TWI488628B - 水楊酸藥物之組合物及裝置 - Google Patents

Description

水楊酸藥物之組合物及裝置

本申請案主張2009年10月8日申請之美國臨時申請案第61/249,788號之優先權。該申請案之全文以引用的方式併入本文中。

最近已發展週期性藥劑分配傳送系統，以提供化妝品及醫藥產品之單位劑型傳送。此等系統係經設計成易於操控，從而分配及施用該醫藥產品。此等系統包括諸如美國專利第7,309,185號及美國公開申請案第2007/0020038號中所述之筆型分配器之裝置，其據稱可將化妝品及醫藥產品儲存於一亦包含用於施用產品之整合設備之裝置中。此等裝置據稱可用於各種化妝品或醫藥產品，其包括潔齒劑，諸如牙膠、牙膏、漱口液、口腔清洗劑、牙齒增白劑、化妝品諸如睫毛膏及眼線筆、護髮產品及/或皮膚治療組合物。

在此以前從未以該等系統製成該傳送系統可利用之包括易揮發性溶劑之某些局部醫藥/化妝品組合物。特定言之，此等裝置可用於局部液體化妝品或醫藥組合物，但該組合物必需包含作為活性成分及其他試劑之傳送載劑之大量揮發性溶劑，諸如薄膜形成劑。例如，美國專利第5,433,950號闡述治療皮膚損傷之某些液體及凝膠調配物，該調配物包含可撓性火棉膠載劑，其包括在主要為二乙醚之揮發性溶劑中之硝化纖維薄膜形成劑。該組合物可包含用於治療諸如疣、胼胝、雞眼之皮膚疾病，或諸如痤瘡或牛皮癬之其他皮膚病症之活性成分，諸如角質溶解劑。由於在此等調配物中存在揮發性溶劑，在第一次使用之前或在使用期間自該週期性投與裝置之任何實質上溶劑洩露皆會造成治療組合物中所具有的活性成分濃度比目前規範當局所允許之濃度要高。

因此，存在一種對在封裝於週期性分配傳送系統中時維持組合物中可接受活性成分濃度之包含揮發性物質之化妝品或醫藥組合物之需求。此外，存在一種對當包含於週期性分配傳送系統中時在組合物中維持可接受活性成分濃度且提供充足的薄膜形成能力之薄膜形成醫藥組合物之需求。該組合物可更良好地避免揮發性溶劑過多量損失，該損失將會造成活性劑之濃度增加，從而超出該藥物產品管理允許範圍，但施用後仍可形成可用的治療薄膜。本發明提供之此等及其他觀點於文中及申請專利範圍中更加詳細地闡述及主張。

文中所引用之所有專利及非專利參考文獻之全文係以引用的方式併入本文中。此部份中任何參考文獻之鑑定或討論或此說明書之任何部份不應視為該參考文獻可作為本申請案之先前技術而獲得。

本發明提供一種用於局部施用之凝膠組合物，其包括高至約17%(w/w)濃度之水楊酸或其鹽、薄膜形成劑、及一或多種揮發性成分，其中該組合物包括約3%(w/w)至約14%(w/w)間之量的醚。

本發明進一步提供一種用於局部施用之凝膠組合物，其包括高至約17%(w/w)之濃度的水楊酸、約5至約20%(w/w)間的量之火棉膠產物及一或多種揮發性成分，其中該組合物包括約3%(w/w)至約14%(w/w)間之量的醚。

本發明亦提供一種用於局部施用之凝膠組合物，其包括高至約17%(w/w)濃度之水楊酸及以0.2至約1.0%(w/w)間之量的硝化纖維。

本發明進一步提供一種施用至皮膚之凝膠組合物，其包括角質溶解劑及包括約5%至20%(w/w)間的量之火棉膠產物及一或多種揮發性成分，其中該組合物包括約3%(w/w)至約14%(w/w)間的量之醚，其形成與皮膚充分接觸之薄膜以對角質溶解劑形成保護性屏障一段必需時間，從而對皮膚提供治療。

本發明亦提供一種施用至皮膚之凝膠組合物，其包括角質溶解劑及包括約0.2%至1.0%(w/w)間的量之硝化纖維及一或多種揮發性成分，其中該組合物包括約3%(w/w)至約14%(w/w)間的量之醚，其形成與皮膚充分接觸之薄膜以對角質溶解劑形成保護性屏障一段必需的時間，從而對皮膚提供治療。

本發明亦提供一種治療個體皮膚疾病之方法，其包括將本發明之組合物施用至皮膚上，其中該組合物形成與皮膚充分接觸之薄膜以對水楊酸形成保護性屏障一段必需的時間，從而對該損傷提供治療。

本發明進一步提供一種用於投與供治療個體皮膚疾病之組合物之分配器，其中該分配器包括含於與分配機構連通之儲存容器中之本發明之凝膠組合物及用於延遲該組合物中揮發性材料在施用至個體之前蒸發之機構。

如文中所述，本發明提供對包含活性成分及揮發性溶劑之組合物及儲存及傳送該組合物之傳送裝置之改良。在某些實施例中，該組合物亦含有薄膜形成劑。本發明之組合物提供在該組合物在該傳送裝置儲存及自其施用時揮發性成分之損失減少。在某些實施例中，該裝置包括經設計成易於施用調配物至皮膚以治療各種皮膚病症之筆型傳送系統。

調配物

在一個實施例中，本發明提供一種用於局部施用之液體組合物，其包括化妝品或醫藥上活性劑及其中該組合物包括約3%(w/w)至約14%(w/w)間的量之醚。在某些實施例中，該醚含量係約6%至約10%(w/w)之間。在某些實施例中，該醚含量係約6%至約7%(w/w)之間。在某些實施例中，該醚可包括可用於化妝品或醫藥組合物中之醚，特定言之二乙基醚。在某些實施例中，該組合物可包含其他揮發性醇成分，其包括可用於化妝品或醫藥組合物中之醇，諸如甲醇、乙醇及丙醇及其混合物。

在某些實施例中，本發明調配物係用於治療諸如疣、雞眼及胼胝之皮膚疾病。在其他實施例中，該調配物係用於治療其他疾病，諸如痤瘡、牛皮癬、皮膚乾燥、甲廯、腳趾甲內生及類似疾病。當經調配作為疣治療產品或雞眼及胼胝治療產品時，本發明某些實施例包含作為活性劑之水楊酸。當該組合物係意欲治療指甲之病症或疾病(即甲廯)時，可添加其他活性成分，諸如例如抗真菌劑，其包括克黴唑(clotrimazole)、布替那非(butenafine)、特比萘芬(terbinafine)、咪康唑(miconazole)。如文中所用，術語「水楊酸」包括對用於局部施用組合物可接受之酸及其任何鹽或酯。適宜的鹽包括其鈉、鉀、鈣、鋰或鎂鹽。適宜的酯包括其C₁ 至C₄ 酯，諸如水楊酸甲酯。其他酯包括雙水楊酸酯(水楊基水楊酸)、水楊酸之水楊酸酯。最佳使用酸形式作為活性成分。水楊酸亦稱為2-羥基苯甲酸。視需要而言，其他成分可用於局部製劑以幫助水楊酸滲入指甲及/或皮膚中。該試劑可包括指甲軟化劑及撕脫劑，諸如脲、巰基劑及以硫為主之還原劑，諸如硫化鈉、指甲滲透增強劑及堵塞劑及/或親水性填充劑以促進指甲及/或皮膚之水合作用。

USFDA專務法規規定在疣治療產品及雞眼/胼胝治療產品中活性成分濃度之限度，以在不需要進一步部門檢查下出售該產品。在該法規下，特別規定經所售組合物需列出水楊酸濃度。因此，在某些實施例中，該組合物可包含高至約17%(w/w)的量之水楊酸。在某些實施例中，該組合物可包含約5%至約17%間的量之水楊酸。然而，無論該調配物是否屬於某些醫藥或化妝品產品之管理內，本發明主旨之教示考慮一般技術者皆能製備之該調配物中更高含量的水楊酸。

在其他實施例中，本發明進一步包括用於局部施用之凝膠組合物，其包括水楊酸及包含約5至約20%(w/w)間的量之火棉膠產物。如文中所用，術語火棉膠產物包括火棉膠及可撓性火棉膠二者。火棉膠產物係經USP定義之調配物，其包括硝化纖維、二乙基醚及乙醇。硝化纖維發揮薄膜形成劑之作用，其保護活性成分(此處為水楊酸)在足以使活性成分影響治療之充足時間內不蒸發。可撓性火棉膠與火棉膠之區別在於添加樟腦及蓖麻油作為可塑劑。在某些實施例中，該組合物將包含約5%至約10%(w/w)間的量之火棉膠產物。因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於施用至皮膚損傷之液體組合物，其包括水楊酸及包括約0.2%至1.0%(w/w)間的量之硝化纖維，其中該組合物形成與皮膚充分接觸之薄膜，以對水楊酸形成保護性屏障一段必需的時間，從而對該損傷提供治療。在某些實施例中，該組合物可包括約0.25%至約0.50%(w/w)間的量之硝化纖維。

在某些實施例中，本發明提供一種水楊酸調配物，其減少過去用於此等類型調配物中大部份揮發性溶劑之量，諸如乙醚，其具有沸點=34.5℃，然而仍然保持實際凝膠調配物能夠自週期性單位劑型分配器逐滴施用至需要其的個體之表面上。水楊酸自該裝置之施用將在皮膚上形成水楊酸傳送薄膜。在某些實施例中，本發明包括一種包含少量的低沸點溶劑(例如，具有低於40℃之沸點者，諸如乙醚)及包括較多量更高沸點溶劑(例如具有70℃以上之沸點者)之調配物，該較高沸點溶劑仍能溶解該薄膜形成聚合物且當施用至皮膚時產生良好的薄膜。該更高沸點溶劑之實例包括(例如)醋酸乙酯(沸點=77℃)及醋酸丁酯(沸點=118℃)。

在某些實施例中，本發明組合物進一步包括其他的增稠/增黏劑。例如，纖維素聚合物(諸如羥丙基纖維素)，包括KlucelHF(Hercules Inc. Aqualon Division Hopewell,VA USA)，可以添加高至約2.6%之量。在某些實施例中，本發明調配物進一步包括較少量之乳酸乙酯，其係對於硝化纖維及羥丙基纖維素二者之可塑劑，從而以改善藉由該調配物所施用、乾燥的薄膜之強度/可撓性之量存在。

在某些實施例中，本發明之調配物包含以改善所施加、乾燥之薄膜之強度/可撓性之量的額外硝化纖維。例如，如上所提及，該調配物包含來自含於較高沸點溶劑(諸如醋酸乙酯或其他醋酸烷酯)中之焦木素溶液之硝化纖維。該焦木素溶液係購得(CAS 9004-70-0)(Alfa Chem,Kings Point,NY USA)及已用於化妝品應用(諸如指甲油)及傢具用漆中。在某些實施例中，本發明包括可與硝化纖維相容之聚合物以改善薄膜形成特性，例如Gantrez聚合物材料，諸如由ISP International Specialty Products(Wayne，NJ，USA)生產之Gantrez ES-425、Gantrez ES 335-I、及Gantrez ES-225。此等Gantrez聚合物係聚甲基乙烯基醚/馬來酸(PVM/MA)之烷基酯，其包括PVM/MA之丁基、異丙基及乙基酯。彼等一般技術者應瞭解適宜的PVM/MA聚合物將呈現與所建議之調配物中其他聚合物薄膜形成劑/增劑黏之相容性，以在應用時形成良好的品質、牢固、可撓性薄膜。

在某些實施例中，本發明之組合物可包括含於用於傳統疣治療之化合物中之局部麻醉劑，本發明可緩解通常將角質溶解劑施用至皮膚之相關之局部不適及刺激。局部麻醉劑包括(但不限於)苯甲酸之酯，諸如苯唑卡因(benzocaine)、普魯卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)及氯普魯卡因(chloroprocaine)；及醯胺類，諸如丁哌卡因(bupivacaine)、辛可卡因(dibucaine)、利多卡因(lidocaine)、馬比氟卡因(mepivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)及依替卡因(etidocaine)。所存在之局部麻醉劑之量可在該組合物所施加之區域中有效地達到局部化麻醉，一般基於該組合物之重量為約0.5重量%至約15重量%或更多及較佳為1重量%至10重量%。對於利多卡因，例如，有效範圍為約0.5%至約4%。就苯唑卡因而言，有效範圍係約5%至約25%。

治療方法

本發明進一步包括使用本發明之低醚含量組合物治療各種皮膚疾病之方法。因此，在某些實施例中，本發明提供一種治療個體疾病之方法，其包括施用包括角質溶解劑及以約0.2至1.0%(w/w)間的量之硝化纖維之組合物至個體之罹患區域，其中該組合物形成與皮膚充分接觸之薄膜以對該角質溶解劑形成保護性屏障一段必需的時間，從而對該罹患區域提供治療。如下文所證實，本發明之以低醚含量調配之凝膠組合物令人驚訝地提供比先前組合物更優異之薄膜。因此，據信由於活性劑自改良的薄膜之放大暴露之效益，該組合物提供在治療可容易地用該等組合物治療之疾病中之進展。在某些實施例中，該角質溶解劑可為水楊酸、抗壞血酸、泛酸鈣、冰醋酸、乳酸、鬼臼樹脂及氯化鋅或其組合物。在某些實施例中，水楊酸係以高至約17%之量存在。在某些實施例中，水楊酸係以約5%(w/w)至17%(w/w)間的量存在。在某些實施例中，該疾病可包括皮膚疾病，諸如疣、雞眼及胼胝。在其他實施例中，該疾病包括痤瘡、牛皮癬、皮膚乾燥、甲廯或腳趾甲內生。

角質溶解劑一般係用於局部治療角化過度及藉由軟化及消除皮膚之角質層而發揮作用，藉此增強施用位點之脫落。因此，在一態樣中，本發明可使用本發明之薄膜形成流體組合物用以治療角化過度，該組合物包括角質溶解劑(諸如水楊酸)、可撓性火棉膠及以足以增加所形成薄膜之彈力之量的局部可接受聚合物，其可表現改良的順服性及改良的治療效力。

本發明亦包括治療疣之方法，其包括施用一組合物至疣，該組合物包括治療上有效量之至少一種本發明之組合物。在某些實施例中，該方法包括施用包括水楊酸或其鹽之本發明之組合物。一般而言，該組合物可每天或間歇性地間隔施用至疣，諸如每週二或三次。治療的時間可根據疣之大小而大不相同。

本發明進一步包括治療甲廯之方法，其包括施用一組合物至指甲，該組合物包括治療上有效量的至少一種本發明之組合物。一般而言，該製劑可每日或間歇性間隔施用至指甲，諸如每週二或三次。治療的時間可根據感染的嚴重程度、欲治療指甲之身體部份、患者年齡、指甲厚度、指甲生長速度及類似因素而大不相同。一般而言，一般預期較年幼患者之腳趾甲應接受長達6個月的治療，然而預期較年長患者之腳趾甲應接受長達約一年的治療。此等時間反映腳趾甲完全長出腳趾外所需之時間。預期手指甲之治療更快，因為手指甲生長大約係腳趾甲生長的兩倍。治療的效率可藉由症狀的減少或消失來評估。較不嚴重的情況，即僅有指甲的末梢部份感染則預期需要治療的時間更短。

裝置

本發明進一步提供一種如文中所述之用於投與供治療皮膚病症之組合物之分配器，其中該分配器包括含於與分配機構連通之儲存容器中之本發明之液體組合物及用於延遲該組合物中揮發性材料在施用至個體之前的蒸發之機構。在本發明之某些實施例中，該分配器係呈筆狀裝置之形式。

在某些實施例中，該分配器包括延遲該組合物之揮發性成分蒸發之額外裝置，諸如自屏障薄膜製造之囊袋及其係在將分配器置於其內部之後密封。在其他實施例中，用於延遲揮發性材料蒸發的裝置係將密封機構置於儲存容器與分配裝置之間。

在某些實施例中，本發明提供一種藉由將該調配物自包括容納水楊酸調配物之儲存容器之裝置施用而將包含水楊酸之調配物施用至需要該治療之個體之裝置，一種用於將調配物自儲存容器連通至個體之表面(諸如皮膚或指甲或頭髮表面)之分配噴嘴，及用於迫使該調配物通過該分配噴嘴之壓力機構。該壓力機構可為藉由使用者機械地操作之活塞或迫使調配物通過分配噴嘴之開口之類似機構。本發明亦提供一種經設計用於延遲揮發性溶劑成分離開筆分配器系統之演變之分配裝置。在某些實施例中，該分配裝置包括具有包含水楊酸之桶形儲存容器之筆型分配器、將調配物保持於儲存容器中直至該儲存容器上之壓力引起調配物移動經過該分配噴嘴中之屏障及形成待施用至需要該治療的個體之表面上之小液滴之分配噴嘴。例如，可使用藉由個體驅動之活塞而施加壓力。該裝置可視需要包含在不使用時將分配器封閉起來之蓋帽。本發明所提供之改良包括筆本身之設計元素，其包括密封劑機構之構造之類型及材料。在某些先前技術裝置中，密封劑裝置係位於與該裝置之分配噴嘴末端相反之筆分配器之活塞末端的「O」形環。在某些實施例中，本發明包括使該裝置在分配器末端裝備有複數個自適宜的、耐溶劑型材料製成之橡膠「O」形環型或等效的密封劑裝置，以封鎖揮發性調配物成分自經填充之裝置之任何演變。此外，本發明之裝置可包括一或多種溶劑屏障薄膜黏著帶，例如(諸如)購自3M(St. Paul，MN，USA)之9792R鋁帶，以密封該等筆中之接縫，諸如覆蓋筆分配器之蓋帽與經調配物填充之筆管之間。在某些實施例中，本發明之裝置進一步包括將該裝置與以上所提及之調配物改質劑、密封劑、膠帶組合或單獨進行二級包裝，其係(例如)藉由將經填充之分配器裝置置於自熱可密封、分層封裝之薄膜製成之囊袋中，諸如PET/鋁箔/黏著劑材料，諸如彼等購自Hueck Foils(例如TPMSF005SB)(Wall，NJ，USA)者。

試驗

表1顯示包含17% w/w水楊酸之試驗凝膠調配物，其係用兩種已知的水楊酸調配物製備及比較以測定其經受筆狀分配器裝置中之揮發性物質蒸發之能力。該凝膠對照調配物相較於液體對照及所添加之醇而言，包含較少量的火棉膠，及因此包含較低醚含量。相較於凝膠對照調配物而言，該實驗凝膠調配物係經設計具有較低量的火棉膠，以進一步降低揮發性成分及減少溶劑之蒸發，然而一旦施用至皮膚仍然產生可見薄膜。表中所有量係以該調配物之重量百分比列出。可撓性或火棉膠重量量係基於可撓性火棉膠組分(焦木素(硝化纖維)、蓖麻油、樟腦、乙醇、及乙基醚)之重量百分比而列出。

所有調配物係在缸中使用壓縮空氣操作混合電動機、雙刃混合軸而製備。石蠟膜係用於在混合操作期間覆蓋缸之開口。醇、乳酸乙酯及Indopol L-50首先係裝入該缸中及混合10分鐘。隨後將水楊酸添加至該混合物中及混合30分鐘。繼而，將可撓性火棉膠添加至該混合物中及混合10分鐘。隨後將Klucel HF粉末緩慢添加至該混合物中，同時混合約3至5分鐘的時間及將最終混合物進一步混合30分鐘以完成該混合。

選擇實例調配物3及4以與凝膠對照調配物進一步分析比較，以測定調配物當儲存於筆狀分配器裝置中時，對揮發性物質在室溫下及在40℃下經時蒸發之作用。將調配物裝入60 c.c.注入器中，其係用於將凝膠溶液填充至筆管中。將筆管以塑料插入件密封、用矽酮覆蓋噴嘴管及用該蓋帽扣合。將筆樣品在室溫下及在40℃下老化13週。圖1顯示測試結果，其顯示本發明之調配物提供在減少揮發性成分在室溫及高溫條件下經時損失之實質上改良。

將實例凝膠調配物3與液體對照調配物相比較，進一步經受活體外薄膜形成測試。圖2係將兩滴對照液體調配物用滴管置於玻璃顯微鏡載片上，及隨後乾燥若干分鐘直至完全乾燥之顯微鏡照片。該數字顯微鏡影像係以放大20X完成。顯微鏡照片上之標記顯示玻璃載片上之乾燥薄膜直徑係約7.5 mm。圖3係將兩滴對照液體調配物用滴管置於玻璃顯微鏡載片上，及隨後乾燥若干分鐘直至完全乾燥之顯微鏡照片。該影像係使用相同的顯微鏡放大30X而產生。顯微鏡照片上之標記顯示乾燥薄膜點直徑係約4 mm。圖4係將兩滴實例凝膠調配物3用滴管置於玻璃顯微鏡載片上，及隨後乾燥若干分鐘直至完全乾燥之顯微鏡照片。該影像係使用相同的顯微鏡放大20X而產生。顯微鏡照片上之標記顯示乾燥薄膜點直徑係約8.1 mm。

圖2(液體對照)、圖3(凝膠對照)及圖4(實例調配物3)之比較顯示藉由本發明之實例調配物所證明之薄膜形成中的出乎意料的益處。來自液體對照及凝膠調配物之乾燥薄膜點首先係在圍繞該等小液滴之外部周圍乾燥，從而造成該區域相當厚、「山脈狀」薄膜。由於此，存在位於在山脈狀內部區域之載片上之實質上較少的材料及該薄膜厚度在該區域中並不均一。該對照薄膜亦證明許多小微米大小亞微粒及亞微粒團塊之聚集結構。相反地，來自實例凝膠調配物3之乾燥薄膜均勻地自其整個表面乾燥，並非自邊緣，及然而可見較小微粒之某些更大的聚集物，總而言之其在其整個區域中更加密集及更均勻。

圖1係闡述將經對照物及本發明凝膠調配物填充之筆在室溫(RT)及高溫(40℃)下保持13週時之平均重量百分比損失之圖。

圖2係顯示藉由液體對照調配物所形成之薄膜之放大20X的顯微鏡照片。

圖3係顯示藉由凝膠對照調配物所形成之薄膜之放大30X的顯微鏡照片。

圖4係顯示藉由本發明凝膠調配物所形成之薄膜之放大20X的顯微鏡照片。

(無元件符號說明)

Claims (9)

1. 一種局部施用之凝膠組合物，其包括約17%(w/w)濃度之水楊酸、含量介於約5至約10%(w/w)間之可撓性火棉膠產物，及含量介於約20至約25%(w/w)間之乳酸乙酯，其中該可撓性火棉膠產物包含約65.8%(w/w)之二乙醚，約24.3%(w/w)之乙醇，約2%(w/w)之樟腦，約3%(w/w)之蓖麻油及約4.9%(w/w)之硝化纖維。
2. 一種疣治療產品，其包括請求項1之組合物。
3. 一種雞眼/胼胝治療產品，其包括請求項1之組合物。
4. 如請求項1之凝膠組合物，其進一步包括麻醉劑。
5. 一種請求項1之凝膠組合物於製備用於治療個體皮膚疾病之藥劑之用途，其中該組合物形成與皮膚充分接觸之薄膜以對水楊酸形成屏障一段必需時間，從而對病灶提供治療。
6. 一種用於投與組合物以治療個體皮膚疾病之分配器，其中該分配器包括含於與分配機構連通之儲存容器中之如請求項1之凝膠組合物及用於延遲該組合物中揮發性材料在施用至個體之前蒸發之機構。
7. 如請求項6之分配器，其係呈筆狀裝置之形式。
8. 如請求項6之分配器，其中該用於延遲易揮發性材料蒸發之機構係一囊袋，其在將分配器置於內部之後即經密封。
9. 如請求項8之分配器，其中該囊袋包括屏障薄膜。