AT268305B - Verfahren zur Herstellung von neuen p,p'-Dialkanoyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazonen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   p, p'-Dialkanoyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazonen    und ihren Salzen 
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 worin R einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest bedeutet, und ihrer Salze. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine tumorhemmende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Maus, zeigt. Ferner wirken sie gegen Protozoen und Amoeben, insbesondere gegen Trypanosomen, wie   z. B.   gegen Trypanosoma gambiense oder Trypanosoma congolense. Sie können daher als Tumor-Chemotherapeutika, trypanocide und amoebicide Mittel Verwendung finden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen dienen. 



   Besonders wertvoll ist dabei das p,   p'-Diacetyldiphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon,   welches beispielsweise inForm seines Dihydrochloriddihydrats oder insbesondere   seinesDi-methansulfonates   an leukämischen (L 1210) Mäusen bei intraperitoncaler Gabe in Dosen von 10 bis 30 mg/kg eine deutliche lebensverlängemde Wirkung aufweist. 



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein Diketon der allgemeinen Formel 
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 worin R die angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon mit Guanylhydrazin oder einem seiner Salze umsetzt. 

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   Als reaktionsfähige funktionelle Oxoderivate sind z. B. Acetale, Hydrate oder deren Ester, Oxime,
Imine, Bisulfidtadditionsverbindungen usw., zu erwähnen. Das Guanylhydrazin wird vorzugsweise in
Form seiner Salze verwendet. 



   Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmit-   iteln   und vorteilhaft in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie von geringen Mengen von Säuren, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder vorzugsweise erhöhter Temperatur. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze oder gegebenenfalls deren Hydra- te. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge- eignet sind, Salze gewinnen.

   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäure,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren,   Salpetersäure ; aliphatische,   alicyclische, aromatische oder hetero- cyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-,  
Benzoe-,   p-Aminobenzoe-,   Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Em- bonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfonsäure :   Halogenbenzolsul- fon-, Toluolsulfon-, Napthalinsulfonsäuren oder   Sulfanilsäure ;   Methionin oder Tryptophan. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien
Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweck- mässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. 



   Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben. 



   Die neuen Verbindungen können   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen sol- che Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lac-   tose,   Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen   Präparate können z.

   B. als Tabletten, Dragees,   Kapseln, Suppositorien, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lö-   sungsvermittleroder   Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Sie werden nach üblichen Methoden erhalten. Sie enthalten vorzugsweise 10 bis 50 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben. 
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 eispiel 1 : 39, 2 g Aminoguanidinbicarbonat in 60 ml Wasser werden mit 61, 5ml 6, 17 n Salz-säure versetzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Aminoguanidin-hydrochlorid werden 29,63 g p, p'-Diacetyl-diphenylharnstoff und anschliessend 200 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung unter Rühren 10 h im Ölbad von 800 erwärmt. Man filtriert, verdampft im Vakuum auf die Hälfte und gibt 150 ml Wasser zu. Dabei kristallisiert der Kolbeninhalt. Man kristallisiert erst aus 100 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 200 ml Wasser, dann aus 100 ml Dimethylformamid unter Zusatz von   200mlÄthanol   um.

   Die gewonnenen Kristalle schmelzen bei 238 bis 2420 (Zers. ) und stellen das   p, p'-     Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid-dihydrat   der Formel 
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 dar. 



   25 g dieses Dihydrochlorids werden in 1, 5 1 siedendes Wasser eingetragen und bis zur klaren Lösung gerührt. Man filtriert, kühlt im Eiswasserbad rasch auf 300 und gibt, bevor das Dihydrochlorid wieder auskristallisiert, auf einmal 150 ml 2n Natronlauge zu. Die erst amorphe Fällung wird beim Kahlen i bald kristallin. Man nutscht ab und wäscht den Niederschlag auf der Nutsche mit Wasser und Äthanol. 



   Man erhält das p,   p'-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon   vom F. 221 bis 2230 (Zers. )
20, 42 g (0, 05 Mol) dieser Verbindung werden in 250   ml absolutem Äthanol suspendiert und mit  
52 ml 2n äthanolischer   Methansulfosäure   versetzt. Zu dieser Suspension werden unter Erwärmen auf dem
Wasserbad successive 60 ml Wasser zugegeben, bis eine klare Lösung entsteht. Man filtriert, gibt 300 ml absolutes Äthanol zu und lässt auskristallisieren. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man das 
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Beispiel   2 : 39, 2 g Aminoguanidinbicarbonat in 60 ml Wasser werden mit 60ml6, 43n Salzsäu-   re versetzt.

   Zu der so erhaltenen Lösung von Aminoguanidin-hydrochlorid werden 29, 63 g p, p'-Diacetyl-diphenylharnstoff und anschliessend 200 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung unter Rühren 5 h im Ölbad von 1500 erwärmt. Man filtriert, verdampft im Vakuum auf die Hälfte und gibt 300 ml absolutes Äthanol zu. Dabei kristallisiert der Kolbeninhalt. Man suspendiert ihn in 200 ml Wasser, saugt ab und kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol-Wasser 2 : 3 (500 ml) um, indem nach erfolgter Lösung ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und durch neues absolutes Äthanol er- 
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 dukt identisch ist. 



    Be is p iel 3 : 39, 2 g Aminoguanidin-bicarbonat werden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert.    



  Dazu gibt man 34, 6 g Methansulfosäure in 30 ml eisgekühltem Dimethylformamid zu, rührt bis eine klare Lösung entstanden ist und gibt zu dieser 29, 63 g   4,     4'-Diacetylcarbanilid,   gelöst in 250 ml Dimethylformamid zu. Man erhitzt unter weiterem Rühren 8 h auf 80 . Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf etwa 1/3 seines Volumens eingedampft, mit 300 ml absolutem Äthanol versetzt und angerieben, wobei man Kristalle vom F. 240 bis 2430 erhält. Man kristallisiert diese aus 250 ml Dimethylformamid und 500 ml absolutem Äthanol um und isoliert das Methansulfonat vom F. 249 bis 2520. 



   Es ist das, dem Dihydrat von Beispiel 1 entsprechende wasserfreie Produkt und kann durch Kristallisation aus Dimethylformamid-Wasser in das Dihydrat von Beispiel 1 umgewandelt werden. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen p, p'-Dialkanoyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazonen der allgemeinen Formel EMI3.3 worinR einen Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diketon der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R die angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Oxoderivat davon, wie z. B. ein Acetal, Hydrat, Ester eines solchen Hydrats, Oxim, Imin oder eine Bisulfitadditionsverbindung davon, mit Guanylhydrazon oder einem seiner Salze umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt. <Desc/Clms Page number 4> 2.

   Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man Verbindungen der all gemeinen Formel II als Ausgangsstoffe verwendet, in denen die Reste R Methylgruppen bedeuten.