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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tautomeren Benzodiazepin-2-thionen der allgemeinen Formeln
EMI1.1
und
EMI1.2
worin R Wasserstoff, Halogen, die Methoxy-, Phenylthio- oder eine Alkylthiogruppe mit einer geraden oder
EMI1.3
Die Verbindungen sind wertvoll als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von therapeutisch wirksamen 2-Aminoalkylthio-3H-1, 5-benzodiazepinen.
Ein Verfahren zur Herstellung von 1, 5-Benzodiazepinthionen ist von A. J. Kiprianov und Khilya beschrieben worden (Ist. Org. Khim. 3 [19671, S. 1091), wobei ein Benzodiazepin-2-on-derivat mit Phosphorpentasulfid umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird in der deutschen Offenlegungsschrift 2 053 679 erwähnt.
Die berichtete Ausbeute beträgt 47%. Erfindungsgemäss ist die Herstellung von 1, 5-Benzodiazepinon als Zwischenprodukt dagegen nicht notwendig, da die Kondensation zwischen der Benzoyldithioessigsäure und dem o-Phenylendiamin direkt zum gewünschten 1, 5-Benzodiazepinthion führt. Ausserdem liegt die Ausbeute, wie später aus den Beispielen ersichtlich, immer über 50% (die einzige Ausnahme stellt die Verbindung dar, in welcher R'die Bedeutung 2-CHa 0 hat) und in vielen Fällen bei 70% und darüber.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin Rund R1 die für Formel (I) genannte Bedeutung besitzen, mit o-Phenylendiamin kondensiert wird.
Die Ausgangsprodukte für diese Synthese sind die-Benzoyldithioessigsäuren mit der Formel an, die
EMI1.5
EMI1.6
EMI1.7
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Die Verbindungen der Formel (tri) bzw. (III) können durch Umsetzung des entsprechenden Acetophenons mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Natrium-tert. amylat hergestellt werden.
Die erfindungsgemässe Kondensation von Benzoyldithioessigsäure der Formel m und o-Phenylendiamin zu einer Verbindung der Formel (I) wird vorteilhaft durch Erhitzen in einem polaren oder nichtpolaren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Äthylalkohol, Benzol, Toluol, Xylol oder selbst Wasser, unter Freisetzung von Wasser und Schwefelwasserstoff ausgeführt.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) stellt einen neuen Verfahrensweg dar ; es ist bekannt, dass die Benzodiazepinthione durch Behandlung der entsprechenden Benzodiazepinone mit Phosphorpentasulfid erhalten werden.
Die Reaktionen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden durch das folgende Schema veranschaulicht :
EMI2.1
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Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (M bzw. (II') und der Verbindung der Formel (I) bzw.
(I') wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht :
EMI3.1
tropfenweise im Verlaufe von 2, 5 h bei 150C zu 50 ml einer molaren Lösung von Natrium-tert. amylat in
Benzol gefügt. Die Mischung wird dann bei 150C 30 min lang gehalten und in Eiswasser gegossen. Die Mi- schung wird geschieden und die Benzolschicht verworfen. Die wässerige Lösung wird zweimal mit Äthyl- äther gewaschen, der dann verworfen wird. Die Lösung wird gekühlt und mit kalter verdünnter HSO angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Exsiccator über NaOH-P 0 getrocknet.
Ausbeute 6, 15 g.
Fp. 780C.
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62,50 <SEP> 4,20 <SEP> 21,73
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 11 <SEP> 22, <SEP> 20 <SEP>
<tb>
Beispiel2 :4-Phenylthiobenzoyldithioessigsäure (n : R=H ; Ri=p-C S)
Eine Lösung von 5,7g 4-Acetyldiphenylsulfid in 6 ml Benzol und 1, 90 g Schwefelkohlenstoff wird tropfenweise innerhalb von 2, 5 h zu 50 ml einer molaren Lösung von Natrium-tert. amylat in Benzol, die auf 150C gekühlt wird, gegeben. Die weitere Reaktion wird wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt.
Ausbeute 7, 15 g.
Fp. 90 C.
Analyse für C H OS :
EMI3.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 21 <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP> 31, <SEP> 50 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 89 <SEP> 4, <SEP> 22 <SEP> 31, <SEP> 52 <SEP>
<tb>
EMI3.5
et al, Bull. Soc. Chim. Fr. [1959], S. 1398) wird 1 h lang unter einem Stickstoffstrom unter Rückfluss gehalten (die Reaktion kann auch in Wasser, Alkohol oder Dioxan durchgeführt werden). Nach dem Kühlen wird der Niederschlag filtriert, mit Äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute 2 g.
Fp. 228 bis 2300C.
Analyse für C H N S :
EMI3.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 41 <SEP> 4, <SEP> 80 <SEP> 11, <SEP> 11 <SEP> 12, <SEP> 69 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 44 <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP> 11, <SEP> 14 <SEP> 13, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
EMI3.7
4 : 4-p-Chlorphenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 5-benzodiazepin-2-thionfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag filtriert, mit Äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute 2, 1 g.
Fp. 243 bis 2450C.
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Analyse für C15H11ClN2S:
EMI4.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 84 <SEP> 3, <SEP> 86 <SEP> 9, <SEP> 77 <SEP> 11, <SEP> 16 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 92 <SEP> 4, <SEP> 16 <SEP> 9, <SEP> 72 <SEP> 11, <SEP> 28 <SEP>
<tb>
! Beispiel 5: 4-p-Diphenylyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion (I;R=H,R1=p-C6H5)
Eine Mischung aus 1, 08 g o-Phenylendiamin, 40 ml Toluol und 2, 72 g 4-Phenylbenzoyldithioessigsäure
EMI4.2
gelassen. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag filtriert, mit Äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat ) umkristallisiert.
Ausbeute 2, 4 g.
Fp. 229 bis 230 C.
Analyse für C21H16N2S;
EMI4.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 81 <SEP> 4, <SEP> 91 <SEP> 8, <SEP> 53 <SEP> 9, <SEP> 75 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 65 <SEP> 4, <SEP> 86 <SEP> 8, <SEP> 78 <SEP> 9, <SEP> 86 <SEP>
<tb>
EMI4.4
erhaltene Niederschlag filtriert und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute 0, 86 g.
Fp. 225 C.
Analyse für C21H16N2OS:
EMI4.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 24 <SEP> 4, <SEP> 68 <SEP> 8, <SEP> 14 <SEP> 9, <SEP> 29 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 27 <SEP> 4, <SEP> 74 <SEP> 8, <SEP> 02 <SEP> 9, <SEP> 45 <SEP>
<tb>
EMI4.6
sigsäure wird 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird die Mischung filtriert, der Niederschlag mit Äthyläther gewaschen und aus Äthylacetat kristallisiert.
Ausbeute 1, 8 g.
Fp. 229 bis 2300C.
Analyse für C21H16N2S2:
EMI4.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 99 <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> 7, <SEP> 77 <SEP> 17, <SEP> 76 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 85 <SEP> 4, <SEP> 68 <SEP> 7, <SEP> 53 <SEP> 17, <SEP> 51 <SEP>
<tb>
In der folgenden Tabelle I werden die chemischen und physikalischen Daten von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in Tabelle II von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt.
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EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
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Tabelle II
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> R <SEP> R1 <SEP> Kristalli- <SEP> Fp.
C <SEP> Formel <SEP> berechnet <SEP> gefunden <SEP> AusKristalli- <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> sationslö- <SEP> beute
<tb> sungsmittel <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> (%)
<tb> H <SEP> 2-CH3 <SEP> Benzol <SEP> 186 <SEP> C16H14N2S <SEP> 72,16 <SEP> 5,30 <SEP> 10,52 <SEP> 12,02 <SEP> 72,65 <SEP> 5,42 <SEP> 10,64 <SEP> 11, <SEP> 68 <SEP> 55
<tb> H <SEP> 3-CH <SEP> Äthylacetat <SEP> 204 <SEP> C16H <SEP> N2S <SEP> 72,16 <SEP> 5,30 <SEP> 10,52 <SEP> 12,02 <SEP> 72,08 <SEP> 5,34 <SEP> 10,28 <SEP> 12,15 <SEP> 74
<tb> H <SEP> 4-CH <SEP> Äthylacetat <SEP> 243-245 <SEP> CHN2S <SEP> 72, <SEP> 16 <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> 10, <SEP> 52 <SEP> 12,02 <SEP> 71, <SEP> 56 <SEP> 5,26 <SEP> 10, <SEP> 38 <SEP> 12,30 <SEP> 76
<tb> H <SEP> 2-Cl <SEP> 95% <SEP> Äthanol <SEP> 199 <SEP> C15H11ClN2S <SEP> 62,82 <SEP> 3,86 <SEP> 9,77 <SEP> 11,16 <SEP> 62,78 <SEP> 3,86 <SEP> 9,
73 <SEP> 11,15 <SEP> 60
<tb> H <SEP> 3-Cl <SEP> Äthylscetat <SEP> 224-225 <SEP> C15H11OlN2S <SEP> 62,82 <SEP> 3,86 <SEP> 9,77 <SEP> 11,16 <SEP> 63,06 <SEP> 3,83 <SEP> 9,68 <SEP> 11,16 <SEP> 70
<tb> H <SEP> 2-CH3O <SEP> Methanol <SEP> 195 <SEP> C16H14N2OS <SEP> 68,07 <SEP> 5,00 <SEP> 9,92 <SEP> 11,32 <SEP> 67,80 <SEP> 5,02 <SEP> 9,895 <SEP> 11,67 <SEP> 24
<tb> H <SEP> 3-CH3O <SEP> Äthylacetat <SEP> 191 <SEP> C16H14N2OS <SEP> 68,07 <SEP> 5,00 <SEP> 9,92 <SEP> 11,32 <SEP> 68,15 <SEP> 4,77 <SEP> 9,90 <SEP> 11,41 <SEP> 80
<tb> H <SEP> 4-CHO <SEP> Äthylacetat <SEP> 233 <SEP> dec <SEP> C16H14N2OS <SEP> 68, <SEP> 07 <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP> 11, <SEP> 32 <SEP> 67, <SEP> 97 <SEP> 4, <SEP> 85 <SEP> 10, <SEP> 13 <SEP> 11, <SEP> 28 <SEP> 83
<tb> H <SEP> 4-CH3S <SEP> Äthylacetat <SEP> 214 <SEP> C16H14N2S2 <SEP> 64,42 <SEP> 4,73 <SEP> 9,39 <SEP> 21,46 <SEP> 64,79 <SEP> 4,
40 <SEP> 9,47 <SEP> 21,36 <SEP> 75
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
Tabelle II (Fortsetzung)
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