DE2733953A1 - Alpha,omega-diaminoalkylenverbindungen - Google Patents

Alpha,omega-diaminoalkylenverbindungen

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DE2733953A1
DE2733953A1 DE19772733953 DE2733953A DE2733953A1 DE 2733953 A1 DE2733953 A1 DE 2733953A1 DE 19772733953 DE19772733953 DE 19772733953 DE 2733953 A DE2733953 A DE 2733953A DE 2733953 A1 DE2733953 A1 DE 2733953A1
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ethyl
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Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Description

VOSSIUS · VOSSIUS · HiLTL 9 7 3 3 3 .^
PATENTANWÄLTE ~ °
SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 80 - PHONE: (Οβθ) 47 4O 76 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 0-394S3 VOPAT D
u.Z.: M 286 Zus.
Case: RI 82
SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
" α,ω-Diaminoalkylenverbindungen "
Zahlreiche physiologisch aktive Verbindungen vereinigen sich im Körper im Verlauf ihrer Wirkung mit bestimmten Stellen, die als Rezeptoren bezeichnet werden. Histamin ist eine derartige Verbindung, die vermutlich in dieser Weise wirkt. Da die Wirkungen von Histamin jedoch in mehr als eine Art zerfallen, gibt es vermutlich mehr als eine Art von Histamin-Rezeptor. Die bei der Wirkung von Histamin eine Rolle spielenden Rezeptoren, die durch die sogenannten Antihistamine blockiert werden, von denen Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin typische Beispiele sind, wurden als Histamin H1-Rezeptoren bezeichnet; vgl. Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427. Diejenigen Rezeptoren, die bei der Wirkung von Histamin eine Rolle spielen, und die durch Antihistamine, wie Mepyramin, nicht blockiert, jedoch durch .Burimamid blockiert werden, wurden
709885/0989
"'s
' als Histamin H-2-Rezeptoren bezeichnet;
vgl. Black u. Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972),
S. 385. Histamin H-2-Rezeptoren können also als Histamin-Rezeptoren bezeichnet werden, bei denen die Wirkung von
Histamin durch Mepyramin nicht, jedoch durch Burimamid unterdrückt wird. Verbindungen, die ebenso wie Burimamid die Wirkung von Histamin an den Histamin H-2-Rezeptoren blockieren, werden nachstehend als Histamin H-2-Rezeptorantagonisten bezeichnet.
Histamin H-2-Rezeptorantagonisten eignen sich daher zur
Blockierung von Wirkungen des Histamine, die durch Antihistamine nicht blockiert werden. Sie sind beispielsweise brauchbar als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika sowie als Verbindungen, die auf die Herzgefäße einwirken, beispielsweise als Inhibitoren der Wirkungen von Histamin auf den Blutdruck. Zur Behandlung bestimmter Erkrankungen, beispielsweise Entzündungen oder zur Hemmung der Wirkungen von Histamin auf den Blutdruck, eignet sich eine Kombination von Histamin H-1 und H-2-Antagonisten.
In der DT-OS 2 504 794 sind unter anderem Histamin H-2-Antagonisten der allgemeinen Formel
X1 X2
RXNH-C-W-(CH0) -W-C-NHIT
2 q
1 ?
beschrieben, in der X und X Schwefelatome, CHNO2- oder NY-
Gruppen bedeuten, wobei Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-L· -J
709885/0989
gruppe, einen niederen Alkylrest, eine Cyano- oder CONH2-Gruppe darstellt, W eine NH-Gruppe bedeutet oder wenn X und
2
X NH-Gruppen bedeuten, ein Schwefelatom bedeutet, R und R Heterocycloalkyl-oder Heterocycloalkylthioalkylreste bedeuten und q eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 8 ist.
überraschenderweise wurde festgestellt, daß bestimmte ähnliche Verbindungen, in denen q einen Wert von oberhalb 8 hat, ebenfalls wertvolle Histamin H-2-Rezeptorantagonisten darstellen.
Dementsprechend betrifft die Erfindung α, u)-Diaminoalkylenverbindungen der allgemeinen Formel I
X3 X4
3 I l.4 (I)
R NH-C-W-(CH9) W-C-NHR & P
in der X^ und X , die gleich oder verschieden sind, Schwefelatome, eine CHNO2 oder NY-Gruppe bedeuten, wobei Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Cyano- oder C0NH2-Gruppe oder
■χ λ einen C^^-Alkylrest darstellt, R^ und R , die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel
Het-(CH2)mZ(CH2)n-
darstellt, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-^-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen C1-Zf-Alkyl- oder Alkoxyrest, ein
L J
709885/0969
Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxygruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Aminogruppe substituierte Thiadiazolylgruppe bedeutet, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, und die Summe von m + η den Wert 3 oder 4 hat, oder wenn der Rest J? oder X ein Schwefelatom, eine CHNC^- oder NCN-Gruppe darstellt, m und η
in der benachbarten Seitenkette R* und R den Wert 2 hat,
■χ. λ
W eine NH-Gruppe darstellt und wenn X^ und X NH-Gruppen bedeuten, W ein Schwefelatom darstellt, und ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 9 bis 12 ist, und ihre Salze mit Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenen Tautomeren vorkommen. Die Erfindung umfaßt sämtliche derartigen Formen. Wegen der Symmetrie des Moleküls können
* α -ζ λ die Bedeutungen für die Reste R^ und R sowie X^ und X auch vertauscht werden. Die Erfindung betrifft ferner die Hydrate und die Salze sowie die hydratisierten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Der Ausdruck "niederer Alkyl- und Alkoxyrest" bedeutet Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ und R gleich sind. Vor-
Tt 4
zugsweise bedeutet R^ und/oder R die Gruppe HCt-CHpS(CHp)2-* Insbesondere ist Het eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituierte 4-Imidazolylgrup-
708885/0989
pe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine 3-Isothiazolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-Pyridylgruppe.
■z 4
Vorzugsweise istx^ oder x eine NH-Gruppe. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Xr
4
und X NH-Gruppen bedeuten. Vorzugsweise hat ρ den Wert 9 oder 10.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
1,9-B1S-/N1-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino.7-nonan,
1,9-Bis-ZNl-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-nonan,
1,10-Bis-/N«-(2-(S-methyl-A-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidinoy~decan,
1,12-B1S-/N·-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-dodecan und
1,10-BiS-^N1-(2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-decan und ihre Salze mit Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W eine
•λ λ
NH-Gruppe darstellt und X und X Schwefelatome, CHNOp-, NH-, N-(C1-4-AlKyI)-, NCN- oder C0NH2-Gruppen darstellen, können auf die in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläuterte Weise hergestellt werden:
709885/0989
(O
vo
X! ο
10
•Η ■Ρ
νθ
Ol Φ
B
O 		e
m
X — Y
Ol
M O
m ι
X=O
co
PS
Ol
Ol
φ CO
03
m ι
X=O
co
CO
X:
03 I
a 5
sz; co «
Φ Ή
CO
CQ
X=O
Ol
m X-
S5
"V
co
708885/0989
In dem Reaktionsschema bedeutet A einen C^-Alkylrest, R^ und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung und X und X , die gleich oder verschieden sind, bedeuten Schwefelatome, CHNO2-, NH-, N-(C1 -Zf-Alkyl)-, NCN- oder NY1-Gruppen, wobei Y· eine Guanidinoschutzgruppe, insbesondere eine Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Athoxycarbonylgruppe darstellt.
5 Im Reaktionsschema ist vorzugsweise X keine NH- oder N-(C1 _^-Alkyl)-Gruppe, sofern nicht B? die gleiche Bedeutung
4
hat wie R . Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und X NH-Gruppen bedeuten, und R nicht die gleiche Bedeutung hat wie R , können durch saure Hydrolyse von Verbin-
5 6 düngen der Formel 6 hergestellt werden, in der X und X
NCN- oder N-Benzoylgruppen darstellen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und/oder X C0NH2-Gruppen bedeu .15 ten, können durch mild-saure Hydrolyse der entsprechenden Cyanoguanidine der Formel 6 herge
und/oder X NCN-Gruppen bedeuten.
Cyanoguanidine der Formel 6 hergestellt werden, in der X
Die Stufe 1 des Wegs A kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit einem Überschuß des Amins NH2(CH2J-NH2 als Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird die Stufe 2 des Wegs A in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines niederen Alkohols oder Pyridine, durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 1000C, durchgeführt. Wenn R3 und R^ gleich sind und Y? und X gleich sind, können die Stufe 1 und die Stufe 2 des Wegs A
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gleichzeitig ohne Isolierung des Zwischenprodukts der Formel 5 durchgeführt werden.
Vorzugsweise werden beide Stufen des Wegs B in einem polaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol oder Pyridin, und bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 100°C, durch-
x L
geführt. Wenn R^ nicht gleich R ist, wird vorzugsweise in der ersten Stufe des Wegs B ein Äquivalent des Amins R^NH und in der zweiten Stufe ein Überschuß des Amins R NH2 verwendet.
3 Die Verbindungen der allgemeinen Formel R NH2 können nach
den in den GB-PSen 1 305 547, 1 338 169 und 1 421 999 sowie der DT-OS 2 634 433 beschriebenen Verfahren hergestellt wer-.15 den.
Verbindungen der Formel 4, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können aus einem Amin der Formel R NH2 durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV, in der X* eine CHNO2-, N-Benzoyl- oder NCN-Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 9
(AS)2C=X5 (9)
in der X5 eine CHNO2-, N-Benzoyl- oder NCN-Gruppe und A einen Alkylrest darstellt, mit einer äquivalenten Menge eines Amins der Formel R3NH2 hergestellt werden. Diese Umsetzung wird
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2 7 3 3 9 b J
Γ -tf-
Ad>
zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 4, in der X5 eine CHNO2-Gruppe darstellt, können auch durch Umsetzung von 1-Methylsulf inyl-1 -methyl thio-2-nitroäthylen (beschrieben in der DT-OS 2 634 430) mit einer äquivalenten Menge eines Amins der Formel R NHp hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 4, in der X eine NH-Gruppe bedeutet, werden vorzugsweise durch Alkylierung einer Thioharnstoffverbindung der Formel R5NHCSNH2 hergestellt. Diese Thioharns to ff verbindungen können durch Umsetzung eines Amins der Formel R NH2 mit Benzoylisothiocyanat und Hydrolyse des erhaltenen Produkts unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 7 können in analoger Weise hergestellt werden, wie die Verbindungen der Formel 4.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X^ und/oder 4
X NY-Gruppen bedeuten und Y eine Hydroxygruppe oder einen niederen Aikylrest darstellt, können aus den entsprechenden Thioharnstoffverbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und/oder X Schwefelatome bedeuten und weder •5 Λ
Jr noch X eine NH-Gruppe ist, durch Alkylierung der Thioharnstoffverbindung, beispielsweise durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Methanol oder mit Methyljodid und anschließende Umsetzung der erhaltenen Isothioharnstoffverbindung mit Hydroxylamin oder einem niederen Alkylamin herge-
l_ stellt werden. _J
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X^ und/ oder X NCN-Gruppen bedeuten, können auch aus den entsprechenden ThioharnstofVerbindungen der allgemeinen Formel I,
in der X und/oder X Schwefelatome bedeuten und weder X^
noch X eine NH-Gruppe darstellt, durch Alkylierung und Behandlung des Produkts mit Cyanamid und einer starken Base, wie Kalium-tert.-butoxid, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X^ oder
X eine NCN-Gruppe bedeuten, können auch aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt
χ L
werden, in der X oder X ein Schwefelatom darstellt, und zwar durch Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Schwermetallsalz von Cyanamid, beispielsweise Blei-, Quecksilber- oder Cadmiumcyanamid, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril und/oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W ein
3 k Schwefelatom darstellt und X und X NH-Gruppen bedeuten, können durch Alkylierung einer Thioharnstoffverbindung der Formel R5NHCSNH2, in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel HaI-(CH2) -Kai, in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, hergestellt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung mit einem Salz der Thioharnstoffverbindung mit einer Säure durchgeführt. Vorzugsweise bedeutet Hai ein Bromatom, und die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt. Wenn R5 nicht die gleiche Bedeutung hat wie R^,
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Γ - * - 27339b3
/I?
wird diese Umsetzung in zwei Stufen durchgeführt. Vorzugswei se wird in der ersten Stufe die Verbindung Hal-(CK2) -Hai im Überschuß eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die die Wirkung von Histamin an Histamin H-2-Rezeptoren blockieren, d.h. sie sind Antagonisten der Wirkungen von Histamin, die durch Antihistaraine, wie Mepyramin, nicht blockiert, jedoch durch Burimanid blockiert, werden. Burimamid ist in der DT-OS 2 131 625 beschrieben.
Beispielsweise hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv die durch Histamin stimulierte Sekretion von Magensäure im perfundierten Magen von Ratten, die mit Urethan anaesthetisiert wurden, bei intravenöser Verabfolgung in Dosen von 0,5 bis 256 pMol/kg. Dieses Verfahren ist in der vorgenannten Veröffentlichung von Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427, beschrieben. Die Wirkung dieser Verbindungen als Histamin H-2-Rezeptorantagonisten zeigt sich auch an ihrem Antagonismus gegenüber anderen Wirkungen von Histamin, die durch Histamin H-1-Rezeptoren nicht vermittelt werden. Beispielsweise zeigt sich die hemmende Wirkung gegenüber Histamin H-2-Rezeptoren der Verbindungen der Erfindung durch den Antagonismus der Wirkungen von Histamin bei der Stimulierung des isolierten rechten Vorhofs des Meerschweinchens und der Hemmung der Kontraktion am isolierten Rattenuterus.
709885/0989
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die durch Pentagastrin oder durch Nahrungsmittel stimulierte Sekretion der Magensäure. Ferner kann durch Messung des Blutdrucks bei der anaesthetisierten Ratte die Wirkung der Verbindungen der Erfindung bei der Hemmung der gefäßerweiternden Wirkung von Histamin gezeigt werden. Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung erfolgt durch Bestimmung der effektiven Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion bei der anaesthetisierten Ratte und einer 50prozentigen Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Salze mit Säuren zu üblichen Darreichungsformen verarbeitet werden. Die Salze können sich beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure ableiten.
Arzneipräparate können oral oder parenteral oder lokal gegeben werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
70Θ885/0989
Γ _ ^ _ 2 7 3 3 9b 3
Beispieli
1.10-BJs-TN' -(?-- (5-methyl-4-imid3 7.olvlmethvlthio)-äthvl)-guanidinu7-decan
a) Eine Lösung von 2,29 g N-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-thioharnstoff und 1,56 g Methyljodid in 5 ml Methanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es werden 2,3 g S-Methyl-N-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl/-isothiouroniumjodid vom F. 128 bis
131°C erhalten.
10
b) Eine Lösung von 7,44 g S-Methyl-N-/2-(5-methyl-4-iraidazolylmethylthio)-äthyl/-isothiouronium,jodid in 25 ml Wasser wird mit 1,72 g 1,10-Diaminodecan versetzt und 2 Stunden tinter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reakti ons gemisch eingedampft und der Rückstand mit einer wäßrigen Lösung von Natriumpicrat in das Dipricat überführt. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 4,79 g der Titelverbindung als Dipicrat vom F. 104 bis 105°C erhalten.
Das Dipicrat wird in wäßrigem Methanol gelöst und mit einem Anionenaustauscherharz in der Chloridform behandelt. Es wird das DihydroChlorid der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2
1.12-Bis-/Nt-(2-(5-methyl-4-imidazolvlmethvlthio)-äthyl)-guanidino7-dodecan
Beispiel 1 (b) wird mit 1,12-Diaminododecan wiederholt. Es wird das Dipicrat der Titelverbindung vom F. 68 bis 700C
709835/0989
. -J4 - 27339S3
erhalten. Das Dipicrat wird in wäßrigem Methanol gelöst und mit einem Ionenaustauscherharz in der Chloridform behandelt. Es wird das Dihydrochlorid der Titelverbindung erhalten.
Beispiel3
1.9-Bis-/N'-(2-(5-methvl-4-imidazolvlmethvlthio)-äthvl)- guanidino/-nonan
Beispiel 1 (b) wird mit 1,10-Diaminodecan wiederholt. Es wird das Dipicrat der Titelverbindung vom F. 90 bis 930C erhalten.
Das Dipicrat wird in wäßrigem Methanol gelöst und mit einem Ionenaustauscherharz in der Chloridform behandelt. Es wird das Dihydrochlorid der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4 1.10-Bis-/N'-(2-(2-thiazolvlmethylthio)-äthvl)-guanidino7-decan
a) Ein Gemisch von 2,72 g S-Methyl-N-cyano-N'-/2-(2-thiazo-Iylmethylthio)-äthyl7-isothioharxistoff, 0,9 g 1,10-Diaminodecan und 5 ml Äthanol wird 20 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropanol (5:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und das erhaltene Rohprodukt aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,49 g 1,10-Bis-^N1-cyano-NM-(2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl)-guanidinq7- decan vom F. 74 bis 75°C erhalten.
709885/0989
Γ _ ^ _ 2 7 3 3 9 b 3 π
aa
b) Ein Gemisch von 2,0 g der in (a) erhaltenen Verbindung in 25 ml konzentrierter Salzsäure wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit eiskaltem Äthanol digeriert. Das entstandene Anunoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten, die durch Behandlung mit überschüssiger Natriurapicratlösung in das Dipicrat überführt wird. Das Dipiorat wird aus Nitromethan umkristallisiert und schmilzt bei 155 bis 157 C. Das Dipicrat wird durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherharz in der Chloridform und Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure auf einen pK-Wert von 2 in das Tetrahydrochlorid der Titelverbindung überführt.
Beispiel 5
1.9-BJS-/N'-(2-(5-methvl-4-imidazolvlmethylthio)-äthyl)- thioureido/-nonan
Ein Gemisch von S-Methyl-N-/2-(5-niethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-dithiocarbamat, 1,9-Diaminononan und Isopropanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele
1.9-Bis-/i-(2-((5-methyl-4-imidazolvl)-methvlthio)-äthyl amino)-2-nitrovinyl-1-amino/-nonan
Eine Lösung von 1,15 g 1-Nitro-2-methylthio-2-/2-((5-raethyl-
L 4-imidazolyl)-methylthio)-äthylamino7-äthylen und 0,31 g _!
709885/0989
1,9-Diaminononan in 15 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird an einem Kationenaustauscherharz in der Säureform und hierauf an Kieselgel gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
a) 1,9-Diaminononan wird mit 2 Mol N-Cyanodithiocarbaminsäuredimethylester in Äthanol bei Raumtemperatur zum
1,9-Bis-(N'-Cyano-S-methylthioureido)-nonan umgesetzt. 10
b) 1,9-Bis-(N'-cyano-S-methyithioureido)-nonan wird mit einem Äquivalent 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin versetzt und in Pyridin 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand en
.15 Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es wird das 1-(N'-Cyano-S-methylthioureido)-9-/NI-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidinq7-nonan erhalten.
c) 1-(N'-Cyano-S-methylthioureido)-9-ZNI-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-inidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino/-nonan wird mit 2 Mol 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin versetzt und in Pyridin 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es wird das 1-/N'~ Cyano-N11- (2- (2-thiazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-/N1-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-nonan erhalten.
L· -J
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au
Diese Guanidinverbindung wird mit konzentrierter Salzsäure 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 1-/N'-(2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-AT'-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino_/-nonan-tetrahydrochlorid erhalten.
d) Stufe (c) wird mit folgenden Äthylaminen wiederholt:
(a) 2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamin
(b) 2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylamin
(c) 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin
(d) 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin
(e) 2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylarain
(f) 2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamin
(g) 2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin .15 (h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin
(i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylarain (j) 2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (k) 2-(3-Hydroxy-2-pyridylraethylthio)-äthylamin (l) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamin (m) 2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamin (n) 2-(3-O,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthylamin (o) 2-(4-Chlor-3-(1,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin oder
(p) 2-(5-Amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 1-/N1-Cyano-N"-(2-(2-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidinoy-g-/^1-cyano-N"-(2-(5-methyi-4-imidazolyl-
L methylthio)-äthyl)-guanidino7-nonan
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_ ^ _ 2 7 3 3 9 b 3 π
as
1-/N'-Cyano-N"-(2-(4-imidazolylraethylthio)-äthyl)-guanidinq7-9-/N'-cyano-N"-(2-(S-methyl^-imidazolylmethyithio)-äthyl)-guanidino7-nonan,
(c) 1-/N'-Cyano-N"-(2-(5-brom-4-imidazolylmethylthio)-
äthyl)-guanidino7-9-/N'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7~nonan
(d) 1-/N1-Cyano-N»-(2-(5-trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-ZN'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-athyl)-guanidino7-nonan
(e) 1-^l-Cyano-N"-(2-(5-hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidinQ7-9-ZN·-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-nonan
(f) 1-/N«-Cyano-N"-(2-(2-pyridylmethylthio)-äthyl)-guanidinq7-9-ZN·-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolyl-
.15 methylthio)-äthyl)-guanidino/-nonan
(g) 1-^l-Cyano-N"-(2-(3-methyl-2-pyridylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-/N'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthyl )-guanidino7-nonan
(h) 1-/N1-Cyano-N"-(2-(3-methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-^i' -cyano-N"- (2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-nonan
(i) 1-/N«-Cyano-N1·-(2-(3-chlor-2-pyridylmethyl thio)-äthyl)-guanidino7-9-,ZNl -cyano-N"- (2- (5-methyl-4- imidazo IyI-methylthio)-äthyl)-guanidinq7-nonan
(j) 1-/N·-Cyano-N·1-(2-(3-amino-2-pyridylmethylthio )-äthyl)-guanidinoy-g-ZN1 -cyano-N"- (2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl )-guanidino7-nonan
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se
(k) 1-/N'-Cyano-N"-(2-(3-hydroxy-2-pyridylmethylthio)-
äthyl)-guanidino7-9-/Nf-cyano-N"-(2-(5-methyl-A-imidezolyimethylthio)-äthyl)-guanidinq7-nonan (1) 1-/N«-Cyano-N"-(2-(3-isothiazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-/N'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolyl- methylthio)-äthyl)-guanidino_7-nonan
(m) 1-/N'-Cyano-N"-(2-(4-brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthyl )-guanidino7-9-Zi^f-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-nonan (η) 1-^!-Cyano-N"-(2-(3-(1,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-
äthyl)-guanidino7-9-ZN'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino_7-nonan (ο) 1-/N'-Cyano-N»-(2-(4-chlor-3-(1,2,5)-thiadiazolyl-
methylthio)-äthyl)-guanidino7-9-/N'-cyano-N"-(2-(5-,15 methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guaniding7-nonan
(p) 1-/Nl-Cyano-N"-(2-(5-amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-ZN'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-nonan.
Nach saurer Hydrolyse werden die entsprechenden N,N1-substituierten Guanidinderivate erhalten.
Die Umsetzung der vorstehend aufgeführten Amine mit Benzoylisothiocyanat und Hydrolyse der Produkte liefert die entsprechenden Thioharnstoffverbindungen, die gemäß Beispiel 1 in die entsprechenden Bis-guanidinodecane überführt werden können.
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Γ _ 2cf _ 27339b3 n
Beispiel 8
a) 2-Chlor-3-nitropyridin wird, mit 2-(2-Cyanoäthyl)-malonsäurediäthylester in Gegenwart von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran zum 1-(3-Kitro-2-pyridyl)-1,i-bis-(carbäthoxy)-butyronitril vom F. 93,5 bis 9^>5°C umgesetzt. Nach alkalischer Hydrolyse und dem Ansäuern wird das 2-(3-Cyanopropyl)-3-nitropyridin-hydrochlorid vom F. 142 bis 145,5°C erhalten. Die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff gibt das 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)-pyridin, das mit Natriumnitrit und Schwefelsäure behandelt und anschließend erwärmt wird. Es wird das 2-(3-Cyanopropyl)-3-hydroxypyridin erhalten. Die Methylierung mit Methyljodid und Natriumäthoxid in Dimethylsulfoxid und die anschließende Reduktion mit Lithiumaluminium-
.15 hydrid liefert das 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin. Die Reduktion von 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)-3-hydroxypyridin mit Lithiumaluminiurahydrid liefert das 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin. Durch Diazotieren von 4-(3-Amino-2-pyridyl )-butylamin bei einem pH-Wert von 1 und Behandlung mit Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid wird das 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin bzw. das 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamiu erhalten.
b) Die Verwendung von
(a) 4-(4-Imidazolyl)-butylamin
(b) 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin
(c) 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin
(d) 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamin
L (e) 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin
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as
anstelle von 2-(2-Thiazolylraethylthio)-äthylamin im Verfahren gemäß Beispiel 7 (c) liefert folgende Verbindungen:
(a) 1-/N'-Cyano-N"-(4-(4-imidazolyl)-butyl)-guanidinq7-9-/Nf-cyano-N"-(2-(5-niethyl-A-imidazolylmethylthio)- äthyl)-guanidino7-nonan;
(b) 1-/N·-Cyano-N»-(4-(>methoxy-2-pyridyl)-butyl)-guanidino7-S-ZN'-cyano-N"-(2~(5-methyl-4-imidazolylmethy 1 thio) -ä thyl) - guani dino_7-nonan;
(c) 1-/Nl-Cyano-N"-(4-(3-chlor-2-pyridyl)-butyl)-guanidino7-9~/N'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolyl- methylthio)-äthyl)-guanidinq7-nonan;
(d) 1-/N'-Cyano-N"-(4-(3-brom-2-pyridyl)-butyl)-guanidinq/-9-/N1-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-
äthyl)-guanidino7-nonan;
,15 (e) 1-/N'-Cyano-N"-(4-(3-amino-2-pyridyl)-butyl)-guanidi-
n.q/-9-/ßf -cyano-N"- (2- (5-methyl-4-imidazolylmethyl thio )■ äthyl)-guanidinp_7-nonan.
Durch saure Hydrolyse werden die entsprechenden Ν,Ν'-substituierten Guanidinderivate erhalten.
Die Umsetzung der vorstehend aufgeführten Amine mit Benzoylisothiocyanat und Hydrolyse der Produkte liefert die entsprechenden Thioharnstoffverbindungen, die gemäß Beispiel 1 in die Bis-guanidinodecane überführt werden können.
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Beispiel 9
Die Verwendung von
(a) 2-(2-(4-Iinidazolyl)-äthylthio)-äthylamin
(b) 3-(4-Imidazolylmethylthio)-propylamin (c) j5-(2-Thiazolyl)-propylamin
anstelle von 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamin im Verfahren gemäß Beispiel 7 (c) ergibt folgende Verbindungen:
(a) 1-/N«-Cyano-N»-(2-(2-(4-imidazolyl)-äthylthio)-äthyl)-guanidino7-9-ZN'-cyano-N"-(2-(S-methyl-A-imidazolylmethyl- thio)-äthyl)-guanidino_7-nonan;
(b) 1-/Nf-Cyano-N"-(3-(4-imidazolylrcethylthio)-propyl)-guanidino7-9-ZN'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino/-nonan;
(c) 1-/Nl-Cyano-Nll-(3-(2-thiazolyl)~propyl)-guanidino7-9-
/N1-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-nonan.
Durch saure Hydrolyse der zwei letztgenannten Verbindungen werden die entsprechenden N,N!-subsituierten Guanidinderivate erhalten.
Beispiel 10
Ein Gemisch von N-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-thioharnstoff-hydrobromid, 1,9-Dibromnonan und Äthanol wird unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 1,9-Bis-/S-(N-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl))-isothioureidq7-nonantetrahydrobromid erhalten.
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Γ . 23 - 2 7 3 3 9 b 3
Beispiel 11
f9-Bis-/N'-cyano-N"-(2-(5-niethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidine^-nonan wird mit verdünnter Salzsäure bei AO0C behandelt. Es wird das 1,9-Bis-/N1-carbamoyl-NM-(2-(5-methyl-4-imidazoiylmethylthio )-ä thyl )-guanidino_7-nonan erhal ten.
Beispiel 12
a) In eine Lösung von 1, 9-Bis-/N·-(2-(5-Inetbyl-4-i^nidazolylmethylthio)-äthyl)-thioureidq7-nonan in Methanol v/ird bei 800C während 12 Stunden trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird das 1,9-Bis-/S-methyl-N'-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-isothioureidq7-nonan-tetrahydrochlorid erhalten.
b) Die erhaltene Verbindung wird mit (a) Hydroxylamin-hydrochlorid und Kaliumbicarbonat in wasserfreiem Dimethylformamid oder (b) mit Methylamin in Äthanol umgesetzt. Es wird
(a) 1,9-Bis-/N'-hydroxy-N"-(2-(5- methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidines/-nonan bzw.
(b) 1,9-Bis-/N·-methyl-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidinq7-nonan
erhalten.
Beispiel 13
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S-methylisothioharnstoff wird mit überschüssigem 1,9-Diamino nonan versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. So dann wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit Iscpropanol eluiert. Es wird das N-Cyano-N'-(9-aminononyl)-N"-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-guanidin erhalten.
Dieses Aminononylguanidin wird in Isopropanol mit den nachstehend aufgeführten Verbindungen unter Rückfluß erhitzt:
(a) S-Methyl-N'-/2-(5-methyl-4-iraidazolylmethylthio)-äthyl7-thioharnstoff-hydrojodid
(b) S-Methyl-N!-/2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl7-thioharns to ff- hydro .i ο di d
(c) 1-Nitro-2-methylthio-2-/2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthylaminq/-äthylen
(d) S-Methyl-N-/2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio)-äthyl7-dithiocarbamat.
Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 1-/N»-Cyano-N"-C2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-/N·-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl/-guanidino7-nonan;
(b) 1-/N'-Cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-ZN'-/Z-(2-thiazolylmethylthio)- äthyl7-guanidino7-nonan;
(c) 1-/1il-Cyano-NM~/2-(5-methyl-4-imidazolylmethyltnio)-äthyl7-guanidino7-9-/i-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethyl-
, thio)-äthylamino)-2-nitrovinyl-1-amino7-nonan;
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- 25 32,
(d) 1-/Nf-Cyano-N»-/2-(5-methyl-4-imidazolylrnethylthio)-athylZ-guanidinqZ^-ZN'-^-^-methyl^-imidazolylmethylthic)-äthyl)-thioureido7~nonan.
Die Hydrolyse dieser Verbindungen liefert folgende Verbindungen;
(a) 1,9-Bis-/N'-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino/-nonan;
(b) 1-/N1-(2-(5-Methyl-A-imidazolylnethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-./N'-(2-(2-thiazoly] methyl thio)-äthyl)-guanidino/-nonan;
(c) 1-/N!-(2-(5-Methyl-4~imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidinq7-9-Zr1 - (2- (5-raethyl-4--irnidazolylmethylthio)-äthylamino)-2-nitrovinyl-1-amino/-nonan;
.15 (d) 1-ZN'-(2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-9-/Nt-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl )-thioureido_7-nonan.
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Claims (1)

  1. u.Z.: M 286 Zus. (Vo/kä)
    Case: RI 82
    SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
    H CCfC^ -Diaminoalkylenverbindungen M
    Priorität: 28. 7. 1976, Großbritannien, Nr. 31 391/76 Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 25 04 794.3)
    Patentansprüche
    1. α,u> -Diaminoalkylenverbindungen der allgemeinen Formel I
    X3 X4
    ITNH-C-W(CH9) W-C-NHR* Ui
    χ 4
    in der X^ und X , die gleich oder verschieden sind, Schwefelatome, eine CHNO2 oder NY Gruppe bedeuten, wobei Y ein Wasserstoff a torn, eine Hydroxy-, Cyano- oder CONHg-Gruppe oder einen C-j^-Alkylrest darstellt, Vr und R , die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel
    Het-(CH2)mZ(CH2)n-
    darstellt, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-^-Al-
    L J
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    INSPECTED
    kylrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen C1-^-AlKyI- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxygruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Aminogruppe substituierte Thiadiazolylgruppe bedeutet, Z ein Schwefel atom oder eine Methylengruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, und die Summe von m + η den Wert 3 oder 4 hat, oder wenn der Rest Jr oder X ein Schwefelatom, eine CHNO2- oder NCN-Gruppe darstellt, m und η
    * L in der benachbarten Seitenkette R"^ und R den Wert 2 hat,
    3 4 W eine NH-Gruppe darstellt und wenn X^ und X NH-Gruppen bedeuten, W ein Schwefelatom darstellt, und ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 9 bis 12 ist, und ihre Salze mit Säuren.
    ■ζ λ 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R und R gleich
    sind.
    20
    3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R die Gruppe Het-CH2S(CH2)2- ist.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, wobei Het eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituierte 4-Imidazolylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine 3-Isothiazolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom substi-
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    tuierte 2-Pyridylgruppe bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, wobei X3 oder X
    eine NH-Gruppe ist.
    5
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, wobei X und X NH-Gruppen bedeuten.
    7· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, wobei ρ den Wert 9 oder 10 hat.
    8. 1,9-Bis-/Nl-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino/-nonan,
    1,9-Bis-/N'-cyano-N"-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio )-äthyl-guanidino7-nonan,
    1,10-Bis-ZN'-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidino7-decan,
    1,12-Bis-^l-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl) guanidino7-dodecan und
    1,10-Bis-i(^il-(2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl)-guani-dino7-decan.
    9. Verfahren zur Herstellung von α, Cu -Diaminoalkylenver-
    bindungen der allgemeinen Formel I
    3 4
    X3 X^
    R3NH-C-W(CH2) W-C-NHR4 (I)
    •χ Λ
    in der X^ und X , die gleich oder verschieden sind, Schwefel-L atome, eine CHNO2 oder NY-Gruppe bedeuten, wobei Y ein Was- ^
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    serstoffatorn, eine Hydroxy-, Cyano- oder C0NH2-Gruppe oder einen C1 _Zf-Alkylrest darstellt, R-^ und R , die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formel
    Het-(CH2)mZ(CH2)n-
    darstellt, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C* a-Alkylrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch einen C1-^-Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Amino- oder Hydroxygruppe substituierte 2-Pyridylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Aminogruppe substituierte Thiadiazolylgruppe bedeutet, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, und die Summe von m + η
    3 4 den Wert 3 oder 4 hat, oder wenn der Rest X oder X ein Schwefelatom, eine CHNO2- oder NCN-Gruppe darstellt, m und η
    3 4 in der benachbarten Seitenkette R und R den Wert 2 hat, W eine NH-Gruppe darstellt und wenn X^ und X NH-Gruppen bedeuten, W ein Schwefelatom darstellt, und ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 9 bis 12 ist, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen W eine NH-Gruppe bedeutet und X^ und X Schwefelatome, CHNO2-, NH-, NCN- oder N-Cc^^-AlkylJ-reste darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel R NHE, in der E ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
    L _J
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    27333S3 -ι
    η -C-SA
    darstellt, wobei A einen C^^-Alkylrest bedeutet, X5 den Rest X3 oder die Gruppe -NY1 darstellt, wobei Y* eine Guanidinoschutzgruppe, insbesondere eine Benzoyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe darstellt, unter Abspaltung eines Mercaptans der allgemeinen Formel ASH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel gnhr4
    umsetzt, wobei G die Gruppe 10
    X5 X6 Il I AS-CNH(CH2) NHC-
    P
    darstellt, wenn B ein Wasserstoffatom bedeutet und G die Gruppe ν6
    NH9(CH
    I
    N() NHC-
    darstellt, wenn £ die Gruppe
    X5
    β -NHCSA
    darstellt, wobei A und X die vorstehende Bedeutung haben
    6 4 und X don Rest X oder die Gruppe NY' darstellt, wobei
    5 Y1 die vorstehende Bedeutung hat, und wenn der Rest X oder X die Gruppe NY1 darstellt, die Guanidinoschutzgruppe abspaltet unter Bildung der Verbindungen, in denen
    ■χ λ
    Χ-' oder X eine NH-Gruppe bedeutet, oder
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    (b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen W ein Schwell A
    felatom und X^ und X NH-Gruppen bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel HaI-(CH2) -Hai, in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel R NHCSNH2 umsetzt oder wenn R nicht die gleiche Bedeutung hat wie
    4
    R , nacheinander mit einer Thioharnstoffverbindung der
    allgemeinen Formel R^NHCSNH2 und R NHCSNH2 umsetzt, oder (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W eine NH-Gruppe und X3 und X =NY-Gruppen bedeuten, wobei Y eine Hydroxygruppe oder einen C^^ rest darstellt, eine Isothioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel
    SA SA
    R3NH-C=N(CH0) N=C-NHR4
    in der A einen C^^-Alkylrest aar stellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel YNH2 umsetzt, in der Y eine Hydroxygruppe oder einen C^^-Alkylrest darstellt, oder 2Q (d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X3 oder X4 die Gruppe =NCONH£ darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X3 X4
    R3NH-C-W- (CH9 ) W-C-NHR4 2 P
    ■χ α
    in der X^ oder X eine NCN-Gruppe bedeutet, der mildsauren Hydrolyse unterwirft, und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (d) erhaltene Verbindung mit einer Säure in
    ein Salz überführt.
    L -I
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    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X^ eine NH-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der X
    der sauren Hydrolyse unterwirft.
    allgemeinen Formel III, in der X eine NCN-Gruppe bedeutet,
    11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    L
    in der X eine NH-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der all-
    u
    gemeinen Formel I,in der X eine NCN-Gruppe bedeutet, der sauren Hydrolyse unterwirft.
    12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als
    Histamin H-2-Rezeptorantagonisten.
    15
    709885/0989
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