AT273156B

AT273156B - )Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen des Dehydroabietylguanidins

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Publication number: AT273156B
Application number: AT688268A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-06-08
Filing date: 1967-05-31
Publication date: 1969-08-11

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen des Dehydroabietylguanidins 
In letzter Zeit sind viele Chemotherapeutica bekanntgeworden, die gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen wirksam sind. Trotzdem besteht nach wie vor ein grosser Bedarf nach weiteren Chemotherapeutica, weil verschiedene Mikroorganismen gegen bestimmte bekannte Chemotherapeutica resistent werden. 



   Es wurde nun gefunden, dass die als Pflanzenschutzmittel bekannten Abietylguanidinderivate (s. DAS 1182895), insbesondere das Dehydroabietylguanidin, ein sehr breites Wirkungsspektrum gegegen grampositive, gramnegative und säurefeste Bakterien und Viren aufweisen und auch zymostati sche Eigenschaften besitzen. 



   Die Anwendung des Dehydroabietylguanidins bereitet jedoch wegen der Wasserunlöslichkeit dieser Verbindung grosse Schwierigkeiten. Gleiches gilt für die bisher bekanntgewordenen Salze des Dehydroabietylguanidins, weil diese ebenfalls nicht oder nur schwer wasserlöslich sind. 



   Es wurde ferner gefunden, dass die bisher nicht bekannten Salze des Dehydroabietylguanidins mit   Polyhydroxy-mono- und -dicarbonsäuren   eine gute Wasserlöslichkeit besitzen und daher für die klinische Anwendung zu bevorzugen sind. Besonders geeignete Säuren sind Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zuckersäure sowie deren Isomere und Analoga. 



   Die Herstellung der neuen Salze des Dehydroabietylguanidins mit   Polyhydroxy-mono-oder-dicar-   bonsäuren erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man Dehydroabietylamin mit dem entsprechenden Isothiuroniumsalz umsetzt. 



   Die folgenden Tabellen 1 bis 6 veranschaulichen die ausgezeichneten Wirkungen und die Wirkungsbreite der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen. Die Versuche wurden mit dem   Dehydroabietylguanidinglucoheptonat,-gluconat,-glucuronat und-galacturonat durchgeführt.   Die Angabe der Dosis ist auf den Gehalt der Verbindung an Dehydroabietylguanidin bezogen. 



   Tabelle 1 
 EMI1.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsMikroorganismen <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 0,1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5,0
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Tabelle l (Fortsetzung) 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsMikroorganismen <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 10,0
<tb> (Elycin <SEP> resist.) <SEP> 
<tb> Brucella <SEP> abortus <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Staphylococcus <SEP> pyogenes <SEP> 1,0
<tb> aureus
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 1,0
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 10, <SEP> 0
<tb> Shigella <SEP> dysenteriae <SEP> 10,0
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 30,

   <SEP> 0
<tb> 
 Tabelle 2 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsMycobakterien <SEP> resistent <SEP> gegen <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c)
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Ra <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Rv <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> H <SEP> 37"Buch"1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> kansasii
<tb> SR <SEP> 514 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb> 51/12 <SEP> III <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> R <SEP> 74/57 <SEP> S <SEP> 1,0
<tb> 11153 <SEP> INHS <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> S <SEP> 126 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> S <SEP> 127 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> 11164 <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 11250 <SEP> PASINHS <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 11175 <SEP> S <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 57/611 <SEP> PASINHS <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> 11160 <SEP> INH <SEP> 1,

  0
<tb> battey <SEP> 1756 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb> avium <SEP> S <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 11/4 <SEP> II <SEP> INH <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> avium <SEP> S <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 PAS = p-Aminosalicylsäure INH = Isonicotinsäurehydrazid S = Streptomycin.

   

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 Tabelle 3 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsA <SEP> ctinomyceten <SEP> dosis <SEP> in <SEP> Y/ml
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 109 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 10
<tb> 109 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 109 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> 109 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 50
<tb> 109 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> < 1
<tb> 111 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 111 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 10
<tb> 111 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> mexicana <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> uniformis <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb> 113 

  <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 10
<tb> 113 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> E <SEP> Proactinomyces <SEP> ruber <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 113 <SEP> F <SEP> Proactinomyces <SEP> 5
<tb> 115 <SEP> B <SEP> Streptomyces <SEP> coelicolor <SEP> ze
<tb> 115 <SEP> D <SEP> Micromonospora <SEP> chalcea <SEP> < <SEP> l <SEP> 
<tb> 
 Tabelle 4 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsCandida <SEP> :

   <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> a) <SEP> b)
<tb> 3A <SEP> robusta <SEP> 100
<tb> 3B <SEP> stellatoidea <SEP> 50
<tb> 3C <SEP> scottii <SEP> 50
<tb> 3D <SEP> macedoniens <SEP> 50
<tb> 3E <SEP> solanii <SEP> 50
<tb> 3F <SEP> varia <SEP> bilis <SEP> 10
<tb> 3G <SEP> mycoderma <SEP> 50
<tb> 5A <SEP> lipolytica <SEP> 50
<tb> 5B <SEP> utilis <SEP> 5
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsCandida <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> a) <SEP> b)

  
<tb> 5 <SEP> C <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> G <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> D <SEP> parakrusei <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> E <SEP> catenulata <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> F <SEP> melinii <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> G <SEP> albicans <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> A <SEP> albicans <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> B <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> C <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> D <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> E <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> C <SEP> melibiosi <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> D <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb> 11 <SEP> F <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb> 7 <SEP> E <SEP> intermedia <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> F <SEP> parapsilosis <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> G <SEP> albomarginata <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> A <SEP> rugosa <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> B <SEP> tropicalis <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> C <SEP> pseudotropicalis <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> A <SEP> pseudotropica <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> D <SEP> 

  brumptii <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> B <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> E <SEP> reukaufii <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> F <SEP> zeylanoides <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> G <SEP> curvata <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> A <SEP> pulcherrima <SEP> 100
<tb> 11 <SEP> B <SEP> claussenii <SEP> 100
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Tabelle 5 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> Hefen <SEP> und <SEP> hefeartige <SEP> WachstumshemmungsPilze <SEP> dosis <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> a) <SEP> b)

  
<tb> 35 <SEP> A <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 35 <SEP> B <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 35 <SEP> C <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 23 <SEP> A <SEP> Cryptococcus <SEP> neoformans <SEP> 50
<tb> 23 <SEP> E <SEP> Sporotrichon <SEP> schenckii <SEP> 5
<tb> 33 <SEP> A <SEP> Hansenula <SEP> anomala <SEP> 50
<tb> 37 <SEP> A <SEP> Saccharomyces <SEP> carlsbergiensis <SEP> > <SEP> 100
<tb> 37 <SEP> B <SEP> Saccharomyces <SEP> cerevisiae <SEP> 50
<tb> 25 <SEP> B <SEP> Blastomyces <SEP> dermatitidis <SEP> 10
<tb> 27 <SEP> CHistoplasma <SEP> capsulatum <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 29 <SEP> A <SEP> Coccidioides <SEP> immites <SEP> 10
<tb> Trychophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> 25
<tb> Epidermatophyton <SEP> floccosum <SEP> 25
<tb> 
 Tabelle 6 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Minimale <SEP> totale
<tb> WachstumshemmungsSchimmelpilze <SEP> dosis
<tb> 77 <SEP> A <SEP> 

  Aspergillus <SEP> niger <SEP> bei <SEP> 0,2% <SEP> 
<tb> 101 <SEP> B <SEP> Trichoderma <SEP> bei <SEP> 0., <SEP> 2% <SEP> 
<tb> 95 <SEP> D <SEP> Mucor <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 20/0
<tb> 77 <SEP> B <SEP> Aspergillus <SEP> fumigatus <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 2% <SEP> 
<tb> 63 <SEP> C <SEP> Penicillium <SEP> notatum <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 2%
<tb> 97 <SEP> A <SEP> Chaetomium <SEP> globosum <SEP> bei <SEP> 0, <SEP> 20/0 <SEP> 
<tb> 
 
Wie sich aus den vorstehenden Tabellen ergibt, wirkt das Dehydroabietylguanidin gegen grampositive und gramnegative Bakterien, Actinomyceton, pathogene Hefen, Schimmelpilze und Mycobakterien. Nicht angegriffen werden Proteus und Protozoen. Damit verfügt das Dehydroabietylguanidin über eines der breitesten Spektren aller bis jetzt bekannten chemotherapeutisch wirksamen Substanzen. 



   Bemerkenswert ist die Wirkung des Dehydroabietylguanidins gegen Tuberkuloseerreger. Die Anwendung des Dehydroabietylguanidins ist besonders angezeigt, wenn eine typische und atypische Tuberkulose vorliegt, die durch Mischinfektion kompliziert ist. 



   Weitere typische Infektionskrankheiten, bei denen eine Behandlung mit Dehydroabietylguanidin angezeigt ist, sind z. B. Ruhr, Typhus, gastrointestinale Dyspepsien, Diarrhoen, Pneumonien, Sepsen, Actinomycosen, Moniliasis, Cryptococcose, Sporotrichose, Histoplasmosen, Coccidiomycose, Aspergillus-und Mucor-Infektionen, Meningitis, Brucellose und Blastomycose. 



   Eine weitere Anwendungsmöglichkeit ist durch die Kombination von Dehydroabietylguanidin mit 

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 Antibiotika, wie z. B.   Chloromycetin oder Tetracyclinen,   gegeben. Dadurch wird eine Überwucherung durch Hefen oder Mikroorganismen vermieden, die durch die Antibiotika nicht angegriffen werden. 



   Die LD 50 des Abietylguanidins ist gering. Sie beträgt bei der Maus peroral 6 g/kg und intravenös 23 mg/kg. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neune Salze des Dehydroabietylguanidins können oral, intravenös oder äusserlich verabfolgt werden. Die Konfektionierung des Wirkstoffes kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, oder in Form von Suspensionen und Lösungen. Für die äusserliche Anwendung lassen sich Salben und Lösungen herstellen. Für die Dosierung des Wirkstoffes, bezogen auf Dehydroabietylguanidin, ist der Bereich zwischen 0, 02 und 2 mg/kg bei intravenöser Gabe und von 0, 02 bis 30 mg/kg bei oraler Gabe als günstig ermittel worden. 



   Beispiel : zu einer siedenden Lösung von 14,3 g   (0, 05 Mol) Dehydroabietylamin   in 60 ml Äthanol tropft man unter Rühren innerhalb 1 h 15, 8 g (0, 05 Mol) S-Methylisothioharnstoff-heptagluconat in 60 ml Wasser zu. Das dabei entweichende Methylmercaptan fängt man in verdünnter Natronlauge auf. 



  Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum weitgehend ein und entfernt das restliche Wasser nach Zusatz von Benzol durch azeotrope Destillation. Schliesslich dampft man im Vakuum zur Trockne ein. 



   Zur Reinigung löst man das Rohprodukt in warmem Isopropanol, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert warm, kühlt das Filtrat ab, trennt das abgeschiedene Harz ab und entfernt aus diesem das restliche Lösungsmittel im Vakuum bei 600C. 



   Ausbeute : 11, 1 g (40% d.Th.) Dehydroabietylguanidin-heptagluconat, als teilweise kristallisiertes Harz, welches ab etwa 700C zu erweichen beginnt : 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> C28H47N3O8:
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 70/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 60/0 <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,65
<tb> gef.: <SEP> C=60,6% <SEP> H=9,0% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 2%. <SEP> 
<tb> 
 



   In analoger Weise erhält man Dehydroabietylguanidin-D-glucuronat als kristalline Substanz vom Fp. = 182 bis   1830C.   
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> C27 <SEP> H43N3O7:
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 2% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 3% <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 10/0 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 0% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 3% <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 0. <SEP> %. <SEP> 
<tb> 
 



     Dehydroabietylguanidin-&alpha;-D-galacturonat   als teilweise kristallisiertes Harz, welches   abetwal25 C   zu erweichen beginnt. 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> C <SEP> 27 <SEP> H43 <SEP> N307 <SEP> : <SEP> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 20/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 3% <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,1%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 40/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 1% <SEP> N <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 1%. <SEP> 
<tb> 
 



     Dehydroabietylguanidin-gluconat   als teilweise kristallisiertes Harz, welches ab 750C zu erweichen beginnt. 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> C27 <SEP> H45N3O7: <SEP> 2H2O:
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57,9% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 80/0 <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,5%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 0% <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 7% <SEP> N <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 4%. <SEP> 
<tb> 
 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   neuen Salzen desDehydroabietylguanidins mitPolyhydroxy-mono-   oder -dicarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Dehydrobietylamin mit dem entsprechenden Isothiuroniumsalz umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isothiuroniumsalz das Heptagluconat einsetzt. <Desc/Clms Page number 7>

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isothiuroniumsalz das Gluconat einsetzt. EMI7.1