AT283358B - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen und deren Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen und deren Salze 
Die Erfindungbezieht sich auf eine Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen, welches Verfahren im Stammpatent Nr. 256106 beschrieben und unter Schutz gestellt wird. 



   Gegenstand des Patentes Nr. 256106 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 steht, worin R4   4 und RS   unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R4 und   R*   gemeinsam mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, sowie der Salze dieser Verbindungen, welches darin besteht, dass man Säuren der allgemeinen Formel 
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 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 (III)genmethylgruppe, eine Aldehydgruppe oder deren Derivate, z. B. Acetal, ThioacetaloderBisulfitadditionsverbindung, steht, und das entstandene Produkt der allgemeinen Formel (I) für den Fall, dass A 
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   Ziel der Erfindung ist es nun, die Reaktionsausbeute bei dem obgenannten Verfahren wesentlich zu verbessern. Auf Grund der diesbezüglichen Forschungen konnte nun festgestellt werden, dass die Ausbeute wesentlich erhöht werden kann, wenn man dafür sorgt dass die Nebenprodukte der Kondensationsreaktion kontinuierlich aus der Reaktionsmischung entfernt werden. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen   nach Patent Nr. 256106, welches   darin besteht, dass Säuren der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 Anwesenheit einer dem Acetal mindestens   äquimolekularen Menge   eines Acetylierungsmittels, wie z. B. Acetanhydrid, umgesetzt werden und der als Nebenprodukt gebildete   Essigsäuremethyl- oder -äthylester   kontinuierlich am Kopf einer Fraktionierkolonne aus der erhitzten Reaktionsmischung abgetrennt wird, worauf die so erhaltene Verbindung (I) gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure in ein Salz übergeführt wird. 



   Auf Grund der Tatsache, dass der während der Reaktion gebildete Alkohol unmittelbar nach seiner Bildung durch das Acetylierungsmittel in einen   Essigsäuremethyl-oder-äthylester   übergeführt wird, kann dieser Essigsauremethyl- oder -äthylester infolge seines niedrigen Siedepunktes kontinuierlich aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden. 



   Zweckmässig wird als Acetylierungsmittel Acetanhydrid verwendet und das Acetylierungsmittel wird im Überschuss über die äquivalente Menge eingesetzt, um sicherzustellen, dass tatsächlich der bei der Reaktion freigesetzte Alkohol unmittelbar und restlos in den entsprechenden Ester   übergeführt   und aus der Reaktionsmischung entfernt wird.   Unter "äquivalenter Menge" wird   ein Mol Acetanhydrid pro Mol Acetal verstanden. 

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   Besonders vorteilhaft hat sich das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der vom pharmazeutischen Standpunkt vorzugsweise hergestellten   Verbindungen 2- (ss-N-Piperidyläthyl)-4, 4-diphenyl-     - 1, 3-dioxolan-on- (5)   sowie der entsprechenden 4-Phenyl-4-cyclohexylverbindung bzw. deren Salzen mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren erwiesen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll. 



     Beispiel l :   In   einem 4 1 Vierhalsrundkolben.   versehen mit einem guten Rührer, Gaseinleitrohr, Thermometer und   Rückflusskühler   mit Gasableitungsrohr, werden 455 g Benzilsäure (2, 0 Mole),   376   g ss-N-Piperidylpropionaldehyddimethylacetal (2, 0 Mole), 408 g Acetanhydrid (4, 0 Mole) und   1, 0 l   Eisessig unter Rühren innig vermengt. Die Mischung erwärmt sich dabei leicht und wird homogen. 



   In einem 6   l-Dreihalsrundkolben,   versehen mit einem bis auf den Boden des Gefässes reichenden Tropftrichter, mit einem Gemisch aus 2   l   rauchender Schwefelsäure   (10%   Oleum) und 1 1 konz. Schwefelsäure, wird konz. Salzsäure zugetropft und das entstehende HCl-Gas durch eine Waschflasche geleitet, die Glaswolle enthält, die mit konz. Schwefelsäure befeuchtet ist, und so von mitgerissenen   SO,-Dämp-   fen befreit. Der Salzsäureentwicklungsapparat erwärmt sich hiebei auf etwa 60 bis 70 C. 



   Durch das Einleiten der Salzsäure in die gut gerührte obige Reaktionsmischung erwärmt sich diese auf etwa 75 C. Die Sättigung an   HCl-Gas   bei dieser Temperatur beträgt etwas mehr als die gleiche molare Menge des Aminoacetals und ist unter obigen Bedingungen nach 2 bis 3 h erreicht. Nun erhöht man mittels Heizhaube und Regeltrafo die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 110 bis 1200C und zieht über eine gute Füllkörperkolonne den bei der Reaktion entstehenden Essigsäuremethylester laufend ab. Es entweicht hiebei noch die gelöste Salzsäure. Die Menge des Essigsäuremethylesters sowie 
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 Eisessig unter gutem Vakuum am Wasserbad abgezogen und der Rückstand mit absolutem Dioxan im selben Kolben unter Erwärmen vermengt ; nach Abkühlen und längerem Stehen kristallisiert das rohe Hydrochlorid der obigen Verbindung aus.

   Auf diese Weise werden Essigsäure, Acetanhydrid, die überschüssige Salzsäure sowie die meisten Harze durch Abnutschen abgetrennt. 



   Das Hydrochlorid kann durch zweimaliges Umlösen aus wenig   absolutem Isopropanol/absolutem   Diäthyläther weiter gereinigt werden. Fp. (in Kapillare unter Zersetzung) 207 bis   2090C.   Ein IR-Spek- 
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   (KBr) zeigte allecharakteristischenBeispiel 2 : Es wird wie inBeispiell beschrieben verfahren, jedoch werden anStelle von 2 Molen Benzilsäure 2 Mole   &alpha;-Phenyl-&alpha;-cyclohexyl-&alpha;-hydroxyessigsäure   eingesetzt. Die Ausbeute beträgt in diesem Fall 725 g, das sind 90% der Theorie 2-(ss-N-Piperidyl-äthyl)-4-phenyl-4-cyclohexyl-1,3dioxolanon- (5)-HCl. Arbeitet man dagegen analog zum   Stammpatent Nr. 256106,   beträgt die Ausbeute nur 443 g, das sind 55% der Theorie. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 !/"' < "bedeuten ; X für Sauerstoff oder Schwefel steht Alkylen einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Methylen-, 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylenrest bedeutet ; und A für Halogen, EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7