AT266140B

AT266140B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazinverbindungen

Info

Publication number: AT266140B
Application number: AT778765A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-07-08
Filing date: 1965-08-24
Publication date: 1968-11-11

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazinverbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazinverbindungen der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin   X"ein Wasserstonatom,   ein Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen niedrig-Alkylrest, einen niedrig-Cycloalkylrest, einen einkernigen Arylrest oder einen niedrig-Alkylsulfonyl- oder Phenylniedrig-alkylsulfonylrest und Z"einen niedrig-Alkoxyrest, einen Aminorest oder einen niedrig-Alkylaminorest bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte bei der Herstellung von   (3-Aminopyrazinoyl) -guanidin-4-oxyd-Verbindungen   und (3-Aminopyrazinamido)guanidin-4-oxyd-Verbindungen, die   diuretische   und natriuretische Eigenschaften besitzen und bei der Behandlung von Ödemen, Hypcrtension und anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen, wertvoll sind.

   Die erfindungsgemäss erhältlichen   Alkyl-3-aminopyrazinoat-4-   oxyd-Ester können in das entsprechende Pyrazinoylguanidin-4-oxyd oder   Pyrazinamidoguanidin-4-oxyd   übergeführt werden, indem der Ester mit einem unsubstituierten oder substituierten Guanidin oder Aminoguanidin, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter mildem Erhitzen, umgesetzt wird. Die   3-Aminopyrazincarbonsäurehydrazid-4-oxyd-   Verbindungen können beispielsweise in das entsprechende Pyrazinamidoguanidin-4-oxyd durch Umsetzung mit einem substituierten oder unsubstituierten Cyanamid, vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in wässerigem Alkohol, der eine Säure enthält, übergeführt werden. 



   Das folgende Schema erläutert einige der Beziehungen in der Synthese der obigen Verbindungen. In diesem Schema bedeutet R   6 ein Wasserstoff atom   oder einen niedrig-Alkylrest und R stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-oder Phenyl-niedrig-alkylrest dar. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazinverbindungen der allgemeinen Formel I besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 worin X"und Z"die obige Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel umsetzt. 



   Die   Alkyl-3-aminopyrazinoat-Ester     (II   a) und   N-Alkyl-3-amino-pyrazinamide   (II b), die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können nach bekannten Methoden hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   Alkyl-3-aminopyrazinoat-4-oxyd-Ester   (VIII) entsprechen der oben 
 EMI1.3 
 

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 EMI2.1 
 

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Die 3-Aminopyrazinamid-4-oxyd-Verbindungen (III) können aus dem   entsprechenden Alkyl-3-amino-   pyrazinoat-Ester (Verbindung II a) in zwei Stufen, entweder durch Überführung des Alkyl-3-aminopyrazinoat-Esters (Verbindung II a) in das   3-Aminopyrazinamid   (Verbindung II b) und anschliessende Oxydation der letzteren Verbindung zum   3-Aminopyrazinamid-4-oxyd   (Verbindung III) oder durch Oxydation des Alkyl-3-aminopyrazinoat-Esters (II a) zum Alkyl-3-aminopyrazinoat-4-oxyd (VIII) und anschliessende Überführung dieses letzteren in das   3-Aminopyrazinamid-4-oxyd   (Verbindung III),

   hergestellt werden. 



   Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann jedes geeignete Oxydationsmittel verwendet werden, das die oben dargestellte Reaktion bewirkt, ohne andere Substituenten in dem Molekül nachteilig zu beeinflussen. Zu den bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendeten bevorzugten Oxydationsmitteln gehören organische Peroxyde und Peroxysäuren, wie beispielsweise Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure u. dgl. Die Wahl des Oxydationsmittels wird weitgehend durch wirtschaftliche Faktoren sowie die chemische Wirksamkeit des besonderen Mittels bestimmt. 



   Als Medium für das Oxydationsmittel können verschiedene Lösungsmittel verwendet werden, wobei das Haupterfordernis ist, dass das Oxydationsmittel darin löslich und mit dem Medium nichtreaktiv ist. 



  Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Chloroform, Benzol, Dichlormethan, Tetrachlormethan u. dgl. 



   Die Molverhältnisse von Oxydationsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel II können von etwa 1, 0 bis etwa 2, 0, vorzugsweise von etwa 1, 0 bis etwa 1, 5, schwanken. Verhältnisse oberhalb und unterhalb dieser Mengen können ebenfalls angewendet werden, doch sind sie weniger bevorzugt. 



   Die Temperaturen, bei denen die Oxydation der Verbindung der allgemeinen Formel II bewirkt wird, sind Temperaturen im Bereich von   etwa-20   bis etwa 150   C, doch können auch Temperaturen oberhalb und unterhalb dieses Bereiches angewendet werden. Im typischen Fall erfolgt die Reaktion bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen bis auf etwa   150   C. Zweckmässigcrweise   wird die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen. Die Reaktion   verläuft   recht rasch und ist gewöhnlich in etwa 15 min bis 4 h beendet, doch können in einigen   Fällen   auch längere Reaktionszeiten erforderlich sein. 



   Die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I kann als solche oder in Form ihres Hydrates oder eines Salzes isoliert werden. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird das Produkt aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch durch Filtrieren isoliert. Alternativ kann das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und die erhaltene Festsubstanz aus einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, umkristallisiert werden. 



   Beispiel 1: Methyl-3-aminopyrazinoat-4-oxyd. 
 EMI3.1 
 
0gemisch wird 1   h unter Rückfluss   gehalten und das Lösungsmittel wird dann durch Destillation im Vakuum wiedergewonnen. Die erhaltene Festsubstanz wird mit 50   m1   warmem Methanol verrührt und durch Filtrieren gewonnen. Die Ausbeute beträgt 2, 4 g   (73%)   Produkt vom F. = 230   C (Zers. ). Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt die Verbindung bei 235-237  C (Zers). 
 EMI3.2 
 
<tb> 
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  Analyse <SEP> : <SEP> C6H7N3O3
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 42, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> =4,17% <SEP> N <SEP> = <SEP> 24,85%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 42, <SEP> 81% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 32% <SEP> N <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 68% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel2 :Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat-4-oxyd. 



   Eine Suspension von 3, 8 g (0, 02 Mol)   Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat     und 3, 4 g (0, 02 Mol) m-Chlor-   perbenzoesäure in 50 ml Chloroform wird bei Zimmcrtemperatur   gerührt,   bis eine Lösung erhalten ist (15 min). Das Gemisch wird dann 1   hunter Rückfluss erhitzt.   Die beim Abkühlen abgeschiedene Fcstsubstanz wird durch Filtrieren gewonnen. Die Ausbeute beträgt 3, 0 g   (75%).   Nach Kristallisation aus Methanol schmilzt das Produkt bei 200-202  C. 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C6H6N3O3Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 35, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2,97% <SEP> N <SEP> = <SEP> 20,645
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 35,71% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,14% <SEP> N <SEP> = <SEP> 20,82%
<tb> 
 
 EMI3.4 
    : Methyl-3-amino-6-brompyrazinoat-4-oxyd.amino-6-brompyrazinoat-4-oxyd   vom F. = 200-2020 C. 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> :C5H6N3O3Br
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 29, <SEP> 05% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 44% <SEP> N <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 94% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 29. <SEP> 12% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 12% <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 4 : N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid-4-oxyd.    



   Zu einer Suspension von 9, 0 g (0, 05 Mol) N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid in 100 ml Chloro-   form werden 8, 6 g (0, 05 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und das Gemisch wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen scheidet sich eine Festsubstanz ab, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und ge-   

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 trocknet wird. Diese Festsubstanz wird mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert, wobei 8, 4 g   (84%)   N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid-4-oxyd vom F. = 170-172 C erhalten werden. 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C6H7N4CIOz <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 35, <SEP> 57% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 48% <SEP> N <SEP> = <SEP> 27, <SEP> 66% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 35, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> =3, <SEP> 35% <SEP> N= <SEP> 27, <SEP> 74% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.2 
 
Kann wie loigt ernanenwerden :
20 g (0, 107 Mol) Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinoat werden in   40% igem wässerigem   Methylamin (200 ml) suspendiert und das Gemisch wird 20 h bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Festsubstanz mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 17, 5 g (87%) N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid erhalten werden, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei   152, 5-154, 5' C   schmilzt. 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> NOCl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 38, <SEP> 62% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 78% <SEP> N <SEP> = <SEP> 30, <SEP> 03% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 38,62% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,72% <SEP> N <SEP> = <SEP> 29,71%
<tb> 
   Beispiel 5 : 3-Amino-6-chlorpyrazinamid-4-oxyd   
Zu einer Suspension von 8, 65 g (0, 05 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazinamid in 100 ml Chloroform werden 8, 6 g (0, 05 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 1   hunter Rückfluss   erhitzt. Nach Abkühlen scheidet sich eine Festsubstanz ab, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Diese Festsubstanz wird mehrere Male als Äthanol umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt erhalten wird. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   3-Amino-6-chlorpyrazinamid   kann wie folgt erhaltenwerden : 300 g (1, 6 Mol)   Methyl-3-amino-6-chlorpyrazionat   werden zu 2   l   konz. Ammoniumhydroxydlösung zu-   gegeben und das Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das gebildete feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 260 g 3-Amino-6-chlorpyrazinamid vom F. = 231-232  C.    
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> :C5H5ClN4O
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C= <SEP> 34, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 92% <SEP> N <SEP> = <SEP> 32, <SEP> 47% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 35, <SEP> 28% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 38% <SEP> N <SEP> = <SEP> 32, <SEP> 55% <SEP> 
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazinverbindungen der allgemeinen Formel   I :   
 EMI4.5 
 worin   X" ein Wasserstoff atom,   ein Chlor- oder Bromatom, einen Trifluormethylrest, einen niedrig-Alkylrest, einen niedrig-Cycloalkylrest, einen einkernigen Arylrest oder einen niedrig-Alkylsulfonyl- oder Phenyl-niedrig-alkylsulfonylrest und Z" einen niedrig-Alkoxyrest, einen Aminorest oder einen niedrigAlkylaminorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI4.6 
 worin X" und Z" die obige Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel m-Chlorperbenzoesäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Alkyl-3amino-6-X"-pyrazinoat-4-oxyden, worin X" ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Cycloalkyl-, einkernigen Aryl- oder niedrig-Alkylsulfonyl- oder Phenylniedrigalkylsulfonylrest bedeutet, als Ausgangsmaterial ein entsprechendes Alkyl-3-amino-6-X"-pyrazinoat verwendet. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 N-niedrig-Alkyl-3-amino-6-X"-pyrazinamid verwendet, worin X" ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromato1I1 oder einen Trifluormethyl-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Cycloalkyl-, einkernigen Aryl- oder niedrig-Alkylsulfonyl- oder Phenyl-niedrig-alkylsulfonylrest bedeutet.

7. Verfahren nacn Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von N-Methyl- 3-amino-6-chlorpyrazinamid-4-oxyd als Ausgangsmaterial N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid verwendet.