AT234697B - Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-VerbindungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd-Verbindungen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindungen mit poterzierter diuretischer und blutdrucksenkender Wirkung. Es betrifft die Umsetzung von 2, 4-Disulfamylanilinen, die in 5-Stellung durch EMI1.1 Alkoholen bei gleichzeitiger Anwesenheit eines Oxydationsmittels. Die Umsetzung wird in einem Zuge-ohne Isolierung eines Zwischenproduktes-ausgeführt. Die einwertigen Alkohole haben die allgemeine Formel H-0-CH2-R, worin R Wasserstoff oder ein aliphatischer, aromatischer, hydroaromatischer, heterocyclischer oder hydroheterocyclischer Rest sein kann. Besonders aktive Substanzen werden erhalten, wenn R die Gruppz-CH,-Z ist, worin Z Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder einen aromatischen, hydromatischen, heterocyclischen bzw. hydroheterocyclischen Rest bedeutet. Es hat sich nämlich gezeigt, dass die diuretische Aktivität wesentlich ansteigt, wenn der Substituent über eine Methylengruppe an die 3-Stellung des Moleküls gebunden ist. Als Oxydationsmittel kann jeder Stoff Verwendung finden, der eine Oxydation des Alkohols zum Aldehyd ermöglicht, z. B. Kaliumbichromat, Kaliumpermanganat, Selendioxyd, Bleitetraacetat u. a. Die Umsetzung führt zu 6-R'-7-Sulfamyl-3-R-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, worin R'Wasserstoff, Halogen, Trihalogenmethyl oder Azid ist und R die oben angegebene Bedeutung hat. Die Verfahrensprodukte sind zum Teil bekannt. Die Herstellung des 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro- 1, 2, 4-benzothiadiazin-I, l-dioxyds wurde von G. de Stevens und Mitarbeitern beschrieben (Experientia XIV, 463,1958). Zur Herstellung der beschriebenen Verbindung wird 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin mit gasförmigem Formaldehyd umgesetzt, wobei als Reaktionsmedium wasserfreier Diäthylenglykoldimethyl- äther verwendet wird. In der Schweizer Patentschrift Nr. 337203 ist die Herstellung von 6-Chlor-7sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd durch Umsetzung von 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin mit Formaldehyd, einem Polymeren oder einem Acetal des Formaldehyds beschrieben. Nach dem erfindungsgemässcn Verfahren wird für die Umsetzung nicht ein Aldehyd, sondern der entsprechende Alkohol verwendet. Dies hat folgende Vorteile : 1. Der Alkohol ist gegenüber dem Aldehyd leichter zugänglich und meist wohlfeiler erhältlich. 2. Der Alkohol ist weitgehend chemisch stabil, während der Aldehyd zur Polymerisation, Autoxydation oder Disproportionierung neigt. 3. Die hydrophile OH-Gruppe ermöglicht die Ausführung der Reaktion im wässerigen Medium. 4. Der bei der Oxydation des Alkohols während der Reaktion entstehende Aldehyd wird sofort von ceinem Reaktionspartner abgefangen, noch bevor eine Weiteroxydation zur Säure erfolgen kann. Beispiel l : 2 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin werden mit 30 ml Wasser, 10 ml Methanol, 10 ml Eisessig un. d l g Kaliumdichromat 2 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum etwas eingeengt. Beim Erkalten scheidet sich 7-Sulfamyl-6-chlor-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- EMI1.2 dichromat und 20, 0 ml Wasser werden 2 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Ausscheidung von Kristallen eingeengt. Nach dem Erkalten werden die Kristalle 3-Methyl- 6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd durch Filtration isoliert. <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 vom Fp. 250 C (unkorr. ). Beispiel 7 : 5, 0 g 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin, 80 ml Wasser, 10 ml Methanol und 10 ml konz. Salzsäure werden unter Rückflusskühlung zum Sieden gebracht. In die siedende Flüssigkeit wird während 10 Minuten eine Lösung von 2, 0 g Kaliumdichromat in 20, 0 ml Wasser zugetropft. Es wird noch weitere 10 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum etwas eingeengt. Beim Erkalten scheidet EMI2.2 Beispiel 8 : 5, 0 g 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin, 100 ml Wasser, 10 ml konz. HCI, 10 m12-Dimethyl- 4-oxyäthyl-1, 3-dioxalan werden zum Sieden erhitzt. Man lässt eine Lösung von 2 g Kaliumdichromat in 20 ml Wasser während 10 Minuten zutropfen und kocht noch 15 Minuten unter Rückflusskühlung. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Beim Abkühlen scheiden sich schwach gelb gefärbte Kristalle von 3-(2-Dimethyl-1,3-dioxalan-4)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ab. Fp. =248 C. Ausbeute 70%. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindungen, ausgehend von 2, 4-Disulfamyl-anilinen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 4-Disulfamylanilinc, die in 5-Stellung durch Halogen, Trihalogenmethyl oder Azid substituiert sein können, mit primären einwertigen oder mehrwertigen Alkoholen bei gleichzeitiger Anwesenheit eines Oxydationsmittelsohne Isolierung eines Zwischenproduktes-umsetzt. EMI2.3
Claims (1)
- einen Alkohol der allgemeinen Formel H-O-CH2-CH2-Z verwendet, worin Z Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder einen aromatischen, hydroaromatischen, heterocyclischen bzw. hydroheterocyclischen Rest bedeutet.
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