AT318827B

AT318827B - Verfahren zur Herstellung von neuem 2'-(4-Pyridyl)-6,16α-dimethyl-20-oxo-11β,17α,21-trihydroxy-pregna-4,6-dieno-[3,2-c]-pyrazol

Info

Publication number: AT318827B
Application number: AT859472A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1972-10-06
Filing date: 1972-10-06
Publication date: 1974-11-25

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem 2'-(4-Pyridil)-6-16&alpha;-dimethyl-20-oxo- 118, 17ct, 21-trihydroxy-pregna-4, 6-dieno[3, 2-c]-pyrazol.

Aus der österr. Patentschrift Nr. 253135 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter 4,6-Pregna- dieno-[3, 2-c]-pyrazolverbindungen und insbesondere 21-Hydroxy-, 21-Acyloxy-und 17a-Hydroxy-20-oxo- -4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole bekannt, bei denen ein Kohlenwasserstoffsubstituent oder ein substituierter Kohlenwasserstoffsubstituent an ein Stickstoffatom des Pyrazolkernes gebunden ist. Diese Verbindungen werden, ausgehend von entsprechenden 2-Alkoxymethylen-4, 6-pregnadien-3-onen, durch Umsetzung mit einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-hydrazin oder einem Salz einer solchen Verbindung erhalten. Unter den zahlreichen
EMI1.1
ist jedoch in der vorgenannten österr. Patentschrift nicht erwähnt.

Es wurde gefunden, dassdieneue Verbindung bei lokaler Applikation eine hohe lokale entzündungshemmende Wirksamkeit bei verhältnismässig geringer allgemeiner Wirkung hat.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydrazinopyridin mit 2-Hydroxymethylen-6, 16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-17,20:20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-4,6-dien-3-on zu 2'-(4- - Pyridyl) -6, 16cx-dimethyl-118-hydroxy-17, 20 : 20, 21-bis- (methylendioxy) -pregna-4, 6-dieno-[ 3, 2-c] -pyrazol umsetzt und die letztgenannte Verbindung mit Säuren, vorzugsweise wässerigen aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, hydrolysiert. Die Umsetzung zwischen dem 4-Hydrazinopyridin und dem 2-Hydroxymethylen-6, 16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-17,20:20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-4. 6-dien-3-on erfolgt vorzugsweise in
EMI1.2
ist gewöhnlich in 3 bis 5 h beendet.

Nach Abdampfen eines Teils des Alkanols und Verdünnen des Rückstandes mit Wasser kristallisiert das 2'- (4-Pyridyl)-6, 167alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-17,20:20,21-bis-(methylendioxy)- - pregna-4, 6-dieno-[ 3, 2-c] -pyrazol aus. Die Hydrolyse wird gewöhnlich bei Temperaturen von 95 bis 1000C durchgeführt ; bei diesen Temperaturen ist die Hydrolyse der Bis- (methylendioxy)-gruppen in etwa 1/2 h im wesentlichen beendet. Das so erhaltene steroide Pyrazol wird durch Kühlen des Hydrolysegemisches und Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, gewonnen.

Durch Eindampfen der Äthylacetatextrakte und anschliessende Dünnschichtchromatographie des als Rückstand anfallenden Rohmaterials oder durch Umkristallisieren des Rohmaterials aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, erhält man praktisch reines 2'-(4-Pyridyl)-6,16&alpha;-dimethyl-20-oxo-11ss,17&alpha;,21-trihydroxypregna- - 4, 6-dieno- [3, 2-c]-pyrazol.
EMI1.3
:detsich ein kristalliner Stoff aus der Reaktionslösung ab. Die Kristallaufschlämmung wird mit dem gleichen Vo- lumen Wasser verdünnt und das unlösliche Material abfiltriert und getrocknet.

Man erhält 1, 3 g Rohprodukt, aus dem durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthanol 0, 7 g praktisch reines 2'- (4- -Pyridyl)-6, 16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-17, 20 :20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-4,6-dien-[3,2-c]-pyrazol gewonnen werden, Fp. = 276 bis 283 C. Aus den beim Umkristallisieren anfallenden Mutterlaugen werden durch Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel unter.

Verwendung von 81obigem Methanol zum Eluieren weitere 0, 18 g2'- (4-PyridyI)-6, 16ofdimethyl-llss-hydroxy-17, 20 :20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-4,6-dien- - [3, 2-c]-pyrazol gewonnen. b) Eine Lösung von 0,365 g 2'-(4-Pyridyl)-6,16&alpha;-dimethyl-11ss-hydroxy-17, 20 :

20, 21-bis- (methylendioxy)
EMI1.4
pregna-4, 6-dieno-[3, 2-c]-pyrazolextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die trockene Äthylacetatlösung wird im Vakuum eingedampft, wobei man 0,375 g Rohmaterial erhält, welches beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid
EMI1.5
Mutterlaugen gewinnt man durch Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol zum Eluieren weitere 0, 1 g 2'- (4-Pyridyl) -6, 16cx-di- methyl-20-oxo-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-pregna-4,6-dieno-[3,2-c]-pyrazol.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Hydrazinopyridinhydrochlorid kann folgendermassen hergestellt werden :
Ein Gemisch aus 7, 30 g4-Chlorpyridin, 8,63 g Benzoylhydrazin und 25 cm3 wasserfreiem Äthanol wird 14 h im Bombenrohr unter Druck auf 1200C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, zuerst mit heissem Äthanol und dann mit heissem Wasser extrahiert und die wässerigen und äthanolischen Extrakte werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus 1 Teil Methanol und 2 Teilen Äthyl-

acetat umkristallisiert. Man erhält 7, 7 g N-(4-Pyridyl)-benzhydrazid; Fp. = 225 bis 231 C.

Ein Gemisch aus 2,08 g N- (4-Pyridyl)-benzhydrazid und 15 ems 23O ! oiger wässeriger Salzsäure wird 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf OOC gekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das kristalline Produkt wird einmal mit 15 cm3 heissem Methanol und dreimal mit je 10 cm3 kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1, 2 g praktisch reines 4-Hydrazinopyridinhydrochlorid ; Fp. = 245 bis 250 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuem 2'-(4-Pyridyl)-6,16α-dimethyl-20-oxo-11ss,11α,21-trihydroxy-pregna EMI2.1 4, 6-dieno- [3, 2-c]-pyrazol, dadurch gekennzeichnet, dassman4-Hydrazinopyridinmit2-Hydroxyme-dyl)-6, 16a-dimethyl-llss-hydroxy-17, 20 :20,21-bis-(methylendioxy)-pregna-4,6-dieno-[3,2-c]-pyrazol umsetzt und die letztgenannte Verbindung mit Säuren, vorzugsweise wässerigen aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, hydrolysiert.