Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych a, co-dwuguanidynoalkanów blokujacych receptory H2 histaminy.Wiele fizjologicznie czynnych substancji przeja¬ wia dzialanie biologiczne polegajace na wiazaniu sie ze specyficznymi centrami, znanymi jako recep¬ tory. Taka substancja jest histamina, która wyka¬ zuje wiele typów dzialania biologicznego. Te typy dzialania biologicznego .histaminy, które sa hamo¬ wane przez leki powszechnie okreslane jako „an¬ tyhistaminowe", a których typowym przykladem jest mepyramina, difenhydramina i chlorfenirami- na, zachodza poprzez receptory Hx histaminy co opisali Ash i Schild w Brit. J. Pharmac. Chemo- ther., 27, 427, 1966.Inne typy dzialania biologicznego histaminy nie sa jednak hamowane przez leki antyhistaminowe.Dzialanie to, które jest hamowane przez zwiazek, opisany przez Blacka i wspólpracowników w Natu¬ re, 236, 385 (1972), i nazwany burimamidem, za¬ chodzi przez receptory nazwane przez Blacka i wspólpracowników receptorami H2 histaminy. Re¬ ceptory H2 histaminy mozna wiec zdefiniowac jako takie receptory histaminy, które nie sa blokowane przez mepyramirie, natomiast sa blokowane przez burimamid. Zwiazki blokujace receptory H2 his¬ taminy okresla sie jako zwiazki antagonistyczne H2 wobec histaminy.Blokowanie receptorów H2 histaminy ma znacze¬ nie w hamowaniu tych typów dzialania biologicz- 10 15 25 30 nego histaminy, które nie sa hamowane przez leki antyhistaminowe. Zwiazki blokujace receptory H2 histaminy sa tym samym uzyteczne, np. jako srod¬ ki hamujace wydzielanie kwasów zoladkowych, ja¬ ko czynniki przeciwzapalne i jako srodki dzialaja¬ ce na uklad sercowo-naczyniowy, np. jako inhibi¬ tory dzialania histaminy na cisnienie krwi. Pod¬ czas leczenia róznych stanów np. zapalnych i ha¬ mowania wplywu histaminy na cisnienie krwi, uzy¬ teczna jest mieszanina zwiazków blokujacych re¬ ceptory Hx i H2 histaminy.Opis patentowy RFN DOS nr 2 504 794 opisuje zwiazki inter alia antagonistyczne H2 wobec hista¬ miny o wzorze 1, w którym X1 i X2 oznaczaja atom siarki, grupe o wzorze CHN02 lub NY, w którym Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylo¬ wa, nizsza alkilowa, cyjanowa lub grupe o wzorze CONH2, W oznacza grupe NH lub jezeli obydwa X1 i X2 oznaczaja grupy NH to W oznacza atom siarki, R1 i R2 oznaczaja grupy heterocykliczno- alkilowe lub heterocyklicznoalkilotioalkilowe, a p oznacza liczbe 2—8.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne zwiazki objete tym wzorem lecz w którym p ozna¬ cza liczbe powyzej 8 sa równiez uzyteczne jako zwiazki antagonistyczne H2 histaminy i wlasnie sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie tych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki antagonistyczne H2 wobec histaminy objete 107 847107 847 3 4 ogólnym wzorem 2, w którym Het oznacza piers¬ cien 4-imidazolilowy podstawiony nizsza grupa al¬ kilowa lub pierscien 2-tiazolilowy, Y oznacza atom wodoru lub grupe cyjanowa, a p oznacza liczbe w zakresie 9—12.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych a, (o-dwuguanidynoalkanów o. wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie polega na poddaniu aminy o wzorze Het-CH2S(CH1!)2 NH2 reakcji z izotiomocznikiem o wzorze 3, w któ¬ rym A oznacza nizsza grupe alkilowa albo na pod¬ daniu aminy o wzorze 4 reakcji z izotiomocznikiem o wzorze 5.Otrzymane zwiazki o wzorze 2, w których Y oz¬ nacza grupe cyjanowa poddaje sie kwasnej hydro¬ lizie z wytworzeniem zwiazków o wzorze 2, w któ¬ rych Y oznacza atom wodoru.Zrozumialym jest, ze struktura zilustrowana wzo¬ rem 2 stanowi tylko jeden z szeregu przykladów i, ze inne postacie tautomeryczne wchodza w za¬ kres wynalazku.Wodziany i uwodnione farmakologicznie dopusz¬ czalne sole zwiazków o wzorze 2 wchodza równiez w zakres wynalazku. _ ' Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" Oznacza gru¬ pe zawierajaca 1—4 atomów wegla.Korzystna -grupe stanowia zwiazki o wzorze 2, w których Het oznacza 'pierscien 4-imidazolilowy ewentualnie podstawiony grupa metylowa lub pier¬ scien 2-tiazolilowy, a p oznacza liczbe JT lub 10.Przykladami specyficznych zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku sa: l,9-bis-[N'- -(2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo)guanidy- no]nonan, l,10-bis-[N,-(2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)- -etylo)guanidyno]dekan, l,12-bis-[N'-(2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)- -etylo)guanidyno]dekan l,10-bis-[N'-(2-(2-tiazólilometylotio)etylo)-guanidy- no] dekan.Korzystny przyklad a, co-dwuguanidynoalkanów wytwarzanych sposobem wedlug przykladów I i III przedstawia wzór 6, w którym p oznacza liczbe 9 lub 10, które sa pieciokrotnie bardziej aktywne far¬ makologicznie niz znane z przykladów 5, 6 i 7 opisu patentowego RFN DOS nr 2 504 794 zwiazki podczas hamowania wywolanego histamina wy¬ dzielania kwasów zoladkowych w zoladkach szczu¬ rów anestetyzowanych uretanem. Wszystkie zwiaz¬ ki podawano dozylnie podczas badania tej aktyw¬ nosci.Zwiazki o Wzorze 2 blokuja receptory H2 hista¬ miny, to znaczy hamuja dzialanie biologiczne his¬ taminy, takiego typu który nie jest hamowany przez „zwiazki przeciw histaminowe", takie jak me- pyramina ale hamowany przez burimamid. Przy¬ kladowo stwierdzono, ze nowe zwiazki hamuja wy¬ wolywane histamina wydzielanie kwasów zoladko¬ wych w zoiadkach szczurów anestetyzowanych ure¬ tanem,, podawany dozylnie w dawkach 0,5—256 mikromoli na. kilogram. Jest to postepowanie opi¬ sane we wspomnianej uprzednio pracy Asha i Schilda. Aktywnosc omawianych zwiazków jako substancji blokujacych receptory H2 histaminy zo¬ stala takze wykazana na podstawie ich zdolnosci do hamowania innych typów dzialania histaminy, które zgodnie z wyzej wspomniana praca Asha i Schilda nie zachodza poprzez receptory H^ Przy¬ kladowo, zwiazki te hamuja dzialanie histaminy na izolowany przedsionek swinia morskiej i izolo¬ wana macice szczurów. Zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku hamuja podstawowe wy¬ dzielanie soku zoladkowego, wywolywane takze po¬ dawaniem pentagastryny lub pokarmu.W dodatku w zwyklym tescie, takim jak pomiary cisnienia krwi u anestetyzowanych szczurów zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamu¬ ja dzialanie rozszerzajace naczynia, wywolywane podawaniem histaminy. Ilustracja poziomu dziala¬ nia nowych zwiazków jest skuteczna- dawka powo¬ dujaca 50% hamowania wydzielania soku zoladko¬ wego u anestetyzowanych szczurów i dawka hamu¬ jaca w 50% czestoskurczu wywolywany histami¬ na w izolowanym przedsionku swinki morskiej.Do uzytku terapeutycznego nowe farmakologicz¬ nie aktywne zwiazki mozna zwykle podawac w po¬ staci kompozycji farmaceutycznej zawierajacej ja¬ ko skladnik aktywny co najmniej jeden nowy zwia¬ zek w postaci zasady lub addycyjnej soli z do¬ puszczalnym w farmacji kwasem, w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym. Takie sole addycyj¬ ne, do których nalezy chlorowodorek, bromowodo- rek, t jodowodorek, * siarczan i maleinian, wytwarza sie zwykle z odpowiednich zasad o wzorze 1 sto¬ sujac zwykly sposób, np. dzialajac na zasade kwa¬ sem w nizszym alkanolu lub stosujac wymienia¬ cze jonowe, za pomoca których otrzymuje sie po¬ zadane sole bezposrednio z zasady lub z innej soli addycyjnej.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja nosnik farmaceutyczny i zwiazek o wzorze 2 lub jego do¬ puszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa. Ja¬ ko nosniki farmaceutyczne mozna stosowac sub¬ stancje stale lub ciekle. Przykladem nosników sta¬ lych jest laktoza, skrobia kukurydziana lub ziem¬ niaczana albo zmodyfikowana skrobia, fosforan dwuwapniowy, siarczan wapniowy, sacharoza, ce¬ lulozy, talk, zelatyna, mikroskopijna krzemionka, agar, pektyna,'guma arabska, stearynian magnezu, kwas stearynowy i podobne. Do nosników cieklych np. nalezy syrop, olej arachidowy, olej z oliwek, alkohol, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, woda i podobne.Mozna stosowac wiele postaci farmaceutycznych. , W przypadku nosnika stalego moga to byc tablet¬ ki, twarde kapsulki zelatynowe z preparatem w postaci proszku lub pigulki, pastylki lub pastylki do ssania. Ilosc nosnika stalego moze byc zmienna w szerokim zakresie ale korzystnie wynosi od o- kolo 25 mg do okolo 1 g. W przypadku stosowania nosnika cieklego kompozycja moze miec postac sy¬ ropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatynowych, jalowych cieczy do iniekcji, np. w ampulkach, lub wodnych albo niewoclnych zawiesin.Inne dodatki, takie jak substancje ochronne, np przeciwutleniacze lub antybakteryjne i/lub srodki smakowe lub koloryzujace mozna równiez dodawac Postacie ciekle mozna równiez wytwarzac w.miek¬ kich kapsulkach zelatynowych lub mikrokapsul- . kach. Jalowe ciecze do injekcji mozna wytwarzac 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 107 847 6 w ampulkach, lub dawkach jednostkowych odpo¬ wiednich do wstrzykiwania. Preparaty moga byc równiez w postaci pólstalej, takiej jak kremy, pas¬ ty oleistej lub zelowej albo postaci cieklych lub aerozoli do uzycia miejscowego. Kompozycje far¬ maceutyczne sporzadza sie stosujac zwykle sposoby, takie jak mieszanie, granulowanie,, tloczenie lub rozpuszczanie, w zaleznosci od pozadanego rodzaju preparatu. ' ^ Kompozycja powinna zawierac skladnik aktywny w ilosci potrzebnej do blokowania receptorów H2 histaminy. Moze byc ona podawana doustnie lub pozajelitowo.Pojedyncza dawka jednostkowa powinna ko¬ rzystnie zawierac skladnik aktywny w ilosci 50—250 mg.Skladnik aktywny, podaje sie korzystnie 1 do 6 razy dziennie. Dawka dzienna wynosi od okolo 150 do okolo 1500 mg.Kompozycje sporzadza sie w postaci odpowied- nej do pozadanego sposobu podawania np. w po¬ staci tabletek, kapsulek, roztworów do iniekcji, kremu lub masci do stosowania miejscowego.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku.Przyklad I. l,10-bis-[N'-(2-(5-metylo-4-imida- zolilometylotio)etylo)-guanidyno]dekan (a) Roztwór 2,29 g N-[2-(5-metylo-4-imidazolilo- metylotio)etylo]tiomocznika i 1,56 g jodku metylu w 5 ml metanolu utrzymuje sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 18 godzin otrzymujac 2,3 g jodku S-metylo-N-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio] etylo]izotiouroniowego p temperaturze topnienia 128—131°C. (b) Do roztworu 7,44 g jodku S-metylo-N-[2-(5- -metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]izotiouronio- wego w 25 ml wody dodaje sie 1,72 g 1,10-dwu- aminodekanu i mieszanine ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godz. Po zatezeniu, pozo¬ stalosc przeprowadza sie w dwupikrynian za po¬ moca wodnego roztworu pikrynianu sodu. Rekry¬ stalizacja z etanolu daje produkt wymieniony w tytule w postaci dwupikrynianu w ilosci 4,79 g o temperaturze topnienia 104—105°C.Znaleziono: w procentach: 43,65 C, 5,4 H, .21,1 N, 6,0S; - Obliczono dla C26H48N10S2(C6H3N3O7)2.H2O w %r 43,8 C, 5,4 H, 21,5 N, 6,2 S.Dwupikrynian rozpuszcza sie w "wodnym meta¬ nolu i zadaje zywica jono-wymienna IRA 400(C1_) otrzymujac zadany zwiazek w postaci dwuchloro- wodorku.Przyklad II. l,12-bis[N'-(2-(5-metylo-4-imida- zolilometylotio)etylo)guanidyno]dodekan Zastapienie 1,10-dwuaminodekanu 1,12-dwuami- nododekanem w sposobie wedlug przykladu I (b) powoduje wytworzenie zadanego zwiazku w posta¬ ci dwupikrynianu o temperaturze topnienia 68—70°C.Znaleziono w °/o: 45,75 C, 5,6 H, 20,75 N, 6^0 S.Obliczono dla C28H52N1oS2(C6H3N307)2 w %: 45,7 C, 5,6 H, 21,3 N, 6,1 S.Rozpuszczenie dwupikrynianu w wodnym meta¬ nolu i potraktowanie zywica jednowymienna IRA 400 (Cl-) daje zadany zwiazek w postaci dwuchlo- rowodorku.Przyklad III. l,9-bis-[N'-(2/5-metylo-4-imida- zolilometylotio)etylo)guanidyno]nonan 5 Zastapienie 1,10-dwuaminodekanu 1,9-nonanem w sposobie wedlug przykladu I (b) powoduje wy¬ tworzenie zadanego zwiazku w postaci dwupikry¬ nianu o temperaturze topnienia 90—93°C.Dwupikrynian rozpuszcza sie w wodnym metano- 10 lu i traktuje zywica jonowymienna IRA 400 (Cl-) otrzymujac zadany zwiazek w postaci dwuchloro- wodopku.Przyklad IV. l,10-bis-[N,-(2-(2-tiazolilomety- lotio)-etylo)guanidyno]dekan is a) Mieszanine 2,72 g S-metylo-N-cyjano-N'-(2-(2- -tiazolilometylotio)etylo)izotiomocznika ,0,9 g 1,10- -dwuaminodekanu i 5 ml etanolu ogrzewa sie na lazni parowej' w ciagu 20 godz. i mieszanine chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac 20 mieszanina octan etylu (izopropanol 5 : 1). Surowy produkt rekrystalizuje sie z wodnego etanolu, o- trzymujac 0,47 g l,10^bis-[N'-cyjano-N'-(2-(2-tiazo- lilometylotio)etylo)guanidyno]dekanu o temperatu- . rze topnienia 74—75°C. 25 Znaleziono w procentach: 50,15 C, 6,6 H, 22,7 N, 20,7 S.Obliczono dla C26H40N10S4 w %: 50,3 C, 6,5 H, 2,6 N, 20,7 S. b) 25 ml kwasu solnego utrzymuje sie z 2,0 g 30 l,10-bis-[-N'-cyjano-N"-(2-(2-tiazolilometylotio)ety- lo)guanidyno] dekami pod chlodnica zwrotna w sta¬ nie wrzenia w ciagu 24 godz. i mieszanine odparo¬ wuje sie do sucha. Pozostalosc rozciera sie z ozie¬ bionym lodem etanolem,- chlorek amonu odsacza 35 sie, a przesacz odparowuje do sucha otrzymujac zadany zwiazek, który przeprowadza sie w dwu¬ pikrynian, dzialajac nadmiarem roztworu pikry¬ nianu sodu. Dwupikrynian rekrystalizuje sie z ni- trometanu. Produkt ma temperature topnienia 40 155—157°C.Znaleziono w %: 41,55 C, 4,8 H, 19,1 N, 11,8 S Obliczono dla C24H42N8S4(C6H3N307)2 w °/o: 42,Q C, 4,7 H, 19,1 N, 12,5 S.Dwupikrynian przeprowadza sie w czterowodóro- 45 chlorek przez dzialanie IRA 400 (Cl-) i zakwasze¬ nie do wartosci pH 2 stezonym kwasem solnym.Zastrzezenia patentowe so 1. Sposób wytwarzania nowych a, oo-dwuguanidy- noalkanów o wzorze 2, w którym Het oznacza piers¬ cien 4-imidazolilowy podstawiony nizsza grupa al¬ kilowa lub pierscien 2-tiazolilowy, Y oznacza atom wodoru lub grupe cyjanowa, a p oznacza liczbe 55 mieszczaca sie w zakresie 9-12, znamienny tym, ze amine o wzorze Het-CH2S(CH2)2NH2, w którym Het ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z izotiomocznikiem o wzorze 3, w którym A oznacza nizsza grupe alkilowa, a Het i p maja wy¬ go zej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Y oznacza grupe cyjanowa, podda¬ je sie kwasnej hydrolizie z wytworzeniem zwiazku o wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru. 2. Sposób wytwarzania nowych a, w-dwuguanidy- 65 noalkanów o wzorze 2, w którym Het oznacza7 107 847 8 pierscien 4-imidazolilowy podstawiony nizsza grupa z izotiomocznikiem o wzorze 5, w którym A ozna- alkilowa lub pierscien 2-tiazolilowy, Y oznacza cza nizsza grupe alkilowa, a Het ma wyzej podane atom wodoru lub grupe cyjanowa, a p oznacza znaczenie, i otrzymany zwiazek o wzorze 2, w któ- liczbe mieszczaca sie w zakresie 9—12, znamienny rym Y oznacza grupe cyjanowa poddaje sie kwas- tym, ze amine o wzorze 4, w którym Het i p 5 nej hydrolizie z wytworzeniem zwiazku o wzorze maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji 2, w którym Y oznacza atom wodoru. x2 R3NH-C-W-(CHJ W-C-NHR^ 2p WZÓR 1 NY NY II II Het-CH2S(CH2)2NH-C-NH(CH2) NHC(CH2)2SCH2 - Het WZÓR 2 NCN NCN II II AS-CNH(CH2) NHCNH(CH2)2SCH2-Het WZÓR 3 NCN Het-CH2S(CH2)2NHCNH(CH2) NH p""2 WZÓR U NCN AS-C-NH(CH2)2SCH2-Het WZÓR 5 CK 3 CH2SCH2CH2NHCNH(CH2)pNHCNHCH2CH2SCH2 CH3 WZÓR 6 OZGraf. Lz. 968 (90+17) Cena 45 zl PL PL PL PL PL