BG98723A - Cephalosporines - Google Patents

Description

го^ изобретение се отнася до цефалоспоринови производни о обща формула

където

R¹ е ацилна група, получена от карбоксилна киселина;

R² е водород,хидрокси,нисш алкил-Qjjj ,циклоалкил,нисш алкокси, нисш алкенил,циклоалкенил,нисш алкинил, аралкил-б_га арил-б_т арилокси_₽аралкокси или хетероцикличен пръстен, като нисшият алкил,циклоалкил,нисшият алкокси,нисшият алкенил,циклоалкенил, нисшият алкинил,аралкил,арил,арилокси,аралкокси и хетероцикличният пръстен са незаместени или заместени с поне една група, избрана от карбокси,амино,нитро,циано,нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген,-cokfr⁴r⁵,-r(r⁵)coor⁹,r⁵co-, и^ОСО-или r⁵coo- ,където R⁴ е водород,нисш алкил или циклоалкил^ е водород или нисш алкил;r9 е водород,нисш алкил, нисш адкенил или защитна група на карбоксилната киселина;

Q е -CO- или -SO₂m е 0 ИЛИ 1 ; η е 0,t или 2;

както и лесно хидролизируеми техни естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли₀

В горните съединения с формула I заместителят в позиция 3 може да бъде:

la в Е-форма:

-2A™ · или в ζ -форма: ’

В едно специфично конкретно изпълнение на съединенията с формула In е 0. В друго специфично изпълнение на съединенията с формула I R е нисш алкил—Q, където Q е -С0- или

-so₂- .В ла I R² друго следващо изпълнение на тези съединения с формуе пропаргил (2-пропинил) .цианометил, цианоетил или циклопропилметил. В по-нататъшно осъществяване на съединенията от формула I R² е 6-метокси-пиридин-З-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 2-оксо-оксазолидин-З-ил или 1,1-диоксотетрахидротиен-3-ило

Вяна подгрупа на съединенията от изобретението съдържа съединения с обща формула:

където Z е -C(X)_s=CR_aR_b/IIA/,-CH(X)NH₂/IIB/, ИЛИ -C(X)=NOR₃ /ИС/ , където r_d е водород, нисш алкил или ch_oC0„r⁴ като нисшият алкил е незаместен или заместен с поне една група, избрана от карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, -coitr⁴r⁵,-n(r⁵)coor⁹, r⁵co-, R⁵oco- или r^coo-;R^ е водород или нисш алкил; X е арил, циклохексил, 1,4-циклохексадиенил, или хетероцикличен пръстен, като арилът, циклохексил, 1,4 -циклохексадиенил и хетероцик личният пръстен са незаместени или заместени с поне една група, избрана от карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген, -coiTR⁴R⁵,-N(R⁵)^^If^⁵ocor⁵co- илиR⁵coo-г R^ е водород, нисш алкил, циклоалкил^соили -c(R^R⁸)co2R^r R? И⁸ са всяко независимо едно от друго водород или нисш алкил, или R? и R⁸ циклоалкилна група; hR²,R⁴,R⁵R⁹ u :

взети заедно образуват из са както са дефинирани по-горе, както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения, и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

-3Формули Па, ИВ и ИС, както са представени по-горе имат следната структура:

където и η са такива,каквито са дефинирани по-горе.

Във формула ИС R^ _{е за}

Подгрупа от съединенията съединения с обща формула:

предпочитане водород, от изобретението се състои от

3 където R ,R и η са дефинирани по-горе, както и лесно хидролизируеми естери на тези съединения, фармацевтично приемливи соли на посочените съединнния и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

Във формула III R^ е за предпочитане водород, нисш алкил, циклоалкил или c(r⁷r⁸)coor⁹ , особено водород.

-4Предпочитани съединения от «юрмула I и формула III са такива, където R е водород, циклоалкил, нисш алкил, който> е незаместен или заместен с халоген, нисш алкокси или фенил който е незаместен или заместен с поне един нисш алкокси или халогено

Други предпочитани съединения от формула I и III са такива, в които R² е някой от фенил, 4-метоксифенил, 2,2,2трифлуороетил, 2-флуороетил, циклопропил, 3-пиридинил,алил, цианометил, циклопропилметил, 2-пропинил и 2-пиразинил.

Също предпочитан случай в съединенията от формули I и III е когато η е 1.

[6Е-[3(Е),6а,78(2)]]-7-[[(2-;амино-4^тиазолйл)' (хидроксиимино) ацетид)дмино] -3-[[l- циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден] мет^ -8_г5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен карбоксилна киселина;

[6В-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил амино]-3-[[i-(2-флуороетил -2-оксо-З-пиролидинилиден метил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен карбоксилна киселина:

[6И-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино}-3- [[i -2,2,2-трифлуороетил-2-оксо-3-пиролидинилиде^ метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен карбоксилна киселина

[6К-[3-(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино )ацетил] амино -3-[[1-фенил-2оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ю [6й-[3-(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил) амино] —3—|Jji -4-метоксифенил -2-оксо-З-пиролидинилиден/ метил] -8-оксо-*5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

[6К-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-амино-4-тиазол*4-ил) (хидроксиимино)ацетил]амино] -8-оксо-3-[[2-оксо-1-(3-пиридинил)-3-пиролидинилиден]метил]-5-тиа-1-азабицикло[4о2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина;

[6Е-[3(Е),6а,7р(г)]]-3-[[1-алил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил]-7ζ СС2-амино-4-тиазол-4-ил)(хидроксиимино)ацетил] амино] -8-оксо-

5-тиа-1-азабицикло(4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина;

ю [6Е-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил) амино] -3-[[1-цианометил-2-оксо-8-пиролидинилиден] метил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло^4.2. Oj окт-2-ен-2-карбоксилна киселина;

[6Е-[3(Е),6а,7Р(г)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- [L1 -циклопропилметил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо~5-тиа-1 -азабицикло(.4 ₀ 2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина;

[6В-[3(Е),6а,7Р(2)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] аминоЗ -8-оксо-З-U 2-ОКСО-1 -(2-пиразинил) -З-пиролидинилиден] метил]-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

[6В-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-З- [[2-оксо-1 -(2-пропинил) -З-пиролидинилиден] метил]-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна Ϊ киселина;

както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на посочените съединения и хидрати на тези съединения и на техните естери и соли.

Изобретението също се отнася и до фармацевтични състави и методи за използване на горните съединения.

Използваните тук термини “алкил” и нисш алкил” се отнасят до групи на наситени въглеводороди с права и разклонена верига, имащи I до 8, и за предпочитане I до 4 въглеродни атома, например метил, етил, η-пропил, изопропил, третичен бутил и други.

Използваният тук термин нисш алкокси се отнася до група с права или разклонена въглеводородна верига, където “алкидната част е нисша алкидна група, както е дефинирана по-горе. Примерите включват метокси, етокси, пропокси, и други подобни.

Терминът халоген или хало, използван тук се отнася до всички четири форми, където той е хлор или хлоро, бром или бромо; йод или йодо; и флуор или флуоро, ако не е определен по друг начин.

-8Терминът ацилна група, производна на карбоксилна киселина използван във връзка с R¹ тук се отнася до всички органични радикали, получени от една органична карбоксилна киселина чрез отделяне на хидроксилната група. Макар че R¹ може да бъде кой да е от много ацилни радикали, някои ацилни групи са предпочитани, както е описано по-нататък. _ _ _____________________

Примерни ацилни групи са тези, които могат да бъдат използвани за ацилиране на β-лактамни антибиотици, включително

6-аминопенициланова киселина и производни, и 7-аминоцефалоспоранова киселина И производни; / Cephalosporins and Penicillins изд. Flynn,Academic Press (1972) , патент BE 866 038 /1978/, патент BE 867 994 /1978/ и патент САЩ 3 971 778 /1976/. Частта от тези материали,описващи различни ацилни групи са включени тук чрез обяснение. Следният лист на ацилни групи е предста*-. вен за по-нататъшно илюстриране на термина ацил” без да го ограничава само до представените групи:

(а) Алифатни ацилни групи с формула

II _f

Rso ---- С -ή— където R₅₀ е водород, алкил, циклоалкил; алкокси; алкенил; циклоалкенил; циклохексадиенил; или алкил или алкенил, заместен с една или повече халоген, циано, нитро, амино, меркапто алкилтио или цианометилтио групи.

(Ъ) Ароматни ацилни групите формула

(CHzJj

R7D

NH

SOs’M¹· където j e 0,1,2 или 3;R_6o и R_g0 всяко поотделно е водород, халоген, хидроксил, нитро, амино, циано, карбокси, карбамоил, трифлуорометил, алкил с I. до 4 въглеродни атома, алкокси с I до 4 въглеродни атоми или аминометил; и Κθθ θ амино,ациламино, бензоилоксикарбонил, формилокси или азидо.

Предпочитани ароматни ацилни групи включват тези, имащи формула:

Rgθ е за предпочитане амино група, хидрокси група или ида боксилна или оулфо-сол₀

Примери за други ацилни групи, подходящи за целите на настоящето изобретение са хидроксисулфонилоксифенилацетил, сулфамоил-фенилацетил, /феноксикарбонил/фенилацетил, /р-толил— оксикарбонил/-фенилацетил, формилоксифенилацетил,карбоксифенилацетил, формиламинофенилацетил, бензилоксикарбонилфенилацетил,

2—(ΤΓ,ΤΤ -диметилсулфамоил)-2-фенилацетил, 2-амино-2-фенилацетнл_о (е) Хетероароматни ацилни групи с формула:

R₁₀i—CH

Rgo

където j e 0, 1,2или 3; Rg_O ^e както е дефинирано по-горе; и R₁₀₁ е хетероцикличен пръстен или хетероцикличен пръстен, кондензиран с бензенов пръстен.

Предпочитани хетероароматни ацилни групи включват тези w групи от горните формули, където R₁₀₁ е 2-амино-4-тиазолил,

2-амино-5-хало-4-тиазолил, 4-аминопиридин-2-ил, 2-амино- 1,3,4тиадиазол-б-ил,5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил, 2-тиенил,2-фуранил 4-пиридинил,2,6-дихлоро-4-пиридинил или 2-амино-4-бензотиазолил.

(d) [[(4-Заместени-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил) -амино] ацетилни групи с формула:

о където r₁₁₁ е алкил, хидроксиалкил или ароматна хетероциклична или карбоксилна група като тези от формулата където' R₆₀,Ry₀ и R₈₀’ са дефинирани както преди това и хетероаромитни както са включени в определението на R_1O1, и R₁₂₀ е алкил, заместен алкил/ където алкилната група е субституирана с една или повече халоген, циано,нитро,амино или меркапто групи/, например 4-нисш алкил /за предпочитане етил или метил/-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонил-D -фенилглицил.

Оксиимино-арилацетилни групи с формула о

JI “Т“С—с

N----О---R₁₃₀

R101 където R₁₀₁ е дефинирано както по-горе и R^_o е водород, нисш алкил, нисш алканоил или С^-С^ циклоалкил, или заместен нисш алкил, където алкилната група е субституирана с една или повече халогенна,циано,нитро,амино, меркапто, нисш алкн...но ароматна група /както е дефинирана /, карбоксил /включително негови соли/, карбамоил, нисш алкоксикарбонил, фешшметоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, хидроксиалкоксифосфинил, дихидроксифосфинил, хидрокси фенил-метокси фосфинил, ди-нисш алкоксифосфинил заместители, карбоксил нисш алкил или карбоксил- С^-Су—циклоалкил.

Примери за

II

-13групировките са [2-[_(хлороацетил)амино} -4-тиазолил] (метоксиимино)-ацетил, (2-амино-^-тиазолил) (1 -метилетоксиимино)ацетил, (2-амино-4-тиазолил)-(метоксиимино)ацетил, (2-фурил) (метоксиимино) -ацетил, (4-хидроксифенил)-(метоксиимино)ацетил, (метоксиимино) -(фенил)ацетил, (хидроксиимино)-(фенил)ацетил,(хидроксиимино) (2-тиенил) ацетил, [[_(дихлороацетил) окси] имино] -( 2-тиенил) ацетил, [5-хлоро-2-[(хлоро-ацетил) амино] -4-тиазолил] (метоксиимино)ацетил, (2-амино-5-хлоро-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил, ' [{1-(1,1 -диметилетокси)карбонил]-1 -метилетокси]иминс^ -(2-амино4-тиазолил) ацетил, -(1,1 -диметилетокси) карбонил] -1 -метил] етоксй] имино] [[2- (трифенил-метил)-амино]-4-тиазолил] ацетил, (][2-(хлороацетил) амино] -4-тиазолил] [()£( 4-нитрофенил) метокси] карбонил метокси] иминс] ацетил, (2-амино-4-тиазолил)-[(карбоксиметокси) имино] ацетил, (2-амино-4-тиазолил) [1 -карбокси-(1метил-етокси)имино]ацетил, и (2-амино-4-тиазолил) Qj амино-каг?бонил)метокси]-имино] ацетил. Особено предпочитани групи са (2-амино-4-тиазолил)-(хидроксиимино)ацетил, (2-амино-1,3,4 тиадиазол-5-ил)(хидроксиимино)ацетил и (5-амино-1,2,4 -тиадиазол-3-ил)(хидроксиимино)ацетил .

Ациламино ацетилни групи с формула

R111 където R111 е както е дефинирано по-горе и Ri4oe

къдетоΕθθ,βγθ,Εθθ и j са както са дефинирани преди товц водород, нисш алкил, заместен нисш алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, цианоалкил амино, хидразино, алкил хидразино. арил хидразино и ацил хидразино.

-14Предпочитани ациламино ацетилни групи от горната формула включват тези групи, в които r₁₄₀ е амино или ациламино₀ Също предпочитани са тези групи, където R₁₁₁ е фенил или 2-тиенил.

(g) Субституирани оксииминоацетилни групи с формула о R22θ _г || III

II

R111R23 където R^e както е дефинирано по-горе, и r₂₂ и R^ са независимо избрани от групата състояща се от водород и нисш алкил, или r₂₂ и R^, взети заедно с въглеродния атом за който те са прикрепени образуват С^-Су карбоцикличен пръстен, например, циклопропил, циклобутил или циклопентил, и R₂₀₀ е

R₁ д₀ ИЛИ хидрокси о

Предпочитани субституирани оксииминоацетилни групи на горната формула включват тези групи, в които R₂₀₀ е хидрокси или амино. Също предпочитани са тези групи, където R_n1 е 2-амино-4-тиазолил.

is (h) [Ц З-Заместени-2-оксо-1-имидазолиндинил] карбонил] -амино' ацетилни групи с формула 'W о

I

-4— с—СН--NH

R111

СН₂-СН₂

Riso където R^ е както е дефинирано по-горе и R^q θ водород, алкилсулфонил, арилметиленамино /напр.,-R=CHR₁₁₁ където R_ni е както е дефинирано по-горе/, Сй_1б0 /където R_1g0 е водород, алкил или алкил субституиран с халоген/, ароматна група /както е дефинирана с R₁₁₁ по-горе/, алкил или заместен алкил /където алкидната група е заместена с една или повече халогенни.циано, нитро, амино или меркапто групи /.

Предпочитани [[[З-заместени-2-оксо-/I -имидазолиндил] карбонил]амино] ацетилни групи от горната формула включват тези, в които R₁₁₁ е фенил или 2-тиенил. Също предпочитани са тези групи, в които R₁₅₀ е водород, метилсулфонил, фенилметил, фенилметил-енамино или 2-фурилметиленамино.

Терминът арил” означава радикал, получен от един ароматен въглеводород чрез отделяне на един атом водород и след това може да бъде субституиран или несубституиран» Ароматният въглеводород може да бъде мононуклеарен или полинуклеарен.Примери за арил от мононуклеарен тип включват фенил, толил,ксилил, мезитил, куменил и други подобни. Примери за арил от полинуклеарен тип включват нафтил, антрил, фенантрил и подобни. Арилната група може да има поне един заместител, избран например, между такива, като 2,4-дифлуорофенил, 4-карбоксифенил, 4-нитрофенил, 4-амино-фенил, 4-метоксифенил.

С термина нисш алканоил или алканоил, както е използван тук е означена частта с формула: r₂^ където R25 е Н или нисша алканова киселина с С₁ до Οθ, например, ацетил, формил, пропионил, бутирил и подобни» С термина заместен фенил е означен фенил, моно или дисубституиран с халоген, нисш алкил, амино, нитро или трифлуорометил.

С термина заместен алкил” е означен нисш алкил” или ”алкил-частта,заместена например с халоген, амино, циано, карбокси и др; както и в карбоксиметил, 2-флуороацетил,

2,2,2-трифлуороетил»

Терминът аралкил“ означава алкидна група, съдържаща арилна група. Това е въглеводородна група, имаща ароматни и алифатни структури, което означава въглеводородна група, в която нисш алкиден водороден атом е заместен с моноциклична арилна група, например фенил, толил и др.

— 16 —

Ивпоязванитв фармацевтично приемливи соли съгласно изобретението включват соли, производни на метали, амониеви соли, кватернерни амониеви соли, получени от органични основи,и соли на аминокиселини. Примери на предпочитани метални соли са тези, получени с алкални метали като литий (L1*) натрий (Na*) и калий (к*) , и с алкалоземни метали като кадДий (са**) и магнезий (Mg**) .макар че и катионни форми на други метали, като желязо (Уе** или Уе***) .алуминий (АХ***) и цинк (Zn**) могат да се използват в това изобретение,Примери за кватернерни амониеви соли, получени от органични основи, включват тетраметиламоний (W*(0H₃)₄) .тетраетиламоний (^(он^сн.)*) , бензилтриметиламоний .феяилтриетиламоний (H*(c_gH₅)(СН₂СН_?)^)и други подобни. Тези соли, производни на амини, включват соли с N—етилпй^идин, прокаин, дибензиламин, н^-дибеязиламин, Ν,Ν-дибензилетилендиамин, алкиламини или диалкиламини, както и соли с амино-киселини, като например соли с аргинин или лизин.

Използваният тук термин * хетероцикличеи пръстен* се отнася до един ненаситен или наситен, незаместен или заместен 5-, 6-, или 7-членен хетероцикличеи пръстен, съдържащ поне един хетероатом, избран от групата на кислород, азот или сяра. Примерни хетероциклични пръстени включват, без огранижение, следните групи: пиридил, пиразинил, пиперидил, пиперидино-, ИУ-оксидопиридил, пиримидил, пиперизинил, пиролидинил, пиридизинил, N-оксид-пиридазинил, пиразолил, триазинил, имидазолил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолжл, I,2,1-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, I,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, I,2,4-оксадма^w золил, 1,3,4-оксадиазолил, I,2,5-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил,

1.2.4- триазолил, IH-тетразолил; 2Н-тетразолил, тиенил, фурил, хексаметилениминил, оксепанил, IH-азепинил, тиофенил, твтрахидротиофвнил, 3H-I,2,3-оксатиазолил, 1,2,3-оксадмазолил,

1.2.5- оксадитиолил, изоксазолил, изотиазолил, 4Н-1,2,4-оксадиазинил, I,2,5-оксатиазинил, I,2,3,5-оксатиадиазинил,

I,3,4-тиадмазепмнил, 1,2,5,6-оксатриа8впинил, 1,6,3,4-диоксадитиопанил, оксазолидинил, тетрахидротиенил, и др. Заместителите в хетероцикличния пръстен включват например нисши алкили, като метил, етил, пропил, т.в.; нисши алкокси като метокси, етокси и др.; халогени: флуор, хлор,бром и др.халогензаместени алкили като трифлуорометил, трихлороетил, и др., амино, меркапто, хидрокси, карбамоил или карбоксилна друпа. Дру- 17 ги заместители са оксо, като в 2-оксо-оксазолидин-З-ил, 1,1— диоксо-тетрахидротиен-З-ил.Други примери за субституирани хетероцикликли са 6-метокси-пиридинЧз -ил, 5-метил-изоксазол-З-ил,

1-метил-4-пиридинио.

Терминът “циклоалкил означава 3-7-членен наситен карбоцикличен остатък,напр, циклопропил, циклобутил, циклохексил.

Използваните тук “алкенил и “нисш алкенил“ се отнасят до незаместен или заместен въглеводороден радикал с 2 до 8 въглеродни атома, за предпочитане от 2 до 4 въглеродни атоми и имащи поне една олефинна двойна връзка, напр. алил,винил и др, G термина “карбоцикличен пръстен /или остатък/“ е означен един незаместен или заместен, наситен, ненаситен или ароматен въглеводороден радикал. Карбоцикличните пръстени са монош»· циклични или са кондензирани, мостови или спиро полициклични пръстенни системи. Моноцикличните пръстени съдържат 3 до 9 атома, за предпочитане 3 до 6 атома. Полицикличните пръстени съдържат от 7 до 17 атома, за предпочитане от 7 до 13 атома.

Използваният тук циклоалкенил” се отнася до карбоцикличен пръстенен радикал с поне една олефинова двойна връзка.

Използваният “аралкилокси“ е кислороден радикал с аралкилов заместител.

Използваният тук *нисш алкинил“ се отнася до незаместен или заместен въглеводороден радикал с 2 до 8 въглеродни атома, за предпочитане 2 до 4 въглеродни атома и имащ поне една олефинова трайна връзка.

Използваният “арилокси“ е кислороден радикал с арилов заместител / напр. 0-арил /.

Използваният тук “ацилокси е кислороден радикал с ацилен заместител /напр. 0-ацил; или -0-С/=0/-алкил.

Терминът “амино защитни групи“ се отнася до защитните групи,които обикновено се използват да заместят киселинен протон в една амино група. Примери за такива групи са описани в Green, Т., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons,Inc.(1981),pp.218-287. В примерите са включени карбаматите на метил, циклопропилметил, 1-метил-

1- циклопропилметил, диивопропилметил, 9-флуоренилметил, 9- 2сулфо флуоренилметил, 2-фуранилметил, 2,2,2-трихлороетил,

2- халоетил, 2-йодоетил, 2-триметилсилилетил, 2~метилтиоетил,

2- метилсулфонилетил, 2-/р-толуенсулфонил/етил, 2-фосфониоетил, 1,1-диметил-3-(ид -диметилкарбоксамидо -пропил, 1,1-дифенил-

3- (r,lf -диетиламино)пропил, 1-метил-1-(1<адамантил) етил, 1-метил1 -фенилетил, 1 -метил-1 -(3,5-диметокси-фенил) етил, 1 -метил-ι -(4бифенилил) етил, 1 - метил-1 -(р-фенилазофенил) етил, 1,1 -диметил-2-халоетил ,1,1 _тдиметил-2,2,2-трихлороетилн,1 -диметил-2цианоетил, изобутил, t-бутил, t-амил, циклобутил, 1-метилциклобутил, циклопентил, циклохексил, ϊ-метилциклохексил, ί-адамантил, изобронил, винил, алил, цинамил, фенил, 2,4,6-трич-бутилфенил, m-нитрофенил, S-фенил, 8-хинолил, if-хидроксипиперидинил, 4- (1,4-диметилпиперидинил), 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, бензил, 2,4,6-триметилбанзил, р-метоксибензил, 3,5-диметоксибензил, р-децилоксибензил, р-нитро-бензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил, р-бромобензил, хлоробензил, 2,4-дихлоробензил, р-цианобензил, о-(м,1Ф-диметил-карбоксамид бензил, щ-хлоро-р-ацилоксибензил, р-/дихидроксиборил/-бензил, р-/фенилазо/бензил, рСрхметоксифенилазо бензил, 5-бензизоксазолилметил, 9-антрилметил, дифенилметил, фенил о-нитрофенил метил, ди/2-пиридил/метил, 1-метил-1-/4-пиридил/етил, изоникотинил, s-бензил, н* пиперидинилкарбонил, n-р- толуенсулфонил-аминокарбонил, фениламинотиокарбонил; амидите на if-формил, N-ацетил, N-хлороацетил, и-дихлороацетил, ^-трихлороацетил, н- трифлуороацетил, тт-о-нитрофенилацетил, R-о-нитрофеноксиацетил, н-ацетоацетил, н-ацетилпиридиниум, if-(if-¹ дитиобензилоксикарбониламино/ацетил, if-3-фенилпропионил,-3-/р-хидроксифенил/пропионил, я-3-/о-нитрофенил/пропионил, к- 2-метил-2-/о-нитрофенокси/пропионил, и-2-метил-2-/офенилазофенокси/пропионил, я -4-хлороб.утирил, ц- изобутирил, > -онитроцинамоил, if-пиколиноил, №-(ет*-ацетилметионил , ц-(1Г*-бензоил-фенилалканил , N-бензоил,н-р-фенилбензоил, ι-р-метоксибензоил, №-о-нитробензоил, я-о-/бензоилоксиметил/бензоил,1т-р-Р-бензоил; цикличните имиди на ц-фталоил, N-2,3-дифенилмалеоил if -дитиасукциноил, к -алил, If -алилоксикарбонил, N -фенацил, н -3ацетоксипропил,N-/4-нитро-1-циклохексил-2~оксо-^-пиролин-3-ил/, кватернерни амониеви соли, и-метоксиметил. if-2-хлороетоксиметил, if -бензилоксиметил, if-пивалоилоксиметил, н-[1-(алкоксикарбониламино)-2,2,2~трифлуоро] етил, if- [1 -трифлуорометил-1-( р-хлорофе-о ноксиметокси)-2,2,2-трифлуоро]етил, F-2-тетрахидро-пиранил, N -2,4-динитрофенил, N-бензил, и-3,4-диметоксибензил, if-о-нитробензил, ^-ди/р-метоксифенил/метил, if-трифенилметил, н-/р-меток~ сифенил/дифенилметил, цг-дифенил-4-пиридилметил, М-2-пиколил if*- 19 окожд, Ν' -5-джбензосуберил, Ν 4ν»ν -джметжламино-метилв^, Ν, Ν жзопропжлжден, W -бенжжлидеи, Ν -р-метоксж-бензилиден, Ν -р-нмтробвнзжлмдвя^ Ν’ -салицилидвн, N-5-хлоросаллциладвн, Н-дифенжлметилен, Ν-( 5-хлоро-2-хждроксифенщд -фенмл-метилен, N-фенилметилен, N 4 ацилвинил) , N4 5,5-джметил-3-оксо-1 -цжклохексенжл) N -боран, N4 фенил) пентакарбонилхромивв или -волфрамов) карбояил, N-меден или N -цинков хелат, N-нитро, N-яитрозо, N-оксид, N -дифенил-фосфияил, N-диметилтиофосфинил, N-дмфенжлтиофосфинил, тг-диетил фосфорил, w-дибензил фосфорил, N-дифенил фосфорил, ϊΤ-триметилсилил, N-бензенсулфенил, N-о-нжтробензвнсулфенил, п-2,4-динитробензенсулфенил, к-2-нитро-4-метокс1бензенсулфвнил, N-трифенил-метилсулфенил, N-бензенсулфонил, N-р-метоксибензенсулфонил, N-2,4,6-тримвтилбензенсулфонил/ N-р-метилбензилсулфонил, N-трифлуорометилсулфонил, к-фенацилсулфонил. Предпочитан е ВОС t-бутоксикарбонил; друга име: (1,1-диметилетокси)-карбонил-j , бензилоксикарбонил и алилоксикарбонил./^у - толуенсулфоиил, Н-бензилсулфонил /

Терминът “защитна група на карбоксилна киселина* се отнася до защитните групи, които обикновено се използват за заместване на киселинния протон в карбоксилната киселина. Примери за такива групи са описани в Greene, Т., Protective Groups In Organic Synthesle, Chapter 5,pp.152-192 (Jehn Wiley and Sons,Inc.1981) включени тук от цитата. Тези примери включват /съгласно цитираната литература/, метоксиметил, метилтиометил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, метоксиетоксиметил» бензилоксиметил, фенацил, р-бромофенацил, а-метилфенацил, р-метоксифенацил, диацилметил, N-фталимидометил, етил, 2,2,2-трихлороетил,2-халоетил,-хлороалкил, 24 триметилсили) етил, 2-метилтиоетил, 24 р-нитрофенилсулфеншй етил, 24 р-толуенсулфони$ етил, 1 -метил1 -фенилетил, t-бутил, циклопентил, циклохексил, алил, цинамил, фенил,, р-метилтиофенил, бензил, трифенилметил.дифенилметил.бисо-нитрофенил метил, 9-антрилметил, 24ЯИ 0-диоксс) антрилметил, 5-Дибензосуберил, 2,4,6-триметилбвнзил,р-бромобензил, о-нитробензил, р-нитробензил, р-метоксибензил, пиперонил, 4-пиколил, триметилсилил,триетилсилил,t-бутилдиметилсилил, 1 -пропил-диметилоилил, феяилдиметилсилил, S-t-бутил, S-фенил, s-2-пиридил N-хидрокси-пиперидинил, N-хидроксисукцинимидоил, N-хидроксифталимидоил, N-хддроксибензо-триазолил, О-ацижни оксими, 2,4-динитрофенилсулфенил, 2-алкил-1,3-оксазолини, 4-алкил-5-оксо-4,3оксазолидини, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксолани, триетилстанил, три-а-бутилстанил; амидите или хидразидите нак.я-диметиламино, пиролидинил.липеридинил, о-нитрофенил, 7-нитроиндолил, 8унитротетра-хидрохинолил, р-бензенсулфонамид, хидразиди,N-фенилхид- 20 раввд, яд-диизопропилхидразид, Предпочитани са бензхидрил, t-бутил, р-нитробензил, р-метоксибеизил и алил.

Като лесно хидролизируеми естери на съединенията с формула I трябва да се подразбират тези съединения, чиято карбоксилна/и/ група/и/ е/са/ под формата на лесно хидролизируеми естерни групи. Примери за такива естери, които могат да бъдат от стандартен тип, са нисшите алканоилокси-алкилни естери /като ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-ацетоксиетил и 1 -пивалоилоксиетил естер/, нисшите алкоксикарбонилоксиалкилни естери /като метоксикарбонилоксиметил, 1-етоксикарбонилоксиетил и ι-изопропоксикарбонилоксиетилов естер/, лактонилните естери /фталидил- и тиофталидилестера/, нисшите алкоксиметилови естери /метоксиметиловият естер/ и нисшите алканоиламинометилови естери /ацетамидометиловият естер/. Други естери /напр. бензиловите и цианометиловите/ също могат да бъдат използвани. Други примери за такива естери са следните: (2,2-диметил-1-оксопропокси)метилов естер; 2-[(2-метилпропбкси)карбонил]-2-пентенилов естер, 1-метилетокси)-карбенил бкси етилов естер, 1-1С(циклохексилокси)карбонил]окси]етилов естер, 1-(ацетилокси)етилов естер, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-

4-ил)метилов естер, и 3,3-диметил-2-оксобутилов естрр. Желателно е тези лесно хидролизируеми естери на съединенията от настоящето изобретение да могат да се превръщат в свободната карбоксилна група на съединенията, например в карбокси-групата в позиция I и в карбокси-групата - COOR^.

Примери за соли на съединенията с формула I са дефинирани като фармацевтично приемливи соли по-горе.

Съединенията с формула I, както и техните соли и лесно хидролизируеми естери могат да бадат хидратирани. Хидратирането може да бъде осъществено по време на процеса на получаването им или може да стане постепенно в резултат на хигроскопичните свойства на първоначално безводен продукт.

Съединенията от настоящето изобретение са приложими като антибиотици със силна и широкоспектърна антибактериална активност. Те също притежават добри абсорбционни свойства при пероралко приложение.

Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат използвани като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати за ентерално /перорално/ приложение.Съединенията, съгласно изобретението,могат да бъдат прилагани,например: перорално, под формата на таблети, обвити таблети, драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или яуспенсии, или ректално под формата на супозитории.

- 21 Фармацевтични препарати, съдържащи тези съединения, могат да бъдат получени по познати методи, известни от нивото на техниката, например чрез смесване на инградиентите в дозирана форма заедно с подходящи нетоксични терапевтично съвместими твърди или течни носители, и по желание, обичайните фармацевтични адюванти.

Предвижда се и на края съединенията да бъдат включени в състави на подходящи перорални или парентерални дозирани форми· Съставите от това изобретение могат да съдържат като опционяи инградиенти някое от различните помощни средства, които обикновено се използват за получаването на фармацевтични препарати· Например при формулирането на настоящите състави в желаните перорални дозирани форми, може да се използват като подходящи инградиенти пълнители, като копреципитиран алуминиев хидроксидкалциев карбонат, дикалциев фосфат или лактоза; като разпадащи агенти - царевично нишесте; като омазняващи агенти са талк,калциев стеарат и други подобни. От само себе си се разбира, че дадените тук подходящи инградиенти са посочени само примерно и, че изобретението съвсем не се ограничава с тяхното използване. Други подобни помощни вещества, които са добре известни от нивото на техниката, могат да бъдат използвани при осъществяване на това изобретение.

Подходящи като такива носители са не само неорганични, но и органични вещества. Така за таблети, обвити таблети, драже и твърди желатинови капсули могат да бъдат използвани напр. лактоза, царевично нишесте или техни деривати, талк, стеаринова киселина или нейни соли. Подходящи носители за меки желатинови капсули са растителни масла, парафини, мазнини и полу-твърди и течни полиоли /в зависимост от природата на активната субстанция, обаче за меки желатинови капсули не се изискват носители/· Подходящи носители за приготвянето на разтвори и сиропи са например; вода, полиоли, захароза, инвертна захар и глюкоза. Подходящи носители за супозитории са природни или втвърдени масла, парафини мазнини и полу-тещни или полиоли.

Като фармацевтични помощни вещества се препоръчва използването на обичайните консервиращи средства, солубилизиращи агенти, стабилизатори, умокрящи агенти, вмулгиращи вещества, соли за променяне на осмотичното налягане, буфери, обвиващи вещества и антиоксиданти.

.22·

Съединенията с формула I и техните соли или хидрати могат да се използват за парентерално приложение и за тази цел, за предпочитане са изготвени в препарати под формата на лиофилизати или сухи прахове за разреждане с обичайни агенти като вода или изотоничен разтвор на обикновена сол.

В зависимост от природата на фармакологичноактивното вещество фармацевтичните препарати могат да съдържат съединението, използвано за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания при бозайници, хора и животни в дневна доза от около 10 мг до 4000 мг,особено от 50 мг до 3000 мг,като често в съответствие с известните дози от нивото на техниката дозирането се съобразява в съгласие с възрастта и условията на W бозайниците и вида на заболяванията, които ще бъдат третирани.

Дневната доза може да бъде прилагана в единични дози или да се раздели на няколко. Може да се предпище една единична доза от 50 мг,100 мг,250 мг,500 мг, 1000 мг. и 2000 мг.

Изследвани са избрани съединения от настоящето изобретение.

Ин витро активността е определена чрез минималната инхибиторна концентрация при спектър на микроорганизми чрез метод на агарово разреждане в Мюлер Хинтонов агар.

Следните съединения са изпитани:

А : [6Е-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) [(карбокси-метокси) имино] ацетил) амино] -3-[[Ί -(2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-Зр пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло [4.2.0~j окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

ONa

-23В: [6R-[3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-.ΑΜΗΗ0-4-тиазолил) [(карбокси-метокси)имино| -ацетил] амино} -3- [(3-(2-флуороетил)-2-оксо-3пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]

окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

ch₂ch₂f

С : [бВ-[3(Е),6а,7Р(2)]]-7-[[(2-.^АмйН°-4-тиазолил)[(карбокси-метокси имино] ацетил] амино]-3-[[ 1-циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден] -метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.01 окт2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

D: [6Β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3- ЕС1-циклопропил-2-оксо-3 -пиролидинилиден] -метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2,θ3 окт-2-ен-2-кар-

о

-24Е: [6Е-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-уАмино-4-тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3- £[1*г(2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина

F : [бК-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] (2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

G : 6R-[3(E),6а,7р(2)]]-7-[[(2-/Амино-4~тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3-Ц1-метбкси-2-оксо-3-пиролидинилиден? метил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2. о] окт-2-ен-2-кар-

Н: 6Е-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-.Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3- [Ь-фенил-2-оксо-3-пиролидинилиден)- метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

I : 6Е-[3(Е),6а,7Р(г)]]-7-[[(2-;Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3- [[ι -(4-метоксифенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2ен-2-карбоксилна киселина

J : 6Е-[3(Е),6а,7Р(2)11-7-ГГ(2-.Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- [Ь-(1,1 -диметилетил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0; окт-2-ен2-карбоксилна киселина

ю К: [6Е-[3(Е),6а,7р(г)]]-7-[[(2-.Амино-4-тиазолил)(хидроксиимино)ацетил] амино] -8-оксо-3-[[2-оксо-1 -(3-пиридинил) -3пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло|4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

L: [6Е-[3(Е),6а,7р(г)]]-3-[[1-Алил-2-оксо-3-пиролидинилиден) ме тил]

К( 2-амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

М: [6Е-[3(Е),6а,7Р(г)]]-7-[К2-Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- £[1 -цианометил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил -8-оксо-5-тиа-1 -аз абицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбок-

N: [6К-[3(Е),6а,7р<2)]]-7-[[(2-.Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3-((1 -циклопропилметил-2-оксо-З-пиролидинилиден]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-

0: [6Е-[3(Е),6а,73(2)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-3-У[2-оксо-1 -(2^пропинил]-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

-Zl-

P: [6К-[3(Е),6а,73(2)]]-7-Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-З- [[2-оксо-1 -(2-пиразинил)-3-пиролидинилиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбок-

Резултатите са представени по-долу:

Стойности на минимална ияхибираща концентрация

	A	B	C
Е. coliATCC 25922	0.0625	0.0313	0.0313
Е. coliTEM-1	0.0625	0.0313	0.0313
Staph, aureus Smith	8	8	8
Staph, aureus ATCC 29213	16	16	16
Prot. vulgaris ATCC 6380	<0.0156	<0.0156	<0.0156
Ps. aeruginosa ATCC 27853	8	4	4
Ps. aeruginosa 5712	8	4	4
Str. pneumoniae 6301	0.0625	0.0313	0.0625
Str. pyogenes 4	0.125	0.125	0.125

Антибактериален спежтър (М1С, μ. g /ml)

	D	E	F	G	H	I	J	Cefdi --•-4	Ceftri
Saureus 6538	0.5	0Л	0.5	0.5	0.5	0.5	1	0.5	4
S.aureus 734 MRSA	16	8	8	16	8	8	16	>32	>32
S .pyogenes B15	<0.06	£0.06	£0.06	£0.06	£0.06	£0.06	<0.06	£0.06	£0.06
S .pneumoniae Q19	<0.06	£0.06	£0.06	£0.06	0.12	£0.06	0.12	0.25	£0.06
S.agalactiae QK44	0.25	0.25	0.12	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	<0.06
S.viridans group 016	1	1	0.5	0.5	1	0.5	1	2	0.25
EJaecaiis 6	1	1	1	1	0.25	0.25	2	8	>32
L.monocytogenes BK23		4	2	2		2		16	>16
H.influenzae 1	0.25	0.25	0.12	0.12	0.5	0.25	0.25	0.5	<0.06
M.catarrhalis RA21	8	16	8	16	>16	>16	16	1	1
N.meningitidis 69480	<0.06	£0.06	£0.06	<0.06	0.12	<0.06	0.12	£0.06	<0.01
E.coli 25922	<0.06	0.12	<0.06	£0.06	0.25	0.12	0.5	0.25	<0.06
K.pneumoniae 418	<0.06	0.12	£0.06	£0.06	0.12	0.12	1	0.12	£0.06
E.cioacae 908SSi	0.12	0.25	0.12	0.25	0.5	0.5	2	32	0.25
E.cloacae 908R	8	16	16	32	16	32	8	>32	>32
CJreundii 902	<0.06	0.12	0.12	£0.06	0.5	0.25	0.5	16	0.25
CJreundii 43	2	4	4	4	4	8	4	>32	32
P.mirabilis 2117	<0.06	£0.06	£0.06	<0.06	£0.06	0.12	0.12	0.12	<0.06
P. vulgaris 1028	1	1	2	2	2	2	0.5	1	0.12
M.morganii 6H-137	<0.06	£0.06	£0.06	<0.06	£0.06	<0.06	0.25	8	<0.06
S.marcescens 69438	0.5	1	0.5	1	1	1	1	16	0.25
P.aeruginosa 27853	8	16	32	32	32	>32	>32	>32	16
X.maltophilia 1AC739	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32	>32
Acinetobacter sp.51-156	16	16	16	8	32	32	>32	>32	32
BJragiiis ATCC25285		8						32	16
P.asaccharolyticus 29743		£0.12						£0.12	0.25
C.difficile ZH1		8						32	>32

⁴Цефдинир: 6R -(6,γβ(z) -7-(2-Амино-4-тиазолил)(хидроксиимино Пацетил] амино] -3-етенил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.Ο]окт-2-ен-2-карбоксилна кис елина ¾eφτpиaκcoн: t6R-(6X,7fl(Z)]] - 7-fГ(2-Амино-4-тиазолил) (метоксиимино)ацетил] амино] -8-оксо-З- [[(1 ,?,5,б-тетря.хитгро-2-метил-5,6-диоксо-1,2,4-триазин-З-ил)тио]метил]-5тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Антибактериален спектър минимална инхибиторна концентрация (MIC, pg/ml)

<п »S О са	CO CD CO ся Я ¥2 <м co	<0.06 1 <0.01	CO CD CD CO q01flN10 ONOlfl ааЗяЗяаЗаЗзт
ф О 3	CO о ю ю « й о « ci Ο Λ VI Ο О см 00 Т=ч	co s J
Оч	co о <м ю ад т-ч ю из 0 00 VI О О ГН ό ·4*	Ю Ю d oo o	co co qjojo <м (M q ^00000(Ν0^^®^$
О	CO CD o o ю ό ό Ά Μ^νίνίΟΟΝΟί	0.25 4 0.25	CO co co q <M <M q q ^idi-iSd^^ioo^ir-4oo^??S
Й	co co ο ο q ο ό OOOVlVlOrHi-H·^	0.25 8 0.25	co co co O C4 (Μ O IQ Ο (V. d ’“I d d · d co ¢9 co VlOHCOO^VlOViOH A A
2	co co Ο Ο U3	CD Sooi	co co co q <m lq o q ^0Η^ό®^®?·ψοοΛοο
	co co o o ю	co dooi	co co co co Ο (M Ю Ο Ο O cq
	co ο ся d d q η oo νι ο ο r-ι гч oo	8SS Ο Λ VI	(M <M <M <M (M (M Η Η H rH r-< rd „
	S. aureus 6538 S. aureus 734 MRSA S. pyogenes B15 S. pneumoniae Q19 S. agalactiae QK44 S. viridans group 016 E. faecalis 6 L. monocytogenes BK23	H. influenzae 1 M. catarrhalis RA21 N. meningitidis 69480	CO 2? CO i « €Ο«ί§δ«3 ФЕбОйеа ’‘ЯЙ^СЯ^ •SsisSMO® 2 «.So ©a 3 2 2 ® - :2 S ® Я r cj 200 § δ 2^ я IHilWlW 8 S.^’ScSi §Ί S g gl.| W W Η Η O б Ач* Ач’ S Й Pk Η <

Антибактериален спектър /продължение/

оз

ч SJ	4 Ф	O' a
. Ен	o	s
CD ί	Si	§
	ca	4
Ο	Щ	s
щ	4	EH
§	Si o	CD Д·
s:	4	co
sj	o	Z—>
o	XD	o
у	СЦ	a
o	aS	s
Оч	«	s
4	1	S
s;	02 1	Si
	o
	a	a
	ф 1	o Eh
s	02	CD

Ин витро актиьАост срещу избрани видове (_ид/тр

Ceftria Yrtn*	4 16 2-16	CM CM CM co cn cn Λ Λ Λ	0.5 1 £0.1-2	co f M· —			>32 >32 32->32	>32 >32
Cefdinir 1	1 2 0.5-4	>32 >32 32->32	co 1 Г“ ό CM M· V|	4 <0.1-8	8 16 <0.12-128	8 32 1-64	CM co <? co —	CM cn co £ — co	0.25 0.5 0.25-0.5
	1 2 0.5-2	CM co см cm ώ co co·-	0.25 0.5 £0.12:0.5	1 И O ο VI	00 1 CM Τ- Ο CM M- V|	M· 1 in CM CM ό	co CM *· Д	4 2-32	8 16 2-32
-	Ш in in ό ό ό	CM co <0 CM co r— СП —	m CM o CM CM CM ό ό ό V| V| V|	in ο CM tn — ™ q O V|	’'t CM ON VI	0.5 1 0.25-1	in in ό ό VI- VI	10 * 6 CM V|	8 16 1-64
X		CM co co co ώ					co in — — $
o	1 1 1-2	16 16 8-16	0.25 0.5 £0.1-0.5	tn ό 1 CM Ηό O VI	CO CM Q CM CM VI	0.5 2 0.25-2	CM in in ό ό V|CM v|	co 1 —	4 16 1-32
u.	0.5 1 0.5-1	CO 1 00 co co		0.5 £0.12-0.5			1 2 0.5-2	2 1-16
Ш	1 1 0.5-1	co co co co	0.25 0.5 £0.12-0.5	0.5 0.25-0.5	1 CM q CM CM v|	0.5 2 0.25-2	CM 1 — CM —	4 1-16	4 16 1-16
Q	1 1 0.5-1	CM co co co ώ	0.25 0.5 £0.12-0.5	1Л O txi ю5 O VI	0 I CM q CM CM vl	1 2 0.25-2	CM 1 — CM —	4 1-32	4 16 1-32
	Ο Ο £ tn ф D> Ο U £ S S5 *v X 2 oc	2 S & U O £ = = co Σ Σα	ο o £ m φ O> O U C я = <0 2 X os	2 & Q C ~ CO 2 ce	o o ® Σ Σ 2.	2 2 & (J O £ ΣΣα	2 8 & Ο O £ ΣΣα	MICS0 Range	° £ 2L ςς2
Medium	μ CO X 2	x 3 2 5	K CD 2	IsoB + 20% serum	IsoB	1	MHA	MHA	CO o -fi
	S.aureus MSSA	S.aureus MRSA	S.pneumoniae PEN-R	S.viridans group	E.faccalis	E.faedum	M.catarrhalis

к

МНА: Mueller Hinton Agar IsoB: Isosensitest Broth

- 32 Активност ин виво

Индуцирана е септицемия при порода Швейцарски албиносови мишки (Jbm MoRo .несъдържащи специфични патогени/; с тегло от 16 до 20 Г.Biomedical Research Laboratories,Fiillinsdorf Швейцария/. Мишките са инфектирани чрез интраперитонеално инжектиране на разредени еднонощни култури на тест-организмите. Дозите за бактериално заразяване са 4-10 кратни на броя на организмите, необходими за унищожаване на 50$ о^етретираните животни за 48 часа.

Изпитваните съединения се прилагат перорално и подкожно I и 3 часа след бактериалното заразяване. За третирането на заразяване с Pseudomonas aeruginosa ВА се дава една допълнителна доза 5 часа след заразяването. Контрилните и третираните групи при всяка доза се състоят от по 5 мишки всяка.Петдесет процентната ефективна доза в милиграми за кг/ се изчислява чрез сравнителен анализ, описан от Finney (Finney D.J. 1978, Statistical method in bioligical assay, 3rd ed, Charles Griffin & Co.,Ltd..London).според степента на преживяемост на четвъртия ден след заразяването.

Ефективност срещу системни инфекции при мишки

Организъм	A I	r	B 1	C	Цефиксим
Streptococcus pyogenes 15	0,8	no	0,5 no	0,78no	2,0 no
Escherichia coli 25922		no	no	no	no
Pseudomonas		ПК	ПК	ПК	—

aeruginosa ВА ¹Цефиксим: [би -[6a,7fi(Z)Jl-7-[[(2-Амино-4-тиазолил)(карбоксиметокси)имино] ацетил'] амино] -3-етенил] -3етенил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен2-карбоксилна киселина *

^перорално

3подкожно

Цефтри аксон	<2 sc	0.9 po <0.01 sc
>§§·	<1 sc	1.8 po <1 sc
—>		o Q. OJ Λ
—	<1 sc	4.5 po <0.3 sc
X	<0.5 sc
ω	<1 sc	S. υ “· ω CO e_ ra| 0 <51 V
Ll_	<1 sc	<0.1 sc
UJ	<1 sc	3 po 0.07 sc
Q	<1 sc	3 po <0.1 sc
	S.aureus Smith	E.coli 25922

-34Съединенията с формула I съгласно изобретението, както и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати или лесно хидролизируеми естери могат да бъдат получени съгласно изобретението чрез (а) третиране на съединения с формула р

в коятоR и η

са както са определени по-горе,

или техен естер или сол с ацилиращи агенти, или за получаването на съединение с формула I, в която R и/или R² може да съдържат свободни амино, хидрокси или карбоксилни групи се разцепват защитените амино,хидрокси и/ или карбоксилни групи или се редуцира нитро-групата до амино

ПЕ h . -Р в която R е водород или карбоксилна защитна група, R е като R¹ и R^s е като R², при положение, че поне едно от следните условия е изпълнено:

R^h е защитна карбоксилна група,

R^f е остатък, дефиниран в R¹ и имащ нитро, защитена амино,защитена хидрокси и/или защитени карбоксилни група/и₀

R^s е остатък, дефиниран в R² имащ нитро,защитена амино, хидрокси и/или карбоксилна група/и.

или тезни соли, или за получаването на лесно хидролизируеми естери на съединение с формула I се подлага карбоксилна киселина с формула I на съответната естерификация, или за получаването на соли или хидрати на съединение с формула I или хидрати на тези соли се превръща съединение с формула I в сол или хидрат или в хидрат на тези соли₀

- 35 Реакцията на съединения IID с ацилиращи агенти, съгласно пункт /а/ може да се осъществи по известен начин. Карбоксилната група в съединения IID може да бъде защитена,например чрез естерификация до образуването на лесно разцепващ се ес* тер като силилов естер /напр. триметилсилилов естер/ или бензхидрилов естер. Карбоксилната група също може да бъде защитена под формата на един от горепосочените лесно хидролизируеми естери. Също така, карбоксилната група може да бъде защитена чрез образуване на сол с неорганична или третична органична основа, като триетиламин. Наличните амино-групи в ацилокси агента могат да бъдат защитени. Възможни защитни групи са например защитни групи, които се разцепват чрез кисела хидролиза/напр.трет.бутоксикарбонилни или тритилни групи/ или чрез основна хидролиза /напр. трифлуороацетилната група/. Предпочитани защитни групи са хлороацетилната, бромоацетиланата и йодоацетилната групи, особено хлороацетилната група. Последните посочени защитни групи могат да бъдат отцепени чрез третиране с тиокарбамид. 7-Амино-групата в съединен ния UDMOxa да бъде защитена например чрез силилна защитна група като триметилсилилната група.

Примери за ацилиращи агенти, използвани в пункт /а/ са халиди /напр. хлориди,бромиди и флуориди/, азиди,анхидриди, особено смесени анхидриди със силни киселини, реактивни естери /напр. N-хидроксисукцинимидни естери/ и амиди /напр, имидазолиди/.

** При реакцията на 7-амино съединение с формула iid с карбоксилна група или нейно реагиращо функционално производно, напр. свободна карбоксилна киселина може да реагира с горепосочен естер на съединение с формула iid в присъствието на карбодиимид като дициклохексилкарбодиимид в инертен разтворител като етил ацетат, ацетонитрил, диоксан, хлороформ, метилен хлорид, бензен или диметилформамид, и след това естергната група може да бъде откъсната. В горната реакция могат да бъдат използвани оксазолиеви соли /напр.Ж-етил-5-фенил-изоксазолиум-3-сулфонат / вместо карбодиимиди.

Съгласно друг вариант сол на киселина с формула iid /напр. триалкиламониева сол като триетиламониева сол/ реагира с функционално производно на карбоксилна киселина,както е споменато по-рано в инертен разтворител/един от горепосочените/.

- 36 Съгласно друг следващ вариант кисел халид, за предпочитане хлорид,на карбоксилна киселина реагира с амин с формула 1Ю. За предпочитане реакцията се провежда в присъствие на киселиноотнемащ агент.например в присъствие на водни алкали, за предпочитане натриев хидроксид или в присъствие на алкален метален карбонат като калиев карбонат или в присъствието на нисш алкиламин като триетиламин. Като разтворител за предпочитане се използва вода,обикновено в смес с инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран или диоксан. Реакцията може също да се проведе в апротичен органичен разтворител като диметилформамид, диметилацетамид,диметилсулфоксид или хексаметилфосфорна киселина-триамид. Когато се използва силилирано съединение с формула ИВ реакцията се провежда в безводна среда.

Когато една амино група, присъстваща в ацилиращия агент няма нужда да бъде защитена, благоприятни алтернативи за ацилиране включват използването на 2-бензотиазолилов тиоестер или

1- хидроксибензотриазолов естер на карбоксилната киселина.Напр.

2- бензтиазолиловият тиоестер може да реагира със съединение в инертен органичен разтворител като хлориран въглеводород,метилен хлорид; в ацетон, етилов ацетат или в смес от тези разтворители с вода. 1-Хидроксибензотриазоловият естер може да се използва за реакция на карбоксилната киселина с 1-хидроксибензотриазол и карбодиимид, особено тг.и-дициклохексилкарбодиимид или №,>-диизопропилкарбодиимид в инертен органичен разтворител, за предпочитане метилен хлорид, диметилформамид тетрахидрофуран, ацетонитрил или етилов ацетат.

Реакцията на 7-амино съединението с формула IID с карбоксилна киселина или неин реактивен дериват е удобно да се прожда при температура около -40°С и +60°С, например при стайна температура.

Вариант /б/ на метода за получаване от настоящето изобретение включва депротекция /отделяне/ на защитните амино,хидрокси или карбоксилни групи, присъстващи в съединение с формула не може да се осъществява по следния начин:

Отделяне на амино защитните групи

Възможни амино-защитни групи са.£ези, използвани в пептидната химия, такива като алкоксикарбонилна група,напр} -бутокси карбонил; заместена алкоксикарбонилна група ^трихлороетоксикарбонил и др, подходящо заместена аралкилоксикарбонилна група, напр. р-нитробензилоксикарбонил или бензилоксикарбонил,

- 37 ’IW³' една аралкилна група като тритил или бензхидрил, или халогеналканоилна група като хлороацетил, бромоацетил,йодоацетил или трифлуороацетил.

Предпочитани защитни групи са t-бутоксикарбонил (t-BOC) и тритил.

Амино-защитните групи могат да бъдат отцепени чрез кисела хидролиза / t-бутоксикарбонилната или тритилната група/,напр. водна мравчена киселина или чрез основна хидролиза / трифлуороацетилната група/. Хлороацетилната, бромоацетилната и йодоацетилната групи се отделят чрез обработване с тиокарбамид.

Амино-защитни групи, които са способни да се отцепват чрез кисела хидролиза за предпочитане се отделят с помощта на нисша алканкарбоксилна киселина, която може да бъде халогенирана. Използват се най-често мравчена и трифлуорооцетна киселина. Реакцията се провежда в присъствие на ко-разтворител като халогениран нисш алкан, напр. метилен хлорид. Киселата хидролиза обикновено се провежда при стайна температура, макар че би могла да се осъществи и при малко по-ниска или по-висока темпео ратура /напр. температура около -30°С до +40 С/. Защитни групи които могат да се отцепват при основни условия обикновено се хидролизират с разредена водна сода каустик при 0 С до 30°C. хлороацетилната, бромоацетилната и йодоацетилната защитни групи могат да бъдат отцепени с тиокарбамид в кисела, неутрална или алкална среда при около 0°С до 30°С.

Отделяне на хидрокси защитните групи

Възможни хидрокси защитни групи са тези, които обикновено са известни от нивото на техниката, например

-за защита на хидроксиимино групи (R³ = водород в съединения с формула III) , обикновено тритил, нисш алканоил, но за предпочитане се използват ацетилна, тетрахидропиранилна групи

-за защита на хидрокси групите R² обикновено се използват бензилни или р-нитробензилни защитни групи.

Тези защитни групи се отделят по следния начин:

-тритил в кисели разтвори като мравчена киселина при 0 до 50°С или триетилсилан в трифлуорооцетна киселина при около -20 до 25 С;

в органични разтвори на солна киселина при -50 до + 2б°С.

- 38 -ацетил със слаби неорганични основи като натриев бикарбонат в етанол/вода при около 0 до 50°С;

-тетрахидропиранил със слаби органични киселини като р-толуенсулфонова киселина в алкохол, например етанол, при около 0°С до кипене на сместа;

-бензил,р-нитробензил с водород или водороден донор като циклохексен или циклохексадиен и катализатор като Pd/c в разтворители като алкохоли, дихлорометан, етилов ацетат, оцетна киселина, диметилфуран и др. или смеси от тях при окодо 0 до 50°С.

Отделяне на защитни групи при карбокси-функцията

Като естерни защитни групи може да се използва естррна форма, който лесно може да бъде превърната в свободна карбоксилна група при меки условия, като естерната защитна група може да бъде избрана от t-бутил, р-нитробензил,р-метоксибензил, бензхидрил,алил и др.

Тези защитни групи могат да бъдат отделени по следния начин:

бензхидрил	трифлуорооцетна киселина с анизол, фенол,крезол или триетилсилан при около -40°С до стайна температура; водород с Pd/с в алкохол като етанол или тетрахидрофуран; вр^ -етерат в оцетна киселина при 0 до 50°С;
бутил	мравчена киселина или трифлуорооцетна киселина с или без анизол,фенол,крезол или триетилсилан и разтворител като дихлорометан при около -Ю°С до стайна температура;
р-нитробензил	натриев сулфид в ацетон/вода при около 0 до стайна температура; или водород с pd/c в алкохол като етанол или в тетрахидрофуран;

р-метоксибензил мравчена киселина при около 0 до 50°С; или

алил	трифлуорооцетна киселина и анизол, фенол, или триетилсилан при около -40°С до стайна температура: паладий /0/ катализирана реакция на трансалкили-

- 39 ране в присъствие на натриева или калиева сол на 2-етилхексанова киселина,(виж (J.Org.Chem..1982.47.587 )

Вариант /в/ на метода за получаване в настоящето изобретение също включва редуциране на нитро групата, присъстваща в R^f или R^s до амино група. Тази редукция може да се проведе по известен метод,например чрез прибавянето на натриев дитионат в подходящ разтворител като тетрахидрофуран или вода при температура между 0°С до 100°С. Други методи включват третиране Сснатриев хидроген сулфид в смес от алкохоли с ацетон или толуен при температура от стайна до температура на кипене на сместа:обработване с железни пълнители в ледена оцетна киселина цри 0°С до точката на кипене на сместа; третиране с натриев борохидрид в алкохоли при около -40°С до стайна температура; третиране с катализатори като Pd/C и или циклохексан, или циклохексадиен или водород във вода, алкохоли, дихлорометан, ТХФ, диоксан, оцетна киселина, ДМФ при около 0 до 50°С.

За да се получат лесно хидролизируеми естери на карбоксилните киселини с формула Г в съответствие с вариант /с/ на метода представен от настоящето изобретение, карбоксилна киселина с формула I за предпочитане реагира със съответния халид, за предпочитане йодид, съдържащ желаната естерна група. Реакцията може да бъде ускорена с помощта на основа като алкален метален хидроксид, алкален метален карбонат или органичен амин, като триетиламин. Естерифицирането се провежда за предпдр^^ §_а инертен органичен разтворител като диметилацетамид, хексаметилфосфорна киселина, диметил сулфоксид или най-вече диметилформамид. Реакцията се провежда при температура около 0 -40 С.

Получаването на соли и хидрати на съединенията с формула I или хидратите на тези соли в съответствие с вариант /д/ на метода, представен от настоящето изобретение, може да се осъществи по известен сам по себе си начин, например чрез реакция на карбоксилна киселина с формула I или нейна сол с еквивалентно количество от желаната основа, най-добре в разтворител като вода или органичен разтворител /етанол, метанол,ацетон и др/ Съответно, образуването на сол се извършва чрез прибавянето на органична или неорганична сол.Температурата, при която се осъществява образуването на сол не е критична. То се провежда обикновено при стайна температура, но може да бъде и при температура ο θ малко по-висока от стайната, например при 0 С до +50 С.

Получаването на хидрати обикновено става автоматично по време на производствения процес или като резултат от хигроскопичните

- 40 свойства на първоначално безводния продукт. За контролираното производство на хидрати, напълно или частично безводна карбок· силна киселина с формула I или нейна сол се оставя на влажна атмосфера /например при около +10°С до +40°С /.

Следващите реакционни схеми I и 2 илюстрират метода за получаване на продуктите, съгласно изобретението.

Охзш . 3

О)

Схема 1 или 2 ♦ 3 - 4

Реакцията на известен 2-цефем алдехид (1)или З-Дефем алдехид (2) .където R^r е карбокси защитна група, както е дефинирана в рЛ по-горе и Ρ?θ е амино защитна група с реагент на Wittig .илюстрирана чрез срруктура 3, което води до получаването на купелуващия продукт 4. Реакцията се провежда в присъствие на основа, която е или неорганична база /натриев или калиев хидроксид, натриев или калиев карбонат и др,/,органична база /третични амини/, органолитиум като бутил литиум или фениллитиум, или епоксид като 1,2-бутиленоксид. В случай когато се използва неорганична основа, * предпочитани разтворители са вода и водно-смесим разтворител /ацетон, тетрахидрофуран или алкохоли и др./; коянто се използва органична основа -инертен разтворител като метилен хлорид, хлороформ, бензен, тетрахидрофуран; когато се използва органалитиум -бензен или тетрахидрофуран; и когато се се използва епоксид - той е самият епоксид / 1_у2-бутиленоксид/. Температурата ма реакцията е около -20°С до 80°С. Предпочитаните условия са илюстрирани в примерите.

В една обикновена реакция на Wittig «съгласно схема t, Е изомерът е преобладаващият продукт. Неизменно, образуват се по-малко от 10% z-изомер, като количеството зависи от реагентите и условията.

-*· 5

Съединение 4 се превръща в сулфоксид 5 с оксидиращ агент, който може да бъде водороден пероксид или перкиселина, за предпочитане в-хлоропербензоеяа киселина. Температурата е от около -20°С до стайна температура и може да се използва всеки подходящ разтворител, за предпочитане хлориран въглеводород или бензен.

5ι-6

Деоксигенирането на сулфоксид 5 ое провежда в присъствие фосфорен трибромид в диметилформамид или в смесен разтворител от диметилформамид и N-метилацетамид. Реакционната температура е около от -40°С до около 0®С.

-* 7

Защитните групи r* и r^{1 0} се отделят и условията на реакцията са в зависимост от природата на защитните групи, Когато R¹⁰ е t-бутоксикарбонил и R^r е бензхидрил.използва се трифлуорооцетна киселина при температура около -2CfC до около стайна температура /около 22°С/.

-^8

Ацилирането на съединение 7 може да се проведе с органична киселина, която се активира с известни реагенти, за предпочитане тионил хлорид, оксалил хлорид, джциклохвксилкарбодиямид, бис- бвнтиазолил-(г) дисулфид* н-хидрокси бвнзотриазол или 2-хало-я -метилпиридиниева сол. Реакцията се провежда с или без основа /органични или неорганични основи/ в зависимост от метода на активиране и от голям брой ражаворители като вода и водно-смесим разтворител, до инертни разтворители като хлороформ, диметилформамид /ДМФМ=или даметилсулфоксид /ДМСО/, Ако е необходимо групата може по-нажатък отделена от защитната група при подходящи за това реакционни условия.

8-^9

2-Карбоксилната функция на съединението 8 се превръща в метаболитш естери, които са лесно хидролизируеми жн виво. може да бъде всеки такъв естер, известен от нивото на техниката чрез естерифициране пю съответния алкохол на r^p или чрез обработване със съответния халид на r^p и основа; предпочитаните естери са илюстрирани в примрите. Ако е необходимо r3 групата може да бъде депротектирана чрез подходящи реакционни условия за отделяне на защитни групи.

Схема 2 ♦ 11 — 4

Съединение 4 може също да бвде получено от сол на Wittig 10 и кето-лактамьт и при подобни увловия на тези от реакция 1 или 2 + 3 .

Следващите реакции от 4 до 9 са същите, като тези, описани в Схева 1

В обратната реакция Hawittig съгласно схема 2 /която за предпочитане ое прилага при 4-членни пръстени/ съотноше45 името z/E изомери обикновено варира мевду 4:1 и 1:1

Обикновено разделянето на Z и Е изомери един от друг се осъществява по известни методи като хроматография на сойка гел в подходящ разтворител или смес от разтворители като етилацеввт n-хексаи, метилен хлорид или техни смеси.

Карбоксилната защитна група Н^г в Схеми 1 и 2 и може по желание да бъде запазена до получаването на продукт (8) и после да бъде отцепена. Деокисляването на сулфоксида /стадий δ -^6/ може да бъде забавено до получаване на продукти 8 или 9 в Схеми 1 и 2, например да се проведе като последен стадий. Реакцията на wittig според Схеми 1 и 2 може същр да бъде забавена, а именно 3-формил цефалоспорин (1) или (2) се ацилира по аналогия на 6-^7-^8 и после се подлага на реакция на Wittig аналогично на Схеми 1 и 2. 3 тези реакции карбоксилната защитна група R^r трябва да е на лице и после след реакцията на Wittig да бъде отцепена.

Хетероцикличните реагенти (3) и (11) в Схеми 1 и 2 за предпочитане се получават съгласно реакционни схеми 3,4 и 5. Трябва да се отбележи, че 5- и 6-членните хетероциклични пръстени (п « 1 или 2) са получени за предпочитане съгласно схема 3 или 4 и по-нататък се процедира съгласно схема . От друга страна, 4-членните хетероциклични пръстени ( п« 0) за предпочитане се получават съглавно схема 5 и по-нататък се процедира по схема 2.

4* ’

-46СхбмаЛ

Br Br J*

Вг^мЛ соа ihr

(3) (4)

ИЛИ n=l 2

R2 _.както е дефинирано по-горе

Ph = фенил ^!*Й|И08»^;

- 47 *

Процесите по схема 3 се провеждат както следва:

до 2

Известните дибромо киселинни хлориди (1, п«1, 2) могат да бъдат превърнати в амиди (2) с подходящи амини или аминохидрохалиди и неорганични основи като натриев или калиев хидр роксид, натриев или калиев карбонат и др, органични основи като натриев метоксид или третични амин като триетиламин, диихопропилетиламин и др· Реакцията се провежда в среда от двуфазен разтворител като вода/дихлорометан или вода/хлороформ и др, когато се използуват неорганични основи. Когато се използват органични основи или третични амини, предпочита се инертен разтворител като метилен хлорид, хлороформ, бензен, тетрахидрофуран и др. Реакционната температура е

С ОКОЛО -Ю°С до 100°С.

до 3

Циклизиране на N-заместени дибромоамиди (2) може да се осъществи ода обичайни кжохжххххх условия на фазов каталитичен трансфер и се използва катализатор Dwex 2x10 ,тетраалкиламониеви соли, краунови естери и др, с основи като воден натриев или калиев хидроксид, натриев или калиев карбонат и др.

Съответно, силни основи като натриев хидрид, литиев диизопропиламид, калиев t-бутоксид могат да бъдат използвани в разтворители като тетрахидрофуран, дихлорометан, диметоксиетан или диетилетер при реакционна температура между -78¾ ^W и +80°С.

до 3

Директното превръщане на киселинните хлориди в бромолактами е възможно когато първата фаза( 1 до 2) се провежда в смес от двуфазен разтворител като вода/дихлорометан или вода/хлороформ и др. заедно с натриев или калиев хидроксид като основа. Катализатор като Dawex 2x10 тетраалкиламаниеви соли, тетраалкилариламониеви соли, краунови етери и др, се прибавя когато амидът(2) се е образувал според анализа от ТСХ или HPLC. Температурата е около 0 и 5СРС.

до 4

Трифенилфосфониевите соли /4/ могат да се получат чрез вбработване на бромолактамите с трифенилфосфин в разтворители като тетрахидрофуран, толуен, бензен, етилацетат, дихлорометан, дихлороетан, хлороформ и др, при температура между 0 и 150*С,

TBDMSO

R20 = нисш алкил--Qn^panKHJbQ,apH^Q,; или^

-CO-Y-S02-;

или o\V

TBDMS = v-бутилдиметилсилил

Ms = ме зил —

Методът по схема 4 се провежда както следва:

до 2

Известният 3-трет. бутилдимвтилоилилокси-пиролидин-2-он (J, Org. Chem· 55,3684,(1990) (1) се ацилира, сулфонира или алкилира със съответните киселинни халиди, сулфонил халади или алкил халиди като се използуват неорганични основи като натриев или калиев хидроксид» натриев или калиев карбонат, или основи като натриев или калиев хидрид, органолитиум като бутиллитиум, фениллитиум, диизопропиламид или третични амини като триетиламиня!диизопропилетиламин. Реакцията се провежда в разтворител вода или водяо-смесим разтворител: ацетон, тетрахидрофураи, или алкохол като метанол или етанол когато се използуват неорганични основи. В случай на използване на хидриди, органолитиеви основи или третични амини, предпочитани са инеррни разтворители като метилен хлорид,хлороформ, бензен, тетрахидрофураи и др. Температурата на реакционната среда е от -78°С до 150®С· до 3

Защитната група на (2) може да бъде отделена чрез стандарини методи, известни от литературата, като третиране с борен трифлуорид етерат в разтворител от халогеяирая въглеводород като хлороформ или метилен хлорид; с тетрабутил амониев флуорид в органичен разтворител като тетрахидрофураи; с калиев флуорид в 18-краун-етер в органичен разтворител като метилен хлорид или тетрахидрофураи; или о Dcwex W-X8 в метанол, и всичките обработки се провеждат при стайна температура.

до 4

Хидрокси групата на може да бъде превърната в мезилат с мезилхлорид и разтворител като хлороформ, дихлорометан, дихлороетан, тетрахидрофураи, диоксан и основа като натриев хидрид, тряетиламин, диизопропиламин. Температурата на реакционната среда яоже да бъде от -80®С до 150¾.

до 5

Мезилатът «) може да бъде превърнат в бромид чрез тетрабутиламоииев бромид или тетраалкил- или тетраалкил- 51 ариламониев Дромид в разтворител като ДОФ, ДМвО, тетрахидрофуран, диоксан, метилен хлорид, хлороформ, бензен я др. Температурата на реакционната среда е около -Ю°С до 150°С.

до 5

Алтернативно алкохолът (» може директно да се превърне в бромид с дибромотрвфенилфосфоран в разтворител като dmf, dmso «тетрахидрофуран, диоксан, метилен хлорид, хлороформ, бензен и др. Температурата на реакцията е окяло -Ю°С до I50QC.

до 6

Трифенилфосфониевата сол (б)може да се получи чрез обработване на бромо-лактам (5) в разтворител като тетраС хидрофурая, толуен, бензен, етилацетат, дихлорометан, дихлороетан, хлороформ и др, с трифенилфосфин при температура около (PC до 12(РС.

(4)

CONHR² (2)

(3)

R2 - както е дефинирано преди това

- 53 Процесите в схема 5 се провеждат както следва:

1до 2

Амидите (2) могат да бъдат получени по известни от литературата методи от известен дибромо-киселинен хлорид. (1) ( J. Org. Chem. BO, 780, (1955))

ДО 3

Метилен-азетидиноните (3)са получени аналогично по известни методи (J.Chtm. Soe,0hem.C<Hmmm_>f903 (1978)) чрез обработване на 2 с основа като натриев или калиев хвдроксид, натриев или калиев карбонат и др, при обичайни условия на фазов трансфер като са използва тетраалкил- или тетраалкилариламониеви соли или Dewax 2х|0 като фазово-трансферен катаС лизатор. Могат да се използват разтворители като тетрахлорометан, дихлорометан.дихлороетан и др. при реакционна температура около - 1(ЯС до 5(Я С.

3,Ж,<.....

Кетонът (4) може да бъде регенериран чрез озонолиза в разтворители като дихлорометан, етилацетат, метанол или техни смеси с или без прибавяне на пиридин, калциев карбонат. Реакцията се провежда при температура между -78° С до 0°С.

Алтернативно,(4) може да се получи чрез окислителни агенти като перйодна киселина, калиев или натриев /мета/пррйодат, натриев или калиев пррманганат и др . с осмиев тетраоксид или рутениевтетраоксид в разтворители като тетрахидрофуран, диоксан, алкохоли, ацетон с прибавянето на вода.Реакционната температура може да варира от +15°С до 50°С.

Производството на изходните материали и реактивите за тях за получаването на крайните продцкти от настоящето изобретение се илюстрират в следващото описание, означено като Получавания ι« 18” . После следват Прриери I -29, които илюстрират производството на крайните продукти на настоящето изобретение.

В примерите· които следват, за крайните продукти са използвани две различни номенклатури, две от които са официални както следва:

_ Chemioal Abstracts Servlo·,P.O.Box 3012,Columbus, Ohio 43210

- Beilstain-Instltut ftlr Literatur der organischen Chemie, Varrentrappstraase 40-42,Carl-Bosoh-Haus D-бООО Frankfurt (Main) 90

За по-лесно илюстриране крайният продукт от пример 21 е дефиниран по-долу съгласно двете номенклатури:

Кемикъл Абстрактс: [6R-[3(Е) _t6a_t7fl(Z)] ] -**7-[[ (2-Амино-4-

3-|(1 —циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилидей) метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло (4.2.0) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Байлщайн: (6R,7R) -7-(( Z) -2-( Амино-тиазол-4-ил) -2хидроксиимино-ацетиламинб] -3~[( © -4 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илидвнметил] 8-оксо-Ь-тиаи -азабицикло[4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина • 55 *

Получаване ι рац-2,4-Дибромо-м-(2,2,2-трифлуороетил)-бутанамид

181 г <1,3 Mel) 2.2,2-Трифлуороетиламин хидрохлорид се разтварят в 165 мл вода, и се прибавят 840 мл дихлорометан. Сместа се охлажда до 0°С и силно се разбърква. За 14 минути се прибавя разтвор на 312 г (1,18 Mol) 2,4-дибромобутанова киселинен хлорид (Ж. Med.Chem., 1587,30, 1995 ) в 165 мл дихлорометан.След това се прибавя разтвор на 109 г (ΐ,γι Mol) ЦаОН в 165 мл вода, така че температурата да стигне между 7 и Ю°С и при тази температура разбъркването продължава още 4 часа. Накрая фазите се разделят. Водната фажа се екстрахира двукратно с 200 мл дихлорометан. Събраните органични слоеве се промиват веднъж с 300 мл 0,5 М HCI, веднъж с 300 мл 5% раятвор на натриев бикарбонат и веднъж с 300 мл разсол и се суши на магнезиев сулфат. След изпаряване ₽а разтворителя се получава твърдо безцветно вещество .Добив 268 г /69,5%/ IR (КВг): 1670, 1556 ©пГ¹

MS (EI): 328 (!!♦)

Съгласно процедурата, описана в предишния пример,следните съединения са получени допълнително:

N-Алил-2,4-дибромо-бутирамид

IR (Him): 1660

MS (КТ) t 204 (М-Br) (R, 3)- 2,4-Дибромо-н-проп-2-инил-бутирамид NMR (DMSO-dg)t «2.39 (2H,q): 3.18 (1H,i)_t

3.57 (2H,m)i 3.91 (tH,m)_t

4.52 (1H,t)| 8.91 (1Н,ЪгЛ) (R, S)- 2,4-Дибромо-Я -цианометил-бутирамид

IR (KBr)t 2245, 1665, 1537

MS (EI)t 285 (Mtl)· (R, S)- 2,4-Дибромо-я -пиридин-4-илбутирамид (R,S) -2,5-Дибромо-пентаноил хлорид

Kiarm. Bull. 20, 1225, (1982)] • 56 (й,3)*2,5-Дибромо-пентанова киселина 2,2,2-трифлуороетил-амид , IR (квг) t 1бб>

ms (El) » 341(м*) (к,з)-2,5-Дибромо-пентанова киселина циклопропиламид IR (Or)» 1652 MS (El) I 218 (M*Br)* (R, S)-2,4-Дибромо-»-пиразин-2-ил-бутмрамид

IR (Or)» 1698 ora“¹

MS (El)I 321 (M) (R, 3)-2,4-Дибромо-миклопропилметил-бутирамид

C IR (Or) I 1651

MS (El)» 298 (M ♦ H)· (R, s)-2,4-Дибромо-я- (2-циано-етил )-бутирамид IR (Or)» 2240, 1661, 1546 MS (El)» 299 (M ♦ H)*

Получаване 2 /а/ рац-3-Бромо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-2-пиролмдон

268 г (о,82 Mol) рац-2,4-дибромо-я-(2,2,2-трифлуороетил) бутанамид се разтварят в 2 л дихлорометая и 950 мл 50% разтвор натриев хидроксид и се прибавят 26,8 г 2x10.

-- Сместа се разбърква силно за 1,5 часа при стайна температура.

След това сместа се излива в 2 л ледена вода и фазите се разделят. Водният слой се екстрахира двукратно с ] л дихлорометан, а събраните органични слоеве ое промиват веднъж с 1 л вода,веднъж с 1 л 10% разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя при 50¾ се получава безцветно масло, което се използва в следващия стадий без пречистване. Добив 190,7 г /95% /.

IR (Филм )» 1717, 126?

MS (EI)j 245 (Μ*)

Съгласно описаната в предишния пример процедура са получени допълнително следните съединения:

· рац-3-Бро>ю11>-циклопро1ЦоЛ2-Ш1ралмдикон

Мякроанализ : изчисл. С 41,20 н 4*94 N 9,86 Вг 39,19 яамвр. С 40.85 Н 5*05 N 7*01 Sr 39.77 (R,8)-1 -Алил-8-бромо-пирилвдяя-2-он

IR ( ФИЛМ), ^49

MS (EI)t 203 (R, s) -З-Бромо-1-(5-мвтилизоксазол-З-ил )-пиролвдин-2-оя IR (Or): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 ma*¹ MS (El)> 244 (M-1), 165 (M-Br) (R, з)-3-Бромо- 1->пиридин-2~ил-пиролидин-2-оя IR (Or): 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 em“¹ C MS (KT)« 240 (M-1), 161 (M-Br) (R, s )-3-Бромо-1-пиридин-3-ил-пироладин-2-он

IR (Or): 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 om*¹ MS (El): 240 (M-1) (й,3)-1-(3-Бромо-2-оксо-ш1ролидан-1-ил)-оксазоладин-2-он IR (Or): 1760, 1713, 1218 ma*¹

MS (EI)t 249 (M)i 169 (M-Br) (R, д)-3-Бромо-1-(5-трифлуорометил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил пиролидин-2-он

IR (KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 mn*¹

MS (El): 315 (M-H); 236 (M-Br) w

(R, S )-3-Бромо-1-тяазол-2*ял-пиролвдяя-2-оя IR (Or): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 mn“¹ MS (El)I 246 (M-H) (R, S >3-Бромо- 1-проп-2-ияил-пиролвдин-2-он

NMR [DMSO -D_g] $ . 2,20 (1H,m); 2,56 (1H,m)

3,32 (1H,t)| 3,46 (2H,m);

4,08 (2H,ia); 4,70 (1H,m).

СмвС OT (RfS)-H (SR)—*-3-6pOMO-1-[(R_tS) -1,1-ДИОКСОтвтрахидро-тиофен-3-илд-пиролвдин-2-он

IR (Or): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 ma*¹

MS (El)I 202 (M-Br) * 58 (R,S)-3-EpoMO-1 - 6-метокси-пиридия-З-ил -ПИрОЛИД1Н-2~ОН IR (KBr)t 3431» 296·» 1695, 1501» 1419, 1288 в»*’

MS (IX)t 270 (M*H) (R, S)-З-Бромо-1 -пиридин-4-ил-пиролидин-2-он (R,S) -З-Бромо-4 42,2,2-трифлуоро-втил) -шшврмджи-2-он IR ( )t 1760 MS (и)| 859 (**) (R,s)-З-Бромоч -циклопропил-пиперидин-2-он

IR /Филм/: 1658 MS (EI)t217 (M*) (R,3) -3-БромсМ -пиразии-2-ил-пиролддин-2-он

IR (KBr)t 1707 em*¹ MS (BI)I 241 (M) (R,S) -З-Бромсн -циклопропилметил-пиролддин-2-он

IR /Филм/: 1700 MS (BI)I 189 (M*0₂H₄) /,/ (. V ~3-Бплмо-2-О1соо-пипаяия»и-1 -мацетонмтрил

1426 г( 39,7 имам) (И,з)-2,4-Д«броио-и-ДЖвиом.т«1бутирамид се прибавят на малки порции към суспензия от 1,14 г ( 47.5 mmol) натриев хидрид в 50 мл ТХФ при 0°С под аргон. Реакционната смес се разб?рква 2 часа при 0°С и после 2 час при стайна температура и се излива в 260 мл наситен разтвор на амониев хлорид· Получената смес се екстрахира с дихлоромвтнн / 2 х 150 мл/. Събраните органични слоеве ое примиват със 150 мл разсрл, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват.Остатъкът се пречиства чрез хроматография на силика гел, като се използва етилацетат/ п-хексан 2:1 като елюент. Добив 6,52 г IR (KBr)t 2245» 1709 cm*¹ _ / 81%/

MS (И) 1 202 (Μ*)

Съгласно описаната в предишния пример процедура, са получени допълнително следните съединения:

• 59 · (R, S) -3-( 3-Бромо-2-окоо-пиролидин-1 -ил)-пропионитрил

IR (Филм )t 2249, 170

MS (El): 216 (Μ*)

Получаване 3 рац- р-Оксо-1 -( 2,2,2-трифлуороетил)-пиролидин-З-ил] трифенил-фосфонивв бромид

189 г (0.77 Mol) рац-3-Бромо-1-(2,2,8-трифяуороетил)2—пиролидмн се разтварят в I л толуен и се прибавят 222 г (0.85 Mol) трифенилфосфин. Сместа се кипи на обратен хладник цяла нощ в атмосфера от аргон докато започне продуктът да се утаява. Тогава сместа се охлажда до 5®С и леко кафеникавите кристали се отфилтруват. Те се разбъркват двукратно в I л ТХФ, фцдтруват се, сушат се под вакуум при 50°С. Добив 308 г, /79% / безцветни кристали.

¹H-HMR (CDd₃)t 6 [ppm J 2,17 (a,1H)| 3,2-3,5 (т,ЗН)|3,93(<М,1Н)|

4,24 a,1H)| 6,91 (а,1Н)| 7,б0* 8,03 (аром., ,в,15Н)

IR (КВг): 1690 em*¹ J MS (ISP): 428,3 (M*)

Микроанализ: C^HggBrP^NOP изчисл. C 56,71 H 4,36 N 2,76 намер. C 56,64 H 4,37 If 2,60

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

(R,S) -£1 -Циклопропил-2-оксо-пиролидин-3-ил)трифеш1лфосфониев бромид

Микроанализ: изчисл; с 64,39 н 5.40 » 3.00 р 6.64 Вг 17.73 намер: а 64.12 н 5.48 м 2.69 Р 6.56 Вг 17.36 (R, s)-(1 Ч 5-Метил-изоксазол-З-ил) -2-оксо-пиролидин-Зил^-трифенил-фосфониев бромид

MS (ISP): 427.5 (Μ*)

IR (КВг)I 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 om*¹ (R,S)-(2-Okco-I-пиридин-2-ил-пиролидин-З-ил)-трифенилфосфонивв бромид • бо *

MS(ISP): 423.4 (Μ*)

IR (KBr): 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 am*¹ (R,S) -(2-0ксо-1 -пиридин-З-ил-пиролидия-З-ил) -трифеяилфосфониев бромид

MS (Σ8Ρ): 423.4 (ϊ*)

IR (КВг): 1693» I486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm*¹ (R,S)- 2-0ксо-1-С2-оксо-оксазолидия-3-ил)-пиролидин-3-ил трифенил фосфониев бромид

MS (ISP)ί 431.4 (M-Br)

IR (KBr): 1774» 1711, 1439, 1111 o»*¹ (R,s) - 2-Okco-i -(&-трифлуорометил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) диролидин-З-ил -трифенилфосфониев бромид

MS (ISP): 498.4 (M-Br)

IR (КВг): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 βηΓ¹ (R,s)-(2-Okcoh -тиазол-2-ил-пиролидин-З-ил)-трифенилфосфонивв бромид

MS (ISP)I 429.5 (M-Br)

IR (KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 em*¹ (R,s)-1-(£яял-2-оксо-пиролидин-3-1Л)-трифенил-фосфониев бромид MS (ISP): 466,3 (M+H)·

IR (KBr): 1685 em*¹ (R,s)-(2-Okco-i-проп-2-иклл-ииролидии-3-ил)-трифеяилфосфониев бромид

MS (ISP): 384.3 (Μ*)

IR (KBr): 1690 am*¹ (R,8)-(1-Цианометил-2-оксо-пиролидия-3-ил)-трифенилфосфониев бромид

MS (ISP): 385.4 (M*)

IR (KBr): 2240, 1695 an*¹

Смес от (R,S)- и (R,8)-1- (R,3)-1,1-диоксо-твтрахмдротиофея-3-ил)-2-оксопиролидия-3-ил -трифенил-фосфониев бромид MS (ISP): 464.4 (M-Br)

IR (KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 «в*¹

- 61 · (Н,3)-С1-(6-Метокси-плрадин-3-ил)-2-оксо-11иролвдия-3-илЗтрифемл фоофояиев бромвд

ИЗ (ISP)» 453.4 (М-Вг)

IR (КВг)» 1688, 1602, 1493, 1437 вт*¹ (R, з)-(2-0ксо-1-пиридия-4-ил-пиролвдия-З-ай)-трифенилфосфонивв бромвд (R.S )-(2-0ксо-1-(2,2,2-трифлуоровтил)-шшеридйЯ-3-ил трифеяил-фоофониев бромвд

MS (ISP)» 442.4 (Μ*)

IR (КВг)» 1747 (R, 3 )-(4-Циклопропил-2-оксо-пиперндин-3-ил) -трифенвдфосфонивв бромвд

ИЗ (BI)» 400«2 (М*)

XR (КВг)» 1638 (R,s)-2-0kco-i -пиразин-2-ил-пиролидия-З-ил) -трифенилфосфониев бромвд

MS (и»)| 484.? ей¹

ΪΗ (КВг)» 1S97 ran“¹

Смес ОТ (R)- и (8)-(1“ЦИКЛОПрО11ИЛМвТИЛ-2-ОКСО-11ИрОЛВДИН3-ил)-трифенил-фосфонивв бромвд

MS (ISP)» 400.4 (Μ*)

IR (КВг)I 1679 (R,s) -fl -(2-цианоетил) -2-оксо-пиролвдия-З-ил] -трифеяилфосфояиев бромвд

MS (ISP)» 399.4 (Εί*)

IR (КВг)» 8244, 1688, 1639 «Г¹ (R,S) -(2-Оксоч -фенил-пиперидин-З-ш^-трифеяил-фосфоииев бромвд MS (ISP)t 436.4 (Μ*) IR (КВг)» 1645» 1437 cm*¹

Получаване 4

TiiflCTM II ιΐΧ |”7| ΐιίι.....Д (R,s) -34 tert -Бутил-диметил-силаннлокс^р)-^·^ 4-метнлфенилсулфонил) -пироладин-2-оя

- 62 16 г (0.070 mol) от (R,S)—3—(tert—бутил—диметил—силил— окси -пиролидин-2-он (J. Org. Chem. 55, 3684 (1990) се разтварят в 150 ма ТХФ и се охлаждат до -78°C. Ва части се прибавят 3 г /0.077 мол/ натриев хидрид и суспензията се разбърква 30 минути. После се приканва разтвор на 14.7 г /0.077 мол/ толуен-4-сулфохлорид в ТХФ /тетрахидрофуран/ за 30 минути и сместа реагира I час при -78¾ и цяла нощ при 0¾. След това се прибавят внимателно няколко мл вода и разтворът се изпарява. Остатъчното жълто масло се смесва с 300 мл етилацетат и се промива два пъти със 150 мл вода, ведаъж със 150 мл разсол и се суши над магнезиев сулфат.След концентриране на органичната фаза, остатъкът се разбърква със смес от 100 ми n-хексан и 40 мл диетилов етер, охлажда се до 0¾ и събраното твърдо вещество се филтрува и суши. Добив 17,6 г /68%/ безцветни кристали.

MS (Ϊ8Ρ): 354 (M-CHj)

IR (KBr)t 1742 от*¹

Съглаию описаната по-горе процедура са получени доаълнително следните съединения:

(R,s)-(З-трет-Бутил-диметил-силанилокси)-2-оксо-пиролиДИНДИН-1-ЛЛ -оцетна кишшша трет.-бутилов естер

NMR (DMSO-dg)j 0-0 (бН,е)|0.78 (9Н,в), 1.32 (9Н,8),1.67 (1Н,т)

2.25 (1H,m)| 3.20 (2H,m)_t 3.79 (2Н,М)| 4.22 (1H,t)

Получаване 5 (R, з )-3-Хидрокси-1 -(4-метил-фенилиулфонил )-пиролидин-2-он

15,86 г (0.043 т©1|(В,8)-3-трет-Бутил-диметил-слланилокси)-1-(4-метил-фенилсулфонил)-пиролидин-2-он ое разтварят в 250 мл хлороформ и се третират цяла нощ с 16 мл борен трифлуорид етерат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се нагласява на pH 7 с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира два пъти с 300 мл дихлорометан. Събраните органични фази се промиват три пъти с 300 мл вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Полученият твърд продукт се разбърква 2 часа в диетилов етер, охлажда се и се събира след филтруване. Добив 7,27 г /66,4% /.

IR (KBr)t 1731 cm*¹

MS (BI)t 256 (Μ +H)* • 63 t Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени допълнително следните съединения:

(R, 8)-(з-Хидрокси-2-оксо-пиролидин-1-ил)-оцетна киселина трвт.бутилов естер

IR (КВг): 1740, 1688 em*¹ MS (Βϊ) ι 142 (M-OC₄H₉) 159 (1-0^)

Получаване 6

Ζ·Ζ·Τι in ft··

Метансулфонова киселина (Н,3)-1-(4-метил-фенилсулфонил)—2—оксо-пиролидин-3-ил естер

7,2 г /28,2 ммол/ (Н,3)-3-Хидрокси-1-(4-метил-фенилсулфонил)-пиролидин-2-он и 4.7 ма /33,8 ммол/ триетиламия се разтварят в 100 мл дихлорометан и се охлаждат до 0®С. Прибавят ое бавно 2,6 мл /33.8 ммол/ метан сулфохлорад и сместа се разбърква 30 минути при 0 ~5®С и после sa I час при стайна температура. После сместа се промива веднъж с по 100 мл вода, разредена солна киселина» 5% натриев бикарбонат и вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се разбърква с диетилов етер, твърдият продукт се събира чрез филтруване и суши. Добив 8,14 т /87%/.

IR (КВг): 1751 еаГ¹ MS (КГ) 269 (M-SO₂)

Съгласно процедурата, описана в предияния пример, допълнително са получени следните съединения:

(R,s)-(3-Метилсулфояилокси-2-оксо-пиролидин-1-ил)оцетна киселина трет-бутилов естер IR (КВг): 1739, 1702 «а*¹

MS (EI): 220 (M-t-BuO)

Метансулфонова киселина (R,8)-1-(4-метоксмбензомл)-2оксо-пиролидин-3-ил естер

Получаване 7 (R, S) -З-Бромо-1 -(4-метил-фенилсулфонил) -пиролидин-2-он

	- 64 - 8,1 г /24,3 ммол/ метансулфонова киселина (Н,з)-1-(4метил-фенилсулфноил)-2-оксо-пиролддин-3-илов естер и 8,4 г /29,2 ммол/ тетрабутиламвниев бромид реагират в 60 мл ДМФ при 80°С за 3 часа· Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 300 мл етилацетат.Остатъкът се промива три пъти с по 150 мл вода,, вяднъж със 150 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и веднъж с разсол. Органичната фаза се суии над магнезиев сулфат, концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография на силика гел /елюент п-хексан етилацетат в съотношение 4:1/. Добив 5.57 г /72%/. IR (КВг)» 1738 ет*1
	ИЗ (НС)» ?53 (М-30г) Съгласно процедурата, описана в пр.динм пример, са получени допълнително следните съединения: (R, s)-3-Бромо-1-(4-метокси-бензоил)-пиролидин-2-он mm 8DMS0~dg)όLpprnl >»МСя^1Н)с>«74 (m,1H|.3<83 (я.ЗН) 3.87 (и,2Н)? 4.90 (dd,1H), 7.0 (d,2H),,7.62(4,2Н) (1,3)-(3-Бро1ю-2-окоо-пиролвдин-1- илЬоцетна киселинатрет-бутилов естер mm (DMSO-Dg)i 1.42 (9Η,β), 2.20 (1H,m), 2.61 (1H,m) 3.38 (2H,m)13.95 (2H,dd)> 4.69 (1H,m) Получаване 8
Μ	(R, 3)- 1- (4-Метил-фенилоулфонил )-2-оксо-пиролидия-8-ил трифенил-фосфониев бромид 5,5 г /17,28 ммол/ (н,з)-3-Бромо-1-(4-метил-фенилсулфонил)-пиролидин-2-он се разтварят в 80 мл ТХФ и се прибавят 5,4 г /20.74 ммол/ трифенилфоофин. Сместа се кипя на обратен хцдник 72 часа. Твърдото вещество се събира чрез филтруване и судж..Добив 6,4 г /64 %/ IR (КВг) I φίί,ΗΐΓ1 MS (133) 1 300.3 (М+ И) Съгласно процедурата, описана в предишния пример,са получени допълнително следните съединения:

-(4-Мегокси-бензоил) -2-окоо-пиролидин-З-ил) -трифенилфосфониев Дромид

IR (КВг)г 1725, 1684 от“¹

MS (XSP)i 480 (м·) (R,з)-(1-трет-Бутокси|арбонилметил-2-оксо-ш<ролидмн-3ил)-трифенил-фосфояиев броммд

NMR (DMSO-dg) f [ppm] 1,39 (я,9Ю| 2,38 (m,1H)i 2,62 (m,1H)i

3,31 (m,1H)| 3,55 (в,1Н)| 3,89(·,2Η)| 5,72 (m,1H)|7,7-7,9(m.15H)

ДоДДаванв 2

З-Бромо-2-бромометилчг-фенил-пропионамдд

2,45 г /10 ммол/ З-Бромо-2-бромо-метилпропионова киселлна J. org. Chtm. 20, 780 (1955) θ^β кипят иа обратен хладник в среда от 2 мл тионил хлорид за 3,5 часа. Излишекът от тионил хлорид се отделя под вакуум и остатъкът двукратно ое изпарява с 3 мл толуен. Остатъкът се разтваря в 5 ма бензен и ое приканва към разтвор на 2 мл /22 ммол/ анилин в 25 ма бензен при 10 -20°С. След 4 часа към суспенсията се прибавят 50 ил евклацетат, и сместа ое екстрахира о по 25 мл 0,¾ HCI, вода, 5% разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичната фаза ое суши над магнезиев сулфат и се идпарява под вакуум. Твърдият остатък се прекристализира из хлороформ.Добив 1,93 г / 602 /. Т.т. 143-144°С.

Микроанализ ₁ Br^NO изчисли 37.42, И 3.45 М 4.36 Вг 49.78 намерено: 0 37.57 Н 3.56 М 4.19 Вг 49.96

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, оа получени допълнително следните съединения:

3-Бромо-2-бромоетил-1 Ч 2,2,2-трифлуоро-етил) -пропионамид

Получаване 10

Метилек-¹-фенил-аветвдия-2-он

- бб -

с

16.05 г /50 ммол/ 3-Бро>«)-2-бромомвтил-к-фвяил-проплоншал ое разтварят в 250 мл дихлорометан и ое прибавят към раятвор от 30 1* натриев хидроксид в 30 мл вода. Към сместа се прибавят 1,6 г бвязилтриетиламониев хлорид и се разбърква силно 7 часа. После суспензията ое излива в 200 мл етилацетат и органичните фази се разделят, промиват ое двукратно със 150 мл вода и ое сушат над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя води до получаването на 8,3 г маоло, което ое пречиства чрез хроматография на оилика гел /елюент: дихлорометан/. Дабив 8.0 1* / 100% /. Т.т. 57-5^С. Микроанализ: c1oh$no изчисл: с 75.45 н 5.70 м 8.80 намер: с 75.06 Н 5.76 JT 8.71

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, получени оа допълнително следните съединения: З-Метилен-1 -( 2,2,2-трифлуоро-етил) -азетидин-2-он IR (КВг)ί 1740 от”1 MS (ЕТ)t 165 (М) Получаване 11 1 -Фенил-азетидия-2,3-дион 800 мг /5 ммол/ метиленц -фенлл-азетидин-2-он ое разтварят в 50 мл етилацетат и ое охлаждат до -7(? С. За 15 минути през разтвора ое пропуска озон и после кислород за! часа. Прибавят се 0,5 мл диметилоулфид и разтворът се разбърква 1,5 часа при -7(РС. Температурата ое повишава до (Рс и се прибавят 25 мл вода. След 5 минути органичната фаза ое разделя и екстрахира с по 50 мл разтвор на натриев тиофулфат и 50 мл разтвор на железен сулфат и после ое суши над магнезиев сулфат. Разтворителят ое изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография на силика гел /елюент бензен/. Добив «4 мг А4,5%/,ТЛ. «5Ч<7°С. Съгласно процедурата, описана в предишния пример, са получени допълнително следните съединения:

- 67 1- 12,2^2-Трифлуоро*етил)-азетидин-2,3-дион

IR (KBr)t 1838, 1774 ож*¹

Микроанадиз: жзчисл: с 35.94 н 2.41 N 8.38 намер: 0 36.18 и 2,66 N 8.17

Получаване 12 [ 6R* (3(s) ,6а,Тв]]*7- [[(1 »1-Димет1КтгоЯсж)карбонжл] амино] -3- [(1-метокси-2-оксо-3-пиролидиниляден )метил ]-8-оксо-5-«а -1-азабицикло [4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксилна киселина дифенжлметилов естер

1,0 г /2,0 / Менилметил [бМба,70)]-7-[[(1»1диметилетокси )карбонил] амино] -3-формил-8-окоо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат, рац-(1-метокси-2-оксо3-пиролидинил)-трифенилфосфонивв бромид 1,08 г /2,43 тМ / 80 мл 1,2-дихлоровтан и 1,20 мл /8,67тМ / триетиламин ое смесват и се поставят на предварително загрята до 60% маслена баня и ое иагрява 1 час. Летливите вещества ое отделят под вакуум и остатъкът се разтваря в 50 мл дихлорометан и се промива о вода / 2 х 10 мл/. Дихлорометаиовият разтвор αβ суши (На^зОд) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силика гел /7:3 етилацетат/ п-хвксан / до получаване на 0,50 г /40% / от цитираното съединение.

NMR (200 MHb,CDC1₃) Я.45 (s,9H),2.72 (m 1H),3.35 (m_t2H)

3.82 (e,3H),5.21 (d,111),5.26 (·,1Η) 5.28 (ж,1Н),5.4О(ж,1Н)

6,54 (·,1Η),6.84 (·,1Η),6.9Ο (t,1H), 7.23-7.30 (m,10H)

Съгласно процедурата, описана в предишния пример оа получени допълнително следните съединения:

£6R-[3(E) ,6а,70))-7- {[(1,1-Диметилетокси )карбонил] амино j-8-оксо-З- [ (2-оксо-З-пиролмдинилиден )метшГ) -5-тиа-1-азабициклоГ4.2.01окт-3-ен-2-карбоксиляа киселина дифенилметилов естер ^{L J}

KMR(2OO MHB.CDCip 6l.4f(e,9H),2.W (ж 2H),3.24(m,2H) 5.20(d,2H) 5.30(a,1H),5.40(m,1H),5_t82(e,1H),6.56(e,1H),6.87(e,2Hf7.28(m,10H) [ 6R-p(E),6a,7S)}-7- [[(1,1-Диметилетокси)карбонил] амино]

3-1 (1-метил-2-оксо-3-пиролидииилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1нзабицикло [4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов UiratlOO ΜΗΒ,αηαΐ,Ι δ 1.47(в,9Н),2.75(и,2Н),2.95{«,ЗН)’зП8(т,2Н) Я.92 M.tTTl я.ЯтМ КЛлЛ мй £ ...» _ .

- 66 · [бВ-13(Е),ба,78)>7- f ((1,1-Димвтилвтокси)карбонил]амяио]-8-оксо3- [(2-0KC0-1- (фенилметокси )-3-пиролидишишдая метил]-5-тла-1азабицикло [4.2.0 ]окт-Ж-ен-2-карбоксилна ииселина дифенилметилов OR (too МНв.СВИЛ s естер ³ 5Ί.48 (а,9Н),2.62 (в,2Н), 2«99(в,2Н),5.04(я,2Н)

5.24 (4,2Н), 5.40 (a,1H),6.53 (e,1H),6.85 (я,1Н),6.80(^,1Н),7ЛЗ I6R-I3(E) ,6a,781)-7- [[ (1, 1-Диметилетокси )карбонил] амино j-8-OKodr 3- 1(2-оксо-1-фвН1л-3-пиролидинилвден метил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-3-ен~2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

HMR (200 ΜΗβ,ΟΟΟίρ S 1.45 (я,9Н),2.82 (т,2Н),3.б2 (a,2H),5.27(d,1H) 5.33 (я,1Н).5.30-5*40 (m_f2H),6.60 (я,1Н), 6.87 (я,1Я), 7,0 (t,1H)

7.25 (а,13Н), 7.72 (d,2H)

[6R-[3(E),6a,78]j -74((1, 1-Диметилетокси )карбоянл] амино j-3(4-[(1,1-диметилетокси )карбонил]фенил]-2-оксо-3-пиролидиниллден метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабициклоГ4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксиляа киселина дифенилметилов естер ⁴

RMR (200 МНя,С1ХП₃)Л 1.48 (я,9Н), 1.60 (я,9Н), 2.82 (a,2H),3.60 Й,2Я), 5.27 (4ЛЯ), 5Л0 Й.1Н), 5.41 (а,2Н). 6.60 (я,1Н) 6.87 (я,1Н), 7.0 (t,1H), 7.26 (в,10Н), 7.78 (d,2H), 8.02 (d,2H) [6R- (3(E) ,6a, 78))-3-( (1-(2,4-Днфлуорофенм)-2-окео-3-пиролидинилиден] метил] -7-Ц (1,1-диметилетокси)карбонлламинсг) -8-оксо-5-тиа1—азабицикло(4.2.0]окт—3—ен—2—карбоксмлна киселина дифен|£||£ллов I6R*[3(B),ба,78))-7-[[(1 ,1-Диметилетокои)карбонил) амино]-3-[[1((4-нитрофенил)-2-оксо-3-пиролидиниляден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло[4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксмлна киселина дифенилметилов естер

IMR (200) ΜΗβ,ΟΟΟΙ.) & 1.46 (в,9Н),2.89 (a 2Н), 3.65 (a 2Н), 5.28 (а,1Н), 5.32 (я,1Н), 5.35-5.42 (в,2Н), 6.68 (я,1Н), 6.88 (я,1Н), 7.05 (t,1H), 7.23 (а,10И), 7.92 (d,2H), 8.28 (d,2H) [6R-[3(E), 6а, 78))-7-(((1,1-Дмитилетокси)карбоши)амиисп-3-[|^ (4-метоксифенил)-2-оксо-3-пиролидиниляден| метил] -8-окао-5-тиа1-азабицикло[4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов £6R-[3(E),6a,78^-7- 1С(1 Л -Диметилетоксл) карбонил] амино] -3ш- [(4-нитрофешЦ метокси] -2-оксо-3-пиролидинилвден| метш| -8-

5-тиа-1-азабициклог4.2.01 окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер ^L

RMR (200 KHe.ODCip ϊ 1.47 (β,9Η),2.70 (a 2Η), 3.22 (m,2H), 5.13 (я,2Н), 5.22 (d,1H), 5.27 (я,1Я), 5.30*5.42 (а.2Н), 6.58 (я,1Н) 6.87 (я,1Я), 6.93 (t,1H), 7.30 (в,10Н), 7.63 (d,2H),8.24 (d,2H)

-69[6В-[6а,7РБ-7-[[(1,1-Диметилетокси) карбонил] амино] -3- [£1 фенил-2-оксо-З-пиперидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа^ -азабицикло [4 <, 2. 0)окт-3-ен-2-карбоксилна киселина дифеяилметилов-естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.45 (s, 9Н), 1.63,1.82 (m 2Н), 2.38,2.58 (m, 2Н),

3.52,3.68 (m,2H), 5.18 (s, IH), 5.30 (d, IH), 5.32-5.44 (m, 2H), 6.35 (s, IH), 6.85 (s, IH), 7.35 (m, 16H).

[6R-[3(E), 6а,7рБ-7-[[(1,1-Диметилетокси) карбонил] амино] -3-(0 - 0[(1,1 -диметилетокси) карбонил]-1-метил-етил]-2-оксо-9-пиролидинилиден)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.43 (s, 9Н), 1.45 (s, 9Н), 1.47 (s, ЗН), 1.57 (s, ЗН),

2.80 (m,2H), 3.35 (m, 2H), 5.19 (d, IH), 5.29 (d, 2H), 5.40 (m, IH), 6.56 (s, IH),

6.85 (s, 2H), 7.30 (m, 10H).

(ЕХ6Н,7В)-2-Бензилхидрилоксикарбонил-4-[3-(7-ФегФ-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-З-илметилен)-2-оксо-пиролидин-1-ил]-1-метил-пиридиниум йодид /от деметилното производно с

ПЦКВг): 1784,1716,1518 cm'¹ метилйодид в ДМФ при стайна температура/

CH₂CO₂t-Bu

OCH₃

Горепосочените междинни съединения също могат да бъдат получени съгласно процедурата, описана в Пример 2«

Получаване 13 [6R-[3(E), 6а,7р]]-7[[(1,1-Диметилетокси) карбонил] амино] -3-[0(1,1-диметилетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа -1-азабицикло£4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

1,73 г.'raclw fl, 1 -Диметилетил -2-оксо-З-пиролидинил) -трифенил фосфониев бромид (3,58 шм) и 7 мл безводен тетрахидрофуран се смесват и охлаждат на ледена баня. Прикапват се 1,6 М n-бутил литий в 2,09 мл (3,34 mM) η -хексан и се разбърква за I 1/2 часа при тази температура. Към тази смес се прикапват i,I6 г (2,39 тМ) дифенилметилов(бн-(6а,7В)]-7-[С(1,1диметилетокси) карбонил] амино] -3-формил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло 4.2.0 окт-З-ен-2-карбоксилат в 5,5 мл тетрахидрофуран при температура на ледена баня, последвано от разбъркване I f/2 часа на тази баня. Реакционната смес после се изсипва в 60 мл разсол и 200 мл етилацетат и се разделя.Органичният

-72Остатъкът, получен след отделяне на сушилния агент и разтворителя се пречиства чрез колонна хроматография на силика гел използвайки като елюиращ разтворител 2:1 η -хексан/етилацетат. Фракциите от продукта се събират, разтворителят се отделя и остатъкът се обработва с 3:1 η-хексан/етилацетат до добив и, 0,99 г /70,8$/ от цитирания продукт.

NMR (200 MHz, CDCI3) 51.42 (s, 9Н), 1.44 (s, 9Н), 2.70 (m, 2Н), 3.30 (m, 2Н),

5.18 (d, 1Н), 5.30 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), and 7.20-7.40 (m, 11H).

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6β-[3(Ε),6α,7β]]-3-[(1- Циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил -7-[Τ(Ί ,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5-гТиа-

1-азабицикло [4₀2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0.78 (m, 4Н), 1.44 (s, 9Н), 1.44 (s, 9Н), 2.70 (m, ЗН),

3.10 (m, 2Н), 5.20 (d, 1Н), 5.30 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.83 (m. 2H), and 7.25-7.35 (m, 11H).

[6Κ-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1- Диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-

3-Ц2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуороетил) -3-пиролидинилиден] метил] 5-тиа-1 -азабицикло Ϊ4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина « дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.45 (s, 9Н), 2.80 (m, 2Н), 3.35 (m, 2Н), 3.95 (m, 2Н),

5.18 (d, 1Н), 5.29 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.95 (m, 1H) and 7.30 (m, 11H).

[6R-[3(E).6a,7B]]-7-[[(l,l-Диметилетокси) карбонил] амино] -3- [[l (2-флуороетил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа10 ’Шг ^ЙЙ^ ^ЙЙ^

-731-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) 81.45 (s, 9Н), 2.75 (m, 2Н), 3.40 (t, 2Н), 3,61,3.75 (m, 2Н), 4.48,4.70 (t, 2Н), 5.20 (d, 1Н), 5.31 (d, 1H), 5.40 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.88 (m, 2H) and 7.21-7.33 (m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-Диме тил етокси) карбонил] амино] -3- Ш - 0 К¹,1-диметилетокси)карбонил] -1-метилетил]-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3), δ 1.43 (s, 9Н), 1.45 (s, 9Н), 1.47 (s, ЗН), 1.57 (s, ЗН),

2.80 (m, 2Н), 3.35 (m, 2Н), 5.19 (d, 1Н), 5.29 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.30 (m, 10H).

I:i Смес от (E)-(2R,6R,7R)- и -C2S,6R,7R)—7-tert^6yTOKCHкарбонил-амино-3-tl -(4-метокси-фенил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина ПЦКВг): 1780,1741,1685,1521, спг¹ ббНЗХВДрилоВ естер

MS(ISP): 668,5 (М+Н)® (E)-(2R,6R,7R)-7-tert-EyTOKCHKap6oHiyiaMHHo-3-[l -( 6-метокси-пиридин-3-ил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер ПЦКВг): 1783,1742,1718,1688,1496 ст-1

MS(ISP): 669.4 (М+Н®).

BOCHN

0'

Горните междинни съединения от Пример 2 също могат да бъдат получени съгласно процедурата, описана в Пример I»

Получаване 14 [6В-[3(Е),6а,7₽11-7-[[(1,1-Диметилетокси') карбонил^ амино] -8-оксо-З[[2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуороетил)-3-пиролидинилиден] метил] -5тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

1,0 г (2mmol) дифенилметил-[6й-3(6а,7В)3]-7-LL(1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -3-формил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилат се суспендира заедно с 1,23 г/2,4 ммол/ рац. [2-ОКСО-1 -(2,2.,2-трифлуороетил) -3-пиролидинил) трифенил фосфониев бромид в 8 мл 1,2-епоксибутан /1,2-бутиленоксид/ и се кипи на обратен хладник 4 часа. Тъмнокафявият разтвор се изпарява и остатъкът се излива в Ϊ0 мл вода. Сместа се екстрахира с

-7515 мл етилацетат и органичната фаза се промива с 15 мл разсол и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителя се изпарява и тъмнокафявият остатък се пречиства чрез хроматография на силика гел /25 г Merck , 40-63 мм, 230-400 mesh, п-хексан:етилацетат95:5,9:1,2:1, 1:1 /.Добив 1,2 г жълтеникав порест материал/93%/

Съгласно НРЮС^а продуктът е смес отд³ ид² изомери: 87% окт-3-ен и 9% окт-2-енови производни.

1H-NMR (DMSO-de): δ [ppm] 1.40 (s, 9H); 2.80 (br. m, 2H), 3.40 (t, 2H),

4.20 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5,29 (dd, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.33 (m, 11Н), 10 8.07 (d, 1H).

^a//HPIC условия:

Ликросфера RP-I8, 250 мм, 5 мм,

1240 мл ацетонитрил, 4 г тетрадецил амониев бромид, 570 мл вода,190 мл буфер с рН 7, нагласено до рН 6,7 с Н^РОд.

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

[6В-[3(Е),6а,7р]]-3-[(1-'Циклопропил-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -7-[[(1,1-диметилетокси)карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа-

1-азабицикло[4.2.0J окт-З-ен-2-карбоксилна кис елина дифенилМикроанализ: изчиелс С 65.08 Н6.09 N6.49 S4.96 ^{метилов есте}Р

W намер_с С 65.03 Н6.12 N6.43 S5.04

Смес от /E/-(2R,6R,7R)- и -(2S,6R,7R)-7-tert-6yTOKCHKap6oниламино-3-[1 -< 4-метокси-бензоил) -2-оксо-пиролидия-З-илидеяметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна

MS (ISP): 676.4 (М+Н)® киселина бензхидрилов естер

ПККВг): 1783,1742,1688 спг*

Смес от /E/-(2R,6r,7R)h -(2S,6R,7R)—7-tert-6yTOKCHKap6oHMaMHH0-3-(i-tert. -бутоксикарбонилметил) -2-оксо-пиролидин-

3-илиденметил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2зо MS (ISP): 696.5 (М+Н)® карбоксилна киселина бензхидрилов естер ПККВг): 1782,1721,1666 спг¹ (Е)-(2К,бК,7К)-7-ин-:Бутоксикарбониламино-3-[1 -( 5-метил-изоксазол-3-ил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил-8-оксо-5-тиа-1 -16азабицикло[4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов

MS(EI): 486 (M-Boc-NH-HC=C=O) естер

ПЦКВг): 1784,1741,1706,1609,1505,1456 αη-1 (ЕН2Н,6Н,7Д)-7-1еП-Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 пиридин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.О] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS(EI): 482 (M-Boc-NH-C=C=O)

IR(KBr): 1785,1738,1693,1587,1460,1387 cm-¹ (ЕН21Ъ6К,7К>7-игЬ-]Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 пиридин-З-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1-азабициклоГ4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS(EI): 538 (М-СОг- СН₂=С(СНз)2).

ПККВг): 1772,1735,1693,1482 ст-1 (ЕМ2В,6К,7К)-7-1еП-Бутоксикарбониламино-8-оксо- 3-ί 2-оксооксазолидин-3-ил)-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло (4.2.Ο] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер MS(EI): 490 (M-Boc-NH-HC=C=O)

Ш(КВг): 1782,1741,1708,1392,1251 cm-¹ (ЕН2К,6Е,7К>7-1ег1-]Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 (трифлуорометил-1,3,4 -тиадиазол-2-ил)-пиролидин-3-илиденметил] 5-тиа-1-азабицикло[4.2.0) окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензг MS(EI): 557 (M-Boc-NH-CH=C=O) хидрилов естер

Чйв* ___ ___ «

ШСКВг): 1789,1733,1700,1471,1330 cm*¹ (E)42R,6R,7R>7-tert-EyT0KCHKap60HiLnaMHH0-8-0KC0-3- (2-оксо-1 тиазол-2-ил-пиролидин-З-илиденметил )-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0J окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MSOSP): 645.4 (М+Н)®

ПККВг): 1782,1748,1695,1504,1465 cm-¹

Смес от /E/-(2R,6R,7R)- и -<2S,6R,7R)-3-(1-алил-2-оксопиролидин-3-илиденметил) -7-гег1-бутоксикарбониламино-8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина MS(ISP): 602.4 (М+Н)® бензхидрилов естер

Ш(КВг): 1781,1717,1682 cm¹

-77(Е)-(2К,6К,7Е)-7-1еН-:Бутоксикарбониламино-3-[.1-(1,1-диоксотетрахидротиофен-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо5-тиа-1-азабицикло£4о2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер /1:1 смес от епимери/

MS(ISP): 680.5 (М+Н)®

ПЦКВг): 2935,1782,1719,1684,1319,1272,1161 ст-1 (Е)-(2Е,6Е,7К>7-1еН-Ъутоксикарбониламино-8-оксо-3- (2-оксопиридин-4-ил-пиролидин-З-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0J окт-З-ен-2-карбоксиляа киселина бензхидрилов естер ю (Z)-(2R,6R,7R)-7-tert-Бутоксикарбониламино-3-( 1 -циклопропил-2оксо-пиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4. 2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS(ISP): 605,4 (М+Н)®

ПККВг): 1780,1715,1671 спг¹

I (1:1)Смес ОТ /E/-(2R,6R,7R)- И -(2S,6R,7R) -7-tert-6yTOKCH карбониламино-8-оксо-3-[2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-пиперидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MSGSP): 658.4 (М+Н)®

ПККВг): 1782,1743,1718,1655 спг¹ (1:1)Смес от /E/-(2R,6R,7R)- и -(2S,6R,7R)—7-tert-6yTOKCH карбониламино-8-оксо-3-(1-фенил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил 5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензMS(ISP): 652.2 (М+Н)® хидрилов естер

ПККВг): 1781,1740,1718,1653 спг¹

1:1 Смес ОТ /E/-(2R,6R,7R)- И -(2S,6R,7R)---7-tert-6yTOKсикарбониламино-3-(1-циклопропил-2-оксо-пиперидинЗ-илиденметил 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина MSOSP): 615 (М+) бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1787,1721,1656,1611 ет-1 (EH2R,6R,7R)-7-tert-Бутоксикарбониламино-8-оксо-З- (2-оксо-1 пиразин-2-ил-пиролидин-З-илиде нме тил )-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS(ISP): 640.4 (М+Н)®

ПадКВг): 1782,1743,1702,1522 сит*

-18Смес от /E/-(2R,6R,7R)- и -(2S,6R,7R)—-3-(1-anwi-2оксо-пиролидин-3-илиденметил)-7^ег1;-бутоксикарбониламино-8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина

MS(ISP): 602.4 (М+Н)® беязхидрилов естер

ПККВг): 1781,1717,1682,1642 ст-1 «

(EM2R,6R,7R)-7-tert- Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксояиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS(ISP): 639.5 (М+Н)®

ПККВг): 1779,1738,1700,1502 ст-1 (Е)-(2К,6К,7К)-7-1ег1<Бутоксикарбониламино-3-оксо-3-[2-оксо-

-(трифлуорометил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-пиролидин-3-илиден метил]-5-тиа-1 -азабвдикло[4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна кисеMS(ISP): 557 (M-(BOC-NH-C=C=O)] лина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1789,1733, 1700,1471 ст-1 (Е)-(2Е,6Е,7К>7-иг^:Бутоксикарбониламино-3-[1 -(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-З-оксо-5-тиа-

1-азабицикло(4.2.0]окт-3-ен-2-карбоксилна киселина бензхид-

MS(ISP): 669.4 (М+Н)® рилов естер

ПККВг): 1783,1742,1718,1688,1496 ст-1

Смес от /E/-(2R,6R,7R)- и -(2S,6R,7R)-7-TpeT-6yTOKCH«_t карбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин-Зилиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна MS(ISP): 617.5 (M+NH4)® киселина бензхидрилов естер

ПККВг): 2116,1780,1744,1716,1685 ст-1

Смес от /E/-(2R,6R,7R)~ и -(2S,6R,7R)-7-TpeT-6yTOKcnкарбониламино-3-( 1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-З-ен-2-карбокMS(ISP): 616.4 (М+Н)® юилна киселина бензхидрилов естер

ПККВг): 1781,1741,1713,1678 ст-1 (Е)-(6К,7В)-74еП-:Бутоксикарбониламино-3-Е(1 -цианометил) -2оксо-ииролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MS(ISP): 601.5 (М+Н)®

ПККВг): 1781,1743,1695 ст-1

-79Смес от /E/-(2R,6R,7R)- и -(2S,6R,7R)-7-TpeT-6yTOKCHкарбониламино-3-1(1 -циано-е тил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-З-ен-2-карбоксилMSOSP): 615.5 (М+Н)® на киселина бензхидрилов есте « 5 ПККВг): 2242,1781,1716,1685 αη-1 (Е)-(2К,6К,7К)-7-1еН-Бутоксикарбониламино-3-[1 Ч 4-метил-фенилсулфонил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил}-5,8-диоксо-5-тиа-

1-азабицикло[4.2.0]окт-З-ен-2-карбоксилна киселина бензхидриMS(ISP): 716.4 (М+Н)® лов естер

Ю ПККВг): 1782,1719 ст-1

Получаване 15

Продукти от реакция на Wittig : (z)-(6R,7R) -7- tertбутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0}окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер, (E)-(6R,7R)-7-4ert-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил 5-тиа-1 -азабицикло£4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер и Δ ³ изомер на Cz)-(6r,7R) -7ЧезЧ-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил 5-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидри114 мг /0.708 ммол/ 1-фенил-азетидин-2,3-дион се разтварят в 15 мл 1,2-епоксибутан /1,2-бутиленоксид/, 695 мг (0.80 mmol) (6R,7R)- 7-трет-бутоксикарбониламино-2-дифенилметоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-Зилметил' -трифенил-фосфониев йодид се прибавят и сместа се разбърква при 60°С за ϊ час .След това тъмнокафявият разтвор се изпарява и получената смес се разделя чрез хроматография на силика гел /елюент _п-хексан:етилацетат= 4:1,3:1,2:1/.

Първият елюат дава 140 мг /32%/ хълти кристали от (z)(бн,7й)-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксо-1 -фенил азетидин-3-илиденметил -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ензо IR(KBr): 1788,1727 cm*¹ 2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

MSOSP): 624.4 (М + Н)⁺

Вторият елюат//163 мг жълта аморфна смее/ се поддала на вторична хроматография: върху силика гел /с елюент CHgCIgi етилацетат 96:4/

-80Добив:82 мг /18,5%/ жълт прах от (E)-(6R,7R)-7-tert6yroKсикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 '-фенил-азетидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПЦКВг): 1790,1727спг¹ бензхидрилов естер,елюиран първо.

i MS(ISP): 624.5 (М+Н)+ мг /6%/ безцветна пяна /д* изомер от (Z)-(6R,7R)-7tert—бутоксикарбонил-амино-8-оксо-3-(2-оксо-1 -фенил-азетидин3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер, елюирани допълнително.

ПЦКВг): 1782,1740 cm-¹

MSOSP): 624.5 (М+Н)+ ‘’W

Съгласно описаната процедура в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

(ЕН6Е,7К)-7ЧеП-:Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-£2-оксо-1 (2,2,2-трифлуороетил>-азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер ПЦКВг): 1787,1763,1721 cm-¹

MS(ISP): 630.4 (М+Н)®.

(г)-(6В,7К)-7-ин-Бутоксикарбояиламино-8-оксо-3-[2-оксо-1 -(2,

2,2-трифлуороетил) -азетидин-3-илиденметил^-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер HUKBr): 1789,1722,1502 cm-¹

MS(ISP): 630.5 (М+Н)®.

Получаване Д6 [6К-[3(Е),6а,7р]]-3-[(1-'Циклопропил-2-оксо-3-пиролидинилиден _¥ метил -7- [[(1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа-

1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид

Разтвор на 8,94 г /14,85 mM / f6R -3(Е),ба,7б]1-3-[(1циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -7-[£(1 ,τ-диметилетокси] карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] октЗ-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер в 2,0 л дихлорометан се охлаждат до 4°С на ледена баня. Разтвор от 5,13 г /25,2 mM / 80-90% m -хлоропероксибензоена киселина в 450 мл дихлорометан се прибавя на капки. Държи се I час при 4°С и после реакционната смес се промива последователно със РФОАИИ ПЙЧФРППИ ИД Τΐηποα ЕГДФПМОТЗ «пмпптгп/+а«п кл Жотгогг плт

-81риев бикарбонат и вода. След сушене над безводен натриев сулфат, сушитеният агент и разтворителят се отделят и остатъкът се пречиства чрез, силика гел колонна хроматография /3:1 етилацетат/ n-хексан /и се получава добив 8,16 г /89%/ от цитираното съединение.

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 0.75 (m, 4Н), 1.46 (s, 9Н), 2.30,2.55,2.80 (m, ЗН),

3.10 (m, 2Н), 3.90-4.10 (m, 2Н), 4.50 (m, 1Н), 5.80 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), and 7.20-7.55 (m, 11H).

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6R-[3(E),6а,7р]]-[[(1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З£(2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт. -2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6К-[3(Е),6а,7р]]-[[(1,1-ДИметилетокси) карбонил] амино] -3- [(1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло Г4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер ^ν 5-оксид [6В-[3(Е),6а,7р]]-7-[[(1,1-Дйметилетокси )карбонил] амино] -3- [(1 -ме_тил_2-оксо-3-пиролидинилиден)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло Г4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5оксид [6R-[3(E), 6α, 7β]]-7-[[(1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-[2оксо-3-[(1-фенилметокси)-3-пиролидинилиден] метил]-5-тиа-1-азабициклоС4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6К-[3(Е),6а,7р]]-7-[[(1,1-диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-З -[[2-оксо-1-фенил-2-оксо-3-пиролидинилиден]метил] -5-тиа-]азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилме тилов естер 5-оксид

-82[6В43(Е),6а,7Н]-3-[[(1-(2.4-<Д^иФ⁷¹У^оРОфенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден )метил]-7- 11(1, 1-диметилетокси)карбояил) амино] -8-оксо-5-тиа -1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенил метилов естер 5-оксид [6К-[3(Е),6а,7₽]]-7-[[(1Д--диметилетокси) карбонил амино] -З-* 7(1 -(4-нитрофенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден| метил]-8-о ксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6В-[3(Е),6а,7рВ-7Ч[(1,1чДИметилетокси) карбонил'¹ амино] -3[[1 - (4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидияидиден] метил*) -8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид ю [бЕ-[3(Е),6а,7р]]-7-[[(1,1-<ДИметилетокси )карбонил] амино] -3[[1 -(4-нитрофенил)метокси] -2-оксо-З-пиролидинидиден метил 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6Κ-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1 чдиметилетокси )карбонил] амино] -3-[ [(1 -(1,1-диметилетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил]-8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид

NMR (200 MHz, CDCI3 δ 1.43 (3,9Н), 1.45 (s, 9Н), 2.35,2.65 (m, 2Н), 3.30 (m, 2Н), 3.18-4.00 (m, 2Н), 4.50 (m, 1Н), 5.45-5.80 (m, 2Н), 7.00 (т, IH) and 7.20-

7.45 (т, 11Н).

[6В-[3(Е),6а,7р]]-7-[[(1,1-<диметилетокси)карбонил] амино] -8-оксо -3-[ [2-OKCO-1- (2,2,2-трифлуороетил)-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.46 (s, 9Н), 2.45,2.75 (m, 2Н), 3.30 (m, 2Н), 3.9-4.54 (m, 5Н), 5.38-5.80 (m, 2Н), 7.00 (m. IH) and 7.25-7.45 (m, 11H).

[6К-[3(Е),6а,7р11-7-[[(1,1-<Диметилетокси) карбонил] амино] -3-[[1 (2-флуороетил)-2-оксо-3-пиролидинилидеф метил]-8-оксо-5-83тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид

NMR (200 MHz, (ЛХЛз δ 1.46 (s, 9Н), 2.40,2.70 (m, 2Н), 3.20-3.8 (па, 6Н), 4.10-

4.45 (па, 2Н), 4.70 (m, 1Н), 5.40, 5.80 (m. 2Н) 7.00 (па, 1Н) and 7.25-7.40 (ш, 11Н).

[6143(E),6а,7Р1Ь7-Ц(1,1-<диметилетокси) карбонил] амино] -3-[ [1 -

4-[(1,1-диметилетокси)карбонил] фенил] -2-оксо-З-пиролидинилидея] метил] -8-оксо-5-ииа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6Κ-[3(Ε),6α,7βΒ-7-[[(1,1-< диметилетокси) карбонил] амино] -3-[[1 [1- [(1,1 -диметилетокси) карбонил] -1 -метил-етил]-2-оксо-Зпиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-Т-азабицикло[4.2.0] окт-

2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид [6К-[3(г),6а,7р]]-7-[[(1,1-ДИметилетокси) карбонил] амино] -3-[[1 фенил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид

Смес от (E)-(5R,6R,7R)-h -(5S,6R,7R)-7-tert-6yT0KCHкарбониламияо-5,8-диоксо-3-(2-оксо-1-пиразин-2-ил-пиролидин-

3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилПККВг): 1799,1721 cm*¹ на киселина бензхидрилов естер

MSOSP): 656,6 (М+Н)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)“7-tert-6yTOKCHкарбониламино-5,8-диоксо-3-(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-

3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксила IR(KBr): 1797 1718,1501 спг¹ на киселина бензхидрилов естер

MS(ISP): 655,4 (М+Н)®, (1ь1)Смес от (E)-(5R,6R,7)-H -(5S,6R,7R)—7-tert_6yTOKCH карбониламино-5,8-диоксо-ЗЧ 2-оксо-3-проп-2-инил-пиролидин3-илиденметил)-£-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбокПККВг): 2118,1796,1721 cm*¹ силна киселина бензхидрилов естер

MS(ISP): 616,5 (М+Н)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- и -(5S,6r,7R)—7-tert-6yTOKCHкарбониламино-3-(т-циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-Зилиденметил)-5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-

2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1796,1722,1684 cnr¹

MSdSP): 632.5 (M+H)®

Смес от (E)-5R,6R,7R)- и - (5S, 6R, 7R )-7-ter t-бутоксикарбониламино-3-(1-цианометил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил)-5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбокПЦКВг): 2240,1796,1719 cm'¹ силна киселина бензхидрилов естер MSdSP): 634.5 (M+NH4)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)—7-tert-6yTOKCHкарбониламино-3-0-С2-циано-етил)-8-оксо-пиролидин-^-илиденметил)-5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбокПККВг): 2244,1795,1721,1688 cm*¹ силна киселина бензхидрилов MSdSP): 631.5 (М+Н)® естер

Смес от (E)-C5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)-~7- tert-бутоксикарбониламино-3- 1-(4-ме тил-фенилсулфонил)-2-оксо-пиролидий -3-илиденметил)-5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2ПЦКВг): 1799,1723 cm'¹ ен-2-карбоксилна киселина бензхидрил естер MSdSP): 747.5 [(Μ-Η)θ + NH3] (1:1) Смес от (E)-(5R,6R,7R)- И -(5S,6R,7R)-7-tert6yTOKCHкарбониламино —З-р-(4-метокси-фенил)-2-оксо-пиролидин-3илиденметил)-5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2ПЦКВг): 1796,1722,1687,1512 ст^карбоксилна киселина бензхидрил естер MS(ISP): 684.3 (М+Н)®

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)---7-tert»-6yTOKCHкарбониламино-3-( 1 -t ert -бутоксикарбонилметил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил) -5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] октПЦКВг): 1798,1725 cm'¹ 2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрил естер MS(ISP): 692.5 (М+Н)®

Смес от (e)-(5R,6R,7R)- и - (5S,6R,7R)—7-tert-6yTOKCHкарбониламино-3- 1-(5-метил-изоксазол-З-ил)-2-оксо-пиролидин -3-илиденметил)-5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-Й-енПККВг): 1796,1718,1609,1506,1456 cm⁴ 2-карбоксилна киселина бензMSdSP): 676.4 (M+NH4)®; 659.4 (М+Н)® одрилов естер

Смес от (E)-(5R,6R,7R)- и -(5S_f6R,7R)---7-tert-6yTOKCHкарбонил-амино-5,8-диоксо-3-( 2-оксо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин3-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

-85киселина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1795,1724,1698,1587,1500,1460 cm-¹

MS0SP): 655.4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R) -7-трет-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-3-(2-оксо-1 -пиридин-З-илиденметил) 5+тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бенз^01-):1797,1721,1485,1368,1306(511-¹ хидрилов естер

MSOSP): 655.4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)-7-TpeT-6yTOKCHкарбониламино-5,8-диоксо-3-(_2-оксо-1 -(2-оксо-оксазолидин-Зилиденметил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(53,6й,7й)-7-трет-бутоксикаркарбониламино-5,8-диоксо-3-(2-оксо-1-тиазол-2-ил-пиррлидин-Зилиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

ПКОг): 2978,1799,1722,1504,1463 cm-¹ киселина бензхидрилов естер MS(ISP): 661.4 (М+Н)®

Смес от /E/-5R,6R,7R)- и -(5R,6R,7R) -7-трет-бутоксикарбонил-амино-5,8-диоксо-3-[2-оксо-1 -(5-трифлуорометил-1,3,4тиадиазол-2-ил) -пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-и -азабицикло [4.2.01 окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер ПЦКВг): 1800,1718,1475,1331,1159 спг¹

MS(ISP): 730.4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и-(53,6й,7й)-7-трет-бутоксикарбониламино-3-[1 -(4-метокси-бензоил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -5,8-диоксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилIR(KBr): 1799,1724,1668 cm-¹ на киселина бензхидрилов естер MS0SP): 712.4 (М+Н)®

Смес от /Е/-(5й,6й,7й)- и -(5S,6R,7R)-3-(1 -алил-2-оксопиролидин-3-илиденметил) -7-трет-бутоксикарбониламино-5,8-диоксо-5-тиа-и -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПЦОг): 1796,1722,1688 cm-¹ бензхидрилов естер

MS(ISP): 618.4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и-(53,6R,7R)-7-трет-бутоксикарбониламино-3-[1 -(1,1 -диоксо-тетрахидро-тиофен-3-ил)-2-оксо-86пиролидин-3-илиденметил] -5,8-диоксо-5-тиа^| -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна_гкиселина бензхидрилов естер /конфигураПККВг): 1796,1721,1498,1301 спг^{1 ция на} тиофеновата 4acTR:S=1:1) MSOSP): 696.4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R_t7R)- и -<5S,6R,7R) -7-трет-бутоксикарбониламйно-3-[1 -С 6-метокси-пиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -5,8-диоксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер /смес от епимери/

ПЦКВг): 1797,1722,1495,1285,1233,1161 спг¹

MSOSP): 685.4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)^X и -(5S,6R,7R)-7-TpeT-6yTOKCHKap6oниламино-5,8-диоксо-3-(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

1:1 Смес от (Z)-(5R,6R,7R)- и -(53,бН,7Ю-7-трет-бутоксикарбониламлно-З-И-циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил)-

5.8- диоксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна кис >

ПЦКВг): 1795,1722,1682 cm-i ^лина бензхидрилов естер

MSOSP): 618.4 (М+Н)®

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)-7-TpeT-6yTOKCH* карбояиламино-5,8-диоксо-3-[2-оксо-1-(2,2,2-трифдуороетил)пиперидин-З-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-енПККВг): 1796,1723,1662,1628 cm-¹ карбоксилна киселина бензхидрилов MSOSP): 674.4 (М+Н)® ^есте₽

Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и -(5S,6R,7R)-7-TpeT-6yTOKCHKapбониламино-5,8-диоксо-3-(1-фенил-2-оксо-шшеридин-З-илиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна кисеIR(KBr): 1797,1723,1720,1657,1048 cm-¹ лииа бензхидрилов естер MSOSP): 668.4 (М+Н)®

1:1 Смес от /E/-(5R,6R,7R)- и-(5д,6и,7£)-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(1-ииклопропил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил)-

5.8- диоксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] онт-2-ен-2-карбоксилна ПККВг): 1796,1722,1654,1610 cm·¹ . киселина бензхидрилов естер MSOSP): 649.5 (M+NH4)®

-87Получаване Г7 [6К-[3(Е),6а,7₽]]-3-[(1-чЦиклопропил-2-оксо-3-пиролидинилиден) уе тил]-7-1((1 ,ι-диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа-

1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киседина дифенилметилов естер

Разтвор на 8,16 г /13,2 тМ / [6R- £3(Е)6а,7в1] -3-[(1циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден)-метил] -7- СС С1,1 -диметилетокси)карбонил] амино] -8-оксо~5-тиа-1 -азабицикло(4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 5-оксид 92 мл дихлорометан, 27 мл N-метил-ацетамид и 30 мл Ν,Ε-диметил формамид се охлаждат на баня до -20°С и се при§1вВД§§твор на 10,08 мл (О.Юб м) фосфорен трибромид в 31 мл дихлоу рометан към разбърквания разтвор. Разтворът се разбърква I час при тази температура и после се излива към разбъркван разтвор от 400 мл ледена вода и 260 мл дихлорометан. Водният слой се отделя и се реекстрахира със 100 мл дихлорометан.Събраните органични фракции се промиват с 5% воден натриев бикарбонат и после с вода. Метиленхлоридната фракция се суши над Ka₂so₄ и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силика гел /3:1 етилацетат-n -хексан/ и се получават 6,36 г /80%/ от цитираното съединение.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 0.77 (m, 4Н), 1.48 (s, 9Н), 2.23, 2.52 (m, 2Н), 2.75 (m, 1Н), 2.97? 3.12 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.98 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.63 (q, 1H), 7.0 (s, 1H), and 7.12-7.48 (m, 11H).

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6В-[3(Е),6а,7р]]-7-[[(1,1-/диметилетокси)карбонил1 амино] -8-оксо-З[(2-оксо-З-пиролидинилиден )метил] -5-тиа-1 -азабицикло £4.2.0] окт-

2-ен-2-карбокоилна киселина дифенилметилов естер

ПЦКВг): ст-13350 (Ьг.), 1782,1718,1525,702.

[6Κ-[3(Ε),6α,7βΒ-7-[[(1,1- диметилетокси )карбонил] амино] -3- [(1 метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден )метил] -8-оксо-5-тиа-1-азаби-88цикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов

ПЦКВг): ст-13350 (br.), 2970,1777,1718,1500,702. θθτβρ [6В-[3(Е),6а,7р]]-7-[[(1,1-ДИметилетокси)карбонил] амино] -3-Ц1 метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.45 (s, 9Н), 2.30,2.55 (m, 2Н), 2.95 (s, ЗН), 3.00-3.20 (m, 2Н), 3.51 (в, 2Н), 4.98 (d, 1Н), 5.25 (d, 1Н), 5.65 (q, 1Н), 7.0 (в, 1Н), and 7.22-7.45 (m, 11Н).

[6К-[3(Е),6а,7р]]-7-[[(1,1-диметилетокси)карбонил] амино] -8-оксо3-[[2-оксо-1 -(фенилметокси)-З-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов ПЦКВг): спг¹3300 (br.), 1785,1715,1525,698. ^еСТер [6К-[3(Е),6а,7рВ-7-[[(1,1-<диметилетокси)карбонил] амино] -8-оксо3-1.(22Оксо-1 -фенил-3-пиролидинилиден)метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер ПККВг): cm'¹3350 (br.), 1789,1720,1500,697.

[6К-[3(Е),6а,7р]]-3-[[1-(2,4;Дифлуорофенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил]-?- [[(1,1-диметилетокси)карбонил] амино] -8-оксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенил20 ПЖВг) спг¹3300 (Ъг.)> 1788,1720,1705,698. метилов естер [бК-[3(Е),ба,7рБ-7-[[(1,1-<диметилетокси)карбонил]’амино] -3-[[ 1(4-нитрофенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа -1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилПККВг): СШ-¹3350 (br.), 1783,1720,1672,698. метилов естер [6В-[3(Е),6а,7р]]-7-[[(1,1-(ДИметилетокси)карбонид! амино] -3-[ll (4-метоксифенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифеПККВг): cm-¹3350 (br.), 1785,1722,1685,700. нилметилов естер [6Κ-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1-< диметилетокси) карбонил] амино] -3-[[ 1 (4-нитрофенил )метокси -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо -5-тиа-1-азабицикло(4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина диПЦКВг): cm-¹3300 (br.), 1785,1720,1525,700. фенилметилов естер

-89[6Β-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1- диметилетокси)карбонил)амино] -З-К 1(1,1-диметилетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло[4_в2.0)окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.51(8,9Н), 1.55 (е, 9Н), 2.35, 2.55 (m, 2Н),3.28 (in, « 5 2Н), 3.55 (s, 2Н), 4.98 (d,lH), 5^4 (d,lH), 5.62 (q,lH), 7.0(8, IH), and 7.17-

7.50 (т, 11Н).

[6Β-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1-'диметилетокси)карбонил] амино) -8-оксо-

3-JJ2-OKCO-1- (2,2,2-трифлуороетил )-3-пиролидинилиден] метил) -

5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилме тилов естер

Ю NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.48(8,9Н), 2.40,2.65 (m, 2Н),3.20,3.40 (m, 2Н),

3.55 (s, 2Н), 3.92 (т, 2Н), 5.00 (d, 1Н), 5.23 (d, 1Н), 5.48 (q, 1Н), 7.02 (s, 1Н),

[6Β-[3(Ε),6α,7βΒ-7-[[(1,1- диметилетокси)карбонил] амино] -3-[Сц-( 2флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 азабицикло[4.2.0]окт~2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.48 (е, 9Н), 2.38. 2.65 (ш, 2Н),3.23,3.40 (m, 2Н),

3.54 (s, 2Н), 3.55, 3.70 (т, 2Н),4.45, 4.68 (т, 2Н), 5.00 (d, 1Н), 5.25 (d, 1Н), 5.65 (q, 1Н), 7.0 (в, IH), and 7.32 (т, 11Н).

_ [6Β-[3(Ε),6α,7β]]-7-[[(1,1- диметилетокси) карбонил] амино] -3-[[1 - 4[(1,1 -диметилетокси карбонил] фенил] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.46(8, 9Н), 1.59 (s, 9Н), 2.35, 2.65 (m, 2Н),3.40,3.65 (m, 2Н), 3.55 (s, 2Н), 5.00 (d, 1Н), 5.28 (d, 1Н), 5.68 (q, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 7.10-

7.45 (m, 11Н), 7.78 (d, 2Н), and 7.98 (d, 2Н).

(6В-[3(Е),6а^]]-7-[[(1,1-1диметилетокси) карбонил] амино -3-[[ι -[1 [(1,1 -диметилетокси) карбонил) -1 -метилетил] -2-оксо-З-пиролидинилиден]мети^-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

ПЦКВг) αη-13300 (br.), 1787,1727,1688,700.

-90[6В-[3(2),6а,7р]]-7-Ц(1,1-<диметилетокси) карбонил) амино]-З-Hl -фенил-2-оксо-З-пиперидинилиден] метил) -8-оксо-5-тиан -азабицикло £4.2.0)окт-2_тен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер

ПЦКВг) ст-13515 (br.), 1785,1720,1672,695.

(ЕМ6К,7Е>7-1ег1г]Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксо-1 -пиразин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт -2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПККВг): 1788,1719,1495 cm'¹

MSOSP): 640.5 (М+Н)® ю (Е)-(6В,7В)-74еП-Бутоксикарбониламино-- 8-оксо-3-( 2-оксо-1 проп-2-инил-пиролидин-З-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПККВг): 2115,1794,1720,1688 ст-1

MSOSP): 600.4 (М+Н)® is (Е)-(6К,7В)-7-иг1-Бутоксикарбониламино-3-(1 -циклопропилметил-

3-оксо-пиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1785,1721,1684 ст-1

MSOSP): 633.6 (M+NH4)® (Е)-(6В,7Н)-7-1еП-.Бутоксикарбониламино-3-(1 -цианометил-2-оксопиролидин-3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-т-азабицикло[4.2.0] окт-

2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1785,1718,1655 спг¹

MSOSP): 618.4 (М+ЛЩ)® (ЕМбК,7К)-7-1еП-1Бутоксикарбониламино-3-[1 -(2-цианоетил) -2 -оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер ПККВг): 2241,1786,1729,1688 ст-1

MSOSP): 615.5 (М+Н)® зо (ЕМ6В,7В)-7-1ег1>:Бутокоикарбониламино-3-[11-( 6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил) -8-оксо-5-тиа-

1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхид₃ ПЦКВг): 1787,1721,1495 спг¹ рилов естер

MSOSP): 686.4 (M+NH4)® ; 669.4 (М+Н)®

-91(Е)-(6К,7Е)-7-1еН-:Бутоксикарбониламино-3-(1 -tert -бутоксикарбонилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов ПЦКВг): 1781,1724 cm-¹ естер

MS(ISP): 676.5 (М+Н)® (Е)-(6Е,7Е)-7-1егЬ-:Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил) -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1787,1719,1587,1469,1386 cm*¹

MS(ISP): 639.4 (М+Н)® (Е)-(6Е,7Е)-7-1егЬ-:Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 пиридин-З-ил-пиролидин-З-илиденметил) -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПККВг): 1787,1720,1485,1367,1307 cm*¹

MS(ISP): 639.4 (М+Н)® (E>(6R,7R)-7-tert-Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-[2-оксо-Т -(2оксо-оксазолидин-3-ил)-пиролидин-3-илидеяметил] -5-тиа-Т-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер IRCKBr): 1784,1715,1488,1369,1225 cm-¹

MSOSP): 664.4 (M+NH4)® ; 647.4 (М+Н)® (Е)-(6Р,7Н)-7-1ег1/Бутоксикарбониламино-3-[1 -( 5-метил-изоксазол-3-ил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил’] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер Ш(КВг): 1788,1718,1609,1507,1456 cm-¹

MS(ISP): 660.4 (M+NH4)® ; 643.4 (М+Н)® (Е)-(6Р,7Н)-74ег1-'.Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 тиазол-2-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

IR(KBr): 1788,1721,1505,1464,1369 cm¹

MS(ISP): 645.4 (М+Н)® (Е)-(6Р,7Н)-7-1еН-.’Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-[2-оксо-1 -(5трифлуорометил-1,з,4-тиадиазол-2-ил)-пиролидин-3-илиденметил]5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензIR(KBr): 1790,1720,1475,1330 cm*¹ хидрилов естер

MS(ISP): 731.4 (М+ИЩ)® ; 714.4 (М+Н)®

-92(Е)-(6К,7К)-7-1ег1-Бутоксикарбониламино-3-[1 - (4-метокси-б ензоил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер ПЦКВг): 1788,1723 спг 1

MSOSP): 696.4 (М+Н)®; 713.4 (M+NH4)® (Е)-(6Н,7Н)-3-(1-алил-2-оксо-пиролидин-3-илид енме тил)-7-t er tбутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.о] окт-2ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1785,1720,1686 ст-1 ю MS(ISP): 602.5 (М+Н)®;

(Е)-(6К,7Н)-7-ип-Бутоксикарбониламино-3-[1 -(1,1 -диоксо-тетра хидро-тиофен-3-ил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-51 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов ПЦКВг): 1786,1720,1368,1305,1162 спт* естер

MSOSP): 680.5 (М+Н)®;

(Е)-(6Р,7Н)-гег1>'Бутоксикарбониламино-3-Гт-(4-метил-фенилсулфонил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил) -8-оксо-5-тиа-Т-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер (Е)-(6Н,7Р)-7-1ег1.-Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт -2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер (2)-(6Р,7Р)-7-1еге-Вутоксикарбониламино-3-(1 -циклопропил-2-оксопиролидин-З-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-т-азабицикло[4.2.0) окт -2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1787,1721,1686 ст-1

MSOSP): 602.4 (М+Н)®;

(6Н-[3(Е),(6а,7£)]]-7-[[(1,1-Диметилетокси)карбонил) амино] -8-окоо

3-[ (2-ОКСО-1 -фенил-3-пиперидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицик ло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер 30 ПЦКВг): 1786,1722,1658 ст-1

MS(ISP): 652.5 (М+Н)®;

(EM6R,7R)-7-tert- Бутоксикарбониламино-8-оксо-3-[д -( 2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-пиперидин-З-илиденметил] -5-тиа-г -азабицикло 14.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

-93ПЦКВг): 1791,1715,1689,1658 cm-¹

MS(ISP): 658.4 (М+Н)®;

(EH6R,7R)-7-tert- Бутоксикарбониламино-3-( 1 -циклопропил-2-оксо пиперидин-3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2.0] окт-

2-ен-2-карбоксилна киселина бензхидрилов естер

ПЦКВг): 1786,1721,1656 cm-¹

MS(ISP): 633.5 (M+NH4)®, 616.5 (М+Н)®

Получаване 18 [6Β-[3(Ε),6α,7β]]-7- Амино-3- [С1 -циклопропил-2-оксо-1-пиролидияи лиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол _ _______

6,36 Г ClO,6mM) [_[6R-3(E),6a,7B})-3-[(T -циклопропил-

2-OKCO-1 -пиролидинилиден) метил] -7-[(1,1 -диметилетокси) карбонил] амино] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина дифенилметилов естер в 254 мл дихлорометан и 25,4 мл анизол се охлаждат в ледено-студена баня и на капки се прибавя 254 ю трифлуорооцетна киселина. Разтворът ое разбърква 2 часа при стайна температура и после летливите вещества се отделят на ротаторен изпарител под вакуум. Остатъкът се обработва чрез прикапване на 280 мл етилов етер при 4РС, разбърква се 30 минути и се филтрува под азот до получаване на 4,42 г /93$/ цитираното съединение,

NMR (200 MHz, DMSO-D₆) δ 0.70 (s, 4H), 2.80 (m,. 1H), 3.00, 3.40 (m, 4H),

Съгласно описаната процедура в предишния пример, следните съединения са получени:

[6К-[3(Е),6а,7₽]]-7-.Амино-8-оксо-3-[ (2-оксо-З-пиролидинилиден) метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz), DMSO-de) δ 3.00,310 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.16 (d, 1H), 5.123 (d, 1H), and 7.26 (s, 1H).

-94[6Κ-[3(Ε),6α,7β]]-7-.ΑΜΗΗ0-3-£(ΐ -метокси-2-оксо-1 -пиролидинилиден) метил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло (4.2.0J окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-06/D2O) δ 2.82,2.92 (m, 2Н), 3.54 (m, 4Н), 3.68 (s, 2Н),

4.88 (d, 1Н), 5.05 (d, 1Н), and 7.20 (s, 1Н).

[6В43(Е),6а,7рВ-7-Амино-3- £( 1-метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0 J окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 2.86 (в, ЗН), 2.95 3.08 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.18 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), and 7.25 (s, 1H).

[6Β-[3(Ε),6α,7βΠ-7·. Амино-8-оксо-З- ( (2-оксо-1 -( фенилметокси) -3пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол j

[6Κ-[3(Ε),6α,7β]]-7-.-ΑΜΗΗ0-8-οκοο-3-[ [ 2-оксо-1 -фенил-3-пироли»динилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6В-[3(Е),6а^]]-7-Амино-3-[£1-С2,4-дифлуорофенил)-2-оксо-8 -пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло£4.2.0]окт -2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6Κ-[3(Ε),6α_>7β]]-7-.Αί.ιπΗ0-3-[[ΐ-(4-нитрофенил -Й-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло Г4.2.0] окт-2-ен -2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6Κ-[3(Ε),6α,7β]]-7-. Амино-3- ( [l -( 4-метоксифенил) -2-оксо-Зпиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-т-азабицикло (4.2.0] окт-

2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6Ε-[3(Ε),6α,7β]]-7-.ΑΜΗΗ0-3-(£ΐ -[(4-нитрофенил метокси]-2-оксо -3-пиролидинилидец] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло £4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6Ε-[3(Ε),6α,7βΒ-7-.ΑΜΗΗ0-3-(£ΐ -(l, 1-диметилетил)-2-оксо-3пиро лидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло£4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 1.37 (s, 9H), 2.85-2.96 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 5.08 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), and 7.22 (s, 1H).

-95[6Κ-[3(Ε),6α,7β]]-7·. Амино-8-оксо-З- [ [ 2-оксо-Т- (2,2,2-трифлуороетил) -З-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-т-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 3.05 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 5.22 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), and 7.75 (s, 1H).

CFgCO^H^N

[6Β-[3(Ε),6α,7β]]-7-Амино-3-lL (1 -(2-флуороетил) -2-оксо-Зпиролидинилиден] метил) -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол

Ю NMR (200 MHz, DMSO-d^) δ 3.0-3.25 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.68 (t, 1H),'5.1O (d, 1H), 5.18 (d, 1H), and 7.26 (s, 1H).

[6R-[3(E),6a,7p]]-7-. Амино-3- Ц.1 - (4-карбоксифенил )-2-оксо-3пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-

2- ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6Κ-[3(Ζ),6α,7β]]-7- Амино-3-ΙΓ 1 -фенил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол [6Κ-[3(Ε),6α,7β]]-7-, Амино-3-[[ т- (т-карбокси-1-метилетил] -2-оксо -3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт· -2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетатна сол (E)-(6R,7R)-7- Амино-3-[т-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2ПККВг): 1782,1685,1618,1570,1496,1407 cm¹ карбоксилна киселина MSQSP): 403.4 (М+Н)® (E)-(6R,7R)-7-. Амино-8-оксо-3-(2-оксо-Т-пиразин-2-ил-пиролидин-

3- илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна

ПЦКВг): 1787,1697,1619 cm-¹ киселина

MS0SP): 374.4 (М+Н)® (E)-(6R,7R)-7- Амино-8-оксо-З- [2-оксо-)-(2,2,2-трифдуороетил )а8етидин-3-илиденметил]-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-96карбоксилна киселина трифлуороацетат <1т0.1)

ПЦКВг): 1749 ст-1

MS(ISP): 364.3 (М+Н)®

Микроанадиз: C13H12F3N3O4S

ИЗЧИСЛ С 42.27 Н3.25 N11.19 S8.54 намер, С 42.32 Н3.40 N10.91 S8.48 (Z)-(6R,7R)-7-.Amhho-8-okco-3~ £2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуоро-етил)“ азетидин-3-илиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.13)

ПЦКВг): 1801,1739 ст-1

MSOSP): 364.3 (М+Н)® (EM6R,7Ю-7--Амино-3-£1 - (4-метил-фенилсулфонил )-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-авабицикло £4.2.0]окт-2-ен- ₄ 2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.2) * ПЦКВг): 1790,172Ϊ, 1624 ст-1

MS(ISP): 465.3 (Μ-Η+ΝΗ₃)Θ (E)-(6R,7R)-7-.Amhho-^-okco-3- (2-okco-4 -проп-2-инил-пиролидинЗ-илиденметил) -5-тиа-1 ^азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.2)

ПЦКВг): 2115,1779,1682,1626 ст-1

MS0SP): 334.3 (М+Н)® (EM6R,7R)-7- Амино-3- (1 -циклопропилметил — 2-оксо-пиролидин-

3-илидеиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.7)

ПЦКВг): 1785,1679,1628 ст-1

MSHSP): 350.3 (М+Н)® (E)-(6R,7R)-7-Амино-3- (1 -цианометил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4. 2. о)окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.21)

ПЦКВг): 1781,1688,1628 ст-1

MSOSP): 332.2 (Μ+Η)θ (E)-(6R,7R)-7-.Amhho-3-Ii- (2-циано-етил )-2-оксо-пиролидин-3илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

-VIПЦКВг): 2245,1784,1720,1675 cur*

MS(ISP): 349.4 (М+Н)® (Е)-(6Е,7ЕМ-[3-(7уАмино-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-З-илметилен)-2-оксо-пиролидин-1-ил] -1-метилпиридиниумйодид трифлуороацетат (1?1.15)

ПЦКВг): 1779,1704,1670,1519 спт*

MS(ISP): 387.3 (Μ)® (Z)-(6R,7R)-7-2-jAmhho-8-okco-3-( 2-оксо-1 -фенил-аз е тидин-3-илиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.09)

ПЦКВг): 1788,1716 спг¹

MS(ISP): 356.2 (М-Н)® (E)-(6R,7R)-7-i Амино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

ПЦКВг): 1782,1734 спг¹ киселина трифлуороацетат( 1:0.14)

MS0SP): 358.3 (М+Н)® (E)-(6R,7R)-7-jAmhho-3-( 1 -карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-Зилиденметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0J окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.25)

ПЦКВг): 1781,1680 cm*¹

MS(ISP): 352.2 (Μ-Η)θ (E)-(6R,7R)-7-/AMJ5H0-3-b -(5-метил-изоксазол-З-ил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-енПЦКВг): 3434,1793,1705,1607,1507 спг¹ 2-карбоксилна киселина

MS(ISN): 392.3 (Μ+ΝΗ₃-Η)θ (E)-(6R,7R)-7-2 Амино-8-оксо-3-( 2-оксо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин-

3-илиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

ПЦКВг): 3437,1789,1690,1388,1204 cm'¹

MS0SN): 388.3 (Μ+ΝΗ₃-Η)θ (E>(6R,7R)-7-, Амино-8-оксо-З- ( 2-оксо-1 -пиридин-3-ил-пиролидин-

3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:2)

ПЦКВг): 3422,1783,1679,1557,1393,1201 спг¹

MSQSN): 388.3 (Μ+ΝΗβ-Η)® (E)-(6R,7R)-7-7Amhho-8-okco-3-[2-okco-i -(2-оксо-оксазолидин3-ил) -пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт5 ПККВг): 3435,1701,1627,1395 cm*¹ 2-ен-2-карбоксилна киселина MStfSN): 396.3 (Μ+ΝΗ₃-Η)θ (ЕН6В,7Е)-7-/Амино-8-окс 0-3-( 2-оксо-1 -тиазол-2-ил-пиролидин3-илиденметил)-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна ПККВг): 1783,1691,1575,1506,1464,1385 спг¹ кис елина

Ю MSCISP): 379.3 (М+Н)® (ЕМ6К,7К)-3-(1г.Алил-2-оксо-пиролидин-3-илвденметил) -7-амино8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна кисели]R(KBr): 1784,1679,1627 спг¹ на трифлуороацетат (1:0.65)

MS(ISP): 336.3 (М+Н)® is (E)-(6R,7R)-7-.Amhho-3-£i -(1,1 -диоксо-тетрахидро-тиофен-3-ил) -

2- оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина / 1 :1 смес от епимери /

ПККВг): 1782,1678,1296,1200,1124 cm-¹ (EH6R,7R)-7-jAmhho-3-£i -( 4-метокси-бензоил)-2-оксо-пиролидин -3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.2)

ПКОг): 1785,1726,1665 cm-¹

MSOSN): 430.4 (М+Н)® (Е)-(6В,7Ю-7-.Амино-8-оксо-3-(2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-

3- илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1.63) (Z)-(6R,7R)-7-jAmhho-3-( 1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-Зилиденметил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен^2карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.83)

ПКОг): 1778,1700 cm-¹

MS(ISP): 336.3 (М+Н)® (E)-(6R,7R)-7-.Amhho-8-okco-3-Ci -(2,2,2-трифлуоро-етил)~2оксо-пиперидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

- 99 трифлуороацетат (1 :0,32) IR(KBr): 1782,1658,1617 cm“¹

MS(ISR): 407.3 (Μ+ΝΉ^-Η)® /E/-( 6R, 7R)—7-Амино-3-( 1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин3-илиденметил)-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-кар боксилна киселина /E/-(6R,7Я)-7~Амино-8-оксо-3-С2-оксо-1-фенил-пиперидин3-илиденметил)-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1)

IR(KBr): 1784,1676 cm“¹ MS(ISK); 384,3 (Μ-Η)^β

Получаване 19

Дифенилметил [6R-6a,7fi]-7-tert-бутоксикарбониламино-Зформил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2,θ] окт-2-ен-2-карбоксилат

В тригърлена колба от 500 мл се поставят 60 мл метилен хлорид и 3,24 мл диметил сулфоксид. Сместа се охлажда на баня с -50°С и се прикапват 5.34 мл трифлуорооцетен анхидрид.Сместа се разбърква 30 минути на баня при -50°С и след това се прикапва за 15 минути мътен разтвор на 15,0 г (0,03 М) дифенилметилов естер на (6R-TpaHc)-7- П( 1,1-диметилетокси)карбонил} амино] -3-(хидроксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина в 150 мл метилен хлорид. Реакционната смес се разбърква 30 минути при -50°С и 'w се третира чрез прибавяне на капки на 16,9 мл триетиламин.

Реакционната смес потъмнява на цвят, но остава бистра.

Реакционната смес се разбърква на охлаждата баня още часа и после температурата се оставя да се покачи ат окол-: . ната среда. Крайната температура е около -20°С. Реакционната смес се излива в 360 мл 0,5 N солна киселина и 1,0 л етилов ацетат при разбъркване. Органичният слой се отделя, промива се с разсол и се суши над безводен натриев сулфат. След отделяне на сушителния агент и разтворителя, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография / n-хексан/етил ацетат 2:1 / Фоакциите от получения продукт се събират и разтворителят се концентрира като се наглася до 3:1 п-хексан/етилацетат.

100 Разтворът се охлажда цяла нощ и се събира твърдо вещество 6,93 г. Филтратът се редуцира до сухо и се разрежда с 3:1 и-хексан/етилацетат до получаване на 1,66 г. Събраното количество добив от 8,59 г /57,4$ / се потвърждава чрез КМй за идентифициране на цитираното съединение.

Че»·

-101^F5 - ,43 ^n»·

Пример I

a) [6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7[[(2-. Амино-4-тиазолил)(метоксиимино) ацетил]амино] -8-оксо-З-[(2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5.тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

При стайна температура 0,15 г (0.29 тМ) сол на трифлуорооцетна киселина и [бй-[з(Е),6а,70))-3-[(2-оксо-1-фенил]]' 3-пиролидинилиден метил) -7-амино-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [,4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, 8,4 мл тетрахидрофуран, 5,6 мл вода и 77 мг (0.92 тМ) натриев бикарбонат се смесват и разбъркват до образуване на разтвор.Прибавя се ш...} 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)(£)-2-метоксиимино-оцетна киселина₀ Реакционната смес става хомогенен разтвор след 15 минути. След разбъркване 4 часа при стайна температура, тетрахидрофуранът се отделя под вакуум, прибавят се 14 мл вода и 0,16 г /1,9 шМ) натриев бикарбонат, и реакционната смес се екстрахира с етилов ацетат/ 2 х 10 мл/. Водната фаза се пречиства върху противотокова колона с Cj-g силика гел, и се елюира с вода/ацетонитрил. Получените фракции се събират и се получава цитираното съединение с добив 0,17 г /98$/.

NMR (400MHz, DMSO-dg) δ 3.02,3.20 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.83 (m, 6H), 5.05 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.78 (d, 2H) and 9.61(d, 1H); IR (KBr) cnr11765,1670,1615,691.

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени:

-102[6Β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7[[(2· Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3- С(1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (200MHz, D2O) δ 3.05 (m, 2Н), 3.48 (t, 2Н), 3.84 (q, 2Н), 4.0 (s, ЗН), 5.28 (d, 1Н), 5.87 (d, 1H), 7.02 (s, 2H).

[6Е-[3(Е),6а,7р(2)]]-7[[(2-Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино) -8-оксо-З- [(2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -, _тазабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол ----------------------NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.95,3.15 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.72 (s, ЗН), 3.88 (s, 2H), 4.09 (s, ЗН) 5.08 (d, 1H), 5.83 (q, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.25 (s, 1H).

[6R-[3(E),6a,7P(Z)]]-7[[(2- Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3- L(1-ме тил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил) -8-оксо-5ютиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-карбоксилна киселина мононатриева сол ' _ ____

NMR (400MHz, D2O) δ 2.95 (s, ЗН), 2.92,3.02 (m, 2Н), 3.54 (m, 2Н), 3.80,3.82 (q, 2Н), 4.01 (s, ЗН), 5.71 (d, 1Н), 5.85 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.04 (s, 1H); IR (KBr) cm-11765,1668,1615.

-103-

[6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7[[(2-. Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-8-оксо-З- [[2-оксо-ъ- (бензилокси)-3-пиролидинилиден] метил]-5-тиа-1 -азабицикло14.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

V NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2.5 (m, 2H), 2.83,303 (m, 2H), 3.69 (q, 2H), 3.83 (s, ЗН), 4.95 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 5.62 (q, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.22(s, 3H), 7.40 (m, 5H); IR (KBr) cm*l 1765,1677,1615,700.

Ю

C Γ6Ε-Γ3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7[[(2- Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]-3-1Π-(4-карбоксифенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден1 метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.01окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (200MHz, D2O) δ 3.16 (m, 2Н), 3.90 (q, 2Н), 4.02 (s, ЗН), 4.04 (m, 2Н),

5.31 (d, 1Н), 5.88 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.67 (d, 2H) ,7.93 (d, 2H);

IR (KBr) спг¹1765,1670,1602.

-104-

Γ 6Ε-Γ3(Ε).6α,7β(Ζ)]]-7[[(2- Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3-[[1 —(2,4-дифлуорофенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

С NMR (400MHz, D2O) δ 3.20 (m, 2Н), 3.89 (m, 4Н), 4.01 (s, ЗН), 5.30 (d, 1Н),

5.87 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.19(s, 2H), 7.45 (m, 1H); IR (КВг) cnr 11770,1678,1612,700.

[6R-[3(E),6a,7B(Z)]]-7[[(2-Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -З-П 1-(4-нитрофенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден]метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400MHz, D2O) δ 3.12 (m, 2Н), 3.83 (q, 2Н), 4.00 (m, 2Н), 4.00 (s, ЗН),

5.28 (d, 1Н), 5.87 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.87 (d, 2H) and 8.29 (d,

2H); IR (KBr) cm-¹1765,1679,1618,1338.

-105-

[6В-[3(Е),6а,7р(2)]]-7[[(2-;Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3-Ц1 -(4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил^жй -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0J окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400MHz, D2O) δ 3.10 (m, 2Н), 3.87 (s, 5Н), 3.91 (m, 2Н), 4.03 (s, ЗН),

5.28 (d, 1Н), 5.87 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.49 (d, 2H); JR (KBr) cm-1

3420,1762,1670,1615.

Г6К-[3(Е),6<х₁78(2)]]-7[[(2-;Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -З-ц.1 -(4-нитрофенил)метокси] -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2.85 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.30-3.49 (m, 2H),

3.70 (q, 2H), 3.85 (в, ЗН), 5.02 (d, 1Н), 5.12 (S, 2H), 5.63 (q, 1H), 6.75 (s, 1H),

7.23 (s, 2H), 7.40(8,1H), 7.76 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), and 9.60 (d, 1H); IR (KBr) cm-11765,1670,1615,691.

-106-

[6В-[3(Е),6а,7р(2)]]-7[[(2-,Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетилД амино] -3-1Й -(1,1 -диметилетил) -2-оксо-3-пиролидинилиден]метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

[6К-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[2-.Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил j амино] -3- [ El -(2,2,2-трифлуороетид) -2-оксо-3-пиролидинилиден7 метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0J окт-2-ен-2-карбоксилн?. киселина мононатриева сол

[6Е-[3(Е),(6а,7р(2)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (циклонентоксиимино) ацетил] амино]-3-[[ 1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна кисели-107на мононатриева сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 1.68 (m, 8H), 2.88, 3.08 (m, 2H), 3.48, 3.50 (m, 2H), 3.67 (m, 5H), 4.65 (s, IH), 5.03 (d, IH), 5.64 (q, IH), 6.69 (s, IH), 7.22 (s, 2H), 7.39 (s, IH), 9.49 (d, IH); IR (KBr) cnr¹1768,1678,1622,1612.

(6R,7R)-3-[(E)-l- Алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметид1 -7-[( 2)-2-(2-амино тиаз oл-4-ил)-2-метоксиимино-аце тиламино] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (1:1)

ПКЕВг): 1764,1672,1619 ст-1

MS (ISP): 529.4 (Μ + Н)+

б/ В един вариант на начина на получаване от пример 1а е получено следното съединение: (6Р,7Н)-7-[(2)-2-(2-;Дмино-тиазол-4-ил)-2-метоксиимино-ацетиламино)-З-Г(Е) -1 -карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметилД -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло(4.2.0] окт-2^ен-2-карбоксилна киселина

-108300 мг /0,785 ммол/ (e)-C6r,7R)-7-Amhho-3-(i-карбоксиметил2-оксо-пиролидин-З-илиден) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло С4.2.0], окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат в 20 мл и 302 мг /0.864 ммол/ 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2аминотиазол-4-ил) - (гЛ2-метоксиимино-оцетна киселина се прибавят. Сместа реагира 24 часа при стайна температура и се концентрира до 3 мл под вакуум. Бавно се прибавят 30 мл етилов ацетат при което продуктът се разделя. След разбъркване 30 минути твърдото вещество се отфилтрува и суши.Добив 369 мг.

ПККВг): 1780,1727,1662 cm-¹

MS (ISN): 537.4 (М+Н)+

Следните съединения са получени по същия начин:

.(бВ,7Ю-7-[(2)-2-(2-<Амино-тиазол-4-ил)-2-метоксиимино-ацетиламино

3-1/Е) -1 -(4-метоксибензоил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметилЗ -8оксо-5-ь-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна кис елина ПККВг): 1783,1727,1671 спг¹

MSOSP): 613.4 (М+Н)+

(6И,7Е)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-метоксиимино-ацетиламино7-3£(в) -1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил]-8- оксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-енг-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.5)

-109Ш(КВг): 1777,1677,1615 cm'¹

MSdSP): 533.4(M+H)+

(6Е,7Е)-7-[(2)-2-(2¹Амино-тиазол-4-ил) -2-метоксиимино-ацетиламино] -8оксо-3- [.(6)-1 -(2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-пиперидин-З-илиден метил]-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ШКВг): 1783,1667,1635 cm-ι трифлуороацетат (1 и)

MSCED: 575.1 (М+Н+

I*** (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2>Амино-тиазол-4-ил) -2-метоксиимино-ацетиламиноΪ -3 С(Е) -1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-©кс.о5-тиа-1-азабицикло (4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина τρι^15 ПККВг): 1779,1679,1629,1531 cm-¹ флуороацетат (1:0,26)

MSdSP): 519.3 (М+Н)+

COzH о

-110(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиаз ол-4-ил) -2-ме токсиимино-аце тил амино] -31(E)-1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-3~илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороПККВг): 1781,1675,1630 cm'¹ ацетат (1 : р >5)

MS(ISP): 533.3 (М+Н)+

(6Р,7И)-7-[(г)-2-(2-^Амино-тиазол-4-ил) -2-метоксиимино-ацетиламино;

-8-оксо-3-((Е)-2-оксоч-проп-2-инил-пиролидин-З-илиденметил] 5_тиа_1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ПККВг): 2118,1779,1678,1629 ст-1

MS(ISP): 517.4 (М+Н)+

Пример 2 [6Π-[3(Ε),(6α,7β(Ζ)]]-3-[[1-(4-? Аминофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -7- Ш 2-амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

Към 105 мг/О.ГЯпМ / мононатриева сол на 6R-3fE),(6 ,7β(ζ) (4-нитрофенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -7-[[( 2-амино-4- тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -8-окс^5^иа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина в;тетрахидрофуран се

-111прибавят 15 мл вода и 95 мг (о,11тМ) натриев бикарбонат до образуване на разтвор. Към разтвора се прибавят на порции Ϊ25 (1,7тМ) натриев дитионат под форма на твърдо вещество. Разтворителят се отделя след 15 минути и остатъкът се пречиства чрез противотокова фаза на колона с Cjg силика и елюиране с вода/ ацетонитрил до получаване на 70.5 мг /70%/ от цитирания продукт.

NMR (400MHz, D2O), δ 3.12 (m, 2Н), 3.93 (m, 4Н), 4.03 (s, ЗН), 5.30 (d, 1Н),

5.87 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.50 (d, 2H); IR (KBr) cm-1

3430,1762,1662,1618.

Пример 3 [6R-[3(E),(6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-.ΑΜΗΗ0-4-тиазолил) ( метоксиимино) ацетю амино] -3- [(1-хидрокси-2-оксо-3-пиролидинилиден )метил] -З-оксо-5тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол мг(о,1шМ) мононатриева сол на [6Η-[3(Ε),6α7β(Ζ)]]-7[[(2-. амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил] амино] -З-Й-[(4-нитрофенил] метокси]-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил]-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина в 4 мл вода се хидрогенира в присъствие на 0.5 мл метанол, 97 мг 10%' и водород една атмосфера на 2 часа.След отделяне на катализатор; и пречистване на остатъка върху противотокова фаза на колона с С^силика гел при използване на вода/метанол се получават 25 мг /49%/ от цитираното съединение ,.d.

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2.85, 3.05 (m,2H), 3.45 (m, 2H), 3.72 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.0 (d, 1H), 5.61 (q, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 9.60 (d,

1H), 9.70 (br. s, 1H).

-112-

Пример 4

Амино-4-тиазолил) [(2-(1,1 -диметилетокси)-2-оксоетокси] имино} ацетил] амино] -3-[(1 -циклопропил2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

При стайна температура се смесват 4,42 г /9,84 тМ) [6R-(E) ,6a,7fi)) -7-амино-3-[(1 -циклопропил-2-оксо-1 -пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина моно/трифлуороацетатна/ сол, 170 мл тетрахидрофуран и 170 мл вода. Солта се разтваря частично. Прибавят се 2,39 г /28,4 тМ)натриев бикарбонат и 6,71 г /14,9пМ) 2-( 2-аминотиазол-4-ил)-(г)2-Г(1-бутоксикарбонил) метоксиимино-оцетна киселина-2-бензотиазолилов тиоестер. След 10 минути реакционната смес става хомогенен разтвор. Разбърква се седем часа при стайна температура, тетрахидрофуранът се отделя под вакуум и се прибавят 50 мл вода, и реакционната смес се екстрахира с етилов ацетат / 2 х 100 мл/. Водната фаза се охлажда на ледено студена баня и се подкиселява с 2№ НС1 до pH 3.Полученото бяло твърдо вещество се филтрува и промива със студена вода. Твърдият остатък се суши при висок вакуум за 15 часа до получаване на 5,49 г /87% / от цитираното съединение.

-113-

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

[6й-[ЗСЕ),6а,7Р(г)]]-7[[(2-Амино-4-тиазолил) [[2-(1 ,1 -диметилетокси

2-оксоетоксй]имино]ацетил]амино]-8-оксо-З-пиролидинилиден метил]-5-тиа-1 -азабицикло[4»2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

NMR (200MHz, БгОнатриевата сол δ 1.48 (s, 9Н), 3.00 (m, 2Н), 3.44 (t,

2Н), 3.86 (q, 2Н), 4.68 (s, 2Н), 5.24 (d, 1Н),.5.85 (d, 1Н), 6.99 (s, 1H), 7.07 (s,

1H).

[6R-[3(E),6<x,7|3(Z)]]-7[[(2-jАмино-4-тиазолил) ¢2-61,1 -диметилетокси) 2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -3- (1 -метил-2-оксо-Зпиролидинилиден)метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

-114-

[6К-[3(Е),6а,7р(2)]]-7[[(2-.Амино-4-тиазолил) [[2-(1,1 -диметилетокси) -2 -оксоетокси] имино] ацетил) амино] -3-[[i —(1,1 -диметилетил >2-оксо3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина

Ш (КВг) ст-13403 (Ьг.), 1762,1669,1617

MS (LR(+)FAB) 657 (М+Н)

[6К-[3(Е),6а,7|Х2)11-7[[(2-Амино-4--тиазолил) ([2-(1,1 -диметилетокси)-2-оксоетокси]имино]ацетил]амино] -8-оксо-З-[[2-оксо-1(2,2,2-трифлуороетил)-3-пиролидинилиден)метил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Ш (КВг) сш-11780,1685; MS (LR(+)FAB) 661 (М+Н).

-115-

[6R-[3(E),6o,7P(Z)]]-7[[(2-/Amhho-4-тиазолил) [[2-(1,1-диметилетокси -

2- оксоетокси]имино]ацетил]амино]-3-[[1-(2-флуороетил)-2-оксо-

3- пиролидинилиден]метил] -8-оксо-5+тиа-1-азабицикло[4.2.0]октw 2-ен-2-карбоксилна киселина

IR (КВг) спг¹1779,1733,1679

[6R-[3(E),6a7B(Z)]]-7IT(2-> Амино-4-тиазолил) [(2-( 1,1 -диметилетокви)2-оксоетокси] имино] ацетил] амино) -3- [ [1 -(4-карбоксифенил) -2.оксо-Зпиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло (4.2 ₀ 0 ] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

-116[6Е-[3(Е),6а7р(2)]]-7[К2-.Амино-4-тиазолил) [[2-(1,1 -диметилетокси2-оксоетокси] имино] ацетил] амино] -3(-((-( 1-карбокси-1 -метилетил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метящ] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

(6Е,7Е)-7[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-2-гег1;-бутоксикарбонилметоксиимино-ацетиламино] -3-[(Е) -1 -(2,2,2-трифлуороетил) -2оксо-пиперидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]

IR(KBr): 1784,1728,1660 cm-¹ окт-2-ен-2-карбоксилна киселина MSQSN): 673.2 (М-НУ

(6R,7R)-7[(Z)-2-(2- Амино-тиазол-4-ил) -2-tert -бутоксикарбонил-метоксиимино-ацетиламиноЗ -3-[(Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин-Зилиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.4)

Ш(КВг): 1782,1730,1683 cm-¹

MS(ISP): 633.5 (М+Н)+

-117-

(6К,7К)-3-[(Е)-1-/Алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -7- [(z)(2-амино-тиазол-4-ил) -2-гегг-бутоксикарбонилметоксиимино] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло(4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ПЦКВг): 1782,1727,1679 спг¹

MSOSP): 619.4 (М+Н)⁺

(6R,7R)-7[(Z)-2-(2- Амино-тиазол-4-ил)-2-*ег^.бутоксикарбонилметоксиимино-ацетиламино] -3- [(E) -1 -карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло(4.2.0)окт-2-ен2-карбоксилна киселина

NMR (DMSO-de): 6(ppm) 1.43 (s,9H) 2.9-3.3 (brm, 2H), 3.3-3.5 (brm,2H), 3.91 (brs,lH), 4.05 (s,2H), 4.55 (s,2H), 5.21 (d,lH), 5.86 (dd,lH), 6.78 (s,lH), 7.25 (brs,3H), 9.64 (d,lH)

-118(6R,7R)-7[(Z)-2-(2· Амино-тиазол-4-ил)-2-tert .бутоксикарбонилметоксиимино-ацетиламино]-З-Г(Е) -1 -( 4-метокси-бензоил)-2-оксо пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло Г4.2.01 окт2-ен-2-карбоксилна киселина ^{1 J}

NMR (DMSO-de): δ[ρρπι] 1.43 (s,9H) 2.9-3.3 (bim, 2H), 3.82 (s,5H), 4.55 (s,2H), 5.21 (d,lH), 5.88 (dd,lH), 6.76 (s,lH), 6.95 (d,2H), 7.26 (s,2H), 7.4 (s,lH), 7.64 (d,2H), 9.64 (d,lH)

(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-. Амино-тиазол-4-ил) -2-tertг-бутоксикарбонилметоксиимино-ацетиламино}-8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1 -проп-2-инилпиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 2120,1781,1729,1683,1628 спг¹

MSOSP): 617.4 (М+Н)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-A· Амино-тиазол-4-ил) -2-t ert гбутоксикарбонилметоксиимино-ацетиламино]-3-[(Е)-1 -циклопропилметил -2-оксопиролидин-°-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт2-ен-2_карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:0.2)

IR(KBr): 1784,1727,1680 cm-¹

MS(ISP): 633.3 (М+Н)+

-119-

Пример 5

6R-3(E)6a,7B(Z)) )-7-(( (2-Амино-4-тиазолил) [(карбоксиметокси) имино] ацетил] амино] -3-[( 1 -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4 ₀2.0]окт-2-ен-

2- карбоксилна киселина динатриева сол

5,49 г(8.57 тМ)ХбЯ-3(Е)6а,7б(г)]]-7{1(2гАмино-4-тиазолил) [(2-(1,1-диметилетокси) -2-оксоетокси] имино] ацетил] амино) -

3- [( 1-циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина в 220 мл дихлорометан и 22 мл анизол се охлаждат на ледена водна баня и се прикапват 220 мл трифлуорооцетна киселина. Разтворът се разбърква за един час и после за още половин час при тази температура, и после при стайна температура за два часа и половина. Летливите вещества се изпаряват на ротаторен изпарител чрез водно аспираторно налягане.Остатъкът се обработва чрез приканване на 300 мл етилов етер при 4 С, разбърква се за 30 минути и се филтрува под азот до получаване на 5,90 г твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря във вода с прибавянето на 2,16 г (25.7 шм) натриев бикарбонат и пречистване върху противотокова колона с Cjq до получаване на 3,93 г /75%/ от цитираното съединение.

-120-

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните допълнителни съединения са получени:

[6Е-[3(Е),6а,7р(г)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) [(карбоксиметокси)имино] ацетил] амино] -8-оксо-3-£(2-оксо-3-пиролидинилиден)метил]-5тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

NMR (200MHz, D2O) δ 3.02 (m, 2Н), 3.42 (t, 2Н), 3.77 (s, 2Н), 4.53 (s, 2Н),

5.24 (d, 1Н), 5.82 (d, 1H), 7.00 (s, 2H).

[6Е-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2я.Амино-4-тиазолил) ft карбоксиметокси) имино] ацетил] амино] -3-((1 -(1,1 -диметилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (400MHz, D2O) δ 1.42(8,9Н), 2.92 (m, 1Н), 3.66 (t, 2H), 3.81 (q, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.26 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.07 (s, 1H);

IR (KBr) cm-11761,1662,1606.

-121-

[6В-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-лШино-4-тиазолил]р карбоксиметокси) имино] ацетил] амино] -8-оксо-З- [[2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуоро^.етил) -1 пиролидинилиден] метил]-5-тиа-1 -азабицикло [4_о 2.0]окт-2-ен-2карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2.93,3.14 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.68 (q, 2H),

4.12(m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.02 (d, IH), 5.62 (q, IH), 6.84 (s, IH), 7.18 (s, lH);7.43(s, 2H);

Ю Ш (KBr) cm-¹1763,1671,1606.

[6Е-[3(Е),6<х,7|Х2)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) [( карбоксиметокси) имино) ацетил] амино] -3- [(j -( 2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2.88,3.08 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.63 (m, 4H),

4.22 (s, 2H), 4.50 (t, IH), 4.62 (t, IH), 5.00 (d, IH), 5.62 (q, IH), 6.84 (s, IH),

7.18 (s, IH) 7.35 (s, 2H);

IR (KBr) cm·¹1762,1669,1607.

-122-

ch₂f [6Е-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-7А_МИно-4-тиазолил)((карбоксиметокси) имино] ацетил] амино] -3-[(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден)метил]-85-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ди Жа NMR (200 MHz, D2O) δ 2.92 (s, ЗН), 3.50 (t,2H), 3.78 (t,2H), 4.55 (s, 2H), 4.75 (q, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.98 (t,lH), 7.04 (s, 1H).

ю [6Е-[3(Е),6а,7р(20]]-7-[[(2-4Ьлино-4-тиазолил) [ (карбоксиметокси) hmhhoJ ацетил] амино] -3-[ [1 -(4-карбоксифенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина тринатриева сол

NMR (400MHz, D2O) δ 3.10 (m, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.95 (m, 2Н), 4.55 (s, 2Н),

5.25 (d, 1Н), 5.85 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.21 (s, 1H) 7.61 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).

-123-

[6Е-[(Е),6а,7р(2)Л-7-[[(2-1Амино-4-тиазолиЗ ((1 -карбокси-1-метил- * етокси) имино] ацетил]амино] -3-((1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло(4.2.0]окт-8-ен-2-карбоксилна киселина динатриева сол

NMR (200MHz, DMSO-de) δ 1.34 (s, ЗН), 1.42 (s, ЗН), 2.78 (s, ЗН), 2.50, 2.82 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.65 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.62 (q, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.10 ( s, 2H);7.24 (s, 1H), 12.0 (d, 1H).

[6К-[3(Е),6а,7В(2)]]-7-[[(2-2Амино-4-тиазолил) [(карбоксиметокси) иминоJ ацетил] амино] -3-[[ 1 -(1 -карбокси-1 -метилетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0)окт-2-ен2-карбоксилна киселина тринатриева сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 1.36, (s, ЗН), 1.37 (s, ЗН), 2.75,2.95 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.66 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.99 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.19 (s, 1H);

IR (KBr) cm-13414,1764,1658,1597.

-124-

b) (6В,7К)-7-[(2>2-(2‘Амино-тиаз.ол-4-ил) -2-карбоксиметоксииминоацетиламинб] - 3- [(E) -1 -(2,2,2-трифлуоро-етил) -2-оксопиперидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-и -азабицикло [4.2.0]октw 2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:2)

540 мг (0,8 mmol)(6R,7R)-7-[(Z)— 2-( 2-Амино-тиазол-4-ил) 2-Ъег1;тбутоксикарбонил-метоксиимино-ацетиламино) -3-f(E) -1 (2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил]-8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се прибавя на малки порции за 20 минути към 5 мл трифлуорооцетна киселина при 0°С. Остатъчният оранжев разтвор се разбърква за 4 часа при 0 С и после се излива в 25 мл диетилов етер. Твърдите вещества се отфилтруват, промиват с етер и п-хексан и сушат. Добив 445 мг.

ПККВг): 1780,1725,1664,1638 ст-1

MS(ISN): 617.3 (М-Н)о

Следните допълнителни съединения са получени по същия начин: (6R,7R)-7-(Z)-2(Амино-тиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетил-амино] -3-[(Е)-1 -карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбок-125силна киселина трифлуороацетат (1:0,6)

ПЦКВг); 1776,1730,1677,1634 cm-¹ о

(6Е,7Е)-3-[(Е)-1-/Алил-2-оксо-1шролидин-3-илиденметил] -?-£( ζ) -2(2-амино-тиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксиимино-ацетиламино)-8оксо-5+тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна к-на

Ш(КВг):1763,1669,1612 cm-¹ 1Га СОЛ (1 :2)

MS(ISP): 563.3 (M-2Na + ЗН)+

(6К,7Е)-7-[(2)-2-(2-/Амино-тиазол-4-ил)2-карбоксиметоксиимино-ацетил амино] -3- ((Е)-1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна кисе15 ПЦКВг). 1779,1678,1635 cm-¹ лина трифлуороацетат (1:1)

MSOSP: 577.4 (М+Н)+

о

-126(6К,7Ю-7-[(г)-2-(2^Амино-тиазол-4-ил)2-карбоксиметоксиимино-ацетиламино] -3- С(Е)-1-(4-метокси-бензоил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина На сол (1:2) о

(6К,7К)-7-[(г)-2Ч2-^Амино-тиазол-4-ил) 2-карбоксиметоксиимино-ацетиламино]-8-оксо-3-[(е)-2^оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин-З-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна кисели0^0^^:2121,1779,1677,1635(^1-^{1 на} трифлуороацетат /4?Л/

MS0SP): 561.4 (М+Н)+ о

is (6К,7Ю-7-[(г)-2-(2-,Амино-тиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксиимино-ацетил. амино]-3-]/Е/-1-циклопропилметил-2-оксо—пиролидин—3—илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксгилна киселина ПЦКВг): 1778,1676,1633 cm-¹ трифлуороацетат /1:0.75/

MS(ISP): 577.4 (М+Н)⁺

-ии-

Пример 6

6R - 3 (Е) 6а, 7В (Z)) )-7- [ [( 2-Амино-4-тиазолил) [ (трифенилметокси)имино] ацетил]амино] -3-[Γι-(4-метоксифенил)-2-оксо-3пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт- 2-ен-2-карбоксилна киселина

0,3 г(о,59 тМ) [бй- 3(E),6а,7B(Z)J J ~7-Лмино-3-[£(1-(4-мнтоксифенил )]-2-оксо-3-пиролидинилиден]метил)-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4о2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина моно трифлуороацетатна сол, 9,5 мл диметилформамид и 0,43 г (0,7 шМ) се смесват и разбъркват при стайна температура за 16 часа. Реакционната смес се излива в 45 мл разсол и 90 мл етилов ацетат, Етилацетатният слой се промива с разсол, суши се над безводен натриев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя. Остатъкът се обработва с етилов етер, твърдото вещество се отфилтрува и отново се обработва с етилов етер до получаване на 0,24 г /51%/ от цитираното съединение,

NMR (400MHz, CDCI3) 3 2.99 (в, 2Н), 3.62 (s, 2Н), 3.80 (s, ЗН), 3.83 (m, 2Н),

5.10 (d, 1Н), 5.80 (br.s, 2Н), 5.96 (q, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 6.90 (d, 2Н), 7.32 (т, 15Н), 7.58 (s, 1Н), 7.61 (d, 2Н).

-128-

Съгласно процедурата, описана в предишния пример следните съединения са получени:

[[6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-(((2-, Амино-4-тиазолил) [(трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -8-оксо-3-[ 2-оксо-1 -фенил —3-пиролидинилиден)метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт~2-ен-2-карбоксилна киселина

[6К-[3(Е),6а,73(2)]]-7-[[(2бАмино-4-тиазолил) [(трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3-[(1-метокси-2-оксо-3-пиролидинилиден)метил]-8 -оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

(6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-(((2-Амино-4-тиазолил) β трифенилметокси) имино] ацетил]амино] -3-[(1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8оксо-5-_Тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

-129-

[6R-[3(E),6a,7fKZ)J] -7-[[(2-Амино-4-тиазолил) £( трифенилметокси)имйно]] ацетил] амино] -3-[[ (1-(2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-кар-

[6R-[3(E),6a7p(Z)]J -7-(((2-. Амино-4-тиазолил) [,(трифенилметокси) имино) ацетил амино -3- [[( 1-(1,1 -диметилетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбок-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино -3[ (Е)-1-(5-метил-изоксазол-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3илидеяметил] -9-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карПККВг): 3430,1786,1699,1609,1505 cm-¹ боксилна киселина

MS(ISN): 803.4 (M-H+NH3)-, 786.4 (М-Н)-130-

(6К,7В)-7-[(г)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-2“Тритилоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1 -пиридин-2-ил-пиролидин-З-или 'денметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна ПККВг): 3492,1781,1687,1620,1587,1468,1385 cm-¹ КИС елина

MS(ISN): 782.4 (М-НУ; 799.4 (М-Н + NH3)-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиазол-4-ил) 3-тритилоксиимино-ацетил амино]-8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1 -пиридин-З-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

ПКЕВг): 1781,1686,1619,1577,1532,1485 cm*¹ киселина

MSOSN): 782.4 (М-Н-, 799.4 (М-Н + ΝΗ₃>

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил . амино]-8-оксо-3-[(Е)-(2-ОКСО-1 -(2-оксо-оксазолидин-З-ил пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

-131ПЦКВг): 3429,1778,1701,1625 cm-¹

MS(ISN): 790.4 (-H)-

(6К,7Е)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино] -8-оксо-3-[( Е) -2-оксо-1 -тиазол-2-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1'-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна

ПККВг): 1782,1689,1620,1505,1465,1382 спг 1 ки с елина

MSOSP): 790.4 (М+Н)+

(6Е,7Ю-7-[(г)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетиламино]-3-[( Е) -1 -карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбок15 ПЦКВг): 1784,1727,1661 cm-¹ силна киселина

MS(ED: 765.2 (М+Н)+ 787.2 (М + N0+)

-132(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино}-3-[( Е) -1 -алил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо

-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ПЦКВг):1784,1686,1626 cm-¹

MS(ISP): 747.5 (М+Н)+

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] —3—[( Е) -2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил] 5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

(6Р,7И)-4-[(Е)-3-[7-[(г)-2Ч2-,Амино-тиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетиламино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт2-ен-З-илиденметил]-2-оксо-пиролидин-1 -ил] -1 -метил-пиридиIEUKBr): 1780,1710,1639,1518 спг¹ ниев йодид

MSQSP): 798.5 (М)+

-133(6R,7R)-7-r(Z)-2-(2- Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -3-[(Z)-l -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]

-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-8-карбоксилна

IR(KBR): 1783,1680 спг¹

MSOSP): 747.4 (М+Н)+ киселина

(6К,7К)-7-[(г)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино]—8-оксо-3-[.( Е)-1 -(2,2,2-трифлуоро-етил) -пиперидин-3илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилПЦКВг): 1785,1758,1695,1620 на киселина

MSOSP): 803.5 (М+Н)+

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -3-[( Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин-з -илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна ПЦКВг): 1786,1686,1612 cm*^{1 КИС еЛИНа}

MSOSN): 776.4 (М-Н+ИНзУ · 759.4 (М-НУ

COjH о

-134(6К,7Е)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -3- ((Е) -1 -фенил- пиперидин-З-илиденме тил]-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ПЦКВг): 1786,1686,1658 cm-¹

MS(ISP): 797.5 (М+Н)⁺

(6Е,7Е)-7-[(г)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино-ацетил амино] -8-оксо-3-[(Z)-2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ПЦКВг): 1766,1707,1675,1532 cm-¹

MS(ISP): 769.5 (М+Н)⁺

ι**· (6К,7Е)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -8-оксо-З- [(Е) -2-оксо~1 -фенил-азетидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПЦКВг): 1788,1742,1686 спг¹

MSOSP): 769.5 (М+Н)⁺

со?н

-135(6Е,7Е)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -3-[(Е)-1 -(6-метокси-пиридин-З-ил) -2-оксо-пиролидин3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен2-карбоксилна киселина триетиламинова сол (1:1)

ПККВг): 1782,1684,1619,1530,1494 cm’¹

MS(ISP): 814.4 (М+Н)+

.N(C2H₅)3 id (6Е,7Е)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -8-оксо-З- [(Е) -2-оксо-1 -пиразин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил| -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна

ПККВг): 1785,1694,1624,1526 cm'¹ ки с елина

MS(ISP): 785.4 (М+Н)+

(6К,7В)-7-[(г)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1 - 2,2,2-трифлуоро-етил)-азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2^ен-220 ПККВг): 1784,1757,1682,1530 cm'¹ карбоксилна киселина

MSOSP): 775.3 (М+Н)+

-136-

(6В,7К)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -8-оксо-З-[(z)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуоро-етил)-аз етидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-

ПККВг): 1768,1733 cm-1 MS0S): 775.3 (М+Н)+		карбоксилна киселина
νΧοορη3
	/4	F
	COjH

ю (бК,7К)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино-ацетил амино] -3- [(Е) -1 -(4-метил-фенилсулфонил) -2-оксо-пиролидин-Зилиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2Ш(КВг): 1767,1684,1621 cm'¹ карбоксилна киселина Na сол

MSOSP): 861.6 (M+Na)^{+ (1 :1}}

(6Е,7Е)-7-[(г)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино]-2-0 Е)-1 -цианометил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]

8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

-137IRCKBr): 1783,1685,1628 cm-¹

MS(ISP): 746.5 (M+H)+

(6Е,7В)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -3-(( Е) -1 -(1,1 -диоксо-тетрахидро-тиофен-3-ил) -2-оксопиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] ПЦКВг): 1781,1680,1626,1531,1490 cm’^{1 Ок}^^^~^^{карбоксилна}

KJ4C сЛИНа

MS(ISP): 825.4 (М+Н)+

(6Е,7В)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ацетил амино] -3- ((Е)-1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

ПККВг): 1786,1681,1624 cm·¹ киселина

MS(ISP): 761.5 (М+Н)+

COzH ο

-138(6К,7Е)-7-[(2)-2-(2-2Амино-тиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино-ацетил амино] -3- 1(E) -(2-циано-етил) -2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0J окт-2-ен-2-карбоксилна ПЦКВг): 2243,1766,1675,1618 cm-¹ киселина Na сол (1:Л)

MS(ISP): 760.5 (М+Н)⁺

(6К,7Ю-7-[(2)-2-(2-Лмино-тиазол-4-ил) -2-тритилоксиимино-ац,етиламиноJ-8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин-З-илиден метил]-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ЖКВг): 2118,1783,1681,1626 cm'¹

MS(ISP): 745.5 (М+Н)+

Пример 7

а) [6β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[[(.Ацетилокси) имино (2-амино-

4-тиазолил] ацетил]амино]-3-[(1-метил-2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

11Θ mg (0,26 тМ),· [6Ε-[3(Ε),6α7β(Ζ)]]-7-.ΑΜΗΗ0-3-£( 1 -метил-2-оксо-Зпиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна Киселина -сол с трифлуорооцетна киселина,4 мл диметилформамид и 0,16 мл вода се охлаадат на ледена баня и се прибавят 0,06 мл триетиламин. Към силно охладения разтвор се прибавят 105 мг (0,29 тМ) твърд бензотриазол-1-ил-(г)-2(2-аминотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетат. Разтворът се

-139разбърква 5 часа при температура на ледена баня. Прикапва се разтвор на 80 мг натриев 2-етилов хексаноат в 8 мл етилов ацетат. Получената утайка после се пулверизира с етилов ацетат /12 мл/,филтрува се, и се промива с етилов ацетат, съдържащ 5% диметилформамид /2x8 мл/ под азот до получаване на 143 мг твърдо вещество.

Ш (КВг) ст-134оо, 1762,1665,1615,1400.

Съгласно гореописаната процедура от предишния пример следните съединения са получени:

[6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[[(. Ацетилокси) имино (2-амино-4-тиазолил) -ацетил] амино] -3-[(1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол

IR (КВг) cm-¹3400,1762,1670,1615,1390.

[6R-[3(E),6a,7p(Z)]] -7-[[[(.Ацетилокси) имино] (2-амино-4-тиазолил) -ацетил] амино] -8-оксо-3-[( 2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -5+тиа-1 *

-140

-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева

IR (КВг) cm-¹3350,1762,1672,1615,1390. аол

[6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[[(0Ацетокси) имино] ( 2-амино-4-тиазолил)ацетил] амино) гг8-оксо-3-[( 2-оксо-1 -фенилметокси-3-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина моноIR (КВг) cm*¹3400,1762,1675,1615,700. натриева СОЛ

[6Κ-[3(Ε),6α7β(Ζ)]] -7-[[[0Ацетилокси) имино (2-амино-4-тиазолил) ацетил/ амино] -8-оксо-3-[( 2-оксо-1 -фенил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -5-тиа-1 -азабицикло4.4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина моно

Ш (КВг) cm'¹3450,1762,1670,1615,690. натриева сол

-141ϋ) (6R,7R)-7- L( Ζ) -2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-2-ацетилокси) имино]ацетиламино]-8-оксо-З-[(Е)-1-(2,2,2-трифлуоро-етил-пиролидин3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

786 мг (2 mmol) (E)-(6R,7R)—7-Амино-8-ОКСО-3-£-1-(2,2,2-трифлуоро-етил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0Jокт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1) се суспендират в 30 мл ДМФ и се разбърква един час, после се прибавят 906 мг (2,4 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-(2)-2-ацетоксииминооцетна киселина. Към масления остатък се прибавят 300 мл етилов ацетат и органичният разтвор се промива три пъти с вода и се суши на магнезиев сулфат. Чрез концентриране до обем от 20 мл твърдото вещество се утаява, отфилтрува, промива с етилов ацетат и суши. То се пречиства чрез повторно утаяване от ацетон/етилов ацетат.

Добив 570 мг /48%/

ПЦКВг): 1779,1687,1533 cm-¹ fcSF^{6 н} з·^{25 N 14}·^{28 s 10}·⁸⁹

C21H19F3N6O7S2 found 42.52 Η 3.69 N13.85 S 10.68

Следните допълнителни съединения са получени по същия начин: (6Е,7В)-7-[(2)-2ЛАмино-тиазол-4-ил) -2-ацетоксиимино-ацетиламино 3-[( Е)-1-циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-

5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-^-ен-2-карбоксилна кис елина

Ш(КВг): 1777,1679 cm-¹

MS(ISP): 547.4 (М+Н)+

-142-

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиазол-4-ил) -2-( 2,2-диметил-пропионилоксиимино-ацетиламино -3-[(Е)-1-циклопропил-^-оксо-пиролидин3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2₌кар-боксилна киселина

200 мг (0,47 mmol) [бй-[3(Е)(6а,7б)) -7-Амино-3-[(1 циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил]-8-оксо-5-тиа-1 w азабицикло [4.2.0)окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монотрифлуороацетат се суспендират в 7 мл ДМФ и се разбъркват за един час, после се прибавят 217 мг (0,52 mmol}. 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-(г)-2-пивалоилоксиимино-оцетна киселина. Сместа реагира 22 часа при стайна температура и после се концентрира под вакуум. Към масления остатък се прибавят 100 мл етилов ацетат и органичният разтвор се промива в етилов ацетат и се суши. Добив 165 мг /60%/

ПККВг): 1783,1682 cm-¹

MSOSP): 589.4 (М+Н)+

Следните допълнителни съединения са получени по същия начин: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- Амино-тиазол-4-ил) -2-( 2,2-диметил-пропионилоксиимино-ацетиламино]-8-оксо-З-ЬЕ)-2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуороетил пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2ПККВг): 1782,1689 cm'¹ карбоксилна киселина

MS(ISP): 631.3 (М+Н)⁺

-143-

Пример 8 [6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2*' Амино-4-тиазолил)(хидроксиимино)ацетил] амино] - 3-[(j -(4-метоксифенил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил) 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0)окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева монохидрохлоридна сол

0,24 г (0.3 mM) 6R-| 3(E),6a,7B(Z)]J-7-[[(2-амино-4тиазолил)(трифенилметоксиимино ацетил] амино] -з-[Ь -(4-метоксифенил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -£-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина и 90% мравчена киселина се смесват при стайна температура и се разбъркват два часа. Прибавят се 8 мл етилов ацетат и жълтото твърдо вещество се филтрува до ОДЗ г. То се прибавя към 20 мл вода и 57 мг натриев бикарбонат, разтворът се филтрува през селит, и после се пречиства на колона със силика гел Cj-g /вода/ацетонитрил/.Желаните фракции се събират и дават 74 мг от цитираното съединения с добив 41%. ________г-----С NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3.03, 3.21 (m, 2H), 3.75 (s, ЗН), 3.86 (m, 4H), 5.15 (d, 1H), 5.28 (q, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.70 (d, 20 2H), 9.50 (d, 1H), 11.31 (s, 1H);

IR (KBr) cm-11768,1668,1620.

-144Пример 9 (6R,7R)-7-C(z) -2-(Амино-тиазол-4-ил) -2-хидроксиимино-ацетил амино]-8-оксо-3-[( z) -2-оксо-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил]-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

384 мг (0.5 mmol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-( 2-Амино-тиазол-4-ил) 2-тритилоксиимино-ацетиламино]-8-оксо-3-С(г)-2-оксо-1 -фенилазетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина се разбъркват за 75 минути в 4 мл 90% мравчена киселина. Суспензията се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря с 50 мл етилов ацетат.Твърдото вещество се отфилтрува, суши и разбърква за I час с 20 мл 90% етанол. Продуктът се изолира с филтруване,промива се с _п -хексан и суши.

Добив 209 мг/80%/

ШСКВг): 1776,1721,1676 cm’¹

MSOSP): 527.4 (М+Н)+ ferSafi^ysis? С 50.18 Н 3.45 N 15.96 S 12.18

C22H18N6O6S2 50.01 Н 3.33 N 15.60 S 12.12

Следните съединения са получени по същия начин:

ацетиламино (6Е,7Е)-7-[(2)-2-САмино-тиазол-2-ил) -2-хидроксииминоУ^8-оксо-3-£(Е) 2-OKCO-1 -фенил-азетидин-3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

1В(КВг): 1778,1738,1676,1528 ст-1

MS(ISP): 527.4 (М+Н)+

-145-

(6В,7В)-7-[(2)-2-(2^Амино-тиазол-4-ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино ]

8-оксо-3-[ (Е)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил)-аз етидин-3-илиден метил]-Й-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПЦКВг): 1754,1672,1528 cm-¹

MSOSP): 533.3 (М+Н)⁺

ю (6Е,7Е)-7-[(г)-2-(2-Дмино-тиазол-44-ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино] 8-okco-3-[(Z)-2-ОКСО-1 -(2,2,2-трифлуороетил)-азетидин-3-илиден метил]-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПЦКВг): 1746,1673 cm*¹

MS(ISP): 533.3 (М+Н)+

COzH

-146Пример IO [6Β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- Амино-4-тиаз олил) (хидроксиимино) аце тил] амино]-3-((1 -метил—2-оксо-З-пиролидинилиден)метил)-8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4.2.0) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохид рохлоридна сол ______

116 мфи-3(Е)ба,7б (Z)]] -7-[[С(-Ацетилокси)имино)(2-амино-4тиазолил)ацетил амино -3- (1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол (0.21 шМ) се^^р^ират с 15 мл метанол/вода /(1:2) при стайна температура сТнатриев бикарбонат (0.23 тМ) за 2 часа. Реакцията се наглася до рН 2 с 2БГ НС1 и се пречиства на Cj-g силика гел /вода/ацетонитрил/ до получава** не на 58,8 мг /54%/ от цитираното съединение.

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2.85 (s, ЗН), 2.90,3.10 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 5.17 (d, 1H), 5.83 (q, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 9.51 (d,

1H), 11.32 (s, 1H);

Ш (KBr) cm-¹1770,1665.

Съгласно процедурата, описана в предишния пример следните допълнителни съединения са получени:

[6Β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- Амино~4-тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино] -3-[(2-OKCO-1-фенил-3-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3.08,3.22 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 5.22 (d, 1H),

5.87 (q, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.80 (m, 2H),

9.54 (d, 1H), 11.34 (s, 1H);

IR (KBr) cm-¹1768,1666,1628.

-147-

[6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]1 -7-[[(2-.Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино)ацетил] амино]-3- L( 1-метокеи-2-оксо-З-пиролидинилиден метид1-8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2.95,3.14 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (s, ЗН),

3.86 (s, 2H), 5.18 (d, 1H), 5.83 (q, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.25 (s, 1H),

9.51 (d, 1H), 11.32 (s, 1H);

Ш (KBr) cm-¹1770,1672.

[6Ε-[3(Ε),6α»7β(Ζ)]] -7-[[(2-Амино-4-тиазолил) ( хидроксиимино ацетил/ амино]-3 -CO -(1,1 -диметилетил -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4,2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 1.36 (s, 9H), 2.85,3.00 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.84 (q, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 9.67 (d, 1H), 11.95 (s, 1H).

-148-

[6R-[3(E),6a,7p(Z)J] -7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино)-3-£( 1 -(2,2,2-трифдуороетил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3.11 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.12 (q,

2H), 5.28 (d, 1H), 5.88 (q, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.10 (br.s, 2H), 9.80 (d, 1H), 12.3 (s, 1H).

Пример 11 (6Е,7В)-7-[(г)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино у-8-оксо-З-[( Е)-2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуороетил)-пиролидинметил]-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат

3,5 мл Трифлуорооцетна киселина се охлажда до 0°С и 430мг (0,5 5mmol)(6R,7R) -7—- f (Z)- 2-(-2-амино-тиазол-4-ил) -2-трифеяил метоксиимино-ацетиламино) -8-оксо-3-( Е)-2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуоро-етил)-пиролидин-3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се прибавят на порции като температурата се поддържа под 5°С.Към оранжевия разтвор се прикапват 0,2 мл (1,2б mmol) триетилсилан. Образува се бежова суспензия, която след 20 минути при 0°С се излива в 20 мл диетилов етер. Сместа се разбърква за 30 минути и после се

-149- филтрува.Полученото твърдо вещество се промива с диетилов етер и n-хексан и_се суши. Добив: 304 мг бежов прах /87%/

1H-NMR (DMSO-de): δ [ppm] 3.10 (br. m, 2H); 3.50 (t, 2H); 3.90 (s, 2H); 4.17 (q, 2H); 5.20 (d, 1H); 5.86 (dd, 1H); 6.74 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.80 (d, 1H).

Микроанализ : C19H17F3N6O6S2, «изчислено cl 0.83 mol i трифлуорооцетна киселина намерено :

C 38.70 Η 2.95 Ν 12.93 S 9.93 F 16.12 изчислено: C 38.45 Η 2.80 Ν 13.11 S 10.00 F 16.27

Следните допълнителни съединения са получени по същия начин:

(6В,7Е)-7-[(г)-2Ч2-Амино-тиазол-^-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино -3- ((Е)-1-циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина три-

(6К,7К)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино

-3-{(Е)-1 -(5-метил-изоксазол-3-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиден метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

MS(ISN): 561.2 (Μ+ΝΗ3-Η)θ киселина

ПККВг): 3399,1780,1681,1609,1505 ст-1

-150-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиаз ол-4-ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино

8-оксо-З- [(Е)-2-оксо-1-пиридин-2-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

MSOSP): 542.3 (М+Н)®

ПЦКВг): 1778,1671,1629,1533,1387 cm-1

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- Амино-тиаз ол-4-ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино 8-оксо-З-[(Е)-2-оксо-1 -пиридин-З-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

MSOSP): 542.2 (М+Н)®

ПЦКВг): 1777,1672,1537,1483,1389 cm-1

(6В,7В)-7-[(г)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино1

-8-оксо-З-[(Е)-1 -[2оксо-1 -(2-оксо-оксазолидин-3-ил1^^пиРОлидин-3-илйденметил-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

ПЦКВг): 3381,1769,1630,1530,1392 cm-1 киселина

MSOSP): 550 (М+Н)Ф

Elemental^ao^^iibr C2oHi8N70sS2Na ^М _й ^П^Ьа1с С43.71 Η3.49 N17.84 S 11.67 ^Н^^МБ^оип<1 C 43.26 Η 3.57 N17.63 S 11.47

-151-

(6И,7Ю-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино

-8-оксо-3-[( Е) -1 -(2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-пиперидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна кисе5 ПЦКВг): 1774,1679,1635 лина трифлуороацетат(1:2)

MS(ISP): 561.3 (М+Н)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиаз ол-4-ил) -2-хидроксйимино-аце тиламино -3-[( Е) -1 -карбоксимет^л^2-оксо-пиролидин-3»-илиденметил1 -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло\}кт-2-ен-2-карбоксилна киселина триПЦКВг): 1776,1673,1635 cm-¹ флуороацетат (1:0.77)

(6R,7R)-7-[(Z>2-(2-. Амино-тиаз ол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино -3-[( Е)-1 -циклопропил-2-оксо-пиперидин-З-илиденметил} -8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина триПЦКВг): 1780,1676,1632 флуороацетат (1:1)

MS(ISP): 519.4 (М+Н)®

-152-

(6В,7Ю-3-[(Е)-1-Алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил -7-( (Z) -2-( 2амино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино] -8-оксо-5-тиа-

1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуоро-

ПЦКВг): 1781,1671,1635 ацетат( 1:1,2)

MS(ISP): 505.4 (М+Н)®

(6Е,7К)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиаз ол-4-ил)-2-хидроксиимино-аце тиламино -3-[(Е)-1 -цианометил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-нн-2-карбоксилна киселина

Ш(КВг): 2255,1765,1677,1620 MS(ISP): 504.5 (М+Н)®

Na сол(1:1)

(6Н,7В)-7-[(г>2-(2-Амино-тиаз ол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино

-3- [(Е) -1 - (4-метокси-бензоил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

IR(KBr): 1782,1729,1669, сш-1

MS(ISP): 599.4 (М+Н)®

-153-

(6В,7В)-7-[(2)-2-(2-лАмино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетил амино

3- [(Е)-1-(S-метокси-пиридин-З-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

IR(KBr):1781,1677,1496 cm*¹ киселина трифлуороацетат (1 :1)

MS(ISP): 572.3 (М+Н)®

(6Е,7В)-7-[(2)-2-(2чАмино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино 8-оксо-З-[(Е)-2-оксо-1-тиазол-2-ил-пиролидин-З-илиденметил] -5тиа-1-азабицикло[4.2.0Jокт-2-ен-2-карбоксилна киселина диметилПЦКВг): 1781,1670,1505,1465,1386 спг¹ формамид (1:1)

MS(ISP): 548.3 (М+Н)®

(6В,7К)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино -3-[(Е)-1-(4-метил-фенилсулфонил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденме тил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселиПККВг): 1778,1679,1629 cm-¹ на трифлуороацетат (1_:о. 2)

MS(ISP): 619.3 (М+Н)®

-154-

(6К,7В)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино 3- [(Ξ)-1-(1,1-диоксо-тетрахидро-тифени-3-ил)-2-оксо-пиролидин3-илиденметил) -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина диметилформамид (1:1)(1:1) смес от епимери ffiCKBr): 1778,1666,1531,1387,1297 спт*

MSOSP): 583.3 (М+Н)®

(6Е,7Е)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино -З-К Е)-1-циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.о]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПККВг). 1778,1673,1632 трифлуороацетат (1:1)

MS(ISP): 519.3 (М+Н)®

(6й,7Ю-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-хидроксиимино-ацетиламино

-8-оксо-3-|(Е)-2-ОКСО-1 -проп-2-инил-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло J4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПЦКВг): 2120,1778,1675,1633 спг¹ трифдуороацетат (1 -о, б)

MS(ISP): 503.3 (М+Н)®

-155-

(6Е,7Н)-7-[(Е)-2-(2-^Амино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетиламино

-8-OKCO-3-J(Е)-2-оксо-3-пиразин-2-ил-пиролидин-3-илиденметил]

-5-тиа-1-азабицикло [4.2,0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ГЕЦКВг): 1781,1691,1580,1526 ст-1

MS(ISP:) 543.4 (М+Н)®

Пример 12 (6R,7R)-7-[(Z)-2-<-( 2-Амино-тиазол-4-ил) -2-хидроксиимино ацетиламино] -8-оксо-3-|(Е)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуоро-етил пиролидин-3-илиденметил]-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-ен2‘— карбоксилна киселина

1,83 г (тМо1)(бК,7Н)-?-[.(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил)^:12хидроксиимино-ацетиламино) -8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуороетил) -пиролидин-3-илиденметил ]-5-тиа< -1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифяуороацетат (1?о,5) се прибавят на части при разбъркване към 18 мл 95% етанол. След

1,5 часа твърдото вещество се отфилтрува, промива с етанол и п-хексан и се суши. Добив 1,33 г бежови кристали /83%/.

IROCBr): 1770 (С=О)

MSOSP): 547.2 (М + Н+)

Микроанализ: C19H17F3N6O6S2 ^43^041.76 Н3.14 N15.38 S 11.73 F 10.43

С 42.02 Н3.09 N15.32 S 11.57 F 10.42

-156-

Пример 13 (6R,7R)-7-[(Z)-£-( 2-Амино-тиазол-4-ил) -2-хидроксииминоацетиламино -8-оксо-З-](Е)-2-оксо-1-фенил-пиперидин-3-илиден метил]-5+тиа-1 -азабицикло14.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ^J Ь1а сол '’’ФИИ·'

Към разтвор от 0,1 мл (0,63 mmol) триетилсилан и I мл трифлуорооцетна киселина се прибавят на части при 0^еС 200 мг (0,25 mmol) (6R,7R)-7-i(2)-2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино-ацетиламино -8-оксо-З- (Е)-2-оксо-1-фенил-пиперидин3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина. Сместа се разбърква за 30 минути и после се излива в 15 мл диетилов етер. Полученото твърдо вещество се отделя и събира,промива се с диетилов етер и п-хексан и се суши. Суспендира се в 10 мл вода/ Г мл ацетонитрил и pH се нагласява до

6,5 чрез прибавяне на 11Т разтвор на натриев хидроксид. Ацетонитрилът се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира на противотокова фаза силика гел с вода като елюент. Фракциите, съдържащи продукта се събират и лиофилизират. Добив 43 мг/30$/ Ш(КВг): 1762,1670,1630 cm-¹

MS(ISP): 555.4 (Μ + Не

съгласно процедурата, описана в предишния пример,са получени следните допълнителни съединения:

-157(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиаз ол-4-ил) -2-хидроксиимино-аце тил амино]-3- (ζ)-1-циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна кисе-

ПККВг): 1762,1667 cm-1 5 MSOSN): 503.2 (M-Na)®	лина	Na сол (1:1)
	OOjNa

(6В,7В>7-[(г)-2-(2чАмино-тиазол-4--ил)-2-хидроксиимино-ацетил амино]-3-С(Е)-1 -(2-циано-етил)-2-оксо-пиролидин-2-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна кисею ПККВг): 2246,1763,1667,1618 лина Na сол (1:1)

MSOSP): 518.3 (M-Na + 2Н)®

(6Е,7В)-7-[(2)-2-(2-2Амино-тиазол-4-ил)-2-хидроксиимино-ацетил амино]-3-[(E)-2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3-илиденметил] 5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na ПЦКВг): 1763,1675,1624 cm-¹ сол (1:1)

MSOSN): 557.2 [M-Na)® + NH3]

-158Пример 14 [6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино]—3—[(1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2« 0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,

2-диметил-1 -оксопропокси)метилов естер

Към 110 mg (0,21 isM)[6R-[3-(E),6a,7B(Z)]J —7-££2-амино-4-тиазолил - [(2-( метоксиимино ацетил] амино] -3-[(1 -метокси -2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина мононатриева сол, 2 мл диметилформамид, 2 мл р-диоксан и 6 мг (71шМ) натриев бикарбонат се смесват при 0°С. Към тази смес се прибавят 107 мг (439 тМ) пивалоилоксиметилов йодид и реакционната смес се разбърква при 0°С за 15 часа. Прибавя се 50 мл етил ацетат и сместа се екстрахира с 10$ воден натриев тиосулфат и разсол / 2 х. 5 мл всеки/, и се суши с безводен натриев сулфат. Полученият остатък след отделянето на изсушаващия агент и разтворителя се пречиства върху пластини силика гел до получаване на цитираното съединения./46$/

NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.23 (s, 9Н), 2.90 (m, 2Н), 3.63 (t, 2Н), 3.65 (s, 2Н),

3.86 (s, ЗН), 4.08 (s, ЗН), 5.12 (d, 1Н), 5.14 (s, 2H), 5.90 (q, 2H), 6.03 (q, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.33 (s, 1H).

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени:

[6В-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (метоксиимино )ацети^ амино]-3-[(1-метил-2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.о] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

-159(2,2-диметил-1-оксопропокси)метилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.23 (s, 9Н), 2.88 (s, 2Н), 2.96 (s, ЗН), 3.43 (t, 2Н),

3.70 (q, 2Н), 4.07 (s, ЗН), 5.10 (d, IH), 5.93 (m, ЗН), 6.90 (s, IH), 7.32 (s, IH).

[6R-[2(E),3(E),6a,7₽(Z)]]-7-[[(2-. Амино-4-тиазолил)(метоксиимино) ацетил] амино] -3-[(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден)метил] -8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

2-[(27метилпропокси)карбонил] -2-пентенилов естер

NMR(200 MHz, CDC13) δ 0.93 (s, 6H), 1.05 (t, ЗН), 1.95 (m, 2H), 2.36 (m, 2H),

2.95 (s, ЗН), 3.41 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.92 (d,. 2H), 4.06 (s, ЗН), 5.03 (s, 2H),

5.10 (d, IH), 5.36 (s, 2H), 5.96 (q, IH), 6.95 (s, IH), 7.07 (t, IH), 7.25 (s, IH),

7.46 (d, IH).

[6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино) -3-[(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден)мети^ -8-оксо-5тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 1 -1[( 1 метилетокси карбонил) окси]етилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.20 (d, 6Н), 1.50 (t, ЗН), 2.50 (m, 2Н), 2.83 (s, ЗН),

-1603.0 (m, 2H), 3.83 (s, ЗН), 3.92 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.20,5.85 (m, 2H), 6.71 (s, 1H)6.82 (m. 1H), 7.20 (s, 3H), 9.65 (d, 1H).

[6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-, Амино-4-тиазолил) C метоксиимино) ацетил] амино] -3-[(1-метил-2-оксо-3-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-

6-тиа-1-азабицикло[4о2.Ojокт-2-ен-2-карбоксилна киселина . 1(ацетилокси)етилов естер

NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.52 (d, ЗН), 2.04 (s, ЗН), 2.90,3.42 (m, 4Н), 2.95 (s,

ЗН), 3.65 (m, 2Н), 4.06 (в, ЗН), 4.10 (m, 1Н), 5.08 (d, 1H), 5.35 (m, 2H), 6.03 (q, 1H), 6.90 (s, 1H) 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).

[6К-[3(Е),6а^г)]]-7-[[(2-.Амино-4-тиазолил) ( метоксиимино) ацетил] амино) -3-[(1-метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (5-метил-2-оксо-1,З-диоксол-4-ил)метилов естер

NMR (200 MHz, CDC13) δ 2.20 (s, ЗН), 2.88 (m, 2Н), 2.98 (s, ЗН), 3.45 (m, 5Н),

3.70 (s, 2Н), 4.06 (з, ЗН), 5.05 (q, 2Н), 5.10 (d, 1Н), 5.22 (s, 2H), 6.03 (q, 1H),

6.88 (s, 1H), 7.33 (m, 1H).

-161-

[6В-[2(Е),3(Е),6а,7|Мг)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил! амино] -8-оксо-З- [(2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 2((2-метилпропокси)карбонил] -2пентенилов естер

Ш (КВг) cm¹ 2960,1789,1689, 690.

[βΚ-(3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-, Амино-4-тиазолил)(метоксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-З-[(2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден)метил] -5тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 1-([· (циклохексилокси)карбонил] окси]етилов естер

ЕЕККВг) cm-¹2950,1789,1760,1689,692.

-162_хосн₃

[6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил ] амино] -8-оксо-З- [(2-оксо-1 -фенил-3-пиролидинилиден) метил] -5тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 1-(ацетилокси)етилов естер

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1.56 (d, ЗН), 2.08 (d, ЗН), 2.95-3.10 (m, 2Н), 3.80 (m, 2Н), 3.90 (m, 2Н), 4.09 (s, ЗН), 5.13 (m, 1Н), 5.253 (d, 2H), 6.05 (m, 1H),

6.93 (d, 1H), 7.0-7.15 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (m, 2H).

*Мив·· [6К-[3(Е),6а,7р(г)]]-7-[[(2->Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3-1[1-(-4-метоксифенил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] -метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси)метилов естер

NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.16 (s, 9Н), 3.04,3.23 (m, 2Н), 3.76 (s, ЗН), 3.85 (m, 2Н), 3.98 (q, 2Н), 5.26 (d, 1Н), 5.87 (m, ЗН), 6.76 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (d, 2H).

-163-

(6R-[3(E),6α,7р(г)]]-7-[К2-Амино-4-тиазолил) (метоксиимино) ацетил] амино] -3- Ifci -(4-метоксифенил)-2-оксо-З-пиролидинилиден]метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 2 [< 2-метилпропокси) карбонил]-2-пентенилов естер НИ

NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.86 (d, 6Н), 1.02 (t, ЗН), 1.90 (m, 1Н), 2.34 (m, 2H),

3.00, 3.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.86 (s, 9H), 5.00 (q, 2H), 5.23 (d, 1H), 5.35 (q,

1H), 6.76 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.26 (s, 3H), 7.70 (d, 2H), 9.66 (d, 1H).

[6R-[3(E),6a,7p(Z)]] -7-[[(2-.Амино-4-тиазолил) ( трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3-[(1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси)метилов естер

Към 0,58 г (0.69 mMj^R-3(E)6a7fi(Z) -7- [[(2-амино-4-тиазолил) [(трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3-[(1 -метокси2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] -8-оксо-5-тиа-т-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина , 80 мг (o.34m) 18кроун-6-естер и 3,5 мл диметилформамид,охладени във водна

-164ледена баня, се прибавя 180 мг (1.3 тМ) натриев бикарбонат и се разбърква за 20 минути. Към всичко това се прибавят 0,5 г (2.1тМ)пивалоилоксиметилов йодид, който е разбъркван за 5 минути с малко натриев бикарбонат. Реакционната смес се разбърква един час и се прибавя към вода/етилов ацетат (200 mlrlOOml) · Полученото твърдо вещество се отфилтрува и пречиства на силика гел /дихлорометан/метанол 98:2 / до получаване на 0,39 г /64%/ от цитираното съединение„

Ш (КВг) cm-¹3435,1789,1750,1690,698.

^l,w»

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

* * [6β-[2(Ε),3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[[(2-Амино-4-тиазолил)[(трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [(1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2карбоксилна киселина 2-[(2-метилпропокси)карбонил]-2-пентенилов естер

IR (КВг) cm-¹3441,1789,1717,1685,701.

-165-

[6Κ-[2(Ε),3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[[(2-.Амино-4-тиазолил) [(трифенилметокси)имино]ацетил]амино] -3- [(2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден)метил]-5:-тиа-1-азабицикло [4.2,0]окт-2-ен-2-карбоксилна. киселина 2-[(2-метилпропокси) карбонил)-2-пентенилов естер

IR (КВг) cm·¹3430,1789,1710,1692,700.

[6R-[2(E),3(E),6a,7KZ)]] -7-[[(2- Амино-4-тиазолил) [ (трифенилметокси)имино]ацетилЗ аминоj-3- [(1-метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2карбоксилна киелина 2-С(2-метилпропокси)карбонил]-2-пентеIR(КВг) cm-¹3440,1789,1717,1685,700. нилов естер

-166-

[6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]1 -7-[[(2-Амино-4-тиазолил) C( трифенилметокси)имино]ацетил]амино]-3- [(1-метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2карбоксилна киселина 1 - [[(циклохексилокси)карбонил]окси]ШСКВгОспг¹ 3440,1790,1758,1700, етилов естер

ю (6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-[[(2-Амино-4-тиазолил) [(трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- [(1 -метокси-2-оксо.-3?-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0J окт-2-ен-2карбоксилна киселина(2,2-диметил-1 -оксопропокси)метилов естер

Ш (КВг) cm-¹3435,1789,1750,1690,698.

-167-

[6β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]] -7-(((2-., Амино-4-тиазолил) [( трифенилметокси) имино] ацетил] амино) -3- [(1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло (4.2.0J окт-2-ен-2карбоксилна киселина(3,3-диметил-2-оксобутилов естер

Ш (КВг) ст-13439,1790,1751,1604,700.

ю (6Β-(3(Ε),6α7β(Ζ)]] -7-[[(2-.Амино-4-тиаз олил) Г (трифенилметокси) имино]ацетил]амино]-3-[(1-метил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло(4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 1- [[(циклохексилокси)карбонил]окси]етилов естер

-168-

Пример 16 (6К,7Е)-7-[(2Н2-лАмино-тиазол-4-ил) -тритилоксиимино-ацетиламино] -3- [(Е) -2-ОКСО-1 -( 2-трифлуоро-етил) -пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0J окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1 -оксопропокси)метилов естер

1,893 g (2,4 mmol ) (6R,7R)-7-1(2)-(2-амино-тиазол-4-ил тритилоксиимино-ацетиламино -3- (Е)-2-оксо-1-(2-трифлуоро-етил -пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт2-ен-2-карбоксилна киселина се разтварят в 25 мл ДМФ и охлаждат до 0 -5°С. Прибавят се 263 мг 1,1,3,3-тетраметилгванидин в I мл ДМФ и 589 мг(2,4 mmol) пивалоилоксиметил йодид в I мл ДМФ и сместа се разбърква 2 часа и след това се излива в 150 мл етилацетат. Разтворът се екстрахира с 150 мл вода, 50 мл 5$ натриев тиосулфат и 150 мл 15$ разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, концентрира се под вакуум до обем 25 мл и се излива в 250 мл n-хексан.Полученият аморфен материал се отфилтрува и суши. Пречиства се чрез хроматография на силика гел с етилов ацетат. Добив 1,81 г /84$/.

(КВг): 1790,1754,1691 сш-1 Микроайалиа^С44Н41Нб08Гз82 :058.53 Н4.58 N9.31 S7.10 накрен С 58.34 Н4.45 N9.17 S7.02

-169-

Следните съединения са получени по същия начин:

(6В,7В)-7-[(2)-(2-/Амино-тиазол-4-ил) тритилоксиимино-ацетиламино] >

3-[(Е)-1 -(2-флуоро-етил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина(2,2диметил-1-оксопропокси)метилов естер

1В(КВг): 1789,1753,1685 ст-1

Микроанализ C44H43H6O8FS2

Ю *Slc^'c 60.96 Н5.00 N9.69

61.11 H5.ll N9.80

(6В,7В)-7-[(2)-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -тритилоксиимино-ацетиламино] -3-[(Е1-1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0Jокт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси метилов естер

ПККВг): 1789,1753,1684 ст-1

Microanalysis: C44H44H6O8S2

-170££^062.78 Η 5.15 N9.76 S7.45

ЙиЙ^Р' C 62.56 Η 524 N9.78 S7.51

Пример 17 w j [6R-[3(E),6a,7£(Z)]]-7-[[(2-. Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил)амино] —3—[( 1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо -5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2 -диметил-1 -оксопропокси) метилов естер монохидрохлоридна сол

330 мг (0.39 mM) [6R-(E),6a,7B(Z)y)-7-[]X2-aMHHO-4тиазолил) (трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3-[( 1 -метокси -2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2о0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1 -оксопропокси метилов естер се смесват с 4.0 ml 90$ мравчена киселина при стайна температура и се разбъркват два часа.Разтворителят се отделя под вакуум и се разтваря в 4 мл дихлорометан 'Wwi· и после се утаява с етилов ацетат.Твърдото вещество се събира, разтваря се в 3 мл дихлорометан и се охлажда на ледена баня.Прибавя се 1.1 F солна киселина,бърка се ЗОминути и твърдото вещество се утаява чрез прибавяне на 20 мл етилов етер.Получават се 0,19 г /86,4% / от цитираното вещество.

Ш (КВг) cm-¹1785,1752,1680,1630,1375.

-171-

Съгласнопроцедурата, описана в предишния пример, следващите съединения са получени допълнително:

[6В-[2(Е),3(Е),6а,7р(г)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино]-3-t( 1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна ки«селина 2-[(2-метилпропокси карбонил]-2-пентенилов естер

Ш (КВг) cm*¹3261,1786,1717,1683,1676. монохидрохлоридна СОЛ

ю [6Β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-. Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- L(1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден) метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 1-[L (циклохексилокси)карбонил] окси етилов естер монохидрохлоридна сол

-1727^0H

N

[6В-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-лАмино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино]-3- [(1 -метил-2-оксо-З-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 3,3-ди!.;етил-2-оксобутилов естер монохидрохлоридна сол

NMR (200 MHz, CDCI3) δ 2.50 (s, 9Н), 2.81 (s, ЗН), 2.95 (m, 2Н), 3.35 (m, 2Н),

3.90 (s, 2Н), 5.25 (d, 1H), 5.85 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.35 (bs, 2H),

9.70 (d, 1H), 12.00 (bs, 1H).

[6К-[3(Е),6а,7р(Е)]]-7-[[(2-Ммино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- [(1 -метокси-2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо5-тиа-1 -азабицикло (4.2»0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 1 (циклохексилокси)карбонил] окси]етилов естер монохидрохлорид LR (KBr) cm-¹2950,1788,1758,1680,1630.

-173-

[6Κ-[2(Ε),3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-ΑΜΗΗ0-4-ΤΜ аз олил) (хидроксиимино) ацетил]амино] -3-((1-метокси-2-оксо-3-пиролидинилиден)метил]3-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина 2-[(2-метилпропокси)карбонил] -2-пентенилов естер монохидрохлорид Ш (КВг) cm-¹3400,2950,1788,1702,1692.

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-ΑΜΗΗ0-4-ΤΗΒ3 олил) (хидроксиимино) ацетил]амино] -3-[(2-оксо-1-фенил-3-пиролидинилиден)метил]-5Тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт/-2-ен-2-карбоксилна киселина 2-((2метилпропокси)карбонил]-2-пентенилов естер монохидрохлоридна Ш (КВг) cm-¹3300,3200,1785,1712,1682,690. ^сол

-174-

(6Е,7Е)-7-[(г)-(2?/Амино-тиаз ол-4-ил) -хидроксиимино-аце тиламино] 3-[ (Е)-1-(2-флуоро-етил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0Jокт-2-ан-2-карбоксилна киселина (2,2диметил-1-оксопропокси)метилов естер хидрохлорид (1t1)

(6Н,7Н)-7-[(г)-(2-2Амино-тиазол-4-ил) -хидроксиимино-ацетиал амино.' -3-[(Е)-1-циклопро1Шл-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,.2 -диметил-1-оксопропокси)метилов естер хидрохлорид (1:1)

-175(6Е,7Е)-7-К2)-(2-Дмино-тиазол-4-ил) -хидроксиимино-ацетиламино]-3-[(Е)-4-(2-трифлуоро-е тил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина (2,2-диметил-1-оксопропокси)метилов естер хидрохлорид (1:1)

Пример 18 [6В-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-/Амино-4-тиазолил) [ (трифенилметокси) имино] ацетил] амино -3-ί[ΐ -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина _

Към 0,9 г (2.0 mM) [6R- 3(E),6a,7S(Z)TJ-7-aMHHO-3-[[lциклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1 азабицилко[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина моно-трифлуорооцетна киселина при стайна температура се прибавят 35 мл сух диметилформамид и се разбърква. Към тази смес се прибавят 1,60 г (2,92 шм) бензотриазол-1 -ил-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-тритилоксииминоацетат и се разбърква 15 часа. Реакционната смес се излива в 200 мл етилацетат и сместа се промива двукратно с 50 мл разсол и още един път с 20 мл разсол о Етиловият ацетат се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и обема се редуцира до 30 мл. Прибавят се 40 мл безводен етилов етер и твърдото вещество се отфилтрува като се получават 1,10 г /73,6% добив/ цишраното вещество.

Микроанализ C39H34N6O6S2 изчислС 62.72 Н4.59 N11.25 S8.59 намер( С 62.40 Н4.62 N11.32 S8.38

-176-

Пример 19 [6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-ΑΜΗΗ0-4-тиазол ил) t( трифенилметокси)имино] ацетил] амино] -3- (. 1 - (2-флуороетил )-2-оксо-3-пиролидинилиден)метил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2ген-2-карбоксилна киселина гп ггт » ηηζΓτλ-η — * СОЛ На „

Към 4,50 г (9,88 mM) 6R- -3(E),6a,7B(Z) -7-амино-З- 1-(2-флуороетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден)метил]-8-оксо^5тиа-1-азабицикло [4,2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселинаУмонотрифлуорооцетна киселина се...прибавят при стайна температура 160 мл сух диметилформамид и се разбърква.Към тази смес се прибавят 8,00 г (14,64 тМ) бензотриазол-1-ил>(г)-2-(2-аминотриазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетат и се разбърква 18 часа. Реакционната смес се излива в 1200 мл етилоа ацетат и сместа се промива двукратно с по 200 мл разсол, двукратно с по 150 мл разсол и веднъж с 100 мл разсол. Етиловият ацетат се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до появата на твърдо вещество в колбата. Към него се прибавят Г00 мл етилов ацетат и 80 мл безводен етилов етер и се охлажда I час. Твърдото вещество се разбърква с 150 мл етилацетат за 30 минути и при филтруване се получават 6,40 г/87,7%/ цитираното съединени

NMR (200 MHz, DMSO-de) δ 2.9 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.43 (t. 1H), 4.70 (t, 1H), 5.24 (d, 1H), 6.0 (q, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.2-7.35 (m, 16H), 9.93 (d, 1H), 13.30 (bd, 1H).

-177-

’ ΛΑ

Пример 20 [6К-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-,Амино-4-тиазолил) ((трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3- L( ,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-З_г пиролидинилиден] метил] -8%)-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2ен-2-карбоксилна киселина

Към 3/4 г /6,9 mM) [6R-[3(E),6a,7B(Z)]]-7-aMHH0-3-[(1(2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина сол с монотрифлуорооцетна киселина при стайна температура се прибавя сух диметилформамид/150 мл/ и се разбърква. Към тази смес се прибавят 5,60 г (10,25 тМ) бензотриазол-1ил(z) -2-(2-аминотриазол-4-ил) -2-тритилокси· иминоацетат и се разбърква 18 часа.;,... Реакционната смес се излива в 800 мл етилов ацетат и сместа се промива три пъти с по 100 мл разсол и двукратно с по 80 мл разсол.Етиловият ацетат се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и обемът му се редуцира до 50-70 мл, 200-300 мл безводен етилов етер се прибавя до образуване на маслена утайка.Етерът се отдекантира и маслото се третира отново с пресен етилов етер. Полученото твърдо вещество се филтрува и се получават 4,6 г. Матерните луги се концентрират и отново се третират с етер до получаване на допълнително 0,77 г твърдо вещество. Събраните количества твърдо вещество, 5,37 г /добив 98о7% / се идентифицират като цитираното съединение,

1H-NMR (DMSO-de): δ [ppm] 3.10 (br. m, 2H),; 3.52 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 5.19 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.30 (m, 16H), 9.95 (d, 1H), 13.9 (br., 1H).

Пример 21 [6В-[3(Е),6а,7|Х2)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) ( хидроксиимино) ацетил] амино] -3- [pi -циклопропил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина моно хидрохлоридна сол

5,70 г [6Β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2-Амино-4-тиазолил)[(трифенилметокси)

-178- лиден) метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.01 окт-2-ен-2карбоксилна киселина /7.63 тМ) се третират⁷9^м§0% мравчена киселина при стайна температура. Реакционната смес се разбърква 1,5 часа и летливите вещества се отделят на ротаторен изпарител с водно аспираторно налягане. Остатъкът се обработва с 60 мл етилов ацетат,филтрува се и се промива с етилов ацетат под азот.Матерните луги се концентрират и се обработват с етилов ацетат за допълнителен добив.Събират се 3.91 г твърдо вещество. ТовА вещество, разтворено в 80 мл метилов алкохол се смесва с 1 N НС1В 14 мл изопропанол, филтрува се и се концентрира до 60 мл.Прибавят се 40 мл ацетон и разтворът се концентрира до 60 мл. Към този разте вор се прибавят 80 мл ацетон, последвано от прибавянето на 40 мл безводен етилов етер. Полученототвърдо вещество се отфилтрува и дава 2.94 г. Концентрирането на матерните луги последвано от добавянето на етилов етер, дава допълнително 0,53 г твърдо вещество.Събраните 3,47 г /85,95%/ се идентифицират като цитираното вещество.

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 0.70 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.88, 3.05 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.84 (q, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.21 (t, 20 1H), 8.80 (br.s, 2H), 9.74 (d, 1H), 12.2 (s, 1H).

Пример 22 [6К-[3(Е),6а,7(Хг)]]-7-[[(2-Амино-4-тиазолил) (хидроксиимино )аце тил] амино] -3- 1[1-(2-флуороетил)-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

6,30 г /8.37шМ) »(6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[2—амино-4-тиазолил) (трифенилметокси)имино] ацетил] амино] -3- [(1-(2-флуороетил)-2 -бксо-З-пиролидинилиден метил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло* [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се третират със 150 мл 90% мравчена киселина при стайна температура. Реакционна-179та смес се разбърква 1,5 часа при стайна температура и после се изпарява до сухо. Прибавя се етилов ацетат и от полученото твърдо вещество се отфилтруват 4,6 г. Те се суспендират с 100 мл ацетон и се прибавят 60-70 мл метанол, последвано от прибавяне на 1УГ НС1 в 14 мл изопропанол. Разтворът се филтрува и концентрира до 60 мл. Прибавянето на 100 мл етилацетат предизвиква отделяне на утайка, която сее филтрува с добив 3,1 г. Матерните луги се концентрират и се прибавя пресен етилацетат, от суспензията се отфилтруват още 0,5 г. Събраните 3,6 г /78,6$/ продукт се идентифицират като цитираното съединение.

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 2.95,3.13 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.57,3.64 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.51 (t, IH), 4.65 (t, IH), 5.10 (d, IH), 5.84 (q, IH), 6.77 (s, IH), 7.24 (s, IH), 8.10 (br.s, 2H), 9.63 (d, IH), 11.85 (s, IH).

Пример 23

6К-[3(Е),6а,7р(2)]]-7-[[(2-.Амино-4-тиазолил) (хидрокиимино) ацетил) амино] -3- ID -(2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0Jокт-2-ен-2-карбоксилна киселина монохидрохлоридна сол

5,36 г (6,8OmM)6R-3L(E\6a,7fl(Z) -7-((2*амино-4-тиазолил) ( трифенилметокси) имино] ацетил] амино] -3-0 -(2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се обработват с 60 мл 90$ мравчена киселина при стайна температура. Реакционната смес се разбърква 1,5 часа и летливите вещества се отделят на ротаторен изпарител под водно налягане. Към остатъка се прибавят 50 мл етилацетат и 200 мл безводен етер.Полученото твърдо вещество се филтрува и суспендира в 50 мл ацетон, 5 мл метилов алкохол и 20 мл етилацетат и се прибавят 1 Ν Ηϋΐ в 10 мл изопропанол Разтворът се филтрува и

-180концентрира до 40 мл и се прибавят 100-150 мл безводен етилов етер. Твърдото вещества се филтрува и промива с ацетон/ Ътер /1:2/ до получаване на 3.18 г. Концентрирането на матерните луги дава допълнително 0,17 г. Събраните 3.35 г /90,3$/ твърдо вещество се идентифицират като цитираното съединение.

NMR (400MHz, DMSO-de) δ 3.11 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.88 (q, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.10 (br.s, 2H), 9.80 (d, 1H), 12.3 (s, 1H).

Пример 24 (6К,7В)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксиимино-аце тил амино]-3- (Е)-1 -(4-метокси-бензоил)-2-оксопиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

540 мг (1,18 mmol) (E)-(6R,7R)-7-Amhho-3-[i -(4-метокси-бензоил]-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-

1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина триζ», флуороацетат (1:О,2) се разтварят в 10 мл ДМФ и 525 мг (1,3 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на (2-аминотиазол-4 -ил)-(г)-2-циклопентилоксиимино-оцетна киселина се прибавят, и реакционната смес се разбърква при стайна температура за 48 часа. Разтворът се концентрира при 30^ьС под вакуум и остатъкът се разтваря с етилацетат. Образуваното твърдо вещество се отфилтрува и отново се разбърква за I час в среда от етилацетат, филтрува се и се суши.Добив 509 мг /65$ / бледожълт прах.

IR (КВг): 1784,1727,1672 cm-¹

MS (ISP): 667.4 (М+Н)+

-181-

В съответствие с процедурата, описана в предишния пример, следните съединения са получени допълнително:

(6К,7Е)-7-[(г)-2-(2-,Ййино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксиимино.аце тил-амино] -8-оксо-З-L(z)-2-okco-1-фенил-аз етидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло 14.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ПККВг): 1765,1723,1675,1527 ст-1

MS(ISP): 595.3 (М+Н)®

ю (6В,7Е)-7-[(г)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил )-2-циклопентилоксииминоацетиламино] -8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1-фенил-азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПЦКВг): 1781,1745,1675 ст-1

MSOSP): 595.4 (М+Н)®

-182-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-' Амино-тиазол-4-ил )-2-циклопентилоксииминоацетил-амино1-8-оксо-3-1(Е)-2-оксо-1-пиридин-2-ил-пиролидин3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2»0Jокт-2-ен-2-карбоксилПККВг): 3414,1782,1689,1625,1529,1468,1385 cm на киселина

MS(ISP): 610.4 (М+Н)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2· Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -8-оксо-3-1(Е)-2-оксо-1-пиридин-3-ил-пиролиди-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4»2.0] окт-2-ен-2-карбокси.·ПККВг): 3420,1767,1677,1618,1386 cm^-1 на киселина z°

-183(6К,7К)-4-[(Е)-3-[7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил) -2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4 _о 2<,0] окт-2-ен-3-илметилен]^2-оксо-пиролидин-1-ил] -1 -метил-пиридиПККВг): 1775,1705,1638,1562,1519 cm*¹ ниум йодид

MSOSP): 624.4 (М)®

(6К,7Е)-7-[(2)-2-(2-^Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминсацетил-амино]-3-ХЕ)-1-(2,2,2-трифлуоро-етил)-2-оксо-пиперидин 3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2ю ПЦКВг): 1781,1660,1625 cm*¹ карбоксилна киселина

MSOSP): 627.4 (Μ-Η)θ

(6Е,7В)-7-[(г)-2-(2-Лмино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминсацетил-амино]-3-[(Ζ)-1-циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилпа Ш(КВг): 1780,1690,1676 cm*¹ киселина трифлуороацетат (ή ‘ 03 4) MSOSP): 573.4 (М+Н)®

-184-

(6Е,7Е)-7-[(2)-2-(2-,Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1-фенил-пиперидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна кисе5 ПККВг): 1783,1665cm*¹ _{лина Т}р_Ифлу₀роацетат (1:0,17) * MS(ISP): 523.4 (М+Н)®

(6К,7К)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -З-L (Е)-1 -циклопропил-2-оксо-шшеридин-З-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилПЦКВг): 1778,1678,1614 cm¹ на киселина трифлуороацетат (1:0,35) MS(ISP): 587.4 (М+Н)®

-185(6Е,7К>7-[(г)-2-[2-(2->Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоац е тил-амино}-8-оксо-3-[(E) -2-окс 0-1-(2,2,2-трифлуоро- етил)азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2ШКВг): 1757,1675,1531 cm·¹ карбоксилна киселина

MSdSP): 601.3 (М+Н)®

(6Е,7К>7-[(г)-2-(2-,Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуоро-етил) азетидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2ю Ш(КВг): 1765,1738,1676 cm’¹ карбоксилна киселина

MSdSP): 601.3 (М+Н)®

(6К.7Е)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-8-оксо-3-[(Е) -2-окс о-1 -пиразин-2-ил-пиролидинметил]-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

ПККВг): 1782,1687,1625,1526 спг¹

MSdSP): 611.4 (М+Н)®

-186-

(6К.7В)-7-Г(г)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-3- [(Е)-1 -(4-метил-фенилсулфонил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен5 Ш(КВг): 1784,1718,1669 cm*¹ -2-карбоксилна киселина

MSOSP): 687.5(М+Н)®

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- Амино- тиаз ол-4-ил) - 2-цикл one н тил о кс иими н · ацетил-амино] -3-[( Е) -1 -циклопропил-2-оксо-пиролидин-З-илид метил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбокс'\-з Ш(КВг): 1782,1677,1528 cm“¹ киселина трифлуороацетат (1:0,2' )

MS(ISP): 573.4 (М+Н)®

о

-187(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиаз ол-4-ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -3-[СЕ)-1-цианометил-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна

ПЦКВг): 1781,1681,1629 спг¹ киселина

MS(ISP): 572.4 (М+Н)®

(6В,7К)-7-[(г)-2-(2-2Амино-тиаз ол-4-ил) -2-цикл опентиоксииминоацетил-амино] -3-[(Е)-1 -циклопропилметил-2-оксо-пиролидин-Зилиденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карю ПЦКВг): 1782,1675,1629спг¹ боксилна киселина трифлуороацетат/1:0,2)

MSOSP): 587.4 (М+Н)®

(6К,7К)-7-Кг>2Ч2-Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино}-8-оксо-З-[(E)-2-оксо-1 -проп-2-инил-пиролидин3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4_о2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна

ПЦКВг): 2120,1780,1679,1629 cm’^{1 кис елина}

MSOSP): 571.4 (М+Н)®

-188-

Пример 25 ('fiR.7R'F7-riZ'u2-i2-AMHHo—тиазол—4—ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -8-оксо-З- [(Е) -1 -(2,2,2-трифлуоро-етил) -2-оксопиролидин-3-илиденметил]-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0]окт-2-енШОКВг): 1766,1681,1529 cm-¹ 2-карбоксилна киселина Na сол (1:1) MS(ISN): 630.3 [(m+NH3)-Na]©

600 мг (1,53 mmol) (E)-(6R,7R) - 7-амиН0-8-0КС0-3-Г|-( 2,

2,2-трифлуоро-етил) -2-оксо-пиролидин-3-илиденметил’]-5-тиа-1 азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1:1) се разтварят в 25 мл ДМФ и се разбърква I час при стайна температура преди да се прибавят 694 мг (1,71 mmol) (2-аминотиазол-4-ил)-(E) -2-циклопентилоксиимино-оцетна киселина 2-бензотиазолилов тиоестер. След 4 часа реакционната смес се концентрира до 10 мл,и се прибавя разтвор на 2 н натриев

2-етилкапронат в ацетон, концентриран до 10 мл и разтвор на 2Н натриев 2-етилкапронат в 1,5 мл ацетон. Разтворът се излива в 50 мл диетилетер и отделеното твърдо вещество се филтрува и суши. Пречиства се чрез противотокова хроматография на подходящ гел с градиент вода/ацетонитрил като елюент. Фракциите, съдържащи продукта, се събират и лиофилизират.Добив 430 мг ИДКВг): 1766,1681,1529 ст-1 /44%/

MSOSN): 630.3 f(M+NH3)-Na]-189-

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнително са получени следните съединения:

'W [6П-[3(Е),6а,7р(г)]]-7-[[(2-Лмино-тиаз ол-4-ил) -2-циклопентилоксиимино-ацетил-амино]-3-[(Е)-1 -(5-метил-изоксал-З-ил)-2-оксопиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт•2-

“₽“ Q	киселина мононатриева сол
т Ν'0
м П oJ	COONa Ο

Това съединение е идентично с предпоследното съединение, описано в Пример 1а.

(6И,7П)-7-[(г)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-3-L(Е)-1 -(5-метил-изоксазол-З-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-енIR(KBr): 3427,1765,1689,1610,1505 ст-1 2-карбоксилна киселина Na MSdSN): 629.5 (M-Na + NH3) сол (1:1)

-190-

(6Н,7Н)-7-[(2)-2-(2-^Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -8-оксо-3-[СЕ)-2-оксо-1 -тиазол-2-ил-пиролидин-

3-илиденметил] -5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксил-

13^^):3420,1767,1681,1620,1504 0^¹ на киселина

MS0SN): 614.3 (Μ-Νβ)θ, 631.1 (M-Na+NH3)^e

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2· Амино-тиаз ол-4-ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино] -3-(.(Е) -1 -карбоксиметил-2-оксо-пиролидин-З-нлнденметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-кароокс. Ш(КВг): 1764,1665,1609 on-¹ на киселина Na ,сол( 1 :2)

MS(ISP): 591.4 (М+Н)®

-191(6Н,7Н)-3-[(Е)-1-.Алил-2-оксо-пиролидин-3-илиденметилЗ-7- [(Z)-2(2-амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксоимино-ацетил-амино] -8оксо-5-тиа-1-азабициклои»2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина ПККВг): 1764,1673,1620 cm'¹ На сол (1 :1)

MS(ISP): 573.4 (М+Н)®

(6К,7Е)-7-[(2)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-3-Ц(Е)-1-(1,1-диоксо-тетрахидро-тиофен-3-ил)-2оксо-пиролидин-3-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина На сол (1:1)

ПККВг): 1767,1675,1620,1528 cm-¹

MS(ISN): 649.4 (M-Na)®, 666 (M-Na+NH3)®

Елем. анализ: Из чие .С 46.42 Н 4.34 N 12.49 S 14.30

Намер.С 46.11 Н5.00 N12.39 S 14.05

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-. Амино-тиазол-4-ил) -2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-8-оксо-3-[(Е)-2-оксо-пиридин-4-ил-пиролидин-3илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина На сол (1:1)

-192-

(6К,7В)-7-[(г)-2-(2-.Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино]-8-оксо-3-[(Е)-1 -(2-оксо-оксазолидин-З-ил)-пиролидин-3-илиденметил]-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0J окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Na сол (4 ‘ О

ПККВг): 1769,1679,1630,1530,1392 ст-1

MS(ISP): 550.3 (Μ+Η)θ

(6Е,7Е)-7-[(2)-2-(2-^Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил-амино)-З-ЦЕ)-1-(6-метокси-пиридин-З-ил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0) окт-2-ен-2ПККВг): 1767,1677,1619,1459 cm'¹ карбоксилна киселина Па сол MSQSN): 655.2 (M+NH3); 638.3 (M-Na)- (^{1 :1})

-193(6К,7В)-7-[(2)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетиламино] -3- [(E) -1 -(2-циано-етил) -2-оксо-пиролидин-Зилид енметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2ПККВг): 2244,1765,1672,1621 cm'⁵ карбоксилна киселина Na сол (1 *1) MSdSP): 586.4 (М+Н)^ф

Пример 26

a) (6R,7R)-7- (Е)-2-г-бутоксикарбониламино-2-фенил-ацетиламино]-8-оксо-З-[(Е) -2-оксо-1 -( 2,2,2-трифлуоро-е тил) -пиролидин-4-илидеяметил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2карбоксилна киселина

1,88 g (7,47 mmol) к-г-бутоксикарбонил-С-а-фенилглицин в 20 мл диоксан се охлаждат до 10-15°С и се. обработват с

1,2 мл (8,3 mmol) триетиламин и 0.79 мл (8,3 mmol) етилов хлороформиат. След 5 минути полученият разтвор се прибавя към разтвор от 2,35 г /6 ммол/ /Е/-(бя,7н)--7-амино-8-оксо3- [1 -(2,2,2-трифлуоро-етил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил]’ 5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат (1 и).разтворен в смес от 12 мл вода и 3 мл диоксан, която се нагласява до рН 7 чрез прибавяне на триетиламин.След разбъркване 30 минути при стайна температура, оранжевият разтвор се излива в 100 мл етилов ацетат и 50 мл вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до 30 мл. Прибавят се 200 мл и-хексан и твърдото вещество се отделя, филтрува и промива с n-хексан и се суши.Полученото твърдо вещество се разбърква 30 минути в 35 мл диетилов етер и отново се филтрува и промива. Добив 2,8 г /77%/ бежов прах.

ПККВг): 1784,1694,1495 ст-1

MS(ISP): 611.2 (М+Н)+

-194-

b) (6К,7В)-7-[(К)-2-Амино-2-фенил-ацетиламино] -8-оксо-3-[(Е) ^-5-okco-i -(2,2,2-трифпуоро-етил)-пиролидин-4-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло[4₀2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуороацетат

1,0g (1,64 mmol) (6R,7R)-7- (R)-2-1-бутоксикарбониламино-2-фенил-ацетиламино] -8-оксо-З- [(E) -5-оксо-1 -(2,2,2трифлуоро-етил)^пиролидин-4-илиденметид1 -5-тиа-1 -азабицикло]4₀2_вО]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина се разтварят в 5 мл трифлуорооцетна киселина и се разбъркват 30 минути при 0-5°С. Разтворът се излива в 100 мл диетилов етер и отделеният материал се отфилтрува. После се разбърква още 2 часа в 25 мл етилацетат, отделените кристали се филтруват и сушат.Добив: 750 мг безцветен прах /73%/.

ПЦКВг): 1779,1690,1521 ст-1

MS (ISN): 509.3 (М-НУ

Пример 27 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amhho-I , 2,4-тиадиазол-З-ил) -2-метоксиимино-ацетиламино) -8-оксо-З-[(Е)-5-оксо-1 -(2,2,2-трифлуороетил)-пиролидин-4-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-2-карбоксилна киселина Ма сол (1:1)

393 мг (1 mmol) /Е/- (6R,7R) -7-Амино-8-оксо-3-[1-(2,

2,2-трифлуоро-етил)-2-оксо-пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа1 -азабицикло [4.2.0Jокт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуо-195- роацетат (1:1) се суспендират в 15 мл ДМФ.и се разбъркват за I час, след това се прибавят 386 мг (1,1 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(2) -2-метоксиимино-оцетна киселина. Сместа реагира 20 часа при стайна температура и се прикапват I мл (2mmol) 2N натриев 2-етилкапронат в ацетон. След това сместа се излива в 100 мл диетилов етер и твърдото вещество се отфилтрува, промива с етер и суши. Тосе пречиства чрез протовотокова фазова хроматография- на подходящ гел, като се използва вода за елюент. Фракциитесъдържащи продукта, се събифат и лиофилизират . ПЦКВг): 1766,1678,1523 ст-1 Добив 339 /₆₅^/

MS (ISN): 560.2 (M-Na)*

Пример 28 (бВ,7В)-7-[(г)-2-(2-Амино-тиазол-4-ил) -2-( 1 -карбамоил-1 -метил етоксиимино) -ацетиламино] -8-оксо-З- С Е) -2-оксо-1 -(2,2,2-трифлуороетил) пиролидин-3-илиденметил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

600 мг (1,53 mmol) /E/-(6R,7R) -7-Амино-8-оксо-3-[1— (2,2,2-трифлуороетил)-2-оксо-пиролидин-З-илиденметил] -5-тиа-

1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина трифлуоро ацетат (1 И) се суспендират в 25 мл ДМФ и се разбъркват за

I час при стайна температура. После се прибавят 774 мг (1,84 mmol) 2-бензотиазолилов тиоестер на 2-(2-аминотиазол-4-ил) _(Z)-2-(1-карбамоил-1-метил-етоксиимино)-оцетна киселина^ ~и сместа се разбърква за 4,5 часа при стайна температура.Разтворителят се изпарява и маслото се разтваря в 100 мл етилов ацетат. Образуваното твърдо вещество се отфилтрува и прекристализира от ацетон/етилацетат. Добив 610 мг бежов прах /63%/

ПЦКВг): 1781,1679,1531 ст-1

-196Микроанализ C23H24F3M7O7S2 calc: С 43.74 Η 3.83 Ν 15.52 S 10.15 found: C 43.83 H 3.81 N 15.35 S10 JO

Съгласно процедурата, описана в предишния пример, допълнител”* но са получени следните съединения:

(6К,7Е)-7-[(г)-2-(2-/Амино-тиазол-4-ил )-2- (1-карбамоил-1 -метилетоксиимино)-ацетиламино] -3-[(Е)-1-(5-метил-изоксазол-З-ил)-2 -оксо-пиролидин-З-илиденметил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло£4.2_е0] MS(ISP): 631.3 (М+Н+) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина

Ж(КВг): 3431,1768,1679,1610,1505 cm-¹

Пример 29

Съгласно процедурите, описани в горните примери 14,15,16 и 17, следните естери, в които R³ е водород, метил, нисш алкил или карбоксиметил, и R^p е лесно хидролизируем естерен остатък, могат допълнително да бъдат получени:

-197Η₂Ν-^ j rr^0R3 7ι ^Η Λ,Η, ο

ο ^,S>

ОН \\ r^0H ο ORP ,_; ^or3 lAv > ⁰ ^Βγ /=Ν

-198-

-199-

200 Следният пример илюстрира фармацевтичните форми, съдържащи цефалоспориновите производни, получени съгласно настоящето изобретение:

Пример А

Получаване на сухи ампули за интрамускулно приложение:

Лиофилизат на 1 г от активното вещество се получава по обичаен начин и се пълни в ампули.Стерилната вода за ампули съдържа 10% пропилея гликол. Непосредствено преди прилагането лиофилизатът се третира в 2,5 мл 2% воден разтвор на лидокаин хидрохлорвд.

Като активнеа съставка може да се използва някой от крайните продукти, получени съгласно горните примери.

Claims (40)

1. П Е Е Т Е Н Ц И*И

   Цефалоспоринови производни с обща формула където r¹ е ацилна група, получена от карбоксилна киселина;

   R² е водород, хидрокси, нисш алкил-Qjn ,циклоалкил,нисш алкокси, нисш алкенил, циклоалкенил, нисш алкинил^ралкил-^ .арил-^, арилокси,аралкокси или хетероцикличен пръстен,като нисшият алкил,циклоалкил,алкокси,нисшият алкенил,циклоалкенил,нисшият алкинил, аралкил,арил,арилокси,аралкокси и хетероцикличният пръстен са незаместени или заместени с поне една от групите, избрана от карбокси, амино,нитро,циано,нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, халоген₉-conr^R^,-n(R^)coor^, r^co-^ocoн⁵осо- или R^coo- където R^ е водород, нисш алкил или цик5 q лоалкил; R е водород или нисш алкил; R е водород, нисш алкил,нисш алкенил или защитна група на карбоксилната киселина;

   q е -co- или —so₂— m е 0 или 1 η е 0, 1 или 2 както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.
2. 2» Съединения, съгласно претенция I, със ваместител-
3. 3 в Е-формата, а именно с формула:

   I OOOH II o

   1а в която r¹u η са както в претенция 1 и R²e различно от нисш алкил-Q-, аралкил-Q и арил-Q , където q е -С0 или -so₂ както и техни лесно хидролизируеми естери,фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула Т и на техните естери и соли.

   -202-

   3.Съединения, съгласно претенция 1 с З-заместител в Z-формата а именно с формула - % -^r2 Vi 9 r^N lb <Aⁿ I COOH

   в която R¹, R² и η са както в претенция 1 както и техни лесно хидролизируеми естери,фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.
4. 4.Съединения, съгласно коя да е претенция от 1-3 с формула където Ζ е -C(X)=CR^aR^b IIA ,-CH(X)NH2 ИВ ИЛИ -C(X)=1T-OR³ IIC , R^a е водород* нисш алкил,или ch2CO₂r⁴ ,като нисшият алкил е назаместен илизаместен с поне една от групите, избрана от карбокси, амино, нитро, циано, нисш алкил, нисш алкокси,хидрокси, халоген, -cokr⁴r⁵, -it(r⁵)coor⁹,r⁵co-,r⁵oco- или R⁵coo-f R^b е водород или нисш алкил;

   X е арил,циклохексил,1,4-Циклохексадиенил или хетероцикличен пръстен,като арилът,циклохексилът,1,4-циклохексадиенилът и

   R⁵OCOхетероцикличният пръстен са незаместени или заместени с поне една от групите, избрани от карбокси,амино,нитро,циано,нисш алкил,нисш алкокси, хидрокси, халоген ,-conr⁴r⁹,-r(r
5. 5)coor⁹ r^coили R⁹COO- З⁹ е водород, нисш алкил,аралкил,циклоалкилз^соили C(R⁷R⁸)C0_oR⁹r .където R⁷ hr⁸са всеки поотделно водород или нисш алкил, или R^f HR взети заедно образуват циклоало д ς Q килна група; и R ,R ,R ,R и η са както са в претенция 1 или 2 както и техни лесно хидролизируеми естери,фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.

   -2035. Съединения ,съгласно претнция 4, с формула където R^a,R^b,R²,x,m и η са както са дефинирани в претенция. 4 както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.
6. 6. Съединения, съгласно претенция 4 , с формула

   W-

   СООН о където x,R²,m и н са дефинирани както в претенция 4;

   както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.
7. 7. Съединения, съгласно претенция 4 с формула където x,R²,R^,m и η са дефинирани както в претенция 4;

   както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.
8. 8. Съединения съгласно претенция 7, където R^ е водород.
9. 9. Съединения,съгласно претенция 7 или 8, където X е хетероцикличен пръстен, съдържащ поне един хетеро атом, избран между азот,кислород и сяра,като хетероцикличният пръстен е незамес

   -204- тен или заместен с поне една група, избрана измежду карбокси, амино,нитро,циано, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси и халоген.
10. 10. Съединения, съгласно претенция 9, където хетероцикличяият пръстен е заместен с амино.
11. 11. Съединения, съгласно претенция ю с формула където r²,r3 и η са дефинирани в претенция 4;

    както и техни лесно хидролизируеми естери, фармацевтично приемливи соли на тези съединения и хидрати на съединенията с формула I и на техните естери и соли.
12. 12. Съединения,съгласно претенция 11 ,където η е 1.
13. 13. Съединения, съгласно претенция 11 или 12 , където R^ е водород,нисш алкил, циклоалкил или c(r⁷r⁸)co₂r\
14. 14. Съединения, съгласно претенция 13, където R^ е водород.
15. 15. Съединения, съгласно коя да е претенция от 11 до 14 , където R² е водород, циклоалкил,нисш алкил, който е незамес-

    С тен или заместен с халоген, нисш алкокси или фенил, който е незаместен или заместен с поне един нисш алкокси или халоген.
16. 16. Съединения, съгласно претенция от 11 до 14, където R² е фенил,4-метоксифенил,2,2,2-трифлуороетил, 2-флуороетил,циклопропил, 3-пирдинил, алил,цианометил, циклопропилметил,2-пропинил и 2-пиразинил.
17. 17. Съединения, съгласно всяка претенция от 4 до 15 със заместител в позиция 3 в Е-формата.

    -205-
18. 18о Съединениеτο,съгласно претенции 16 и 17 [6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- амино-4-тиаз олил) ( хидроксиимино ) аце т ил] амино] -3- £[1-циклопропил-2-оксо-3-пиролидинилиден) метил] -8оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и хидрати и соли на съединението.
19. 19. Съединението, съгласно претенции 16 и 17 ю [6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3-{ [1 -(2-флуороетил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] -8оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.
20. 20. Съединението, съгласно претенции 16 и 17 [6Ε-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -3- [[1 -( 2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-3-пиролидинилиденЗ метил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

    -206-
21. 21. Съединението, съгласно претенции 16 и 17

    СОгН о [6R-[3(E),6a,7p(Z)]]-7-[[(2- амино-4-тиаз олил) (хидроксиимино) аце тил] амино] -3-[[2-оксо-1 -фенил-3-пиролидинилиден] метил] -8-оксо-5тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.
22. 22. Съединението, съгласно претенции 16 и 17 [6Ρ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- амино-4-тиазолил) Хидроксиимино) ацетил] амино] -3-[0 -( 4-метоксифенил) -2-оксо-З-пиролидинилиден] метил] 8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилна киселина както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.
23. 23. Съединението, съгласно претенции 16 и 17 (6Р-[3(Е),6а,7р(г)]]-7-[[(2-;амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-З- [[2-оксо-1 -С3-пиридинил)-3-пиролидинилиден] метил] -5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

    -207-
24. 24о Съединението, съгласно претенции 16 и 17 [6К-[3(Е),6а,7р(г)]]-3-[[1-алил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил) -

    7- [[2-амино-4-тиазолил)(хидроксиимино)ацетил] амино] -8-оксо-5 -тиа-1-азабицикло[4.2.б) окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.
25. 25. Съединението, съгласно претенции 16 и 17 ю [6Β-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] _з-[£|-цианометил-2-оксо-3-пиролидинилиден] метил) -8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.
26. 26. Съединението, съгласно претенции 16 и 17 [6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2-амино-4-тиаз олил) £идроксиимино) ац е тил) амино) -3- [[1 -циклопропилметил-2-оксо-З-пиролидинилиден] метил]

    8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.

    -208-
27. 27. Съединението, съгласно претенции 16 и 17 _хон

    N

    CQzH О [6Е-[3(Е),6а,7₽(2)П-7-[[(2чамино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-З- [[2-оксо-1-(2-пропинил)-3-пиролидинилиден] метил] 5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина, както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.
28. 28. Съединението, съгласно претенции 16 и 17 ю [6Κ-[3(Ε),6α,7β(Ζ)]]-7-[[(2- амино-4-тиазолил) (хидроксиимино) ацетил] амино] -8-оксо-З- [[2оксо-1 -С2-пиразинил)-3-пиролидинилидея] метил] 5-тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилна киселина както и фармацевтично приемливи соли на това съединение и негови хидрати и соли.
29. 29. Съединения, съгласно претенция 1 ,където η е 0.
30. 30. Съединения, съгласно претенция 1 , където R² е нисш алкил-q аралкил-q или арил-q , като q е -С0- или -so₂-.
31. 31. Съединения, съгласно претенция 1 .където R² е 2-пропинил, цианометил, цианоетил или циклопропилметил.
32. 32. Съединения, съгласно претенция 1 .където R² е 6-метоксипиридин-3-ил, 5-метил-изоксазол-З-ил, 2-оксо-оксазолидин-З-ил или 1,1-диоксо-тетрахидротиен-3-ил.

    -20933о Съединения с формула

    И’· в която R² и η са дефинирани както по-горе,или естери, или техни соли.
33. 34. Съединения с формула в която R² и η са дефинирани по-горе, р е 0 или 1 и R¹⁰ е защитна амино'група, или техни естери или соли.

    35. Съединения с формула ΥΓ Д r'U CH=<.N-R^g ПЕ CT’OR¹' °

    в която η е както е дефинирано по-горе .R¹¹ е водород или карбон силна защитна група,R^ е като R¹ и R^g е като R² при условие, че поне една от следните предпоставки е изпълнена:

    (i) R е карбоксилна защитна група, (ii) R е остатък, дефиниран както R с нитро, защитна амино, защитна хидрокси и/или защитени карбоксилни групи, (ill) R® е остатък, дефиниран както R² с нитро, защитена амино, защитена хидрокси и/или защитени карбокоилни групи, или техни соли.
34. 36. Съединения, съгласно коя да е претенция от 1 до 32 като фармацевтично-активни субстанции за лечение и профилактика на заболявания.
35. 37. Съединения, съгласно коя да е претенция от 1 до 32 като фармацевтично-активни субстанции за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания.

    -210-
36. 38. Метод за получаване на съединенията, съгласно коя да е претенция от 1 до 32, характеризиращ се с това, че (а) се обработва· съединение с формула

    HD в която R² и η са както са дефинирани по-горе, или техен естер или сол с ацилиращи агенти, или

    ф) за получаването на съединение с формула I, в която R¹ и/или R² може да съдържа свободна амино, хидрокси или карбоксилни групи, се отцепват защитните групи на амино,хидрокси и/или карбоксилните групи или се редуцира нитро групата до амино в съединения: със следната формула

    ПЕ в която R& е водород R¹ И R^g е като R² при или карбоксилна защитна група ,R^f е като условие, че поне една от следните предпоставки е изпълнена:

    (1) R^ е защитна група на карбоксилна киселина, (ii) R^f е остатък,дефиниран като R¹ с нитро,защитена амино, защитена хидрокси и/или защитени карбоксилни групи, (iii) R^g е остатък,дефиниран като r² с нитро,защитена амино,защитена хидрокси и/или защитени карбоксилни групи, или техни соли, или (c) за получаването на лесно хидролизируем естер на съединение с формула I карбоксилна киселина с формула I се подлага на съответното естерифициране, или (d) за получаването на соли или хидрати на съединение с формула I или хидрати на тези соли, съединение с формула I се превръща в сол или хидрат или в хидрат на тези соли.

    - 211 -
37. 39. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно коя да е претенция от 1-32
38. 40. Лекарствено средство за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания, характеризиращо се с това, че съдържа съединение, съгласно коя да е претенция от 1-32

    4Г. Използване на съединенията, съгласно коя да е претен ция от 1-32 ,за лечение и профилактика на заболявания.
39. 42. Използване на съединенията, съгласно всяка от претен циите от 1-32 , за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания.
40. 43. Използване на съединенията, съгласно всяка една претенция от 1-32 , за получаването на лекарствени препарати за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания.