KR20160121538A

KR20160121538A - 손발톱 진균증을 치료하기 위한 국소 항진균 조성물

Info

Publication number: KR20160121538A
Application number: KR1020167023005A
Authority: KR
Inventors: 페데리코 메일랜드; 다니에라 케리아니; 줄리아나 이오브; 시모네 사르노
Original assignee: 폴리켐 에스.에이.
Priority date: 2014-02-21
Filing date: 2015-02-18
Publication date: 2016-10-19
Also published as: PE20161345A1; UY36007A; PH12016501661A1; AR099405A1; MX2016010787A; AU2015220883A1; EP3107528A1; EA201691687A1; CN106102717A; CA2938922A1; MD20160097A2; CL2016002083A1; WO2015124586A1; EP2910245A1; JP2017506647A; DOP2016000213A; IL246800A0; US20170056386A1

Abstract

본 발명은 항진균제(antimycotic agent)로서 시클로피록스(ciclopirox), 막 형성제(film forming agent)로서 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan), 및 용매로서 물 및 저급 알카놀(lower alkanol)을 기본적으로 포함하는 네일 라커(nail lacquer)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 손발톱 진균증(onychomycosis)을 치료하기 위한 이러한 네일 라커에 관한 것이다.

Description

손발톱 진균증을 치료하기 위한 국소 항진균 조성물{TOPICAL ANTIFUNGAL COMPOSITION FOR TREATING ONYCHOMYCOSIS}

손발톱 진균증(onychomycosis)은 전세계적으로 가장 흔한 손발톱 질환을 나타내는 손발톱의 감염이다. 지난 세기 초기에, 진균 감염은 여전히 매우 드문 것으로 간주되었으나, 유병률은 지난 십 년간 크게 증가하여, 미국(일반 인구의 14%까지) 및 유럽연합(선택된 인구의 약 30%)에서 매우 높은 비율에 도달하였다 [문헌 참조: Baran R, Hay R, Haneke E, Tosti A (Eds), 역학 내: 손발톱 진균증 - 진단 및 치료에 대한 현재의 접근법(Epidemiology. In: Onychomycosis - the current approach to diagnosis and therapy). London, Martin Dunitz, 1999: pp. 6-9]. 현재는 손발톱 진균증은 모든 손발톱 장애의 약 50%를 나타낸다. 이는 트리코피톤 루브럼(적색 백선균: Trichophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로피테스(백색 종창균: Trichophyton mentagrophytes) 및 에피더모피톤 플로코섬(선모상 표피균: Epidermophyton floccosum)과 같은 피부사상균(dermatophyte)에 의해 대부분 야기된 손발톱의 진균 질환이며, 손톱 보다는 발톱에 훨씬 더 빈번하다.

성별로 보면 남녀는 동등하게 영향을 받는 것으로 나타난다. 손발톱 진균증은 모든 연령에게 발생할 수 있지만, 사춘기 이전에는 드물며, 노령 인구에서는 증가되는 빈도로 보고되었다. 손발톱 진균증에 대한 위험 요소로는 당뇨병, 손발톱 건선, 다한증(hyperhidrosis), 손상된 말초 순환, 손발톱 외상, 족부 백선(tinea pedis), 및 면역 결핍이다 [문헌 참조: Tosti A, Hay R, Arenas-Guzman R, 손발톱 진균증의 위험에 있는 환자들- 위험 요소 식별 및 활성 방지(Patients at risk of onychomycosis - risk factor identification and active prevention). J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2005, 19:13-16].

근절시키기 어렵고 자주 재발하는 질환의 약물학적 치료는 경구용 항진균성 제제(oral antifungal agent), 또는 활성 성분으로 항진균제(antimycotic agent)가 함유된 국소적으로 투여되는 약용 네일 라커(nail lacquer)로 수행된다. 경구 투여용으로 승인된 항진균제들 중에서, 테르비나핀(terbinafine)은 전세계적으로 손발톱 진균증에 최적 표준을 나타내는 치료제로서 간주되고 있으며, 38%의 환자에서 완전한 치유를 달성한 것으로 보고되고 있다. 테르비나핀은 피부 사상균(dermatophyte) 및 곰팡이(mold)에서 강한 활성으로 제공되는 항진균성 제제이다.

이트라코나졸(Itraconazole) 및 플루코나졸(fluconazole)은 덜 효과적인 것으로 보고되어있다. 이들 테르비나핀, 이트라코나졸, 또는 플루코나졸 중 어느 것도, 드물지만 심각한, 때때로 치명적인 이상 반응이 없는 약물은 없다 [문헌 참조: Ajit C, Suvannasankha A, Zaeri N, Munoz SJ, 테르비나핀-관련 간독성(Terbinafine-associated hepatotoxicity). Am J Med Sci. 2003; 325:292-5; Slordal L, Spigset O. 비-심장 약물로 유도된 심부전(Heart failure induced by non-cardiac drugs). Drug Saf. 2006; 29:567-86).

환자가 손발톱 감염의 치료로부터 생명을 위협하는 이상 반응을 각오하는 것은 용납될 수 없다. 유효성의 비율을 향상시키고 동시에 독성의 위험을 감소시킬 수 있는 치료법을 찾기 위해서, 손발톱 진균증을 관리하는데 있어서 큰 의학적 필요성이 여전히 존재한다. 손발톱 구조에서 이용 가능하도록 하기 위해서, 병원성 곰팡이의 균사가 존재하는 손발톱 바닥으로 손발톱 층을 통과하는데 충분한 시간 동안 항진균제를 손발톱과 접촉시킬 수 있도록 할 수 있다면, 약용 손발톱 라커 형태의 국소적인 제품은 이러한 문제점을 해결할 수 있다.

국소 조성물 내 테르비나핀을 감염된 부위에 직접 도포하도록 제형화하려는 시도는 목적하는 효과를 달성하는데 실패했다 [문헌 참조: Elewski B, Ghannoum MA, Mayser P 등., 효능, 경도부터 중등도 발톱 진균증 환자에서 국소용 테르비나핀 손발톱 용액의 효능, 안전성 및 내약성: 이중 맹검 비히클-제어 설계 및 오픈-라벨 활성-제어 설계를 이용한 3개의 무작위 연구로부터의 결과(efficacy, safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis: results from three randomized studies using double-blind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs). J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.1111/j. l468-3083.2011.04373.x].

항진균성 활성 성분으로서 아모롤핀(amorolphine)을 기초로 한 네일 라커를 이용한 국소적 치료는 유럽에서는 승인되지만, 미국에서는 승인되지 않으며, 과학적 문헌에서 현재 이용 가능한 단독으로 제어된 무작위 연구에서는, 완전한 치유율의 관점에서 효능으로 볼 때 연구에 포함된 손발톱 진균증 환자 500 명 이상의 집단 중에 치료된 환자는 1% 미만이었다 [문헌 참조: Elewski B. 등에서 이미 언급됨].

티오코나졸(Tioconazole) 용액은 손발톱 진균증의 국소적 치료에 대해 몇몇 국가에서는 승인되어 있으나, 이 제품에 대한 제어된 무작위 연구는 존재하지 않았으며, 따라서, 이의 효능도 보고되지 않았다.

제어된 무작위 연구에 의해 입증된 손발톱 진균증의 치료에서 효능을 갖는 시판 중인 유일한 항진균제는 시클로피록스(ciclopirox), 즉, 넓은 스펙트럼의 항진균성 활성을 갖는 하이드록시-피리돈 유도체(hydroxyl-pyridone derivative) 뿐이다 [문헌 참조: Subissi A. et al. 시클로피록스 - 국소 항진균제로서 이의 사용과 관련된 최근 비임상 및 임상 데이터(Ciclopirox - Recent Nonclinical and Clinical Data Relevant to its Use as a Topical Antimycotic Agent). Drugs 2010; 70 (16): 2133-2152].

항진균제, 또는 이의 올아민 염(olamine salt)은 손발톱 진균증에서 사용하기 위해 개시된 상이한 조성물에 사용되어 왔다. 국제출원번호 WO 제00/15202호는 손발톱 진균증의 치료에 사용될 수 있는 손발톱에 도포하기 위한 국소 제품을 기재하고 있다. 이들 제품은 물이 없으며, 하나 이상의 활성 제제(이들 중 시클로피록스 올아민), 담체(carrier)로서 락트산(lactic acid), 타르타르산(tartaric acid) 또는 시트르산(citric acid)의 C1 내지 C4-알킬 에스테르, 하나 이상의 보습제(humectant) 및 선택적으로 생리학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 함유한다. 국제출원번호 WO/9939680는 폴리아크릴산 중합체(polyacrylic acid polymer), 유효량의 시클로피록스 및 이의 약제학적 염을 포함하는, 손발톱 진균증의 치료에 적합한 항진균성 네일 라커를 개시하고 있다. 이 라커는 단단하고, 투명하며 방수된 막을 형성하여 처리된 손발톱을 보호하는 불용성 막-형성 중합체를 특징으로 한다. 유럽 특허 제EP-A-226984호에서는 불용성 막 형성제, 생리학적으로 허용가능한 용매 및 첨가제와 조합하는, 시클로피록스 염을 함유하는 항진균성 네일 바니쉬(antimycotic nail varnish)가 기재되어 있다. 펜락 네일 라커(Penlac nail lacquer: PDR 2003)는 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올로 구성되는 용액 베이스에 8% 시클로피록스, 및 이소프로필 알코올 중 폴리[메틸비닐 에테르/말레산]의 부틸 모노에스테르를 막 형성제로서 함유하는 국소 용액이다. 펜락 네일 라커는 손발톱 진균증의 치료에 있어서 플라세보(placebo)보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 굽타(Gupta) 등은 동일한 실험 설계로, 펜락으로 수행된 2개의 중요한 미국 연구를 보고하였다. 2개의 이들 연구를 합한 결과, 각각, 플라세보를 이용한 10% 치료 대비 34% 진균 치료(p < 0.001), 및 플라세보를 이용한 1% 치료 대비 7% 치료(p < 0.001)를 나타내었다 [문헌 참조: Gupta AK, Malkin KF. 시클로피록스 네일 라커 및 족부의학 실험(Ciclopirox nail lacquer and podiatric practice). J Am Podiatr Med Assoc. 2000; 90(10): 502-7].

국제출원번호 WO 제02/07683A1호는 항진균제, 하이드록시알킬 및 카복시알킬 키토산으로부터 선택되는 수용성 중합체성 막-형성제, 에틸 아세테이트[흡수 촉진제(penetration enhancer)로서 작용], 세토스테아릴 알코올(가소제로서 작용), 에탄올 및 물을 함유하는 항진균성 네일 바니쉬 조성물을 개시하고 있다. 이 조성물은 사람 손발톱 투과 모델에서 펜락과 비교하여 펜락보다 손발톱에 더 나은 투과를 달성한다 [문헌 참조: Monti D, Saccomani L, Chetoni P et al. Drug Dev Ind Pharm. 2005 Jan;31(1): 11-7]. 손발톱 진균증에 대한 효능은, 48 주 동안의 치료 후 치료 없이 12주 동안의 팔로우-업(follow-up)한 후, 약 13%가 완전한 치유를 보였으며, 대략 30%가 펜락보다 훨씬 뛰어난 결과로 반응을 보이는 것으로 나타났다 [문헌 참조:Baran R, Tosti A, Hartmane I et al. 혁신적인 수용성 생체고분자(biopolymer)는 손발톱 진균증 관리에 있어서 시클로피록스 네일 라커의 효능을 향상시킨다(An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis). J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781]. 단점으로는 이 조성물이 흡수 촉진제(penetration enhancer) 및 가소제(plasticizer)를 필요로 하며, 이는 15℃ 미만의 온도에서 응집되고, 운반 및 저장을 위해 특별한 온도를 요구한다는 점이다.

현재는 놀랍게도, 막 형성제 및 적절한 용매계와 함께, 단독 활성의 항진균성 성분으로서 시클로피록스를 함유하는 시클로피록스의 더 간단한 조성물이, 활성 성분의 효율적인 투과를 허용함으로써 손발톱 판(nail plate)에 막을 효과적으로 형성하고 잠재적으로는 손발톱 진균증의 치료에 동등하게 효능을 보이는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 조성물은 하루 한번 이하의 용법용량으로 적용시, 최소한 효과적이거나 또는 훨씬 더 효과적인 것으로 나타났다.

본 발명의 하나의 목적은 약 7 중량% 이상의 시클로피록스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan), 저급 알카놀(lower alkanol) 및 물을 포함하는 조성물, 및 치료를 필요로 하는 환자에서 손발톱 진균증을 치료하는 이의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 목적은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 손발톱 진균증을 치료하는데 적합한 조성물을 제공하는 것으로, 이러한 조성물은

a) 조성물의 7 중량% 내지 9 중량%의 양의 시클로피록스(ciclopirox) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염,

b) 조성물의 0.1 중량% 내지 4 중량%의 양의 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan),

c) 조성물의 10.0 중량% 내지 30.0 중량%의 양의 물, 및

d) 조성물의 65 중량% 내지 85 중량%의 양의 하나 이상의 저급 알카놀(lower alkanol)을 기본적으로 포함한다.

또한, 본 발명은 일반적으로 1년 까지의 치료 기간 동안 1일 1회와 동등하거나 또는 그 이하일 수 있는 용법용량으로 감염된 손발톱(들)에 투여함으로써 손발톱 진균증을 치료하기 위한 네일 라커에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 국제출원번호 WO 제02/07683 A1호의 실시예에 기재된 조성물보다 더 적은 수의 성분을 함유하기 때문에 더 간단하다. 본 발명의 조성물은 보다 간단하고, 보다 경제적이며, 시간 효율적이고 환경친화적인 제조 공정을 유도하며, 치료비용을 감소시키고 화학 제제에 대한 환자 및 환경의 노출을 감소시켜 감소된 비용의 제품을 유도한다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은, 활성 성분으로서 시클로피록스(ciclopirox)가 체외(in vitro) 및 체내(in vivo) 둘 다의 연구에서 손발톱 층(nail lamina)에 매우 높은 농도로 도달하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 활성 성분이 손발톱 판 내 및 손발톱 판을 통해 효과적으로 투과하도록 하기 위한 흡수 촉진제의 존재가 요구되지 않는다.

본 발명에 따른 조성물은 가소제를 함유하지 않으며, 15℃ 미만의 온도에서 응집되지 않으며, 이에 따라서, 어느 일정 온도에서의 저장 또는 운반을 요구하지 않는다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은 국소 피부 반응을 야기할 수 있으며, 문헌 (참조: European Commission in the Notice to Applicants, volume 3B (document n. ENTR/F2/BL D(2003))에 명시된 바와 같이 리플렛(leaflet)에 경고의 목적으로 보고된 바란(Baran) 등에 의해 사용된 조성물에 포함된 부형제(excipient)인 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol)을 함유하지 않는다.

국제출원번호 WO 제02/07683A1호에 기재된 조성물보다 더 간단한, 본 발명에 따른 조성물은 순도, 색상, 점도 및 유동학(rheology)의 관점에서 화학적 및 기술적 관점에서 비교 가능한 안정성을 나타낸다. 증발 시간(evaporation time)은 당해 분야와 비슷하거나 또는 당해 분야에 비해 향상되었으며, 거시적(macroscopic)이고 미시적(microscopic)인 외관 모두는 더 나으며, 본 발명에 따른 조성물은 나쁜 냄새가 나지 않는다.

조성물 내 성분 a)의 양은 총 조성물의 7% w/w 내지 9% w/w, 바람직하게는 7.5% w/w 내지 8.5% w/w, 및 보다 바람직하게는 약 8% w/w의 범위로 존재한다.

본 발명의 조성물은 또한, 성분 b)로서 하이드록시프로필 키토산, 즉, 수용성 막 형성제(water soluble film forming agent)를 포함한다. 막 형성제는 막, 즉, 박층(thin layer) 또는 커버(cover)를 형성하는데 중요한 바인더(binder)의 성분으로 정의(예를 들면, 참조: DIN 55945 (12/1988))된다. 용어 "수용성"은 문맥상에서 20℃에서 막 형성제의 1 중량부가 물의 100 중량부 이하, 바람직하게는 50 중량부 이하, 보다 바람직하게는 30 중량부 이하, 가장 바람직하게는 10 중량부 이하에서 용해되도록 물과 완전히 혼합가능한(fully compatible) 것을 의미한다.

성분 b)의 양은 총 조성물의 0.1% w/w 내지 4.0% w/w, 바람직하게는 0.2% w/w 내지 2.0% w/w, 및 보다 바람직하게는 약 0.5% w/w 내지 1.5% w/w의 범위로 존재한다.

본 발명에 따른 조성물은 성분 c)로서 물을 추가로 포함한다. 본 발명에 따른 성분 c)의 양은 총 조성물의 10% w/w 내지 30% w/w, 보다 바람직하게는 12% w/w 내지 20% w/w이다.

본 발명에 따른 조성물은 성분 d)로서 용매로서 저급 알카놀 또는 저급 알카놀의 혼합물을 추가로 포함한다. 저급 알카놀은 바람직하게는 C₁-C₄-알카놀이고, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 부탄올로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물에 존재하는 물과 조합하여 사용되는 저급 알카놀의 총 양은 손발톱에 1회 도포된 제형의 허용가능한 건조 시간을 제공하는 양이다. 허용가능한 건조 시간, 즉, 접촉에 의한 건조에 걸리는 시간은 바람직하게는 약 2분 미만이다.

성분 d)는 일반적으로 위에 나열된 특성을 부여하는데 적합한 양으로 사용된다. 본 발명에 따른 조성물에 존재하는 성분 d)는 총 조성물의 65% w/w 내지 85% w/w, 보다 바람직하게는 70% w/w 내지 80% w/w의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 실시예에 따르면, 조성물은 a) 7.5 중량% 내지 8.5 중량%의 시클로피록스, b) 0.1 중량% 내지 4.0 중량%의 하이드록시프로필 키토산, c) 10 중량% 내지 30 중량%의 정제수(purified water), 및 d) 65 중량% 내지 85 중량%의 에탄올로 구성된다.

본 발명의 추가의 실시예에 따르면, 조성물은 a) 약 8 중량%의 시클로피록스, b) 0.2 중량% 내지 2.0 중량%의 하이드록시프로필 키토산, c) 12 중량% 내지 20.0 중량%의 정제수, 및 d) 약 70 중량% 내지 80 중량%의 에탄올로 구성된다.

본 발명의 목적을 위해서, 표현 "기본적으로 포함하는(consisting essentially of)"은, 청구된 조성물이, 성분 a), b), c), 및 d)에 추가하여 기타 부형제 및/또는 보조제(adjuvant)를 선택적으로 포함할 수 있으나, 이들이 조성물에 대해 8 % w/w를 초과하는 양으로 존재하지 않으며, 이러한 추가의 선택적인 부형제 및/또는 보조제에서 가소제 및/또는 흡수 촉진제는 배제되어야 한다는 것을 의미한다.

추가의 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 성분 a, b), c), 및 d)로 구성되며, 따라서, 이들의 퍼센트의 합은 100이다.

본 발명의 조성물은 다음 실시예들로 설명되지만, 이에 제한되지는 않는다. 모든 %로 표시되는 양은 w/w %를 의미한다.

실시예 1

배치 (batch) P-14-004, P-14-014, P-14-015, P-14-016 및 P-14-017은 다음 w/w % 조성을 가진 본 발명의 교시(teaching)에 따라 조제되었다:

　제형들은 교반기가 장착된 적합한 밀폐 용기(closed vessel)를 사용하여 성분을 혼합함으로써 조제하였다. 생성된 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다.

실시예 2 ( 비교예 )

배치 P-14-003, P-14-002, P-14-001는 국제출원번호 WO 제02/07683A1호에 따라 조제조되었으며 다음 w/w % 조성을 갖는다:

조제(Preparation)

제형들은 교반기가 장착된 적합한 밀폐 용기(closed vessel)를 사용하여 조제되었다. 이러한 용기에 에탄올, 에틸 아세테이트, 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 시클로피록스 및 물을 가하여 균질한 혼합물을 형성하였다. 이후, 하이드록시프로필 키토산을 가한 다음, 생성된 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다.

실시예 3

실시예 1에 따라 조제된 제형(배치 P-14-004, P-14-014, P-14-015, P-14-016 및 P-14-017) 및 실시예 2에 따라 조제된 제형(배치 P-14-001 및 배치 P-14-003)은 1시간 이상 동안 미리 정해진 온도(5℃ 및 25℃)에서 보관하였다.

용액의 외관(appearance)를 평가하기 위하여 각각의 온도에서 노출 시간 전 및 후에 시료의 사진을 촬영하여 도 1 내지 도 7에 나타내었다. 이를 관찰한 결과는 표 1에 요약되어 있다.

표 1:

　쉽게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 교시에 따라 조제된 용액(배치 P-14-004, P-14-014 및 P-14-015)은 10℃ 이하의 온도에 노출된 경우 백색의 응집체(white flocculatete)가 관찰되지 않았기 때문에, 국제출원번호 W0 제02/07683A1호에 개시에 따라 조제된 용액(배치 P-14-003)보다 우수하다. 백색의 응집체의 부재는 본 발명의 교시에 따라 제조된 제형이 추운 계절 동안 제어된 온도 환경을 필요로 하지 않고 운반되는 것을 가능하게 한다.

실시예 4

실시예 1에 따라 조제된 제형(배치 P-14-004, P-14-014 및 P-14-015)과 실시예 2에 따라 조제된 제형(배치 P-14-001, P-14-002 및 P-14-003)을, 기술적 안정성을 평가하기 위해서 제어된 온도 저장 챔버(storage chamber)에서 1주일 동안 40℃를 초과하는 온도에서 가속 안정성 연구(accelerated stability study)를 수행하였다.

도 3 및 도 4에 나타난 시료의 사진은, 황색 계열(Y:yellow series) 및 황갈색 계열(BY:brown-yellow series)에 대한 유럽 약전(European Pharmacopoeia) (논문 2.2.2, 방법 II, 7판 - 7.0)에 따라, 용액의 색상을 평가하기 위해 노출 시간 전 및 후에 촬영되었다. 인용된 유럽 약전 논문에 따르면, 용액의 색은 7점 척도(7-point scale)로 보고되었으며, Y1는 가장 진한 황색에 상응하며, Y2, Y3 등은 점차적으로 덜 진한 황색에 상응하고, Y7은 약간의 황색이며, 황색이 없는 것은 물과 비슷하다. 유사하게, BY1은 가장 진한 황갈색에 상응하며, BY7은 덜 진한 황갈색이다. 황갈색이 없는 것은 물과 비슷하다. 투명한 무색의 편평한 베이스(flat base)를 가진 중성 유리(neutral glass), 및 내부 직경 15 mm 내지 25 mm를 갖는 동일한 튜브를 사용하여, 조사하고자 하는 액체를 물 또는 기준 색상 용액(reference color solution)과 비교하였다. 색상은 백색 배경에 대해 수직으로 바라본 확산된 일광(diffused daylight)에서 비교하였다. 표기 "<Y7 또는 <BY7"은 용액의 색상이, 동등한 양의 정제수의 색상과 눈에 띄게 다르지 않음을 의미한다.

이에 대한 결과는 표 2에 요약되어 있다.

표 2

　결론. 본 발명의 교시에 따라 조제된 용액(배치 P-14-004, P-14-014 및 P-14-015)은 더 간단하지만, 40℃를 초과하는 온도에 노출된 경우 변색(discoloration)이 관찰되지 않았기 때문에, 국제출원번호 WO 제02/07683A1호의 개시에 따라 조제된 용액(배치 P-14-001, P-14-002 및 배치 P-14-003)과 비슷한 거동(behaviour)을 보인다. 높은 온도에서의 변색의 부재는 저온에서의 응집체의 부재와 함께, 본 발명의 교시에 따라 조제된 제형이 제어된 온도에서 저장될 필요성이 없게 한다.

실시예 5 (점도)

실시예 1에 따른 본 발명의 교시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-004, P-14-014 및 P-14-015) 및 실시예 2의 국제출원번호 WO 제02/07683A1호의 개시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-001, P-14-002 및 P-14-003)을, 기술적 안정성을 평가하기 위해서 제어된 온도 저장 챔버(storage chamber)에서 1주일 동안 40℃를 초과하는 온도에서 가속 안정성 연구(accelerated stability study)를 수행하였다.

유럽 약전(7판, 논문 2.2.9)에 따라 온도 25 ± 0.1 ℃에서 서스펜티드 레벨 점도계 크기 번호(suspended level viscometer size number) 1을 사용하여 점도(viscosity)를 결정하였다.

서스펜디드 레벨 점도계는 인용 문헌에 기재된 바와 같이 적당한 액체의 양(대략 17 mL)을 사용하여 채웠다.

마크(mark) E에서 마크 F까지 액체의 레벨을 떨어뜨리는데 소요되는 시간을 스톱와치(stop-watch)로 측정하고; 3번의 판독의 평균값을 시험하고자 하는 액체의 유동 시간(flow time)으로 사용하였다.

밀리파스칼(millipascal) x 초(seconds) (mPas)로 표현된 동적 점성도(kinematic viscosity: η)를 다음 식을 사용하여 계산하였다:

v = kt

위의 식에서,

k = 점도계의 상수로, 제곱초당 평방 밀리미터(square millimetres per second squared)로 표현되며, 적합한 점도계 교정 액체를 사용하여 측정된다.

t = 조사하고자 하는 액체의 유동 시간으로 초(second)로 표현된다.

시작점(t0, 즉, 40℃를 초과하지 않는 온도에 노출하기 전)에서 수집된 동적 점성도 데이터를 상이한 퍼센트의 관점에서 40℃를 초과하지 않는 온도로 2주 동안 노출한 후 수득한 데이터와 비교하였다.

본 발명의 목적을 위해, 점도의 허용 손실(acceptable loss)은 시작점을 기준으로 계산된 점도 차이를 의미하며, 이는 10% 값을 초과해서는 안 된다.

이에 대한 결과는 표 5에 요약되어 있다.

표 5:

결론. 본 발명의 교시에 따라 조제된 용액(배치 P-14-004, P-14-014 및 P-14-015)은 더 간단하지만, 40℃를 초과하는 온도에 노출된 경우 점도의 허용 손실이 관찰되지 않았기 때문에, 국제출원번호 WO 제02/07683A1호의 개시에 따라 조제된 용액(배치 P14-001, P-14-002 및 배치 P-14-003)과 비슷한 거동(behaviour)을 보인다. 관찰된 점도의 허용 손실은 우수한 기술적 안정성을 유도한다.

실시예 6 (건조 시간)

실시예 1에 따른 본 발명의 교시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-004, P-14-014 및 P-14-015) 및 실시예 2의 국제출원번호 WO 제02/07683A1호의 개시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-001, P-14-002 및 P-14-003)을 비교하여 손발톱에 1회 도포 후 건조 시간, 즉, 용액이 건조 표면을 남기도록 증발하는데 소요되는 시간을 평가하였다. 증발 시간은 유리위에 도포된 플라스틱 울타리(plastic hedge)를 통해 감지된, 주어진 표면 위에서 주어진 양의 제형의 도포 후 유리 슬라이드(glass slide)의 중량 손실의 시간을 측정함으로써 계산되었다. 5 마이크로리터로 제형을 2 cm² 표면에 도포하였다. 실험은 실온에서 수행되었다. 각각의 배치에 대해 3회 측정하여 평균 값을 계산에 사용하였다. 증발 시간은 시작 중량의 80% 이상이 손실되는 경우에 도달하는 것으로 하였다. 이에 대한 결과는 표 6에 요약되어 있다.

표 6: 증발 시간

상기 결과로부터, 본 발명의 교시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-004, P-14-014 및 P-14-015)은 건조 시간이 더 단축되며, 이에 따라 사용자가 적용하는데 편한 방식: 사용자가 일상적인 작업을 위해 손/발을 사용하기 전에 제형을 건조시키는데 짧은 시간이 요구된다는 점에서, 국제출원번호 WO 제02/07683A1호의 개시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-001, P-14-002 및 P-14-003)보다 더 우수함을 알 수 있다.

실시예 7 (조제 과정)

실시예 1에 따른 본 발명의 교시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-004, P-14-014, P-14-015, P-14-016 및 P-14-017) 및 실시예 2에 따른 국제출원번호 WO 제02/07683A1호의 개시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-001, P-14-002 및 P-14-003)을 비교하여 조제 과정을 평가하였다.

제형들은 교반기가 장착된 적합한 밀폐 용기(closed vessel)를 사용하여 성분을 혼합함으로써 조제하였다. 생성된 혼합물을 투명 용액을 수득할 때까지 교반하였다. 투명 용액을 수득하는데 소요된 시간(단위: 시)을 기록하였다. 이에 대한 결과는 표 7에 요약되어 있다.

표 7: 투명 용액을 수득하는데 소요된 시간(단위: 시)

　상기 결과로부터, 본 발명의 교시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-004, P-14-014, P-14-015, P-14-016 및 P-14-017)은 국제출원번호 WO 제02/07683A1호의 개시에 따라 조제된 제형(배치 P-14-001, P-14-002 및 P-14-003)보다 우수하였다. 국제출원번호 WO 제02/07683 A1호의 기재에 따라 조제된 제형에 포함된 왁스질 고체 세토스테아릴 알코올(waxy solid cetostearyl alcohol)를 용해하는 단계는 투명 용액으로의 조제 시간을 약 1시간 증가시켰다. 따라서, 본 발명의 교시에 따라 조제된 제형은 보다 경제적이고, 시간 효율적이고 환경친화적인 조제 공정을 실현하도록 허용한다.

실시예 8 (체외 투과)

상이한 조성물로부터 시클로피록스의 체외 투과(in vitro permeation) 및 회수는 사람 손발톱의 모델로서 소 발굽 슬라이스 조각(bovine hoof slice)을 이용하여 조사하였다. 사용된 제형은 다음과 같다:

P-108, 비교예 2의 배치 P-14-001와 동일한 조성물;

P-111, 실시예 1의 배치 P-14-004와 동일한 조성물;

P-112, 실시예 1의 배치 P-14-014와 동일한 조성물;

P-113, 실시예 1의 배치 P-14-015와 동일한 조성물;

P-114, 실시예 1의 배치 P-14-016과 동일한 조성물;

P-115, 실시예 1의 배치 P-14-017과 동일한 조성물.

사용된 방법은 몬티(Monti) 등 (문헌 참조: Drug Development and Industrial Pharmacy, 31:11-17, 2005)에 기재된 방법과 유사하다.

장치: 검머(Gummer)에 따른 수직 확산 세포(= 검머 세포).

주개 상(donor phase): 75 마이크로리터의 조성물을 도포하고 실내 공기로 증발시킴.

받개 상(receiving phase): pH 7.4에서 5 ml의 인산완충용액 1 나트륨 아지드. 실험 기간: 30 시간.

받개 상의 철회: 20시간 동안 4시간 마다, 이후 2시간 마다.

투과 면적(Permeation area): 1.40 ± 0.9 cm²

HPLC 분석: 이동상(mobile phase) 아세토니트릴:인산 20 mM:메탄올 (50:30:20), l=302, 유속 1.0 ml/분; 체류 시간: 4 분

기질: 소 발굽 슬라이스 조각 (두께: 115.3 ±2.79 mm)

각각의 실험은 모든 조성물에 대하여 6회로 반복수행되었다.

결과는 다음과 같다: P-112 및 P-113의 투과 프로파일은 P-108의 투과 프로파일과 동일하지만, 투과는 다른 조성물에 대해 더 낮다. a.m. 결과(a.m. result)로 계산된 투과 파라미터(permeation parameter)는 P-112, P-113 및 P-108에 대해 동일한 성능을 확인하였다 (표 1).

표 1 - 75 마이크로리터의 연구 조성물(n=6)을 도포한 후 소 발굽 슬라이스 조각을 통한 시클로피록스 투과 파라미터

　결과적으로, 조성물 P-108 (공지 기술) 보다 간결화된 조성물 P-112 및 P-113은, 조성물 둘 다에 대해 세토스테아릴 알코올의 부재에도 불구하고, 손발톱 투과의 관점에서 동일한 성능을 입증하였으며, P-113의 경우 하이드록시프로필 키토산의 함량을 50%로 감소시켰다.

Claims

a) 적어도 약 7 중량%의 시클로피록스(ciclopirox) 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan);
c) 물;
d) 적어도 하나의 C₁-C₄ 알카놀(alkanol);
을 기본적으로 포함하며,
가소제(plasticizer) 및/또는 흡수 촉진제(penetration enhancer)를 불포함하는, 조성물.
제1항에 있어서,
시클로피록스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은,
7 중량% 내지 9 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 C₁-C₄ 알카놀은,
에탄올인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용되는 염은,
시클로피록스 올아민(ciciopirox olamine)인, 조성물.
제1항에 있어서,
기타 부형제(excipient) 및/또는 보조제(adjuvant)를 더 포함하는, 조성물.
제5항에 있어서,
상기 기타 부형제 및/또는 보조제는,
조성물에 대해 8% w/w를 초과하지 않는 양으로 존재하는, 조성물.
제1항에 있어서,
a) 조성물의 7 중량% 내지 9 중량%의 양인 시클로피록스 및/또는 적어도 하나의 이의 약제학적으로 허용되는 염,
b) 조성물의 0.1 중량% 내지 4 중량%의 양인 하이드록시프로필 키토산,
c) 조성물의 10.0 중량% 내지 30.0 중량%의 양인 물,
d) 조성물의 65 중량% 내지 85 중량%의 양인 적어도 하나의 C₁-C₄-알카놀,
을 기본적으로 포함하는 조성물.
제7항에 있어서,
성분 b)는,
조성물의 0.2 중량% 내지 2.0 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
제7항에 있어서,
성분 c)는,
조성물의 12 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
제7항에 있어서,
성분 d)는,
에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 및 이의 혼합물들로부터 선택되는, 조성물.
제10항에 있어서,
성분 d)는 에탄올인, 조성물.
제7항에 있어서,
a) 7.5 중량% 내지 8.5 중량%의 시클로피록스, b) 0.2 중량% 내지 2.0 중량%의 하이드록시프로필 키토산, c) 12 중량% 내지 20 중량%의 정제수, 및 d) 70.0 중량% 내지 80.0 중량%의 에탄올로 구성되는, 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
네일 라커(nail lacquer)의 형태인, 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
손발톱 진균증(onychomycosis)의 치료에 사용하기 위한, 조성물.
제14항에 있어서,
감염된 손발톱(infected nail)에 도포하여 사용하기 위한, 조성물.
제15항에 있어서,
1일 1회로 도포하여 사용하기 위한, 조성물.
제15항에 있어서,
1일 1회 보다 적게 도포하여 사용하기 위한, 조성물.