AT224272B

AT224272B - Verfahren zur Herstellung des neuen 18-O-Methylreserpsäuremethylesters und seiner Salze

Info

Publication number: AT224272B
Application number: AT111661A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-09-01
Filing date: 1961-07-28
Publication date: 1962-11-12

Description

Verfahren zur Herstellung des neuen 18-0-Methylreserpsäuremethylesters und seiner Salze
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Der neue 18-0-Methylreserpsäuremethylester und seine Salze werden dadurch erhalten, dass man
3, 4- oder 3, 14-Dehydro-18-0-methylreserpsäuremethylester oder Salze davon mit nascentem Wasser- stoff in saurem Milieu reduziert und, falls erwünscht, die erhaltene freie Base in Salze überführt oder erhaltene Salze in die freie Base umwandelt.

Erstreckt sich im Ausgangsstoff die Doppelbindung über die 3, 4-Stellung, so ist das 4-N-Atom qua- ternär und mit dem Anion einer Säure, vornehmlich einer starken, anorganischen Säure, z. B. einer Ha- logenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer Phosphorsäure, z. B. einer Halo- genphosphorsäure, wie Chlorphosphorsäure, oder von Perchlorsäure oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, verbunden.

Der für die Reduktion verwendete nascente Wasserstoff wird z. B. durch Einwirkung eines Metalls auf eine Lösung des Ausgangsstoffes in einer Säure erzeugt. Vorteilhaft erfolgt die Reduktion mit Zink in Ge- genwart von wässeriger Perchlorsäure und/oder einer andern Säure, z. B. Essigsäure, denn hiebei geht die
Reduktion rasch vor sich und der Kontakt des Ausgangs-bzw. Endproduktes mit dem sauren Medium kann auf einem Minimum gehalten werden. Auch andere organische Verdünnungsmittel, z. B. Äther, wie Te- trahydrofuran oder p-Dioxan, oder Niederalkanone, wie Aceton, können zusätzlich verwendet werden, falls erwünscht gemeinsam mit Wasser. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, falls notwendig unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur.

Das Reaktionsprodukt wird beispielsweise durch Neutralisation des gegebenenfalls eingeengten Reaktionsgemisches mit einem alkalischen Mittel, z. B. Ammoniak, und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, erhalten.

Die als Ausgangsprodukt herangezogenen 3, 4- und 3, 14-Dehydroverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden :
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methylester der Formel I
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wird in 3B-Stellung methyliert, z. B. durch Einwirkung von Diazomethan, in Gegenwart eines Verätherungskatalysators, z. B. Fluoborsäure. Die erhaltene Verbindung wird sodann, z. B. durch Behandlung mit Osmiumtetroxyd, in wässeriger Lösung und hierauf mit Natriumchlorat zum 2ex, 3B-Dimethoxy 5a., 6 a. -di-
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2B, 3ct, 4, 58, 6B, 7, 8, 9a, 10 < x-dekahydronaphthalin-lB-carbonsäuremethylestersäuremethylester der Formel 11
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aufgespalten werden. Die freie Carboxylgruppe wird sodann, beispielsweise mit einer Diazoverbindung eines Kohlenwasserstoffes, z.

B. einem Diazo-niederalkan, wie Diazomethan oder -äthan, verestert und die erhaltene Verbindung mit 6-Methoxytryptamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, zum 4, 12-Dehydro-S-niederalkoxy-18-0-methyl-3-oxo-2, 3 ; 3, 4-bis-seco-reserpsäuremethylesterderFor- mel III

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worin R'fUr NiedeJ ; alkyl steht, kondensiert. Durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem Borhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z.

B. einem Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol, falls erforderlich, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid, kann die erhaltene Schiff sehe Base in den entsprechenden 3-Niederalkoxy-18-0-methyl-3-oxo-2, 3 ; 3, 4-bis-seco- - reserpsäuremethylester überführt werden ; hiebet kann Hydrolyse einer oder beider veresterten Carboxylgruppen eintreten. Ist dies erfolgt, so werden die freien Carboxylgruppen wieder verestert, z. B. mit Diazomethan. Die erhaltene Verbindung wird sodann, beispielsweise durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in den 18-0-Methyl-3-oxo-2, 3-seco-reserpsäuremethylester der Formel IV
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umgewandelt.

Aus diesen kann die erwünschte, als Ausgangsstoff verwendete 3, 4-Dehydroverbindung, beispielsweise durch Einwirkung saurer Agentien, z. B. Phosphorhalogeniden, wie Phosphor-tri- oder - pentachlorid, oder vorzugsweise Phosphoroxyhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid, erhalten werden.

Die Umwandlung der 3, 4-Dehydroverbindung der Formel V
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worin A ein Anion, beispielsweise das Anion des zur Ringschlussreaktion verwendeten Kondensationsmittels, bzw. dasjenige der daraus entstandenen Säure bedeutet, in die freie Base, d. h. wahrscheinlich in die entsprechende 3, 14-Dehydroverbindung, erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel, wie Ammoniak, oder Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat oder-hydrogencarbonat. In saurem Medium bildet die freie Base Salze, in denen wiederum die 3, 4-Dehydroverbindung vorliegt.

Die genannte 3, 4-Dehydroverbindung kann aber auch durch Verätherung von 3-Oxo-2, 3-seco-reserpsäuremethylester und darauffolgenden Ringschluss gewonnen werden. Die Verätherung wird beispiels-

weise durch Umsetzung der 2, 3-Seco-verbindung mit Diazomethan, in Gegenwart einer starken, anorganischen Säure, wie Fluoborsäure, durchgeführt. Auch kann man die 2, 3-Secoverbindung mit reaktionfähig verestertem Methanol in Gegenwart von entsprechenden Katalysatoren veräthern. Reaktionsfähig verestertes Methanol ist beispielsweise solches, wie es mit starken Säuren, z. B. anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, speziell organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, erhalten wird.

Vorteilhaft kann die Verätherung mit Dimethylsulfat, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit Methylchlorid, -bromid oder -jodid, speziell in Gegenwart eines basischen Mittels, wie feuchtem Silberoxyd, durchgeführt werden. Die Ringschlussreaktion erfolgt hierauf nach der oben angegebenen Methode.

Die für obige Reaktionen verwendeten Reserpsäurederivate bzw. deren Salze können in Form der Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Vorzugsweise besitzen sie die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen linksdrehenden Reserpin entsprechende Konfiguration.

Desgleichen kann der neue 18-0-Methyl-reserpsäuremethylester und seine Salze dem Ausgangsprodukt entsprechend entweder als Racemat oder in Form der optischen Antipoden vorliegen. Racemischer 18-0-Methylreserpsäuremethylester kann beispielsweise wie folgt getrennt werden : Die racemische freie Base, z. B. gelöst in einem Niederalkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol, oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Base durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können.

Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, 10-Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
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vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Essigsäure auf. Die erhaltene Mischung alkalisiert man mit wässerigem Ammoniak, extrahiert den gelben Niederschlag mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Methylenchlorid ab. Der zurückbleibende 3-Dehydro-18-0-methylreserpsäuremethylester, worin sich die Doppelbindung wahrscheinlich in 3,14-Stellung befindet, kann ohne weitere Reinigung, wie oben angegeben, reduziert werden. Nach
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; [ctlz5- perchlorat, worin sich die Doppelbindung in 3, 4-Stellung befindet, reduziert werden.

Hiefür löst man 0,036 g des vorerwähnten 3-Dehydro-18-O-methylreserpsäuremethylesters in 10 cm$ 5obigem wässerigem Methanol, fügt einige Tropfen tige Perchlorsäure zu, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert das erhaltene 3-Dehydro-18-O-methylreserpsäuremethylester-perchlorat aus Äthanol :

F. 149-154 .
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: 2a-Methoxy-38-hydroxy-7-oxo-la, 28, 3et, 4, 7, 8, 9ot, 10c {-octa-hydronaphthalin-lss-carbonsäuremethylester veräthert man mit Diazomethan in Gegenwart der in Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelosung und oxydiert den erhaltenen 2a, 3ss-Dimethoxy-7-oxo -1&alpha;,2ss,3&alpha;,4. 7,8, 9a, 10&alpha;-octahydronaphthalin-1ss-carbonsäuremethylester erst mit Osmiumtetroxyd
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estert man mit Diazomethan die in 68-Stellung befindliche Carboxymethylgruppe und kondensiert den erhaltenen Diester mit 6-Methoxy-tryptamin in Benzol.

Die erhaltene Schiff'sehe Base wird mit Natriumborhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung zum 3-Methoxy-18-0-methyl-3-oxo-2, 3 ; 3, 4-bis- - seco-reserpsäuremethylester reesterifiziert. Aus diesem kann durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Pyridin der als Zwischenprodukt herangezogene 18-O-Methyl-3-oxo2,3-seco-reserpsäuremethylester erhalten werden.

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 1, 5 g (-)-18-0-Methylreserpsäuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure.

Die beim Kratzen an den Gefässwänden sich abscheidenden Kristalle von (-)-18-0-Methylreserpsäureme- thylester-hydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach ; F. 237 - 2420 (Zersetzung).

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 18-O-Methylreserpsäuremethylesters und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4- oder 3, 14-Dehydro-18-0-methylreserpsäuremethylester oder Salze davon mit nascentem Wasserstoff in saurem Milieu reduziert und, falls erwünscht, die erhaltene freie Base in Salze überführt oder erhaltene Salze in die freie Base umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Zink in Gegenwart von wässeriger Perchlorsäure und/oder einer andern Säure reduziert.