AT333441B

AT333441B - Verfahren zur herstellung neuer n-(heteroarylmethyl)-desoxy-normorphine und deren saureadditionssalze

Info

Publication number: AT333441B
Application number: AT932774A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1972-09-14
Filing date: 1974-11-21
Publication date: 1976-11-25
Also published as: ATA932774A

Description


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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer   N- (Heteroarylmethyl)-A -desoxy-   normorphine bzw. entsprechender Dihydroverbindungen der allgemeinen Formel 
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   worin R'Wasserstoff   oder Methyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch   Äther- oder   Esterspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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I und X die oben genannten Bedeutungen besitzen und R5 eine Acylgruppe, z. B. Formyl-, Acetyl-,methyl bedeuten, hergestellt werden. 



   Die Esterspaltung lässt sich z. B. hydrolytisch im alkalischen oder sauren Medium durchführen. Man kann die Acylgruppe auch reduktiv, z. B. mit komplexen Hydriden entfernen. Die Ätherspaltung erfolgt durch Hydrolyse mit Mineralsäuren, vorzugsweise Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff oder Lewis-Säuren,   z. B.   Aluminiumchlorid oder Borbromid. Gut bewährt hat sich auch die Ätherspaltung unter Verwendung von Pyridinhydrochlorid. Eine Spaltung im alkalischen Milieu ist gleichfalls möglich, z. B. mit NaOH oder KOH in Diäthylenglykol. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt. 



     Derivate der Forme1 (TI) werden durch Ums etzung einer   entsprechenden Norverbindung mit einem Heteroarylmethylhalogenid oder-tosylat hergestellt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sind Basen und können auf   übliche Weise in   ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure,   8-Chlortheophyllin,   Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,

     Äthanphosphonsäure u. dgl.   



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Desoxynormorphine der allgemeinen Formel   (1)   sowie deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie zeigen einen ausgeprägten Morphinantagonismus an der Maus und können daher als Antidot bei Opiatvergiftungen und zur Bekämpfung der Opiatsucht angewandt werden. Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen For- 
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 salze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 10 bis 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der Formel   (1)   bzw. ihre Säureadditionssalze können auch als Zusatz zu Opiaten verwendet oder auch mit andern schmerzstillenden Mitteln   oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.

   B.   Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, 

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<tb> Beispiel
<tb> Nr. <SEP> R' <SEP> Fase, <SEP> Salz <SEP> Fp., <SEP> OC
<tb> 8 <SEP> Base <SEP> 196-198
<tb> #
<tb> - <SEP> H2C
<tb> 9 <SEP> # <SEP> HCl. <SEP> C2H5OH <SEP> 190
<tb> #
<tb> 10 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> 245-247
<tb> #
<tb>

Claims

EMI3.2 hydroverbindungen der allgemeinen Formel EMI3.3 in der R'Wasserstoff oder Methyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R'und X die oben genannten Bedeutungen haben und R5 eine Acyl-, Alkyl-oder Aralkylgruppe bedeutet, entacyliert oder entalkyliert und gewünschtenfalls die nach dem vorhergehenden Verfahren erhaltene Verbindung in ihre Säureadditionssalze überführt.