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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylmethylaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylmethylaminen der Formel :
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und deren Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Pyridylcarbonylhalogenid mit Dibenzylamin umsetzt und das gebildete N, N-Di- benzyl-pyridylcarbonsäureamid, gegebenenfalls nach Umwandlung in das entsprechende Thiosäureamid, reduziert und dass man gewünschtenfalls das gebildete Pyridylmethyldibenzylamin in ein Säureadditionssalz überführt. Die Reduktion der N, N-Dibenzy1-pyridylcarbonsäureamide und der entsprechenden Thiosäureamide wird voreilhafterweise mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Die Umwandlung der N, N-Diben- zyl-pyridylcarbonsäureamide in die entsprechenden Thiosäureamide kann durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid und Kaliumsulfid durchgeführt werden. Als Pyridylcarbonylhalogenide verwendet man im erfindungsgemässen Verfahren mit Vorteil die entsprechenden Chloride.
Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der Pyridylmethyldibenzylamine mit etwa der 1-2fachen molaren Menge einer anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Solche Säureadditionssalze sind z. B. Mineralsäuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Phosphate, Sulfate, Nitrate, usw. ; Arylsulfonsäuresalze, wie Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, usw. und andere Salze organischer Säuren, wie Citrate, Tartrate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Benzoate usw.
Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens eignen sich zur Behandlung von Magenund Darmgeschwüren. Sie können oral oder parenteral in Form des Base oder eines medizinisch verwendbaren Säureadditionssalzes verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
Beispiel l : Man wandelt 350 g Nicotinsäure durch Reaktion mit 1500 g Thionylchlorid unter Erhitzen am Rückfluss während 14 Stunden in das Säurechlorid um. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Verwendung einer VigreauxKolonne eines Wasserbades bei 800 ab destilliert. Das Nicotinylchlorid-hydrochlorid wird in Pyridin gelöst und die Lösung mit 375 g Dibenzylamin behandelt. Die sich erwärmende Pyridinlösung wird hierauf während 2 Stunden auf 1000 erhitzt.
Man entfernt den Grossteil des Pyridins durch Destillation und giesst den erhaltenen Rückstand auf Eis. Die eiskalte Lösung wird durch konzentriertes Ammoniak alkalisch gestellt. Es fällt N, N-Dibenzyl-nicotinamid aus, welches durch Filtration abgetrennt wird. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, wobei man eine weitere Menge dieses Produktes erhält. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther schmilzt das N, N-Dibenzyl-nicotinamid bei 83-84 .
10 g N, N-Dibenzyl-nicotinamid werden in 100 ml Äthanol gelöst. Hierauf setzt man 10 ml 10 n-Salzsäure in Äthanol zu und kühlt die Lösung, worauf N, N-Dibenzy1-nicotinamid- hydrochlorid als farblose Kristalle ausfällt, welche
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zu einer Lösung von 90 g Lithiumaluminiumhydrid in 2, 3 kg trockenem Äther im Verlauf einer halben Stunde zu. Die Reaktionslösung wird während 14 Stunden gerührt, das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch 550 ml Äthylacetat und der Reduktionskomplex durch Zusatz von 150 ml Eiswasser zerstört. Der Äther wird vom unlöslichen Material abgetrennt und der Filterkuchen mit heissem Äthylacetat extrahiert.
Die Äther- und die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, welches in einer Vigreaux-Kolonne bei 200-220'j 1-2 mm destilliert wird. Die Fraktionen, welche unter 200 und über 220 sieden, werden verworfen. Die zwischen 200 und 220 siedende Fraktion wird in 90 ml heissem Äthyl-
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kristallisiert. Die Kristalle werden mit eiskaltem Petroläther (Siedebereich 60-70 ) gewaschen
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im Vakuum zu einer amorphen Substanz eingedampft. Diese amorphe Substanz, N-[Pyridy1- (3)-methyl]-dibenzylamin-hydrochlorid, wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit zusätzlichen 5 g der freien Base, N- [Pyridyl- (3)-methyl]-dibenzyl- amin, versetzt.
Nach Kühlung scheidet sich das kristallisierte Monohydrochlorid ab, welches, aus Äthanol umkristallisiert, bei 209-2100 schmilzt.
Die Tartrate, Citrate, Sulfate, Nitrate und Phos-
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[Pyridyl- (3)-methyl]-dibenzylaminN-[Pyridyl- (3) -methy1]-dibenzy1amin werden in 15 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung setzt man die dem erwünschten Salz entsprechende Säure zu. Hierauf wird Äther zugefügt, und die Mischung zur Entfernung der Lösungsmittel eingedampft. Man erhält in jedem Fall einen gummiartigen Rückstand, der das der verwendeten Säure entsprechende Salz von N- [Pyridyl- (3)-methyl]dibenzylamin enthält. Die Salze sind alle in Wasser löslich.
Beispiel 2 : 34 g Isonicotinsäure werden durch Erhitzen mit Thionylchlorid während 14 Stunden in das Säurechlorid umgewandelt. Das Isonicoti- nyl-chlorid-hydrochlorid wird hierauf mit 25 g Dibenzylamin in Pyridin durch Erhitzen am Rückfluss während 2 Stunden umgesetzt. Hierauf dampft man die Lösung zu einem kleinen Volumen ein und setzt 250 ml Wasser und 50 g Natriumbicarbonat zu. Hierauf wird die Lösung mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Aktivkohle entfärbt und eingedampft. Es scheiden sich Kristalle von N, N-Dibenzy1-isonicotinamid aus, welche bei 85-860 schmelzen.
8 g N, N-Dibenzy1-isonicotinamid in 100 ml Äthanol werden mit 10 ml 10 n-Salzsäure in
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von 11, 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther. Die Reaktionsmischung wird während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt ; hierauf werden 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach Stehen während 14 Stunden fügt man 50 ml Eiswasser zur Mischung und filtriert. Die Ätherschicht wird im Vakuum zu einem Öl eingedampft und durch Lösen des Öls in Skellysolve B (Siedebereich 60-70 ) das N- [Pyridyl- (4)-methyl]-dibenzylamin als kristallisiertes Produkt erhalten, welches bei 82-830 schmilzt.
Beispiel 3 : 246g N, N-Dibenzyl-nicotinamid werden zu 3 Liter Pyridin zugesetzt. Hierauf setzt man 246 g Phosphorpentasulfid und 61 g gepulvertes Kaliumsulfid zu. Die Suspension erhitzt man während 6 Stunden am Rückfluss und konzentriert im Vakuum, wobei etwa 2, 7 Liter Pyridin entfernt werden. Hierauf lässt man 2, 5 Liter kaltes Wasser und 500 ml konzentriertes Ammoniak unter Rühren eintropfen. Nach Rühren über Nacht wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe N, N-Dibenzy1- thionicotinamid wird in 3 Liter 80% ÄthanolWasser suspendiert. Man setzt 1200 g gut entwässertes Raneynickel zu und erhitzt die erhaltene Mischung während 6 Stunden am Rückfluss. Nach Stehen über Nacht wird die Suspension filtriert, wobei man Stücke von Trockeneis im Trichter verwendet.
Der Filterkuchen wird mit 3 Liter Äthanol gewaschen, die Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum auf etwa 500 ml eingeengt und der Rückstand wird unter Verwendung einer isolierten Vigreaux-Kolonne fraktioniert.
Die zwischen 33 und 192 /2 mm übergehenden Fraktionen werden verworfen. Die zwischen 196 und 210 /2 mm destillierende Fraktion wird gekühlt und aus 90 g Äthylacetat umkristallisiert, wobei ein Trockeneisbad verwendet wird. Nach Waschen mit 50 ml kaltem Skellysolve B erhält man N- [Pyridyl- (3)-methyl]-dibenzylamin vom Schmelzpunkt 63-64 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylmethylaminen der allgemeinen Formel :
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und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridylcarbonalhalogenid mit Dibenzylamin umsetzt und das gebildete N, N-dibenzy1-pyridylcarbonsäureamid, gegebenenfalls nach Umwandlung in das entsprechende Thiosäureamid, reduziert und dass man, erwünschtenfalls, das erhaltene Pyridylmethyldibenzylamin in ein Säureadditionssalz überführt.