AT333423B - Verfahren zur herstellung von rifamycin o aus rifamycin b enthaltenden losungen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Rifamycin 0 aus Rifamycin B enthaltenden Lösungen durch Oxydation des Rifamycins B. 



   Die bis jetzt bekannten Verfahren zum Extrahieren und Isolieren der Rifamycine aus den Fermentationslösungen sehen nach Filtrieren der Lösung ein sehr umständliches und aufwendiges Extraktionsverfahren vor, um ein Produkt von genügendem Reinheitsgrad zu erhalten. 



   Dabei wird die Lösung nach dem Filtrieren angesäuert und mittels Chloroform extrahiert, um ausser andern Verunreinigungen die Diäthylbarbitursäure zu beseitigen. Die organische Phase wird mittels einer Pufferlösung, deren pH-Wert bei 7, 5 liegt, extrahiert und die erhaltene Lösung wird nach Ansäuerung mit Äthylacetat extrahiert. 
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   Nach einem gewerblichen Verfahren, das in"PROGRESS IN INDUSTRIAL MICROBIOLOGY", Vol. VI [1967], S. 23 bis 60, beschrieben ist, wird noch gemäss dem vorbeschriebenen Verfahren gearbeitet, also noch mittels Pufferlösung extrahiert und die wässerige gepufferte Phase wird mit einem Oxydationsmittel behandelt, durch welches das Rifamycin B in Rifamycin 0 umgewandelt wird, das sich langsam niederschlägt. 



   Die deutschen Auslegeschriften 1181227 und 1181228 betreffen Verfahren zur Oxydation von
Rifamycin B unter Bildung von Rifamycin O. Als Arbeitsmedium für das Ausgangsmaterial, das kristallisierte
Rifamycin B, wird dort eine methanolische Lösung angegeben. Daraus folgt, dass diese Verfahren nicht auf
Fermentationslösungen direkt anwendbar sind, da der Zusatz von Methanol zu einer Fermentationslösung die
Ausfällung grosser Mengen von Verunreinigungen und dadurch eine Verunreinigung des gewünschten
Rifamycins 0 verursachen würde. Bei diesen Verfahren wird so vorgegangen, dass zuerst das Rifamycin B aus einer Fermentationslösung isoliert werden muss, bevor es in das Rifamycin 0 umgewandelt werden kann, welches hernach isoliert wird. 



   Es wurde jedoch bisher nirgends vorgeschlagen, Rifamycin 0 aus Fermentationslösungen, in denen andere
Rifamycine und andere Materialien vorliegen, direkt zu gewinnen. Demgegenüber bezweckt die Erfindung die
Schaffung eines Verfahrens, bei dessen Anwendung das Rifamycin 0 in einem einzigen Durchgang in der
Fermentationslösung hergestellt, daraus extrahiert und isoliert werden kann, ohne vorherige Isolierung des
Rifamycins B, u. zw. rasch und äusserst wirtschaftlich. Weiters bezweckt die Erfindung, das Rifamycin 0 aus der
Fermentationslösung des Rifamycins B ohne Verwendung von Lösungsmittel zu erhalten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass eine das Rifamycin B enthaltende Fermentationslösung filtriert wird und die klare Flüssigkeit auf eine Temperatur zwischen 15 und   250C   erwärmt und sodann bei einem PH-Wert zwischen 4 und 7, 5 die Oxydation des Rifamycins B zu
Rifamycin 0 durch Zusatz von Natriumnitrit, Natriumpersulfat oder Wasserstoffperoyd vorgenommen wird, wobei das schwerlösliche Rifamycin 0 ausgefällt wird, welches filtriert und gewaschen wird. 



   Vorzugsweise wird nach weiteren Merkmalen der Erfindung der pH-Wert bei Einsatz von Natriumnitrit auf etwa 4, 6, bei Einsatz von Natriumpersulfat auf etwa 5, 6 und bei Einsatz von Wasserstoffperoxyd auf etwa 7 gehalten. 



   Bei der vorstehend definierten Arbeitsweise wird eine selektive Fällung bzw. Trennung von Rifamycin 0 von den in der Lösung enthaltenen Verunreinigungen erzielt. Die auf das Filtrieren der Fermentationslösung folgende Oxydation erfolgt unter Bedingungen, bei welchen allein das Rifamycin 0 unlöslich ist. Die angegebenen begrenzten Bedingungen sind ausserordentlich selektiv und führen zur Ausfällung von nahezu reinem Rifamycin 0 aus Fermentationslösungen, die hohe Konzentrationen an vielen Metaboliten enthalten. Man erhält auf diese Weise ein Rohprodukt Rifamycin 0 mit einer Trockensubstanz nicht unter 70%, worin   Diäthylbarbitursäure   und Rifamycin Y, welche in der Fermentationslösung vorliegen, nicht enthalten sind. 



   Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass unter den definierten Bedingungen bei der Oxydation nur das Rifamycin 0 niedergeschlagen wird, so dass praktisch das Rifamycin 0 aus Fermentationslösungen, in welchen es sich sehr verdünnt vorfindet, fast gänzlich isoliert werden kann, und obwohl die Lösungen äusserst verdünnt sind, gehen in den Fällungsmutterlösungen praktisch nur ungefähr 2% Rifamycin 0 verloren. Die erzielten Ausbeuten liegen in der Grössenordnung von 90% und darüber. Die Ausbeuten bei einer Arbeitsweise nach den deutschen Auslegeschriften 1181227 und 1181228 liegen zwischen 65 und 85%, wobei jedoch diese Werte mit jenen nach dem erfindungsgemässen Verfahren nicht vergleichbar sind, weil dort nicht von Fermentationslösungen ausgegangen wird.

   Würde bei dem bekannten Verfahren zwecks Vergleiches ebenfalls von Fermentationslösungen ausgegangen werden, so wären die genannten Ausbeuten mindestens mit 0, 9 zu multiplizieren, so dass sich Werte ergeben würden, die weit unterhalb von 65 bzw. 85% liegen würden. 



   Ein weiterer grosser Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass die Fermentationslösungen lediglich in der gegebenen Form als wässerige Lösungen eingesetzt werden und organische Lösungsmittel nicht erforderlich sind. Es ist dem Fachmann bekannt, dass allgemein bei Extraktionen mit organischen Lösungsmitteln deutliche Substanzverluste zu verzeichnen sind, welche sich noch summieren, wenn-wie bei bekannten Verfahren, beispielsweise auch bei den angeführten Verfahren gemäss den deutschen Auslegeschriften 1181227 und 1181228-organische Lösungsmittel eingesetzt und Extraktionsstufen vorgesehen werden. 

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