CN102341092A - 溶解抗真菌剂的方法，以及含有高浓度抗真菌剂的适合施用于指甲的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种药物组合物，其含有来自烯丙胺类或者吗啉类抗真菌剂，浓度为至少5％；包含水的三元溶剂体系；至少一种支链或者直链C2-C8链烷醇；至少一种二元醇；水的总量占组合物的超过30％(w/w)。本组合物用于施用于指甲以治疗甲癣。

Description

溶解抗真菌剂的方法,以及含有高浓度抗真菌剂的适合施用于指甲的组合物

发明背景

本发明涉及包含水的三元溶剂体系的开发，其允许溶解重要量(substantialamounts)来自烯丙胺类或者吗啉类的抗真菌剂。本发明允许制备特别适用于施用在指甲上的组合物，该指甲可以任选地进行化学或者物理穿孔或者预处理。

这类药物的或者皮肤病学组合物特别有用于在人和动物中的甲癣(onychomycoses)，特别是由于皮肤真菌或者念珠菌(Candida)引起的甲癣的治疗。

现有技术

来自烯丙胺类，特别是特比萘芬或者萘夫替芬，和来自吗啉类，特别是阿莫罗芬的抗真菌剂是抗真菌控制中有前景的化合物。它们假定的或者表现出的作用模式包括对麦角甾醇(真菌细胞壁的特定组成成分)的水平的抑制，特别是通过抑制角鲨烯环氧酶(“Terbinafine：Mode of action and properties of the squaleneepoxidase inhibition”British Journal of Dermatology，第126卷，Issue s39，第2-69页(1992年2月)；“Preclinical data and mode of action of amorolfine”，Dermatology，1992，第184卷，Sup1(10ref.)，第3-7页)。

传统地，抗真菌剂局部给药或者口服给药。

通过口服途径，以250mg/天的水平给药特比萘芬6个月被证实在由红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)引起的甲癣的治疗中是有效的并具有低毒性。然而，这种治疗会产生持久性和费用问题，并且有时会产生影响消化球的副作用、味觉紊乱或者其他暂时性的斑疹(GUPTAA，LYNDE C，LAUZON G等Cutaneousadverse effects associated with terbinafine therapy：10 case reports and a review of theliterature.Br J Dermatol，1998，138：529-532)。

通过局部途径，经指甲给药(transungual administration)代表是口服给药以治疗甲癣的替代方案。然而，在向指甲给药的情况下引起的问题是确保抗真菌剂渗透并扩散至指甲中，使得在指甲中和指甲下(换句话说在指甲床内)达到治疗有效浓度。

指甲如指出地基本由角蛋白组成，该角蛋白事实上是一种不溶于水但显示对水的亲和性的纤维蛋白。因此指甲在性质上被认为是亲水性的，也就是说其表现为一种水凝胶。因此，对于经指甲施用，看起来必须在水中配制抗真菌剂。然而，水与之前提到的有用抗真菌剂(特别是特比萘芬)难于兼容，该抗真菌剂本身显示非常小的扩散至指甲中的能力，并且，其实质上不溶于水。

在现有技术中对抗真菌剂的经指甲制剂提出的所有技术方案中，使用的技术方案是加入聚合物的水-醇混合物的技术方案。

可替换地，文献EP0503988提出使水-醇介质与亲水性渗透剂(迄今为止被已知并用于促进活性剂经皮渗透通过皮肤角质层)混合；该角质层在性质上是亲脂的并作为水的屏障。

然而，即使是在这类亲水性渗透剂的存在下，文献EP0503988中描述的组合物中水的比例从没有超过组合物总重量的30％。

因此需要找到用于抗真菌剂的新型制剂，其允许改善有效量的活性成分扩散通过指甲。

发明概述

本发明在于提出一种包含水的三元溶剂体系，其兼具使重要量的有用抗真菌剂溶解的能力、大量的水的可能性，以及有效扩散的能力和有效地渗透进入并通过指甲的角质化的指甲盖(ungual tablet)的能力。

“大量的水”的意思是相对于该组合物的总重量，组合物中的水的总量超过30重量％。

更确切地说，本发明提供用于治疗甲癣的皮肤病学组合物，其呈溶液的形式并包括：

-首先，有效量的至少一种抗真菌剂，

-其次，用于所述一种或多种抗真菌剂的溶剂介质，其由水，至少一种支链或者直链的C2-C8链烷醇和至少一种具有自由羟基官能团的二元醇的混合物组成。

该类组合物的特征在于相对于该组合物的总重量(w/w)，全部水占超过30％，有利地超过33％，或者甚至超过35％，或者，甚至超过40％。

本发明上下文中，“有效量”的至少一种抗真菌剂是在该组合物中重要量(substantial amout)的所述药剂。很明显的是，在溶剂介质中溶解度的问题，更特别地在水中的溶解度的问题，是由于重要量的这类物质引起的。

在实践中，如将在下面定义地，重要量的抗真菌剂占总组合物的超过5％，甚至至少8％，或者，甚至至少10％(w/w)。因此可以设想在该组合物中最高至15％或者甚至20％的这种试剂。

当然可以考虑可能来自不同种类的抗真菌剂的混合物，。

如上所述地，更具体地为本发明目标的有用抗真菌剂是来自烯丙胺类和吗啉类的那些，优选的是烯丙胺类。

在烯丙胺类中，特别地可以提及特比萘芬及其酸盐，以及萘夫替芬及其酸盐。在酸盐中，将优选的是特比萘芬盐酸盐和萘夫替芬盐酸盐，其各自的式子如下：

特比萘芬盐酸盐

萘夫替芬盐酸盐

在这类分子中，优选的是特比萘芬。

可替换地，抗真菌剂可以属于吗啉类，特别是吗啡(amorphine)及其酸盐，对于其，产生在水中溶解度的相似问题。

如上所指出地，本发明是基于提出包含水并表现出在该有用抗真菌剂的溶解中显示出协同作用的三元溶剂体系。

该体系包括：

-水，其已知是该来自烯丙胺类和吗啉类的抗真菌剂的非常差的溶剂；

-短链醇，更具体地，至少一种支链或者直链C2-C8链烷醇，这些醇已知是用于来自烯丙胺类的抗真菌剂或者来自吗啉类的抗真菌剂的溶剂；

-至少一种二元醇。

非常差的溶剂是允许以不超过1％(w/w)溶解来自烯丙胺类的抗真菌剂或者来自吗啉类的抗真菌剂的溶剂。

因此，明显地，本发明人已经证实这种包含水的三种溶剂的组合在有用抗真菌剂的溶解中显示出协同作用，从而在允许提高在混合物中的水量而同时允许重要量的抗真菌剂的溶解。

如已所述地，以及明显地，相对于组合物的总重量(w/w)，全部水占超过30重量％，有利地超过33％，或者甚至超过35％，或者，甚至超过40％。因此，全部水优选地占到超过该三元溶剂混合物的三分之一。

“全部水”指的是如所述地加入组合物中的水的量，加上源自在组合物中的各种溶剂和/或赋形剂(如果它们含水的话)的水的量。

另一方面，全部水占该总组合物的有利地小于60％，或者甚至小于50％。

该三元体系中第二种组分是短链醇，更确切地说，至少一种支链或者直链C2-C8链烷醇，优选乙醇、异丙醇和正丁醇。特别优选的是乙醇。同样可以考虑各种醇的混合物。

最后，该三元溶剂体系包括至少一种二元醇。二元醇在这里是具有至少两个羟基官能团的化合物。本发明更特别地涉及其两个羟基官能团是自由的二元醇，也就是说它们没有参与醚或者酯键合。这类二元醇包括，例如丙二醇、丁二醇、己二醇、乙二醇和聚乙二醇。优选的是丙二醇。同样可以考虑各种二元醇的混合物。

有利地，三元溶剂体系占该总组合物的至少60％，或者甚至70％，80％，或者甚至90％(w/w)。

而且，和有利地，醇的比例大于或者等于二元醇的比例。

更有利地，水的总比例大于二元醇的总比例。

总的来说，根据本发明的药物或者皮肤病学组合物采用溶液的形式。其同样可以被配制成洗液、喷雾、乳液、泡沫或凝胶，其有利地是流体。

根据本发明的组合物同样可以包括至少一种选自以下的添加剂：

-防腐剂，例如苯乙醇、苯甲醇和苯氧乙醇、对羟基苯甲酸酯和衍生物；

-抗氧化剂，例如丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、棕榈基抗坏血酸、a-生育酚和/或其酯；

-染料、填充剂或者颜料，例如广泛用于化妆品领域中以制备指甲油的钛云母；

-能够防止组合物在渗透前流动的聚合物，例如，烷基纤维素衍生物，特别是甲基纤维素、乙基纤维素，和羟烷基纤维素，例如以“KLUCEL”的名字销售的那些。

-螯合剂例如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)；

-润肤剂，例如环甲基硅酮；

-抑菌剂，特别是乙酸或者洗必泰。

这些添加剂各自的量可以由本领域技术人员很容易地确定。

如前所述，根据本发明的组合物特别适合于经指甲治疗甲癣。因此其用于施用在指甲表面。

实施例

本发明及其带来的优点将在下列实施例中更清晰地显示。但是这些实施例绝不是限制性的。

在这些实施例中，测试了下列化合物：

-抗真菌剂＝特比萘芬盐酸盐(特比萘芬HCl)；

-水＝纯化水；

-醇＝乙醇；

-二元醇＝丙二醇。

1/用于溶解抗真菌剂的三元溶剂体系的协同作用的证实

在不同溶剂体系中对特比萘芬盐酸盐进行不同的溶解度测试。溶解度不仅用下述方法1在视觉上评估，然后还用下述方法2通过HPLC测试进行量化。

方法1：特比萘芬盐酸盐的溶解

精确称量特比萘芬盐酸盐，置于20ml烧瓶中，然后加入溶剂。接下来在磁力搅拌下将烧瓶放置在20℃恒温室中16h。如果一些活性成分没有溶解，再加入溶剂。然后在磁力搅拌下再次将烧瓶放置在恒温室中16h，直至溶解完全。如果未溶解完全，重复前面步骤。

方法2：通过HPLC量化特比萘芬盐酸盐

溶液的制备：

稀释剂：

溶剂	乙腈	超纯水
			体积	50	50

母液

溶液A(300μg/ml)

精确称量约15mg的特比萘芬盐酸盐置于50ml的容量瓶中。溶于稀释液中并用相同溶剂补充至上述体积。一式双份制备该溶液(A1，A2)

子液(60μg/ml)

在稀释剂中使溶液A稀释至1/5。稀释

稀释

标准范围(Standard range)

通过改变溶液A的注入体积来产生标准范围，当量浓度从4μg/ml至120μg/ml。

样品溶液

每个样品制备2个测试样，浓度从40μg/ml至100μg/ml。

操作条件

洗脱相

混合物溶剂	乙腈(ml)	甲醇(ml)	水(ml)	三乙基胺(ml)
					通道A	99	0	0	1
通道B	0	100	0	0
					通道C	0	0	99	1

色谱系统的参数

柱：Sun Fire C18 4.6×100mm 3.5μm，装备有前置柱。

柱温：30℃

流速：1.5ml/min

注入体积：30μl的样品溶液

分析时间：10min

检测波长：285nm

梯度：

时间(min)	通道A(％)	通道B(％)	通道C(％)
				0	60	20	20
7	80	20	0
				9	80	20	0
9.1	60	20	20
				10	60	20	20

色谱系统一致性测试

注入对照溶液STD 6次，并在所试验的活性成分的峰值测量下列参数：

-注入空白样品(稀释剂)并检查没有空白样品的峰干扰特比萘芬盐酸盐。

-注入STD1和STD2溶液并检查2个对照样品间的偏差％为＜2％。

A/二元溶剂体系：

A-1/乙醇/丙二醇

-乙醇中，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度(visual solubility)是19.7％w/w，通过HPLC检测确认为18.09％w/w。

-丙二醇中，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度是8.9％w/w，通过HPLC检测确认为10.3％w/w。

-在50/50乙醇/丙二醇混合物中，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度是23.3％w/w，通过HPLC检测确认为20.4％w/w。

总之，虽然丙二醇不是与乙醇同样好的特比萘芬盐酸盐的溶剂，在二元混合物中得到的溶解度比在乙醇中获得的溶解度稍高。通过加和效应，特比萘芬盐酸盐的期望溶解度应该是14％。测得约20％的溶解度的事实表明在特比萘芬盐酸盐溶解中在丙二醇和乙醇之间存在着协同作用。

A-2/水/乙醇

-在水中，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度是0.6％w/w。

-在二元水/乙醇混合物(50/50)的情况下，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度是16.7％w/w，也就是说低于使用单独乙醇得到的溶解度。

A-3/水/丙二醇

在二元的水/丙二醇混合物(50/50)的情况下，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度降至2.2％w/w，即稍低于使用单独丙二醇得到的溶解度。

总之，在二元水/丙二醇和水/乙醇混合物中，分别与在丙二醇和乙醇中获得的溶解度相比，水降低了特比萘芬盐酸盐的溶解度。

B/三元溶剂体系：

当在由70％丙二醇和15％乙醇组成的混合物或者由70％乙醇和15％丙二醇组成的混合物中加入15％的水时，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度增加，令人惊讶地，分别达到25.0％w/w和25.2％w/w。

总之，与任何预期相反，在二元丙二醇/乙醇混合物(70/15或者15/70)中加入水(适量至100％)，令人惊奇地提高了特比萘芬盐酸盐的溶解度，虽然水本身是特比萘芬盐酸盐的不良溶剂。因此在使特比萘芬盐酸盐溶解在三元丙二醇/乙醇/水混合物中方面存在协同作用。

为了接近经指甲施用的最佳条件(即在药物组合物中的大量水和至少10％量的特比萘芬盐酸盐)，在相同量的35％丙二醇和35％乙醇的存在时水的量这时提高至30％。

这些条件下，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度是18.5％w/w，远高于10％，其被确定为在活性成分的生物活性方面是最佳的浓度。

在相同量的丙二醇(33％)和乙醇(33％)的存在下水的量提高至33％时，特比萘芬盐酸盐的视觉溶解度是15.5％w/w，即仍然高于10％。

总之，看起来，水(其对于在所打算的施用中为指甲提供湿度，从而促进改善抗真菌剂在指甲基体内的扩散是希望的)使得提高特比萘芬盐酸盐的溶解度成为可能，尽管它对这种抗真菌剂的溶解性很差。溶解度的这种提高与丙二醇和乙醇的组合有关。

如上可见，在二元水/丙二醇或者水/乙醇混合物中，水降低了特比萘芬盐酸盐的溶解度。因此，只有三元水/丙二醇/乙醇混合物的组合使得提高特比萘芬盐酸盐的溶解度成为可能。因此，已经显示在含有至少30％的水的三元水/丙二醇/乙醇混合物中特比萘芬盐酸盐的溶解度高于10％(图1)。

使用40％水时特比萘芬的溶解度保持高于10％，前提条件是乙醇的量至少高于或者等于丙二醇的量。

因此可以定义允许溶解至少10％特比萘芬盐酸盐的并且在其中水的总量为至少30％的三元丙二醇/乙醇/水混合物的比例，所述水量对于获得改善的特比萘芬在指甲基体内的扩散是必须的。

2/基于三元溶剂体系的组合物

如定义的三元溶剂体系允许制备各种包含重要量的特比萘芬盐酸盐的制剂，而没有溶解度问题。以下实施例通过举例说明给出，没有任何限制性。

对于各个实施例，配方作为所用各个成分在销售时的百分比的函数表示(第1栏)。

配方同样通过考虑该存在于各个成分中的水进行表示。在这种情况下，对应于所述成分的％被认为相加最多至100％(第2栏)。

制剂按下列程序制备：

步骤1：在乙醇中溶解羟基甲苯。

步骤2：当丁基羟基甲苯完全溶解时，顺序添加：

丙二醇

纯化水

EDTA

搅拌直至EDTA完全溶解。

步骤3：加入特比萘芬盐酸盐在步骤2中得到的混合物中。搅拌直至完全溶解。

实施例1：

在室温和40℃下测量物理和化学稳定性3个月。

物理稳定性：

在T0时的规格

宏观外观：透明，无色溶液

微观外观：无特比萘芬盐酸盐的晶体

化学稳定性：

实施例2：

在室温和40℃下测量物理和化学稳定性3个月。

物理稳定性：

在T0时的规格

宏观外观：透明，无色，稍黏的溶液

微观外观：无特比萘芬盐酸盐的晶体

化学稳定性：

实施例3：

实施例4：

实施例5：

通过使用一定比例的三元丙二醇/乙醇/水混合物，我们已经证明可以获得比在分别采用各溶剂中获得的特比萘芬盐酸盐溶解度更高的特比萘芬盐酸盐溶解度。

因此这种三元丙二醇/乙醇/水混合物在所使用的比例时在特比萘芬盐酸盐的溶解中显示出协同效果。

在这种三元丙二醇/乙醇/水混合物的基础上，可以制得包含最少30％的全部水的稳定组合物，同时允许10％w/w含量的特比萘芬盐酸盐溶解。

Claims (9)

1.药物组合物，其包含：

来自烯丙胺类或者吗啉类的抗真菌剂，浓度为至少5％；

三元溶剂体系，其包含

·水；

·至少一种支链或者直链C2-C8链烷醇；

·至少一种二元醇；

水的总量占该组合物的30％以上。

2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于抗真菌剂是特比萘芬或者其酸盐的一种。

3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于该特比萘芬的酸盐是特比萘芬盐酸盐。

4.根据上述权利要求中任意一项的药物组合物，其特征在于抗真菌剂的浓度大于或者等于8％，优选地大于或者等于10％。

5.根据上述权利要求中任意一项的药物组合物，其特征在于链烷醇是乙醇。

6.根据上述权利要求中任意一项的药物组合物，其特征在于二元醇是丙二醇。

7.根据上述权利要求中任意一项的药物组合物，其特征在于其呈洗液、喷雾、乳液、泡沫或者凝胶形式。

8.根据上述权利要求中任意一项的药物组合物，其特征在于进一步包含至少一种选自下列的化合物：螯合剂，抗氧化剂，聚合物，抑菌剂，润肤剂。

9.使用根据权利要求1至8的任意一项的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于施用于指甲以治疗甲癣。

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