AT324339B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-benzoyl-3-amino-pyridin-verbindungen und deren salzen - Google Patents

Description

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 :molekulare Alkoxygruppen bedeuten, R4 eine niedermolekulare Alkylgruppe ist und Rs Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxygruppe oder die Gruppe 
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 ist, wobei A ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe oder eine niedermolekulare Alkyliminogruppe darstellt und R6 eine niedermolekulare Alkylgruppe mit l bis 7 Kohlenstoffatomen, eine ein-bis dreifach durch Halogenatome substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine Carbalk- 
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 eine primäre bzw.

   sekundäre Aminogruppe auch durch   eine Alkanoylgruppe aus 2   bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Carbophenoxygruppe oder eine Carbobenzyloxygruppe substituiert sein kann, und von deren Salzen. 



   Bei den Halogenatomen handelt es sich um Chlor, Fluor, Brom, insbesondere Chlor und Brom. Bei den oben genannten niedrigmolekularen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylamin-, Alkoxy-, Alkylimino-, Alkanol- un Carbalkoxygruppen handelt es sich vorzugsweise um solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (dies gilt auch, wenn diese Gruppen in Verbindung mit einer weiteren chemischen Radi-   kalbezeichnung,   wie z. B. Carbalkoxymethyl, Aminoalkyl stehen). 



   Diese Gruppen, insbesondere die Alkyl- und Alkenylgruppen können gerade oder verzweigt sein. Die substituierte Benzylgruppe   (rus)   ist im Phenylkem ein-bis dreifach (o-, p-, m-Stellung) durch Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor und/oder niedermolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylgruppe) substituiert. Vorzugsweise kommt für die Substituenten die 0- und p-Stellung in Betracht. Bei den durch Halogenatomen substituierten Alkylgruppen können 2 oder 3 Halogenatome, beispielsweise Fluoratome, auch an dem gleichen Kohlenstoffatom sitzen, wie dies   z. B.   bei dem Trifluoracetylrest der Fall ist. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie ausgeprägte sedative, psychosedative und anxiolytische sowie antiphlogistische Eigenschaften. 



   Ferner können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden. Beispielsweise stellen sie die Vorstufe für Verbindungen gemäss der deutschen Offenlegungsschrift 2259471 dar und können gegebenenfalls bereits unter physiologischen Bedingungen sich in diese umwandeln. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin die Reste   R, R, R und R   die angegebene Bedeutung haben, N-alkyliert, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine Acylgruppe reduktiv oder durch Verseifung abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt. 



   Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht : Ester der Formel   RHal.ArSOORundSO(OR)   
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 oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist. 



   Beispiele   sind : p-Toluolsulfonsäurealkylester,   niedere Dialkylsulfate, Methylchlorid, Äthylbromid, Me-   thyljodid,   Äthylchlorid, Propylbromid, Isopropylchlorid, Butylchlorid, Butylbromid, Butyljodid, sek. Butylchlorid, sek. Butylbromid, tert. Butylchlorid, Amylchlorid, Hexylchlorid, Heptylchlorid, Methylbenzolsulfonat, Äthylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthyl-p-toluolsulfonat, Propyl-p-toluolsulfonat, Butyl-   p-toluolsulfonat, Isobutyl-p-toluolsulfonat, Hexyl-p-toluolsulfonat, Methyl-2, 4-xylolsulfonat,   Methyl-anaphthalinsulfonat,   Äthyl-ss-naphthalinsulfona, Dimethylsulfat,   Diäthylsulfat, Dipropylsulfat, Dibutylsulfat u. ähnl. 



   Die Alkylierungsreaktion wird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Basen, Alkalicarbonaten, Alkalihydriden, Alkaliamiden, Alkalialkoholaten, Pyridin oder andern üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen   (s.   auch L. F. und Mary   Flieser"Reagents   for Organic Synthesis" John Wiley and Sons, Inc. New York [1967], Vol. 1, S. 1303 bis 1304 und Vol. 2, S. 471). 



   Die Alkylierung kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin R5 eine wie bereits angegebene Acylgruppe oder eine andere leicht abspaltbare Acylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt, einen niederen Alkylrest einführt (wie oben angegeben zweckmässig in Gegenwart von Basen oder aktiven Alkaliverbindungen) und anschliessend den Rest Rs mittels bekannter Methoden   (z. B.   wie unten angegeben) abhydrolysiert oder abhydriert. 



   Als leicht abspaltbare Gruppen kommen z. B. in Frage : Benzylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen, wie die   p-Brom-oder   p-Nitro-benzylgruppe,   (X-Phenäfhylgruppe,   Carbobenzoxygruppe, Carbobenzthiogruppe, Trifluoracetylgruppe, Phthalylrest, Tritylrest,   p-lbluolsulfonylrest,   tert. Butylcarboxygruppe und sonstige in der Peptid-Chemie verwendeten Acylgruppen (s.   z. B.   Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N. Y.   [1961].   John Wiley & Sons, Inc.

   Volume 2, beispielsweise S. 883 ff). 
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 hyd, Acrolein, Butyraldehyd, Valeraldehyd, Capraldehyd, Methacrolein oder Crotonaldehyd oder einem aliphatischen Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon oder Methylbutlyketon zur entsprechenden Schiff'sehen Base umgesetzt wird unter gleichzeitiger oder anschliessender Hydrierung. 



   Dieses Verfahren kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen in Lösungsmitteln wie aliphatischen Alkoholen, Alkohol-Wasser-Gemischen, Dimethylformamid, dimethylformamidhaltigen Gemischen usw. durchgeführt werden. Für die Hydrierung kommen   z. B.   übliche Hydrierungskatalysatoren wie Platin, Palladium oder Nickel mit und ohne Träger in Betracht. 



   Bedeutet der Rest Rs die   Gruppe-C (= A)-R, wobei R   eine acylierte Aminogruppe ist, dann kann diese Acylgruppe durch Verseifung selektiv abgespalten werden. Insbesondere handelt es sich um leicht abspaltbare Acylgruppen oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppen, wie sie in der Peptidchemie verwendet werden, vgl. hiezu die vorstehend angeführten Beispiele. 



   Diese Verseifung kann z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol oder in Eisessig oder Gemischen dieser u. a. Lösungsmittel, die die entsprechende, zur Hydrolyse benutzte Säure oder Base (Pottasche, Soda, Alkali,   NH     usw.)   enthalten, durchgeführt werden. Die Temperaturen liegen z. B. zwischen 20 und 150 C. 



   Verschiedene Acylgruppen, wie z.B. der Carbobenzoxyrest, der p-Tolyloxycarbonylrest, können auch durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladiumkatalysatoren, in einem   Lösungs- oder   Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, abgespalten werden. Als Lösungs-bzw. Suspensionsmittel kommen hiefür beispielsweise in Betracht : Wasser, niederaliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid usw. sowie Mischungen dieser Mittel. 



   Zur Abspaltung können alle Methoden eingesetzt werden, die auch in der   Peptid-und Aminosäurechemie   zur Entfernung von Schutzgruppen verwendet werden (J. P. Greenstein und Milton   Winitz"Chemistry   of Amino Acids",   N. Y. [1961], John Wiley & Sons, Inc.   Volume 2, beispielsweise S 883 ff.). 



   Basische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. 

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   Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge bzw. mittels verdünnter Säure (z. B. verdünnte Essigsäure). 



   Diejenigen Verbindungen der Formel (1), die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, kennen in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können eine oder mehrere der neuen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit andern pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. 



  Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Fra-   ge :   Ölige oder wässerige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige und ölige Lösungen oder Suspensionen. 



   Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise gemäss der deutschen Offenlegungsschrift   2319872   erhalten werden. 



    Beispiel 1 : 2-Benzoyl-3- (propionyl-methylamino)-6-chlor-pyridin    
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47 g   2-Benzoyl-3-propionylamino-6-chlor-pyridin   werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst, unter Rühren und Stickstoff 5,   g 80j   Natriumhydrid zugefügt, nach 30 min 29   ml   Methyljodid zugetropft und die Mischung 2 h bei   500C   gerührt. Dann werden 10 ml Methanol zugesetzt und die Mischung im Vakuum eingedampft. Die Verbindung fällt als Öl an. 



    Beispiel 2 : 2-Benzoyl-3-methylamino-6-chlor-pyridin    
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   50 g 2-Benzoyl-3- (propionyl-methylamino)-6-chlor-pyridinwerden   in   100ml   Äthanol aufgenommen, 200 ml Wasser und 200 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Mischung wird 10   h unter Rückfluss   gekocht, dann mit 11 Wasser versetzt. Der ausfallende Sirup kristallisiert nach einiger Zeit vom Reiben. Die Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert. 



   Ausbeute : 24 g ; Fp.   77OC.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Benzoyl-3-amino-pyridinen der allgemeinen Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> worin R ein Halogenatom ist, die Reste R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxygruppen, Cyangruppen, niedermolekulare Alkylgruppen oder niedermo- lekulare Alkoxygruppen bedeuten, R4 eine niedermolekulare Alkylgruppe ist und R Wasserstoff oder eine niedermolakulare Alkylgruppe oder eine Benzoylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxygruppe oder die Gruppe EMI4.1 ist,

   wobei A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einelminogruppe oder eine niedermolekulare Alhylimino- gruppe darstellt und R6 eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine ein-bis dreifach durch Halogenatome substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine Carbalkoxymethylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eineAminoalkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylamino-alkylgruppe mit insgesamt 2 bis 13 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eine Hydroxygruppe oder eine primäre bzw.

   sekundäre Aminogruppe auch durch eine Alkanoylgruppe aus 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Carbophenoxygruppe oder eine C arbobenzyloxy- gruppe substituiert sein kann, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.2 worin die Reste R, R, R und R die angegebene Bedeutung haben. N-alkyliert, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine Acylgruppe reduktiv oder durch Verseifung abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Ver- bindungen in ihre Salze überführt.