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Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Desoxytetracyclinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinderivate mit der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff oder Methyl und R und R2 Wasserstoff, Mono- oder Dialkylamino (mit 1-6 C-Ato-
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einem oder zwei Mol je Aminogruppe eines Alkylhalogenids, -sulfonats oder -sulfats umsetzt, wobei, falls zwei Mol des Alkylierungsmittels verwendet werden, das zweite Mol getrennt oder gleichzeitig eingeführt werden kann.
Die spezifischen Ausgangsmaterialien, die beim neuen Verfahren nach der Erfindung eingesetzt werden können, sind :
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Diamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin,7-Amino-6-desoxytetracyclin, 9-Amino-6-desoxytetracyclin und 7, 9- Diamino- 6-desoxytetracxyclin.
Die Tetracyclinausgangsmaterialien für das neue Verfahren nach der Erfindung können entsprechend
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erfindungsgemässen Verfahren sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren eingesetzt werden, je nachdem, ob eine Löslichkeit in polaren oder nichtpolaren Lösungsmittelsystemen gewünscht wird.
Typische Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Alkylierungsverfahren hergestellt werden können, sind z. B.
7 - Methylamino- 6- desoxy- 6-desmethyltetracyclin, 7-Äthylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin,
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Methylamino- 6-desoxy- 6-desmetbyltetracyclin,7 - Methylamino- 9- äthylamino- 6- desoxytetracyclin.
Die nach dem erfindungsgemässen neuen Alkylierungsverfahren erhältlichen Tetracycline sind biologisch aktiv und besitzen die Breitspektrum-Antibakterienaktivität der bisher bekannten Tetracycline.
Insbesondere besitzt des 7-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin ein aussergewöhnliche Aktivität sowohl bei oraler, als auch bei parenteraler Verabreichung gegenüber Staphyloccus aureus.
Stamm Smith, und Staphylococcus aureus, Stamm Rose, bei Infektionen von Mäusen.
Staphyloccus aureus, Stamm Smith, wurde durchJ. M. Smith und R. J. Dubos in"Joum. Expt. Met.." 87 [1956], S. 103 am Rockefeller-Institut untersucht und beschrieben. Staphylocccus aureus, Stamm Smith, ist Koagulase-positiv, Tellurit-negativ und ist gegen Tetracyclin, Penicillin, Streptomicin, Erythromycin, Carbomycin, Neomycin, Chloramphenicol und Novobiocin in vitro sensitiv. Versuche wurden untemommen, um diesen Stamm zu phagotypisieren, jedoch wurde festgestellt. dass er nicht typisierbar ist.
Staphyloccocus aureus, Stamm Rose, ATCC-Nr. 14154, wurde klinisch aus einem Abszess eines Patienten isoliert, welcher auf Behandlung mit den Tetracyclinen nicht ansprach. Dieser Organismus erwies sich resistent gegenüber den klinisch verwendeten Tetracyclinen in vitro und in vivo. Staphylococcus aureus, Stamm Rose, ist Koagulase- und Tellurit-positiv und resistent gegenüber Tetracyclin, Penicillin, Streptomycin und Erythromycin. Er ist gegenüber Carbomycin, Neomycin, Chloramphenicol und Novobiocin in vitro sensitiv.
Es wurde festgestellt, dass intravenös 7-Methylamino-6-desmethyl-desoxytetracyclin gegenüber Staphylococcus aureus, Stamm Smith bei Infektionen von Mäusen etwa vierfach so wirksam ist wie Tetracyclin. Wenn 7-Methylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in einer einzigen oralen Röhrendosis gegenüber Staphylococcus aureus, Stamm Smith, verabreicht wird, ist es 17 mal wirksamer als Tetracyclin. Zusätzlich liegen die Blutplasmaspiegel von 7-Methylamino-6-desmethyl-6-desoxytetra- cyclin nach einer einzelnen oralen Röhrendosis bei Mäusen etwa 5 mal höher als diejenigen, die mit.
Desmethy1chlortetracyclin erzielt werden.
Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass 7-MethyIamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin gegenüber den Tetracyclinen einzigartig aktiver ist, insofern, als es eine unerwartet hohe Aktivitätgegen den Tetracyclin-resistenten Stamm Staphylococcus aureus, Stamm Rose, besitzt. Es stellt das einzige Tetracyclin, das bis jetzt bekannt ist, dar, welches eine orale Aktivität gegenüber dieser tetra- cyclinresistenten Infektion bei Mäusen aufweist. So blieben bei so niedrigen oralen Dosen, wie 16 mg/kg von 20 mit Staphylococcus aureus, Stamm Rose, infizierten Mäusen, welche mit 7-Methylamino-6-des- methyl-6-desoxy-tetracyclin behandelt worden waren, 16 Stück 7 Tage nach der Infektion am Leben, während von 20 der infizierten nicht behandelten Kontrollmäuse 19 Stück innerhalb eines Tages starben.
Unter denselben Testbedingungen ist Tetracyclin unwirksam bei der maximal erträglichen Dosis von 2048 mg/kg.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : Eine Lösung von 265 mg 7-Amino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in 25 ml"Me- thylcellosolve" (Äthylenglycolmonomethyläther) wurde mit 0, 5 ml Methyljodid während 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Man erhielt ein Gemisch von 7-Dimethylamino-und 7-Methylamino-6-desme- thyl-6-desoxytetracyclin.
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EineLösung von265 mg 7-Amino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin in 25 ml "Me-thylcellosolve"wurde mit 1 ml Methylsulfat während 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Man erhielt ein Gemisch von 7-Dimethylamino- und 7-Methylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclin.
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In jedem der beiden Beispiele wurde 7-Dimethylamino-6-desmethyl-6-desoxytetracyclinpapierchromatographisch nachgewiesen und seine Intentität mit einer bekannten Probe von 7-Dimethylamino- - 6-desmethyl-6-desoxytetracyclin durch Vergleich an drei verschiedenen Papierchromatogramm- Systemen sichergestellt :
1. Butanol : Ammoniumhydroxyd ; PH 8, 0, Rf 0, 70.
2. Versene : Butanol ; PH 8, 3 (Puffer) ; Rf 0, 69.
3. Nitromethan : Pyridin : Benzol : pH 3, 4 (Puffer ; Rf 0. 69.
In ähnlicher Weise liess sich auch die Anwesenheit der Monomethylverbindung chromatographisch nachweisen. Die Isolierung dieser Verbindung (als Sulfatsalz) erfolgte durch Trennchromatographie in einer Kolonne unter Verwendung des Zweiphasensystems Heptan-Äthylacetat-Methanol-Wasser (60 : 40 : 50 : 6).
Das gewünschte Produkt trat im Zurückhaltevolumen von 5, 4 aus der Kolonne aus.
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