AT264515B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furfurolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furfurolderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furfurolderivaten
EMI1.1
sind, wobei X = -0- oder -S02- und R = Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen sind, die gegebenenfalls noch durch Alkoxyreste substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und n für l oder 2 steht. Insbesondere kann R beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Allyl-, Propargyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyl-, Methoxymethyl- oder Methoxyäthylgruppe darstellen.
Die für die Synthese als Ausgangsstoffe benötigten neuen 4-Amino-tetrahydro-l, 4-thiazin-l, l-dioxide (II) können wie folgt hergestellt werden :
Der allgemeinen Formel R-X-CH-entsprechend in 3-Stellung substituierte 1, 2-Epoxy-propane
EMI1.3
EMI1.4
zu ThioäthernDie Umsetzung der 4-Amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxide mit 5-Nitrofurturol-(2) oder seinen reaktionsfähigen Derivaten wie dem Diacetat oder dem Oxim, erfolgt zweckmässig in solchen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, in denen die Ausgangskomponenten löslich und die Endprodukte unlöslich sind.
Die neuen 5-Nitro-furfuryliden- (2) -iminoderivate zeichnen sich bei geringer Toxizität durch eine hohe Wirksamkeit gegenüber zahlreichen, im menschlichen und tierischen Organismus parasitierenden Trypanosomenarten aus.
Während der Schwerpunkt der Wirkungseinrichtung bei den in der deutschen Patentschrift Nr. 1170957 beschriebenen Verbindungen besonders gegenüber Trypanosoma (T. ) cruzi, dem Erreger der Chagaskrankheit des Menschen, und T. congolense liegt, zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Derivate, bei einer ebenfalls recht guten Wirkung gegenüber T. cruzi, T. congolense und andern Trypanosomenstämmen eine besonders gute Wirkung gegenüber T. vivax, dem in Afrika sehr weit verbreiteten Rindertrypanosom und den vor allem in Pferden vorkommenden T. equiperdum und T. equinum.
Ein Vergleich der jeweiligen therapeutischen Indices, die bei den verschiedenen Trypanosomenstämmen ermittelt wurden, zeigt den Fortschritt, der mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gegenüber den aus der deutschen Patentschrift Nr. 1170957 bekannten Verbindungen erzielt wird.
Die Prüfung der Erzeugnisse des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgte an durchschnittlich 18-22 g schweren NMRI-Mäusen, die mit den jeweiligen Trypanosomenstämmen infiziert wurden.
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EMI2.1
EMI2.2
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Die Behandlung setzte l Tag post infectionem ein. Mit T. cruzi infizierte Mäuse wurden viermal, jeweils im Abstand von 24 Stunden, mit den in der Tabelle angegebenen Dosen behandelt. Bei allen andern aufgeführten Trypanosomeninfektionen erfolgte nur eine Behandlung. Je Dosis wurden zwei bis vier Tiere eingesetzt. Zur Auswertung wurden Blutproben der behandelten Tiere mikroskopisch auf Trypanosomen im Vergleich zu unbehandelten, infizierten Kontrolltieren untersucht.
In der folgenden Tabelle ist der Wirkungsquerschnitt einer nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindung demjenigen einer aus der deutschen Patentschrift Nr. 1170957 gegenübergestellt.
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
werden in 75 ml Methanol und 25 ml Wasser heiss gelöst und mit einer Lösung von 14, 1 g 5-Nitrofurfurol- (2)
EMI3.5
in 25 ml Methanol vermischt. Es konmt dabei zu einer exothermen Reaktion, wobei das Hydrazon auskristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Methanol erhält man sofort ein analysenreines Produkt.
Ausbeute 27 g (85% der Theorie), gelbe Kristalle, Fp. 120-123 C.
Analyse : C11H15N3O6S (317,2):
Berechnet : C 41, 64% H 4, 77% N 13, 25%
Gefunden : C 41, 72% H 4, 87% N 13,43%
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Methoxymethyl-4-amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxidhydrochlorid (Fp. 233 C Z. nach dem Umkristallisieren aus Wasser) wurde durch Umsetzung von 3Methoxy-methyl-1, 4-thioxan-l, l-dioxid
EMI3.6
mit Hydrazinhydrat erhalten.
3-Methoxymethyl-1,4-thioxan-1,1-dioxid (Fp. 66#68 C nach dem Umkristallisieren aus Alkohol) kann durch Oxidation von 2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-methoxy-propyl-sulfid
EMI3.7
mit Wasserstoffperoxid und anschliessenden Ringschluss in verdünnter, wässeriger Natronlauge erhalten werden.
Analyse : C6H12SO4 (180,16):
Berechnet : C 40, 00% H 6, 71% 0 35, 53%
Gefunden : C 40, 32% H 6, 77% 0 35, 68%
<Desc/Clms Page number 4>
2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-methoxy-propyl-sulfid (Kp134 131#135 C) wird durch Umsetzung von Mercaptoäthanol
EMI4.1
mit 1,2-Epoxy-3-methoxypropan
EMI4.2
hergestellt.
EMI4.3
anol heiss gelöst und mit einer Lösung von 14, 1 g 5-Nitrofurfurol-(2) in 25 ml Methanol vermischt. Man erhitzt 5 min zum Sieden, kühlt ab, isoliert das ausgefallene Hydrazon durch Abnutschen und kristallisiert es aus Methanol um. Man erhält 27 g (80% der Theorie), gelbe Kristalle vom Fp. 143#144 C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Äthoxymethyl-4-amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid-
EMI4.4
kann durch Oxidation von 2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-äthoxy-propyl-sulfid mit Wasserstoffperoxid und anschliessenden Ringschluss in verdünnter, wässeriger Natronlauge erhalten werden.
2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-äthoxy-propyl-sulfid (Kp135 120#125 C) wird durch Umsetzung
EMI4.5
einigen Tropfen Salzsäure versetzt und mit einer Lösung von 10 g 5-Nitrofurfurol-(2) in 75 ml Methanol vereinigt. Es tritt spontane Kristallisation ein. Die Ausbeute des Rohproduktes beträgt 96-98% der Theorie. Schmelzpunkt 175#177 C nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Methanol.
Analyse : C16H17N3O6S (379,4).
Berechnet : C 50,70% H 4, 52% N 11, 08% S 8,32%
Gefunden : C 50, 65% H 4, 50% N 1l, 18% S 8, 00%
EMI4.6
Schmelzpunkt 183#185 C nach Umkristallis & 1ion aus Glykolmonomethylälher.
Analyse : C11H16N2O3S (256,3).
Berechnet : C 51,50% H 6, 23% N 10,50% S 12,50%
Gefunden : C 51,46% H 6, 32% N 10,89% S 12,35%
3-Phenoxymethyl-1,4-thioxan-1,1-dioxid erhält man durch Umsetzung von Mercaptoäthanol mit Phenoxypropylenoxid, anschliessende Oxidation mit Wasserstoffperoxid und Ringschluss in verdünnter wässeriger Natronlauge. Schmelzpunkt 105#107 C nach Umkristallisation aus Alkohol.
Analyse : CnH1404S (242, 3).
Berechnet : C 54,50% H 5, 77% S 13, 2%
Gefunden : C 54,55% H 6, 13% S 13,2% Beispiel 4 : 4- [5'-NitrofurfuryIiden- (2')-imino]-3-allyloxymethyl-tetrahydro-l, 4-thiazin-l, l-dioxid.
22 g 2-Allyloxymethyl-4-amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid und 14, 1 g 5-Nitrofurfurol-(2) werden in 100 ml Methanol und 0, 5 ml Eisessig zum Sieden erhitzt. Aus der klaren, roten Lösung kristallisiert beim Abkühlen ein orangefarbenes Produkt aus. Ausbeute 26 g, Fp. 120#122 C nach dem Umkristallisieren aus Methanol.
EMI4.7
:hydroxy-3'-allyloxy-propylsulfid durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid und Ringschluss in verdünnter, wässeriger Natronlauge.
2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-allyloxy-propyl-sulfid (kapo, 3 150'), hergestellt aus Hydroxyäthylmercaptan und 1, 2-Epoxy-3-allyloxy-propan.
Beispiel 5 : 4- [5'-NitrofurfüryIiden- (2')-imino]-3- (2'-methoxy-äthoxymethyl)-tetrahydro-1, 4-thiazin- 1,1-dioxid.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
47, 6 g 3-(2'-Methoxy-äthoxymethyl)-4-amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid und 28, 2 g 5-Nitrofurfurol- (2) werden in 200 ml Methanol und 5 ml Eisessig gelöst und die Lösung 5 min zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen fallen gelbe Kristalle aus, die abgesaugt und aus etwa 700 ml Methanol umkristallisiert wurden. Ausbeute 52 g, Fp. 98-101 C.
Ausgangsprodukte :
EMI5.2
(2'-Methoxy-äthcxymethyl)-4-amino-tetrahydro-l, 4-thiazin-l, l-dioxid1,2-Epoxy-3-(2'-methoxy-äthoxy)-propan (Kp14 80#81 C), hergestellt aus Epichlorhydrin und Glykolmonomethyläther und Ringschluss in verdünnter, wässeriger Natronlauge.
B eis p i el 6 : 4-[5'- Nitrofurfuryliden- (2') -imino]- 3-n-butoxymethyl-tetrahydro-l, 4-thiazin-l, l-dioxid.
23, 6 g 3-n-Butoxymethyl-4-amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid und 14, 1 g 5-NitrofurfuroJ- (2) werden in 100 ml Methanol und 0, 5 ml Eisessig zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert ein gelbrotes Produkt aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Fp. 103-105 C, die Ausbeute beträgt 30 g.
Ausgangsprodukte :
EMI5.3
4-thiazin-l, l-dioxidhydroxy-3'-n-butoxy-propylsulfid durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid und Ringschluss in verdünnter, wässeriger Natronlauge.
2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxy-3'-n-butoxy-propyl-sulfid (KPon5 1450 C), hergestellt aus Mercapto- äthanol und 1, 2-Epoxy-3-n-butoxy-propan.
B eis p iel 7 : 4-[5'- Nitrofurfuryliden- (2) -imino ]-3-n-butylsulfonylmethyltetrahydro-l, 4-thiazin-l, 1- dioxid.
EMI5.4
Auskochen mit Wasser kristallin wird. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 16, 5 g gelbrote Kristalle vom Fp. 165-167 C.
Analyse : C H2iNg07S2 (407, 45).
Berechnet : C 41, 27% H 5, 19% S 15, 75%
Gefunden : C 41, 35% H 5, 12% S 15, 80%
Ausgangsprodukte :
3-n-Butylsulfonylmethyl-4-amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid (Fp. 118-120 C), hergestellt aus 3-n-Butylsulfonylmethyl-l, 4-thioxan-l, l-dioxid und Hydrazinhydrat.
3-n-Butylsulfonylmethyl-1,4-thioxan-1,1-dioxid (Fp. 111-114 C), hergestellt aus 2-Hydroxyäthyl- l'-hydroxy-3'-n-butylmercaptopropyl-sulfid durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid und Ringschluss in verdünnter, wässeriger Natronlauge.
EMI5.5
EMI5.6
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
propan und Thioessigsäure und Verseifung des Zwischenproduktes der Formel
EMI6.2
mit methanolischer Salzsäure.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furfurolderivaten der allgemeinen Formel
EMI6.3
in der X = -0- oder -802-, R = Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeutet, die gegebenenfalls noch durch Alkoxyreste substituiert sein können, und n für 1 oder 2 steht,
EMI6.4
EMI6.5
EMI6.6
(2)thiazin-1,1-dioxidderivaten der allgemeinen Formel
EMI6.7
in welcher die allgemeinen Symbole obige Bedeutung haben, umsetzt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen vornimmt, in denen die Ausgangskomponenten löslich und die EMI6.8 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Allyloxymethyl-4amino-tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid mit 5-Nitrofurfurol-(2) umsetzt. <Desc/Clms Page number 7>6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (2'-Methoxy-äthoxy- methyl)-4-aminotetrahydro-l, 4-thiazin-l, l-dioxid mit 5- Nitrofurfurol- (2) umsetzt.7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-n-Butoxymethyl-4- amino-tetrahydro-l, 4-thiazin-l, l-dioxid mit 5- Nitrofurfurol- (2) umsetzt.8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-n-Butylsulfonylmethyl- 4-amino-tetrahydro-l, 4-thiazin-l, l-dioxid mit 5- Nitrofurfurol- (2) umsetzt.9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 5-Bismethoxymethyl- 4-amino-tetrahydro-l, 4-thiazin-l, l-dioxid mit 5- Nitrofurfurol- (2) umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE264515T | 1966-01-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT264515B true AT264515B (de) | 1968-09-10 |
Family
ID=29751460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT8967A AT264515B (de) | 1966-01-05 | 1967-01-04 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furfurolderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT264515B (de) |
-
1967
- 1967-01-04 AT AT8967A patent/AT264515B/de active
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