용해도에서의 이러한 증가는 프로필렌 글리콜 및 에탄올의 조합에 의존적이다.

상기에서 보여지는 바와 같이, 물/프로필렌 글리콜 또는 물/에탄올의 2원 혼합물 중에서, 물은 테르비나핀 HCl 의 용해도를 감소시켰다. 따라서, 오직 물/프로필렌 글리콜/에탄올 조합의 3원 혼합물만이 테르비나핀 HCl 의 용해도를 증가시켰다. 따라서, 물 30 % 이상을 함유하는 물/프로필렌 글리콜/에탄올의 3원 혼합물 중에서 테르비나핀 HCl 의 용해도는 10 % 초과인 것으로 나타났다 (그래프 1).

물이 40 % 이되, 단 에탄올의 양이 적어도 플로필렌 글리콜의 양을 초과하거나 동일한 경우 테르비나핀의 용해도 여전히 10 % 초과이다.

따라서, 테르비나핀 HCl 10 % 이상을 용해시킬 수 있는 프로필렌 글리콜/에탄올/물의 비율을 정의하는 것이 가능하고, 이때 물의 총량은 손발톱 매트릭스 내의 테르비나핀의 개선된 확산을 수득하기 위해 필요한 수분 양의 30 % 이상이다.

2/ 3원 용매계에 기초한 조성물:

정의된 바와 같은 3원 용매계는, 용해도 문제가 없는, 상당량의 테르비나핀 HCl 을 함유하는 다양한 제형이 제조되게 하였다. 하기 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명을 전혀 한정하지 않는다.

각각의 실시예에서, 처방 (formula) 을 시판되는 바와 같이 사용되는 각 성분 % 의 상관관계로서 표현하였다 (제 1 컬럼).

또한, 각각의 성분 중에서 수분 % 를 고려하여 처방을 표현하였다. 이 경우에서, 성분에 상응하는 % 는 100 % 이하로 첨가하는 것이 고려되었다 (제 2 컬럼).

제형을 하기 과정에 의해 제조하였다:

단계 1: 에탄올 중에서 히드록시톨루엔을 용해시켰다.

단계 2: 부틸히드록시톨루엔이 완전히 용해되는 경우, 연속적으로 하기를 첨가하였다:

- 프로필렌 글리콜,

- 정제수,

- EDTA.

EDTA 의 용해가 완료될 때까지 교반하였다.

단계 3: 단계 2 중에서 수득되는 테르비나핀 HCl 혼합물을 첨가하였다. 용해가 완료될 때까지 교반하였다.

실시예 1:

물리적 및 화학적 안정도를 실온 및 40 ℃ 에서 3 개월 동안 측정하였다.

물리적 안정도:

- T0 에서의 명세에 따름,

- 육안으로 본 외관: 맑은 무색의 용액,

- 현미경으로 본 외관: 테르비나핀 HCl 결정의 부재.

화학적 안정도:

실시예 2:

물리적 안정도:

- T0 에서의 명세에 따름,

- 육안으로 본 외관: 맑은 무색의 약간 점도 있는 용액,

- 현미경으로 본 외관: 테르비나핀 HCl 의 결정 부재.

화학적 안정도:

실시예 3:

실시예 4:

실시예 5:

프로필렌 글리콜/에탄올/물의 3원 혼합물을 특정 비율로 사용함으로써, 본 발명자들은 테르비나핀 HCl 의 용해도를 각각의 따로 취한 용매 중에서 수득되는 용해도 보다 훨씬 초과로 수득할 수 있음을 입증하였다.

따라서, 이러한 프로필렌 글리콜/에탄올/물의 3원 혼합물은 사용되는 비율에서 테르비나핀 HCl 용해도에서 상승효과를 나타내었다.

이러한 프로필렌/에탄올/물의 3원 혼합물을 기초로 하여, 10 %w/w 함량의 테르비나핀 HCl 의 용해를 허용하면서 총 수분을 최소 30 % 로 함유하는 안정적인 조성물을 제조할 수 있다.

Claims

하기를 포함하는 약학 조성물:
- 5 % 이상의 농도의, 알릴아민 또는 모르폴린 부류로부터의 항진균제; 및
- 하기를 포함하는 3원 용매계:

물;

하나 이상의 분지형 또는 직쇄 C2-C8 알칸올; 및

하나 이상의 글리콜;
수분 총량은 조성물의 30 % 초과임.
제 1 항에 있어서, 항진균제가 테르비나핀 또는 이의 산 염 중 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 테르비나핀의 산 염이 테르비나핀 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 항진균제의 농도가 8 % 이상, 바람직하게는 10 % 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칸올이 에탄올인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 글리콜이 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 로션, 스프레이, 에멀젼, 폼 또는 겔 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트제, 항산화제, 중합체, 방부제 및 연화제의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
손발톱진균증을 치료하기 위해 손발톱에 적용하는 것으로 의도되는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.