AT263210B - Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Desoxytetracyclinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 6-DesoxytetracyclinderivatenInfo
- Publication number
- AT263210B AT263210B AT1004963A AT1004963A AT263210B AT 263210 B AT263210 B AT 263210B AT 1004963 A AT1004963 A AT 1004963A AT 1004963 A AT1004963 A AT 1004963A AT 263210 B AT263210 B AT 263210B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- deoxytetracycline
- methylamino
- new
- tetracycline
- desmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 17
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 16
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 16
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 12
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 5
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- -1 streptomicin Natural products 0.000 description 3
- 229930188120 Carbomycin Natural products 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229950005779 carbomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BCXDJYNKADGKDK-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCOC(C)=O.CCCCCCC BCXDJYNKADGKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- SITVSCPRJNYAGV-UHFFFAOYSA-L tellurite Chemical compound [O-][Te]([O-])=O SITVSCPRJNYAGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Desoxytetracyclinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinderivate mit der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder Methyl und R und R2 Wasserstoff, Mono- oder Dialkylamino (mit 1-6 C-Ato-
EMI1.2
einem oder zwei Mol je Aminogruppe eines Alkylhalogenids, -sulfonats oder -sulfats umsetzt, wobei, falls zwei Mol des Alkylierungsmittels verwendet werden, das zweite Mol getrennt oder gleichzeitig eingeführt werden kann.
Die spezifischen Ausgangsmaterialien, die beim neuen Verfahren nach der Erfindung eingesetzt werden können, sind :
EMI1.3
Diamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin,7-Amino-6-desoxytetracyclin, 9-Amino-6-desoxytetracyclin und 7, 9- Diamino- 6-desoxytetracxyclin.
Die Tetracyclinausgangsmaterialien für das neue Verfahren nach der Erfindung können entsprechend
EMI1.4
erfindungsgemässen Verfahren sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren eingesetzt werden, je nachdem, ob eine Löslichkeit in polaren oder nichtpolaren Lösungsmittelsystemen gewünscht wird.
Typische Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Alkylierungsverfahren hergestellt werden können, sind z. B.
7 - Methylamino- 6- desoxy- 6-desmethyltetracyclin, 7-Äthylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin,
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Methylamino- 6-desoxy- 6-desmetbyltetracyclin,7 - Methylamino- 9- äthylamino- 6- desoxytetracyclin.
Die nach dem erfindungsgemässen neuen Alkylierungsverfahren erhältlichen Tetracycline sind biologisch aktiv und besitzen die Breitspektrum-Antibakterienaktivität der bisher bekannten Tetracycline.
Insbesondere besitzt des 7-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin ein aussergewöhnliche Aktivität sowohl bei oraler, als auch bei parenteraler Verabreichung gegenüber Staphyloccus aureus.
Stamm Smith, und Staphylococcus aureus, Stamm Rose, bei Infektionen von Mäusen.
Staphyloccus aureus, Stamm Smith, wurde durchJ. M. Smith und R. J. Dubos in"Joum. Expt. Met.." 87 [1956], S. 103 am Rockefeller-Institut untersucht und beschrieben. Staphylocccus aureus, Stamm Smith, ist Koagulase-positiv, Tellurit-negativ und ist gegen Tetracyclin, Penicillin, Streptomicin, Erythromycin, Carbomycin, Neomycin, Chloramphenicol und Novobiocin in vitro sensitiv. Versuche wurden untemommen, um diesen Stamm zu phagotypisieren, jedoch wurde festgestellt. dass er nicht typisierbar ist.
Staphyloccocus aureus, Stamm Rose, ATCC-Nr. 14154, wurde klinisch aus einem Abszess eines Patienten isoliert, welcher auf Behandlung mit den Tetracyclinen nicht ansprach. Dieser Organismus erwies sich resistent gegenüber den klinisch verwendeten Tetracyclinen in vitro und in vivo. Staphylococcus aureus, Stamm Rose, ist Koagulase- und Tellurit-positiv und resistent gegenüber Tetracyclin, Penicillin, Streptomycin und Erythromycin. Er ist gegenüber Carbomycin, Neomycin, Chloramphenicol und Novobiocin in vitro sensitiv.
Es wurde festgestellt, dass intravenös 7-Methylamino-6-desmethyl-desoxytetracyclin gegenüber Staphylococcus aureus, Stamm Smith bei Infektionen von Mäusen etwa vierfach so wirksam ist wie Tetracyclin. Wenn 7-Methylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in einer einzigen oralen Röhrendosis gegenüber Staphylococcus aureus, Stamm Smith, verabreicht wird, ist es 17 mal wirksamer als Tetracyclin. Zusätzlich liegen die Blutplasmaspiegel von 7-Methylamino-6-desmethyl-6-desoxytetra- cyclin nach einer einzelnen oralen Röhrendosis bei Mäusen etwa 5 mal höher als diejenigen, die mit.
Desmethy1chlortetracyclin erzielt werden.
Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass 7-MethyIamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin gegenüber den Tetracyclinen einzigartig aktiver ist, insofern, als es eine unerwartet hohe Aktivitätgegen den Tetracyclin-resistenten Stamm Staphylococcus aureus, Stamm Rose, besitzt. Es stellt das einzige Tetracyclin, das bis jetzt bekannt ist, dar, welches eine orale Aktivität gegenüber dieser tetra- cyclinresistenten Infektion bei Mäusen aufweist. So blieben bei so niedrigen oralen Dosen, wie 16 mg/kg von 20 mit Staphylococcus aureus, Stamm Rose, infizierten Mäusen, welche mit 7-Methylamino-6-des- methyl-6-desoxy-tetracyclin behandelt worden waren, 16 Stück 7 Tage nach der Infektion am Leben, während von 20 der infizierten nicht behandelten Kontrollmäuse 19 Stück innerhalb eines Tages starben.
Unter denselben Testbedingungen ist Tetracyclin unwirksam bei der maximal erträglichen Dosis von 2048 mg/kg.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : Eine Lösung von 265 mg 7-Amino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in 25 ml"Me- thylcellosolve" (Äthylenglycolmonomethyläther) wurde mit 0, 5 ml Methyljodid während 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Man erhielt ein Gemisch von 7-Dimethylamino-und 7-Methylamino-6-desme- thyl-6-desoxytetracyclin.
EMI2.2
EineLösung von265 mg 7-Amino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in 25 ml "Me-thylcellosolve"wurde mit 1 ml Methylsulfat während 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Man erhielt ein Gemisch von 7-Dimethylamino- und 7-Methylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin.
<Desc/Clms Page number 3>
In jedem der beiden Beispiele wurde 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinpapierchromatographisch nachgewiesen und seine Intentität mit einer bekannten Probe von 7-Dimethylamino- - 6-desmethyl-6-desoxytetracyclin durch Vergleich an drei verschiedenen Papierchromatogramm- Systemen sichergestellt :
1. Butanol : Ammoniumhydroxyd ; PH 8, 0, Rf 0, 70.
2. Versene : Butanol ; PH 8, 3 (Puffer) ; Rf 0, 69.
3. Nitromethan : Pyridin : Benzol : pH 3, 4 (Puffer ; Rf 0. 69.
In ähnlicher Weise liess sich auch die Anwesenheit der Monomethylverbindung chromatographisch nachweisen. Die Isolierung dieser Verbindung (als Sulfatsalz) erfolgte durch Trennchromatographie in einer Kolonne unter Verwendung des Zweiphasensystems Heptan-Äthylacetat-Methanol-Wasser (60 : 40 : 50 : 6).
Das gewünschte Produkt trat im Zurückhaltevolumen von 5, 4 aus der Kolonne aus.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinderivate mit der allgemeinen Formel : EMI3.1 EMI3.2 mit einem oder zwei Mol je Aminogruppe eines Alkylhalogenids, -sulfonats oder -sulfats umsetzt, wobei, falls zwei Mol des Alkylierungsmittels verwendet werden, das zweite Mol getrennt oder gleichzeitig eingeführt werden kann. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17159962A | 1962-02-07 | 1962-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT263210B true AT263210B (de) | 1968-07-10 |
Family
ID=22624392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT1004963A AT263210B (de) | 1962-02-07 | 1962-05-24 | Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Desoxytetracyclinderivaten |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT263210B (de) |
| DK (1) | DK110127C (de) |
| FI (1) | FI41273C (de) |
-
1962
- 1962-05-24 AT AT1004963A patent/AT263210B/de active
- 1962-05-24 DK DK378563AA patent/DK110127C/da active
-
1967
- 1967-03-17 FI FI670809A patent/FI41273C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI41273B (de) | 1969-06-30 |
| DK110127C (da) | 1969-02-17 |
| FI41273C (fi) | 1969-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1179556B (de) | Verfahren zur herstellung von freiem oder acyliertem n-(4-diäthylaminobutyl)-salicyclsäureamid | |
| DE2515629A1 (de) | Paromomycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2066118C3 (de) | 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxymutilin und Verfahr en zu dessen Herstellung | |
| AT263210B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Desoxytetracyclinderivaten | |
| DE2101378A1 (de) | Neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Bakterieninfektionen | |
| DE857502C (de) | Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkylaethern | |
| CH448070A (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinderivaten | |
| DE2244179C3 (de) | D-threo-l-p-substituierte Phenyl-2dichloracetamidopropan-I.S-diol-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1620200C3 (de) | 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322 | |
| DE831551C (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivats des Patulins | |
| AT247519B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen von Antibiotika | |
| DE2553270A1 (de) | Ektoparasitizide mittel enthaltend diphenylcarbodiimide | |
| DE1188583B (de) | Verfahren zur Herstellung der Steroisomeren und des Racemats von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di-(methansulfonat) | |
| DE1545708C (de) | N- eckige Klammer auf 3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl eckige Klammer zu -N,N-dimethylformamidin und seine Salze | |
| DE1795736C3 (de) | Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE842206C (de) | Verfahren zur N-Alkylierung von ª‡-Amino-phenylessigsaeureestern | |
| AT232646B (de) | Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Tetracyclinderivate | |
| AT242688B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Dinitro-alkylphenylbutyrate | |
| AT222803B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Tetracyclinantibiotika | |
| AT230369B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Alkoxyalkyl-hydrazonen | |
| AT230539B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Produkten mit antibiotischer Wirkung | |
| AT314087B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen | |
| AT267053B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen Chloramphenicolbernsteinsäureestersalzes von Pyrrolidinomethyl-tetracyclin | |
| AT237606B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen N-(4-Diäthylaminobutyl) -salicylsäureamids, seiner O-Acylderivate und der Salze dieser basischen Amide | |
| AT239440B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure |