AT219608B

AT219608B - Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten und deren Salzen

Info

Publication number: AT219608B
Application number: AT151761A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1959-05-28
Filing date: 1960-05-27
Publication date: 1962-02-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-heterocyclischer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie der zugehörigen Zwischenprodukte.

Es wurde gefunden, dass man Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die der allgemeinen Formel I entsprechen,
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worin R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest, X einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylenresi mit 2-6 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei beide Alkylreste unter sich direkt (1) oder über ein Sauerstoffatom (2), eine niedere Alkylamino- (3), Hydroxyalkylimino- (4) oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe (5) verbunden sein können bzw.

deren Salze mit anorganischen oder organischen Sauren herstellen kann, indem man einen re-
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meinen Formel Am-H (IH) oder Am'-H (IV) worin Am'einen Rest entsprechend der Definition für Am mit Ausnahme einer Monoalkylaminogruppe, oder eine niedere N-Arylmethyl-alkylaminogruppe oder N-Acyl-alkylaminogruppe bedeutet und Am die

oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Überschusses an umzusetzendem Amin der allgemeinen Formel IH oder IV, oder eines Alkalimetallamids oder - hydrid bei der Umsetzung eines N-Acyl-alkylamins der allgemeinen Formel IV, umsetzt.

Nötigenfalls wandelt man hierauf das Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel V, die einen Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I bereits mitumfasst :
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je nach der Bedeutung von R'und Am', durch vorzugsweise saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse in eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I um, worin R durch Wasserstoff und/oder Am durch eine niedere Alkylaminogruppe verkörpert ist.

Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten fünf Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung X - Am
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oder 1-Methyl-pyrrolidyl-(2)-äthylrest verkörpert.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel n werden z. B. in folgender Weise hergestellt :
Man führt eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel VI
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worin Y einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere den Acetylrest, bedeutet, in ein entsprechendes Diazoniumsalz einer nichtreduzierenden Sauerstoffsäure, wie z. B. Schwefelsäure, über und zersetzt letzteres durch Erwärmen mit Wasser oder überschüssiger wässeriger Säure.

Die erhaltene Hydroxyl Verbindung der allgemeinen Formel VII
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wird mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel, mit einem Aralkylhalogenid oder a-Halogen-dialkyläther in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit Dihydropyran oder einem Vinylalkyläther umgesetzt und das Reaktionsprodukt vorzugsweise alkalisch, zwecks Abspaltung des Restes Y hydrolysiert.

Die Abspaltung dieses Restes kann gegebenenfalls auch vor der Verätherung oder Acetalisierung der Hydroxylgruppe erfolgen. Die im vorangehenden genannten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind ihrerseits z. B. herstellbar durch Schmidt-Reaktion mit entsprechenden Verbindungen, die an Stelle der Aminogruppe einen Acetylrest tragen, und anschliessende partielle Hydrolyse der entstandenen Acetaminoverbindungen unter Erhaltung des vorzugsweise durch den Acetylrest verkörperten 5-Acylrestes Y, z. B. durch Kochen mit 2-n. Salzsäure bis zur vollständigen Lösung des Produktes in der Säure.

Das zu den Hydrolysenproduktenvon Verbindungen der allgemeinen Formel VII gehörende 2-Hydroxy- - iminodibenzyl kann auch aus Iminodibenzyl (10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepin) durch Oxydation mittels einer Lösung vonKalium-nitroso-disulfonat (Fremy'sches Salz) zum 2-Oxo-10, ll-dihydro-2H-dibenzo [b, f] azepin und Reduktion des letzteren auf katalytischem oder chemischem Wege erhalten werden.

Im weiteren erhält man das unter die allgemeine Fo-rnel VII fallende 4-Hydroxy-5-benzoyl-iminodibenzyl und 4-Hydroxy-5-acetyl-iminodibenzyl mit der äquimolaren Menge Benzoylperoxyd bzw. Acetylperoxyd, z. B. in der Kälte in Chloroformlösung.

Die Einführung des Restes R'in die Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder deren beispielsweise durch Kochen mit alkoholischer Kalilauge erhaltene Hydrolysenprodukte kann z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines niedermolekularen Alkanols, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, p-Toluolsulfonsäuremethylester, 2, 4-Dinitrobenzolsulfonsäuremethylester, Äthyl-
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droxyd, oder z. B. auch durch Umsetzung mit Diazomethan als niedermolekularem Alkylierungsmittel erfolgen. An die Stelle der vorgenannten aliphatischen Halogenide können beispielsweise auch Benzylhalogenide und Benzylhydrylhalogenide treten.

Erfolgt die Hydrolyse nach der Verätherung, ist gegebenenfalls die Aufarbeitung des Äthers nicht nur unnötig, sondern wegen allfälliger bereits bei der Verätherung eingetretener teilweiser Hydrolyse sogar unzweckmässig. Werden an Stelle von eigentlichen Äthern Verbindungen von Acetalcharakter, z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Dihydropyran oder mit Chlordimethyläther hergestellt, so ist bei der anschliessenden Hydrolyse die Verwendung alkalischer Mittel wie der bereits genannten alkoholischen Kalilauge naturgemass besonders angezeigt.
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B.Aus solchen Verbindungen erhalt man reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen For- melIIbeispielsweise durch Umsetzung ihrer Alkalimetallverbindungen mit reaktionsfähigen, vorzugsweise gemischten Diestern von Alkylenglykolen, wie z. B. l-Chlor- 2-brom-äthan, l-Chlor-3-brom-propan,
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Methansulfonsäure. Ferner erhält man solche reaktionsfähige Ester z. B. durch Umsetzung der obengenannten Alkalimetallverbindungen mit Alkylenoxyden und Behandlung der entstandenen Hydroxyalkylverbindungen

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der obengenannten Reste substituierten Iminodibenzyl entstehen.

Zur Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel 11 geeignete Amine der allgemeinen Formel in sind z. B. das Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, N-Methylpiperazin, N-Hydroxyäthyl-piperazin und N-Acetoxyäthyl-piperazin. Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind den vorgenannten Aminen z. B. noch das N-Methylbenzylamin, N-Äthyl-benzylamin, N-Methyl-formamid, N-Äthylformamid undN-Methylmethansulfonamid beizufü- gen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen insbesondere antiallergische, sedative, serotoninantagonistische, antipyretische und thymoleptische Wirksamkeit bei nur geringen vegetativen Nebenwirkungen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, wobei sie peroral oder in Form von wässerigen Lösungen nichtto- xischer Salze auch parenteral angewendet werden können. Teilweise eignen sie sich auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Stoffe mit ähnlichen Eigenschaften.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Das nachfolgende Beispiel soll die erfindungsgemässe Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutern, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsmöglichkeit derselben dar. Im Beispiel bedeuten Teile, sofern nichts anderes vermerkt ist. Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm 3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel : a) 7,5 Teile 2-Benzyloxy-iminodibenzyl und 5,5 Teile l-Chlor-3-brom-propan werden in 150 Volumteilen abs. Benzol gelöst und bei 58-600 mit einer Suspension von 1,5 Teilen Natriumamid in Toluol portionenweise versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend 16 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen wird es mit Wasser versetzt, die Benzollösung abgehoben, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das 5- (y-Chlor-propyl)-2-benzyloxy-iminodibenzyl als viskoses Öl zurückbleibt. b) 8, 5 Teile der obigen Chlorpropylverbindung werden in 25 Volumteilen abs. Benzol gelöst und im Autoklaven mit 40 Volumteilen bei 50 mit Methylamin gesättigtem Methanol 12 Stunden auf 80-900 erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt und erschöpfend ausgeäthert. Durch dreimaliges Schütteln mit verdünnter Essigsäure werden der ätherischen Lösung die basischen Anteile entzogen.

Dievereinigtenessigsauren Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. wo- bei das 2-Benzyloxy-5- (y -methylamino-propyl) -iminodibenzyl unter 0,02 mm Druck bei 225übergeht.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 50 Volumteilen gesättigter methanolischer Äthylaminlösung das 2-Benzyloxy-5-(&gamma;thlamino-propyl)-iminodibenzyl. und unter Verwendung der methanolischen Lösung von 7 Teilen N- (ss-I-Iydroxy-äthyl)-pipexazin und Zusatz von 2 Teilen Natriumjodid das 2-Benzyloxy-5- [ (4'-hydroxyäthyl-piperazinyl-1')-propyl]-iminodibenzyl.

Ebenfalls in analoger Weise erhält man das 2-Benzyloxy-5- (y-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl
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Knol auf 100 Volumteile ergänzt. Diese Lösung wird in Gegenwart von 1 Teil 5%piger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommenist. Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und versetzt den Rückstand mit verdünnter Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Hydroxy-5- (y-methylamino-propyl) -iminodibenzyl schmilzt bei 1600.

In der gleichen Weise erhält man das 2-Hydroxy-5-(&gamma;-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl. Smp.

132-1330, das 2-Hyroxy-5-(&gamma;-äthylamino-propyl)-iminodibenzyl und das 2-Hydroxy-5- [y- (4'-hydro-

xyäthyl-piperazinyl-l')-propyl]-iminodibenzyl aus den entsprechenden Benzyloxyverbindungen.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest, X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Alkylamino-oder Dialkylaminogrup- pe bedeuten, wobei beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine niedere Alkylimino-, Hydroxyalkylimino-oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können bzw. deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel :

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worin R'einen niedermolekularen Alkylrest, einen Aralkylrest, einen a-Alkoxyalkylrest oder den Tetrahydropyranylrestbedeutet und Xdie oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Am-H (III), oder Am'H (IV), worin Am'einen Rest entsprechend der Definition für Am mit Ausnahme einer Monoalkylaminogruppe, oder eine niedere N-Arylmethyl-alkylaminogruppe oder N-Acyl-alkylaminogruppe bedeutet und Am die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und nötigenfalls das Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel V, die einen Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I bereits mitumfasst :

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je nach der Bedeutung von R'und Am', durch vorzugsweise saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse, in eine Verbindung der allgemeinen Formel l umwandelt, worin R durch Wasserstoff und/oder Am durch eine niedere Alkylaminogruppe verkörpert ist und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R'einen Benzylrest, einen a-Alkoxyalkylrest dessen Alkoxy-und Alkylradikale 1-2 Kohlenstoffatome aufweisen, oder den Tetrahydropyranylrest bedeutet und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel Am-H (in), worin Am die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls nach Anspruch 1 umwandelt.