AT237611B - Verfahren zur Herstellung von 1-Keto-8-R-4, 5-(4'-methoxybenzo)-Δ<3(9)>-hydrinden-3-carbonsäureestern - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von   l-Keto-8-R-4,   5-   (4'-methoxybenzo)-A3 (9)-hydrinden-3-carbonsäureestern   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 wobei man von 2-Cyano-2-R-6-methoxytetralon- (1) der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 ausgeht, R und R'bedeuten niedrige Alkylreste. 



   Die Verbindungen der Formel II sind wichtige Zwischenprodukte für die Totalsynthese von Steroiden (s. insbesondere L. Velluz und Mitarbeiter, Angew. Chemie 72   [1960],   S. 726, oder Tetrahedron Letters, Nr. 3   [1961],   S. 127). Diese Verbindungen wurden bisher nach der Kondensationsmethode von Stobbeer- 
 EMI1.4 
 die Verbindung II hergestellt, worin R =   R'= CHg   ist, indem sie die Verbindung I mit Dimethylsuccinat in tertiärem Butylalkohol in Gegenwart von tertiärem Kaliumbutylat kondensierten und hernach mit Salzsäure   ansäuerten.   



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren gelangt man zu viel höheren Ausbeuten, wenn man diese Kondensation in einem aliphatischen, disubstituierten Amid und in Gegenwart eines festen, trockenen AIkalialkoholates ausführt. Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als N, N-disubstituiertes aliphatisches Amid Dimethylformamid und als Alkalialkoholat Natriummethylat, wobei man das Kondensationsprodukt mit Wasser versetzt, das gegebenenfalls ein Puffermittel, wie Ammonchlorid, enthält, und man dann durch Ansäuerung decarboxyliert, vorzugsweise mit Hilfe einer starken organischen Säure, wie Ameisen- oder Oxalsäure. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch darauf be- schränkt ist. 



     Beispiel l :   Herstellung des Methylesters von   1-Keto-8-methyl-4, 5- (4'-methoxybenzo)-A -   -hydrinden-3-carbonsäure (II; R =   R'= CHg) :   Zu 100 cm3 Dimethylformamid fügt man unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 50 g 2-Cyano- -2-methyl-6-methoxytetralon-1 (I; R = CH3) und sodann 31,8   cms   Dimethylsuccinat. Die Auflösung der
Verbindung I vollzieht sich sehr rasch und man kühlt die klare gelbe Lösung   auf -100C ab.   Zu dieser ab- gekühlten Lösung fügt man dann 22, 6 g trockenes, festes Natriummethylat.

   Man lässt dann die Tempera- tur von selbst auf   etwa -2 bis -30C   innerhalb 5 min ansteigen und hält sie hierauf während 8 h mittels   äusserer Kühlung   mit einer Kältemischung zwischen-5 und   OOC,   ohne dass man dabei das Rühren und das
Durchleiten von Stickstoff unterbricht. Mit fortschreitender Reaktion wird die Mischung viskoser und nimmt am Ende das Aussehen einer goldgelben Emulsion an. Nach Beendigung des 8stündigen Rührens kühlt man auf -50C ab und setzt eine eiskalte Lösung von 50 g Ammonchlorid in 500 cms Wasser zu. Es erfolgt hie- bei eine exotherme Reaktion, und obwohl die Temperatur des äusseren Kühlbades   etwa -100C   beträgt, er- reicht die Reaktionsmischung +50C.

   Gleichzeitig entfärbt sich die Lösung und es tritt Kristallisation auf, wobei man das Entweichen von Ammoniak feststellt. Man hält 1/4 h unter Rühren und Durchleiten von
Stickstoff bei 0 bis   +50C   und fügt dann zur blassgelben Suspension innerhalb 2 min 150 cm3 auf   00C   abge- kühlte Ameisensäure, die man durch Verdünnen von 75   cm3     piger   Ameisensäure mit einem glei- chen Volumen Wasser erhalten hatte. Die Reaktionsmischung erreicht hiebei +60C. Man vergewissert sich, dass das PH des Milieus 3 beträgt und man rührt weiter unter fortwährendem Durchleiten von Stickstoff, bis die   CO-Entwicklung   aufhört, was etwa 4 h benötigt. Die aus dem Ester II bestehende blassgelbe Sus- pension wird abgesaugt und durch Anreiben mit Wasser reichlich gewaschen.

   Nach gründlichem Absaugen erhält man etwa 170   g feuchte Verbindung II,   welche man bei Raumtemperatur mit einem gleichen Volu- men Aceton anreibt, und hiezu fügt man im Verlaufe etwa von 5 min etwa 50 ems einer Ammoniaklö- sung, die man durch Verdünnen von 25   cm3   handelsüblichem Ammoniak mit einem gleichen Volumen
Wasser erhalten hatte. Man vergewissert sich, dass das PH alkalisch ist und lässt 5 min unter Rühren und
Durchleiten von Stickstoff stehen, verdünnt mit Wasser, saugt ab und wäscht durch Anteigen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer.

   Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum erhält man 55, 9 g des
Methylesters von   1-Keto-8-methyl-4,5-(4'-methoxybenzo)-#3(9)-hydrinden-3-carbonsäure (II;     R = R'= CH)   vom Fp.   121 C,   was einer Ausbeute von 84% entspricht. Durch Verreiben mit Isopropyl- äther erreicht der Fp.   122 C, wobei   die Ausbeute noch   82U ; 0   und das Gewicht 54, 5 g betragen. 



   Ohne sich aus dem Rahmen der Erfindung zu entfernen, kann man   ur   Herstellung anderer Ester als des Methylesters der Verbindung II andere Bernsteinsäureester verwenden. So kann man nach dem oben angegebenen Verfahren an Stelle von Dimethylsuccinat auch mit Diisopropylsuccinat arbeiten und erhält so den   1-Keto-8-methyl-4,5-(4'-methoxybenzo)-#3(9)-hydrinden-3-carbonsäure-isopropylester   usw. 



   Beispiel 2 : Herstellung des   Methylesters von 1-Keto-8-propyl-4,5-(4'-methoxybenzo)-#3(9)-hy-   drinden-3-carbonsäure   (II ; R= CH -CH-CHg, R'= CHg) :  
Man löst 500 g 2-Cyano-2-propyl-6-methoxytetralon-(1) (I; R=   CH2-CH2-CHs)   in 1250 cm3 auf   70 C   erhitztem Dimethylformamid, fügt 600 cms Dimethylsuccinat zu, kühlt auf -50C ab und setzt dann
250 g Natriummethylat zu. Es findet eine exotherme Reaktion statt, die etwa 2 h dauert, wobei sich das
Natriummethylat nach und nach auflöst. Die bei etwa   00C   gehaltene Reaktionsmischung wird 6 h ge- 
 EMI2.1 
 



   Man setzt eine Lösung von 500 g Ammonchlorid in einer Mischung von 10 l Wasser und Eis zu, rührt 10 min und gibt dann nach Zugabe von   3 l   Isopropyläther sehr langsam im Verlaufe von etwa 1/2 h   l, 5 l   einer wässerigen   50% gen   Ameisensäurelösung zu. Es entsteht eine starke CO2-Entwicklung, Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann fügt man noch 3 1 Isopropyläther zu, rührt, filtriert und giesst das Filtrat in Wasser. Das Wasser wird vom Isopropyläther abdekantiert, die organische Phase aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann mehrmals mit n-Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft zur Trock- 
 EMI2.2 
 (II ;R = CH2-CH2-CH3, R' = CH3) vom Fp. 84,5, später 940C. 



   Um einen andern Ester der Formel II (R = CH2-CH2-CH3) herzustellen, genügt es, den gewünschten Ester der Bernsteinsäure als Ausgangsmaterial zu nehmen. So erhält man beim Einsatz von Diäthyl- oder 
 EMI2.3 

Claims (1)

1. undmitR'=CH-CHPATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von 1-Keto-8-R-4,5-(4'-methoxybenzo)-#3(9)-hydrinden-3-carbonsäu- reestern der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Rund R* niedrige Alkylreste bedeuten, durch Kondensation eines 2-Cyano-2-R-6-methoxytetralons- (1) mit einem niedrigen Alkylsuccinat, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Kondensation in einem EMI3.2

   N-disubstituierten2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als N, N-disubstituiertes Amid einer aliphatischen Carbonsäure Dimethylformamid und als Alkalialkoholat Natriummethylat verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Ansäuerung des Kondensationsproduktes nach Zusatz von Wasser, welches gegebenenfalls ein Puffermittel, wie Ammonchlorid, enthält, eine starke organische Säure, wie Ameisen- oder Oxalsäure, verwendet. EMI3.3

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von l-Keto-8-propyl-4, 5- (4'-methoxy- benzo)-#3(9)-hydrinden-3-carbonsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukte 2-Cyano-2-propyl-6-msthoxytetralon- (1) und Dimethylsuccinat verwendet.